RU2469040C1 - Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) - Google Patents
Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469040C1 RU2469040C1 RU2011149594/04A RU2011149594A RU2469040C1 RU 2469040 C1 RU2469040 C1 RU 2469040C1 RU 2011149594/04 A RU2011149594/04 A RU 2011149594/04A RU 2011149594 A RU2011149594 A RU 2011149594A RU 2469040 C1 RU2469040 C1 RU 2469040C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydrochloride monohydrate
- cefepime
- pyrrolidino
- aminothiazol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) формулы (I). Способ осуществляют кристаллизацией 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата из его водных или водно-органических растворов путем введения в раствор хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию хлорида натрия в образующемся растворе в интервале от 10,0 до 15,0%. Затем выделившийся в осадок дигидрохлорид цефепима фильтруют, промывают и сушат. Технический результат - усовершенствованный способ получения цефепима дигидрохлорида моногидрата. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика цефалоспоринового ряда -7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), соответствующего формуле
Известные имеющие промышленное значение способы получения цефепима основаны на ацилировании 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида син-изомером 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлоридом гидрохлоридом [ЕР 0533047, СА 2077780, RU 2039059] или 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ), [ЕР 1618114, CN 101735251, CN 101337971] с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы разбавлением водного или водно-метанольного раствора большим объемом ацетона.
Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения цефепима дигидрохлорида моногидрата способом по патенту ЕР 1832593. Получение технического дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 осуществляется введением в реакционную массу, содержащую 65 г цефепима в форме внутренней соли 3-кратного избытка соляной кислоты и 10-кратного разведения полученного раствора ацетоном. Получают технический дигидрохлорид моногидрат цефепима с выходом 81,0% и чистотой 84,7%.
Для получения стерильного дигидрохлорида моногидрата цефепима в способе по ЕР 1832593 технический продукт растворяют в метаноле, раствор подвергают стерилизующей фильтрации и выделяют цефепим разбавлением полученного раствора ацетоном в соотношении 25 мл ацетона на 1 г цефепима.
Существенными недостатками способа по патенту ЕР 1832593 является необходимость применения больших объемов органического растворителя: количество вводимого в реакционную массу ацетона превышает 44 л на 1 кг технического продукта и 25 л на 1 кг очищенного цефепима. Выделение цефепима из столь разбавленных растворов (2-3% целевого продукта) делает проблематичным достижение декларируемого в способе по ЕР 1832593 высокого выхода продукта (около 80-90%) при его реализации в промышленном масштабе.
Заявляемый способ направлен на снижение затрат органических растворителей и упрощение технологического процесса в производстве 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата).
Поставленная задача достигается проведением процесса получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) путем его кристаллизации из водных или водно-органических растворов при введении в раствор хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию хлорида натрия в образующемся растворе в интервале от 10,0 до 15%, фильтрации выделившегося в осадок дигидрохлорида цефепима, промывки осадка и сушки.
Используемые в заявляемом способе водные и водно-органические растворы 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата получают в результате синтеза цефепима известными способами преимущественно взаимодействием 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата гидроиодида или гидрохлорида с 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) или путем растворения технического продукта в воде.
Отличительными признаками заявляемого способа являются:
- Проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида натрия,
- Количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10, 0 до 15%.
Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс кристаллизации цефепима дигидрохлорида моногидрата осуществляется без применения больших количеств растворителя из концентрированных по целевому продукту растворов.
Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации цефепима дигидрохлорида:
- Равновесная растворимость цефепима дигидрохлорида в водных растворах вспомогательного электролита резко снижается при превышении концентрации хлорида натрия 10,0%.
- Кристаллизация цефепима дигидрохлорида из водных растворов хлорида натрия происходит при комнатной или пониженной температуре в форме моногидрата.
- Верхний предел концентрации хлорида натрия, вводимого в раствор цефепима дигидрохлорида (15%), обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.
Пример 1
Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо] -3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) кристаллизацией из реакционной массы
720 мл водно-ацетонового раствора, содержащего 52,0 г (0,108 моль) цефепима в форме внутренней соли, полученного в результате синтеза ацилирования 7-амино-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-син-метоксиимоноуксусной кислоты (МАЕМ) обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Из фильтрата при комнатной температуре под вакуумом отгоняют ацетон и при перемешивании вводят 18-20 мл концентрированной соляной кислоты до достижения величины водородного показателя среды 1.0-1,5 рН.
В полученный водный раствор цефепима в объеме 360 мл при перемешивании из капельной воронки вводят в течение 40-60 минут 400 мл 26% раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 14,7%.
В раствор вводят затравку (0,1 г цефепима дигидрохлорида моногидрата) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре около 3 часов. Затем продукт отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора, промывают на фильтре ацетоном и сушат под вакуумом. Получают 54,2 г цефепима дигидрохлорида моногидрата с чистотой 98,5%, выход 92,7% в пересчете на содержащийся в реакционной массе цефепим.
Пример 2
Получение 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) из технического продукта
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 110 мл пригодной для приготовления инъекционных растворов воды и 50,0 г цефепима дигидрохлорида моногидрата, содержащей 98,5% основного вещества (0,0861 моль). Полученный раствор фильтруют через фильтр для стерилизующей фильтрации с размером пор 0,22 мк. В условиях, обеспечивающих сохранение стерильности реакционной массы, при включенной мешалке при температуре около 15°С через капельную воронку вводят 90 мл (108 г, 28,08 г в пересчете на 100% вещество) 26% стерильного раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 10,5%. Скорость введения раствора хлорида натрия должна находиться в пределах 40-50 мл/час. После появления осадка в реакционной массе, что наблюдается после загрузки 40-50% расчетного количества раствора хлорида натрия, подачу раствора NaCl прекращают и дают выдержку при перемешивании в течение 20-30 минут. В течение этого времени происходит формирование кристаллов цефепима дигидрохлорида моногидрата. Затем в образовавшуюся суспензию продолжают подачу оставшегося раствора хлорида натрия. После введения всего расчетного объема раствора хлорида натрия реакционную массу перемешивают 30-40 минут и, соблюдая требования к поддержанию стерильности реакционной массы, осадок фильтруют, промывают на фильтре 30-50 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуре не выше 40°С. Получают 46,3 г стерильного 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата), содержащего 99,8% основного вещества. Выход продукта составляет 93,9% от теории в пересчете на загруженный технический цефепим.
Claims (2)
1. Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) кристаллизацией его из водных или водно-органических растворов, фильтрацией, промывкой и сушкой осадка, отличающийся тем, что кристаллизацию целевого продукта осуществляют путем введения в раствор хлорида натрия.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлорид натрия вводят в раствор в количестве, обеспечивающем концентрацию вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10,0 до 15,0%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011149594/04A RU2469040C1 (ru) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011149594/04A RU2469040C1 (ru) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2469040C1 true RU2469040C1 (ru) | 2012-12-10 |
Family
ID=49255714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011149594/04A RU2469040C1 (ru) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2469040C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2042681C1 (ru) * | 1991-09-10 | 1995-08-27 | Бристоль Мейерз Сквибб Компани | Способ получения кристаллического моно- или дигидрата дигидрохлорида 7-[2-(2- аминотиазол-4-ил) -2-(z)-метоксииминоацетамидо] -3- [(1-метил-1-пирролидинио) -метил] цеф-3-ем-4- карбоксилата, по существу свободного от антиизомера и δ2 -изомера |
| WO2004092183A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| EP1832593A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Harvest Lodge Limited | Direct process for the production of sterile Cefepime dihydrochloride monohydrate |
| RU2382790C2 (ru) * | 2007-10-25 | 2010-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
-
2011
- 2011-12-07 RU RU2011149594/04A patent/RU2469040C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2042681C1 (ru) * | 1991-09-10 | 1995-08-27 | Бристоль Мейерз Сквибб Компани | Способ получения кристаллического моно- или дигидрата дигидрохлорида 7-[2-(2- аминотиазол-4-ил) -2-(z)-метоксииминоацетамидо] -3- [(1-метил-1-пирролидинио) -метил] цеф-3-ем-4- карбоксилата, по существу свободного от антиизомера и δ2 -изомера |
| WO2004092183A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| EP1832593A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Harvest Lodge Limited | Direct process for the production of sterile Cefepime dihydrochloride monohydrate |
| RU2382790C2 (ru) * | 2007-10-25 | 2010-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| CN101613359B (zh) | 头孢呋辛钠合成方法 | |
| US20070244315A1 (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| CN107201391B (zh) | 一种盐酸头孢吡肟的合成方法 | |
| CN107056816B (zh) | 一种头孢噻呋钠的结晶方法 | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| RU2469040C1 (ru) | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) | |
| FR2585705A1 (fr) | Sels de cephalosporine et compositions injectables | |
| CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
| CN105859747B (zh) | 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法 | |
| RU2382790C2 (ru) | Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| EP1618114B1 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| FI85024C (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
| CN103601737B (zh) | 一种盐酸头孢替安的制备方法 | |
| KR20090014985A (ko) | 세프디니르의 합성방법 | |
| KR20070092581A (ko) | 아미노산의 디하이드로클로라이드의 직접 제조방법 | |
| KR101035168B1 (ko) | 2,4,6-트리머캅토-1,3,5-트리아진의 제조 방법 | |
| CN109134508A (zh) | 一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法 | |
| RU2244716C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 7-(1-н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил)- 3-цефем-4-карбоновой кислоты(цефазолина) | |
| CN101245078B (zh) | 头孢噻呋的双苄基乙二胺盐及其制备方法和应用 | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| EP2643308A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| US8129536B2 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| ES2386079T3 (es) | Procedimiento para la preparación de tricianometanuros de metal alcalino o alcalintérreo | |
| CN108623617B (zh) | 一种头孢噻呋中间体的制备方法 |