HU212267B

HU212267B - Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives

Info

Publication number: HU212267B
Application number: HU9302833A
Authority: HU
Inventors: Yakov Gluzman; Joseph John Hlavka; Ving J Lee; Phaik-Eng Sum
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1992-10-02
Publication date: 1996-04-29
Also published as: HUT65659A; HU9302833D0

Abstract

A találmány tárgya eljárás a (III) általános képletű új 9-nitro-7-(helyettesített)-6-demetil-6-dezoxitetraciklinszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett sóik előállítására. Ezek a vegyületek az antibakteriális hatású megfelelő 9-amino-származékok előállításának új köztitermékei. A (ΙΠ) általános képletben R jelentése -NR|R2 általános képletű csoport, és ha R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-bu- til-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport; és ha R| jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport; és ha R] jelentése n-propil-csoport, R2 jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport; és ha R] jelentése l-metil-etil-csoport, R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metilpropil-csoport; és ha Rj jelentése n-butil-csoport, R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metilpropil-csoport; és ha R| jelentése 1-metil-propil-csoport, R2 jelentése 2-metil-propil-csoport. HU 212 267 B A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 5 lap ábra)The present invention relates to novel 9-nitro-7 (substituted) -6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives of formula (III) and their salts with pharmaceutically acceptable acids. These compounds are novel intermediates for the preparation of the corresponding 9-amino derivatives having antibacterial activity. In formula (R), R is -NR2, and when R1 is hydrogen, R2 is methyl, ethyl, η-propyl, 1-methyl-ethyl, n-butyl, \ t 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethyl ethyl; and if R | is methyl or ethyl, R2 is methyl, ethyl, η-propyl, 1-methyl ethyl, n-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and when R 1 is n-propyl, R 2 is η-propyl, 1-methyl-ethyl, η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and when R 1 is 1-methyl ethyl, R 2 is η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and when R 1 is n-butyl, R 2 is η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and if R | is 1-methylpropyl, R2 is 2-methylpropyl. EN 212 267 B Description range: 14 pages (including 5 sheets)

Description

A találmány tárgya eljárás új [4S-(4a,12aa)]-9nitro-4-(dimetil-amino)-7-(helyettesített amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-származékok előállítására [ezeket a továbbiakban 9-nitro-7-(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklineknek nevezzük]; ezek a vegyületek az organizmusok széles spektrumával szemben, köztük a tetraciklinekre rezisztens organizmusokkal szemben antibiotikus hatást kifejtő, és antibakteriális hatású [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetil-amino)-7-(helyettesített amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-származékok előállításának köztitermékei.The present invention relates to novel [4S- (4a, 12aa)] - 9nitro-4- (dimethylamino) -7- (substituted amino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3 10,12,12a-Tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide derivatives (hereinafter referred to as 9-nitro-7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracyclines); these compounds exhibit antibiotic activity against a broad spectrum of organisms including tetracycline-resistant organisms and have antibacterial activity [4S- (4a, 12aa)] - 9-amino-4- (dimethylamino) -7- (substituted amino) Intermediates for the preparation of 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide.

1947 óta a tetraciklin antibiotikumok különböző fajtáit szintetizálták, és leírták ezek alkalmazását ember és állatok fertőző betegségeinek kezelésére. A tetraciklinek a fehéijeszintézist gátolják azáltal, hogy a bakteriális liposzóma 30S alegységéhez kötődnek, és megakadályozzák az amino-acil-RNS kötődését (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, 78. kötet, 317-392., Springer-Verlag, 1985). A klinikai szempontból fontos mikroorganizmusok közül azonban sok rezisztenssé vált a tetraciklinekkel szemben, ami ezen antibiotikumok alkalmazhatóságát korlátozza. A tetraciklinekkel szembeni bakteriális rezisztenciának két fő mechanizmusa ismert: a) az antibiotikumnak a citoplazma membránban elhelyezkedő fehérjék által közvetített energiafüggő kiáramlása, ami megakadályozza a tetraciklinnek a sejten belül való felhalmozódását [S. B. Levy és munkatársai, Antimicrob. Agent Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989)]; és b) a riboszóma védelme, amelyet a citoplazma fehérje közvetít a riboszómával való kölcsönhatása révén, így a tetraciklin már nem képes kötődni, és a fehérjeszintézist gátolni [A. A. Salyers, B. S. Speers és N. B. Shoemaker, Mól. Microbiol, 4, 151-156 (1990)]. A rezisztencia kiáramlási mechanizmusát a tetA-tetL jelölésű rezisztencia determinánsok kódolják. Ezek számos Gram-negatív baktériumban szokásosak (a rezisztencia gének A-E osztálya), például az Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus és Aeromonas esetén, valamint Gram-pozitív baktériumokban (a rezisztencia gének K-L osztálya), például Staphylococcus, Bacillus és Streptococcus esetén. A rezisztencia riboszóma-védés mechanizmusát a tetM, N és O rezisztencia determinánsok kódolják, ezek szokásosak a Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus és Mycoplasma esetén [A. A. Salyers, B. S. Speers és N. B. Shoemaker, Mól Microbiol, 4: 151-156 (1990)].Since 1947, various types of tetracycline antibiotics have been synthesized and their use to treat infectious diseases in humans and animals has been described. Tetracyclines inhibit protein synthesis by binding to the 30S subunit of bacterial liposomes and preventing aminoacyl RNA binding (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985). However, many of the clinically relevant microorganisms have become resistant to tetracyclines, which limits the utility of these antibiotics. Two main mechanisms of bacterial resistance to tetracyclines are known: a) energy-dependent efflux of the antibiotic mediated by proteins located in the cytoplasmic membrane, which prevents the accumulation of tetracycline within the cell [S. B. Levy et al., Antimicrob. Agent Chemotherapy 33: 1373-1374 (1989)]; and b) protection of the ribosome mediated by the cytoplasmic protein by its interaction with the ribosome such that tetracycline is no longer able to bind and inhibit protein synthesis [A. A. Salyers, B.S. Speers and N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol 4: 151-156 (1990)]. The resistance efflux mechanism is encoded by the tetA-tet L resistance determinants. They are common in many Gram-negative bacteria (resistance genes A-E), such as Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus and Aeromonas, and Gram-positive bacteria (resistance genes K-L) such as Staphylococcus, Bacillus and Streptoccus. The ribosome defense mechanism of resistance is encoded by tetM, N and O resistance determinants, which are common in Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus and Mycoplasma [A. A. Salyers, B.S. Speers and N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4: 151-156 (1990).

Különösen hasznos tetraciklin-származék a 7-(dimetil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin, amely minociklin néven is ismert (lásd az RE 26 253. számon újra kibocsátott 3 148 212. számú amerikai egyesült államokbeli és a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyekre az alábbiakban visszatérünk). Azok a törzsek azonban, amelyek a tetB mechanizmussal bírnak (kiáramlás Gram-negatív baktériumokban), és nem tetK mechanizmussal (kiáramlás Staphylococcusban), rezisztensek minociklinre. Azok a törzsek is rezisztensek minociklinre, amelyek tetM rezisztencia determinánssal bírnak (riboszomális védelem). A találmány körébe tartozik olyan új tetraciklin-származékok szintézise, amelyek jelentős in vitro és in vivő aktivitással bírnak tetraciklinnel és minociklinnel szemben érzékeny törzsekre, és néhány tetraciklinnel és minociklinnel szemben rezisztens törzsre, azaz azokra, amelyek a tetM (riboszómális védelem) rezisztencia determinánssal bírnak.A particularly useful tetracycline derivative is 7- (dimethylamino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline, also known as minocycline (see U.S. Pat. No. 3,148,212, re-issued under RE 26253, and U.S. Patent No. 3,226,436). See U.S. Patent Nos. 4,672,198, which are incorporated herein by reference. However, strains that have the tetB mechanism (efflux in Gram-negative bacteria) and not the tetK mechanism (efflux in Staphylococcus) are resistant to minocycline. Strains that have a tetM resistance determinant (ribosomal protection) are also resistant to minocycline. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to the synthesis of novel tetracycline derivatives having significant in vitro and in vivo activity on tetracycline and minocycline susceptible strains, and on some tetracycline and minocycline resistant strains, i.e., which are determinants of tetM (ribosomal protection) resistance.

A 2 482 055. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Duggar az (A) képletű Aureomycin^R előállítását ismerteti fermentációs eljárással, a vegyület antibakteriális aktivitással bír. A 3 007 965. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Growich és munkatársai az (A) képletű vegyületek fermentációs előállítási eljárásának továbbfejlesztését ismertetik. Ezen szabadalmi leírások egyikében sem szerepel kitanítás vagy javaslat a 6-demetil-6-dezoxitetraciklinekre vonatkozóan.In U.S. Patent No. 2,482,055, Duggar describes the preparation of Aureomycin ^R of formula (A) by a fermentation process having antibacterial activity. U.S. Patent No. 3,007,965 to Growich et al. Discloses a further development of a process for the preparation of compounds of formula (A) by fermentation. None of these patents teach or suggest 6-demethyl-6-deoxytetracyclines.

A 3 043 875. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Beereboom és munkatársai a (B) és (C) általános képletű antibakteriális hatással bíró tetraciklin-származékokat ismertetik. A (B) és (C) általános képletekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Rí jelentése hidrogénatom, és R metilcsoport jelentése mellett hidroxilcsoport; R₂ jelentése hidrogénatom vagy -N(CH₃)₂; X és Y jelentése halogénatom; Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és B jelentése bróm-, klór- vagy jódatom. Ebben a szabadalmi leírásban nem szerepel kitanítás vagy javaslat olyan vegyületekre vonatkozóan, amelyek az Y vagy Z helyettesítő di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport jelentése mellett a B helyettesítő helyén amino funkciós csoporttal bírnak.U.S. Patent No. 3,043,875 to Beereboom et al. Discloses tetracycline derivatives having the formula (B) and (C) having antibacterial activity. In the formulas (B) and (C), R is hydrogen or methyl; R 1 is hydrogen and R is methyl and hydroxy; R ₂ is hydrogen or -N (CH ₃ ) ₂ ; X and Y are halogen; Z is hydrogen or halogen and B is bromine, chlorine or iodine. There is no disclosure or suggestion in this patent for compounds which have an amino function at the B substituent when Y or Z is substituted with di (lower alkyl) amino or mono (lower alkyl) amino.

A 3 148 212. számú, RE26 253. számon újra kibocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Boothe és munkatársai, valamint a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Petisi és munkatársai olyan (D) általános képletű tetraciklin-származékokat ismertetnek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Rj és R₂ jelentése hidrogénatom, mono(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R₂ nem lehet egyidejűleg hidrogénatom. Ezek a vegyületek bakteriális fertőzések kezelésére alkalmasak. Nem szerepel kitanítás vagy javaslat az R₂ helyettesítőként 9-amino funkciós csoportot tartalmazó vegyületekre.U.S. Patent No. 3,148,212, re-issued by RE26,253, by Boothe et al., And U.S. Patent No. 3,226,436, Petisi et al., Disclose tetracycline derivatives of formula D wherein R R ₁ and R ₂ are hydrogen, mono (lower alkyl) amino or di (lower alkyl) amino, with the proviso that R 1 and R ₂ cannot be simultaneously hydrogen. These compounds are useful for the treatment of bacterial infections. There is no teaching or suggestion for compounds containing a 9-amino function as a R ₂ substituent.

A 3 200 149. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Blackwood és munkatársai az (E) és (F) általános képletű tetraciklin-származékokat és redukciós termékeiket ismertetik, a képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, X jelentése hidrogén-, klór-, jód- vagy brómatom, X[ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy (rövidszénláncú alkanoil)-amino-csoport, X₂ jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport és Z jelentése klóratom vagy fluoratom. Ezek a vegyületek mikrobiológiai aktivitássalIn U.S. Patent 3,200,149, Blackwood et al. Describe tetracycline derivatives (E) and (F) and their reduction products wherein Y is hydrogen or hydroxy, X is hydrogen, chloro, iodo, or a bromine atom, X [is hydrogen, amino or (lower alkanoyl) amino, X ₂ is hydrogen or nitro, and Z is chloro or fluoro. These compounds have microbiological activity

HU 212 267 Β bírnak. A szabadalomban nem szerepel kitanítás vagy javaslat olyan vegyületekre vonatkozólag, amelyek aHU 212 267 Β. The patent does not teach or suggest compounds that are a

6-demetil-6-dezoxitetraciklin magon X helyettesítőként di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoportot és X] helyén egy másik nitrogéntartalmú funkciós csoportot hordoznak.On the 6-demethyl-6-deoxytetracycline core, X is substituted with a di (lower alkyl) amino group and X1 has another nitrogen-containing functional group.

A 3 338 963. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Petisi és munkatársai a (G) általános képletű tetraciklin-származékokat írják le - a képletben R, és R₂ jelentése hidrogénatom, nitro-, amino-, formil-amino-, acetil-amino-, p-(dihidroxi-boril)-benzoil-amino- vagy p-(amino-benzolszulfonil)-aminocsoport, klóratom, brómatom vagy diazóniumcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R] és R₂ nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, és azzal a további megkötéssel, hogy ha Rj jelentése klóratom vagy brómatom, R₂ nem lehet hidrogénatom és fordítva; R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R₄ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Ezek a vegyületek széles spektrumú antibakteriális aktivitással bírnak. A fenti szabadalmi leírásban nem szerepel kitanítás vagy javaslat az olyan vegyületekre vonatkozóan, amelyek Rj helyettesítőként di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövidszénláncú alkil)-amino-csoportot és emellett R₂ helyettesítőként aminocsoportot tartalmaznak.U.S. Patent No. 3,338,963 to Petisi et al. Discloses tetracycline derivatives of formula G wherein R 1 and R ₂ are hydrogen, nitro, amino, formylamino, acetylamino. , p- (dihydroxyboryl) benzoylamino or p- (aminobenzenesulfonyl) amino, chlorine, bromine or diazonium, with the proviso that R 1 and R ₂ cannot simultaneously be hydrogen, and further with the proviso that when R 1 is chlorine or bromine, R _{2 is} not hydrogen and vice versa; R ₃ is hydrogen or methyl and R ₄ is hydrogen or hydroxy. These compounds have a broad spectrum of antibacterial activity. This patent does not teach or suggest the inclusion of compounds which Rj as a di (lower alkyl) amino or mono (lower alkyl) amino group and also an amino group as a substituent R _2.

A 3 341 585. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bitha és munkatársai a (H) általános képletű tetraciklin-származékokat írják le, a képletben R₅ jelentése hidrogénatom, α-hidroxil- vagy β-hidroxil-csoport, Ré jelentése α-metil- vagy β-metil-csoport, R₇ és Rg jelentése hidrogénatom, mono-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport. azzal a megkötéssel, hogy R₇ és R₉ nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, és azzal a további megkötéssel, hogy R₅ hidrogénatom jelentése esetén R$ jelentése ametil-csoport. A (H) általános képlet egy előnyös megvalósulási módja az, amelyben R₅ jelentése a-hidroxil-csoport vagy β-hidroxil-csoport, R₆ jelentése α-metil vagy β-metil-csoport, R₇ jelentése di(rövidszénláncú alkil)amino-csoport, és Rg jelentése hidrogénatom, ez a vegyület széles spektrumú antibakteriális aktivitással bír. A szabadalomban nem szerepel kitanítás vagy javaslat olyan vegyületekre vonatkozóan, amelyek R₇ helyettesítő di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy mono-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport jelentése mellett Rg helyettesítőként aminocsoportot hordoznak.In U.S. Patent 3,341,585, Bitha et al. Describe tetracycline derivatives of formula H wherein R ₅ is hydrogen, α-hydroxy or β-hydroxy, R 6 is α-methyl. or β-methyl, R ₇ and R 8 are hydrogen, mono- (lower alkyl) amino or di (lower alkyl) amino. with the proviso that R ₇ and R ₉ cannot be hydrogen at the same time and with the further proviso that when R _{5 is} hydrogen, R 6 is -ethyl. A preferred embodiment of formula (H) is wherein R ₅ is α-hydroxy or β-hydroxy, R ₆ is α-methyl or β-methyl, R ₇ is di (lower alkyl) amino. and Rg is hydrogen, this compound has a broad spectrum of antibacterial activity. The patent does not teach or suggest compounds which have an amino group as R ₇ as a di (lower alkyl) amino or mono (lower alkyl) amino group.

A 3 360 557. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Shu a (J) általános képletű 9-hidroxi-tetraciklin-származékokat ismerteti - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R₂jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R₂ és R₃ együttesen metiléncsoportot alkothat, és R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, mono(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy di(rövidszénláncú alkil)amino-csoport; ezek a vegyületek antibakteriális aktivitással bírnak. Ez a szabadalom a 9-hidroxi-tetraciklinek körére korlátozódik, és nem tartalmaz kitanítást vagy javaslatot a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan.In U.S. Patent No. 3,360,557, Shu discloses 9-hydroxytetracycline derivatives of formula (J) wherein R 1 is hydrogen or hydroxy, R ₂ is hydrogen or hydroxy, R ₃ is hydrogen or methyl, R ₂ and R ₃ together may form a methylene group and R ₄ is hydrogen, halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino or di (lower alkyl) amino; these compounds have antibacterial activity. This patent is limited to 9-hydroxytetracyclines and does not teach or suggest the compounds of the invention.

A 3 360 561. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Zambrano a (K) általános képletű 9-nitro-tetraciklin-származékokat ismerteti. A képletben R₅ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R<j jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj és R^ együtt metiléncsoportot alkothat, R₇ jelentése hidrogénatom, klóratom vagy nitrocsoport, és Rg jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, azzal a megkötéssel, hogy R₇ és Rg nem lehet egyidejűleg hidrogénatom. Ebben a szabadalomban nem szerepel kitanítás vagy javaslat olyan vegyületre vonatkozóan, amely az R₇helyettesítő di-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy mono(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport jelentése mellett R₉ helyettesítőként aminocsoportot tartalmaz.In U.S. Patent No. 3,360,561, Zambrano discloses 9-nitrotetracycline derivatives of formula (K). Wherein R ₅ is hydrogen or hydroxy, R 1 is hydrogen or hydroxy, R 1 is hydrogen or methyl, R 1 and R 6 together may form a methylene group, R ₇ is hydrogen, chlorine or nitro, and R 8 is hydrogen or nitro, with the proviso that R ₇ and R ₈ cannot be hydrogen at the same time. This patent does not teach or suggest the inclusion of a compound having an amino group as the substituent R ₉ is R ₇ substituent di (lower alkyl) amino or mono (lower alkyl) amino group in addition.

A 3 518 306. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Martell és munkatársai az (L) általános képletű 7- és/vagy 9-(N-nitrozo-alkil-amino6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat írják le, amelyek in vivő antibakteriális aktivitással bírnak. Ebben a szabadalomban nem szerepel kitanítás vagy javaslat olyan vegyületekre vonatkozóan, amelyek a 7helyzetű szénatomon di(rövidszénláncú alkil)-aminovagy mono(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport helyettesítőt és emellett a 9-helyzetű szénatomon amino funkciós csoportot hordoznak.In U.S. Patent 3,518,306, Martell et al. Describe 7- and / or 9- (N-nitrosoalkylamino) 6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives of formula (L) which are in vivo antibacterial agents. This patent does not teach or suggest compounds having a substituent on the 7-position carbon atom of a di-lower alkylamino or a mono-lower alkylamino group and additionally having an amino function on the 9-position carbon atom.

Az 5 021 407. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amellyel a tetraciklinre rezisztens baktériumok rezisztenciája legyőzhető. Az eljárás abban áll, hogy egy blokkoló hatású vegyületet alkalmaznak egy tetraciklin típusú antibiotikummal együttesen. Ebben a szabadalomban nem írnak le olyan új tetraciklin-származékokat, amelyek maguk aktivitással bírnának rezisztens organizmusokkal szemben.U.S. Patent 5,021,407 discloses a method for overcoming resistance to tetracycline-resistant bacteria. The method comprises the use of a blocking compound in combination with a tetracycline antibiotic. This patent does not disclose novel tetracycline derivatives which are themselves active against resistant organisms.

Összegezve, a fenti szabadalmi leírásokból kitűnik, hogy szükség van olyan új vegyületekre, amelyek tetraciklinre és minociklinre rezisztens törzsekkel szemben, valamint szokásosan tetraciklinre érzékeny törzsekkel szemben aktivitással bírnak. Ennek a követelménynek felelnek meg az (I) és (Π) általános képlettel jellemezhető 9-amino-7-(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok, amelyek antibakteriális aktivitással bírnak, melegvérű állatok fertőző betegségei ezen vegyületek alkalmazásával kezelhetők. Ennek megfelelő jelentőséggel bírnak az (I) általános képletű vegyületek előállítása során hasznos köztitermékek. Ezek a köztitermékek a (III) általános képletű vegyületek. A képletbenIn summary, it is apparent from the foregoing patents that there is a need for novel compounds having activity against strains resistant to tetracycline and minocycline, as well as to strains normally susceptible to tetracycline. This requirement is met by the 9-amino-7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives represented by formulas (I) and (Π) having antibacterial activity and treating infectious diseases in warm-blooded animals. . Accordingly, intermediates useful in the preparation of the compounds of formula (I) are of interest. These intermediates are compounds of formula (III). In the formula

R jelentése -NR,R₂ általános képletű csoport, és ha R, jelentése hidrogénatom,R is -NR, R ₂ , and when R 1 is hydrogen,

R₂ jelentése metil-, etil-, η-propil-, Ι-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport;R ₂ is methyl, ethyl, η-propyl, Ι-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl;

és ha Rj jelentése metil- vagy etilcsoport,and when Rj is methyl or ethyl,

R₂ jelentése metil-, etil-, η-propil-, Ι-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport;R ₂ is methyl, ethyl, η-propyl, Ι-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl;

és ha Rj jelentése n-propil-csoport,and when R 1 is n-propyl,

R₂ jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport;R ₂ is η-propyl, 1-methylethyl, η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl;

HU 212 267 Β és ha R| jelentése 1-metil-l-etil-csoport,EN 212 267 Β and if R | is 1-methyl-1-ethyl,

R₂ jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R[ jelentése n-butil-csoport,R ₂ is η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and when R [is n-butyl;

R₂ jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha Rj jelentése 1-metil-propil-csoport,R ₂ is η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is 1-methylpropyl,

R₂ jelentése 2-metil-propil-csoport;R ₂ is 2-methylpropyl;

valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő szerves és szervetlen savakkal képzett sói.and salts of the above compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids.

Különösen előnyösek azok a fenti (ΠΙ) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése -NR,R₂ általános képletű csoport, és ha Rj jelentése hidrogénatom,Particularly preferred are the above compounds of formula (ΠΙ) wherein R is -NR, R ₂ group of formula and, if R is hydrogen,

R₂ jelentése etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1 -dimetil-etilcsoport; és ha R, jelentése metilcsoport,R ₂ is ethyl, η-propyl, 1-methylethyl, η-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl; and when R 1 is methyl,

R₂ jelentése metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R, jelentése etilcsoport,R ₂ is methyl, ethyl, n-propyl, η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is ethyl,

R₂ jelentése etil-, n-propil-, η-butil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha Rj jelentése n-propil-csoport,R ₂ is ethyl, n-propyl, η-butyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is n-propyl,

R₂ jelentése n-propil-, η-butil- vagy 2-metil-propilcsoport, és ha Rj jelentése n-butil-csoport,R ₂ is n-propyl, η-butyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is n-butyl,

R₂ jelentése η-butil- vagy 2-metil-propil-csoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő szerves és szervetlen savakkal képzett sói.R ₂ is η-butyl or 2-methylpropyl group, and salts with suitable pharmaceutically acceptable organic and inorganic acid salts thereof.

Legelőnyösebbek azok a (ΙΠ) általános képletű vegyületek, aholMost preferred are compounds of formula (ΙΠ) wherein

R jelentése -NRjR₂, és ha Rj jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése etil-, n-propil- vagy 1-metil-eti.-csoport, és ha Rj jelentése metilcsoport,R is -NR ₂ R ₂ and when R 1 is hydrogen, R ₂ is ethyl, n-propyl or 1-methylethyl; and when R 1 is methyl,

R₂ jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, és ha Rj jelentése etilcsoport,R ₂ is methyl, ethyl or n-propyl, and when R 1 is ethyl,

R₂ jelentése etilcsoport;R ₂ is ethyl;

Atalálmány szerint az új vegyületek könnyen előállíthatók az alábbiakban ismertetésre kerülő reakcióvázlatok szerint, továbbá bemutatjuk a reakció vázlatokban a találmány szerint előállított (ΠΙ) általános képletű vegyületek alkalmazását az (I), illetve (Π) általános képletű hatóanyagok előállítására.The present invention provides novel compounds which are readily prepared according to the reaction schemes outlined below, and illustrates the use of the compounds of formula (ΠΙ) according to the invention to prepare the compounds of formula (I) or (Π).

Az (I) és (Π) általános képletekben R jelentése a (ΠΙ) általános képletre megadott, a (Π) általános képletben R₃jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propilvagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-feniletil- vagy fenil-propil-csoport; heterociklusos csoport, például 2- vagy 3-furanil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, di( 1—3 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piridilcsoport, benzofuranil-, benzotienil- vagy kinolil-csoport, vagy -(CH₂)_nCOOR₅általános képletű csoport, ahol n = 1-4, és R₅ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil- vagy 1metil-etil-csoport; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenil-, α-naftil vagy β-naftil-csoport;(I) and (Π) wherein R is as defined for formula (ΠΙ), the formula (Π) _R3 is hydrogen, straight or branched C1-3 alkyl group such as methyl, ethyl, n- propyl or 1-methylethyl; C 6 -C 10 aryl, such as phenyl, α-naphthyl or β-naphthyl; C7-C9 aralkyl groups such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or phenylpropyl; heterocyclic group such as 2- or 3-furanyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, pyridyl substituted with di (C 1-3 alkyl), benzofuranyl, benzothienyl or quinolyl, or - (CH ₂ ) _n COOR ₅ where n = 1-4 and R ₅ is hydrogen, straight or branched C 1-3 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl or 1-methylethyl; or C 6 -C 10 aryl, such as phenyl, α-naphthyl or β-naphthyl;

R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport,R 4 is hydrogen, straight or branched C 1 -C 3 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl or 1-methylethyl; C 6 -C 10 aryl, such as phenyl, α-naphthyl or β-naphthyl,

7-9 szénatomos aralkilcsoport, például benzil-, 1-feniletil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; heterociklusos csoport, például 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, di(l—3 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített piridilcsoport, benzofuranil-, benzotienil- vagy kinolilcsoport, vagy -íCH₂)_nCOOR₆, ahol n = 1-4, és R₆ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, például fenil-, α-naftil- vagy β-naftilcsoport; vagy R₃ és R4 együtt egy -(CH^WfCH^^- általános képletű csoportot alkot, ahol W jelentése -(CH₂)_n-, ahol n = 0-l, >NH, >N(1—3 szénatomos alkil)-csoport, >N(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport, oxigénatom vagy kénatom, vagy ezek helyettesített származékai, amelyek (L vagy D)-prolin, etil(L vagy D)-prolinát, morfolin, pirrolidin vagy piperidin lehetnek;C 7 -C 9 aralkyl such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or phenylpropyl; a heterocyclic group such as 2- or 3-furanyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, pyridyl substituted with di (C 1-3 alkyl), benzofuranyl, benzothienyl or quinolyl or -CH ( ₂ ) _n COOR ₆ where n = 1-4 and R ₆ is hydrogen, straight or branched C 1-3 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl or 1-methyl; ethyl; C 6 -C 10 aryl, such as phenyl, α-naphthyl or β-naphthyl; or R ₃ and R 4 taken together form a group of formula - (CH ₂ WfCHCH ₂ - where W is - (CH ₂ ) _n - where n = 0-1>NH,> N (C 1-3 alkyl) a group,> N (C1-C4 alkoxy), oxygen or sulfur, or substituted derivatives thereof which may be (L or D) -proline, ethyl (L or D) -prolinate, morpholine, pyrrolidine or piperidine;

Az (1) általános képletű 7-(helyettesített amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklinek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése -NRjR₂, és R₂-R₂, valamint az (lb) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése -NHR₂, és ezek sói ismert eljárásokkal, például a 3 226 436. és 3 518 306. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállíthatók.The 7-substituted amino-6-dimethyl-6-deoxytetracyclines of formula (I) are compounds of formula (Ia) in which R is -NR ₁ R ₂ and R ₂ -R ₂ and the compounds of formula (1b) wherein R is -NHR ₂ and their salts may be prepared by known methods, such as those described in U.S. Patent Nos. 3,226,436 and 3,518,306.

Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű 7-(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származék kiindulási vegyületek, amelyekben R jelentése -NR,R₂ és R, # R₂, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az 1. reakcióvázlatban látható módon egy (lb) általános képletű 7-(monoalkil-amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklint - ahol R jelentése -NHR₂ - egy aldehiddel reduktíven alkilezve alakítunk az (le) általános képletű aszimmetrikus dialkil-amino-származékká.The 7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline derivative of the general formula (le) in which R is -NR, R ₂ and R 1 # R _{2 is a} compound of formula (I). are prepared according to the following scheme. As shown in Scheme 1, a 7- (monoalkylamino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline of formula (Ib) wherein R is -NHR ₂ is reductively alkylated with an aldehyde to form an asymmetric dialkylamino of formula (le) derivative according.

A 2. reakcióvázlat első lépése szerint egy (la), (lb) vagy (1c) általános képletű 7-(helyettesített amino)-6demetil-6-dezoxitetraciklint vagy sóját egy fém-nitrát-sóval, például kalcium-, káliumvagy nátriumsóval; egy erős savval, például kénsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval vagy perklórsavval kezeljük, így a megfelelő (ΠΙ) általános képletű találmány szerinti 7-(helyettesített-amino)-9-nitro-6-demetil-6dezoxitetraciklint nyerjük.In the first step of Scheme 2, a 7- (substituted amino) -6-dimethyl-6-deoxytetracycline of formula (Ia), (1b) or (1c) or a salt thereof is a salt of a metal nitrate such as calcium, potassium or sodium; treatment with a strong acid such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or perchloric acid to give the corresponding 7- (substituted-amino) -9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline of formula (ΠΙ).

A 9-(amino)-7-(helyettesített amino)-6-demetil-6dezoxitetraciklinek előállítására (ld. 2. reakcióvázlat 2. lépése) a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját savas alkohol oldószerben, előnyösen 2-metoxi-etanolban hidrogénnel, megfelelő katalizátor jelenlétében kezeljük, amely katalizátor lehet például:For the preparation of 9- (amino) -7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracyclines (see Scheme 2, Step 2), the compound of formula (III) or a salt thereof is acidic in an alcoholic solvent, preferably 2-methoxyethanol. , in the presence of a suitable catalyst, such as:

a) bármely hordozós katalizátor, például 0,5-25% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor, 0,54a) any supported catalyst such as palladium on carbon containing 0.5-25% metal, 0.54

HU 212 267 ΒHU 212 267 Β

25% fémtartalmú bárium-szulfát hordozós palládiumkatalizátor, 0,5-25% fémtartalmú szénhordozós platina-katalizátor, vagy 0,5-25% fémtartalmú szénhordozós ródium-katalizátor;A palladium catalyst with a metal content of 25% barium sulfate, a platinum catalyst with a metal content of 0.5-25% or a rhodium catalyst with a metal content of 0.5-25%;

b) bármely redukálható fém-oxid-katalizátor, például Raney-nikkel vagy platina-oxid; vagyb) any reducible metal oxide catalyst such as Raney nickel or platinum oxide; obsession

c) homogén hidrogénező katalizátor, például trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid;c) a homogeneous hydrogenation catalyst such as tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride;

így az (I) általános képletű 9-amino-7-(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklint nyerjük.There is thus obtained 9-amino-7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline of formula (I).

Más eljárás szerint a találmány szerint előállított vegyületeket úgy alakítjuk a megfelelő 9-amino-7-(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékokká, hogyAlternatively, the compounds of the present invention are converted to the corresponding 9-amino-7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives by

a) ón(II)-klorid-dihidrát reagenst alkalmazunk az R. B. Wordward, Org. Syn., Coll. Vol. 3, 453 (1955) szakirodalmi helyen leírt módon;a) Tin (II) chloride dihydrate reagent was used according to R. B. Wordward, Org. Syn., Coll. Vol. 3, 453 (1955);

b) oldható fém-szulfidot, előnyösen nátrium-szulfidot alkalmazunk reagensként alkoholos oldószerben a G. R. Robertson, Org. Syn., coll. Vol. 1, 52 (1941) szakirodalmi helyen leírt módon;b) a soluble metal sulfide, preferably sodium sulfide, is used as the reagent in an alcoholic solvent according to G.R. Robertson, Org. Syn., Coll. Vol. 1, 52 (1941);

c) egy aktív fémet alkalmazunk reagensként ásványi savban, például vasat, ónt vagy cinket híg hidrogén-kloridban;c) using an active metal reagent in a mineral acid such as iron, tin or zinc in dilute hydrochloric acid;

d) aktív fém párt alkalmazunk, például réz-cink, ón-higany vagy alumínium-amalgám reagenst híg savban; vagyd) using an active metal pair such as copper zinc, tin mercury or aluminum amalgam in dilute acid; obsession

e) transzfer hidrogénezést végzünk trietil-ammónium-formiáttal és hordozós katalizátorra] az I. D. Entwistle és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977) szakirodalmi helyen leírt módon.e) transfer hydrogenation with triethylammonium formate and a supported catalyst as described in I. D. Entwistle et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977).

A 3. reakcióvázlal szerint egy kapott (I) általános képletű vegyületet szelektíven N-alkilezünk formaldehid és/vagy egy primer amin, például metil-amin, etilamin, benzil-amin, metil-glicinát, (L vagy D)-lizin, (L vagy D)-alanin vagy helyettesített származékaik, vagy egy szekunder amin, például morfolin, pirrolidin, piperidin vagy helyettesített származékaik jelenlétében, így a biológiailag aktív 7-(helyettesített-amino)-6-demetil6-dezoxitetraciklin-származékok (5) általános képletű megfelelő Mannich-bázis adduktumát nyerjük. A vegyület ekvivalensei közé tartoznak a helyettesített morfolin, pirrolidin vagy piperidin egységeket tartalmazók, ahol a helyettesítőket úgy választjuk meg, hogy a vegyület oldhatóságát növeljük anélkül, hogy ezáltal antibakteriális aktivitásra káros hatást fejtenének ki. Ez a reakció és termékei oltalmi körön kívüliek.In Scheme 3, a resulting compound of formula (I) is selectively N-alkylated with formaldehyde and / or a primary amine such as methylamine, ethylamine, benzylamine, methylglycinate, (L or D) lysine, (L). or D) -alanine or substituted derivatives thereof or a secondary amine such as morpholine, pyrrolidine, piperidine or substituted derivatives, such that the biologically active 7- (substituted-amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives of formula (5) The Mannich base adduct is obtained. Equivalents of the compound include substituted morpholine, pyrrolidine or piperidine units, wherein the substituents are selected so as to increase the solubility of the compound without thereby adversely affecting antibacterial activity. This reaction and its products are outside the scope of protection.

A (III) általános képletű 9-nitro-7-(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-származékok előállíthatók szervetlen és szerves sókként, szakember számára ismert eljárások alkalmazásával. Ilyen sók például a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, foszforsavas, salétromsavas vagy szulfátsók vagy szerves sók, például acetát-, benzoát- vagy citrátsó, ciszteinnel vagy más aminosavval alkotott só, fumarát-, glikolát-, maleát-, szukcinát-, tartarát-, alkil-szulfonát- vagy arilszulfonát-só. A sóképzés minden esetben a 4-heIyzetű dimetil-amino-csoporton következik be. A sók előnyösek orális és parenterális adagolás céljára.The 9-nitro-7- (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives of formula (III) may be prepared as inorganic and organic salts using methods known to those skilled in the art. Examples of such salts are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, nitric or sulphate salts or organic salts such as acetate, benzoate or citrate salts, salts with cysteine or other amino acids, fumarate, glycolate, a salt of maleate, succinate, tartrate, alkylsulfonate or arylsulfonate. In all cases, salt formation takes place on the 4-position dimethylamino group. Salts are preferred for oral and parenteral administration.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a korlátozás szándéka nélkül.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

/. példa [ 4S-(4a, J2aa)]-4,7-Bisz( dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6, ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidszulfát (1:1)/. Example 4 [4S- (4a, J2aa)] - 4,7-Bis (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9 -nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1)

0,444 g, a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított [4S(4α, 12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrogén-klorid 15 ml kénsavban készült oldatához keverés közben, jégfurdőben történő hűtés mellett 0,101 g nátrium-nitrátot adunk. Az elegyet hűtés mellett 45 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 500 ml dietil-étert. A kapott szilárd anyagot kigyűjtjük, dietil-étenrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,6 g kívánt terméket nyerünk, szilárd anyag formájában.0.444 g of [4S (4α, 12aa)] - 4,7-bis (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11, prepared as described in United States Patent 3,226,436. To a solution of 12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide hydrochloride in 15 ml of sulfuric acid was added 0.101 g of sodium nitrate under ice-cooling with stirring. After stirring for 45 minutes under cooling, diethyl ether (500 mL) was added dropwise. The resulting solid was collected, washed with diethylene and dried. 0.6 g of the expected product is obtained in the form of a solid.

MS(FAB): m/z 503 (M+H) és 601 (M+H₂SO4+H).MS (FAB): m / z 503 (M + H) and 601 (M + H ₂ SO 4 + H).

2. példa l4S-(4a,]2aa)]-7-(Dietil-amino)-4-(dimetil-amino)-l,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-nitro-l,)J-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1: 2)Example 2 14S- (4a, 2a)] - 7- (Diethylamino) -4- (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10 12,12atetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 2)

0,660 g, a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított [4S-(4a, 12aa)]-7-(dietil-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxil,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrogén-klorid 15 ml kénsavban készült oldatához keverés mellett, jégfürdőben történő hűtés közben 0,151 g nátrium-nitrátot adunk. Az elegyet hidegen keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 500 ml dietil-étert. A kapott szilárd anyagot kigyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, így 0,8 g kívánt terméket nyerünk, szilárd anyag formájában.0.660 g of [4S- (4a, 12aa)] - 7- (diethylamino) -4- (dimethylamino) 1,4,4a, 5, prepared as described in United States Patent 3,226,436. To a solution of 5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxyl, 11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide hydrochloride in 15 ml of sulfuric acid was added 0.151 g of sodium nitrate with stirring while cooling in an ice bath. The mixture was stirred cold and diethyl ether (500 mL) was added dropwise. The resulting solid was collected and washed with diethyl ether to give 0.8 g of the desired product as a solid.

MS (FAB): m/z 531 (M+H) és 629 (M+H₂SO4+H).MS (FAB): m / z 531 (M + H) and 629 (M + H ₂ SO 4 + H).

1. referenciapélda [4S-(4aJ2aa)J-4-(Dimetil-amino)-7-(etil-metilamino )-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a -oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrogén-klorid (1:1)Reference Example 1 [4S- (4aJ2aa) J-4- (Dimethylamino) -7- (ethylmethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide hydrochloride (1: 1)

0,460 g, a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-(etil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrogén-klorid 0,5 ml 97%-os hangyasavban és 0,75 ml 40%-os vizes formaldehidben készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vákuumban térfogatának felére pároljuk be, majd dietil-éterbe öntjük. A kapott szilárd anyagot kigyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 0,3 g kívánt terméket nyerünk, szilárd anyag formájában.0.460 g of [4S- (4a, 12aa)] -4- (dimethylamino) -7- (ethylamino) 1,4,4a, 5, prepared as described in U.S. Patent 3,226,436. 5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide hydrochloride in 0.5 ml 97% formic acid and 0.75 ml 40% aqueous solution of formaldehyde was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled, concentrated in vacuo to half its volume and poured into diethyl ether. The resulting solid was collected, washed with diethyl ether and dried. 0.3 g of the expected product are obtained in the form of a solid.

3. példa [4S-(4a, 12aa) ]-4-(Dimetil-amino)-7-( etil-metilamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1: 1)Example 3 [4S- (4a, 12aa)] -4- (Dimethylamino) -7- (ethylmethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12 , 12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphtacenecarboxamide sulfate (1: 1)

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakThe title compound is described in Example 1

HU 212 267 B szerint állítjuk elő 0,46 g, az 1. referencia példa szerint előállított termék alkalmazásával. 0,5 g kívánt terméket nyerünk, szilárd anyag formájában.0.46 g of the product prepared according to Reference Example 1 are obtained. 0.5 g of the expected product is obtained in the form of a solid.

4. példaExample 4

14S-(4aJ2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 1 -metiletil)-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l, 11-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1:1)14S- (4a, 2a, 2a)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methyl-ethyl) -amino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1)

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő 0,48 g, a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-[(l-metiletil)-amino]-1,4,4a,5.5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-t etrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-hidrogén-klorid alkalmazásával. így 0,5 g kívánt vegyületet nyerünk, szilárd anyag formájában.The title compound was prepared according to the procedure of Example 1, 0.48 g of [4S- (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7- (4S- (4a, 12aa)). [(1-Methylethyl) amino] -1,4,4a, 5.5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide hydrogen chloride. 0.5 g of the desired compound is obtained in the form of a solid.

5. példa [4S-( 4a, 12aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-( etil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-íetrahidroxi-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidszulfát (1:1)Example 5 [4S- (4a, 12aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (ethylamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1)

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő 0,96 g, a 3 226 436. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint előállított [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-7-(etil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid alkalmazásával. 0,9 g kívánt vegyületet nyerünk. szilárd anyag formájában.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1, using 0.96 g of [4S- (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7- (4S- (4a, 12aa)) as described in United States Patent 3,226,436. (ethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide. 0.9 g of the expected compound is obtained. in the form of a solid.

6-31. példák6-31. examples

Lényegében az előzőekben az 1. és 2. példában leírt eljárások szerint állítjuk elő az alábbi, 6-31. példák szerinti vegyületeket.In essence, the following Examples 6-31 were prepared according to the procedures described in Examples 1 and 2 above. Examples 1 to 4.

6. példa l4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-(metil-propilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,J2a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidmxi-9-nitm-],ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 6 14S- (4alpha, 2aaa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (methylpropylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a anhydrous cupric tetrahidmxi-9 -], ll-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

7. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-(butil-metilamino)-l .4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l ,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 7 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (butylmethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

8. példa [4S-( 4a 1 2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 1-metilpmpil-amino )-metil-amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-í,IIdioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 8 [4S- (4a, 12a)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylpmpylamino) methylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11 , 12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-t, IIdioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

9. példa l4S-(4al 2aa )]-4-( Dimetil-amino)-7-[(2-metilpropil )-metil-aminoj-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2naftacénkarboxamid-szulfátExample 9 14S- (4α, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(2-methylpropyl) methylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro- 3,10,12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

10. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-(etil-propilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 10 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (ethylpropylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a tetrahydroxy-9-nitro-l, ll-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

11. példa [ 4S-(4a 12aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[ (1 -metiletil)-etil-amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 11 [4S- (4a-12a-a)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylethyl) ethylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a 3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

12. példa [4S-(4al 2aa )]-4-( Dimetil-amino)-7-( butil-etilamino)-} ,4,4a,5,5a,6,ll ,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 12 [4S- (4α, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (butylethylamino)}, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12, 12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

13. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[(l-metilpropil)-etil-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro 3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l ,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 13 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylpropyl) ethylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro 3,10,12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

14. példa [4S-(4a 12aa) ]-4-(Dimetíl-amino)-7-[(2-metilpropil)-etil-amino}-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro 3,10,12,J2a-tetrahidroxi-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 14 [4S- (4a-12a-a)] -4- (Dimethylamino) -7 - [(2-methylpropyl) -ethylamino} -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a octahydro 3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

15. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-(dipropilamino )-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktah idro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 15 [4S- (4alpha2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (dipropylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro3,10,12,12a tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

16. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-l(l-metiletil)-propil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro 3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 16 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (1-methylethyl) -propylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro 3,10,12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

17. példa [4S-(4aI2aa)}-4-(Dimetil-amino)-7-(butil-propilamino )-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l, 11-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 17 [4S- (4a, 12a)} - 4- (Dimethylamino) -7- (butyl-propylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

18. példa [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[(l-metilpropil)-propil-amino]-l,4,4a,5,5a,6,íl,I2a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11-dioxo2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 18 [4S- (4a, 12aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylpropyl) -propylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11, 12a octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

19. példa j4S-(4a 12aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[ (2-metilpropil)-propil-amino]-J ,4,4a,5,5a,6, ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 19 4S- (4a-12a)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(2-methylpropyl) -propylamino] -N, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro -3,10,12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo2-naphthacenecarboxamide sulfate

HU 212 267 ΒHU 212 267 Β

20. példa [4S-(4aJ2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 1-metiletil )-butil-amino ]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,]2a-tetrahidroxi-9-nitro-],ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 20 [4S- (4aJ2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylethyl) butylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro3 10.12,] 2a-tetrahydroxy-9-nitro -], ll-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

21. példa [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[(l-metiletil)-(]-metil-propil)-amino]-l,4,4a,5,5a,6,Il,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,Udioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 21 [4S- (4a, 12aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylethyl) - (] - methylpropyl) amino] -1,4,4a, 5,5a 6, Il, 12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-Udioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

22. példa [ 4S-( 4a, 12aa )]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 1 -metiletil)-(2-metil-propil)-amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,Udioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 22 [4S- (4a, 12aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylethyl) - (2-methylpropyl) amino] -1,4,4a, 5,5a , 6, ll, 12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-Udioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

23. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-(dibutil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-nitro-l ,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 23 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (dibutylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10, 12,12atetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

24. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 1-metilpropil)-butil-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12.12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2naftacénkarboxamid-szulfátExample 24 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylpropyl) butylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro -3,10,12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

25. példa l4S-(4a,12aa.)]-4-(Dimetil-amino)-7-[(2-metilpropil)-butil-aminoj-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1, ll-dioxo-2naftacénkarboxamid- szulfátExample 25 14S- (4a, 12aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(2-methylpropyl) butylamino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

26. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 1-metilpropH)-amÍno]-I,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktabidro3.10.12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 26 [4S- (4alpha, 2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7 - [(1-methylpropH) -amino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octabidro3.10.12 , 12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

27. példa [4S-(4al2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-l( 1-metilpropil)-(2-metil-propil)-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi- 9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidszulfátExample 27 [4S- (4alpha2aa)] - 4- (Dimethylamino) -7- (1-methylpropyl) - (2-methylpropyl) amino] 1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

28. példa l4S-(4a,I2aa)]-4-(Dimetil-amino)-7-(pmpil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-nitro-l ,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 28 14S- (4a, 12a)] - 4- (Dimethylamino) -7- (pmpylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10. 12,12atetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

29. példa l4S-(4al2au)]-4-(Dimetil-amino)-7-(butil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-nitro-l ,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 29 14S- (4a, 12a)] - 4- (Dimethylamino) -7- (butylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12, 12-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

30. példa [4S-(4a 12aa) ]-4-(Dimetil-amino)-7-[( 2-metilpmpil famino J-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 30 [4S- (4a-12a-a)] -4- (Dimethylamino) -7 - [(2-methyl-pimino-famino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10 , 12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

31. példa [4S-(4a 12aa) ]-4-(Dimetil-amino)-7f( 1,1 -dimetiletilfamino J-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro3,J0,12,I2a-tetrahidroxi-9-nitro-l,U-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfátExample 31 [4S- (4a-12a-a)] -4- (Dimethylamino) -7f (1,1-dimethylethyl-famine J-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12 , I2a-tetrahydroxy-9-nitro-U-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate

Claims

1 Eljárás (III) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható szerves és szervetlen savakkal képzett sóik előállítására - a képletben R jelentése -NR]R₂ általános képletű csoport, és ha Rj jelentése hidrogénatom,A process for the preparation of compounds of formula III and their salts with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids wherein R is -NR ₁ R ₂ and when R 1 is hydrogen,

R₂ jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoport; és ha Rj jelentése metil- vagy etilcsoport,R ₂ is methyl, ethyl, η-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl; and when Rj is methyl or ethyl,

R₂ jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport; és ha R| jelentése n-propil-csoport,R ₂ is methyl, ethyl, η-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and if R | is n-propyl,

R₂ jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R, jelentése 1-metil-etil-csoport,R ₂ is η-propyl, 1-methylethyl, η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is 1-methylethyl,

R₂ jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R, jelentése n-butil-csoport,R ₂ is η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl; and when R, is n-butyl;

R₂ jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R] jelentése 1-metil-propil-csoport,R ₂ is η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is 1-methylpropyl,

R₂ jelentése 2-metil-propil-csoport;R ₂ is 2-methylpropyl;

azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű 7(helyettesített amino)-6-demetil-6-dezoxitetracikIint egy fém-nitrát-sóval reagáltatunk egy erős savban 5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd kívánt esetben a kapott sóból a (III) általános képletű bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a kapott bázist valamely sójává alakítjuk.characterized in that a 7 (substituted amino) -6-demethyl-6-deoxytetracycline of formula (1) is reacted with a metal nitrate salt in a strong acid at a temperature of from 5 ° C to + 5 ° C and optionally from the resulting salt liberating the base of formula (III) and, if desired, converting the resultant base to a salt thereof.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóik előállítására, amelyekben2. A process according to claim 1 for the preparation of compounds of formula III and salts thereof with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids, wherein

R jelentése -NR]R₂ általános képletű csoport, és ha R| jelentése hidrogénatom,R is -NR ₁ R ₂ and when R 1 is is hydrogen,

R₂ jelentése etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1 -dimetil-etilcsoport; és ha R) jelentése metilcsoport,R ₂ is ethyl, η-propyl, 1-methylethyl, η-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl; and when R) is methyl,

R₂ jelentése metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, 1-metilpropil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R| jelentése etilcsoport,R ₂ is methyl, ethyl, n-propyl, η-butyl, 1-methylpropyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is methyl or ethyl; is ethyl,

R² jelentése etil-, n-propil- η-butil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R, jelentése n-propil-csoport,R ² is ethyl, n-propyl-η-butyl or 2-methylpropyl, and when R 1 is n-propyl,

HU 212 267 ΒHU 212 267 Β

R₂ jelentése η-propil-, η-butil- vagy 2-metil-propilcsoport, és ha R( jelentése n-butil-csoport,R ₂ is η-propyl, η-butyl or 2-methylpropyl, and when R (is n-butyl),

R₂ jelentése η-butil- vagy 2-metil-propil-csoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.R ₂ is η-butyl or 2-methylpropyl; characterized in that the appropriately substituted starting materials are used.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóik előállítására, amelyekben3. A process according to claim 1 for the preparation of the compounds of formula (ΙΠ) and their salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids in which

R jelentése -NR]R₂, és ha R, jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése etil-, η-propil- vagy l-metil-etil-csoport, és ha R| jelentése metilcsoport,R is -NR ₁ R ₂ and when R 1 is hydrogen, R ₂ is ethyl, η-propyl or 1-methylethyl, and when R 1 is hydrogen; is methyl,

R₂ jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, és ha R[ jelentése etilcsoport,R ₂ is methyl, ethyl or n-propyl, and when R 1 is ethyl,

R₂ jelentése etilcsoport;R ₂ is ethyl;

azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.characterized in that the appropriately substituted starting materials are used.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a [4S(4α, 12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahi dro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1 : 1); a [4S-(4a,12aa)]-7-(dietil-amino)-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamidszulfát (1 : 2); a [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetil-amino)-7(etil-metil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12.12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1 : 1); a [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-[(l-metil-etil)-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroχί-9-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid-szulfát (1 : 1); a [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetiI-amino)-7-(etilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamidszulfát (1 : 1); a [4S-(4a,12aa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid; a [4S-(4a,12aa)]-7-(dietil-amino)-4-(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid; a [4S(4a,12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-(etil-metil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid; a [4S(4α, 12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-[( 1 -metil-etil)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid; és a [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetil-amino)-7-(etil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.The process according to claim 1, wherein [4S (4α, 12aa)] - 4,7-bis (dimethylamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10 12,12a-Tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1); a [4S- (4a, 12aa)] - 7- (Diethylamino) -4- (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 2); α [4S- (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7 (ethylmethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12.12a -tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1); a [4S- (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7 - [(1-methylethyl) amino] 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro- 3,10,12,12a-tetrahydro-9-nitro-1,1-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1); α [4S- (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7- (ethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a -tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide sulfate (1: 1); α [4S- (4a, 12aa)] - 4,7-bis (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy- 9-nitro-1,1-dioxo-2-naphthacenecarboxamide; α [4S- (4a, 12aa)] - 7- (diethylamino) -4- (dimethylamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1'-dioxo-2-naphthacenecarboxamide; α [4S (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7- (ethylmethylamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12 12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, ll-dioxo-2-naphthacenecarboxamide; α [4S (4α, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7 - [(1-methylethyl) amino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,111-dioxo-2-naphthacenecarboxamide; and [4S- (4a, 12aa)] - 4- (dimethylamino) -7- (ethylamino) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,10,12 12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide, characterized in that the appropriately substituted starting materials are used.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként kénsavat, trifluorecetsavat, metánszulfonsavat vagy perklórsavat alkalmazunk.5. A process according to any one of claims 1 to 5, wherein the strong acid is sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or perchloric acid.