FI96421C - Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96421C FI96421C FI913949A FI913949A FI96421C FI 96421 C FI96421 C FI 96421C FI 913949 A FI913949 A FI 913949A FI 913949 A FI913949 A FI 913949A FI 96421 C FI96421 C FI 96421C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- codeine
- formula
- dichlorophenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
96421’
Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää substituoidun karboksyylihapon uuden kodeiinisuolan valmistamiseksi, joka suola koostuu kahdesta erilaisesta, keskeisiä tai vast, perifeerisiä vaikutusominaisuuksia omaavasta komponentista, jolloin saadaan aikaan halutun analgeettisen vaikutuksen kasvu maun parantuessa samanaikaisesti.
Lääketieteen eräänä pitkään olemassa olevista ensisijaisista päämääristä on ollut kivun lievitys, etenkin tämän lievityksen parantaminen. Tämä saadaan aikaan yleensä antamalla keskeisesti tai perifeerisesti analgeettisesti vaikuttavia lääkeaineita, jotka yksittäin tai yhdistelmänä annettuna saavat aikaan kipukynnysarvon kasvun. On vaikeaa täyttää näitä vaatimuksia useimmissa tapauksissa yhdellä ainoalla kemiallisella komponentilla, koska yleensä voimakas keskeinen analgeettinen aine saa aikaan huomattavia sivureaktioita. Perifeerisillä analgeettisillä aineilla on muita ei-toivottuja reaktioita.
Tällaisia ei-toivottuja reaktioita voivat olla mahdollisesti gastrointestinaaliset häiriöt, huimaus, ummetukset, pahoinvointi ja oksentaminen. Tästä syystä annettaessa : analgeettisiä aineita ihmiselle ei ole otettava huomioon ainoastaan primaarista vaikutusta (analgesiaa), vaan etsitään uusia kipulääkkeitä, joilla on minimaaliset sivureaktiot analgeettisen vaikutuksen ollessa samalla maksimaalinen. Tästä syystä on olemassa jatkuva kysyntä vaikutuksen parantamisesta, olkoon se sitten kahden samoin suunnatun vaikuttavan aineen yhdistelmällä tai muilla toimenpiteillä, esimerkiksi kationisen ja anionisen vaikuttavan aineen yhteisessä suolanmuodostuksessa säilyttämällä samanlaisen fysikaalisen laadun omaava yksi ainoa homogeeninen aine, jolloin vaikuttavien aineiden kokonaismäärää voidaan vähentää, joita aineita voidaan käyttää sellaisina määrinä, 2 - 96421 että niillä ei ole mitään sivuvaikutuksia tai ainoastaan vähäisiä sivuvaikutuksia analgeettisen vaikutuksen ollessa maksimaalinen. Yleensä on toivottavaa toisaalta tehostaa terapeuttista, s.o. analgeettista vaikutusta ja toisaalta vähentää ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Julkaisusta DE-A-3 603 564 tunnetaan vahvan analgeettisen vaikutuksen omaava farmaseuttinen valmiste, joka koostuu diklofenaakin suolasta, etenkin natriumsuolasta ja kodeiinin suolasta, etenkin kodeiinifosfaatista. On havaittu, että tällainen haluttu tehostava vaikutus esiintyy yhdistettäessä diklofenaakin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola kodeiinin farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa. Annettaessa oraalisesti kiinteää yhdistelmää, joka sisältää diklofenaakki-natriumin ja kodeiinifosfaatin l:l-seos-ta, voidaan havaita haitallisesti pitkäaikaisesti erittäin katkera ja suun ja nielun alueella jopa syövyttävä maku, johon liittyy usein myös yskänärsytys. Etenkin tämä ärsytysvaikutus ja siihen liittyvä yskä on erittäin haitallista syöpäpotilaille, joille annetaan tätä diklofenaakki-natrlumista ja kodeiinifosfaatista koostuvaa yhdistelmää voimakkaana analgeettisena aineena esiintyvien kipujen torjumiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden farmaseuttisesti käyttökelpoisen kaavan 3 96421 ' LL· ch2-coo9 I ch3o^.
NH T 1 I L JL (1)
il nch3 ho-^H
mukaisen [2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikka-hapon (diklofenaakin) kodeiinisuolan valmistamiseksi.
Yllättävästi on voitu todeta, että keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan I kodeiinisuola, jolla on voimakkaasti analgeettinen vaikutus, on homogeenisena yhtenäisenä aineena vapaa kitkerästä sivumausta ja siitä johtuvasta ärsytysvaikutuksesta (yskästä). 4 testihenkilöllä makuver-tailut, joissa 2 mg testiainetta laitettiin kielelle ja nieltiin vasta 30 sekunnin kuluttua, ovat osoittaneet, että kaavan I mukainen diklofenaakin kodeiinisuola ei saa aikaan 2 testihenkilöllä mitään kitkerää makua kielellä ja 2 testihenkilöllä se saa aikaan ainoastaan heikosti kitkerän maun, kun taas annettaessa yhdistettyä diklofenaakki-• natriumin ja kodeiinifosfaatin l:l-seosta kaikilla 4 tes tihenkilöllä esiintyi hyvin kitkerä ja syövyttävä maku kitalakeen asti sekä tähän liittyvä ärsytysvaikutus (yskä).
Merkittäväksi osoittautui lisäksi bentsokinoni-Writhing-. . testin (combined automated writhing/motility test for tes ting analgesics, A. Schweizef, R. Brom ja H. Scherrer: Agents and Actions, Vol. 23, 1/2, 29 - 31, 1988) mukaisesti selvitettyjen ED5Q-arvojen vertailu, jotka antavat kaavan I mukaiselle uudelle kodeiinisuolalle arvon 4 mg/kg p.o. verrattuna diklofenaakki-natriumin ja kodeiinifosfaatin l:l-seoksen arvoon 6 mg/kg p.o. ja siten erilaiset ar- 96421 4 vot puhuvat diklofenaakki-kodeiinisuolan puolesta yhtenäisenä aineena.
Kaavan I mukaisen kodeiinisuolan perustana oleva £2—[(2,6— dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahappo sekä niiden suolat tunnetaan julkaisusta DE-A-1 815 802 ja etenkin niiden ammoniumsuolat julkaisuista DE-A-2 935 776 ja FR-A-2 500 751 samoin kuin niiden anti-inflammatoriset ja analgeettiset vaikutukset.
Natriumsuolaa (diklofenaakki-natriumia) voidaan käyttää esimerkiksi ei-steroidaalisena anti-inflammatorisena aineena hoidettaessa tulehdusprosesseja. Tällöin vastaavat valmisteet annetaan etupäässä oraalisesti, edelleen kuitenkin myös enteraalisesti tai myös parenteraalisesti.
Kaavan I mukaisen suolan toinen komponentti, kodeiini, on tunnettu opiaatti-tyyppinen keskeisesti vaikuttava anal-geettinen aine. Kodeiinin riippuvuuspotentiaalin suhteen voidaan kirjallisuudesta todeta, että riippuvuuden induk-tiovaaraa on pidettävä vähäisenä lääkärin valvonnassa tavanomaisilla oraalisilla kodeiiniannoksilla kaavan I mukaisen kodeiinisuolan aineosana.
: Edullinen keksinnön mukainen menetelmä on esimerkiksi tun
nettu siitä, että kaavan II
CH2-COOH
nh (Π) ’fr
mukainen [2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikka-happo tai sen kaavan I mukaisesta suolasta poikkeava emäs-suola saatetaan reagoimaan kaavan III
96421 ' 5
CH3°^i^N
\H 1 '·· fJL (ΠΙ) I I^^NCH,
1 .V J
HO" mukaisen kodeiinin tai sen suolan etenkin vähintään ekvi-molaarisen määrän kanssa.
Menetelmän mukaisesti käyttökelpoisia kaavan II mukaisen hapon suoloja ovat etenkin suolat, jotka on muodostettu emästen kanssa ja jotka voidaan poistaa reaktioseoksesta, esimerkiksi sellaiset, jotka ovat haihtuvampia tai heikompia kuin kaavan III mukainen kodeiini tai jotka muodostavat [2 —[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahapon kanssa helpommin liukenevia suoloja kuin tämä, kuten esim. orgaaniset ammoniumsuolat, samoin metallisuolat, jotka muodostavat reaktiossa kaavan III mukaisen kodeiinin sopivan suolan kanssa vaikeasti liukenevia suoloja, kuten kal-siumsuolat.
Menetelmän mukaisesti käyttökelpoisia kaavan III mukaisen kodeiinin suoloja ovat esimerkiksi sen suolat, jotka on : muodostettu happojen kanssa ja jotka voidaan poistaa reak tioseoksesta, esimerkiksi haihtuvien happojen tai sellaisten happojen vastaavat kodeiinisuolat, jotka ovat heikommin happamia kuin vastaava kaavan I mukainen suola, kuten kaavan III mukaisen kodeiinin suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen kanssa, esim. fosfaatit, tai suolat, jotka on muodostettu orgaanisten happojen kanssa, kuten esim. fumaraatit, maleaatit tai oksalaatit.
[2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahapon reaktio kodeiinin kanssa tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa tai vast, laimentimessa, tarvittaessa jääh- 96421 6 dyttäen ja lämmittäen, esim. n. 0° - n. 100°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Sopivina liuottimina ja laimentimina tulevat kysymykseen esimerkiksi alkoholit, kuten alempialkanolit, esim. meta-noli tai etanoli, etenkin kuitenkin eetterit, kuten di-alempialkyylieetterit, esim. dietyylieetteri, sekä sykliset eetterit, esim. dioksaani tai tetrahydrofuraani, keto-nit, kuten dialempialkyyliketonit, esim. asetoni, karbok-syylihappoesterit, kuten alempialkaanikarboksyylihappoes-terit, esim. etikkahappoetyyliesteri, amidit, kuten N, N-dialempialkyyliamidit, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, sul-foksidit, kuten dialempialkyylisulfoksidit, esim. dimetyy-lisulfoksidit, tai näiden seokset.
[2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahappo voidaan muodostaa esimerkiksi reaktio-olosuhteissa vastaavista estereistä, kuten alempialkyyliestereistä, hydrolyysil-lä emäksen läsnäollessa. Kodeiini voidaan käyttää esimerkiksi happoadditiosuolan, kuten esim. fosfaatin muodossa ja vapauttaa mahdollisesti emäksen läsnäollessa.
Menetelmän eräässä edullisessa suoritusmuodossa esimerkik-; si kaavan II mukainen happo saatetaan reagoimaan orgaani sessa liuottimessa, kuten eetterissä, kuten dialempialkyy-lieetterissä, esim. dietyylieetterissä suoraan emäksen muodossa olevan kaavan III mukaisen kodeiinin kanssa. Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähtöaineet valmistetaan in situ, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa sen johdannaisesta ja/tai käytetään isomeeriseoksen tai puhtaan isomeerin muodossa.
Keksinnön mukaisesti valmistetusta yhdisteestä voidaan valmistaa edelleen farmaseuttisia valmisteita, jotka si- 7 96421 sältävät kaavan I mukaista suolaa, sekoittamalla kaavan I mukainen yhdiste tavanomaisten apu- ja/tai lisäaineiden kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen ja parenteraaliseen käyttöön sekä tooppiseen käyttöön lämminverisille ja ne sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Oraaliseen käyttöön sopivia annosyksikkömuotoja ovat esim. tabletit, vaippatabletit (tabletit, joissa on puristettu vaippa), rakeet ja kapselit, jotka sisältävät 50 - 300 mg, etenkin 100 - 250 mg diklofenaakki-kodeiinisuolaa. Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut suppositoriot ja kapselit sisältävät 50 - 200 mg, etenkin 50 - 150 mg diklofenaakki-kodeiinisuolaa. Annosyksikkömuotoja annetaan 1-3 kertaa päivittäin määränä, joka vastaa 150 - 300 mg:n diklofe-naakki-kodeiinin päivittäisannosta aikuisille potilaille tai vast, iän ja painon mukaisesti pienennettyjä annoksia lapsille.
Peroraaliseen käyttöön tarkoitetuissa annosyksikkömuodois-sa molempien vaikuttavina aineina käytettyjen yhdisteiden pitoisuus on yhdessä etenkin 20 - 90 %. Tablettien tai raeytimien valmistamiseksi vaikuttavat aineet yhdistetään esim. kiinteiden, jauhemaisten kantoaineiden, kuten maito-• sokerin (laktoosin), sakkaroosin, sorbiitin, manniitin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyk-sen tai amylopektiinin, edelleen ruskoleväjauheen tai sit-rushedelmämassajauheen, selluloosajohdannaisten, gelatiinin tai polyvinyylipyrrolidonin kanssa, mahdollisesti lisäämällä liukuaineita, kuten magnesium- tai kalsiumstea- 96421 8 raattia tai polyetyleeniglykoleja, kuten korkeadisperssiä piihappoa. Raeytimet päällystetään tämän jälkeen esim. konsentroiduilla sokeriliuoksilla, jotka voivat sisältää esim. vielä arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai helposti haihtuviin orgaanisiin liuottimiin tai liuo-tinseoksiin liuotetulla lakalla. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten merkitsemiseksi. Oraalisiksi annosyksikkö-muodoiksi sopivat edelleen pistokapselit, jotka koostuvat gelatiinista, sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka koostuvat gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista. Ensiksi mainitut sisältävät vaikuttavat aineet etenkin granulaattina sekoitettuna 1lukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden, kuten natriummetabisulfiitin (Na2S205) tai askorbiinihapon kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttavat aineet on liuotettu tai suspendoitu edullisesti sopiviin nesteisiin, kuten nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty samoin stabilisaattoreita.
Rektaaliseen käyttöön sopivina annosyksikkömuotoina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat yhdistetystä vaikuttavien aineiden suolasta ja suppositorio-perusmassasta, joka perustuu luonnollisiin tai synteetti- • siin triglyserideihin, joilla on sopiva sulamispiste (esim. kaakaovoi), polyetyleeniglykoleihin tai sopiviin korkeampiin rasva-alkoholeihin, ja gelatiinirektaalikapse-lit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja polyetyleeni-glykolien yhdistelmän.
.' Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijaisesti vai kuttavan aineen liuokset, edelleen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai kantoaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasva-happoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, 9 96421 tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksime-tyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabilisaattoreita.
Paikallisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen ensisijaisesti voiteet, tahnat, pastat, vaahdot, tinktuurat ja liuokset, jotka sisältävät n. 0,5 - n. 20 % vaikuttavaa ainetta.
Voiteet ovat öljy-vedessä-emulsioita, jotka sisältävät yli 50 % vettä. Öljyisenä perustana käytetään ensisijaisesti rasva-alkoholeja, esim. lauryyli-, setyyli- tai stearyyli-alkoholia, rasvahappoja, esim. palmitiini- tai steariini-happoa, nestemäisiä...kiinteitä vahoja, esim. isopropyyli-myristaattia, villavahaa tai mehiläisvahaa, ja/tai hiilivetyjä, esim. vaseliinia (petrolatum) tai parafiiniöljyä. Emulgaattoreina tulevat kysymykseen etupäässä hydrofiili-siä ominaisuuksia omaavat pinta-aktiiviset aineet, kuten vastaavat ei-ioniset emulgaattorit, esim. polyalkoholien rasvahappoesterit tai niiden etyleenioksidiadditiotuot-teet, kuten polyglyserolirasvahappoesterit tai polyoksi-etyleenirasva-alkoholieetterit tai -rasvahappoesterit, tai vastaavat ioniset emulgaattorit, kuten rasva-alkoholisul-· faattien alkalimetallisuolat, esim. natriumlauryylisul- faatti, natriumsetyylisulfaatti tai natriumstearyylisul-faatti, joita käytetään tavanomaisesti rasva-alkoholien, esim. setyylialkoholin tai stearyylialkoholin läsnäollessa. Vesifaasin lisäaineita ovat mm. aineet, jotka estävät voiteiden kuivumisen, esim. polyalkoholit, kuten glyseroli, sorbiitti, propyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglyko-lit, edelleen säilöntäaineet, hajusteet jne.
Salvat ovat vesi-öljyssä-emulsioita, jotka sisältävät korkeintaan 70 %, etenkin kuitenkin n. 20 - n. 50 % vettä tai vesifaasia. Rasvafaasina tulevat kysymykseen ensisijaises- 96421 10 ti hiilivedyt, esim. vaseliinit, parafiiniöljy ja/tai ko-vaparafiinit, jotka sisältävät vedensitomiskyvyn parantamiseksi edullisesti sopivia hydroksiyhdisteitä, kuten rasva-alkoholeja tai niiden estereitä, esim. setyylialko-holia tai villavaha-alkoholeja tai vast, villavahaa. Emul-gaattoreita ovat vastaavat lipofiiliset aineet, kuten sor-bitaanirasvahappoesterit (Spans), esim. sorbitaanioleaatti ja/tai sorbitaani-isostearaatti. Vesifaasin lisäaineita ovat mm. kosteudenpysyttimet, kuten polyalkoholit, esim. glyseroli, propyleeniglykoli, sorbiitti ja/tai polyetylee-niglykoli, sekä säilöntäaineet, hajusteet jne.
Rasvasalvat ovat vedettömiä ja ne sisältävät perustana etenkin hiilivetyjä, esim. parafiinia, vaseliinia ja/tai nestemäisiä parafiineja, edelleen luonnollisia tai osittain synteettisiä rasvoja, esim. kookosrasvahappotriglyse-ridiä, tai etenkin kovetettuja öljyjä, esim. hydrattua maapähkinä- tai risiiniöljyä, edelleen glyserolin rasva-happo-osittaisestereitä, esim. glyserolimono- tai -distea-raattia, sekä esim. salvojen yhteydessä mainittuja, veden-sitomiskykyä parantavia rasva-alkoholeja, emulgaattoreita ja/tai lisäaineita.
Tahnat ovat voiteita ja salvoja, joissa on eritteitä ab-• sorboivia jauheaineosia, kuten metallioksideja, esim. ti taanioksidia tai sinkkioksidia, edelleen talkkia ja/tai aluminiumsilikaatteja, joiden tehtävät on sitoa esiintyvä kosteus tai eritteet.
Vaahdot annetaan esim. painesäiliöistä ja ne ovat aeroso-/ limuodossa esiintyviä nestemäisiä öljy-vedessä-emulsioita, . joissa käytetään ponneaineena halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloorifluorialempialkaaneja, esim. diklooridifluo-rimetaania ja diklooritetrafluorietaania. Öljyfaasina käytetään mm. hiilivetyjä, esim. parafiiniöljyä, rasva-alkoholeja, esim. setyylialkoholia, rasvahappoestereitä, esim.
11 96421 isopropyylimyristaattia ja/tai muita vahoja. Emulgaatto-reina käytetään mm. etupäässä hydrofiilisiä ominaisuuksia omaavien aineiden seoksia, kuten polyoksietyleeni-sorbi-taani-rasvahappoestereitä (Tweens), ja etupäässä lipofii-lisiä ominaisuuksia omaavien aineiden seoksia, kuten sor-bitaanirasvahappoestereitä (Spans). Lisäksi tulevat tavanomaiset lisäaineet, kuten säilöntäaineet jne.
Tinktuuroissa ja liuoksissa on useimmiten vesi-etanolinen perusta, johon on lisätty mm. polyalkoholeja, esim. glyserolia, glykoleja ja/tai polyetyleeniglykolia kosteudenpy-syttimiksi haihtumisen vähentämiseksi, ja takaisinrasvoit-tavia aineita, kuten alempien polyetyleeniglykolien kanssa muodostettuja rasvahappoestereitä, s.o. vesipitoiseen seokseen liukenevia, lipofiilisiä aineita etanolin ihosta poistamien rasva-aineiden korvaamiseksi, ja tarvittaessa muita apu- ja lisäaineita.
Paikallisesti käyttökelpoisten farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. liuottamalla tai suspendoimalla vaikuttava aine perustaan tai tarvittaessa sen osaan. Käsiteltäessä vaikuttava aine liuoksena tämä liuotetaan yleensä ennen emulgointia toiseen faaseista. Käsiteltäessä se suspensiona se lisätään . emulgoinnin jälkeen. Vaikuttavan aineen konsentraatio on n. 0,5 - 10, esim. 0,5 - 5 paino-%.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä selitettyä keksintöä, mutta ne eivät kuitenkaan rajoita keksinnön laajuutta millään tavoin. Lämpötilat on esitetty celsius-as-,· teinä, paineet mbaareina.
Esimerkki 1: a) 17,84 g kodeiinia liuotetaan pyörökolvissa, joka sisältää 1300 ml eetteriä, vesihauteessa. Tähän liuokseen lisä- 96421 12 tään liuos, jossa on 17,65 g [2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahappoa 500 ml:ssa eetteriä, ja liuottimena toimiva eetteri poistetaan osittain tislaamalla, jolloin kolvin seinämään muodostuu kova kidekuori. Eetterin kokonaismäärä haihdutetaan n. 100 ml:aan ja reak-tioseos jäähdytetään 5°C:seen, minkä jälkeen kolvin sisältö imusuodatetaan ja saatu imusuodos pestään useita kertoja eetterillä, kuivatetaan 40°C:ssa suurtyhjössä ja seulotaan (seula 180 μ).
Saadaan [2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikka-hapon kodeiinisuolan värittömiä kiteitä, sp. 162 - 165°C.
b) Vapaa kodeiiniemäs saadaan seuraavasti: 25,00 g kodeiinifosfaattia liuotetaan 100 ml:aan jäävettä (jään ja veden seos) ja saatu liuosseos tehdään alkalisek-si väkevällä natriumhydroksidilla. Saostunut hartsimainen jäännös otetaan eetteriin ja lisätään edelleen (2 kertaa) väkevää natriumhydroksidia ja vettä, kunnes saadaan kaksi kirkasta faasia. Vesifaasi uutetaan useita kertoja (3 kertaa) eetterillä ja kaikki kerätyt orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Saatuun jäännökseen lisätään petrolieetteriä ja • sitten se imusuodatetaan. Saadaan vapaa kodeiiniemäs, sp.
155 - 156°C.
Esimerkki 2: 3,18 g [2-((2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli ]-etikkahappo-natriumsuolaa liuotetaan sekoittaen 100 ml:aan vettä 65°C:ssa. Liuos jäähdytetään nopeasti 40°C:seen sekoittaen jäähauteella ja siihen lisätään heti liuos, jossa on 4,0 g kodeiinifosfaattia 50 ml:ssa vettä. Muodostunut suspensio jäähdytetään sekoittaen 0°C:seen ja suodatetaan. Imusuodosta hierotaan 10 ml:11a kuumaa vettä, suspensiota sekoitetaan 10 minuutin ajan ja sitten se suodatetaan. Saatu suodatusjäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etanolista.
13 96421 [2—[(2,6—dikloorifenyyli)—amino]—fenyyli]—etikkahapon ko-deiinisuola sulaa 162 - 165°C:ssa.
Esimerkki 3; 3,69 g [2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fe-nyylij-etikkahappo-dietyyliammoniumsuolaa liuotetaan sekoittaen 70 ml:aan vettä 65°C:ssa. Liuos jäähdytetään 40°C:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 3,97 g ko-deiinifosfaattia 30 ml:ssa vettä. Eronneet kiteet suodatetaan ja niitä hierotaan 10 ml:11a kuumaa vettä. Suspensio suodatetaan vielä kerran ja saatu kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
[2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahapon ko-deiinisuola sulaa 162 - 165°C:ssa.
Esimerkki 4: Kalvotablettien valmistus 400 g diklofenaakki-kodeiinisuolaa sekoitetaan hyvin di-kalsiumfosfaatin (480 g), maissitärkkelyksen (280 g) ja kolloidisen piidioksidin (48 g) kanssa. Seos suihkutusgra-nuloidaan liuoksella, jossa on 64 g hydroksipropyylisellu-loosaa (Klucel L) 1216 g:ssa deionoitua vettä, tähän tarkoitukseen sopivassa laitteessa ja kuivatetaan. Kuivattu granulaatti ohjataan 1 mm:n seulan läpi. Tämän jälkeen seulottuun granulaattiin lisätään vielä 225 g natriumkar-boksimetyylitärkkelystä (Primojel), 20 g kolloidista piidioksidia ja 8 g magnesiumstearaattia. Valmis seos puristetaan tunnetulla tavalla tableteiksi, joiden paino on 340 mg. Tableteilla on soikea muoto ja niissä on murtoura. Tämän jälkeen tablettiytimet varustetaan päällysteellä. Tämä • helpottaa tabletin nielemistä. Tätä tarkoitusta varten tablettia kohden levitetään 10 mg lakka-ainetta (ei maha-happoa kestävä) tunnetulla tavalla tähän tarkoitukseen sopivassa laitteessa. Tätä varten hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa (Pharmacoat), polyoksietyleeni-sorbitaani-ras-vahappoesteriä (Tween), titaanioksidia ja talkkia liuotetaan tai vast, suspendoidaan deionisoituun veteen.
96421 14 Päällystetty tabletti hajoaa vedessä tai vast, fysiologisissa väliaineissa nopeasti ja vapauttaa vaikuttavat aineet.
1 kalvotabletti, joka painaa 340 mg, sisältää: 100 mg di-klofenaakki-kodeiinisuolaa.
Esimerkki 5: Suppositorioiden valmistus
Diklofenaakki-kodeiinisuola, joka on hienottu erittäin hienoksi, suspendoidaan sulatettuun suppositorioperusmas-saan (kova rasva, Ph. Eur. Band III, hydroksiluku >5). Voidaan lisätä rasvaan liukenevia väriaineita (esim. klorofylliä) tai väripigmenttejä. Suspensio valetaan tunnetulla tavalla muotteihin. Nämä muotit on joko esimuotoiltu muovista ja ne toimivat sulkemisen jälkeen pakkauksena tai muotit ovat metallia. Näistä suppositoriot irroitetaan jäähtymisen jälkeen ja suljetaan kalvoihin. Suppositoriot ovat yleensä torpedonmuotoisia, valkoisia tai värillisiä ja niiden paino on n. 2 g. Rektaalisen sovituksen jälkeen suppositoriot sulavat ja vapauttavat niihin sisältyvät vaikuttavat aineet. 1 suppositorio sisältää: 100 mg diklofenaakki-kodeiinisuolaa .
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan I ^J- ch2-coo0 I ch30 NH il Cl 'V^V'1 /vk ® I °. y\A® Γ nch3 HO* mukaisen [2-[(2,6-dikloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikka-hapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että [2-[(2,6-di-kloorifenyyli)-amino]-fenyyli]-etikkahappo tai sen kaavan I mukaisesta suolasta poikkeava emässuola saatetaan reagoimaan kodeiinin tai sen suolan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä kodeiinia tai vast, sen suolaa. ♦ « 96421
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH273590 | 1990-08-23 | ||
CH273590 | 1990-08-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI913949A0 FI913949A0 (fi) | 1991-08-21 |
FI913949A FI913949A (fi) | 1992-02-24 |
FI96421B FI96421B (fi) | 1996-03-15 |
FI96421C true FI96421C (fi) | 1996-06-25 |
Family
ID=4240432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI913949A FI96421C (fi) | 1990-08-23 | 1991-08-21 | Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5190947A (fi) |
EP (1) | EP0472501B1 (fi) |
JP (1) | JPH04257587A (fi) |
KR (1) | KR920004391A (fi) |
AT (1) | ATE137753T1 (fi) |
AU (1) | AU652951B2 (fi) |
CA (1) | CA2049649A1 (fi) |
DE (1) | DE59107784D1 (fi) |
DK (1) | DK0472501T3 (fi) |
ES (1) | ES2086515T3 (fi) |
FI (1) | FI96421C (fi) |
GR (1) | GR3019872T3 (fi) |
HU (1) | HU209308B (fi) |
IE (1) | IE72479B1 (fi) |
IL (1) | IL99213A (fi) |
NO (1) | NO179175C (fi) |
NZ (1) | NZ239495A (fi) |
PT (1) | PT98731B (fi) |
TW (1) | TW225536B (fi) |
ZA (1) | ZA916642B (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2072462T3 (es) * | 1991-02-07 | 1995-07-16 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Nuevas sales del acido 2-(2,6-dicloroanilino)fenilacetico, procedimiento para su elaboracion y uso de las mismas en preparados farmaceuticos de uso topico. |
FR2708611B1 (fr) * | 1993-07-29 | 1995-10-27 | Meram Lab | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
DE19607395C2 (de) * | 1996-02-28 | 2002-11-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
AU741434B2 (en) * | 1997-09-25 | 2001-11-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Acidic addition salts of morphine alkaloids and the application thereof |
US20030022876A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-30 | Ashton Paul A. | Sustained-release analgesic compounds |
CA2467559A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Control Delivery Systems, Inc. | Topical delivery of codrugs |
US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8557291B2 (en) * | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
EP1594467A4 (en) * | 2002-07-05 | 2008-10-22 | Collegium Pharmaceutical Inc | MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS |
TW200500067A (en) * | 2003-01-21 | 2005-01-01 | Control Delivery Sys Inc | Salts of codrugs and uses related thereto |
HUE037643T2 (hu) | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
US20090291121A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Symrise, Inc. | Capsule and coated capsules as a delivery system for dietary supplements and therapeutic materials |
ES2823249T3 (es) | 2009-03-12 | 2021-05-06 | Cumberland Pharmaceuticals Inc | Administración de ibuprofeno por vía intravenosa |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10765634B2 (en) | 2012-01-24 | 2020-09-08 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release formulations for the induction and proliferation of blood cells |
US9072710B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-07-07 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Injectable ibuprofen formulation |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA537946A (en) * | 1957-03-12 | J. Lewenstein Mozes | Process for preparing improved compounds having narcotic effect | |
US936254A (en) * | 1908-01-06 | 1909-10-05 | Belden Mfg Co | Attachment for telephones. |
DE377588C (de) * | 1922-08-29 | 1923-06-22 | O Hinsberg Dr | Verfahren zur Darstellung einer salzartigen Verbindung des Codeins |
US2628185A (en) * | 1949-04-01 | 1953-02-10 | Lewenstein Mozes Juda | Analgesic compounds and compositions |
US3895063A (en) * | 1965-04-08 | 1975-07-15 | Ciba Geigy Corp | Substituted Anilino Benzyl Alcohols |
FR2051482B1 (fi) * | 1969-04-04 | 1973-06-08 | Rabot Ets David | |
CA964192A (en) * | 1970-07-21 | 1975-03-11 | Roy H. Reiner | Long-acting narcotic antagonist formulations containing pamoate salts of dihydronormorphinone |
FR2257606B1 (fi) * | 1974-01-10 | 1978-02-24 | Sumitomo Chemical Co | |
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
DE2935776A1 (de) * | 1979-09-05 | 1981-04-16 | Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert | Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
AT370721B (de) * | 1981-02-24 | 1983-04-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der |
CH664085A5 (de) * | 1985-02-08 | 1988-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung. |
-
1991
- 1991-07-31 TW TW080105991A patent/TW225536B/zh active
- 1991-08-14 AT AT91810645T patent/ATE137753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 ES ES91810645T patent/ES2086515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-14 DE DE59107784T patent/DE59107784D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-14 DK DK91810645.1T patent/DK0472501T3/da active
- 1991-08-14 EP EP91810645A patent/EP0472501B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 IL IL9921391A patent/IL99213A/en unknown
- 1991-08-16 US US07/746,676 patent/US5190947A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-21 NZ NZ239495A patent/NZ239495A/en unknown
- 1991-08-21 PT PT98731A patent/PT98731B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-21 AU AU82685/91A patent/AU652951B2/en not_active Ceased
- 1991-08-21 CA CA002049649A patent/CA2049649A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-21 FI FI913949A patent/FI96421C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-22 HU HU912768A patent/HU209308B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-22 JP JP3210723A patent/JPH04257587A/ja active Pending
- 1991-08-22 NO NO913295A patent/NO179175C/no unknown
- 1991-08-22 KR KR1019910014490A patent/KR920004391A/ko active IP Right Grant
- 1991-08-22 ZA ZA916642A patent/ZA916642B/xx unknown
- 1991-08-22 IE IE297391A patent/IE72479B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-09 GR GR960401132T patent/GR3019872T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04257587A (ja) | 1992-09-11 |
PT98731B (pt) | 1999-01-29 |
IL99213A (en) | 1995-07-31 |
EP0472501B1 (de) | 1996-05-08 |
NO913295D0 (no) | 1991-08-22 |
HUT60501A (en) | 1992-09-28 |
IE72479B1 (en) | 1997-04-23 |
ZA916642B (en) | 1992-04-29 |
PT98731A (pt) | 1992-07-31 |
TW225536B (fi) | 1994-06-21 |
IE912973A1 (en) | 1992-02-26 |
AU652951B2 (en) | 1994-09-15 |
NO179175C (no) | 1996-08-21 |
ES2086515T3 (es) | 1996-07-01 |
US5190947A (en) | 1993-03-02 |
GR3019872T3 (en) | 1996-08-31 |
DE59107784D1 (de) | 1996-06-13 |
EP0472501A3 (en) | 1993-02-24 |
NO913295L (no) | 1992-02-24 |
NO179175B (no) | 1996-05-13 |
EP0472501A2 (de) | 1992-02-26 |
NZ239495A (en) | 1997-05-26 |
FI96421B (fi) | 1996-03-15 |
AU8268591A (en) | 1992-02-27 |
IL99213A0 (en) | 1992-07-15 |
CA2049649A1 (en) | 1992-02-24 |
HU209308B (en) | 1994-04-28 |
FI913949A0 (fi) | 1991-08-21 |
ATE137753T1 (de) | 1996-05-15 |
HU912768D0 (en) | 1992-01-28 |
KR920004391A (ko) | 1992-03-27 |
DK0472501T3 (da) | 1996-05-28 |
FI913949A (fi) | 1992-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI96421C (fi) | Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi | |
EP0415850B1 (fr) | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
JP2000516251A (ja) | 1,3―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類 | |
JPS6330309B2 (fi) | ||
KR930001835B1 (ko) | 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법 | |
EP0569096A1 (en) | Depot preparation | |
SK319892A3 (en) | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonamide derivatives, method of their poduction and their using for manufacture of medicines with immunomodulating effect | |
CA1312333C (fr) | Sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
JPS58164583A (ja) | フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体 | |
US3953601A (en) | Dibenzothiophene derivatives as serum lipid lowering agents | |
FR2499981A1 (fr) | Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques | |
US3870792A (en) | Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis | |
US4883822A (en) | Agent for regulating the motional function of gastrointestinal tract | |
US3966960A (en) | 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionic acid as an inhibitor of platelet aggregation | |
EP0736526A1 (en) | Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
CA1072969A (en) | Hypolipidemic p-aminobenzoic acids | |
HU196584B (en) | Process for producing 4-phenyl-2-oxo-2-butenoic acid derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
EP1007522B1 (fr) | 2- 4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique | |
SU1072809A3 (ru) | Способ получени тиадиазолтетрагидроизохинолина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
US4181737A (en) | 4-((3-Methoxyphenyl)amino)benzoic acid, a method for treating hyperlipidemia, and compositions thereof | |
JP2643798B2 (ja) | 末梢動脈血流増加剤 | |
BE882414A (fr) | Nouveaux acides et esters 4-amino-3-quinoleine-carboxyliques, utiles notamment comme agents antisecretoires et anti-ulcere | |
CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
GB1565936A (en) | 4-(2-thienylmethylamino)benzoic acid compounds | |
BE880487A (fr) | Procede de preparation de quinazolines substituees, quinazolines ainsi obtenues et methode de traitement de l'hypertension les utilisant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MM | Patent lapsed |