CZ281693B6 - N-Fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidové deriváty a jejich použití jako léčiva s imunomodulačním účinkem - Google Patents
N-Fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidové deriváty a jejich použití jako léčiva s imunomodulačním účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281693B6 CZ281693B6 CS923198A CS319892A CZ281693B6 CZ 281693 B6 CZ281693 B6 CZ 281693B6 CS 923198 A CS923198 A CS 923198A CS 319892 A CS319892 A CS 319892A CZ 281693 B6 CZ281693 B6 CZ 281693B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atom
- group
- cyano
- hydroxycrotonamide
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- RMPAZFSYXHPNDW-NTMALXAHSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-phenylbut-2-enamide Chemical class C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 RMPAZFSYXHPNDW-NTMALXAHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GNOCLULGRUGQKC-NTMALXAHSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-(3-methyl-4-nitrophenyl)but-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 GNOCLULGRUGQKC-NTMALXAHSA-N 0.000 claims description 4
- -1 N- (3-methyl-4-cyanophenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide N- (3-methyl-4-fluorophenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 18
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJUHQHLSCZFCGZ-XFXZXTDPSA-N (z)-2-cyano-n-(4-cyano-3-methylphenyl)-3-hydroxybut-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C)=C1 VJUHQHLSCZFCGZ-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 2
- XADWWIRRXHLKLJ-NTMALXAHSA-N (z)-2-cyano-n-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-hydroxybut-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(F)C(C)=C1 XADWWIRRXHLKLJ-NTMALXAHSA-N 0.000 description 2
- BVVWWPWSBKHYOL-NTMALXAHSA-N (z)-n-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-cyano-3-hydroxybut-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 BVVWWPWSBKHYOL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 2
- YRNSXPODBABGFV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(3-methyl-4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC(NC(=O)CC#N)=CC=C1[N+]([O-])=O YRNSXPODBABGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- DEZKWGHTGAMPNX-NTMALXAHSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-(4-iodo-3-methylphenyl)but-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(I)C(C)=C1 DEZKWGHTGAMPNX-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- VFPBNVXPVICKLG-NTMALXAHSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxy-n-[3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1 VFPBNVXPVICKLG-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- DWQUPBVMUOKHKK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-hydroxybut-2-enamide Chemical class NC(=O)C(C#N)=CCO DWQUPBVMUOKHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAYEWBTLKOEDA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1[N+]([O-])=O XPAYEWBTLKOEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241001263092 Alchornea latifolia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Je popsáno použití N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidových derivátů obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R.sup.2 .n.znamená skupinu CN, CX.sub.3.n., WCX.sub.3.n., W(CH.sub.2.n.).sub.n.n.CX.sub.3.n., NO.sub.2.n., (CH.sub.2.n.).sub.n.n.CX.sub.3 .n.nebo atom halogenu, kde X znamená atom halogenu, W znamená atom kyslíku nebo atom síry a n znamená celé číslo od 1 do 3, a R.sup.3 .n.znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, CN nebo -CO-R.sup.4.n., kde R.sup.4 .n.znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí k léčení revmatických onemocnění, chorob z autoimunity, jakož i odmítavých reakcí příjemce proti transplantovanému orgánu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidových derivátů a farmaceutický prostředek tyto deriváty obsahující jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
V patentovém spisu US 4 061 767 jsou popsány amidy kyseliny hydroxyethylidenkyanoctové, které mají antiflogistický a analgetický účinek.
Dále je známé použití N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu jako léčivo pro léčení chronických chorob z orgánových transplantací a systemického Lupus erythematodes (EP-A-0 219 206).
V současné době existuje potřeba léků s protizánětlivým účinkem, stejně jako léků příznivé ovlivňujících imunopatologické procesy, které se od dosud známých léků liší jednak příznivějším profilem účinku, výhodné lepší snášenlivostí organismem a příznivější dobou prodlení v těle pacienta, a jednak kauzálnějším zásahem do zánétlivých procesů. Slibnými se v tomto ohledu jeví taková farmaka, která silně potlačují nadměrnou tvorbu prozánétlivých leukotrienů, která deaktivují vysoce reaktivní kyslíkové radikály, které trvale podporují poškození buněk a tkání v zánětlivě revmatických kloubech, a/nebo která restauruji porušený imunitní systém.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidové deriváty obecného vzorce I
R
II I
II c
MC - C ” C - N (I) mají farmakologické vlastnosti, které splňují shora uvedené požadavky a které se proto znamenitě hodí pro léčení například revmatických onemocnění, chorob z autoimunity nebo odmítavé reakce příjemce proti transplantovanému orgánu.
Sloučeniny podle vynálezu výhodné zasahují do porušeného imunitního systému, což lze demonstrovat potlačením Arthusovy reakce a normalizací potlačené imunoaktivity v patologických modelech artritidy indukované použitím Freundova adjuvans. Kromě toho vykazují tyto sloučeniny kratší dobu prodlení v metabolismu léčeného organismu.
-1CZ 281693 B6
Předmětem vynálezu proto je použití N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidů obecného vzorce I o
ll nc - c - c 11 C ✓ \
HO CH j
a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I
R1 znamená
a) atom vodíku nebo
b) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R znamena zbytek tvořený
a) skupinou W(CH2)nCX3, ve které W znamená
1) atom kyslíku nebo
2) atom síry,
X znamená atom halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, a n znamená celé číslo od 1 do 3,
b) skupinou WCX3, kde W a X mají shora uvedené významy,
c) skupinou CX3, kde X má shora uvedený význam,
d) skupinou (CH2)nCX3, kde X má shora uvedený význam,
e) atomem halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu,
f) skupinou CN nebo
g) skupinou NO2,
R3 znamená zbytek tvořený
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
b) cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
c) skupinou CN nebo
d) skupinou (j>
- C - R4, ve které
-2CZ 281693 B6
R4 znamená
1) atom vodíku,
2) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo
3) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pro výrobu léčiv pro léčení revmatických onemocnění, chorob z autoimunity nebo odmítavých reakcí příjemce proti transplantovanému orgánu.
Výhodné se použije alespoň jeden N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamid obecného vzorce X a/nebo alespoň jedna z jeho fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I R1 znamená atom vodíku,
R2 znamená zbytek tvořený
a) skupinou CN,
b) atomem halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu,
c) skupinou CX3, ve které
X znamená atom halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, nebo
d) skupinou N02, a
O
RJ znamena zbytek tvořený
a) skupinou -CH3,
b) skupinou -CN nebo
c) skupinou O
II
- C - H.
Zejména se použijí následující sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné sole:
N-(3-methyl-4-nitrofenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-kyanofenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-fluorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-chlorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-jodfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid nebo
N-(3-methyl-4-tri fluorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid.
Vhodnými fyziologicky přijatelnými solemi N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidů obecného vzorce I jsou například soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo amonné soli, včetně solí odvozených od fyziologicky přijatelných organických amoniových bází.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se vzhledem k jejich cenným farmakologickým vlastnostem a znamenité snášenli-3CZ 281693 B6 vosti léčeným organismem obzvláště hodí pro použití jako účinné látky v léčivech pro léčení zánétlivých revmatických onemocnění. Tyto sloučeniny mohou být podávány bud samotné, například ve formě mikrokapslí, nebo ve vzájemných směsích anebo v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
Předmětem vynálezu je dále použití alespoň jednoho N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu obecného vzorce I a/nebo alespoň jedné jeho fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiv pro léčení chorob z autoimunity, například systemického Lupus erythematodes, nebo chronických chorob z orgánových transplantací nebo odmítavých reakcí příjemce proti transplantovanému orgánu.
Pod pojmem orgán se zde rozumí všechny orgány savců, zejména lidí, jakými jsou například ledvina, srdce, pokožka, játra, slinivka břišní, svaly, kosti, střevo nebo žaludek, ale také krev nebo vlasy. Pod pojmem odmítavá reakce se zde rozumí všechna obranná opatření organismu příjemce, která nakonec vedou k zániku buněk nebo tkáně přeneseného orgánu, popřípadě která zkracují životnost přeneseného orgánu. Podání sloučenin podle vynálezu příjemci a/nebo dárci orgánu se provádí v průběhu transplantace orgánu a po provedení transplantace orgánu.
Předmětem vynálezu je proto také léčivo, které sestává z alespoň jednoho N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidu obecného vzorce I a/nebo alespoň z jedné z jeho adičních solí s kyselinami, nebo které obsahuje alespoň jednu z těchto účinných látek společně s farmaceuticky vhodnými a fyziologicky přijatelnými nosiči, ředidly a/nebo pomocnými látkami.
Léčiva podle vynálezu mohou být aplikována perorálně, topicky, rektálně nebo popřípadě také parenterálné, přičemž výhodným způsobem podání je perorální podání.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými farmaceutickými formami jsou například granuláty, prášky, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se obvykle používají pomocné látky, jakými jsou nosiče, desintegrační činidla, pojivá, povlakové látky, bobtnadla, maziva, chuťové látky, sladidla nebo solubilizační činidla. Jako příklady často používaných pomocných látek lze uvést uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, manit a další cukry, talek, mléčnou bílkovinu želatinu, škroby, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykol a rozpouštědla, jakými jsou sterilní voda a jednosytné nebo vícesytné alkoholy, například glycerín.
Výhodné se farmaceutické přípravky připravují a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá taková jednotka jako účinnou složku obsahuje určitou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo alespoň jedné z jejích adičních solí s kyselinami. U pevných dávkovačích jednotek, jakými jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může uvedená dávka činit až asi 300 mg, výhodné však asi 100 až 200 mg.
Při léčení dospělých pacientů trpících zánětlivými revmatickými onemocněními se podle účinnosti jednotlivých sloučenin obec-4CZ 281693 B6 ného vzorce I a/nebo odpovídajících solí na člověka indikují denní dávky asi 5 až 300 mg účinné látky, výhodně asi 25 až 100 mg účinné dávky, a to při perorálním podání. Za určitých okolností lze podávat i dávky vyšší nebo nižší. Uvedená denní dávka může být podána bud najednou ve formě jediné dávkovači jednotky, nebo několika menších dávkovačích jednotek, nebo v několika dílčích dávkách v určitých časových intervalech.
Sloučeniny obecného vzorce I a odpovídající adiční sole s kyselinami mohou být konečně při přípravě shora uvedených galenických přípravků formulovány společné s dalšími vhodnými účinnými látkami, například s antiurikopatiky, látkami inhibujícími agregaci krevních destiček, analgetiky a dalšími steroidními nebo nesteroidními antiflogistiky.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto ípříkladech byla chemická struktura připravených sloučenin potvr zena elementární analýzou a infračervenou a ^-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
N-(3-Methyl-4-nitrofenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid
Kyselina kyanoctová (1,5 g, 17,6 mmolu) a chlorid fosforečný (4,1 g, 19,4 mmolu) se zahřívají v dichlormethanu (40 ml) k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá 3-methyl-4-nitroanilin (1,6 g, 10,6 mmolu) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ještě jednu hodinu. Po ochlazení reakční směsi se pevný podíl odfiltruje, míchá s vodou po další jednu hodinu, potom se pevný podíl odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2-kyano-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)acetamid (1,4 g, 64 %).
Získaný 2-kyano-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)acetamid (0,61 g, 2,8 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a k získanému roztoku se přidá hydrid sodný (80% disperze v oleji, 0,21 g, 7 mmolů). Smés se míchá při teplotě 25 ’C po dobu 15 minut, potom se k ní v průběhu 5 minut po kapkách přidá 1-acetylimidazol (0,46 g, 4,2 mmolu) a směs se míchá po dobu dalších 15 minut. Potom se přidají 2 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá při teplotě 25 “C po dobu jedné hodiny, potom se vytřepe do ledové vody (100 ml). Potom se pH roztoku upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1, roztok se zfiltruje, promyje vodou a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá N-(3-methyl-4-nitrofenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid.
Výtěžek: 0,65 g (88 % teorie), teplota tání: 231 až 233 ’C.
C12H11N3°4 (molekulová hmotnost = 261,24).
-5ϊ
CZ 281693 Β6
Postupem, který je analogický s postupem uvedeným v předcházejícím příkladu, se získají následující sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad 2
N-(3-Methyl-4-kyanofenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid, teplota tání: 239 až 240 °C, C13H11N3°2 (molekulová hmotnost = 241,25).
Příklad 3
N-(3-Methyl-4-fluorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid, teplota tání: 167,5 až 169 ’C, C12H11FN2°2 (molekulová hmotnost - 234,23).
Příklad 4
N-(3-Methyl-4-chlorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid, teplota tání: 184 ’C, c12hhc1n2°2 (molekulová hmotnost = 250,69).
Příklad 5
N-(3-Methyl-4-jodřeny1)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid, teplota tání: 177 až 178 ’C, C12H11JN2°2 (molekulová hmotnost = 342,14).
Příklad 6
N-(3-Methyl-4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid, teplota tání: 182 až 184 ’C, C13H11F3N2°2 (molekulová hmotnost = 284,23).
Farmakologické testy a výsledky
Studium protřzánětlivého účinku sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a účinku těchto sloučenin projevujícím se v ovlivnění imunopatologických procesů bylo provedeno dále popsanými testy s pokusnými zvířaty.
Model 1 testu s pokusnými zvířaty
Carrageeninem indukovaný edém tlapky
Tento modelový test byl proveden metodou popsanou Winterem a kol. v J. Pharmacol. exp. Ther. 141, 369 (1963). Jakožto pokus-6CZ 281693 B6 ná zvířata jsou použiti krysí samečkové kmene CFHB udržovaní po dobu asi 17 hodin v režimu půstu a mající tělesnou hmotnost v rozmezí od 160 do 180 g. Injekcí do chodidla levé tlapky 0,2 ml 0,5% suspenze carrageeninu v 0,9% chloridu sodném se u každého pokusného zvířete vyvolá v okolí vpichu edém, jehož velikost se určí pletysmograficky. Jednu hodinu před aplikací carrageeninu se pokusným zvířatům perorálně jícnovou sondou podají testované sloučeniny v karboxymethylcelulóze (CMC-suspenze) v injekčním objemu 1 ml/100 g tělesné hmotnosti a 3 hodiny po tomto podání se stanoví objem tlapky. Ke standartizaci hloubky ponoření tlapky slouží barevné značení na tarsobércovém kloubu. Počet pokusných zvířat: n = 6 až 12 pro každou dávku testované sloučeniny.
Model 2 testu s pokusnými zvířaty
Protrahovaná přecitlivělost při edému myší tlapky
Myši (8 až 10, samečkové CD-I, tělesná hmotnost 25 až 30) se senzibilizují subkutánní injekcí 1 mg methylalbuminu z hovězího séra v 0,2 ml fyziologické emulze úplného Freundova adjuvans. Kontrolní skupině pokusných zvířat se injikuje pouze uvedená fyziologická emulze úplného Freundova adjuvans. Sedm dní po uvedené senzibilizaci se myším injikuje do pravé zadní tlapky 0,1 mg methylalbuminu z hovězího séra v 0,05 ml fyziologického roztoku. Po 24 hodinách se určí velikosti edémů tlapek. Jakožto kontrolní stanovení slouží injekce fyziologického roztoku do levé tlapky, vynálezu se podávají perorálně.
6. den, dvakrát 7. den a jednu
Sloučeniny podle provádí 4., 5. a hodin po druhé injekci methylalbuminu z hovězího séra.
Toto podání se hodinu před a 6
Model 3 testu s pokusnými zvířaty
Protrahovaná přecitlivělost při edému krysí tlapky
Krysy (8 až 12, samečkové CFHB, tělesná hmotnost 160 až 180 g) se senzibilizují injekcí do ocásku stejně jako v modelu 2 testu s pokusnými zvířaty. Na rozdíl od tohoto modelu 2 se krysám podá 0,4 mg antigenu Mycobacterium tuberculosis v 0,2 ml fyziologického roztoku (7. den). Jinak jsou podmínky tohoto testu stejné jako při modelu 2.
Jako vyhodnocovací kritérium shora uvedených modelů testů s pokusnými zvířaty slouží objem tlapky srovnaný s objemem tlapky pokusných zvířat kontrolní skupiny. Inhibice zvýšení objemu tlapky je vyjádřena v procentech.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1, přičemž v závorkách jsou uvedeny dávky sloučenin podle vynálezu v mg/kg.
-7CZ 281693 B6
Tabulka 1
| Příklad č. | Model 1 | Model 2 | Model 3 |
| 1 | 1 (50) | 53 (100) | 90 (50) |
| 2 | -20 (50) | 41 (100) | 88 (50) |
| 3 | -1 (50) | 52 (100) | 70 (50) |
| 4 | 12 (50) | 78 (100) | 45 (50) |
| 5 | 7 (50) | n.b. | 28 (50) |
| 6 | 37 (50) | nestanoveno | nestanoveno |
Model 4 testu s pokusnými zvířaty
Polyartritida indukovaná použitím Freundova adjuvans
Tento test se provádí za použití metod popsaných Pearsonnem a Perper-em /Pearson, C.M. a F.D. Wood, Arth. Rheura. 2, 44(1959; Perper, R.J. a kol. Proč.Soc.exp.Biol.Med. 137, 506 (1971)/. Jako pokusná zvířata zde slouží krysí samečkové Wistar-Lewis (Mollegaard, Dánsko) s tělesnou hmotností 160 až 200 g. Polyartritida se u těchto zvířat indukuje injekcí 0,1 ml Freundova adjuvans (odpovídá asi 6 mg suspenze Mycobacterium butyricum, Difco Labs. Detroit, v ml parafinového oleje, Merck, Darmstadt) do levé zadní tlapky. Touto injekcí se u pokusných zvířat vyvolají imunopatologické procesy, které v průběhu 10 až 14 dnů vedou k chronickému zánětu. V ostatních částech těla a také v pravé zadní tlapce dochází zejména k póly- a periartritickým symptomům.
Testované sloučeniny se podávají ve formě karboxymethylcelulózové suspenze perorálně. Injekční objem činí 1 ml/100 g tělesné hmotnosti krys. Podání sloučenin podle vynálezu se provádí 12 po sobé následujících dnů, počínaje dnem, ve kterém bylo injikováno Freundovo adjuvans. 21. den po uvedené injekci se změří objemy obou zadních tlapek. Jakožto kontrolní stanovení slouží pouhé podání karboxymethylcelulózové suspenze.
Jako vyhodnocovací kritérium při tomto testu slouží objem tlapky srovnaný s objemem tlapky skupiny kontrolních zvířat. Inhibice zvýšení objemu tlapky je vyjádřena v procentech. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2, ve které jsou v závorkách také uvedeny dávky sloučenin podle vynálezu v mg/kg.
-8CZ 281693 B6
Tabulka 2
| Příklad č. | Inhibice zvýšení objemu tlapky | |
| levá tlapka (inj ikovaná) | pravá tlapka (neinj ikovaná) | |
| 1 | 65 (25) | 87 (25) |
| 2 | 0 (25) | 31 (25) |
| 3 | 14 (25) | 0 (25) |
| 4 | 15 (25) | 0 (25) |
| 5 | 26 (25) | 34 (25) |
| 6 | 74 (25) | 87 (25) |
Doba odbourání in vivo
Testované sloučeniny se podávají perorálně v karboxymethylcelulózové suspenzi. Podané množství činí 1 mg/100 g tělesné hmotnosti krys a 3 mg/100 g tělesné hmotnosti myší. Jako srovnávací látka je použit N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid. Po perorálním podání uvedených látek se provede stanovení koncentrace srovnávací látky a testovaných sloučenin v krevním séru. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
| Testovaná sloučenina , příklad č. | Koncentrace (μg/ml) | ||||||
| Čas | (h) | 1 | 3 | 6 | 24 | 48 | 72 |
| 4 | Myš | 67,7 | 59,3 | 45,4 | 0 | 0 | 0 |
| Krysa | 2,4 | 1,4 | 0,2 | 0 | 0 | 0 | |
| 6 | Myš | 64,5 | 85,0 | 76,7 | 0,44 | 0,1 | 0,1 |
| Krysa | 11,6 | 22,6 | 25,4 | 0 | 0 | 0 | |
| Srovnávací látka | |||||||
| Myš | 114,4 | 126,7 | 125,9 | 113,2 | 62,6 | 36,7 | |
| Krysa | 20,3 | 42,8 | 43,4 | 5,8 | 1,3 | 0,2 |
Claims (5)
1) atom vodíku,
1) atom kyslíku nebo
1) atom vodíku,
1) atom kyslíku nebo
1. Použití N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidových derivátů obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I R1 znamená
a) atom vodíku nebo
b) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R znamena zbytek tvořený
a) skupinou W(CH2)nCX3, ve které W znamená
2) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo
2) atom síry,
X znamená atom halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, a n znamená celé číslo od 1 do 3,
b) skupinou WCX3, kde W a X mají shora uvedené významy,
c) skupinou CX3, kde X má shora uvedený význam,
d) skupinou (CH2)nCX3, kde X má shora uvedený význam,
e) atomem halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu,
f) skupinou CN nebo
g) skupinou N02,
R3 znamená zbytek tvořený
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
b) cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
c) skupinou CN nebo
d) skupinou O
I 4
- C - R, ve ktere
-12CZ 281693 B6
R4 znamená
2. Použití podle nároku 1 N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidových derivátů obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I
R1 znamená atom vodíku,
R2 znamená zbytek tvořený
a) skupinou CN,
b) atomem halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu,
c) skupinou CX3, ve které
X znamená atom halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, nebo
d) skupinou N02, a
R3 znamená zbytek tvořený
a) skupinou -CH3,
b) skupinou -CN nebo
c) skupinou 0
II
- C - H.
2) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo
2) atom síry,
X znamená atom halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom j odu, a n znamená celé číslo od 1 do 3,
b) skupinou WCX3, kde W a X mají shora uvedené významy,
c) skupinou CX3, kde X má shora uvedený význam,
d) skupinou (CH2)nCX3, kde X má shora uvedený význam,
e) atomem halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu,
f) skupinou CN nebo
g) skupinou N02,
R3 znamená zbytek tvořený
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
b) cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
c) skupinou CN nebo
-10CZ 281693 B6
d) skupinou O
II 4
- C - R , ve ktere
R4 znamená
3) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy.
3. Použití podle nároku 1 sloučenin obecného vzorce I zvolených z množiny zahrnující
N-(3-methyl-4-nitrofeny1)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-kyanofenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-fluorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N-(3-methyl-4-chlorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid,
N—(3-methyl-4-jodfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid nebo N-(3-methyl-4-trifluorfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonamid.
3) cykloalkylovou skupinu se 3 až. 6 uhlíkovými atomy, pro výrobu léčiv pro léčení revmatických onemocnění, chorob z autoimunity nebo odmítavých reakcí příjemce proti transplantovanému orgánu.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení revmatických onemocnění, chorob z autoimunity nebo odmítavých reakcí příjemce proti transplantovanému orgánu, vyznačený tím, že obsa
-11CZ 281693 B6 huje účinnou látku tvořenou alespoň jedním N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidem obecného vzorce I, a/nebo alespoň jednou z jeho fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I i
R znamena
a) atom vodíku nebo
b) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 znamená zbytek tvořený
a) skupinou W(CH2)nCX3, ve které W znamená
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačený tím, že obsahuje účinnou látku tvořenou alespoň jedním N-fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidem obecného vzorce I a/nebo alespoň jednou z jeho fyziologicky přijatelných solí, přičemž v uvedeném obecném vzorci I
R1 znamená atom vodíku,
R2 znamená zbytek tvořený
a) skupinou CN,
b) atomem halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu,
c) skupinou CX3, ve které
X znamená atom halogenu, jakým je atom fluoru, atom chloru nebo atom jodu, nebo
d) skupinou N02, a
R3 znamená zbytek tvořený
a) skupinou -CH3,
b) skupinou -CN nebo
c) skupinou 0
- C - H.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4134934 | 1991-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ319892A3 CZ319892A3 (en) | 1993-05-12 |
| CZ281693B6 true CZ281693B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=6443223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923198A CZ281693B6 (cs) | 1991-10-23 | 1992-10-22 | N-Fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidové deriváty a jejich použití jako léčiva s imunomodulačním účinkem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5747664A (cs) |
| EP (1) | EP0538783B1 (cs) |
| JP (1) | JP3119738B2 (cs) |
| KR (1) | KR930007443A (cs) |
| CN (1) | CN1071833A (cs) |
| AT (1) | ATE128353T1 (cs) |
| AU (1) | AU658679B2 (cs) |
| BR (1) | BR9204124A (cs) |
| CA (1) | CA2081173A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281693B6 (cs) |
| DE (1) | DE59203828D1 (cs) |
| DK (1) | DK0538783T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079765T3 (cs) |
| FI (1) | FI924779A (cs) |
| GR (1) | GR3017751T3 (cs) |
| HU (1) | HUT63610A (cs) |
| IL (1) | IL103487A (cs) |
| MX (1) | MX9206082A (cs) |
| NO (1) | NO178922C (cs) |
| NZ (1) | NZ244814A (cs) |
| RU (1) | RU2090553C1 (cs) |
| SK (1) | SK319892A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA928159B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| DE4127737A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
| US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
| US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| DE19857009A1 (de) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitung mit verbesserter therapeutischer Breite, enthaltend Nukleotidsyntheseinhibitoren |
| DE102005017592A1 (de) * | 2005-04-16 | 2006-10-19 | Lindner, Jürgen, Dr. med. | Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem |
| KR20160079123A (ko) | 2013-11-22 | 2016-07-05 | 젠자임 코포레이션 | 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| JPH0776202B2 (ja) * | 1985-07-01 | 1995-08-16 | 三井東圧化学株式会社 | アシルアミノブテニルニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤 |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0397052B1 (en) * | 1989-05-09 | 1993-08-18 | SDS Biotech K.K. | Crotonic acid amide derivatives and insectides containing the same |
| DD297328A5 (de) * | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
| US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1992
- 1992-10-20 ES ES92117906T patent/ES2079765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 NZ NZ244814A patent/NZ244814A/en unknown
- 1992-10-20 DE DE59203828T patent/DE59203828D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 AT AT92117906T patent/ATE128353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 EP EP92117906A patent/EP0538783B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 DK DK92117906.5T patent/DK0538783T3/da active
- 1992-10-21 IL IL103487A patent/IL103487A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 FI FI924779A patent/FI924779A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-22 CZ CS923198A patent/CZ281693B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 ZA ZA928159A patent/ZA928159B/xx unknown
- 1992-10-22 NO NO924093A patent/NO178922C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 BR BR929204124A patent/BR9204124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-10-22 HU HU9203327A patent/HUT63610A/hu unknown
- 1992-10-22 CA CA002081173A patent/CA2081173A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-22 MX MX9206082A patent/MX9206082A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 AU AU27215/92A patent/AU658679B2/en not_active Ceased
- 1992-10-22 KR KR1019920019409A patent/KR930007443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-22 JP JP04284294A patent/JP3119738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-22 RU RU9292004357A patent/RU2090553C1/ru active
- 1992-10-22 SK SK3198-92A patent/SK319892A3/sk unknown
- 1992-10-23 CN CN92112459A patent/CN1071833A/zh active Pending
-
1994
- 1994-12-07 US US08/350,740 patent/US5747664A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-16 GR GR950402851T patent/GR3017751T3/el unknown
-
1997
- 1997-07-29 US US08/902,626 patent/US5773470A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0538783A1 (de) | 1993-04-28 |
| EP0538783B1 (de) | 1995-09-27 |
| NZ244814A (en) | 1994-06-27 |
| GR3017751T3 (en) | 1996-01-31 |
| IL103487A0 (en) | 1993-03-15 |
| KR930007443A (ko) | 1993-05-20 |
| DE59203828D1 (de) | 1995-11-02 |
| US5773470A (en) | 1998-06-30 |
| CZ319892A3 (en) | 1993-05-12 |
| CN1071833A (zh) | 1993-05-12 |
| FI924779A0 (fi) | 1992-10-21 |
| FI924779A (fi) | 1993-04-24 |
| HUT63610A (en) | 1993-09-28 |
| US5747664A (en) | 1998-05-05 |
| NO178922B (no) | 1996-03-25 |
| HU9203327D0 (en) | 1992-12-28 |
| NO924093D0 (no) | 1992-10-22 |
| DK0538783T3 (da) | 1996-02-05 |
| CA2081173A1 (en) | 1993-04-24 |
| NO178922C (no) | 1996-07-03 |
| NO924093L (no) | 1993-04-26 |
| AU658679B2 (en) | 1995-04-27 |
| RU2090553C1 (ru) | 1997-09-20 |
| JP3119738B2 (ja) | 2000-12-25 |
| ES2079765T3 (es) | 1996-01-16 |
| ZA928159B (en) | 1993-08-04 |
| IL103487A (en) | 1998-01-04 |
| MX9206082A (es) | 1993-07-01 |
| SK319892A3 (en) | 1995-03-08 |
| BR9204124A (pt) | 1993-06-01 |
| JPH05201948A (ja) | 1993-08-10 |
| ATE128353T1 (de) | 1995-10-15 |
| AU2721592A (en) | 1993-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281693B6 (cs) | N-Fenyl-2-kyano-3-hydroxykrotonamidové deriváty a jejich použití jako léčiva s imunomodulačním účinkem | |
| JP2529172B2 (ja) | アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用 | |
| DE4321306A1 (de) | Disulfide | |
| FI96421C (fi) | Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi | |
| KR100253450B1 (ko) | 장기 이식에 있어서의 거부 반응 치료용 약제학적 조성물 | |
| JPH0576939B2 (cs) | ||
| CA2133140C (en) | Isoxazole derivatives | |
| JPH0140829B2 (cs) | ||
| EP0038343A1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| US5149688A (en) | Methods, compounds, and compositions for immunosuppression | |
| WO1996040746A1 (en) | Lysyloxidase inhibitors | |
| US5550161A (en) | Substituted orally effective ION chelators related to deferoxamine | |
| SU1440347A3 (ru) | Способ получени производных 9-или 11-нитроаповинкаминовой кислоты или их солей | |
| DE3540529A1 (de) | Thienopyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung | |
| EA008173B1 (ru) | Способ и соединения, стимулирующие процессы заживления и ослабления воспаления | |
| JPS58170756A (ja) | スルフアミル安息香酸類の製法 | |
| US4255433A (en) | (+)-(3-Methyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-ylidene)acetic acid esters, method of preparation and use | |
| WO1992020227A1 (en) | Substituted orally effective ion chelators related to deferoxamine | |
| JPS5885818A (ja) | 新規なイミダゾールカルボン酸誘導体を含む心不全治療剤 | |
| JPH0285247A (ja) | 光学活性チオウレア誘導体 | |
| US6472430B2 (en) | Amino thioxomethyl amino oxyacetic acid derivatives | |
| SU1287747A3 (ru) | Способ получени 5- @ 3- @ 2-(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино @ пиразол-1-ил @ -валерамида и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| JP2007530424A (ja) | 新規Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−５−メチル−イソオキサゾール−４−ｙｌ）−ベンゼンスルホンアミドの溶媒和物 | |
| US3773958A (en) | Methods of producing anti-arthritic activity using 3-substituted-thio-2,4-thiazolidinedione | |
| JPS641471B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001022 |