CZ282160B6 - Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika - Google Patents
Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282160B6 CZ282160B6 CS922780A CS278092A CZ282160B6 CZ 282160 B6 CZ282160 B6 CZ 282160B6 CS 922780 A CS922780 A CS 922780A CS 278092 A CS278092 A CS 278092A CZ 282160 B6 CZ282160 B6 CZ 282160B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isomer
- methyl
- acid
- antibiotic
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- -1 1-methyl-1-pyrrolidinio Chemical class 0.000 claims description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 claims description 14
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- ONWQWKDNBJGFKF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CON=CC(=O)Cl ONWQWKDNBJGFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 abstract description 43
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 36
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 29
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 10
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 9
- HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFSXNVBMAODLGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=N1 SFSXNVBMAODLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- BYHXLDZDSZVDJH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-thiazole Chemical compound CC(O)=O.C1=CSC=N1 BYHXLDZDSZVDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GVBFBKODLPVQOA-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCS(O)(=O)=O GVBFBKODLPVQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Revetment (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Bezvodá acylace pro přípravu antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, v podstatě prostého anti-isomeru a .DELTA..sup.2 .n.isomeru, N-acylací silylovaného derivátu 7-amino-3-)/1-methyl-1- -pyrrolidinio/methyl)cef-3-em-4-karboxylátu syn-isomerem 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-metho- xyiminoacetylchloridhydrochloridu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a meziproduktu pro jeho přípravu. Cefepim má systematický název 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[Z]-methoxyiminoacetamido]-3-[(l -methyl- l-pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylát.
Dosavadní stav techniky
Jsou známa četná cefalosporinová antibiotika, obsahující postranní řetězec kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové, který se váže na 7-aminoskupinu cefalosporanové kyseliny známými acylačními postupy. Ve většině případů je nutno chránit aminoskupinu a aktivovat karboxylovou kyselinu v postranním řetězci jako součást tohoto acylačního postupu. Je proto známo velké množství amino-chránicích skupin pro 2 aminoskupinu thiazolového kruhu a velké množství aktivačních skupin karboxylové kyseliny. S ohledem na náklady a toxické účinky, spojené s některými aktivačními skupinami, je hledání novějších chránících a aktivačních skupin stále předmětem četných publikací. Při přípravě použitelných širokospektrálních antibiotik tedy stále existuje potřeba nalézt jednoduchou, stabilní, krystalickou, ekonomickou a netoxickou sloučeninu postranního řetězce, představující požadovaný geometrický (Z)-isomer, která může být snadno navázána na 7-aminoskupinu cefalosporinového jádra. Dále jsou uvedeni představitelé některých známých sloučenin pro tvorbu thiazolových postranních řetězců.
V US 4 203 899 Ochiaie a d., vydaném 20. 5. 1980, jsou popsány sloučeniny vzorce
kde R1 představuje aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, hydroxyl nebo chráněný hydroxyl, R5 představuje hydroxyl nebo chráněný hydroxyl a W představuje hydroxyl, CMalkoxy, halogen nebo OM, kde M je alkalický kov.
Patentová přihláška GB 2 144 424. zveřejněná 6. 3. 1985, popisuje přípravu řady pyridiniových cefalosporinových derivátů různými metodami, včetně použití sloučeniny vzorce
nebo její soli, kde R1 znamená vodík nebo halogen, R2 znamená vodík nebo C|.6alkyl a R4 představuje vodík nebo amino-chránicí skupinu, nebo aktivovaného derivátu této sloučeniny.
Evropská patentová přihláška EP 160 546, zveřejněná 6. 11. 1985, popisuje rovněž přípravu řady cefalosporinových sloučenin různými metodami, včetně použití sloučenin na bázi substituované oxyiminothiazolyloctové kyseliny vzorce
- 1 CZ 282160 B6
nebo jejího reaktivního derivátu, kde R8 představuje vodík nebo chránící skupinu pro aminoskupinu. Jako příklady takových reaktivních derivátů jsou uvedeny smíšené anhydridy, anhydridy a halogenidy kyselin, aktivní estery, aktivní amidy a azidy kyselin.
V patentu US 4 385 181 Fargeho a d., vydaném 24. 5. 1983, se popisují thioiestery vzorce
kde R1 představuje vodík nebo chránící zbytek, R° představuje vodík, alkyl, vinyl, kyanmethyl nebo chránící zbytek, a R představuje alkyl, L-2-amino-2-karboxyethyl, fenyl nebo velký počet heterocyklických zbytků, vyjmenovaných ve sloupcích 4 až 8, a jejich syn- a anti-isomery a jejich směsi.
Kromě uvedených dokumentů existuje velký počet publikací, týkajících se různých chránících skupin pro 2-amino-substituent a ještě většího počtu aktivačních a snadno odštěpitelných skupin pro funkční skupinu karboxylové kyseliny, které je možno použít při acylaci 7aminocefalosporinové sloučeniny.
NejbližŠím známým dokumentem je však patent CS 238 950, zveřejněný 16. 3. 1987 (Chemical Abstracts, sv. 110, str. 544 (1989)), který popisuje sloučeninu vzorce
mající údajně syn-konfiguraci. Jediným důkazem, uvedeným v patentu pro tento produkt, je obsah chloru 99 až 100,5 % teoretické hodnoty.
V souvislosti s prací na vývoji nových syntetických metod přípravy antibiotik pociťovali původci tohoto vynálezu, stejně jako ostatní odborníci, potřebu jednoduchých, pohodlných, ekonomických, krystalických, stabilních a netoxických výchozích látek pro výrobu antibiotik. Počáteční pokusy připravit a použít chlorid kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové bez použití chránících skupin byly neúspěšné. Původci však nyní zjistili, že výše uvedený acylchlorid je možno připravovat za konkrétně definovaných reakčních podmínek. Tento objev byl původci dále potvrzen, když se jim nepodařilo reprodukovat údaje citovaného československého patentu. Požadovaný syn-isomer hydrochloridu acylchloridu, který je nutný k výrobě požadovaného antibiotika, se nepodařilo reprodukovat. Další experimenty navíc potvrdily, že podle publikovaných údajů nevzniká hydrochlorid požadovaného syn-isorneru
-2CZ 282160 B6 acylchloridu, v podstatě neobsahující anti-isomer a mající zde uvedené nukleárně magnetické protonové rezonanční spektrum ('H NMR).
Širokospektrální antibiotikum cefepim je popsáno Aburakim et al. v US 4 406 899, vydaném 5 27.9. 1983 ajeho příprava je znázorněna dvěma reakčními schématy, v nichž reakční složky a produkty vyžadují použití blokačních a deblokačních skupin. V reakčním schématu, doloženém experimentálně, vyžaduje produkt chromatografické čištění k rozdělení směsi isomerů Δ2 a Δ3 a takto získaný cefepim je ve formě zwitteriontu. Zwitteriontová forma cefepimu je však nestabilní za teploty místnosti a vyšší.
Murray A. Kaplan ad. v US 4 910 301 popisují teplotně stabilní krystalické soli cefepimu ve formě suchého prášku s výbornou stabilitou při teplotě místnosti a vyšší ve srovnání s zwitteriontovou formou cefepimu, popsanou Aburakim a d. v US 4 406 899.
V US 4 868 294, vydaném 19. 9. 1989, Brundige ad. popisují přípravu 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]-cef-3-em-4-karboxylátů, v podstatě neobsahujících Δ2 isomer, ajejich použití při acylaci ve vodném prostředí, vedoucí k přípravě antibiotika cefepimu ve formě sulfátu.
US 4 754 031, vydaný 28. 6. 1988, Angerbauera ad., popisuje způsob přípravy několika cefalosporinových antibiotik včetně cefepimu ve formě zwitteriontu. Tento postup sice nepoužívá chránící skupiny, avšak pro aktivaci při vodné acylační reakci používá anhydrid, což vyžaduje k získání zwitteriontové formy cefepimu chromatografické čištění.
V patentu US 4 943 631, vydaném 24. 6. 1990, Briana E. Lookera, je popsán zlepšený způsob přípravy antibiotika cefepimu ve formě hydrojodidu. Postup omezuje tvorbu nežádoucího Δ2 isomeru použitím cefalosporin sulfoxidového meziproduktu. Postup, popsaný v tomto patentu, však zůstává nákladný a neefektivní, poněvadž oproti známému stavu zavádí dva další kroky a stále používá chránící skupiny, které vyžadují blokační a deblokačni procedury. Navíc vyžaduje k čištění použití sloupcové chromatografie, která je ve výrobním měřítku nepraktická.
Známé způsoby přípravy krystalického sulfátu a zwitteriontu cefepimu používají v podstatě stejnou acylaci ve vodném prostředí a různé blokační a deblokačni skupiny a aktivní estery. Ve všech případech je nutno výhodnou krystalickou formu hydrátu dihydrochloridu cefepimu 35 připravovat přes čištěnou zwitteriontovou formu cefepimu. Existuje tedy potřeba vyvinout jednoduchý, přímý a efektivní acylační postup, který by nevyžadoval reakční stupně přidávání a odebírání chránících skupin, stupně kontroly stereochemie a chromatografické procedury a, což je ještě významnější, který by vedl k hydrátu dihydrochloridu požadovaného antibiotika cefepimu, v podstatě neobsahujícímu anti-isomer a Δ2 isomer.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, s obsahem 45 anti-isomeru a Δ isomeru do 5 % hmotnostních, jehož podstata spočívá v tom, že se v inertním organickém rozpouštědle nechá reagovat silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-methyl-1pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu se syn-isomerem 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahem anti-isomeru do 5 % hmotnostních.
Předmětem vynálezu je dále také silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu, připravitelný reakcí 7-amino-3-[(l-methyl- 1-pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu v inertním organickém rozpouštědle se silylačním činidlem, jako meziprodukt pro přípravu antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu.
-3 CZ 282160 B6
Cefepimdihydrochloridhydrát má strukturu, odpovídající vzorci V
(V) kde z je 1 nebo 2.
Výhody bezvodého acylačního postupu podle vynálezu ocení odborník při jejich zvážení jako celku. Vyloučení obvyklých chránících skupin pro aminoskupinu a karboxyskupinu a odpovídající vyloučení dalších chemických kroků, nutných pro blokování a deblokaci, nabízí oproti známým procesům zřetelné výhody, pokud jde o celkovou efektivitu procesu a materiálové náklady. Způsob podle vynálezu kromě toho umožňuje dodržet kontrolu stereochemické konfigurace methoxyiminoisomeru a Δ3 dvojné vazby cefalosporinového jádra bez nutnosti odstraňování nežádoucích vedlejších produktů cefalosporinu chromatografií a bez nutnosti použití intermediámích sulfoxidových derivátů pro kontrolu stereochemie, jak je to popsáno například v US 4 043 631. Další výhodu podle vynálezu představuje příprava a použití nechráněného hydrochloridu syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridu vzorce III, odstraňující nutnost použití neobvyklých a někdy složitých organických odštěpitelných skupin, jako při známých postupech. Použití jednoduchého chloridového iontu jako odštěpitelné skupiny odstraňuje nutnost používat potenciálně toxických odštěpitelných skupin, jako jsou skupiny, odvozené od 2-merkaptobenzothiazolu. Další výhodou výhodného provedení bezvodého acylačního procesu je vznik požadovaného teplotně stabilního krystalického cefepimdihydrochloridhydrátu přímo z reakční směsi po acylačním procesu bez nutnosti přípravy a izolace sulfátu nebo zwitteriontu cefepimu. Vynález kromě toho umožňuje připravovat monohydrát nebo dihydrát vodorozpustného krystalického cefepimdihydrochloridu, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ2 isomeru, s vysokým výtěžkem přímo z vodné fáze dvoufázového roztoku.
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid má strukturu, odpovídající vzorci III.
V důsledku toho, že je v podstatě prostá anti-isomeru, je sloučenina III přeměnitelná na širokospektrální cefalosporiny, které jsou samy o sobě také v podstatě prosté anti-isomeru, bez nutnosti dělení syn- a anti-isomeru chromatografickými postupy. Vlivem zvýšené stability může být sloučenina III izolována a skladována, a je-li to žádoucí, převáděna na konečné produkty v odlišném rozpouštědle, které je výhodné pro výrobu požadovaného antibiotika, v podstatě prostého Δ2 isomeru. Další výhodou meziproduktu III je, že nevyžaduje před acylací blokování /chránění/ aminoskupiny a po acylaci její deblokování, atak přispívá k zefektivnění procesu. Další výhodou acylchloridu vzorce III je jeho použití při acylačním postupu pro výrobu širokospektrálních cefalosporinů. Oproti jiným postupům, například podle Aburakiho ad., US 4 406 899, je v meziproduktu vzorce III jako jednoduchá a netoxická odštěpitelná skupina chloridový ion, který nemusí být z konečného antibiotika odstraňován jako většina ostatních odštěpitelných skupin v daném oboru. Některé známé meziprodukty, obsahující jiné odštěpitelné skupiny, se kromě toho obtížně připravují a další, obsahující odštěpitelné skupiny, jako je 2merkaptobenzothiazol, se projevily jako toxické /Chem. Abstracts, 1989, sv. 1 11 /3/, 19243p/.
-4CZ 282160 B6
Reakční schéma 1
C2O2CI2+DMF^CO2 +COf/CHý2NCHCl]+Cr ▼
Syn-isomer hydrochloridu acylchloridu vzorce III může být připraven ze syn-isomeru kyseliny vzorce I podle reakčního schématu 1. Kyselina vzorce I se nejprve převede na odpovídající hydrochlorid vzorce II některým známým způsobem a pak, je-li to žádoucí, se izoluje jako bezvodá krystalická sloučenina vzorce II. Tvorba hydrochloridu se výhodně provádí s alespoň jedním molámím ekvivalentem plynného chlorovodíku v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, acetonitril, dichlormethan, aceton, benzen, xylen, cyklohexan, hexany, dioxan nebo diethylether, při teplotě asi -10 až asi 50 °C. Výhodně se reakce provádí v toluenu, dichlormethanu nebo acetonitrilu a vzniklý hydrochlorid vzorce II může být izolován nebo použit in šitu. Jestliže se reakce provádí v acetonitrilu, má vznikající hydrochlorid vzorce II tendenci zadržovat volně vázané rozpouštědlo. Je proto výhodné hydrochlorid kyseliny vzorce II z acetonitrilu použít v přiměřené době v dalším stupni, aby nedošlo k nahrazení solvátu atmosférickou vlhkostí. Nejvýhodněji se reakce provádí v toluenu nebo dichlormethanu při asi 0 °C až teplotě místnosti.
Na sůl kyseliny vzorce II se pak výhodně působí chloračním činidlem, nej výhodněji oxalylchloridem v kombinaci s dimethylformamidem, za vzniku stabilního krystalického synisomeru sloučeniny III. Jak je dále popsáno, může použití jiných známých chloračních činidel vést k isomerizaci na nežádoucí anti-isomer nebo na směsi syn- a anti-isomerů. Kromě toho mohou chlorační činidla, jako je chlorid fosforečný vést k chloraci v poloze 5 thiazolového kruhu, která by pak měla za následek nežádoucí znečištění antibiotika. Původci zjistili, že v procesu přípravy syn-isomeru sloučeniny III, v podstatě neobsahujícího anti-isomer, je kromě přípravy hydrochloridu kyseliny vzorce II rozhodující správná volba chloračního činidla a reakčních podmínek, jako je rozpouštědlo a teplota.
Metody chlorace, která se obvykle používá k aktivaci kyseliny, jsou v oboru známé. Chlorid fosforečný, který je nejrozšířenějším chloračním činidlem, není pro chloraci sloučeniny II vhodný, protože také vede k isomerizaci methoxyiminoskupiny za vzniku nežádoucího antiisomeru sloučeniny III. Tato skutečnost je jasně demonstrována v příkladech 12, 13, 14 a 16. Dalším známým postupem chlorace je použití oxalylchloridu v kombinaci s dimethylformamidem. Původci však zjistili, že oxalylchloridová metoda, při níž je dimethylformamid použit jako katalyzátor, neprodukuje požadovaný syn-isomer sloučeniny III ve významném množství. Tento fakt je také jasně demonstrován v příkladu 15. Po intenzivním výzkumu původci zjistili, že použití dimethylformamidu v množství nižším než ekvimolámím vůči oxalylchloridu je nepříznivé vzniku požadovaného syn-isomeru hydrochloridu acylchloridu vzorce III. Nejvýhodněji by molámí množství dimethylformamidu mělo převyšovat molámí množství oxalylchloridu. Původci dále zjistili, že použití molámího přebytku dimethylformamidu je také nepříznivé jak vůči reakci, tak vůči stabilitě požadovaného produktu. Tak původci objevili způsob omezení nestability reagujících látek buď na přebytek chloridových iontů, generovaných oxalylchloridem, nebo přebytek dimethylformamidu, které jsou rozhodující pro produkci stabilního krystalického syn-isomeru sloučeniny III, v podstatě prostého anti-isomeru. V případě, že není konverze sloučeniny II na sloučeninu III úplná, zbude v izolované sloučenině III jako produktu malé množství syn-isomeru kyseliny vzorce II. Přítomnost určitého množství nezreagované sloučeniny II ve sloučenině III a malých množství anti-isomeru sloučeniny III neovlivňuje následující acylační reakci a úspěšnou výrobu požadovaného antibiotika, v podstatě neobsahujícího anti-isomer.
Původci kromě toho zjistili, že důležitá je také teplota a rozpouštědlo při chlorační reakci. Výhodně se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo acetonitril, při teplotě nižší než -10 °C. Nejvýhodněji se reakce provádí v dichlormethanu při asi -15 až asi -40 °C.
Použití syn-isomeru hydrochloridu acylchloridu vzorce III k přípravě výhodných širokospektrálních antibiotik obecnou acylační reakcí je znázorněno v reakčním schématu 2. Reakční schéma 2 konkrétně ilustruje použití chloridu kyseliny III k přípravě širokospektrálního antibiotika cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ3 isomerů. Hydrochlorid acylchloridu vzorce III je dále možno použít k přípravě cefalosporinových antibiotik, v nichž je k 7aminoskupině cefalosporinového jádra navázán syn-isomer 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminoacetylu, jako je cefodizim, cefemenoxim, cefotaxim, cefpirom, cefpodoxim, cefchinom, cefteram, ceftiofur, cefetamet a cefuzonam.
Aby potvrdili, že dosud známý hydrochlorid acylchloridu je ve formě anti-isomeru, a nikoli požadovaného syn-isomeru, nahradili původci syn-isomer sloučeniny vzorce III při acylační reakci podle schématu 2 a příkladu 4 známým produktem, připraveným například podle příkladu 14. Získaný cefalosporinový produkt, jehož výroba je popsána v příkladech 17, 18 a 23, byl srovnán s cefepimovým antibiotikem, vyrobeným podle vynálezu. Jak je vidět z porovnání, uvedeného v příkladu 19, není anti-cefepim, vyrobený známými způsoby, totožný s výhodným širokospektrálním syn-cefepimem, vyrobeným postupem podle vynálezu.
V popisu a nárocích používaný výraz v podstatě prostý nebo v podstatě neobsahující znamená, že sloučenina obsahuje méně než asi 5 % nežádoucího isomerů. Výhodně obsahuje sloučenina méně než asi 1 % nežádoucího isomerů.
Způsobem podle vynálezu se širokospektrální antibiotikum cefepimdihydrochloridhydrát, v podstatě prostý anti-isomeru a Δ isomerů, připravuje N-acylací sloučeniny vzorce IV synisomerem hydrochloridu acylchloridu vzorce III podle reakčniho schématu 2.
-6CZ 282160 B6
Reakční schéma 2
7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylát, v podstatě prostý Δ2 isomerů, vzorce IV, kde HX je HC1, HI nebo H2SO4, je možno připravit obecným postupem, popsaným Brundidgem a d. v US 4 868 294.
Cefalosporinový meziprodukt vzorce IV, kde HX je výhodně HI, může být výhodně silylován v inertním organickém rozpouštědle, přičemž in šitu vzniká roztok rozpustného silylovaného derivátu vzorce VI, kde R a R1 nezávisle znamenají vodík nebo silylovou skupinu, nebo jejich směs. V jedné studii pomocí !H NMR bylo stanoveno, že R1 je většinou silylován a R je většinou vodík. Odborníkovi je zřejmé, že vlivem neustálých změn rovnováhy různých reakčních složek, přítomných v roztoku, je v kterémkoli konkrétním okamžiku obtížné identifikovat konkrétní sloučeninu vzorce VI, vznikající in šitu v reakční směsi. Je však důležité přidat dostatečné množství silylačního činidla, a je-li to nutné, báze k solubilizaci cefalosporinového meziproduktu vzorce IV předtím, než se na bezvodý roztok působí sloučeninou vzorce III. Vhodná silylační činidla jsou v oboru známa a patří mezi ně například trimethylchlorsilan, trimethyljodsilan, hexamethyldisilazan, terc.butyldimethylchlorsilan, trimethylsilylacetamid, bis-/trimethylsilyl/acetamid, bis/trimethylsilyl/močovina apod. Při acylačním procesu je možno použít výhodně trimethylchlorsilanu nebo směsi trimethylchlorsilanu a hexamethyldisilazanu a přednostně směsi trimethylchlorsilanu a hexamethyldisilazanu.
I když je k reakci nutný alespoň jeden molámí ekvivalent silylačního činidla a alespoň jeden molámí ekvivalent báze, bylo v praxi zjištěno, zeje výhodné použít asi dva molámí ekvivalenty silylačního činidla a asi dva molámí ekvivalenty nebo méně báze k získání roztoku meziproduktu vzorce VI. Je-li však silylačním činidlem směs trimethylchlorsilanu a hexamethyldisilazanu, je výhodné při přípravě rozpustného derivátu vzorce VI nepřidávat vůbec bázi. Odborníkovi je zřejmé, že hexamethyldisilazan jako silylační činidlo produkuje bázický vedlejší produkt, který stačí k neutralizaci části vznikající kyseliny. Vzhledem ktomu, že pro výrobu požadovaného antibiotika, v podstatě prostého Δ2 isomerů, je přebytek báze nepříznivý, je podle vynálezu nejvýhodnější směs trimethylchlorsilanu a hexamethyldisilazanu. Rozsah isomerizace cefalosporinového jádra Δ“’ na Δ2 úzce souvisí s použitými reakčními podmínkami při přípravě rozpustného silylovaného derivátu vzorce VI a při jeho acylaci acylchloridhydrochloridem vzorce III na sloučeninu vzorce V. Rozsah této isomerizace závisí na takových faktorech, jako je množství a řád přídavku báze, rozpouštědla, a na teplotě, použité při procesu. Nej významnější je, že bázické podmínky v důsledku použití přebytku báze nebo přídavku báze před přídavkem silylačního činidla nebo acylchloridhydrochloridu vzorce III zvyšují isomerizaci cefemové dvojné vazby z Δ' na Δ. Je proto výhodné během celého procesu bezvodé acvlace udržovat nebázické reakční podmínky.
Jako báze, vhodné k použití při způsobu podle vynálezu, je možno uvést anorganické a organické báze, které jsou vhodnými akceptory kyselin, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, amoniak, primární amin, sekundární amin, terciární amin apod. Nejvýhodnějšími organickými bázemi jsou například l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-en, N-methylmorfolin, 2,6-lutidin, 2-methyl-6-ethylpyridin, N.N-dimethylanilin, N,Ndiethylanilin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. Výhodně, a je-li to žádoucí, je možno při silylační aN-acylační reakci použít N-methylmorfolin nebo triethylamin nebo jejich směs. Nejvýhodněji se při N-acylaci sloučeniny vzorce VI sloučeninou vzorce III používá Nmethylmorfolin nebo triethylamin.
Rozpustný silylovaný derivát vzorce VI, který vzniká in šitu, se pak nechá reagovat s acylchlorid hydrochloridem vzorce III a výhodně s jedním molámím ekvivalentem a nejvýhodněji s mírným přebytkem acylchloridhydrochloridu vzorce II a pak výhodně s méně než ekvimolámím množstvím báze vzhledem ke sloučenině vzorce III za vzniku směsi, obsahující požadované antibiotikum. Výhodně se acylchloridhydrochlorid vzorce III a báze přidávají pomalu po částech. Přestože je možno provést přídavek reakčních složek najednou, je-li možno kontrolovat teplotu a nebázické podmínky reakce, je výhodné pro zajištění úplného zreagování přidávat reakční složky ve dvou nebo třech podílech.
Jako vhodná rozpouštědla, použitelná při postupu podle vynálezu, je možno uvést všechna inertní organická rozpouštědla, v nichž je silylovaný derivát vzorce VI rozpustný a v nichž je minimalizována isomerizace Δ3 dvojné vazby, například toluen, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, dichlormethan, chloroform, dimethylacetamid apod., nebo jejich směsi. Výhodně je možno použít acetonitril nebo dichlormethan. Způsob podle vynálezu je možno provádět při teplotě asi -60 až asi +50 °C, výhodně při asi -40 °C až teplotě místnosti. Příprava silylované sloučeniny vzorce VI se výhodně provádí při asi -10 °C až teplotě místnosti, zatímco N-acylace se výhodně provádí při asi -40 až asi 0 °C.
Po dokončení N-acylace rozpustné silylované sloučeniny vzorce VI, potvrzené známými detekčními metodami, například tenkovrstvou chromatografii, vysokotlakou kapalinovou chromatografii a spektroskopickými metodami, se podle vynálezu k reakční směsi přidá voda v dostatečném množství k rozpuštění, je-li to žádoucí, viditelných pevných podílů a vytvoření dvoufázového roztoku, obsahujícího organickou fázi a vodu. Množství vody, přidávané k reakční směsi, je dáno volbou a množstvím použitého inertního organického rozpouštědla a mělo by dostačovat k vytvoření nebo způsobení rozdělení fází. Jakmile dojde k rozdělení fází, je výhodné organickou fázi oddělit a kanalizovat a získat vodou bohatý roztok, obsahující požadované antibiotikum. Na vodný roztok se pak působí dostatečným množstvím kyseliny nebo její rozpustné netoxické soli, například kyselinou chlorovodíkovou, chloridem sodným, chloridem amonným, chloridem draselným, kyselinou sírovou, síranem sodným, síranem draselným, síranem amonným, kyselinou fosforečnou, fosforečnanem sodným, fosforečnanem draselným, fosforečnanem amonným, kyselinou dusičnou, dusičnanem sodným, dusičnanem draselným apod., k získání dostatečného množství protianiontu k zajištění krystalizace požadované
-8CZ 282160 B6 cefepimové soli, a pak se popřípadě zředí vhodným s vodou mísitelným rozpouštědlem, jako je methylethylketon. aceton, isopropylalkohol, butanol apod., k dokončení krystalizace. Výhodně se na vodou bohatý roztok působí dostatečným množstvím kyseliny sírové, vyvolávající krystalizaci sulfátu cefepimu, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ2 isomeru. Sulfát cefepimu je pak možno na výhodný monohydrát dihydrochloridu cefepimu v krystalické formě převést způsobem, popsaným Kaplanem ad. v patentu US 4 910 301. Sulfát cefepimu, vznikající způsobem podle vynálezu, může být neutralizován bází, výhodně slabě bázickou ionexovou pryskyřicí, v oboru známou, výhodně obchodně dostupnou, jako je Amberlite LA-2, Dowex WGR, Bio-Rad AG3 X4A, Amberlite IRA 93, Amberlite IRA 35 apod., za vzniku vodného nebo vodněorganického roztoku obsahujícího zwitteriontovou formu cefepimu. Na roztok se pak působí dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové a popřípadě s vodou mísitelným rozpouštědlem k vyvolání krystalizace výhodného krystalického cefepimdihydrochloridhydrátu. Nejvýhodněji se na vodou bohatý roztok, získaný bezvodou acylací podle vynálezu, působí dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové k provedení krystalizace antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu přídavkem s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako je aceton. Přidávané množství s vodou mísitelného organického rozpouštědla by mělo dostačovat k úplné krystalizaci antibiotika a výhodně by mělo činit asi 2 až asi 9násobek objemu vodné fáze, aby vedlo k získání teplotně stabilního krystalického cefepimdihydrochloridmonohydrátu nebo dihydrátu, v podstatě prostého anti-isomeru a Δ2 isomeru.
Pokud se požaduje příprava pouze cefepimdíhydrochloridmonohydrátu, působí se na vodou bohatý roztok z bezvodé acylace výhodně dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové a pak se zředí příslušným množstvím uvedeného s vodou mísitelného organického rozpouštědla k provedení krystalizace požadované monohydrátové formy. Pokud se naopak požaduje stabilní cefepimdihydrochloriddihydrát, působí se na vodou bohatý roztok výhodně větší ekvivalentovou koncentrací kyseliny chlorovodíkové a takovým množstvím s vodou mísitelného organického rozpouštědla, aby krystalizace byla udržována na bodu zákalu, načež se k dokončení krystalizace přidá dodatečné množství organického rozpouštědla. Odborníkům je jistě zřejmé, že pokud se stupeň izolace z vodou bohatého rozpouštědla pečlivě nekontroluje, může dojít ke vzniku směsi krystalické monohydrátové a dihydrátové formy cefepimdihydrochloridu. V každém případě je možno pouze jednu z uvedených hydrátových forem připravit z kteréhokoli z nich nebo z jejich směsi zde popsanými postupy rekrystalizace.
Krystalický cefepimdihydrochloridmonohydrát, připravený podle vynálezu, může být použit k přípravě stabilního krystalického cefepimdihydrochloriddihydrátu rekrystalizací za kontrolované koncentrace rozpouštědla a kyseliny chlorovodíkové a za kontrolované doby udržování na bodu zákalu /počáteční krystalizace/. Naopak krystalický dihydrochloriddihydrát, připravený podle vynálezu, je možno použít k přípravě stabilního cefepimdihydrochloridmonohydrátu rekrystalizací za odlišných kontrolovaných podmínek, které zde byly popsány. Způsob podle vynálezu je tedy možno použít jak k výrobě monohydrátu, tak k výrobě dihydrátu uvedeného antibiotika.
Oproti labilnímu cefepimdihydrochloriddihydrátu, popsanému v patentu US 4 910 301, který snadno ztrácí druhou molekulu vody, byla u krystalického cefepimdihydrochloriddihydrátu, který je možno vyrobit podle vynálezu, zjištěna přesně definovaná krystalická struktura, která si druhou molekulu vody podržuje. Nová krystalická forma dihydrátu /jehličkovité krystaly/ se ukázala být pozoruhodně stabilní a její krystalová morfologie se nemění za různých podmínek, například na vzduchu při teplotě 70 °C po dobu více než dvou měsíců, ve vakuu s oxidem fosforečným při 50 °C po dobu 48 h, v sušárně při 70 °C po dobu 96 h a za podmínek vysoké a nízké relativní vlhkosti. Krystalický dihydrát vykazuje charakteristické absorpční píky v infračervené oblasti při 3574 cm'1 a 3432 cm’1, jak prokazuje difuzní odrazová spektroskopie FT-IR s bromidem draselným a 13 mm kyvetou s použitím spektrometru Nicolet 20SX. Tato stabilní krystalická forma dihydrátu, stabilní vůči teplotě a vlhkosti, byla
-9CZ 282160 B6 charakterizována také rentgenovým difrakčním obrazcem, uvedeným v tabulce 1.
Tabulka 1. Stabilní cefepimdihydrochloriddihydrát d I/Ip /%/
13,14 | 15 |
12,78 | 13 |
8,82 | 24 |
6,62 | 18 |
6,41 | 100 |
4,94 | 17 |
4,79 | 10 |
4,74 | 12 |
4,52 | 13 |
4,41 | 36 |
4,1 | 63 |
3,75 | 50 |
3,6 | 11 |
3,53 | 16 |
3,41 | 36 |
3,31 | 9 |
3,19 | 22 |
2,84 | 30 |
2,67 | 16 |
2,62 | 6 |
2,57 | 14 |
2,5 | 4 |
2,48 | 9 |
2,27 | 15 |
V tabulce 1 d označuje mezirovinové vzdálenosti a I/Io se vztahuje k procentické relativní intenzitě. Rentgenový obrazec byl získán pomocí rentgenového difraktometru Rigaku Geigerflex při vlnové délce záření mědi, filtrované niklem /K.aifa/ 1,5425 X..
Jedno provedení vynálezu tedy zahrnuje způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, v podstatě prostého anti-isomeru aá2 isomeru, spočívající v reakci silylovaného derivátu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]-cef-3-em-4-karboxylátu se syn-isomerem 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem, v podstatě prostým antiisomeru, v inertním organickém rozpouštědle.
Výhodné provedení vynálezu dále zahrnuje přípravu syn-isomeru 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, v podstatě prostého anti-isomeru, reakcí bezvodého hydrochloridu syn-isomeru kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové se směsí, obsahující alespoň jeden molámí ekvivalent oxalylchloridu a alespoň jeden molámí ekvivalent až mírný přebytek dimethylformamidu vzhledem k oxalylchloridu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě nižší než -10 °C.
Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje přípravu silylovaného derivátu reakcí 7-amino-3-[/lmethyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu se silylačním činidlem v inertním organickém rozpouštědle.
Ještě výhodnější provedení vynálezu zahrnuje způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, v podstatě prostého anti-isomeru aA' isomeru, spočívající v reakci silylovaného
- 10CZ 282160 B6 derivátu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu se syn-isomerem 2 /2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem, v podstatě prostým antiisomeru, v inertním organickém rozpouštědle a dále zahrnuje přídavek dostatečného množství vody k reakční směsi k vytvoření vodně-organického dvojfázového roztoku s následujícím přídavkem dostatečného množství kyseliny nebo její rozpustné netoxické soli a popřípadě s vodou mísitelného organického rozpouštědla k oddělenému vodnému roztoku.
Nejvýhodnější provedení vynálezu zahrnuje způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridmonohydrátu a cefepimdihydrochloriddihydrátu přímo z bohatého vodného roztoku bezvodého acylačního procesu podle vynálezu.
Použití cefepimu /sloučenina V/je popsáno Abruakim a d. v US 4 406 899. Stabilní dihydrátová forma, získávaná podle vynálezu, má antibiotické vlastnosti uvedeného cefepimu podle US 4 406 899 a nachází použití jako antibiotikum v podobných aplikacích.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum syn-2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podle příkladu 10 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Obr. 2 znázorňuje protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu podle příkladu 12 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Na obr. 3 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu podle příkladu 13 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Na obr. 4 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu podle příkladu 14 v kyselině octové - d4 /100 MHz/.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové
Suspenze 25 g/124,25 mmol/ kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové ve 250 ml toluenu se při 20 až 28 °C sytí plynným chlorovodíkem. Chlorovodík se zavádí pod povrch ve dvou alikvotních dávkách 8,1 g /222,2 mmol/ a 4,8 g /131,7 mmol/ s 30 min mícháním mezi nimi. Po 1 h při 20 0 C se filtrací v dusíkové atmosféře oddělí produkt, promyje 50 ml toluenu a 250 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Získá se 28,68 g /97 %/ titulní sloučeniny.
Příklad 2
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 0,77 ml /10 mmol/ dimethylformamidu ve 40 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 0,89 ml /10 mmol/ 98% oxalylchloridu ve 4,1 ml dichlormethanu. Přidáváním po kapkách se teplota udržuje na 4 až 5 °C. K. vzniklé suspenzi, ochlazené na -27 °C, se přidá 2,37 g /10 mmol/ hydrochloridu kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové, připraveného
- 11 CZ 282160 B6 v příkladu 1. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 °C. Filtrací v dusíkové atmosféře a promytím 50 ml dichlormethanu a 100 ml hexanu se získá 1,78 g /69,5 %/ bílé krystalické titulní sloučeniny /po vysušení ve vakuu při 20 °C/.
Titulním acylchloridem byl acylován difenylmethylester kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové ve formě hydrochloridu v pyridinovém roztoku za vzniku produktu, poskytujícího při TLC jeden pás, souhlasný a neoddělitelný od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 3
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 1,55 ml /20 mmol/ dimethylformamidu v 80 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 1,78 ml /20 mmol/ 98% čistého oxalylchloridu v 8,2 ml dichlormethanu. Přidávání probíhá 5 min při 5 až 8 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 °C a pak se ochladí na -30 °C. Přidá se
4,75 g/20 mmol/ hydrochloridu kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové z příkladu 1. Suspenze se 2,5 h míchá při -25 až -30 °C. Filtrací v dusíkové atmosféře a promytím 75 ml dichlormethanu a 100 ml hexanu se po vysušení ve vakuu při 20 °C získá
3,57 g /69,7 %/ kry stalické titulní sloučeniny.
Alikvotním dílem pevného hydrochloridu acylchloridu byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednopásmového /TLC/ produktu, souhlasného a neoddělitelného od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 4
Příprava 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyiminoacetamido]-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu /cefepimu/
0,85 g /2,0 mmol/ monohydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4karboxylátu /připraveného postupem podle S. P. Brundidge ad., US 4 714 760/ se při pH 6,5 a 20 °C rozpustí v 9 ml směsi aceton - voda 2 : 1 s triethylaminem. Přidává se 0,56 g /2,2 mmol/
- 12CZ 282160 B6 syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /připraveného podle příkladu 3/ a pomocí triethylaminu se pH udržuje v rozmezí 5 až 7. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií získaného roztoku se zjišťuje 58% výtěžek požadovaného cefalosporinu /cefepimu/. Okyselením kyselinou sírovou na pH 2,2 se získá 0,63 g titulního antibiotika ve formě sulfátu /výtěžek aktivity 51 %/, popsaného Aburakim ad., US 4 406 899, vydaný 27. 9. 1983, a Kaplanem a d., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
Příklad 5
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-ethoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 9,75 ml /125,9 mmol/ dimethylformamidu ve 450 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá roztok 11,21 ml /125,9 mmol/ oxalylchloridu /98%/ v 15 ml dichlormethanu. Přídavek byl dokončen po 10 min při 5 až 7 °C. K získané suspenzi, ochlazené na -25 °C, se přidá v jednom podílu 28,5 g /119,9 mmol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/2-methoxyiminooctové. Suspenze se míchá 3,5 h při -25 až -30 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml dichlormethanu a 400 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek krystalické titulní sloučeniny je 30,7 g /72,5 %/.
Titulním acylchloridem byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednoho pásma /TLC/ požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru ve vztahu k autentickému vzorku.
200 mg /0,8 mmol/ titulního acylchloridu bylo hydrolyzováno ve vodě. *H NMR izolovaného produktu bylo identické s výchozí syn-kyselinou.
Příklad 6
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochIorid
K roztoku 8,13 ml /105 mmol/ dimethylformamidu ve 350 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 9,34 ml /105 mmol/ oxalylchloridu /čistota 98 %/ v 5 ml dichlormethanu. Maximální teplota, dosažená během přidávání, byla 7 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 °C a pak se ochladí na -27 °C. V jednom podílu se přidá 23,8 g /100 mmol/ hydrochloridu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové kyseliny. Suspenze se míchá 2,5 h při - 25 až-30°C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 25 ml dichlormethanu a 125 ml hexanu a suší při 20 °C ve vakuu. Výtěžek činí 21,39 g /83,5 %/ krystalického hydrochloridu chloridu kyseliny.
Analýza:
vypočteno pro C6H7N3O2SCl2: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nalezeno: 28,25 % C, 2,93 % H, 16,32 % N, 12,67 % S.
*H NMR /DMSO-d6/ δ: 3,93 /CH3, 7,04 /H5/.
- 13 CZ 282160 B6
Příklad 7
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové
Suspenze 87 g /432,4 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové v 870 ml toluenu o teplotě 22 °C se sytí dvěma podíly plynného chlorovodíku: 480 mmol během 30 min, pak 20 min míchání a pak 410 mmol během 20 min. Suspenze se míchá 1,5 h při 25 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml toluenu a 400 ml hexanu a suší se ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek titulní sloučeniny činí 100,2 g /97,5 %/.
Analýza:
vypočteno pro C6H8N3O3SCI: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,92 % Cl, nalezeno: 30,51 % C, 3,39 % H, 17,54 % N, 13,37 % S, 14,90 % Cl.
Příklad 8
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 32,4 ml /419,7 mmol/ dimethylformamidu ve 400 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 37,4 ml /419,7 mmol/ 98% oxalylchloridu, Získaná suspenze se ochladí na 25 °C a přidá se k suspenzi 95 g /399,7 mmol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4yl/-2-methoxyiminooctové o teplotě -25 °C z příkladu 7. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 až-28°C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml dichlormethanu a 500 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek krystalické titulní sloučeniny činí 84,3 g /82,3 %/.
Analýza:
vypočteno pro C6H7N3O2SC12: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nalezeno: 27,90 % C, 3,10 % H, 16,14 % N, 12,27 % S.
*H NMR /DMSO-dé/ δ: 3,95 /CH3/, 7,04 /H5/.
Příklad 9
Příprava 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyiminoacetamido]-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3- em-4-karboxylátu /cefepimu/
K roztoku 240 ml acetonu a 80 ml vody se přidá 20,0 g /0,047 mol/ 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu a nastaví se míchání. Pomocí autotitrátoru Radiometer ABU80 s koncovým bodem nastaveným na pH 6,5, plněného Nmethylmorfolinem, se ve čtyřech dílech s 5min přestávkami při pH 6,5 přidá syn-2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid /20,0 g, 0,0785 mol, připravený v příkladu 5/. Po skončení přídavku se řídká suspenze míchá ještě 20 min při teplotě místnosti. pH reakční směsi se přídavkem 21 ml 6N kyseliny sírové sníží na 2,65. Dojde ke srážení titulní sloučeniny. Suspenze se naočkuje a míchá 20 min při teplotě místnosti. pH suspenze se pomocí 16 ml 6N kyseliny sírové upraví na 1,8 a míchá se ještě 60 min. Suspenze se přefiltruje ve vakuu a promyje 70 ml směsi aceton - voda 1:1a pak 70 ml acetonu a získá se 24,09 g /88,5 % stechiometrického výtěžku/ titulní sloučeniny, která je identická se sloučeninou z příkladu 4 a s cefepimem, popsaným Aburakim ad., US 4 406 899, vydaný 27. 9. 1983, a Kaplanem ad., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
- 14CZ 282160 B6
Příklad 10
Příprava syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
K roztoku 8,76 ml /0,113 mol/ dimethylformamidu v 375 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 9,64 ml /0,111 mol/ oxalylchloridu za udržování teploty na 5 až 6 °C. Suspenze se míchá 10 min a pak se ochladí na -25 °C. Během 11 min se v alikvotních dílech v atmosféře suchého dusíku přidá 25,0 g hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminooctové. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 °C. Produkt se odfiltruje v atmosféře suchého dusíku a koláč se promyje 80 ml dichlormethanu. Produkt se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při 20 až 25 °C a získá se 23,88 g /88,6 %/ titulní sloučeniny ve formě světle žluté krystalické pevné látky.
Analýza pro C6H7N3O2SCI2:
vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, nalezeno: 28,06 % C, 2,71 % H, 16,26 % N, 12,30 % S, 27,33 % Cl.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 /*H NMR/, které je uvedeno na obr. 1.
'H NMR /CD4CO2D/ δ: 4,14 /CH3/, 7,10 /H5/. Zbytková úroveň hydrochloridu kyseliny z celku CH3 /4,11/je 5,1 %. Při 7,67 ppm je pozorována stopová úroveň isomemího H5.
Příklad 11
Syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 17,92 ml /231,9 mmol/ dimethylformamidu ve 375 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se přidá 19,76 ml /220,8 mmol/ oxalylchloridu. Doba přidávání je 15 min při 5 až 6 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 až 6 °C a pak se ochladí na -25 °C. Přidá se 25,0 g /105,2 mmol/ hydrochloridu kyseliny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové. Získaný roztok se zaočkuje titulní sloučeninou za vzniku suspenze produktu. Suspenze se míchá 3,5 h při -25 °C, přefiltruje se v atmosféře suchého dusíku, promyje 150 ml dichlormethanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek je 9,61 g /35,7 %/ krystalické titulní sloučeniny.
Alikvotním dílem pevného hydrochloridu acylchloridu byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednopásmového /TLC/ produktu, který souhlasí a je neoddělitelný od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 12
Příprava 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 1 československého patentu č. 238 950:
Vzorek 4,0 g kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové o hodnotě K.F 0,06 % se suspenduje při 21 °C ve 30 ml benzenu. Přidá se jedna kapka dimethylformamidu a pak v jednom podílu 5,0 g práškového chloridu fosforečného. Teplota vzroste přibližně za 2 min na 34 °C a pak se během 1 min zvýší na 40 °C k úplnému rozpuštění. Roztok se nechá
- 15 CZ 282160 B6 vychladnout a při 36 °C se tvoří sraženina. Poté, co se směs míchá 30 min, má teplotu 22 °C. Filtrací v atmosféře suchého dusíku se získá světle žlutá pevná látka, která se promyje 30 ml benzenu a 20 ml heptanu. Sušením ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 18 h při 20 až 25 °C se dosáhne výtěžku 2,88 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým spektrem v kyselině octové - d4 /1 H NMR/, které je uvedeno na obr. 2 a vykazuje H5 při 7,55 ppm a CH3 při 4,34 ppm. Spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 13
Příprava 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 2 CS 238 950:
Vzorek 4,0 g kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 % se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, jehož hodnota KF byla upravena na 0,22 %. Přidá se kapka dimethylformamidu a teplota činí 20 °C. Přídavkem 6,0 g práškového chloridu fosforečného stoupne teplota na 40 °C a dojde k úplnému rozpuštění. Roztok se ochladí na 20 °C a při 33 °C vzniká sraženina. Směs se míchá 30 min, pak se v atmosféře suchého dusíku izoluje produkt a promyje se 30 ml benzenu a 20 ml heptanu. Sušením ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 18 h při 20 až 25 °C se dosáhne výtěžku 1,86 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 /'H NMR/, které je uvedeno na obr. 3 a vykazuje H5 při 7,55 ppm a CH3 při 4,31 ppm. 'H NMR spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 14
Příprava 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 3 CS 238 950:
Ke 30 ml dichlormethanu se přidá 0,16 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na -10 °C se v malých dávkách přidá 6,5 g chloridu fosforečného. Po ohřátí na 0 °C se v jednom podílu přidá 4.0 g kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 %. Teplota stoupne na 2 °C. K úplnému rozpuštění dojde po 9 min při 0 °C. Po 40 min se začíná tvořit sraženina. Suspenze produktu se míchá 2,8 h při 2 až 3 °C, přefiltruje se v atmosféře suchého dusíku, produkt se promyje 30 ml benzenu a 20 ml heptanu a suší se 18 h ve vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 3,42 g světle žlutého prášku.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 /*H NMR/, které je uvedeno na obr. 4 a vykazuje H5 při 7,56 ppm a CH3 při 4,31 ppm. 'H NMR spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
- 16CZ 282160 B6
Příklad 15
Pokus o přípravu 2-/2-aminothiazol-4-yl/methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Obecný postup, popsaný v příkladu 7 US 4 203 899 pro konverzi chráněné kyseliny aminothiazoloctové na odpovídající acylchlorid, byl aplikován na nechráněnou kyselinu am inoth iazoloctovou:
Vzorek 2,38 g /0,01 mol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové se suspenduje ve 30,5 ml benzenu a ochladí na 20 °C. Přidá se 2,09 ml /0,024 mol/ oxalylchloridu a pak 0,50 ml /0,0065 mol/ dimethylformamidu. Teplota stoupne za bouřlivého vývoje plynu na 22 °C. Po 20 min při 20 °C vývoj plynu ustane a suspenze se míchá 2 h při 20 ± 2 °C. K odstranění rozpouštědla se suspenze zahustí ve vakuu a získaný žlutý produkt se suší 16 h ve vakuu při 20 až 25 °C nad oxidem fosforečným. Výtěžek je 2,59 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem /‘H NMR/ v kyselině octové - d4, které vykazuje H5 při 7,60 ppm a CH3 při 4,37 ppm. Spektrum produktu je v souhlasu s titulní sloučeninou v konfiguraci anti-isomeru.
Příklad 16
Pokus o přípravu 2-/2-aminothiazol-4-yl/methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Obecný postup, popsaný v příkladu 59 US 203 899 pro konverzi chráněné kyseliny aminothiazoloctové na odpovídající acylchlorid, byl aplikován na zde popisovanou nechráněnou kyselinu aminothiazoloctovou:
Vzorek 2,38 g /0,01 mol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminooctové se suspenduje ve 25 ml dichlormethanu. Po ochlazení na 4 °C se přidá 2,08 g /0,01 mol/ chloridu fosforečného. Při chlazení ledem stoupne teplota na 6 °C a po zpětném ochlazení na 4 °C se suspenze 1 h míchá. Sraženina se oddělí filtrací v atmosféře suchého dusíku, promyje 10 ml dichlormethanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C za vzniku 1,4 g světle žluté pevné látky.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem /’H NMR/ v kyselině octové - d4, které vykazuje H5 při 7,61 ppm aCH3 při 4,34 ppm. Spektrum produktu je konzistentní s titulní sloučeninou v konfiguraci anti-isomeru. Produkt je navíc znečištěn nepřeměněnou kyselinou /'H NMR, vykazující H5 při 7,07 ppm a CH3 při 4,06 ppm/, která byla dále potvrzena přídavkem výchozí kyseliny.
Příklad 17
Acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /anti-forma z příkladu 14/
K vychlazenému roztoku 9 ml acetonu a 3,4 ml vody o teplotě 10 °C se přidá 1,13 g /2.66 mmol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu. V 5 dílech se při 0 °C přidá 1,09 g /4,21 mmol/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /připraveného v příkladu 14/ spolu s 0,37 ml /2,66 mmol/ triethylaminu k úpravě pH na hodnotu 6,0 až 7,0. Reakční směs se 15 min míchá při teplotě místnosti. Analýza získaného roztoku vysokotlakou kapalinovou chromatografií /sloupec s gradientem Cis, 2 až
- 17CZ 282160 B6
25% acetonitrilu v 0.005M NH4H2PO4/ ukazuje 72,4 % plochy anti-cefepimu při 13,08 min a žádný detekovatelný syn-cefepim, který byl očekáván při době zdržení asi 8,5 min. Okyselením kyselinou sírovou na pH 1.9 se získá 1,48 g anti-cefepimu ve formě sulfátu. Identifikace produktu byla potvrzena 'H NMR spektroskopií /DMSO-d6/ a byl zjištěn obsah 0.58 mol triethylaminové soli.
Příklad 18
Acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /anti-isomer z příkladu 14/
K vychlazenému roztoku 108 ml acetonu a 40,5 ml vody o teplotě 10 °C se přidá 13,5 g /0,0317 mol/ hydrojodidu 7-amino-[/l -methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu. Pomocí 2,7 ml 14% hydroxidu amonného se pH suspenze upraví na 7,0. Při teplotě 10 °C se během 60 min po dávkách přidá 13,05 g /0,015 mol/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /připraveného postupem podle příkladu 14/, přičemž během první poloviny přídavku se pH udržuje na 6,3 až 7,0 pomocí 27 ml 14% hydroxidu amonného a během druhé poloviny přídavku se pomocí tohoto hydroxidu udržuje pH na 6,1 až 6,6. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti. Pak se reakční směs přefiltruje přes hladký filtr, načež se promyje 6 ml směsi aceton - voda 2:1, načež se k filtrátu pomalu přidá 15 ml 6N kyseliny sírové k úpravě pH na 1,87 až 1,90. Směs se 1 h míchá, odfiltruje se nerozpustný podíl a koláč se promyje směsí aceton - voda 2 : 1 a pak 30 ml acetonu. K filtrátu se během 30 min přidá 1 I acetonu a směs se míchá 40 min při 5 až 8 °C. Produkt se izoluje filtrací, promyje se dvakrát 24 ml směsi aceton - voda 4 : 1, 60 ml acetonu a suší se ve vakuu; získá se 20,64 g /116 % stechiometrické hmotnosti/ anti-cefepimu ve formě sulfátu /čistota podle HPLC 95,4 %/. ’H NMR spektrum odpovídá struktuře anti-cefepimu, obsahujícího asi 3 mol amonných solí.
Příklad 19
Porovnáním produktu příkladu 9 /syn-isomer cefepimu/ a produktu příkladu 17 /anti-isomer cefepimu/ se zjišťují tyto rozdíly ve fyzikálních charakteristikách:
Vysokotlaká kapalinová chromatografie isomerů cefepimu byla provedena na koloně Waters μBondapack Cis /3,9 x 300 mm/ s použitím rozpouštědlové směsi 1000 ml vody, obsahující 2,88 g /0,013 mol/ sodné soli kyseliny heptansulfonové, s pH nastaveným na 4,0 kyselinou octovou a se 100 ml acetonitrilu s průtokem 2,0 ml/min. Produkty byly detekovány detektorem s proměnnou vlnovou délkou Water model 450, nastaveným na 254 λ a poskytly tyto výsledky:
_____________________________________________doba zdržení /min/_________ syn-isomer cefepimu /příklad 9/ 10,5 anti-isomer cefepimu/příklad 17/ 37.8
Protonová NMR spektra syn- a anti-methoximových isomerů cefepimu ve formě dihydrochloridů byla naměřena na spektrometru Bruker AMX-400 FT NMR s použitím deuterovaného dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Naměřené chemické posuny byly vztaženy k DMSO při 2,49 ppm. Systém číslování, uvedený ve vzorci a v tabulce, je použit pouze pro zjednodušení.
- 18 CZ 282160 B6
Syn- a anti-cefepim
* vlnitá vazba označuje syn- a anti-methoxyiminoisomer
Srovnávací tabulka chemických posunů protonové NMR /PPM/:
označení syn-cefepim anti-cefepim
C2-H2 | 4,04, 3,65 | 4,02, 3,65 |
C6-H | 5,33 | 5,31 |
C7-H | 5,88 | 5,85 |
C11-H2 | 4,60, 4,31 | 4,59, 4,30 |
C12-H3 | 2,93 | 2,93 |
C13-H4 | 3,7, 3,4 | 3,6, 3,3 |
C14-H4 | 2,10 | 2,10 |
C18-H4 | 6,88 | 7,57 |
C20-H3 | 3,92 | 4,05 |
NH | 9,83 | 9,56 |
NH2 | 8,60 | 8,70 |
Výše uvedená 'H NMR spektra dvou methoximových isomerů cefepimu jsou významně odlišná. Thiazolový kruh CH/18/ syn-/Z/-methoximového isomeru při 6,88 ppm je ve směru rostoucího pole anti-/E/-methoximového isomeru CH/18/ při 7,57.
Příklad 20
Bezvodá acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /syn-isomer/
V dusíkové atmosféře se 50 g /0,1176 mol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/1 -methyl-1pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu ochladí v 500 ml acetonitrilu na -20 °C. Přidá se 39 ml /2,5 ekv./ trimethylchlorsilanu a 38 ml /2,3 ekv./ triethylaminu, přičemž se teplota udržuje maximálně na -10 °C. Silylační směs se míchá 1,5 h při -10 °C, načež se ve dvou podílech /po 15 g, tj. 0,50 ekv./ přidá 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid /syn-isomer, získaný v příkladu 5/. Přidá se dalších 8 ml /0,5 ekv./ triethylaminu se 7,5 g /0,25 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu /syn-isomer/. Suspenze se míchá 15 min při -10 °C, pak se přidá 150 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti do rozpuštění veškerého pevného podílu. Od bohaté vodné vrstvy se oddělí acetonitrilová vrstva a k vodné vrstvě se přidá 2,5 ekv. 6N kyseliny chlorovodíkové se 400 ml acetonu. Roztok se zaočkuje a nechá 15 min krystalovat. K dokončení krystalizace se přidá dalších 1000 ml acetonu. Suspenze se míchá 1 h a pak se přefiltruje, promyje 400 ml acetonu a suší při asi 40 °C. Výtěžek činí 56,51 g /84,1 % stechiometrické hmotnosti/ cefepimu /čistota podle HPLC 98,6 % jako
- 19CZ 282160 B6 cefepim.2HCl.H2O/, který je identický s cefepim.2HCl.H2O, popsaným Kaplanem ad., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
Příklad 21
Bezvodá acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /syn-isomer/
V dusíkové atmosféře se 5,0 g /0,01176 mol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu v 50 ml acetonitrilu vychladí na 0 až 5 °C. Za udržování teploty na nebo pod 5 °C se přidá 3,3 ml /2,2 ekv./ trimethylchlorsilanu a 2,7 ml /2,1 ekv./ N-methylmorfolinu. Silylační směs se míchá 1,5 h při 0 až 5 °C. Ve dvou podílech se přidá/1,5 g, vždy 0,5 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a míchá se 10 min. Přidají se další dva podíly /po 1,5 g, 0,5 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s triethylaminem /vždy 0,8 ml, 0,5 ekv./. Suspenze se míchá 1 h při 0 až 5 °C, pak se přidá 15 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti do rozpuštění veškerého pevného podílu. Od bohaté vodné vrstvy se oddělí organická vrstva, k vodné vrstvě se přidá 5 ml /2,5 ekv./ 6N kyseliny chlorovodíkové a 60 ml acetonu a míchá se 15 min k vyvolání krystalizace. K dokončení krystalizace se přidá dalších 80 ml acetonu. Suspenze se míchá 1 h a pak se přefiltruje, promyje 50 ml acetonu a suší při asi 40 °C. Výtěžek činí 5,78 g /86,0 % stechiometrické hmotnosti/ cefepimdihydrochloridmonohydrátu.
Příklad 22
Bezvodá acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /syn-isomer/
V dusíkové atmosféře se 5,0 g /0,01176 mol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-lpyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu v 50 ml acetonitrilu vychladí na 0 až 5 °C. Za udržování teploty na nebo pod 5 °C se přidá 1,34 ml /0,90 ekv./ trimethylchlorsilanu a 1,8 ml /0,75 ekv./ hexamethyldisilazanu. Silylační směs se míchá 1 h při 0 až 5 °C. Ve dvou podílech /po 1,8 g, 0,59 ekv./ se přidá 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid a pak se míchá 10 min. Přidají se další dva podíly /po 1,5 g, 0,5 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s triethylaminem /po 0,8 ml, 0,5 ekv./. Suspenze se míchá 1,5 h při 0 až 5 °C, pak se přidá 15 ml vody a míchá se při teplotě místnosti do rozpuštění veškerého pevného podílu. Od bohaté vodné vrstvy se oddělí organické vrstva, k vodné vrstvě se přidá 5 ml /2,5 ekv./ 6N kyseliny chlorovodíkové a 30 ml acetonu a 10 min se míchá k vyvolání krystalizace produktu. K dokončení krystalizace se přidá dalších 110 ml acetonu. Suspenze se míchá 1 h a pak se přefiltruje, promyje 75 ml acetonu a suší při asi 40 °C. Výtěžek činí 5,45 g /81,1 % stechiometrické hmotnosti/ cefepimdihydrochloridmonohydrátu.
Příklad 23
Bezvodá acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4karboxylátu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /anti-isomer z příkladu 12/
V dusíkové atmosféře se 2 g /4,70 mmol/ 7-amino-3-[/l-methyl-pyrrolidinio/methyl/cef-3-em-4karboxylátu ve formě hydrojodidu ve 20 ml acetonitrilu vychladí na -20 °C. Za udržování teploty na nebo pod -10 °C se přidá 1,26 ml /2,1 ekv./ trimethylchlorsilanu a 1,32 ml /2,05 ekv./ triethylaminu. Silylační směs se míchá 1,5 h při -10 °C, načež se přidá 1,2 g /1,49 ekv./
-20CZ 282160 B6 hydrochloridu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridu /anti-isomer, získaný v příkladu 12/ a reakční směs se míchá 1 h při -10 °C.
Produkt uvedené acylační směsi byl porovnán s podobnou bezvodou acylační směsí s použitím syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podle příkladu 20. Hlavní pík produktu v HPLC uvedené acylační reakce neodpovídal požadovanému cefepimovému antibiotiku. Chromatograficky byl izolován vzorek z uvedené acylační reakční směsi a jeho 'H NMR a HPLC data jsou konzistentní s anti-isomerem cefepimu, popsaným v příkladu 19.
Příklad 24
Bezvodá acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /syn-isomer/
V dusíkové atmosféře se 10,0 g /0,02252 mol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-1pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu míchá při 20 °C se 100 ml dichlormethanu. Přidá se 2,35 ml /0,82 ekv./ trimethylchlorsilanu a 3,85 ml /1,62 ekv./ hexamethyldisilazanu a teplota silylační směsi se zvýší na 25 °C a 1,5 h udržuje na 25 až 30 °C. Pak se silylační směs ochladí na -40 °C a v průběhu 40 min se při -40 až -20 °C přidá 6,04 g /0,93 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu. Pak se přidá 1,65 ml /0,5 ekv./ triethylaminu a 1,21 g /0,19 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a suspenze se udržuje 65 min na -20 až 25 °C. Pak se suspenze v průběhu 10 min přidá k 50 ml vody a míchá 1 h při teplotě místnosti k rozpuštění většiny pevného podílu. Přidá se 0,5 g celitu, směs se přefiltruje a koláč se promyje 10 ml dichlormethanu. Od bohaté vodné vrstvy se oddělí organická vrstva a k vodné vrstvě se v průběhu 5 min při 20 až 25 °C přidá 5,9 ml /0,111 mol/ koncentrované kyseliny sírové. Pak se k vodné vrstvě v průběhu 35 min přidá 320 ml acetonu k vyvolání krystalizace produktu. Suspenze se udržuje 20 min na teplotě místnosti a pak se po dobu 1 h chladí na 0 až 5 °C. Suspenze se přefiltruje, promyje 150 ml acetonu a pevný podíl se suší při asi 40 °C. Výtěžek činí 11,54 g /84,9 % stechiometrické hmotnosti/ sulfátu cefepimu.
Příklad 25
Bezvodá acylace hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridem /syn-isomer/
V dusíkové atmosféře se 10,0 g /0,02252 mol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/l-methyl-l- pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátu míchá při 20 °C se 100 ml dichlormethanu. Přidá se 2,35 ml /0,82 ekv./ trimethylchlorsilanu a 3,85 ml /1,62 ekv./ hexamethy ldisilazanu a teplota silylační směsi se zvýší na 25 °C a 1,5 h se udržuje na 25 až 30 °C. Pak se silylační směs ochladí na -40 °C a v průběhu 40 min se při -40 až -20 °C přidá 6,04 g /0,93 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu. Přidá se 1,65 ml /0,5 ekv./ triethylaminu a 1,21 g /0,19 ekv./ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a suspenze se udržuje 45 min na -20 až 25 °C. Pak se suspenze přidá v průběhu 10 min k vodě /45 ml/ a míchá se 1 h při teplotě místnosti k rozpuštění většiny pevného podílu. Přidá se 0,5 g celitu a směs se přefiltruje přes vrstvu celitu /1,0 g/. Od bohaté vodné vrstvy se oddělí organická vrstva. Bohatá vodná vrstva se dvakrát promíchá s aktivním uhlím /vždy 1,0 g/ a přefiltruje. Spojený koláč aktivního uhlí se promyje roztokem 10,5 ml vody, 5 ml /2,5 ekv./ 12N kyseliny chlorovodíkové a 20,5 ml acetonu. Ke spojeným filtrátům se pak přidá 320 ml acetonu v průběhu 35 min k vyvolání krystalizace produktu. Suspenze se udržuje 30 min na teplotě místnosti a pak se ochladí na 1 h na 0 °C. Suspenze se přefiltruje, promyje 80 ml acetonu a pevný podíl se suší při asi 40 °C. Výtěžek činí 10,25 g /76,3 % stechiometrické hmotnosti/ cefepim
-21 CZ 282160 B6 dihydrochloridmonohydrátu.
Příklad 26
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové
85,3 g /424 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové v 570 ml dichlormethanu se mele 15 min pod dusíkem v mixeru. Získaná jemná suspenze se zředí 100 ml dichlormethanu a přenese pod dusíkem do 1 1 Buchiho reaktoru, opatřeného pláštěm. Reaktor se natlakuje 35 kPa dusíku, směs se míchá rychlostí 375 min'1 a chladí na -2 °C. Do hlavového prostoru reaktoru se v množství 0,2 g/min přivádí 15,4 g /424 mmol/ chlorovodíku. Dojde k vzestupu teploty o 2 °C. Směs se míchá dalších 30 min při 0 °C, přefiltruje se a promyje 350 ml dichlormethanu pod dusíkem. Pevný podíl se suší 18 h ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučeninu tvoří téměř bílý prášek /110,9 g, nekorigovaný výtěžek 111 %/.
Analýza pro C6HgN3O3SCl:
vypočteno: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,91 % Cl, nalezeno: 29,37 % C, 3,17 % H, 16,34 % N, 12,70 % S, 16,99 % Cl.
'H NMR /DMSO-d6/ δ: 4,05 /s, 3H, CH3/, 5,9 /s, zbytkový CH2C12 15 % mol./, 7,1 /s, 1H, C-5 H/. Byly pozorovány rovněž signály při 4,18 /s, 3H, CH3/ a 7,7 /s, 1H, C-5 H/, odpovídající cca 2 % anti-isomeru.
Příklad 27
Hydrochlorid kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové g /124 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové ve 125 ml acetonitrilu se pod dusíkem titruje 1,39M roztokem kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu /89,2 ml, 123,9 mmol/ a udržuje se na 10 až 15 °C. Směs se míchá při 10 až 15 °C ještě 30 min, přefiltruje se a promyje pod dusíkem 200 ml acetonitrilu. Pevný podíl se suší 3 h ve vakuu při °C. Titulní sloučeninu tvoří téměř bílý prášek /29,5 g, nekorigovaný výtěžek 97,4 %/.
'Η NMR /CD3OD/ δ: 2,05 /s, zbytkový acetonitril 13 % hm./, 4,1 /s, 3H, CH3/, 7,1 /s, 1H, C-5 H/. Byly pozorovány i signály při 4,2 /s, 3H, CH3/ a 7,8 /s, 1H, C-5 H/, odpovídající cca 0,5 % anti-isomeru.
Příklad 28
Hydrochlorid syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridu
56,24 g /210 mmol/ hydrochloridu kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové /obsahující přibližně 11 % hmotnostních zbytkového acetonitrilu/ ve 450 ml dichlormethanu se pod dusíkem 3 min mele v mixeru, pak se ochladí na -35 °C a přenese během 5 min pod dusíkem do dobře míchané suspenze Vilsmeierova činidla, rovněž o teplotě -35 °C. Suspenze Vilsmeierova činidla se připraví tak, že se 28,2 g /221 mmol/ oxalylchloridu přidá po částech do roztoku 16,89 g /231 mmol/ dimethylformamidu ve 300 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C, načež se ochladí na -35 °C. Během přídavku stoupne teplota reakční směsi na -28 °C. Po přídavku se
-22CZ 282160 B6 reakční směs zaočkuje produktem. Po dalších 2,5 h při -28 až -35 °C se směs přefiltruje a filtrační koláč se pod dusíkem promyje 200 ml dichlormethanu. Koláčem se nechá 30 min procházet dusík a pak se pevný podíl suší 12 h ve vakuu při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se získá ve formě téměř bílého prášku /42,9 g, výtěžek 72 %/.
‘H NMR /CD3OD/ δ: 4,06 /s, 3H, CH3/, 7,12 /s, 1H, C-5 H/. Byly pozorovány signály i při 7,18, odpovídající cca 5 % hydrochloridů kyseliny, a při 7,80 /s, C-5 H/, odpovídající cca 0,5 % antiisomeru. Po derivatizaci diethylaminem v acetonitrilu ukázala HPLC analýza titulní sloučeninu /syn-isomer ve formě diethylamidu/ s dobou zdržení 9,6 min, hydrochlorid kyseliny s dobou zdržení 2,8 min a anti-isomer /ve formě diethylamidu/ s dobou zdržení 16,4 min. Poměr synisomer : hydrochlorid kyseliny : anti-isomer byl 90 : 5 : <1.
Příklad 29
Hydrochlorid syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridu
84,7 g /421 mmol/ kyseliny syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminooctové v 570 ml dichlormethanu se mele 20 min pod dusíkem v mixeru. Získaná jemná suspenze se zředí 100 ml dichlormethanu a pod dusíkem se přenese do 1 1 Buchiho opláštěného reaktoru. Reaktor se natlakuje 35 kPa dusíku a směs se míchá rychlostí 375 min'1 a chladí na -2 °C. Do hlavového prostoru reaktoru se rychlostí 0,2 g/min přidává 15,3 g /421 mmol/ chlorovodíku. Dojde k vzestupu teploty o 2 °C. Směs se míchá ještě 30 min při 0 °C, mele se 3 min v mixeru, pak se ochladí na -35 °C a přenese během 5 min pod dusíkem do dobře míchané suspenze Vilsmeierova činidla, rovněž o teplotě -35 °C. Suspenze Vilsmeierova činidla se připraví tak, že se 56,1 g /439 mmol/ oxalylchloridu po částech přidá k roztoku 33,8 g /462 mmol/ dimethylformamidu v 880 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C a pak se ochladí na -35 °C. Během přídavku stoupne reakční teplota na -28 °C. Po přídavku se reakční směs zaočkuje produktem. Po dalších 2,5 h při-28 až 35 °C se reakční směs přefiltruje a filtrační koláč se promyje pod dusíkem 350 ml dichlormethanu. Koláčem se nechá 30 min procházet dusík a pak se pevný podíl suší 12 h ve vakuu při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se získá ve formě téměř bílého prášku /95,2 g, nekorigovaný výtěžek 89 %/.
Analýza pro CóH-NjCbSCL:
vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, nalezeno: 28,11 % C, 2,62 % H, 16,20 % N, 12,22 % S, 26,74 % Cl.
'H NMR /CD3OD/ δ: 4,06 /s, 3H, CH3/, 7,12 /s, 1H, C-5 H/. Byly pozorovány signály i při 7,18 /s, C-5 H/, odpovídající cca 4 % hydrochloridů kyseliny, a 7,80 /s, C-5 H/, odpovídající cca 2 % anti-isomeru. Po derivatizaci diethylaminem v acetonitrilu ukázala analýza HPLC titulní sloučeninu /ve formě diethylamidu/ s dobou zdržení 9,6 min, výchozí kyselinu s dobou zdržení 2,8 min a anti-isomer /ve formě diethylamidu/ s dobou zdržení 16,4 min. Poměr syn-isomer : výchozí kyselina : anti-isomer byl 90 : 4 : 2.
Příklad 30
Konverze cefepimdihydrochloridmonohydrátu na cefepimdihydrochloriddihydrát
300 g cefepimdihydrochloridmonohydrátu /čistota podle HPLC 99,9 %, KF 3,8 %/ se rozpustí ve 1200 ml deionizované vody. Přidá se 132 ml /1,5 ekv./ 6N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se přefiltruje a promyje 300 ml deionizované vody.
-23CZ 282160 B6
K přefiltrovanému roztoku se přidá 1500 ml acetonu. Během 20 min se přidá po kapkách dalších 4000 ml acetonu. Roztok se udržuje na bodu zákalu, dokud se netvoří těžké kry staly dihydrátu /podle mikroskopické analýzy jehličky; očkování popřípadě v bodu zákalu/. Během 25 min se přidá dalších 8000 ml acetonu. Hustá suspenze se míchá 1 h při 25 °C.
Forma krystalů byla potvrzena jako dihydrát /jehličky/ mikroskopickou analýzou v porovnání krystalů s autentickým vzorkem. Suspenze se přefiltruje a promyje 2 x 1500 ml acetonu. Koláč se suší 15 h ve vakuu při 40 °C. Výtěžek cefepimdihydrochloriddihydrátu je 305,10 g /98,6 %/, čistota podle HPLC 99,0 %, KF 6,5 %.
Příklad 31
Konverze cefepimdihydrochloriddihydrátu na cefepimdihydrochloridmonohydrát
15,0 g /čistota podle HPLC 99,2 %, KF 6,4 %/ cefepimdihydrochloriddihydrátu se rozpustí v 75 ml deionizované vody. Přidá se 0,9 ml /0,2 ekv./ 6N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se přefiltruje přes filtr 0,45 gm.
K přefiltrovanému roztoku se v průběhu 20 min po kapkách přidá 200 ml acetonu za vzniku zakaleného roztoku /očkování popřípadě v tomto bodě/. Bez prodlevy na tomto bodě se během 40 min po kapkách přidá dalších 400 ml acetonu. Suspenze se 1 h chladí na ledové lázni na 0 až 5 °C.
Krystalická forma byla potvrzena jako monohydrát mikroskopickou analýzou v porovnání krystalů s autentickým vzorkem. Suspenze se přefiltruje a promyje 2 x 60 ml acetonu. Koláč se suší 15 h ve vakuu při 40 °C. Výtěžek cefepimdihydrochloridmonohydrátu je 13,28 g /91,8 %/ a krystalická struktura se potvrdila stejná, jakou popisuje Kaplan a d. v US 4 910 301.
Příklad 32
Příprava hydrátů 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-methoxyiminoacetamido]-3-[/l-methyl- 1-pyrrolidinio/methyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridu
V inertní atmosféře při teplotě místnosti se 14,67 g /0,0345 mol/ hydrojodidu 7-amino-3-[/lmethyl-l-pyrrolidinio/methylcef-3-em-4-karboxylátu suspenduje ve 150 ml dichlormethanu. K suspenzi se přidá 4,7 ml trimethylchlorsilanu a 7,7 ml hexamethyldisilazanu a směs se 1,5 h zahřívá na 25 až 30 °C. Reakční směs se pak ochladí na asi -50 °C a během 35 min, zatímco teplota postupně vzroste na -30 °C, se ve třech dávkách přidá 7,24 g /0,0283 mol/ syn-2-/2aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu. Pak se přidá 1,47 ml triethylaminu a 1,78 g /0,0069 mol/ syn-2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a po dobu přibližně 1 h pokračuje acylace při -20 až -25 °C. Po skončení reakce /indikovaném HPLC/ se směs ohřeje na -5 °C a pak se přidá 56 ml vody a 10 ml dimethylacetamidu. Reakční suspenze se míchá při 25 °C do rozpuštění pevného podílu. Rozdělí se fáze a vodná fáze se přefiltruje přes hladký filtr. Vodná fáze se odbarví aktivním uhlím /3 g/, přefiltruje a filtrát se rozdělí na dva stejné díly.
Metoda A
Jeden díl bohatého vodného filtrátu se okyselí 11,7 ml /0,14 mol/ 12N kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se zaočkuje 0,5 g cefepimdihydrochloriddihydrátu, pak se 1 h udržuje na 40 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Směs se dále zředí 126 ml acetonu, míchá 0,5 h při teplotě
-24CZ 282160 B6 místnosti a pak 1 h chladí na 0 až 5 °C. Produkt se oddělí filtrací, promyje acetonem a suší ve vakuu při 45 °C. Dihydrochloriddihydrátová forma titulní sloučeniny /jehličkovité krystaly/ byla získána s čistotou 96,3 % /9,11 g, výtěžek stechiometrické hmotnosti 87,6 %/. Obsah vody analýzou podle Karla Fischera je 6,3 % a analýza FT-IR /difuzní reflektance s KBr/ ukazuje 5 absorpční píky při 3574 a 3432 cm'1.
Metoda B
Druhý díl bohatého vodného filtrátu se okyselí 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkové /0,09 mol/, io zředí během 20 min 280 ml acetonu a pak 1 h chladí na 0 až 5 °C. Suspenze se přefiltruje, promyje acetonem a suší ve vakuu při 45 °C. Dihydrochloridmonohydrátová forma /granulovité krystaly/ titulní sloučeniny byla získána s čistotou 95,5 % /8,38 g, výtěžek stechiometrické hmotnosti 83,1 %/. Obsah vody analýzou podle Karla Fischera je 3,9 %.
Claims (4)
1. Způsob přípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu s obsahem anti-isomeru vzorce III a Δ isomeru do 5 % hmotnostních, vyznačující se tím, že se v inertním organickém rozpouštědle nechá reagovat silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-methyl-1pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu se syn-isomerem 2-(2-aminothiazol-4-yl)-225 methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahem anti-isomeru vzorce III do 5 % hmotnostních.
(III)
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dále přidá méně než jeden molámí ekvivalent báze, vztaženo na množství sloučeniny obecného vzorce III.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k reakční směsi dále přidá voda v množství, dostačujícím k vytvoření dvojfázového vodně-organického roztoku, načež se 35 k oddělenému vodnému roztoku přidá dostatečné množství kyseliny nebo její rozpustné netoxické soli.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselinou pro výrobu
40 uvedeného antibiotika je kyselina chlorovodíková.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina sírová.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se získaný sulfát neutralizuje bází, načež se přidá kyselina chlorovodíková v množství, zajišťujícím krystalizaci uvedeného antibiotika.
-25CZ 282160 B6
7. Způsob podle nároku 6. vyznačující pryskyřice.
se t í m , že bází je slabě bázická ionexová
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že bází je N-methylmorfolin nebo triethylamin.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že inertním organickým rozpouštědlem je acetonitril nebo dichlormethan.
13. Silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu, připravitelný reakcí 7-amino-3-[( 1 -methyl-1 -pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylátu v inertním organickém rozpouštědle se silylačním činidlem, jako meziprodukt pro přípravu antibiotika podle nároku 1.
14. Silylovaný derivát podle nároku 13, kde silylačním činidlem je směs trimethylchlorsilanu a hexamethyldisilazanu.
15. Silylovaný derivát podle nároku 13, kde množství silylačního činidla činí 2,0 až 2,5 molámího ekvivalentu.
16. Silylovaný derivát podle nároku 13, kde inertním organickým rozpouštědlem je acetonitril nebo dichlormethan.
4 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75710491A | 1991-09-10 | 1991-09-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ278092A3 CZ278092A3 (en) | 1993-03-17 |
CZ282160B6 true CZ282160B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=25046366
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ96719A CZ71996A3 (en) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Process for preparing syn-isomer of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloride hydrochloride |
CS922780A CZ282160B6 (cs) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ96719A CZ71996A3 (en) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Process for preparing syn-isomer of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloride hydrochloride |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0531981B1 (cs) |
JP (1) | JP3434840B2 (cs) |
KR (1) | KR0178280B1 (cs) |
CN (2) | CN1036587C (cs) |
AT (1) | ATE209209T1 (cs) |
AU (1) | AU655838B2 (cs) |
BG (1) | BG61189B1 (cs) |
CA (1) | CA2077836A1 (cs) |
CZ (2) | CZ71996A3 (cs) |
DE (1) | DE69232216T2 (cs) |
DK (1) | DK0531981T3 (cs) |
EG (1) | EG20184A (cs) |
ES (1) | ES2165351T3 (cs) |
FI (2) | FI109127B (cs) |
HU (1) | HU212782B (cs) |
IL (1) | IL103109A (cs) |
MX (1) | MX9205147A (cs) |
NO (1) | NO301930B1 (cs) |
NZ (1) | NZ244295A (cs) |
OA (1) | OA09764A (cs) |
PH (1) | PH31206A (cs) |
PL (1) | PL174820B1 (cs) |
PT (1) | PT531981E (cs) |
RO (1) | RO109651B1 (cs) |
RU (1) | RU2042681C1 (cs) |
SK (2) | SK33698A3 (cs) |
UY (1) | UY23475A1 (cs) |
YU (1) | YU81692A (cs) |
ZA (1) | ZA926866B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
KR19980019860A (ko) * | 1996-09-04 | 1998-06-25 | 김윤배 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법 |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
PL1618114T3 (pl) * | 2003-04-16 | 2010-12-31 | Sandoz Ag | Sposoby otrzymywania cefepimy |
GB0416379D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
RU2469040C1 (ru) * | 2011-12-07 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
-
1992
- 1992-09-04 YU YU81692A patent/YU81692A/sh unknown
- 1992-09-08 IL IL103109A patent/IL103109A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PL PL92295873A patent/PL174820B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PH PH44905A patent/PH31206A/en unknown
- 1992-09-09 KR KR1019920016595A patent/KR0178280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 HU HU9202884A patent/HU212782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 RU SU925052816A patent/RU2042681C1/ru active
- 1992-09-09 UY UY23475A patent/UY23475A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CZ CZ96719A patent/CZ71996A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AT AT92115443T patent/ATE209209T1/de active
- 1992-09-09 EP EP92115443A patent/EP0531981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 DE DE69232216T patent/DE69232216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CN CN92110242A patent/CN1036587C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 AU AU22844/92A patent/AU655838B2/en not_active Expired
- 1992-09-09 EG EG52692A patent/EG20184A/xx active
- 1992-09-09 OA OA60269A patent/OA09764A/fr unknown
- 1992-09-09 NO NO923495A patent/NO301930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK336-98A patent/SK33698A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DK DK92115443T patent/DK0531981T3/da active
- 1992-09-09 PT PT92115443T patent/PT531981E/pt unknown
- 1992-09-09 RO RO92-01175A patent/RO109651B1/ro unknown
- 1992-09-09 MX MX9205147A patent/MX9205147A/es unknown
- 1992-09-09 ZA ZA926866A patent/ZA926866B/xx unknown
- 1992-09-09 SK SK2780-92A patent/SK280933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CZ CS922780A patent/CZ282160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 FI FI924031A patent/FI109127B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 JP JP28213592A patent/JP3434840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CA CA002077836A patent/CA2077836A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-09 ES ES92115443T patent/ES2165351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-10 NZ NZ244295A patent/NZ244295A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 BG BG96859A patent/BG61189B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-05 CN CN96121883A patent/CN1059438C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-01 FI FI20011921A patent/FI119811B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060149096A1 (en) | Process for preparation of 7-[a-amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
CZ282160B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
EP0533047B1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120909 |