CZ282497B6 - Farmaceutický přípravek k léčbě prodloužené doby koagulace - Google Patents
Farmaceutický přípravek k léčbě prodloužené doby koagulace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282497B6 CZ282497B6 CZ93786A CZ78693A CZ282497B6 CZ 282497 B6 CZ282497 B6 CZ 282497B6 CZ 93786 A CZ93786 A CZ 93786A CZ 78693 A CZ78693 A CZ 78693A CZ 282497 B6 CZ282497 B6 CZ 282497B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- epi
- coagulation
- plasma
- coagulation time
- blood
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/38—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against protease inhibitors of peptide structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Farmaceutický přípravek, který obsahuje jako aktivní složku činidlo, jež blokuje účinnost EPI ( tedy EPI-inhibitor), a to k použití při léčbě pacientů s prodlouženou koagulační dobou.ŕ
Description
Použití EPI-inhibitoru pro farmaceutický přípravek pro léčbu pacientů s prodlouženou dobou koagulace krve
Oblast techniky
Vynález se týká použití EPI-inhibitoru (EPI = Extrinsic Pathway Inhibitor) pro výrobu přípravků, které mohou ovlivnit haemostatickou rovnováhu.
Dosavadní stav techniky
Vnitřní koagulace se obvykle zjišťuje testy APTT, kdy se koagulování zahajuje kaolinem, fosfolipidy a použitím iontů dvojmocného vápníku. K ovlivnění testu APTT jsou nutné vysoké koncentrace EPI, viz Brože, Biochemistry 29, 7539 (1990). Vnější koagulace se zjišťuje použitím testů PT, kdy se koagulování vyvolá tkáňovým faktorem (extrakt z mozku) a vápenatými ionty.
Podstata vynálezu
Koagulace je velmi složitý postup, zahrnující četné proteinové faktory. Takový koagulační postup může být zahájen vnitřní cestou stykem s cizím povrchem nebo vnější cestou stykem s poškozenou tkání. Vnějším aktivováním se cirkulující krev dostává do styku s tkáňovým faktorem (TF, tissue factor). Je to kofaktor koagulačního faktoru VII (F VII) a komplex TFFVII/TF-FVII a aktivuje FX a FIX. V důsledku aktivování FIX je „vnitřní koagulace“ rovněž ovlivněna aktivováním TF a zvyšující se počet důkazů vede k názoru, že aktivování TF-FVII je nejdůležitější pro zahájení koagulační reakce, viz Ósterud a Rapaport, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74, 5260 (1977). Koagulační faktory vnější cesty jsou inhibovány působením EPI, někdy též LÁCI, viz Brože a Miletich, Blood 69, 150 (1987). EPI je proteazový inhibitor typu Kunitz, který váže a inhibuje FXa. Komplex EPI-FXa inhibuje XVIIa-TF, viz Rapaport, Blood 73, 350 (1989). Význam EPI pro koagulační reakci nebyl dosud vyhodnocen, protože pouze nefyziologicky vysoké koncentrace se projeví při běžných koagulačních testech, viz Brože a spol., Biochemustry 29, 7539 (1990). Takže účinnost EPI se měří sofístickými testy, kdy se umožní, aby se EPI navázal na FXa, a soustava EPI-FXa se přidá k reakční složce TF-XVII, jež může aktivovat FIX nebo FX, viz Bajaj a spol., J.CIin.Invest. 79, 1974 (1987); Sandset a spol., Thromb.Res. 47, 389 (1987).
Při normální zástavě krvácení jsou koagulační faktory vzájemně v rovnováze, ale za někteiých okolností lze pozorovat nadměrné krvácení; jako příklady lze uvést: haemophilii (dědičné krvácení), způsobenou tím, že chybí FVIII nebo FIX, idiopatickou thrombocytopenii (nedostatek krevních destiček), tzv. ITP (Idiopatic Thrombocytopenia), jež je způsobena zmenšeným počtem krevních destiček. Také některé chirurgické zákroky jsou mnohdy spojeny s nadměrným krvácením. Jako příklady činidel, která se dají použít při prevenci krvácení, lze uvést FIX, FVIII, FVIIa, aprotinin a kyselinu tranexamovou.
Podstata vynálezu
V tomto vynálezu se dokazuje, že činidla, jež blokují EPI a účinnost EPI jsou rovněž schopná snížit snahu ke krvácení. Je to překvapující protože dosud nebylo poukázáno na to, že by EPI mohl ovlivnit jako takový samou haemostatickou rovnováhu. Ale učinili jsme tato závažná pozorování:
-1 CZ 282497 B6
1. Při koagulačním testu je plasma-EPI účinnější než EPI po přípravě rekombinační technikou (rEPI),
2. Koagulování v důsledku velmi zředěného TF je závislé na plasma-EPI a tak EPI ovlivňuje haemostatickou rovnováhu,
3. Antilátky, jež blokují účinnost EPI (tzv. anti-EPI) zkracují koagulační dobu normálního plasmatu,
4. Anti-EPI zkracuje koagulační dobu haemophilického plasmatu.
Z těchto pozorování lze odvodit, že blokování EPI se projeví snížením tendence ke krvácení.
Dříve bylo možno, a to jedině urychlit koagulační proces v normálním plasmatu přidáním koagulačního iniciátoru (tkáňový faktor, kaolin atd.) nebo aktivního enzymu (thrombin, FXa atd.). Podle našich pokusů je jasné, že je též možné urychlit koagulační postup blokováním proteinu plasmatu (EPI). K tomu, co bylo uvedeno v odstavci o dosavadním stavu techniky dlužno dodat, že při standardizovaném testu se použije neředěný tkáňový faktor a přidání EPI se projeví velmi malým účinkem na pozorovanou koagulační dobu (viz příklad 1). Mnohem více se z hlediska fyziologického testu docílí roztokem tkáňového faktoru, pokud je podstatně zředěn. V takovém případě je koagulační doba závislá jak na vnějším, tak i na vnitřním koagulačním faktoru, viz Brinkhouse a spol., Proc.Natl-Acad.Sci. USA 86, 1382 (1989). Z obr. 1 je jasně patrné, že přidáním rEPI se zvětší koagulační doba přibližně o 2 sekundy na každou přidanou jednotku E/I. S překvapením přidání antilátky proti EPI (odstranění jednotek EPI) zkrátí koagulační dobu o 30 sekund. Kontrolní pokusy byly provedeny s úmyslem dokázat, že vliv byl skutečně dán jen inhibováním EPI.
Dospělo se k dále uvedeným výsledkům:
A. Přidáním nadbytku antilátky se dále nezkracuje koagulační doba,
B. Titr antilátky účinnosti EPI při inhibičním testu odpovídá titru, který byl pozorován při titru zkrácení koagulační doby,
C. Antilátka byla z hlediska afinity čištěna použitím čistého rEPI s vazbou na sepharosu. Získaný přípravek IpG se vyznačoval na základě mg lOti-násobným zvýšením titru proti koagulační době, jak zkrácené, tak i ve srovnání s účinností EPI.
D. Pokud se antilátka přidá v množství právě dostačujícím ke zkrácení doby koagulace, pak přidání rEPI má více výrazný vliv na vzestup koagulační doby ve srovnání s přidáním plasmy bez antilátky (obr. 2),
E. Plasma s nedostatkem EPI byla připravena z normálního plasmatu tzv. imunoabsorpcí. Ve srovnání s normálním plasmatem se vyznačuje takové plasma sníženou dobou koagulace. Přidání antilátky při koagulační analýze nijak dále nezkracuje koagulační dobu ochuzeného plasmatu.
Antilátky, blokující účinnost EPI, byly v literatuře popsány, viz Novotný a spol., Blood 72, 2020 (1988). Avšak inhibování EPI plasmatu antilátkou dosud popsáno nebylo a nebylo také pozorováno, že by mohla mít taková antilátka významný přímý účinek na koagulování a v důsledku toho na hemostatickou rovnováhu.
-2CZ 282497 B6
K zjištění a vyhodnocení EPI používá Novotný a spol. komplikovaný třístupňový koagulační test. Vzorek EPI se nejprve inkubuje s TF, FVIIa, FX a přidají se ionty dvojmocného vápníku. Potom se přidá FX, a po jedné minutě inkubování se přidá FX-deficitní plasma a cefalin z králičího mozku. Pří tomto testu EPI inhibuje účinnost TF a bylo dokázáno, že anti-EPI-antilátka inhibuje účinek EPI.
Při jednostupňovém koagulačním testu se přidá přímo směs vápenatých iontů a TF do plasmatu a sleduje se doba koagulace. Brože a spol., Biochemistry 29, 7543 (1990) zjistili, že při takovém testuje třeba přidat 2,5 pg EPI/ml (50 U/ml) k dosažení právě 50% snížení údajné TF-účinnosti.
Překvapivě jsme zjistili, že přidání anti-EPI do plasmatu (odstranění 1 U EPI) podstatně a významně ovlivňuje koagulační dobu, byla-li koagulace vyvolána přímo zředěným TF. Tento koagulační test napodobuje fysiologickou situaci, protože je to jediný typ koagulačního testu, který je závislý na přítomnosti jak obou faktorů FVII a FVIII i všech faktorů FIX, které jsou nutné k dosažení normální haemostase.
Dále pak byl plazmový EPI přečištěn, viz Novotný a spol., J.Biol.Chem. 264. 18832 (1989). Nebylo však pozorováno, že by plasmový EPI měl patrnější vliv na koagulování, při nejmenším nikoli takového stupně, že by inhibování EPI mělo vliv na haemostatickou rovnováhu. Z toho vyplynulo nutně, že zde zbývá postarat se o doklad íysiologické důležitosti EPI, viz Brože, Biochemistry 29, 7539 (1990). Naše pozorování, že totiž plasmový EPI významně ovlivňuje koagulační dobu plasmatu je současně důkazem, že EPI hraje důležitou úlohu při haemostatické rovnováze. Dále pak z našich pokusů vyplývá, že blokování EPI umožní snížit snahu ke krvácení.
Vynález se v prvé řadě vztahuje k farmaceutickému přípravku k ošetření a léčbě pacientů s prodlouženou koagulační dobou, přičemž aktivní složka přípravku obsahuje inhibitor EPI.
Ve druhé řadě se vynález týká použití inhibitoru EPI k přípravě farmaceutického přípravku pro ošetření a léčbu pacientů s prodlouženou koagulační dobou.
Příklady provedení vynálezu
Příprava anti-EPI antilátek:
Rekombinantní lidský EPI (rEPI) byl získán z transfikovaných buněk BHK, jak to popsali Pedersen a spol., J.Biol.Chem. 265, 6786 (1990). rEPI byl čištěn heparinovou afinitní chromatografií, iontoměničovou chromatografií i chromatografováním v obrácené fázi, viz Nordfang a spol., Biotech.Plasma Prot. 1990, 98. Takto získaný rEPI byl čistý, soudě podle SDS-Page. Králíci byli imunosováni v den nultý, 14-tý a 35-tý s následujícím odstupem 21 dní. Prvé imunisování bylo provedeno použitím Freundova kompletního adjuvans, zatím co další byla prováděna s nekompletním Freundovým adjuvans. Získaná antisera byla testována na inhibování účinnosti EPI.testem na účinnost EPI a inhibování bylo kvantitativně vyhodnoceno jako antilátky inhibující FVIII v testu Bethesda: stejné objemy zředěného antisera a EPI (1 mj/ml) byly inkubovány 2 hodiny při 37 °C. Byla měřena účinnost EPI a ono zředění antisera, jež inhibuje účinnost z 50%, což se rovná titru. Králičí antisera měla inhibující titry mezi 1000 až 4000ml/ml „typu Bethesda“ na jak rEPI tak i EPI lidského plasmatu. Sérum s padesátinásobným zředěním z imunisovaných králíků neovlivňovalo účinnost vzorku EPI (1 mj/ml).
Čistění IgC z antisera se provádělo aniontovou výměnnou chromatografií. Přípravek IgC s 8 mg IgC/ml obsahoval 2000 inhibujících jednotek „typu Bethesda“ (U/ml) proti lidskému plasmatickému EPI.
-3CZ 282497 B6
Test na účinnost EPI:
Účinnost EPI byla změřena chromogenním testem na mikrodestičce v určité modifikaci postupu Sandset-a a spol., Thromb.Res. 47, 389 (1989). Jako standard byla použita kapka plasmatu, upraveného zahříváním a takový standard byl upraven tak, aby obsahoval 1 U/ml účinnosti EPI. Standardy i vzorky byly ředěny pufrem A (0,05 M tris, 0,1 M NaCl, 0,1 M Na-citrátu, 0,02 % azidu sodného, pH 8,0), obsahujícím 2 pg/ml polybrenu a 0,2 % albuminu z hovězího sera. Kombinovaná reakční složka FVIIa/TF/FX/CaCI2 byla rovněž připravena v pufru A a obsahovala
1,6 ng FVIIa (Novo Nordisk A/S), lidský tkáňový faktor v šedesátinásobném zředění, viz Hjort, Scand.J.Clin.Lab.Invest. 9 (1957), 50ng/ml FX (Sigma) a 18 mM chloridu vápenatého. Pokus byl proveden na mikrodestičkách při 37 °C. 50 μΐ vzorků i standardů bylo vždy odpipetováno do proužků a do každého žlábku bylo přidáno 100 μΐ kombinovaného reagens. Po desetiminutovém inkubování se do každého žlábku přidalo 50 μΐ FX (3,2 μg/ml) a za dalších 10 minut 25 μΐ substrátu, chromogenního pro FXa (S2222) 10 minut po přidání substrátu. Reakce byla přerušena přidáním 50 μΐ 1,0 M roztoku kyseliny citrónové o pH3,0. Odečet na mikrodestičce při 405 nm.
Koagulační test:
Koagulační účinnost byla změřena za použití ACL-koagulačního aparátku. 20 μΐ roztoku antilátky nebo roztoku EPI se inkubuje s 200 μΐ plasmatu 15 minut za teploty místnosti. Po předehřátí na 37 °C se přimíchá 75 μΐ plasmatu a 75 μΐ zředěného TF v 20 mM chloridu vápenatého, 50 mM chloridu sodného, 17 mM imidazolu a 33 pg/ml BSA, pH 7,4.
Příklad 1
Koagulační test byl proveden, jak to bylo popsáno právě výše za použití 20.000-násobného ředění tkáňového faktoru. V tabulce 1 je zachycen vliv přidání anti-EPI do 10ti vzorků jednotlivých donorů, 7 vzorků haemofilie A a 1 vzorku haemofilie B. Je patrné, že bylo pozorováno značné zkrácení doby koagulace, zvláště u vzorků haemofiliků. V těchto údajích se odráží pokusně zjištěná vyšší důležitost závažné vnější cesty závislosti FVII v případě vrozené vnitřní koagulační cesty (haemofilie A a B).
Tabulka 1
Vliv anti-EPI na koagulační dobu individuálních vzorků plasmatu
| Donor | Haemofilie | ||
| A (7) | B(l) | ||
| Koagulační doba s. bez AB | 102 | 131 | 165 |
| rozsah | 91-113 | 104-165 | |
| Koagulační doba s. s anti-EPI | 77 | 92 | 116 |
| rozsah | 71-87 | 83-113 | |
| Úspora, s. | 26 | 39 | 49 |
| rozsah | 11-39 | 22-63 |
-4CZ 282497 B6
Příklad 2
Koagulační test byl proveden s použitím kapky normálního plasmatu a 2a užití různých ředění TF. Z tabulky 2 je patrné, že čím více se TF ředí, tím pronikavější je účinek přidávání anti-EPI k plasmatu. Z toho plyne, že čím delší je doba koagulování, tím účinněji se projeví anti-EPI na zkrácení doby koagulace.
Tabulka 2
Vliv přidávání anti-EPI nebo EPI jako funkce koagulační doby
Koagulační doba v sekundách
| Zředění TF | Normální plasma | Normální plasma | NP | NP s přidáním | NP | |
| s anti-EPI | % | 16U/mlrEPI | % | |||
| 60 | 16,6 | 16,1 | 97 | 17,6 | 106 | |
| 300 | 28,1 | 24,5 | 87 | 31,4 | 112 | |
| 1.500 | 49,0 | 38,9 | 79 | 59,0 | 120 | |
| 7.500 | 92,0 | 64,8 | 70 | 123 | 134 | |
| 15.000 | 121 | 80,5 | 67 | nad 165 | nad 136 | |
| 21.000 | 143 | 91,3 | 64 | nad 165 | nad 136 | |
| 30.000 | nad 165 | 102 | nad 62 | II | H | |
| 45.000 | II | 117 | II | 1! | M |
Příklad 3
Citrátové plasma bylo odebráno pacientovi po kardiopulmonámím chirurgickém zákroku. Při tomto postupu byl pacient antikoagulován velkými dávkami heparinu. Po operaci byl heparin zneutralizován injekcí síranu protaminu. Podle měření analysou inhibování chromogenního FXa neobsahoval vzorek plasmatu heparin. Podle Sandset-ova EPI-testu vzorek obsahoval 2 U/ml účinnosti EPI. V tabulce 3 je zachycena koagulační doba zředěného TF tohoto plasmatu před a po přidání anti-EPI. Je patrné, že se koagulační doba prodlužuje a že anti-EPI může zkrátit koagulační dobu. Takže zvýšená hladina EPI může být jednou z příčin, proč CPB-pacienti krvácejí během operace a po ní.
Tabulka 3
Vliv anti-EPI na koagulační dobu plasmatu z CPB-pacienta
| Plasma donoru, kapek | Plasma pacienta CPB | |
| Koagulační doba bez antilátky | 100 | nad 165 |
| Koagulační doba s anti-EPI | 70 | 82 |
-5CZ 282497 B6
Příklad 4
Protein, vázající heparin (HBP, heparin binding protein) W089/08666 je protein z neutrofilních granulí s vysokou homologií k elastase. HBP jako takový enzymem není, ale zřejmě váže enzymové inhibitory. Při testování za použití EPI-testu odpovídá titr HBP vůči EPI 10 jednotek/mg „Bethesdového typu“. HBP také blokuje inhibování FXa působením EPI s odpovídajícím titrem. Po přidání k normálnímu plasmatu v koncentraci 150 pg/ml indukovaná koagulační doba (způsobená zředěným TF) se zkrátí, viz tabulka 4.
Tabulka 4
Vliv HBP na koagulační dobu normálního plasmatu
| Koagulační doba, sekund | |
| Normální plasma | 98 |
| “ s anti-EPI | 70 |
| “ sHBP | 81 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Použití EPI-inhibitoru k přípravě farmaceutického přípravku pro léčbu pacientů s prodlouženou dobou koagulace krve, kde disfunkce je způsobena haemofilií A nebo B, idiopathickou thrombocytopenií, tedy ITP, chirurgickým zákrokem nebo DIC.
2. Použití EPI-inhibitoru podle nároku 1 s tím, že použitou látkou je anti-EPI antilátka nebo protein, vázající heparin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK261490A DK261490D0 (da) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | New pharmaceutical compound |
| PCT/DK1991/000317 WO1992007584A1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-18 | Pharmaceutical preparation for the treatment of prolonged coagulation time |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ78693A3 CZ78693A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ282497B6 true CZ282497B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=8113744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93786A CZ282497B6 (cs) | 1990-10-31 | 1991-10-18 | Farmaceutický přípravek k léčbě prodloužené doby koagulace |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0558529B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06502171A (cs) |
| AT (1) | ATE132757T1 (cs) |
| AU (1) | AU657926B2 (cs) |
| CA (1) | CA2095356A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282497B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116380T2 (cs) |
| DK (2) | DK261490D0 (cs) |
| ES (1) | ES2083597T3 (cs) |
| GR (1) | GR3019514T3 (cs) |
| HU (1) | HUT64236A (cs) |
| RU (1) | RU2127600C1 (cs) |
| SK (1) | SK282516B6 (cs) |
| UA (1) | UA35567C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992007584A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063764A (en) * | 1992-06-01 | 2000-05-16 | Washington University & Chiron Corp. | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis |
| US20030171292A1 (en) | 1992-06-01 | 2003-09-11 | Creasey Abla A. | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis |
| AU636080B1 (en) * | 1992-07-21 | 1993-04-08 | Profy International Corporation | Unitary loose sheet binder |
| AU2001258230A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Novo-Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising a factor viia and a tfpi inhibitor |
| US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| HUP0500472A2 (hu) | 2001-10-15 | 2005-08-29 | Chiron Corporation | Szepszis kezelése kis dózisú szöveti faktor bioszintézis inhibitor (TFPI) beadásával |
| US20080161425A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-07-03 | Universiteit Van Maastricht | Regulation of Tissue Factor Activity by Protein S and Tissue Factor Pathway Inhibitor |
| EP2297203A1 (en) | 2008-06-30 | 2011-03-23 | Novo Nordisk A/S | Anti-human interleukin-20 antibodies |
| UA112050C2 (uk) * | 2008-08-04 | 2016-07-25 | БАЄР ХЕЛСКЕР ЛЛСі | Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
| KR102165021B1 (ko) | 2008-12-19 | 2020-10-14 | 박스알타 인코퍼레이티드 | Tfpi 억제제 및 사용 방법 |
| RU2562114C2 (ru) | 2008-12-22 | 2015-09-10 | Ново Нордиск А/С | Антитела против ингибитора метаболического пути тканевого фактора |
| US8454956B2 (en) | 2009-08-31 | 2013-06-04 | National Cheng Kung University | Methods for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis with anti-IL-20 antibodies |
| JP2013520476A (ja) * | 2010-02-26 | 2013-06-06 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 安定な抗体含有組成物 |
| MX2012010198A (es) | 2010-03-01 | 2012-10-03 | Bayer Healthcare Llc | Anticuerpos monoclonales optimizados contra el inhibidor de la via del factor tisular (tfpi). |
| JP5730983B2 (ja) | 2010-03-19 | 2015-06-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | Ｔｆｐｉ阻害剤および使用方法 |
| WO2011147921A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
| US9228022B2 (en) | 2010-06-30 | 2016-01-05 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that are capable of specifically binding tissue factor pathway inhibitor |
| CN103080135B (zh) * | 2010-06-30 | 2017-06-13 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 能够特异性结合组织因子途径抑制剂的抗体 |
| SI2827883T1 (sl) | 2012-03-21 | 2019-08-30 | Baxalta GmbH | Inhibitorji TFPI in postopki uporabe |
| US9221904B2 (en) | 2012-07-19 | 2015-12-29 | National Cheng Kung University | Treatment of osteoarthritis using IL-20 antagonists |
| US8603470B1 (en) | 2012-08-07 | 2013-12-10 | National Cheng Kung University | Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases |
| US8852588B2 (en) | 2012-08-07 | 2014-10-07 | National Cheng Kung University | Treating allergic airway disorders using anti-IL-20 receptor antibodies |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87172A (en) * | 1987-07-23 | 1994-12-29 | Univ Washington | A method of inhibiting the isolation of a purer tissue factor |
| IL87171A (en) * | 1987-11-23 | 1995-08-31 | Monsanto Co | ANDC of human tissue factor inhibitor |
| HU219883B (hu) * | 1988-03-17 | 2001-08-28 | Novo-Nordisk A/S | Heparinkötő proteinek, ezeket kódoló DNS és a proteineket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás ezek előállítására |
| DK148890D0 (da) * | 1990-06-19 | 1990-06-19 | Novo Nordisk As | Farmaceutisk praeparat |
-
1990
- 1990-10-31 DK DK261490A patent/DK261490D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-18 UA UA93004415A patent/UA35567C2/uk unknown
- 1991-10-18 EP EP91919614A patent/EP0558529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 HU HU9301253A patent/HUT64236A/hu unknown
- 1991-10-18 DE DE69116380T patent/DE69116380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-18 WO PCT/DK1991/000317 patent/WO1992007584A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-18 SK SK428-93A patent/SK282516B6/sk unknown
- 1991-10-18 CZ CZ93786A patent/CZ282497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 DK DK91919614.7T patent/DK0558529T3/da active
- 1991-10-18 ES ES91919614T patent/ES2083597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 AT AT91919614T patent/ATE132757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 AU AU88711/91A patent/AU657926B2/en not_active Ceased
- 1991-10-18 RU RU93032613A patent/RU2127600C1/ru active
- 1991-10-18 JP JP3518142A patent/JPH06502171A/ja active Pending
- 1991-10-18 CA CA002095356A patent/CA2095356A1/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-04-02 GR GR960400902T patent/GR3019514T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE132757T1 (de) | 1996-01-15 |
| SK42893A3 (en) | 1993-09-09 |
| SK282516B6 (sk) | 2002-10-08 |
| CZ78693A3 (en) | 1993-12-15 |
| DK0558529T3 (da) | 1996-06-03 |
| UA35567C2 (uk) | 2001-04-16 |
| CA2095356A1 (en) | 1992-05-01 |
| AU8871191A (en) | 1992-05-26 |
| WO1992007584A1 (en) | 1992-05-14 |
| DK261490D0 (da) | 1990-10-31 |
| HU9301253D0 (en) | 1993-07-28 |
| EP0558529A1 (en) | 1993-09-08 |
| DE69116380T2 (de) | 1996-07-11 |
| RU2127600C1 (ru) | 1999-03-20 |
| DE69116380D1 (de) | 1996-02-22 |
| ES2083597T3 (es) | 1996-04-16 |
| GR3019514T3 (en) | 1996-07-31 |
| EP0558529B1 (en) | 1996-01-10 |
| HUT64236A (en) | 1993-12-28 |
| JPH06502171A (ja) | 1994-03-10 |
| AU657926B2 (en) | 1995-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282497B6 (cs) | Farmaceutický přípravek k léčbě prodloužené doby koagulace | |
| JP4422781B2 (ja) | 血液凝固第ｖｉｉ因子を活性化するプロテアーゼ | |
| Rapaport | The extrinsic pathway inhibitor: a regulator of tissue factor-dependent blood coagulation | |
| Sandset et al. | Immunodepletion of extrinsic pathway inhibitor sensitizes rabbits to endotoxin-induced intravascular coagulation and the generalized Shwartzman reaction | |
| Luchtman-Jones et al. | The current status of coagulation | |
| US6090570A (en) | Method for specifically detecting a coagulation factor V which has an increased stability toward activated protein C in the activated state | |
| JPH07501217A (ja) | 血液凝固疾患の診断方法 | |
| Abildgaard | Antithrombin–early prophecies and present challenges | |
| Rapaport | Blood coagulation and its alterations in hemorrhagic and thrombotic disorders. | |
| EP0535129B1 (en) | An anticoagulant preparation | |
| Schiffman et al. | Relationship of contact activation cofactor (CAC) procoagulant activity to kininogen | |
| Brodin et al. | Regulation of thrombin generation by TFPI in plasma without and with heparin | |
| Rehmus et al. | Inhibition of the activation of Hageman factor (factor XII) by complement subcomponent C1q. | |
| Colman | Contact systems in infectious disease | |
| EP0776980B1 (en) | Evaluation of substances for altering and for increasing APC response | |
| Hellstern | Composition of plasma | |
| Cruz et al. | Abnormalities of coagulation in experimental nephrotic syndrome | |
| Balashova et al. | Anticoagulant and anticomplement effects of an endogenous inhibitor from hepatopancreas of red king crab (Paralithosed camtschaticus) on human blood | |
| Clq | Inhibition of the Activation of Hageman Factor (Factor XII) by Complement Subcomponent Clq | |
| Series | Factor VIII |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021018 |