CZ269698A3 - Inhibitory farnesyl protein transferázy - Google Patents

Inhibitory farnesyl protein transferázy Download PDF

Info

Publication number
CZ269698A3
CZ269698A3 CZ982696A CZ269698A CZ269698A3 CZ 269698 A3 CZ269698 A3 CZ 269698A3 CZ 982696 A CZ982696 A CZ 982696A CZ 269698 A CZ269698 A CZ 269698A CZ 269698 A3 CZ269698 A3 CZ 269698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
imidazolylmethyl
benzodiazepine
phenylmethyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ982696A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299762B6 (cs
Inventor
Charles Z. Ding
John T. Hunt
Soong-Hoon Kim
Toomas Mitt
Raheev Bhide
Katerina Leftheris
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ269698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ269698A3 publication Critical patent/CZ269698A3/cs
Publication of CZ299762B6 publication Critical patent/CZ299762B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Tento vynález se týká sloučenin, syl protein transferázu a farnesylaci jsou užitečné jako protirakovinové prostředky. Tyto sloučeniny jsou též užitečné při léčbě chorob jiných než rakovin, spojených s cestami transdukce signálu působících pomocí RAS a těmi, které jsou spojeny s jinými proteiny než RAS, které jsou též posttranslačně modifikovány enzymem farnesyl protein transferázou. Tyto sloučeniny mohou též působit jako inhibitory ostatních prenylových transferáz, a tedy mohou být účinné v léčbě chorob spojených s ostatními prenylovými modifikacemi proteinů.
Dosavadní stav techniky
Třída RAS genů u savců zahrnuje tři geny, H-RAS, K-RAS a N-RAS. Proteiny RAS patří do třídy proteinů pro vazbu a hydrolýzu GTP, které řídí růst a diferenciaci buněk. Nadprodukce normálních RAS proteinů nebo mutací, které inhibují aktivitu jejich GTP-ázy, mohou vést k nekontrolovanému dělení buněk.
Transformační aktivita RAS je závislá na umístění proteinu na plazmatických membránách. Tato vazba na membránu se děje pomocí řady posttranslačních modifikací cytosolických RAS proteinů. Prvním a řídícím krokem v této posloupnosti událostí je farnesylace těchto proteinů. Reakce je katalyzována enzymem farnesyl protein transferázy (FPT) a farnesyldifosforečnanem (FPP), který v této reakci slouží jako donorová skupina farnesylu. RAS C - zakončení obsahují sekvenční motiv označovaný „Cys-Aaai-Aaa2~Xaa box (CAAX box), kde Cys je cystein, Aaa je alifatická aminokyselina a Xaa je serin nebo methionin. Farnesylace probíhá na cystei··· · · · · · · · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · tt « · · · · · · · · nylovém zbytku CAAX boxu (cys-186), připojením prenylové skupiny na protein pomocí thioetherové vazby.
Podle uvedeného vynálezu sloučeniny obecných vzorců I II, III a IV r4,r5
r4,r5
-Ve
A u ťOj“ Rr-Ss—T,- γ— N / N- Z- R8
Mrk
III r1,r2,r3 r4.r5 <k?j-Rr-Ss-Tt-Y--N . N-Z-R8 N r1,r2,r3 <7
IV « · • · · · · • 0 · · · • « · · · · · jejich enantiomery, diastereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli, výchozí látky a jejich roztoky, inhibují farnesyl protein transferázu, která je enzymem zapojeným v expresi onkogenu RAS. V obecných vzorcích I-IV a ve všech jejich specifikacích mají výše uvedené symboly význam, jak je definován dále:
m, n, r, s a t jsou 0 nebo 1, je 0, 1 nebo 2,
V, W a X jsou vybrány ze skupiny obsahující kyslík, vodík, R1, R2 nebo R3,
Z a Y jsou vybrány ze skupiny obsahující CHR9, SO2, SO3, CO, CO2, O, NR10, SO2NR11, CONR12,
CN k,-CN
N II —c—
Ν'
II o
II
C-N— / —N-C— / —N-SO2— / o
II
Ř14 —C-N-N— / -SO2-N-N — ιι 11 r16r17 r18r19 nebo může Z chybět, p6 p7 p9 plO pil d12 pl3 i\ f i\ f Γ\ f f\ f i\ f f X\ i p20 p21 p22 p23 p24 p25 p25 R26 p27 R28 R29 p30 p31 / O NR20 r21N NR22 —S— / —S— / pl4 pl5 pl5 r!6 pl7 ρΐθ r!9 >32 ,33
RJ\ R , a R38 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,
R4 a R5 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogenskupinu, nitroskupinu, kyanskupinu a U-R23,
U je vybrán ze skupiny obsahující síru, kyslík, NR24,
CO, SO, so2, co2, nr25co2, nr26conr27, nr28so2, nr29so2nr30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 a PO3R35 nebo U chybí,
R1, R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou • ·
• ·
alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkyiovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kyanskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu (například CONH2) nebo substituovanou karbamoylovou skupinu dále vybranou z CONH alkyl, CONH aryl, CONH arylalkyl, nebo případy, kde jsou na dusíku dva substituenty vybrané z alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny,
R8 a R23 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkyiovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kterékoliv dva z R1, R2 a R3 mohou být spojeny pro tvorbu cykloalkylové skupiny,
R, S a T jsou vybrány ze skupiny obsahující CH2, CO a CH(CH2)PQ, kde
Q je NR36R37, OR38 nebo CN, a
A, B, C a D jsou uhlík, kyslík, síra nebo dusík.
S výhradami že:
1. Pokud m je nula, potom V a W nejsou oba kyslíky, nebo
2. W a X mohou být současně kyslíky, pouze pokud Z buď chybí, nebo je 0, NR10, CHR9,
O —N-C— NEBO— N-SO2Ř14 Ř15 v obecných vzorcích I a II mohou být V a X zároveň kyslíky pouze tehdy, když Y je 0, NR10, CHR9, θ —N-C— / —N-SO2—
I I
R14 R15 • · • ·
• · ····· · 9 • · · · · · • · · · · · 9 v obecných vzorcích III a IV, nebo
3. R23 může být vodík kromě případu, NR25CC>2 nebo NR28SC>2, nebo
4. R8 může být vodík kromě případu,
-n.so2_ , Λ-Γ, R15 kdy U je SO, kdy Z je SO2,
S02,
CO2, nebo
Dále jsou vypsány definice rozličných výrazů použitých k popisu tohoto vynálezu. Tyto definice platí pro výrazy použité v celém popisu tohoto vynálezu, pokud není jinak omezeno ve zvláštních případech buď jednotlivě, nebo jako část větší skupiny.
Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina se týká přímého nebo rozvětveného řetězce nesubstituovaných uhlovodíkových skupin obsahujících 1 až 20 uhlíkových atomů, s výhodou 1 až 7 uhlíkových atomů. Výraz „nižší alkyl nebo „nižší alkylová skupina se týká nesubstituované alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výraz „substituovaný alkyl nebo „substituovaná alkylová skupina se týká alkylové skupiny, substituované například jedním až čtyřmi substituenty jako jsou halogenskupina, trifluormethylová skupina, skupina trifluormethoxy, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, oxoskupina, alkanoylová skupina, aryloxyskupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, disubstituované aminy ve kterých 2 substituenty aminoskupiny jsou vybrány z alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny, alkanoylaminoskupiny, arylaminoskupiny, aralkanoylaminoskupiny, substituované alkanoylaminoskupiny, substituované arylaminoskupiny, substituované aralkanoylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, aralkylthioskupiny, cykloalkylthioskupiny, heterocyklothioskupiny, alkylthionové skupiny, arylthionové skupiny, aralkylthionové skupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aralkylsulfonylové skupiny, sulfonamidové skupiny, například SO2NH2, substituovaná sulfonamidová skupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, například CONH2, substituovaná karbamoylová skupina, například CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl nebo případy kde na dusíku jsou dva substituenty vybrané z alkylové arylové nebo aralkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, arylové skupiny, substituované arylové skupiny, guanidinové skupiny a heterocyklických skupin jako jsou skupiny indolylová, imidazolylová, furylová, thienylová, thiazolylová, pyrrolidylová, pyridylová, pyrimidylová a tak podobně. Pokud je výše zmíněno že substituent je dále substituován, bude to halogenová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová nebo aralkylové skupina.
Výraz „halogen nebo halogenová skupina se týká fluoru, chlóru, brómu nebo jódu.
Výraz „aryl nebo „arylová skupina značí monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů v kruhové části, jako jsou fenylové, naftylové, bifenylové a difenylové skupiny, každá z nich může být substituována.
Výraz „aralkyl nebo „aralkylové skupina značí arylovou skupinu navázanou přímo na alkylovou skupinu, jako je benzylová skupina.
Výraz „substituovaný aryl nebo „substituovaná arylová skupina značí arylovou skupinu, substituovanou například jedním až čtyřmi substituenty jako jsou alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, halogenskupina, skupina trifluormethoxy, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminosku pina, heterocykloaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, heterocyklothioskupina, ureidoskupi na, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karboxyalkylskupina, karbamoylskupina, alkoxykarbonylskupina, alkyl thionoskupina, arylthionová skupina, alkylsulfonylskupina, sulfonamidová skupina, aryloxyskupina, a tak podobně. Substituent může být dále substituován halogenskupinou, hydroxyskupinou, alkylskupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou, substituovanou alkylovou nebo aralkylovou skupinou.
Výraz „alkenyl nebo „alkenylová skupina značí přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových skupin obsahujících 2 až 20 uhlíkových atomů, s výhodou 2 až 15 uhlíkových atomů, nejvýhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, mající jednu či dvě dvojné vazby.
Výraz „substituovaný alkenyl nebo „substituovaná alkenylová skupina značí alkenylovou skupinu substituovanou například jedním či dvěma substituenty jako jsou halogenskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, thiolová skupina, alkylthiová skupina, alkylthionová skupina, alkylsulfo nylskupina, sulfonamidoskupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, substituovaná karbamoylová skupina, guanidinová a heterocyklická skupina, například indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolidylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a tak podobně.
• · · · • ·
Výraz „alkinyl nebo „alkínylová skupina označuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových skupin obsahujících 2 až 20 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 15 uhlíkových atomů a nejvýhodněji 2 až 8 uhlíkových atomů, mající jednu až čtyři trojné vazby.
Výraz „substituovaný alkinyl nebo „substituovaná alkinylová skupina označuje alkinylovou skupinu substituovanou skupinou jako je například halogenskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, thiolová skupina, alkylthiová skupina, alkylthionová skupina, alkylsulfonylskupina, sulfonamidoskupina, nitroskupina, kyanskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, substituovaná karbamoylová skupina, guanidinová a heterocyklická skupina, například imidazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolidylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a tak podobně.
Výraz „cykloalkyl nebo „cykloalkylová skupina značí volitelně substituované, nasycené cyklické soustavy uhlovodíkových kruhů, s výhodou obsahující 1 až 3 kruhy s 3 až 7 uhlíkovými atomy v jednom kruhu, které mohou být dále kondenzovány s nenasyceným uhlovodíkovým kruhem obsahujícím 3 až 7 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Příklady substituentů zahrnují jednu či několik alkylových skupin jak je popsáno výše nebo jednu či více skupin popsaných výše jako substituenty alkylové skupiny.
Výrazy „heterocyklus, „heterocyklický(á) nebo „heterocyklická skupina značí volitelně substituovanou, plně nasycenou či nenasycenou, aromatickou či nearomatickou cyklickou skupinu, například jako je 4- až 7-členná monocyklická, 7- až 11-členná bicyklická nebo 10- až 15-členná tricyklická kruhová soustava, která má nejméně jeden heteroatom v kruhu obsahujícím nejméně jeden uhlíkový atom. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z dusíkových atomů, kyslíkových atomů a atomů síry, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popřípadě oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvarterniovány. Heterocyklická skupina může být připojena na kterýkoliv heteroatom či uhlíkový atom.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, pyrrol, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperodonyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, sulfoxid thiamorfinylu, tetrahydrothiopyranylsulfonyl, thiamorfinylsulfonyl, 1,3dioxolan a tetrahydro-1,1-dioxothienyl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thiethanyl, thiiranyl, triazinyl a triazolyl a tak podobně.
Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako jsou fůro (2, 3-c) pyridinyl, fůro(3,1-b)pyridinyl nebo furo(2,3b)pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako je 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl), benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopy• · • · «· » ·
- 10 ranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfonyl, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolyl, nafthydridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl a tak podobně.
Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více alkylových skupin jak je popsáno výše nebo jednu či více skupin popsaných výše jako substituenty alkylové skupiny.
Též jsou zahrnuty menší heterocykly, jako jsou epoxidy nebo aziridiny.
Výraz „heteroatomy” může zahrnovat kyslík, síru nebo dusík.
Kruh „ABC” a kruh „ABCD” kondenzovaný s diazepinovým kruhem mohou být monocyklické nebo bicyklické, například jako naftyl nebo chinolyl.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou tvořit soli, které jsou též zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. Přednost je dávána farmaceuticky přijatelným solím (tedy netoxickým, fyziologicky přijatelným) , ačkoliv ostatní soli jsou též užitečné, například při izolaci nebo čištění sloučenin tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou tvořit soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin jako jsou vápník a hořčík, s organickými bázemi jako jsou dicyklohexylamin, tributylamin, pyridin a aminokyselinami jako jsou arginin, lyzin a tak podobně. Takové soli mohou být získány například výměnou protonů karboxylové kyseliny ve sloučeninách obecných vzorců I-IV pokud tyto karboxylovou kyselinu obsahují, s požadovaným ionem v prostředí ve kterém se sůl vysráží, nebo ve vodném
• · · · • ·
prostředí s následným odpařením. Ostatní soli mohou být tvořeny způsoby známými odborníkům v oboru.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Takové sol zahrnují ty, které se tvoří s chlorovodíkem, kyselinou hydroxymethansulfonovou, bromovodíkem, kyselinou methansul fonovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzensul fonovou, kyselinou toluensulfonovou a různé další (například nitráty, fosfáty, boráty, tartráty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a tak podobně). Takové soli mohou být tvořeny reagováním sloučenin I-IV s ekvivalentním množstvím kyseliny v prostředí, ve kterém se sůl vysráží nebo v prostředí vodném, s následným odpařením
Navíc mohou být tvořeny zwitteriony („vnitřní soli).
Sloučeniny obecných vzorců I-IV též mohou mít formu výchozích látek. Kterékoliv sloučeniny, které mohou být in vivo přeměněny za zisku bioaktivního přípravku (to jest sloučenina obecných vzorců I-IV) je výchozí látkou v rozsa hu a duchu vynálezu.
Například sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou být částí karboxylatesteru. Karboxylatester může být vhodně tvořen esterifikací kterýchkoliv funkčních skupin karboxylové kyseliny, nalézající se na uvedené(ých) kruhové(ých) struktuře(ách). Rozličné formy výchozích látek jsou dobře známé v oboru. Pro příklady takových výchozích látek, viz:
a) Design of prodrugs, editor H. Bungaard, Elsevier, (1985) a Methods in Enzymology, editor K. Widder a kol., sv. 42, Acamedic Press, 309-396 (1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development, kapitol 5 - „Design and Application of Prodrugs od H. Bundgaarda, editoři Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, 113-191 (1991) • · • · · · · · · ···· ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· ······ * · • · ·· ·· · · · · ·
- 12 c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8^ 138 (1992),
d) H. Bundgaard a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) a
e) N. Kakeya a kol., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984) .
Bude dále rozuměno, že solváty (například hydráty) sloučenin obecných vzorců I-IV jsou též v rozsahu uvedeného vynálezu. Postupy solvatace jsou v oboru obecně známé.
Výhodné části
Pro sloučeniny uvedeného vynálezu je dávána přednost následujícím částem:
Sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV, kde m je nula.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV, kde m je nula a n je jedna.
Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde m, r, s a t jsou nula, n je jedna a „ABCD je karbocyklický kruh, například benzoskupina.
Užití a prospěšnost
Sloučeniny obecných vzorců I-IV jsou inhibitory farnesyl protein transferázy. Jsou tedy užitečné při léčbě rozličných rakovin včetně následujících (aniž jsou omezeny pouze na ně):
karcinom, včetně karcinomů močového měchýře, prsu, tračníku, ledvin, jater, plic, včetně rakoviny malé plicní buňky, vaječníku, prostaty, varlat, slinivky břišní, jícnu, žaludku, žlučníku, děložního krčku, štítné žlázy a kůže včetně rakoviny dlaždicových buněk, ·· ·· ·· ···· ·· ·· • « t · · · · · · · · ···· · · · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· ·· · · · · · · ·· · · ·· · ·· ··
- 13 hematopoetické tumory mízní, včetně leukémie, akutní lymfocytická leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodkinsův lymfom, neHodkinsův lymfom, lymfom vlasové buňky a Burkettův lymfom, hematopoetické tumory myeloidní, včetně akutních a chronických myelogeních leukémií, myelodysplastického syndromu a promyelocytické leukémie, tumory ústředního a periferního nervového systému, včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomů.
tumory mezenchymálního původu, včetně fibrosarkomu, rabdomyosarkomu a osteosarkomu, ostatní tumory, včetně melanomu, pigmentózního xenoderma, keratoaktanthomu, seminomu, tyreotorického folikulárního karcinomu a teratokarcinomu.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV jsou zvláště užitečné při léčbě tumorů, které mají vysoký výskyt RAS postižení jako jsou tumory tračníku, plic a slinivky břišní a tumorů, u kterých prenyl transferáza přispívá k udržování, růstu či vývoji tumoru. Podáváním prostředků obsahujících jednu sloučeninu (nebo jejich kombinaci) podle tohoto vynálezu, je zeslaben vývoj tumoru u savce, nebo je snížena obtížnost tumoru, nebo je výsledkem regrese tumoru.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou též inhibovat angiogenezi tumoru a tím ovlivňovat růst tumorů. Takové anti-angiogenetické vlastnosti sloučenin obecných vzorců IIV mohou být též užitečné při léčbě určitých forem slepoty, majících vztah k retinální vaskularizaci.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV též být užitečné při léčbě jiných chorob než rakovina, které mohou mít vztah s cestami transdukce signálu, fungujícími pomocí RAS, například neurofibroblastémie, atheroskleróza, fibróza plic, artritida, lupénka, glomerulární nefritida, restenóza
- 14 • · ···» ··· ··· následující po angioplastice nebo vaskulární operaci, tvorba hypertrofických jizev, polycystická choroba ledvin nebo endotoxický šok. Sloučeniny I-IV mohou užitečné jako antifungální prostředky.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou způsobit nebo inhibovat apoptózu, fyziologický postup odumírání buněk, rozhodující o normálním vývoji a homeostázi. Změna apoptotických cest přispívá k patogenezi četných chorob u člověka. Sloučeniny obecných vzorců I-IV jako modulátory apoptózy, budou užitečné při léčbě mnohých lidských chorob s odchylkami v apoptóze včetně rakoviny (zvláště, ne však omezen jenom na folikulární lymfomy, karcinomy s mutacemi p53, na hormonech závislé tumory prsu, prostaty a vaječníků a prekancerogenní poškození jako je rodinná adenomatózní polypóza), virová infekce (včetně, ale bez omezení jenom na herpesviru, poxviru, viru Epstein-Barr, viru Sindbis a adenoviru), autoimunní choroby (včetně, ale bez omezení jenom na systemické lupus erythematodes, imunitou zapříčiněné glomerulární nefritidy, revmatické artritidy, lupénky, zánětlivých střevních chorob a autoimunního diabetes mellitus), neurodegenerativní poruchy (včetně, ale bez omezení jenom na Altzheimerovy choroby, demence zapříčiněné AIDS, Parkinsonovy nemoci, amyotropické laterální sklerózy, pigmentové zvrhlosti sítnice, atrofie páteřních svalů a mozečkové atrofie), AIDS, myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemické trauma spojené s myokardiálními infarkty, mrtvice a reperfúzní poškození, arytmie, atheroskleróza, choroby jater vyvolané toxiny nebo vyvolané alkoholem, hematologické choroby (včetně, ale bez omezení jenom na chronické anémie a aplastické anémie), degenerativní choroby soustavy muskuloskeletární (včetně, ale bez omezení jenom na osteoporózy a artritidy), aspirin-citlivá rinosinusitida, cystická fibróza, roztroušená skleróza, choroby ledvin a bolesti při rakovinách.
• · ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· ······ · · ·· · · ·· · ·· · · ····
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou též být užitečné při léčbě chorob spojených se substráty farnesyl transferázy jinými než je RAS (například jaderné membrány, transducin, rhodopsinkináza, cGMP fosfodiesteráza, TC21, fosforylázakináza, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1), které jsou též posttranslačně modifikovány enzymem farnesyl protein transferázou.
Sloučeniny obecných vzorců I-IV mohou též působit jako inhibitory ostatních prenylových transferáz (například geranylgeranyl transferáza I a II) a tedy mohou být účinné při léčbě chorob spojených s ostatními prenylovými modifikacemi (například geranylgeranylace) proteinů (například produkty genů rap, rab, rac a rho a tak podobně). Například mohou nalézt užití jako léky proti infekcím viru Hepatitis delta (HDV), jak naznačuje nedávné zjištění, že geranylgeranylace velké izoformy delta antigenu HDV je nutnou podmínkou pro produktivní virovou infekci [J. S. Glen a kol., Science, 256, 1331 (1992)].
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též užitečné v kombinaci se známými protirakovinovými a cytotoxickými prostředky a léky včetně ozařování. Pokud jsou připravovány jako pevné dávky, takové kombinování produktů používá sloučeniny podle tohoto vynálezu v rozsahu dávkování popsaném dále a ostatní farmaceuticky účinné prostředky v jejich schváleném rozsahu dávkování. Pokud je společná příprava nevhodná, mohou být sloučeniny obecných vzorců I-IV a známé protirakovinové prostředky a léčba včetně ozařování použity postupně.
Zkoušky farnesyl transferázy byly provedeny jak je popsáno v V. Manne a kol., Drug Development Research, 34, 121-137 (1995) . Sloučeniny z příkladů 1-431 inhibovaly farnesyl transferázu s hodnotami IC 50 mezi 0,1 nM a 100 uM.
• · · · · • · ·· ·9 ·· • · · · · • · · · · • ··· ···
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovávány s farmaceutickým vehikulem nebo rozpouštědlem pro orální, intravenózní, intraperitoneální, subkutánní, intraabdominální, intramuskulární, rektální, vaginální nebo místní podávání. Orální podávání může zahrnovat užití prostředků pro pomalé uvolňování, jako jsou biodegradabilní polymery nebo výchozí látky. Farmaceutické prostředky mohou být připravovány běžným způsobem užitím pevných nebo tekutých vehikulí, rozpouštědel a přísad vhodných pro požadovaný způsob podávání. Orálně mohou být sloučeniny podávány ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků a tak podobně. Sloučeniny mohou být podávány v rozsahu dávkování od zhruba 0,05 do 200 mg/kg/den, s výhodou méně než 100 mg/kg/den, naráz či ve 2 až 4 oddělených dávkách.
Způsob přípravy
τ-(CH2)nCHO
I r4
z, = CO, SO2, CO2, CONRs, SO3, SO2NR5, C(NCN)NRS
····
Krok 1
První krok je zakončen reakcí anthranilové kyseliny s ekvivalentním množstvím fosgenu, jako je fosgen nebo trifosgen ve směsném rozpouštědle voda/organické rozpouštědlo, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do 50 °C.
Krok 2
Produkt se nechá reagovat s hydrochloridem aminokyseliny nebo hydrochloridem esteru aminokyseliny v pyridinu při zvýšené teplotě s výhodou pod zpětným chladičem. Krok 2 ve schématu 1 může být proveden ve dvou krocích, kde anhydrid kyseliny isatové je kondenzován s aminokyselinou v organickém rozpouštědle jako je pyridin při teplotě od 0 °C do teploty varu a výsledná anthraniloylaminokyselina je cyklizována za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, například užitím HOBt/karbodiimidu v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid při teplotě od 0 °C do pokojové teploty. Některé sloučeniny 1 schématu 1, kde Ri je halogen nejsou komerčně dostupné. Takové sloučeniny 3, 4 nebo 5 schématu 1, kde Ri je halogen mohou být připraveny halogenací ze sloučenin 3, 4 nebo 5 schématu 1, kde Ri je vodík, například reakcí s bromem v organickém rozpouštědle jakým je kyselina octová při teplotě od 0 °C do teploty pokojové. Sloučenina 3, kde Rx je arylová nebo heteroarylová skupina, může být připravena ze sloučeniny 3, kde Ri je brom, jod nebo skupina trifluormethansulfonyloxy palladiovým kuplováním kovového derivátu arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, jako je kyselina fenylboritá ve směsném rozpouštědle voda/organické rozpouštědlo, například tetrahydrofuran/dimethylformamid/voda, v přítomnosti báze například uhličitanu sodného, při teplotách od pokojové teploty do 90 °C. (Alternativně se sloučenina schématu 1, kde Ri je arylová skupina nebo heteroarylová skupina připraví ze sloučeniny 2 schématu 5, kde Ri je brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupina reakcí kovového derivátu • · « · • · arylové skupiny, jako je kyselina fenylboritá nebo tributyl-stannylpyridin v bezkyslíkatém organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuran) nebo v smíšené soustavě rozpouštědel voda/organické rozpouštědlo, jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/ toluen v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium při teplotě od pokojové teploty do 100 °C. Odejmutí chránících skupin poté poskytne cílovou sloučeninu.) Alternativně mohou být taková Suzuki nebo Stillova kuplování provedena na sloučenině 1 schématu 1 nebo na sloučenině 4 schématu 1 nebo na sloučenině 5 schématu 1, kde neacylovaný benzodiazepinový dusík může být popřípadě chráněn například trifluoracetylovou skupinou a následně může být chránící skupina sejmuta. Sloučenina 3, kde Rx je alkoxyskupina se připraví alkylaci odpovídající hydroxysloučeniny za standardních podmínek. Sloučenina 3, kde Ri je alkylaminoalkylarylová skupina se připraví ze sloučeniny 3, kde Ri je arylaldehydová skupina, reduktivní aminací za standardních podmínek.
Krok 3
Poté se sloučenina 3 nechá reagovat s redukčním činidlem, jako je tetrahydridohlinitan lithný nebo boran v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě od pokojové teploty do teploty varu. Pokud Rx nebo R2 obsahují funkční skupiny, například CO2R, které jsou redukovány například tetrahydridohlinitanem lithným na například CH2OH, budou tyto skupiny též redukovány v kroku 3. Sloučeniny 4 nebo 6, ve kterých Rx je CN, mohou být připraveny ze sloučeniny 4 nebo 6, ve které Ri je halogen, nahrazením pomocí kyanidu měďného v inertním rozpouštědle jako je NMP při zvýšené teplotě. Sloučenina 4, ve které Rx je CO2H může být připravena hydrolýzou sloučeniny 4, ve které Ri je CN, například zahříváním s vodným roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol ·· + ·*· • · · · · · f · · · · · • · ····· · • · · · · •« «· φ · při 100 °C, poté může být produkt ve kterém Ri je CONR5R6 připraven standardními podmínkami pro tvorbu amidové vazby.
Krok 4
Poté je produkt acylován nebo sulfonylován za standardních podmínek při teplotách od -78 °C do pokojové teploty například reagováním s kyselým halogenidem R3COX, kde X je Cl nebo Br v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, nebo ve směsném vodně/organickém rozpouštědle, například hydroxid sodný/dichlormethan, reakcí s o-fenylesterem v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, reakcí s karboxylovou kyselinou v přítomnosti pojícího prostředku, například DCC nebo EDC v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, reakcí s halogenformiátem jako je ethyl-, isopropyl- nebo 4-nitrofenyl-chlorformiat v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, při teplotách od 0 °C do pokojové teploty v přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin za tvorby karbamátů, z nichž některé, například 4-nitrofenylkarbamát, jsou reagovány s aminem, kupříkladu Ν,Ν,Ν'trimethylendiaminem, při teplotách od pokojové teploty do 110 °C, za tvorby močovin, reakcí s anhydridem karboxylové kyseliny nebo sulfonylu jako je anhydrid kyseliny jantarové nebo anhydrid trifluormethansulfonylu v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, dichlormethan nebo pyridin při teplotách od 0 °C až do pokojové teploty v přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin, reakcí s isokyanátem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, reakcí s karbamoylchloridem R5R6NCOX, kde X je CL nebo Br v inertním rozpouštědle jako je acetonitril v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin/dimethylaminopyridin, reakcí se sulfonylhalogenidemR3S02X, kde X je Cl nebo Br ve směsném vodně/organickém rozpouštědle, například hydroxid sodný/CH2Cl2 , reakcí halogensulfonátem ROSO2X, ve kterém X je CL nebo Br v inertním rozpouštědle jako je dichlormet- 20 • I 0··· • 0 00 0 0 0 0
0 0 · •·0 000
0 han, reakcí se sulfamoylchloridem R5R6NSO2X, ve kterém X je CL nebo Br v inzulínová rezistence rozpouštědle jak je acetonitril v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin/dimethylaminopyridin, reakcí s N-kyanthiomočovinou NH(CN)C(S)NR5R6 v přítomnosti vazného prostředku jako je karbodiimid v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid při zhruba teplotě místnosti, reakcí s kyankarbonimidátem jako je difenylkyankarbonimidat ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid v přítomnosti báze jako diisopropylethylamin při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 80 °C, následovaném reakcí s aminem jako je methylamin při zhruba teplotě místnosti). Sloučenina 5, ve které Rx je halogen, například brom, může být připravena ze sloučeniny 5, ve které Rx je H reakcí s halogenačním činidlem, například tetrabutylamoniumperbromid, v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti. Kde Rx nebo R2 obsahují CH2OH, může být acylace provedena způsobem jako pro získání diamid-esteru, ester může být poté rozštěpen, například methoxidem sodným v methanolu a výsledný alkohol je oxidován na kyselinu, například Jonesovým činidlem, NI amid může poté být rozštěpen, například hydroxidem draselným ve vodném methanolu pod zpětným chladičem a kyselina může být sloučena s aminy za standardních podmínek pro vazbu peptidu za tvorby sloučenin 5 schématu 1, ve kterých Rx nebo R2 je karboxamid. Kde Rx nebo R2 obsahují CH20-Prot, může být chránící skupina odstraněna například Boc zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan za tvorby sloučenin 5 nebo 6, ve kterých Rx nebo R2 je CH2OH. Sloučenina 5, kde Ri nebo R2 aryloxyalkylová skupina se připraví ze sloučeniny 5, ve které Rx nebo R2 je CH2OH transformací alkoholu na odstupující skupinu jako je trifluormethansulfonat, například zpracováním s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v dichlormethanu při -40 °C a nahrazením solí aralkoxidu, například v dichlormethanu při teplotách v • 8
- 21 • i • · · · • · · » · · · • · * ·· ·· ···· < « · • · · * · ·
8 8
9 ·· • · · * • · · 9
989 98 9
8
88 rozsahu od -40 °C do pokojové teploty. Sloučenina 5, ve které Ri nebo R2 je CH2NH2, se připraví ze sloučeniny 5, ve které Ri nebo R2 je CH2OH, transformací alkoholu na odstupující skupinu jako je trifluormethansulfonat, například zpracováním s anhydridem kyseliny trifluořmethansulfonová v dichlormethanu při -40 °C a nahrazením amoniakem, například v dichlormethanu při teplotách v rozsahu od -40 °C do pokojové teploty. Amin může být následně připojen na karboxylové kyseliny užitím standardních podmínek pro amidovou vazbu. Kde je sloučenina 5 sulfonylována betahaloalkylsulfonyl halogenidem, halogenid může poté být odstraněn zásadou jako je diisopropylethylamin a do výsledného nenasyceného sulfonamidu může být přidán nukleofil jako je dimethylamin nebo imidazolat sodný, zpracováním v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan při teplotě v rozsahu od pokojové teploty do teploty varu. Kde sloučenina 5 je acylována nebo sulfonylována acylačním nebo sulfonačním činidlem obsahujícím odstupující skupinu například chlorid nebo bromid, může být tato opouštějící skupina nahrazena nukleofily, například aminy jako je dimethylamin nebo N-methylpiperazin v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti vhodné báze jako je diisopropylethylamin při teplotách od 0 °C až do 110 °C.
Krok 5
Poté mohou být rozličné produkty podrobeny redukční alkylaci v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové, redukčního činidla například natriumtriacetoxyborhydridu v inertním organickém rozpouštědle například dichlormethanu při zhruba teplotě místnosti. Reduktivní alkylace může též být provedena použitím vodíku a katalyzátoru jako je palladium na uhlíku v rozpouštědle jako je ethanol v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při zhruba teplotě místnosti .
- 22 ·· ·· • · · · • · · · • · »·· • · · ·· ·· ·· ···· • 9 9 • · · • · · • · · ·· 9 ·· ·« ·> · · · • · · · • 999 999
9
99
Poté může být sloučenina schématu 1, kde Ri je halogen, metalována a reakce přerušena například vodou za tvorby sloučeniny Ri je vodík nebo oxid uhličitý za tvorby sloučeniny kde Ri je CO2H, tato kyselina může být sloučena s aminy za standardních podmínek pro peptidovou vazbu za tvorby sloučenin schématu 1, kde Ri je karboxamid. Sloučenina schématu 1 ve kterém Ri je halogen, může být metalována a přerušena ketonem jako je cyklohexanon, následovaném redukcí alkoholu například kyselinou trifluoroctovou/borohydridem sodným za tvorby sloučeniny, ve které Ri je například cyklohexylová skupina. Sloučenina schématu 1, ve které imidazol obsahuje 2-dimethylaminomethylovou skupinu, může být připravena za standardních podmínek Mannichovy reakce. Sloučenina schématu 1, kde Ri je OH, může být připravena ze sloučeniny schématu 1, ve kterém Ri je OMe dealkylací, například zpracováním s BBr3. Sloučenina schématu 1, ve které Ri je arylOalkyl může být připravena ze sloučeniny schématu 1, ve kterém Ri je HOalkyl Mitsunobovou reakcí s arylalkoholem. Sloučenina schématu 1, kde R3 je arylNH2 nebo heteroaryl-NH2 mohou být připraveny ze sloučeniny schématu 1, ve které R3 je aryl-NO2 nebo heteroaryl-N02 redukcí (například chloridem cínatým) za standardních podmínek. Produkt může být dále acylován, sulfonylován nebo reduktivně aminován za standardních podmínek.
- 23 4 ·· · · « · · · · ··· · * · · * ··· ··· 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99
2ι = CO, SO2
Krok 1
Ve schématu 2 je výchozí látka redukována hydrogenací v přítomnosti oxidu platiny. Reakce je prováděna v přítomnosti alkoholu, například ethanolu, při zhruba teplotě místnosti.
Krok 2 a 3
Produkt je dále monoacylován nebo monosulfonylován za standardních podmínek při teplotách od -78 °C do pokojové teploty (například reakcí s halogenidem kyseliny R2COX, kde X je Cl nebo Br, v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu nebo ve směsném vodném/organickém rozpouštědle, například hydroxid sodný/methylenchlorid, nebo reakcí se sulfonylhalogenidem R3SO2X, kde X je Cl nebo Br, v organickém rozpouštědle, například dichlormethan, v přítomnosti báze jako je triethyíamin). Poté je produkt podroben reduktivní aikylací jak je načrtnuto v posledním kroku schématu 1.
Schéma 3
• · • · _ Ο Λ9 _· · · **A A AAA
Ve schématu 3 je sloučenina 1 vhodně chráněna například terč.-butoxykarbonylovou skupinou. Reakce je prováděna v inertním organickém rozpouštědle například tetrahydrofuranu při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 2, ve které Ri je amin, může být selektivně acylována, například reakcí s isobutylchloroformiátem v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 2, ve které Ri je R5CONH a jiný Ri je Br, se připraví bromací ze sloučeniny, ve které Ri je R5CONH, například tetrabutylamoniumtribromidem v inertním rozpouštědle jako je chloroform, při zhruba teplotě místnosti. Poté se sloučenina 2 nechá reagovat se sloučeninou mající obecný vzorec R3COCI v přítomnosti pyridinu v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotách od zhruba 0 °C do pokojové teploty. Poté je ze sloučeniny 3 odejmuta chránící skupina reakcí s například kyselinou trifluoroctovou v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan při zhruba teplotě místnosti. Následně je sloučenina 4 podrobena reduktivní alkylaci podle postupu načrtnutého ve schématu 1.
Schéma
R1
NH
R2 • a
R4
R4 • »
I
R4 ·
7i = CO, SO2
Sloučenina 1 schématu 4 se nechá reagovat se sloučeninou mající obecný vzorec R2COCO2Me v přítomnosti organické kyseliny, například kyseliny octové, redukujícího činidla jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, při zhruba teplotě místnosti. Z meziproduktu je poté sejmuta chránící skupina reakcí s například kyselinou trifluoroctovou v inertním organickém rozpouštědle, například dichlormethan, při zhruba teplotě místnosti a cyklizována zahříváním například při 60 °C za tvorby sloučeniny 2. Sloučenina 2 je poté podrobena reduktivní alkylaci, jak je načrtnuto ve schématu 1;, za tvorby sloučeniny 3. Sloučenina 3 může být redukována například tetrahydridohlinitanem lithným na sloučeninu 4, která může být podle schématu 12 • · · · dále reagována za tvorby sloučeniny 6. Jinou možností je, že sloučenina 2 je redukována na sloučeninu 5 jak je načrtnuto ve schématu 1, a sloučenina 5 se nechá reagovat jak je načrtnuto ve schématu 1.
Ve schématu 5 je sloučenina 1 chráněna reakcí s například trifenylmethylchloridem nebo anhydridem Boc v inertním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách od zhruba pokojové teploty do teploty varu. Poté se sloučenina 2 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R4-L, ve kterém L je odstupující skupina jako je trifluormethansulfonat, v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách od zhruba -78 °C do pokojové teploty. R4 může obsahovat chránící skupinu, například ftalimid, kterou lze sejmout například hydrazinem. Reakce schématu 5 s R4-L může též být provedena se «·*»
- 27:-:
sloučeninou 1 za přímého zisku sloučeniny 3, bez chránění/snímání chránící skupiny.
R4
Ve schématu 6 je kyanacetylaminokyselina reagována s dithiandiolem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol v přítomnosti zásad jako jsou piperidin a triethylamin při teplotách od zhruba pokojové teploty do 80 °C. Meziprodukt je poté cyklizován ve vhodném rozpouštědle jako je pyridin v přítomnosti katalyzátoru jako je hydrochlorid pyridinia při zvýšené teplotě jako je 130 °C. Poté se sloučenina 2 nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 7
R4
• · • · · ·
nebo chybí ζή = CO, SO2> CO2, CONR5, SO2NR5 U1 = CO, SO2, CO2, CONR5, SO2NR5
Sloučenina 1 schématu 7 je podrobena redukci (například Fe, chloridem cínatým nebo chloridem titanitým) za obvyklých podmínek. Sloučenina 2 je acylována nebo sulfonylována za standardních podmínek (například reakcí s anhydridem a acylačním katalyzátorem jako je DMAP, reakcí s halogenidem kyseliny, reakcí s karboxylovou kyselinou za standardních podmínek pro peptidovou vazbu, reakcí s alkoxykarbonylchloridem, reakcí s isokyanátem, reakcí se sulfonylhalogenidem nebo reakcí se sulfamoylchloridem) nebo reduktivně alkylována za standardních podmínek (například reakcí s aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách od zhruba 0 °C do pokojové teploty).
Schéma 8
Z, = CO, S02, CONR5, SO2NR5 r4 φφφφ ·· · φφφφ • · ··· · · · φ φ φφφ φφφ • v • φ · φ
Sloučenina 1 schématu 8 se nechá reagovat s ethylendiaminem a produkt 2 je podroben redukci, selektivní acylaci nebo sulfonylaci a reduktivní alkylaci za vzniku sloučeniny 3, jak je načrtnuto ve schématu 1. Popřípadě může být krok 1 schématu 8 proveden ve dvou krocích, při kterých je ethylendiamin kondenzován s halogenovaným heterocyklem buď neředěny nebo v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě a výsledná aminokyselina je cyklizována za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, například užitím HOBt/karbodiimidu v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo pyridin při teplotách od 0 °C do pokojové teploty. Některé sloučeniny 1 schématu 8, ve kterých Ri je halogen nejsou komerčně dostupné. Taková sloučenina 2 schématu 8, ve které Ri je halogen může být připravena halogenací ze sloučeniny 2 schématu 8, ve které Rx je vodík, například reakcí s bromem v organickém rozpouštědle jako je kyselina octová při teplotách od 0 °C do pokojové teploty. Sloučenina 2, ve které Ri je arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být připravena ze sloučeniny 2, ve které Ri je halogen nebo skupina trifluormethansulfonyloxy standardním Suzukiho nebo Střílovým kuplováním, jak je popsáno pro krok 2 schématu 1. Následně je produkt podroben redukci, acylaci nebo sulfonylaci, a reduktivní alkylaci jak je načrtnuto ve schématu 1. Sloučenina 2 schématu 8 může být sama podrobena reduktivní alkylaci s imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu, jak je načrtnuto ve schématu 1, za zisku cílové sloučeniny.
Schéma 9 (aldehydy imidazolu) ýúL
-(CH2)2CHO
3(5.
<z <^ÚL
-CHO <' '/ ÚL
-CH=CHCO2Et
H2N(CH2)nR lO 2G^^,PO3(R2)2
-ch2oh
BocHN(H2C)n5 ýÚL
N>
I
Boc
-CHO
Některé aldehydy imidazolu se připraví jak je uvedeno dále. Imidazol obsahující aldehyd se podrobí Wittigově reakci se sloučeninou typu triethylfosfonoacetátu v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethoxyethan při teplotách od zhruba 0 °C do pokojové teploty. Produkt je hydrogenován v alkoholu, například ethanolu, při zhruba teplotě místnosti a redukován reakcí s DIBAL v například dichlormethanu při teplotě asi -78 °C. Některé imidazolylalkanolové skupiny obsahující aminoalkylovou skupinu připravené známými metodami (například Buschauer a kol., Arch. Pharm., 315, 563 (1982)) jsou popřípadě chráněny skupinou Boc, jak je ukázáno ve schématu 3 krok 1, a podrobeny oxidaci, například za Swemových podmínek.
Schéma 10
MgBr -CHO _
N
I
Ri
-^-CH(NH2)CH2CHCH2 rr i
Ri ^-CH(NHTeoc)CH2CHCH2
Ún
Ri
Ri
CH(NHTeoc)CH2CHO
31.. -
Z1 = CO, so2
Ve schématu 10 je výchozí látka reagována allylmagnesiumbromidem v přítomnosti lithiumhexamethyldisilazidu v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách od zhruba -78 °C do pokojové teploty. Produkt je chráněn, například Teoc skupinou, ve vodně/organickém rozpouštědle například vodném dioxanu při zhruba teplotě místnosti. Produkt je oxidován reakcí s například oxidem osmičelým/jodistanem sodným ve vodném dioxanu při zhruba teplotě místnosti. Dále je produkt podroben reduktivní alkylaci jak je naznačeno ve schématu 1 a následně je z produktu sejmuta chránící skupina pomocí tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu při teplotách od pokojové teploty do 50 °C.
Ve schématu 11 je výchozí látka redukována pomocí tetrahydridohlinitanu lithného v inertním organickém rozpouštědle, například glykoldimethyletheru při teplotách od zhruba 0 °C do teploty varu.
• · · · • ·
Ζχ = chybí, CO, SO2, CO2, CONR5, S03, SO2NR5
V kroku 1 schématu 12 je benzodiazepin chráněný jednou skupinou jak je popsáno ve schématu 3, kuplován s imidazolem obsahujícím popřípadě chráněnou karboxylovou kyselinu užitím postupů pro tvorbu standardní amidové vazby, jako je isobutylchlorformiát v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách od -30 °C do pokojové teploty. V kroku 2 schématu 12 je výsledný amid redukován například boranem v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotách od pokojové teploty do teploty varu. Sloučenina 3 schématu 12 může obsahovat nitroskupinu, která může být redukována, například chloridem titanitým, na aminoskupinu, která může poté být acylována nebo sulfonylována jak je popsáno ve schématu 7. V kroku 3 schématu 12 je odstraněna skupina chránící aminoskupinu (například Boc kyselinou jako je TCA v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid). V kroku 4 schématu 12 je výsledná sloučenina reagována za standardních podmínek s širokou paletou aktivních acylačních nebo sulfonylačních činidel za tvorby sloučeniny chráněné tímto patentem, jako jsou kyseliny za podmínek karbodiimidu nebo chloridy kyseliny pro tvorbu amidů, uhličitany nebo chlorformiáty pro tvorbu karbamátů, karbamoylchloridy nebo isokyanáty pro tvorbu močovin, • · ·
- 3*3 • · · · · · • · * · · • · · · · • · · · · · • · · sulfonylchloridy pro tvorbu sulfonamidů, halogensulfonáty pro tvorbu sulfamátů, sulfamoylchloridy pro tvorbu sulfonylmočovin. V kroku 4 schématu 12 je výsledná sloučenina alternativně reagována za standardních podmínek reduktivní aminace s aldehydy jak je popsáno v kroku 5 schématu 1, za tvorby sloučenin chráněných tímto patentem. Popřípadě pokud
je imidazol chráněn, je poté sejmuta chránící skupina
Schéma 13
Prot z Rj Prot jako je ve schématu 12
\-r2 rWA- r2
3 (CH2)nCHO Γ r4 CA j -jř
N H (např. Prot=Boc) ^T-(CH2)n+1 Ν> I
1 R4 2
Benzodiazepin s jednou chránící skupinou jak je ten
popsaný ve schématu 3, je v kroku 1 schématu 13 reduktivně alkylován imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu a redukčním činidlem jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách od 0 °C do pokojové teploty. Poté se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 12. Produkt 2 může být napojen na pevný nosič, například polystyrénovou pryskyřici a reakce schématu 1 mohou být prováděny na látce navázané na pryskyřici. Oddělení od nosiče, například zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová v přítomnosti látky zachycující vedlejší produkty jako je triethylsilan, při zhruba teplotě místnosti, poté poskytne sloučeninu 6 schématu 1.
Schéma 14 r,
CT
NH,
• · • ·
V kroku 1 schématu 14 je aminobenzoová kyselina reduktivně aminována s N-chráněným aminoaldehydem za standardních podmínek, například reakcí s hydridovým činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid nebo kyanborohydrid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo methanol v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách od 0 °C do zhruba pokojové teploty. Z produktu je sejmuta chránící skupina, například odstranění Boc zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodík v přítomnosti vhodné látky zachycující produkty reakce jako je dimethylsulfid ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo dioxan při zhruba teplotě místnosti, nebo odstranění Fmoc zpracováním se sekundárním aminem v tetrahydrofuranu při zhruba teplotě místnosti. Dále je produkt cyklizován za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, jako například zpracováním s difenylfosforylazidem v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid. Následně se nechá produkt reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 15
V kroku 1 schématu 15 je benzodiazepindion sulfonylován chlorsulfonovou kyselinou a výsledný sulfonylchlorid je
kondenzován s aminem. Dále se produkt nechá popsáno ve schématu 1.
reagovat jak je
Schéma 16
V kroku 1 schématu 16 může být benzodiazepin ze schématu 1 dvakrát reduktivně alkylován imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu a redukčním činidlem jako je kyanborohydrid sodný nebo natriumtriacetoxyborhydrid v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová při teplotách v rozsahu od 0 °C do pokojové teploty.
Schéma 17
V kroku 1 schématu 17 může být benzodiazepin ze schématu 1 reagován s R3-L v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo methylenchlorid v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin nebo uhličitan draselný při teplotách v rozsahu od 0 °C do 100 °C, kde L je opouštějící skupina jako je chlorid, bromid, mesylat, tosylat nebo trifluormethansulfonat a R3 je substituovaná alkylová skupina, substituovaná arylová skupina nebo sub···· · · · · · · · ···· · · · ···· • · ··· « · · · · ··· ···
- 36 “ ·· stituovaná heterocyklická skupina. Poté se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 1.
Schéma 18
Ri
CH2OAc
NH-Prot
CHO
NH-Prot
např. schéma 1 nébo 3
Krok 1
První krok je zakončen reakcí pyridinu obsahující chráněnou aminoskupinu a methylovou skupinu s oxidačním činidlem, jako je peroxid vodíku ve vhodném rozpouštědle jako je vodný roztok kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 75
c.
Krok 2 • · • ·
Produkt je acylován acylačním činidlem jako je anhydrid kyseliny octové a přesmyknut zahříváním od pokojové teploty do 90 °C ve vhodném rozpouštědle jako je kyselina octová.
Krok 3
Produkt je deacylován například vodným roztokem hydroxidu sodného při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 50°C a oxidován na aldehyd pomocí například oxidu manganičitého ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zhruba teplotě místnosti.
Krok 4
Produkt je reduktivně aminován esterem aminokyseliny za standardních podmínek, například hydrogenaci v inertním rozpouštědle jako je methanol, nebo reakcí s hydridovým činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid/kyselina octová, při zhruba teplotě místnosti.
Krok 5
Z produktu je sejmuta chránící skupina a produkt je cyklizován například zpracováním s kyselinou polyfosforečnou při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 100 °C.
Krok 6
Produkt je sulfonylován jak je popsáno pro krok 4 schématu 1.
Krok 7
Produkt je redukován jak je popsáno pro krok 3 schématu 1. Následně se produkt nechá reagovat jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
Schéma 19 • · • · · ·
- 38 *- ·* • · · · · · · • · · · · · · • ·· · ······ • · · · · ·· · ·· ··
\.N* /CO2H γλΥ
NH-Prot např. schéma 14
-*První krok je zakončen reakcí pyrimidinové skupiny obsahující halogen a zbytek karboxylové kyseliny, s diaminovou skupinou, která je popřípadě chráněná jednou chránící skupinou ve vhodném rozpouštědle jako je voda v přítomnosti katalyzátoru jako je síran měďnatý při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 100 °C. Následně se produkt nechá reagovat jak je popsáno ve schématu 14.
Schéma 20
Krok 1
První krok je ukončen reduktivní aminací nitrobenzaldehydu esterem aminokyseliny za standardních podmínek, ·· ··· · ·· ·· • · · · · · • · 9 9·· · · ··· · · · • · · · ·· · ·· ·· například reakcí s hydridovým činidlem jako je natriumtriacetoxyborhydrid ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid/kyselina octová při zhruba teplotě místnosti.
Krok 2
Produkt je sulfonylován jak je popsáno pro krok 4 schématu 1.
Krok 3
Nitroskupina produktu je redukována na aminoskupinu za standardních podmínek, jako je reakce s chloridem cínatým nebo chloridem titanitým. Sloučenina ve které Rx je Br může být připravena bromací ze sloučeniny ve které Rx je vodík, jako je reakce s tetrabutylamoniumperbromidem v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti .
Krok 4
Produkt je cyklizován zahříváním s kyanidem měďným v inertním rozpouštědle jako je N-methylpyrrolidinon při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do 195 °C. Sloučenina ve které Rx je CN se připraví ze sloučeniny, ve které Ri je halogen za stejných podmínek.
Krok 5
Produkt je alkylován vhodné chráněnou imidazolylalkanolovou skupinou za Mitsunobových podmínek. Následně je produkt popřípadě reagován jak je popsáno ve schématu 5.
ΦΦΦΦ φφ * ΦΦΦΦ • ••Φ φφ · ΦΦΦΦ • · φφφ ΦΦΦΦ φ φφφ φφφ • ΦΦΦΦΦ · ·
- 40 ............
Schéma 21
Sloučenina 3 schématu 1 může být selektivně redukována, například reakcí s redukčním činidlem jako je boran v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zhruba teplotě místnosti. Nasledne je produkt 2 reduk— tivně aminován jak je popsáno ve schématu 1.
- 41 -** • 9 9 9 9
9
9 9
9 9
9
Krok 1
Sloučenina 4 schématu 20 může být za prvé reduktivně aminován jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
Krok 2
Popřípadě esterifikovaný ester produktu je hydrolyzován , například reakcí s hydroxidem alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle jako je vodný alkohol při teplotách v rozsahu od pokojové teploty do teploty varu.
Krok 3
Produkt je cyklizován za standardních podmínek pro tvorbu amidové vazby, například reakcí s BOP v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, v přítomnosti vhodné zásady jako je diisopropylethylamin při zhruba teplotě místnosti.
0·
0 0 0 • 0 0 0
• 0 00 « 0 0 0 • · · · • · 0 0 0 • 0 0 • · 00 0 0
Schéma 23
Ze sloučeniny 2 schématu 12 může být přímo sejmuta chránící skupina jak je popsáno v kroku 3 schématu 12 a reagována jak je popsáno v kroku 4 schématu 12. Alternativ ně může být sloučenina 5 schématu 12 připravena redukcí sloučeniny 3 schématu 23, ve které Zx není CO, například tetrahydridohlinitanem lithným nebo boranem.
·· ·· • · · · • · · « • · · ·· ·* ···· ·· ♦· € · · · • * · · • ··· ···
Ζ·| — S02. SO2NR5
Sloučenina 5 schématu 1 může být reagována s imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu a kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid měďný, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová ve vhodném rozpouštědle jako je methanol/acetonitril při zhruba teplotě místnosti za tvorby sloučeniny 2. Sloučenina 2 může být redukována, například tetrahydridohlinitanem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je ether při zhruba teplotě místnosti za tvorby sloučeniny 3. Sloučenina 3, ve které Ri je halogen, například brom, může být připravena ze sloučeniny 3, ve které Ri je vodík reakcí s halogenačním činidlem, například tetrabutylamoniumperbromidem, v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 3 může být reduktivně aminována za standardních podmínek za tvorby sloučeniny 4 .
·· «* • · · · • · · · • ··· ··· • » ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · « • · · ··· ·« « · • · • · • * *·
Z-j — SOg, CO2
V kroku 1 schématu 25 je redukován ester N-(2nitroaryl)aminokyseliny, dostupný reakcí aminokyseliny s 1fluor-2-nitrobenzenem s následnou esterifikací, například vodíkem s palladiovým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát při zhruba teplotě místnosti. Výsledný amin je cyklizován redukčními podmínkami na sloučeninu 2. Sloučenina 2 je acylována nebo sulfonylována jak je popsáno v kroku 4 schématu 1. Sloučenina 3 je redukována, například boranem ve vhodném rozpouštědle jako je methanol při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 3, ve které Ri je halogen může být připravena ze sloučeniny 3, ve které Rx je vodík reakcí s halogenačním činidlem, například tetrabutylamoniumperbromidem, v inertním rozpouštědle jako je chloroform při zhruba teplotě místnosti. Sloučenina 4 je podrobena reduktivní aminaci s imidazolem obsahujícím aldehydovou skupinu, jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
• ·
r4 r4
Sloučenina 1 je v kroku 1 schématu 26 reagována s methylačním činidlem jako je N,N,Ν',Ν'-tetramethyldiaminomethan ve vhodném rozpouštědle jako je anhydrid kyseliny octové a dimethylformamid při zhruba teplotě místnosti. Následně se nechá sloučenina 2 reagovat s 1,2fenylendiaminem ve vhodném rozpouštědle jakým je toluen, při zhruba 115 °C za dehydratačních podmínek, například s Dean-Starkovým záchytem, v přítomnosti hydrochinonu. Následně je sloučenina 3 jak redukována, tak reduktivně aminována jak je popsáno v kroku 5 schématu 1.
Vynález bude nyní dále popsán pomocí následujícího(ch) pracovního(ch) příkladu(ů), které jsou upřednostňovanými ztělesněními tohoto vynálezu. Pokud není jinak naznačeno, jsou všechny teploty ve stupních celsia (°C). Tyto příklady jsou vysvětlující spíše než omezující.
• · • · · · · · ·
- 46 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 1,4-Benzodiazepin-2,5-dion
Míchaný roztok anhydridu kyseliny isatové (16,4 g, 0,1 mol) a hydrochlorid glycinethyl-esteru ve 40 ml pyridinu byl 7 hodin zahříván pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze byla 18 hodin chlazena na 0 °C. Sraženina byla oddělena a promyta ethanolem a etherem za zisku sloučeniny A jako světle žluté pevné látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (LAH, 3,5 g, 90 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu byla pomalu přidána sloučenina A (3,5 g, 20 mmol) po částech jako pevná látka. Když bylo přidávání dokončeno, byla výsledná suspenze 18 hodin zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu, ochlazena na 0 °C a pomocí přídavné nálevky byla přidána směs hydroxidu amonného ( 5 ml, konc.) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Výsledná suspenze byla po dobu jedné hodiny míchána a poté filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny B ve formě oleje.
• ·
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Směs sloučeniny B (500 mg, 3,37 mmol) a fenylester kyseliny 1-naftoové (750 mg, 3,02 mmol) v malém množství acetonitrilu, v přítomnosti katalytického množství dimethylaminopyridinu (DMAP), byla 18 hodin zahřívána pod atmosférou argonu na 110 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Produkt byl izolován rychlou sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát:hexany) za zisku sloučeniny C ve formě pevné bílé látky (520 mg).
D. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C (200 mg, 0,66 mmol) a 4-formylimidazolu (110 mg, 1,15 mmol) ve směsi dichlormethanu (2,0 ml) a kyseliny octové (1,0 ml) byl v jedné dávce přidán natriumtriacetoxyborhydrid (190 mg). Směs byla 30 minut míchána a rozpuštěna ethylacetátem (25 ml) s následným přidáním hydroxidu amonného (3,0 ml, konc.). Směs byla při teplotě místnosti 18 hodin míchána a vlita do směsi ethylacetátu (50 ml) a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu amonného (50 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru (2 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a odparek byl sušen za vakua za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 1 jako světle žluté pevné látky (240 mg).
MS:(M+H)+ 383+.
Analýza počítána pro 024^2^0-1,75 HCl-2,5 H2O.
• φ
Vypočítáno: C, 58,67; Η, 5,90; Ν, 11,41; Cl, 12,63. Nalezeno: C, 58,48; H, 6,10; N, 11,32; Cl, 12,46.
Příklad 2
Hydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. 8-Chlor-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
Roztok anhydridu kyseliny 7-chlor-isatové (34.0 g,
0,17 mol) a hydrochlorid glycinethyl-esteru (24 g, 0,17 mmol) v bezvodém pyridinu (120 ml) byl 1 hodinu zahříván na 80 °C a přes noc vařen pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou a vysušena za zisku 4,4 g sloučeniny A ve formě bílé pevné látky. Filtrát byl odpařen a výsledná pevná látka byla promyta vodou a vysušena za zisku dalších 27,2 g sloučeniny A ve formě pevné bílé látky. (85% celkový výtěžek). MS (M+H)
211.
B. 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin
Do Sloučeniny A (1,4 g, 6,6 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (20 ml) byl přidán roztok boranu v tetrahydrofuranu (l,0M v tetrahydrofuranu, 20 ml). Čirý roztok byl 6 hodin vařen pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem. Organický roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku oleje (1,0 g). Surový produkt byl čištěn chromatografií (10% methanol v methylenchloridu) za zisku sloučeniny B ve formě slabě žluté pevné látky (0,56 g, 46 %). MS (M+H) 183.
C. 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B (0,154 g, 0,84 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a hydroxidu sodného (IN, 4 ml) byl při 0 °C přikapán naftoylchlorid (0,12 ml, 0,84 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Výsledný olej byl zpracován chromatografií (oxid křemičitý, 5 % methanol, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu) za zisku sloučeniny C ve formě žluté pevné látky (0,26 g, 90 %). MS (M-H) 335.
D. Hydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Chromatografie (oxid křemičitý, 5 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu), následovaná preparativní HPLC a konverzí na hydrochlorid poskytla sloučeninu příkladu 2 jako úplně bílou pevnou látku s teplotou tání 160 až 162 °C.
MS:(M+H)+ 383+.
Analýza počítána pro C24H2iN4O-l, 85 HCl-2,5 H2O.
Vypočítáno: C, 59,51; H, 4,76; N, 11,57.
Nalezeno: C, 59,49; H, 4,84; N, 11,48.
·· ·· ······ ·· ···· · * · · · ···· · · · · · • · ··· · · · · · ··· • · » · · · · _ Λ ···· · · · · ·
- 50 • · ·
Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-4imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenyl-karbonyl)chinoxalinu
A. 1,2,3,4-Tetrahydro-chinoxalin
Oxid platičitý (Adamsův katalyzátor, 200 mg) byl přidán do roztoku chinoxalinu (2,75 mg, 21 mmol) v absolutním ethylalkoholu (100 ml) a směs byla 6 hodin hydrogenována (1 atm) (101 kPa) při teplotě místnosti. Směs byla filtrována skrze celit a filtrát byl odpařen za zisku 2,74 g sloučeniny A v podobě špinavě bílé látky (97 %). MS (M+H) 135.
B. 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl) chinoxalin
Naftoylchlorid (1,12 ml, 7,45 mmol) byl při -78 °C přidán do roztoku sloučeniny A (1,0 g, 7,45 mmol) a triethylaminu (TEA, 2,1 ml, 14,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Chladící lázeň byla po dvou hodinách odstraněna, směs byla při teplotě místnosti 1 hodinu míchána a odpařena. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 95:5:0,1, trichlormethan:methanol:hydroxid amonný) za zisku sloučeniny B, jako špinavě bílé pevné látky (2,04 g, 95 %). MS (M+H) 289.
C. Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(3H-4imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenyl-karbonyl)chinoxalinu
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Chromatografie (oxid křemičitý, 10% ethanol/ethylacetat) poskytla čistě žlutý • · • ·
- 51 olej, který byl převeden na hydrochlorid 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu (40 ml, 2 hodiny při teplotě místnosti) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 3 jako špinavě bílé pevné látky.
MS:(M+H)+ 289+.
Analýza počítána pro C23H20N4OI, 9 HCl.
Vypočítáno: C, 63,10; H, 5,04; N, 12,47.
Nalezeno: C, 63,10; H, 5,39; N, 12,47.
Příklad 4
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny B příkladu 1 (300 mg) byl přidán di-terc.-butyldikarbonat (400 mg). Směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a poté reakce přerušena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl zpracován rychlou chromatografii (oxid křemičitý, 1:2 ethylacetát:hexany) za zisku sloučeniny A v podobě oleje (350 mg).
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl)-4-[(1,1— dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny A (350 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu byl při 0 °C pod atmosférou argonu přidán
1-naftoylchlorid (0,22 ml, 1,4 mmol), s následným přidáním
pyridinu (0,25 ml). Směs byla 2 hodiny míchána. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla při teplotě místnosti 18 hodin míchána. Výsledný roztok byl vlit do směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta 10% kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny B v podobě oleje (450 mg, 80 %).
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina B byla rozpuštěna ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové (10 ml, 1:1). Roztok byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, odparek byl rozpuštěn v trichlormethanu a upraveno pH na bazické 10N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny C v podobě oleje (310 mg, 92 %) .
D. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 4 byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
Analýza počítána pro C24H22N4O-2,0 HCl-1,3 H2O.
Vypočítáno: C, 60,20; H, 5,60; N, 11,70; Cl, 14,82. Nalezeno: C, 60,21; H, 5,60; N, 11,48; Cl, 14,68.
- 53 Příklad 5
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)2-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2-Methyl-l,4-benzodiazepin-3-on
Boc derivát sloučeniny A byl připraven z 2-amino-N[ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]fenylmethylaminu a methylpyruvátu jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Výsledný olej byl rozpuštěn ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové (8 ml, 1:1), roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a odpařen ve vakuu. Odparek byl rozdělen mezi ether a 10% roztok kyseliny chlorovodíkové a vodný roztok zalkalizován na pH 11 ION roztokem hydroxidu sodného a extrahován ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za zisku sloučeniny A jako pevné látky (250 mg, 28 %), teplota tání 149 až 151 °C. MS (M+H) 177
B. 2-Methyl-l,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny A (181 mg, 1,03 mmol) byl při teplotě místnosti přikapán do suspenze LAH (160 mg, 4,21 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok byl 5 hodin zahříván pod zpětným chladičem, ochlazen na 0 °C a rozpuštěn tetrahydrofuranem (20 ml). Byl přikapán roztok chloridu sodného (0,5 ml) a směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a filtrována přes vrstvu síranu hořečnatého. Vrstva byla promyta ethylacetátem a spojené filtráty byly • ·
odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny B jako polotuhé látky (160 mg, 96 %). MS (M+H) 163.
C. 2-Methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1,4-benzodiazepin
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu C příklad 2. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 1:1 ethylacetát:hexany) poskytla sloučeninu C v podobě pevné látky, teplota tání 75 °C. MS (M+H)
317.
D. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 4 byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, teplota tání 165 °C (pění). MS (M+H) 397
Analýza počítána pro C25H24N4O2,4-HC1-1,0 Η2Ο·0,5 CH3OH.
Vypočítáno: C, 59,12; H, 5,92; N, 10,84; Cl, 16,42.
Nalezeno: C, 59,09; H, 5,58; N, 10,48; Cl, 16,28.
Příklad 6
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1{[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-1H-1,4benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-l-{Clít ri fenylmethyl) -1H-4-imidázolyl]methyl}-1H-1,4benzodiazepin • · · · • · · · • · · · ·
·· · ·
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 1 (90 mg, 0,21 mmol) v acetonitrilu (1 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu, byl přidán TEA (0,14 μΐ, 1 mmol) s následným přidáním trifenylmethylchloridu (56 mg, 0,2 mmol). Směs byla 2 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a 14 hodin míchána. Vysrážená látka byla oddělena filtrací a filtrát byl odpařen za zisku sloučeniny A (110 mg, 92 %). MS (M+H)+ 625.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-l-{[1-(fenylmethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-1H1,4-benzodiazepinu
Do roztoku benzylalkoholu (18 μΐ, 0,18 mmol) V tetrahydrofuranu (1 ml) byl při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (30 μΐ, 0,18 mmol) a DIPEA (35 μΐ, 2 mmol). Po 20 minutách byl přikapán roztok sloučeniny A (100 mg, 0,15 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs byla ponechána 3 hodiny ohřát na teplotu místnosti a byla ponechána 14 hodin míchat. Poté byly přidány kyselina octová (1,5 ml) a voda (1 ml) a směs byla 30 minut zahřívána pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 9:1, Chlormethan:methanol). Čistý produkt byl rozpuštěn v ethylacetatu a roztok byl 30 minut probubláván plynným chlorovodíkem. Odpaření poskytlo sloučeninu příkladu 6 (33 mg, 33 %). MS (M+H)+473, IR (bromid draselný) 2853, 1630, 1508 cm’ i
···· · · · · · · ·
9·· 9 · · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· • · · · · ·
Příklad 7
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)4-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena ze sloučeniny B příkladu 1 a 1-naftalensulfonylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 2. Krystalizace z methanolu poskytla sloučeninu A v podobě pevné látky, teplota tání 165 až 166 °C. MS (M+H) 339.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 7 byla připravena jako bílá pevná látka ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, teplota tání 140 °C (pění).
MS (M+H) 419
Analýza počítána pro C23H22N4O2S-1,5 HCl-1,0 H2O.
Vypočítáno: C, 56,34; H, 5,22; N, 11,43; Cl, 10,85; S,
6, 54.
Nalezeno: C, 56,70; H, 5,16; N, 11,04; Cl, 10,72; S, 6,54.
Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 8 byl připraven ve formě žluté pevné látky z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu methylesteru L-methioninu jak je popsáno následujícím vícekrokovým postupem: Sloučenina A příkladu 1, sloučenina B příkladu 1, kromě toho že je jako rozpouštědlo použit dimethylether ethylenglykolu, sloučeni na C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1. Teplota tání 7880 °C.
MS (M+H) 457
Analýza počítána pro C27H28N4OS-1, 6 HCl-2,3 H2O.
Vypočítáno: C, 58,28; H, 6,20; N, 10,07; Cl, 10,19; S, 5,76.
Nalezeno: C, 58,02; H, 5,87; N, 12,23; Cl, 10,27; S, 4,95.
Příklad 9
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolyl-methyl)
N-methyl-N-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu • · · ·
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-N-methyl-N-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamid
Do míchaného roztoku sloučeniny B příkladu 1 (0,5 g, 3,35 mmol) v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného (1,68 g, 20 mmol) byl přidán N-methyl-Nfenylkarbamoyl-chlorid (480 mg, 2,83 mmol).Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a poté filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl krystalizován z methanolu za zisku sloučeniny A jako bílé pevné látky (720 mg, 76 %), teplota tání 159 až 160 °C.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 9 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, teplota tání 145 °C (smršťuje se).
MS (M+H) 362
Analýza počítána pro C2iH23N5O-l, 8 HCl-1,0 H2O.
Vypočítáno: C, 56,67; H, 6,07; N, 15,74; Cl, 14,34. Nalezeno: C, 57,08; H, 6,03; N, 15,40; Cl, 14,53.
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 2-{[2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)-1H-1,4-4-benzodiazepinyl]sulfonyl}benzoové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 10 byla připravena jako bílá pevná látka z 2-methoxykarbonylbenzen- 59 ··· ··· sulfonylchloridu a sloučeniny B příkladu 2, jak je popsáno v následujících krocích: Sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1.
MS (M+H) 427
Analýza počítána pro C2iH22N4O4S-l, 1 HCl-1,0 H20.
Vypočítáno: C, 52,04; H, 5,22; N, 11,56; S, 6,62; Cl, 8,05. Nalezeno: C, 52,20; H, 5,11; N, 10,40; S, 7,20; Cl, 8,09.
Příklad 11
Br
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu A. 7-Brom-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
Sloučenina byla připravena z anhydridu kyseliny 6bromisatové, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 1.
B. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 11 byla připravena ve formě pevné látky ze sloučeniny A jak je popsáno následujícím sledem kroků: Sloučenina B příkladu 2, sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1. Chromatografie
44
4 4 ·
4 4 4 •44 ·44
4 • 4 >4 • 44
4 »4 44·4 (5 % methanol, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu) , následovaná preparativní HPLC a konverzí na hydročhlorid, poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 11, teplota tání 160 až 162 °C.
MS (M+H) 461
Analýza počítána pro C24H2iBrN4O-l, 5 HCl.
Vypočítáno: C, 55,86; H, 4,39; N, 10,86.
Nalezeno: C, 55,84; H, 4,49; N, 10,71.
Příklad 12
Hydročhlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. 7-Fenyl-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
Roztok sloučeniny A příkladu 11 (0,834 g, 3,1 mmol) ve 20 ml směsi 1:1 dimethylformamid:tetrahydrofuran byl odplyněn dusíkem. Bylo přidáno tetrakis (trifenylfosfin) palladium. Po půl hodině byl přidán bezvodý uhličitan sodný (0,37 g, 3,5 mmol) ve vodě (6 ml) a kyselina fenylboritá (1 g, 8,3 mmol). Suspenze byla při teplotě místnosti míchána přes noc, poté při teplotě 80-90 °C po dva dny. Suspenze byla filtrována. Vysrážená látka byla promyta vodou a ethylacetatem za zisku sloučeniny A v ·· • t · • * · • · ♦· • · • · · « · · • k · ·· *··· • <
··· « « • · podobě lehce šedé pevné látky (0,65 g, 84 %).LC-MS (M+H)+ 253.
B. 7-Fenyl-l,4-benzodiazepinu
Do suspenze sloučeniny A (0,62 g, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán LAH v tetrahydrofuranu (l,0M v tetrahydrofuranu, 7 ml). Suspenze byla 3 hodiny míchána a vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán hydroxid sodný (IN, 5 ml) a následně 10 ml nasyceného vinanu sodno-draselného. Vodný roztok byl extrahován methylenchloridem. Organická fáze byla sušena (síranem sodným) a odpařena. Výsledný olej byl čištěn chromatografii (10% methanol v methylenchloridu) za zisku sloučeniny B, v podobě slabě žluté pevné látky (0,46 g, 58 %). LC-MS (M+H)+ 225.
C. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 11 byla připravena ve formě pevné látky ze sloučeniny B, jak je popsáno následujícím sledem kroků: Sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1. Chromatografie (5 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného, 94,5 % methylenchloridu), následovaná preparativní HPLC a konverzí na hydrochlorid, poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 12, teplota tání 158 až 160 °C.
MS (M+H) 459
Analýza počítána pro C3oH26N40-2,0 HCl-0,58 H2O.
Vypočítáno: C, 66,50; H, 5,42; N, 10,34.
Nalezeno: C, 66,56; H, 5,64; N, 10,00.
• · ···· ·· · ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 · 9 9 · · 99 9 99 9 ······ ·· • · · <* ·· « ·· * · - 62 -
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-2imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 1 (50 mg, 0,085 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl přidán 2-imidazolkarboxaldehyd (33 mg, 0,34 mmol), natriumtriacetoxyborhydrid (72 mg, 0,34 mmol) a ledová kyselina octová (0,2 ml). Směs byla míchána po dobu 16 hodin. Byl přidán roztok nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (0,5 ml) a roztok byl odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve směsi 50/50 0,1% kyseliny trifluoroctové v methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové ve vodě a vnesen na kolonu YMC C18 (S—5, ODS 30 x 250 mm). Čištění HPLC bylo provedeno za těchto podmínek: Rozpouštědlo A;
0,1% kyselina trifluořoctová v 90 % vody, 10 % methanolu; rozpouštědlo B; 0,1% kyselina trifluořoctová v 90 % methanolu, 10% vody; 10-90 % B v A, během 30 minut. Frakce obsahující největší pík byly spojeny a lyofilizovány za zisku pevné bílé látky. Byla přidána ÍM kyselina chlorovodíková (6 ml) a roztok byl odpařen do sklovitého vzhledu. Tento krok byl opakován za zisku 25 mg (66 %) příkladu 13 ve formě pevné sklovité bílé látky.
MS (M+H)+ 383.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,11 (2H, Μ) , 7,7-7,1 (10H, m) ,
6,71 (0,5H, t, J = 7,05 Hz), 6,07 (0,5H, d, J = 7,05 Hz),
5,01 (IH, m), 4,7-4,0 (2H, m) , 3,6-3,4 (4H, m), 3,1 (IH,
m) .
• · • · · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propenové
Do ochlazeného (0 °C) roztoku hydridu sodného (1,86 g, 45,8 mmol, 60% disperze v oleji, dopředu promytá tetrahydrofuranem a sušená dusíkem) v 1,2-dimethoxyethanu (DME, 20 ml) byl během 15 minut přikapán triethylfosfonoacetat (12 g, 54,1 mmol) rozpuštěný v DME (10 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti, s následným přidáním 2imidazol-aldehydu (4 g, 41,6 mmol) ve 20 ml DME. Roztok byl 15 minut míchán a zahříván k varu (85 °C) s následným ochlazením na 60 °C po dobu 1 hodiny. Při chlazení byl roztok odpařen na 1/2 objem a filtrován. Pevná látka byla rekrystalizována z methanolu/ethylacetatu/hexanů za zisku 5,1 g (74 %) sloučeniny A, jako bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 167+.
B. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propanové
Roztok sloučeniny A (4,01 g, 24,2 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml, zahříváno do rozpuštění) byl 16 hodin hydrogenován s užitím Pd/C (0,5 g) při teplotě místnosti. Následovalo odstranění vodíku vakuem, katalyzátor byl odstraněn filtrací ložem celitu. Filtrát byl odpařen za vakua za zisku 4,0 g, (100 %) sloučeniny B, jako bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 169+.
• · • · • · · · • · • · ·
C. Ethylester kyseliny 3-(N-trifenylmethyl-2imidazolyl)propanové
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 6, s použitím methylenchloridu jako rozpouštědla. Po zpracování s vodou poskytla krystalizace z ethylacetatu/hexanů Sloučeninu C ve formě bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 411+.
D. 3-(N-trifenylmethyl-2-imidazolyl)propanal
Míchaná suspenze sloučeniny C (300 mg, 0,73 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byla ochlazena na -78 °C a stříkačkou byl vnesen předem ochlazený (-70 °C) roztok ÍM DIBAL v dichlormethanu (0,73 mmol, 0,73 ml). Po 1 hodině míchání byl přidán další alikvotní podíl předem ochlazeného (-70 °C) roztoku DIBAL (0,3 ml, 0,3 mmol). Po dalších dvou hodinách míchání byl přidán nasycený chlorid amonný (10 ml), s následným přidáním 0,lN kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Po 5 minutách míchání byl přidán methylenchlorid (30 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku 266 mg (99 %) sloučeniny D, ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 9,4 (1H, s) , 7,38 (10H, m) , 7,05 (7H, m) , 2,7-2,2 (4H, m) .
E. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[3-(1-trifenylmethyl-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Sloučenina E byla připravena ze sloučenin D a C příkladu 1, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 16 hodin. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 9:1, methylenchlorid:methanol) poskytla (74 %) sloučeniny E ve formě sklovitého produktu. MS (M+H)+ 653,3.
• · • · • · • · · »·
- *65'
F. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Směs sloučeniny E (110 mg, 0,18 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml), methylenchloridu (5 ml) a triethylsilanu (0,1 ml) byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a odpařena. Ke zbytku byly za míchání přidány hexany a směs byla dekantována. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 50/50 0,1% kyseliny trifluoroctové v methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové ve vodě a byla nanesena na kolonu YMC C18 (S_5,
ODS 30 x 250 mm) a HPLC čištění bylo provedeno za následujících podmínek; rozpouštědlo A; 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % vody, 10 % methanol, rozpouštědlo B; 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % methanolu, 10 % voda; 0-100 % B v A během 30 minut;. Frakce obsahující hlavní pík byly spojeny a lyofilizovány na olejovitý zbytek. Byla přidána 1M vodná kyselina chlorovodíková (6 ml) a roztok byl odpařen na sklovitý produkt. Tento krok byl opakován za zisku 50 mg (84 %) příkladu 14 v podobě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 411.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8,05-7,95 (2H, m) , 7,6-7,05 (12H, m) , 6,71 (0,5H, m) , 6,02 (0,5H, m) , 4,4 (2H, m) , 3,6-3,0 (8H, m), 2,2-2,0 (2H, m).
Trihydrochlorid 1-[3-amino-3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazol
Do směsi hydridu sodného (2,1 g, 51 mmol, 60% disperze v minerálním oleji, předem promytá hexany) a dimethylformamidu (60 ml) byl v malých dávkách přidán imidazol (3,0 g, mmol). Směs byla pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchána, s následným přikapáním 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloridu (SEM-C1). Směs byla 1 hodinu míchána a reakce byla přerušena vodou (5 ml). Směs byla vlita do vody (80 ml) a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem hořečnatým), filtrován a odpařen za zisku 6,3 g (72 %) sloučeniny A ve formě čiré kapaliny. MS (M+H)+ 199.
Β. N-[2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]imidazol-2karboxaldehyd
Do ochlazené (-40 °C) směsi sloučeniny A (3,0 g, 15,1 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) byl přidán roztok nbutyllithia v hexanu (2,5M, 6,4 ml, 15,1 mmol). Po 15 minutách byl přidán dimethylformamid (1,4 ml, 18,1 mmol) a směs byla 3 hodiny míchána, s následným přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta nasyce• ·
ným vodným roztokem chloridu amonného, roztokem chloridu sodného, sušena síranem hořečnatým, filtrována a odpařena za zisku 3,1 g sloučeniny B (92 %) ve formě světle žlutého oleje. MS (M+H)+ 453,2.
C: 1-Amino-l-{N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2imidazolyl}-3-buten
Do ochlazené směsi (-78 °C) sloučeniny B (1,22 g, 5,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) pod atmosférou argonu byl stříkačkou přidán předem ochlazený (-78 °C) roztok lithium (bistrimethylsilylamidu) v tetrahydrofuranu (IM, 5,6 ml, 5,6 mmol). Směs byla zahřáta na -20 °C a 1 hodinu udržována při této teplotě a následně ochlazena znovu na -78 °C. Do směsi byl stříkačkou přidán předem ochlazený (-78 °C) roztok allylmagneziumbromid (IM v ethyletheru, 7,45 ml,
7,45 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a 16 hodin míchána pod atmosférou argonu. Reakce byla zastavena IN vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a extrahována ethyletherem. Organická vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, filtrována a odpařena do žlutého zbytku. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (5 x 20 cm) s vymýváním methylenchlorid:methanol 9:1, následované hydroxid amonný:methanol:chloroform (1:5:94) za zisku 0,55 g (38 %) sloučeniny C jako oranžové kapaliny. MS (M+H)+ 267.
D. [(Triethylsilyl)ethoxykarbonylamino]-1-{N-[2(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2-imidazolyl}-3-buten
Do míchané suspenze sloučeniny C (450 mg, 1,7 mmol) ve vodě (2 ml) byl přidán roztok TEA (0,32 ml, 2,3 mmol) v dioxanu (2 ml) a následně 2-(triethylsilyl)ethoxykarbonylsukcinimid. Směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Byly přidány ethylether (30 ml a IN vodný roztok hydrogensíranu draselného (30 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta ethyletherem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny s použitím síranu hořečnatého, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5 x 20 cm) s vymýváním methylenchlorid:methanol (9:1) za zisku 531 mg (84 %) sloučeniny D ve formě sklovité látky. MS (M+H)+ 412.
E. 3-[(Triethylsilyl)ethoxykarbonylamino]-3-{N-[2(trimethylsilyl)ethoxymethyl]2-imidazolyl}-propanal
Do míchané směsi Sloučeniny D v dioxanu (5 ml) a vodě (5 ml) byl přidán jodistan sodný (94 mg, 0,37 mmol) a oxid osmičelý (2 mg rozpuštěné v 0,5 ml vody a 0,5 ml dioxanu). Směs byla 18 hodin míchána. Byl přidán methylenchlorid, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly sušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografii na sloupci silikagelu (5 x 20 cm) s vymýváním methylenchlorid:methanol (9:1) za zisku 90 mg (90 %) sloučeniny E ve formě sklovité látky.
F. l-{[(Triethylsilyl)ethoxykarbonylamino]-3-[[1(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2-imidazolyl]-propyl}2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina F byla připravena ze sloučeniny E a sloučeniny C příkladu 1, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s 16 hodinovým mícháním. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 9:1 methylenchlorid:methanol) poskytla (44 %) sloučeniny F ve formě sklovité látky. MS (M+H)+ 700.
G. Trihydrochlorid 1-[3-amino-3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny F (20 mg, 0,029 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán tetrabutylamoniumfluorid (44 mg, 0,17 mmol) a roztok byl 16 hodin zahříván na 50 °C. Při chlazení bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl • ·
- *69*
rozpuštěn ve směsi 50/50 0,1% kyseliny trifluoroctové v methanolu a 0,1% kyseliny trifluoroctové ve vodě a vnesen na kolonu YMC C18 (S-5, ODS 30 x 250 mm). HPLC čištění bylo prováděno za následujících podmínek; rozpouštědlo A: 0,1% kyselina trifluoroctová v 90 % vody a 10 % methanolu, rozpouštědlo B: 0,1% kyselina trifluoroctové v 90 % methanolu a 10 % vody; 0 až 100 % B v A během 30 minut. Frakce obsahující hlavní pík byly spojeny a lyofilizovány na olejovitý zbytek. Byl přidán ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a roztok byl odpařen za vzniku bílé pevné látky. Tento krok byl opakován za zisku 9 mg (58 %) příkladu 15 ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 425.
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,05-7,95 (2H, m) , 7,7-7,05 (10H, m), 6,71 (0,5H, m), 6,02 (0,5H, m), 4,4 (2H, m), 4,0 1H, m) , 3,6-3,0 (7H, m) , 2,9 (1H, m) .
Příklad 16
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)3-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 16 byl připraven ve formě žluté pevné látky z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu ethylesteru D,L-alaninu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 8, teplota tání 180 až 185 °C.
MS (M+H)+ 397.
• ·
- *70*
Analýza počítána pro C25H24N4OI, 3 HCl-1,3 H2O. Vypočítáno: C, 64,26; H, 6,02; N, 11,99; Cl, 9,86. Nalezeno: C, 64,33; H, 5,82; N, 11,70; Cl, 9,65.
Příklad 17
Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH-4-imidazoly1methyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenyImethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do suspenze dimethyletheru ethylenglykolu (bezvodý, 20 ml) a tetrahydridohlinitanu lithného (17 mg, 0,45 mmol) pod atmosférou argonu při 0 °C byla pomalu přidána směs příkladu 8 (75 mg, 0,15 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, 30 minut míchána a 18 hodin zahřívána k varu (85 °C) pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na 0 °C a ve více krocích přerušena směsí tetrahydrofuranu a vody (1 ml každého), vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml, IN) a vodou (1 ml). Výsledná sraženina byla odstraněna filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku oleje jantarové barvy. Tato látka byla rozpuštěna v methanolu (2 ml), zpracována s roztokem chlorovodíku (1 ml, bezvodý, 2M v etheru) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v příkladu 17 ve formě žluté pevné látky, teplota tání 115 až 120 °C.
MS (M+H)+ 443.
Analýza počítána pro C27H3oN4S-2,4 HCl-2,6 H2O.
• ·
-·λϊ Τ.·
Vypočítáno: C, 56,21; Η, 6,57; Ν, 9,71; Cl, 14,75. Nalezeno: C, 56,20; Η, 6,55; Ν, 9,85; Cl, 14,81.
Příklad 18
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 18 byla připravena jako lehce žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny 8-methylisatové a hydrochloridu ethylesteru glycinu jak je popsáno řadou následujících kroků: Sloučenina A příkladu 1, s varem pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 17, vyjma toho, že byl jako rozpouštědlo použit tetrahydrofuran, var s 4nitrofenylesterem kyseliny naftoové v toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti DMAP, sloučenina D příkladu 1.
MS (M+H)+ 397.
Analýza počítána pro C25H24N4S-2 HC1.
Vypočítáno: C, 63,96; H, 5,58; N, 11,93.
Nalezeno: C, 62,83; H, 5,77; N, 11,13.
Příklad 19
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-l-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 19 byla při pravena z 9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepinu jak je popsáno následujícím sledem kroků: Sloučenina A příkladu 4, kuplování s 1-naftoylchloridem použitím triethylaminu v methylenchloridu, odstranění Boc pomocí 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, sloučenina D příkladu 1, rychlá chromatografie (oxid křemičitý, 9/1 TRICHLORMETHAN/methanol) následovaná zpracováním s ÍM roztoku chlorovodíku v etheru a rozmělněním v etheru poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 19 v podobě lehce žluté látky.
MS (M+H)+ 397.
XH-NMR (270 MHZ, CD3OD) d 9,12-8,9 (m, ÍH) , 8,5-8,23 (m, ÍH), 8,1-7,9 (m, 3H), 7,9-7,0 (m, 7H) , 5,7-5,28 (m, ÍH), 4,85-4,1 (m, 3H), 4,0-3,05 (m, 4H), 2,9-2,55 (m, ÍH), 1,91,75 (s, 3H).
·· · ·
• · · · · ·
Příklad 20
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. {2-[2-[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]ethyl}-ΙΕ (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolyl]methanol
Hydrochlorid [2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methanolu byl připraven způsobem popsaným v Buschauer a kol., Arch. Pharm., 315, 563 (1982). Do suspenze 1,0 g této surové látky (předpokládáno 4,7 mmol) v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,0 ml (14,1 mmol) triethylaminu a tato řídká suspenze byla 0,5 hodiny míchána. Do reakce bylo poté přidáno 3,1 g (14,1 mmol) anhydridu BOC a při teplotě místnosti pokračovalo míchání přes noc. Reakční směs byla odpařena dosucha a odparek byl podroben rychlé chromatografií na sloupci silikagelu o objemu 100 cm3. Vymytí ethylacetatem poskytlo 1,27 g (3,7 mmol, 79 %) sloučeniny A ve formě viskózního žlutého oleje.
B. {2—[2—[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]ethyl}—1— [(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolyl]karboxaldehyd
Do roztoku 1,2 g (3,5 mmol) sloučeniny A v 10 ml chloroformu bylo přidáno 0,9 g (10 mmol) oxidu manganičitého. Reakce byla za důkladného míchání zahřívána na 50 °C. Po 1, 2 a 4 hodinách zahřívání byly přidány další 0,3g dávky oxidu manganičitého. Po 6 hodinách při teplotě 50 °C byla směs ochlazena na teplotu místnosti a bez dalšího zpracová···· ·· · · · · · • · · · ·· · ···· ··· · ní byla podrobena rychlé chromatografíi na sloupci silikagelu o objemu 150 cm3. Vymytí směsí 50 % ethylacetat/hexan poskytlo 673 mg (57 %) sloučeniny B ve formě bílé krystalické látky.
Trihydrochlorid 1-{[2-(2-aminoethyl)1H-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina C příkladu 1 byla reduktivně aminována se sloučeninou B, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Výsledný olej byl podroben rychlé chromatografíi (oxid křemičitý, 50 % ethylacetat/hexany) za zisku bis-Boc analogu sloučeniny C jako bílé pěny. Roztok 94 mg (0,15 mmol) této látky ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byl 3 hodiny míchán při teplotě místnosti. Odpaření rozpouštědla poskytlo bílý pěnovitý odparek, který byl podroben preparativní HPLC na koloně YMC S5 ODS (30 x 250 mm). Gradientově vymývání od 0 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol:voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová, B: 10% voda:methanol +0,1 kyselina trifluoroctová) poskytlo olejovitý zbytek který byl převeden na hydročhlorid přidáním methanolického roztoku chlorovodíku a odpařením rozpouštědla. Odparek byl ještě dvakrát odpařen z methanolu za zisku 53 mg (0,1 mmol, 66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 20 ve formě bílé pevné látku, teplota tání 165 °C.
MS (M+H)+ 426.
Analýza počítána pro 026^7^0-3 HCl.
Vypočítáno: C, 58,38; H, 5,65; N, 13,09.
Nalezeno: C, 59,01; H, 6,15; N, 13,03.
- 75:• ·
Příklad 21
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminomethy1)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 21 byla při pravena jako bílá pevná látka z chloracetonitrilu a slouče niny C příkladu 1 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 20, teplota tání 155 až 160 °C.
MS (M+H)+ 412.
Analýza počítána pro C25H25N5O3 HCl.
Vypočítáno: C, 57,65; H, 5,42; N, 13,45.
Nalezeno: C, 57,41; H, 5,18; N, 13,17.
Příklad 22
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-8benzodiazepinyl]acetamidu
A. Kyselina 2-(2-[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]ethylamino}-4-nitrobenzoová
Kyanborhydrid sodný (2,3 g, 38 mmol) byl po částech přidán do roztoku 2-{[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino}acetaldehydu (6,0 g, 38 mmol), kyseliny 4-nitroanthranilové (3,8 g, 19 mmol) a kyseliny octové (2,0 ml) v methanolu (150 ml). Směs byla při teplotě místnosti 16 hodin míchána, odpařena ve vakuu, přerušena IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za vakua. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (19/1/0,05 trichlormethan/methanol/AcOH) za zisku sloučeniny A (4,4 g, 72 %) ve formě pevné látky. MS (M+H)+ 326.
B. Kyselina 2-[(2-amino)ethylamino]-4-nitrobenzoová
Bezvodý roztok chlorovodíku v dioxanu (4M, 20 ml, 80 mmol) byl přidán do sloučeniny B (2,8 g, 8,6 mmol) při teplotě místnosti a směs byla 2 hodiny míchána. Roztok byl za vakua odpařen a odparek byl rozmíchán s diethyletherem z zisku sloučeniny B (2,1 g, 84 %) ve formě pevné látky. MS (M+H)+ 226.
C. 8-Nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-5-benzodiazepinon
Difenylfosforylazid (1,1 ml, 5,0 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny B (1,0 g, 3,4 mmol) v dimethylformamidu (12 ml). Směs byla 10 minut míchána, byl přidán N-methyl morfolin (1,3 ml, 12 mmol) a směs byla při teplotě místnosti 5 hodin míchána. Reakce byla přerušena směsí 10% Chloridu lithného/10% hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodný roztok by extrahován ethylacetátem (5 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 10% roztokem chloridu lithného (2 x 60 ml), sušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za vakua. Odparek byl rozmíchán v petroletherů a diethyletheru za zisku sloučeni·· ·· • · · · *··· • · • · • · · • · • · ny C (0,42 g, 61 %) ve formě pevné látky. MS: (M+CH3CN+H) + 249.
D. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin
Borandimethylsulfid (10M, 1,2 ml, 12 mmol) byl při 0 °C přikapán do roztoku sloučeniny C (0,42 g , 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a poté 2 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Směs byla ochlazena na 0 °C, opatrně byl přidán methanol (10 ml) a roztok byl nasycen bezvodým chlorovodíkem. Směs byla 1 hodinu zahřívána k varu, odpařena za vakua a rozmíchána v diethyletheru za zisku sloučeniny D (0,34 g, 65 %) jako pevné látky. MS: (M+H)+ 194.
E. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) 1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina E byla připravena ze sloučeniny D a 1naftoylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu C v příkladu 2, s 16-hodinovým mícháním. MS: (M+CH3CN+H)+ 389.
F 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1naftalenylkarbonyl)-8-nitro-lH-l,4-benzodiazepin
Sloučenina F byla připravena ze sloučeniny E jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, kromě toho že byl použit methanol jako rozpouštědlo a tvorba volné báze byla přenesena do další reakce. MS (M+H)+ 428.
G. 2,3,4,5- Tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1naftalenylkarbonyl)-8-amino-lH-l,4-benzodiazepin
Železný prach (0,15 g, 2,6 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny F (0,13 g, 0,29 mmol) v 500/50/1 ethanol/voda/konc.kyselina chlorovodíková (26 ml). Směs byla 3 hodiny pod zpětným chladičem zahřívána k varu, ochlazena na teplotu místnosti, filtrována a filtrát byl odpařen za vakua. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml), promyt IN hydroxidem sodným (100 ml) a vodná ·· ·· • · · · »« ···« • · · · · · ·· vrstva opětovně extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny za vakua za zisku sloučeniny G (0,60 g, 52 %) ve formě pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.
H. Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-8benzodiazepinyl]acetamidu
4-Dimethylaminopyridin (0,005 g) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny G (0,050 g, 0,13 mmol) a anhydridu kyseliny octové (0,024 ml, 0,25 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Směs byla 16 hodin míchána, reakce přerušena 10% hydrogenuhličitanem sodným (1 ml) a methanolem (0,50 ml) a 15 minut míchána při teplotě místnosti. Směs byla rozpuštěna ve vodě (5 ml) a roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml).Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (19/1/0,01 trichlormethan/methanol/hydroxid amonný) a příslušné frakce byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), zpracován s IN kyselinou chlorovodíkovou (2 ml), filtrován fritou a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 22 (0,018 g, 32 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 440.
Analýza počítána pro C26H25N5O-2,0 HCl-1,16 CH3OH.
Vypočítáno: C, 59,35; H, 5,80; N, 12,74.
Nalezeno: C, 59,35; H, 5,81; N, 112,22 ·· »···
- 29:-··:
·· ·· « » • fl • · fl* • · · β • · fl · fl flfl· fl · · • · 9· ··
Příklad 23
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-pyrido[2,3-e]-1,4diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[2,3-e]-1,4-5-diazepinon
Roztok 2-chlornikotinamidu (4,0 g, 25,5 mmol) v ethylendiaminu (25 ml) byl 24 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Do roztoku byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného (5,1 ml, 25,5 mmol) a směs byla odpařena ve vakuu. Surový materiál byl zpracován chromatografií (oxid křemičitý, 5 až 20% methanol/trichlormethan) za zisku Sloučeniny A (339 mg, 8 %) jako světle žluté pevné látky. MS (M+H+CH3CN)+ 205.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-pyrido[2,3-e]-1,4-5-diazepin
Do roztoku sloučeniny A (100 mg, 0,61 mmol) v suchém toluenu (15 ml) byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (1M v hexanech, 3,1 ml, 3,1 mmol). Směs byla 36 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Po 12 a 24 hodinách byl přidán další Diisobutylaluminiumhydrid (pokaždé 3,1 ml). Po 36 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a přerušena methanolem. Vytvořil se viskózní gel, který byl rozpuštěn v IN kyselině chlorovodíkové. Směs byla extrahována ethylacetátem (15 ml) a organická vrstva byla odložena. Vodná vrstva byla po úpravě pH na bazické pomocí 5N hydroxidu sodného extrahována směsí 10% isopropylalkoholu/dichlormethanu (5 x 15 ml). Organické vrstvy byly spoje• · • · ny, vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny B (79 mg, 87 %), která byla použita přímo. MS (M+H+CH3CN)+ 191.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1Hpyrido[2,3-e]-1,4-5-diazepin
Do roztoku sloučeniny B (79 mg, 0,53 mmol), kyseliny 1-naftoové (115,5 mg, 0,67 mmol), EDC (128,4 mg, 0,67 mmol) a HOBt (90,5 mg, 0,67 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,67 mmol). Po 3 hodinách byla reakční směs rozředěna ethylacetátem (5 ml) a promyta 10% chloridem lithným. Organická vrstva byla promyta IN kyselinou chlorovodíkovou a odložena. Vodná vrstva byla po úpravě pH na bazické pomocí 5N hydroxidu sodného extrahována ethylacetátem (5 x 5 ml). Pět organických vrstev bylo spojeno a vysušeno síranem sodným a odpařeno. Surový materiál byl zpracován chromatografii (oxid křemičitý, 0 až 5% methanol/trichlormethan)za zisku sloučeniny C (96 mg, 60 %) ve formě světle hnědého oleje. MS (M+H+CH3CN)+ 345.
D. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4-(1-naftalenylkarbonyl)-IH-pyrido[2,3-e]-1,4diazepinu
Do roztoku sloučeniny C (30 mg, 0,10 mmol) a 4formylimidazolu (14,5 mg, 0,50 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) a kyselině octové (0,25 ml) byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (29,7 mg, 0,14 mmol). Směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti a 12 hodin při 80 °C. Poté byly přidány další dávky 4-formylimidazolu (14,5 mg, 0,50 mmol) a natriumtriacetoxyborhydridu (30 mg, 0,14 mmol) a reakce byla zahřívána na 80 °C po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpuštěna ethylacetátem (2 ml) a byl přidán hydroxid amonný (konc., 2 ml). po 3 hodinách míchání byl přidán hydrogenuhličitan • · • · ·
- fcij — ·♦ ♦ · sodný (nasycený roztok, 3 ml) spolu s dalším ethylacetátem (5 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty chloridem amonným (nasycený roztok, 5 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Surová látka byla rozpuštěna v methanolu (2 ml) a čištěna HPLC (kolona YMC S5 ODS 30 x 250 mm, rozpouštědlo A: 10% methanol/H20 hm./ 0,1% kyselina trifluoroctová, rozpouštědlo B: 90% methanol/H20 hm./ 0,1% kyselina trifluoroctová, gradient: 0 až 100 % B v A během 60 minut při průtoku 25 ml/min, sledováno při 220 nm). Podíly obsahující produkt byly spojeny, odpařeny ve vakuu, rozpuštěny v IN kyselině chlorovodíkové a opět lyofilizovány za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 23, ve formě chmýřovité pevné bílé látky (4 mg, 8 %). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)d 8,87 (d, Jx = 1,3, 0,5H), 8,70 (d, Ji = 1,3, 0,5H), 8,06 (dd, Jx = 1,7, J2 = 5,6, 0,5H), 7,96 (d, Ji = 6,8, 0,5H), 7,83-7,91(m, 2,5H), 7,60 (d, Jx = 1,3, 0,5H), 7,52 (dd, Jx = 1,7, J2 = 7,3, 0,5H), 7,34-7,49 (m, 4H), 7,26 (dd, Jx = 1,3, J2 = 7,6, 0,5H), 7,11 (dd, Jx =
1, 3, J2 = 7,1, 0,5H), . 7,05 (dd, Ji = = 5,6, J2 = 7,3, 0,5H) ,
6, 57 (d, Ji ~ ,3, 0, 5H), 6,52 (dd, Ji = 5,6, J2 = 7,7,
0, 5H), 5, 01 (d, Jx = 1,3, 1H), 4,95 (d, Ji = 1,3, 1H),
4, 39-4,57 (m, 1,5H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,88-394 (m, 1H),
3, 53-3,65 (m, 1,5H), 3,42-3,45 (m, 1H). MS (M+H)+ 384.
• · · · · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-nafto-(2,3e)-1,4-diazepinu
A. 2H-3,l-Naftoxazin-2,4-(ÍH)-dion
Do ledem chlazené suspenze 25 g (10.7 mmol) 80% kyseliny 2-amino-3-naftoové a 2,5 g (8,5 mmol)trifosgenu v 70 ml acetonitrilu bylo pod atmosférou argonu přikapáno 0,35 ml (25 mmol) triethylaminu. Chladící lázeň byla za pokračujícího míchání ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě pokračovalo míchání přes noc. Do výsledné suspenze bylo poté přidáno 2 ml methanolu a míchání pokračovalo další hodinu. Filtrace pevné látky poskytla 2,5 g (předpokládáno 100 %) surové sloučeniny A jako světle hnědého prachu.
B. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -lH-nafto-(2,3e)-1,4-diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 24 byla připravena jako amorfní zcela bílá pevná látka ze sloučeniny A následujícím vícekrokovým postupem: sloučenina A z příkladu 1, s varem pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, sloučenina B příkladu 2, kromě toho že byl použit tetrahydrofuran jako rozpouštědlo a produkt: boranový komplex byl rozložen • · · • · · • · · • · · · · · • · · • · ·
- 85 f ·· · · · varem pod zpětným chladičem s vodnou kyselinou chlorovodíkovou, sloučenina C příkladu 2, kromě toho, že chromatografie byla provedena s 50% ethylacetatem-hexanem, sloučenina D v příkladu 1, s čištěním produktu HPLC (kolona YMC S5 ODS (30 x 250 mm)), gradientově vymývání od 40 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol:voda + 0,% kyselina trifluoroctová, B: 10% voda:methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová) a převedení na hydrochlorid bylo provedeno zpracováním s roztokem chlorovodíku v methanolu.
Analýza počítána pro Ο28Η24Ν4Ο·1,5 HCl-0,25 H2O. Vypočítáno: C, 68,39; H, 5,33; N, 11,39. Nalezeno: C, 68,41; H, 5,46; N, 11,31.
Příklad 25
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-nitro-lH-l,4benzodiazepinu
Triacetoxyborhydrid sodný (0,91 g, 4,3 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny E z příkladu 22 (0,50 g, 1,43 mmol), 4-formylimidazolu (0,41 g, 4,3 mmol) a AcOH (4 ml) v dichlormethanu (4 ml). Po 15 hodinách míchání byla směs rozředěna směsí dichlormethanu (10 ml), hydroxidu amonného (5 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn na sloupci silikagelu s vymý• · · · • · ·'* • φ
It · Φ ΦΦ « φφ ·· váním 19/1 trichlormethan/methanol za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 25 (0,25 g, 85 %) jako světle žluté pevné látky. (Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 25 je též sloučeninou F z příkladu 22.)
MS (M+H)+ 428.
Příklad 26
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-amino-lH-l,4benzodiazepinu
16% vodný roztok chloridu titanitého (2 ml) byl přidán do roztoku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 25 (0,10 g, 0,23 mmol) ve směsi AcOH/VODA (2 ml, 1:1). Po 15 minutách míchání bylo pH reakce upraveno na bazické IN hydroxidem sodným a hydrogenuhličitanem sodným a míchání dále pokračovalo 30 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována směsí trichlormethan/methanol (9/1). Spojené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny za zisku 0,92 g (73 %) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 26. 20mg vzorek této látky byl zpracován s ÍM roztokem chlorovodíku v etheru (2 ml). Vytvořila se světle žlutá pevná látka, která byla několikrát rozetřena s etherem a odpaření ve vakuu poskytlo sloučeninu popsanou v nadpisu příkladu 26 (23 mg) jako světle žlutou pevnou látku. Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 26 je zároveň sloučeninou G z příkladu 22.)
MS (M+H)+ 398.
• · · ·
Dihydrochlorid Ν-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]benzamidu
Benzoylchlorid (0,016 g, 0,013 ml) byl při 0 °C přidán do roztoku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 26 (0,042 g, 0,10 mmol) v dichlormethanu (1 ml) a triethylaminu (0,01 g, 0,016 ml). Po dvou hodinách míchání byla směs rozředěna hydrogenuhličitanem sodným (2 ml) a trichlormethanem (10 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována Trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na koloně s oxidem křemičitým pro rychlou chromatograf ii s vymýváním směsí chlormethan/methanol (9/1). Produkt byl zpracován s ÍM chlorovodíkem v etheru (2 ml). Vytvořila se světle žlutá pevná látka, která byla několikrát rozetřena s etherem a odpaření ve vakuu poskytlo sloučeninu popsanou v nadpisu příkladu 27 (0,015 g, 28 %). MS (M+H)+ 502.
IR: (bromid draselný): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 • · • · • ·
Příklad 28
NH
Aq
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu
Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 28 byla připravena ze sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 26 a cyklohexankarbonylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu popsanou v nadpisu příkladu 27. Surový produkt byl přímo zpracován s chlorovodíkem/etherem. Žlutá pevná látka která se vytvořila byla několikrát rozetřena s etherem a sušena pod vakuem za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 28 ve formě žluté pevné látky s 90% výtěžkem.
MS (M+H)+ 508.
IR: (bromid draselný): 3434, 2930, 1611, 1508, 1424, 1263 cm
-i
Příklad 29
N • · • · • · · · • 9 • · • · · • · *
- ¢7:• · « · · · « • ·
• · · · · • · · · · • « ··· ··· • · · « «· · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[l-oxo-2-(l-trifenylmethyl-4imidazolyl)ethyl]-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku 250 mg (0,68 mmol) kyseliny N-trifenylmethyl-4-imidazoloctové a 94 μΐ (0,68 mmol) triethylaminu ve 3 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě -30 °C pod atmosférou argonu přikapáno 97 μΐ (0,75 mmol) isobutylchlorfor miátu. Míchání pokračovalo dalších 10 minut a poté byl přidán roztok 253 mg (1,02 mmol) sloučeniny A z příkladu 4 v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs byla 7 hodin míchána během kterých se ohřála na teplotu místnosti a poté byla rozředě na ethylacetátem. Roztok byl promyt roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Výsledný olej byl podroben rychlé chromatografii (silikagel, 75% ethylacetat:hexany) za zisku 195 mg (0,33 mmol, 48 %) sloučeniny A ve formě bílé pěnovité látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[2-(lH-4-imidazolyl)ethyl]-4[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku 100 mg (0,17 mmol) sloučeniny A v 1 ml tet rahydrofuranu byl pod argonem přidán 1 ml (1 mmol) ÍM boranu v tetrahydrofuranu. Poté co ustalo počáteční pěnění byla směs 1 hodinu zahřívána na 60 °C a poté ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a roztok byl 1 hodinu zahříván na 60 °C a poté odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn vodou a roztok byl dvakrát promyt ethylacetátem, převeden na alkalický přikapáním 40% vodného roztoku hydroxidu draselného a extrahován methylenchloridem (3x). Spojené methylen chloridové extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného (2x), vysušeny (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo byl o
0 • ·
0 0 0 íjQ T_ * * * * * · · (Jo · · · · · odpařeno za zisku 39 mg viskózního oleje. Tato látka byla podrobena rychlé chromatografii (silikagel, trichlormethan : methanol : hydroxid amonný 80:20:2) za zisku 16 mg (0,066 mmol, 40 %) sloučeniny B ve formě oleje.
C. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B (30 mg, 0,12 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 23 s mícháním po dobu 18 hodin. Směs byla odpařena do sucha a odparek byl podroben rychlé chromatografii silikagel, 10% methanol:chloroform) za zisku 33 mg látky která byla podrobena HPLC na koloně YMC S ODS (30 x 250 mm). Gradientově vymývání od 30 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol: voda + 0,1% kyselina trifluoroctová, B: 10% voda:methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová) poskytlo čistý sklovitý odparek který byl převeden na hydrochlorid zpracováním s HCL-methanol za zisku 20 mg (0,04 mmol, 36 %) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 29 ve formě pevné pěny.
MS (M+H)+ 397.
Analýza počítána pro C25H24N4O2 HCl-1,5 H2O.
Vypočítáno: C, 60,48; H, 5,89; N, 11,28.
Nalezeno: C, 60,69; H, 5,63; N, 11,12.
4 4 4 » · · · fl
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepin
Di-terc.-butyldikarbonat (6,1 g, 28 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny B z příkladu 12 (5,2 g, 23 mmol)v tetrahydrofuranu (50 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a pod vakuem odpařena. Odparek byl čištěn rychlou chromatografíi (oxid křemičitý, ethylacetát) za zisku sloučeniny A (5,7 mg, 91 %) ve formě oleje. MS:(M+H)+ 325.
B. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H-4— imidazolyl·)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 30 byla připravena ze sloučeniny A následujícím sledem tří kroků: sloučenina A z příkladu 29, sloučenina B příkladu 29, s varem pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potlačení přebytku boranu přikapáním methanolu, sloučenina B příkladu 3 s mícháním při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a rychlá chromatografie na oxidu křemičitém s 10% methanolem/chloroformem následované preparativní HPLC (kolona YMC
• · ·
S5 ODS (30 x 250 mm), gradientově vymývání od 40 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol/voda + 0,1% kyselina trifluoroctová, B: 10% voda/methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová), čirý sklovitý odparek byl převeden na hydrochlorid zpracováním s chlorovodíkem v methanolu za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 30 jako pěnové pevné látky.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C31H28N4O-2,15 HC1-1 H2O.
Vypočítáno: C, 65,44; H, 5,69; N, 9,85.
Nalezeno: C, 65,56; H, 5,26; N, 9,40.
Příklad 31
Br
H
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H-4imidazolyl)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 31 byla připravena z 7-brom-l,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 11) následujícím postupem: sloučenina A příkladu 4, sloučenina A příkladu 29 s mícháním po dobu 2 hodin a chromatografie ethylacetátem, sloučenina B příkladu 29 s redukcí boranem za varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, zpracování s chlorovodíkem při 60 °C po dobu 2 hodin a chromatografií směsí chloroform:methanol:hydroxid amonný (90:10:1), sloučenina C příkladu 23, s chromatografií na silikagelu při použití 20% methanolu/chloroformu a preparativní HPLC za použití gradientu 10 až 100 % B.
• · • · · · • · · · • · · · • · · · • ·
- ή.
MS (Μ+Η)+ 475.
Analýza počítána pro C25H23N4OBr-2 HCl-0,35 H20. Vypočítáno: C, 55,41; H, 4,67; N, 9,79. Nalezeno: C, 55,55; H, 4,53; N, 10,00.
Trihydrochlorid l-{[1-(2-aminoethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
A. l-{[1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}—2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepin
Roztok 150 mg (0,33 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 12, 144 mg (0,66 mmol) di-terc.butylkarbonátu a 5 mg dimethylaminopyridinu ve 2 ml methylenchloridu byl přes noc míchán pod atmosférou argonu. Směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii (silikagel, 50 % ethylacetat-hexany) za zisku 142 mg (0,25 mmol, 77 %) sloučeniny A jako pevné bílé pěnové látky.
• · · · > · · <
• · ( • « • · · ·
- :92: -··: *:
Β. 1-{1-[2-(N-ftalimidoethyl)- ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepin
Do roztoku 0,5 g (2,6 mmol) N-hydroxyethyl-ftalimidu a 315 μΐ (3,9 mmol) pyridinu v 5 ml methylenchloridu chlazeného ledem pod atmosférou argonu byl přikapán roztok 527 μΐ (3,1 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 5 ml methylenchloridu. Míchání a chlazení probíhalo další 0,5 hodinu a míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byla získána objemná sraženina. Reakční směs byla hydrolyzována přidáním ledu a 10 minut míchána. Organická vrstva byla promyta 5% roztokem hydrogensíranu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo odpařeno za zisku 615 mg (1,9 mmol, 73 %) trifluormethansulfonatu ve formě pevné bílé látky. Roztok 44 mg (0,13 mmol) tohoto trifluormethansulfonatu a 75 mg (0,13 mmol) sloučeniny A v 1,5 ml methylenchloridu byl míchán pod argonem přes noc. Směs bez dalšího zpracování byla podrobena rychlé chromatografií (silikagel, ethylacetát, následovaný 10% methanol-chloroform) za zisku 41 mg (0,065 mmol,
%) sloučeniny B jako bílé pevné pěnové látky.
C. Trihydrochlorid l-{[1-(2-aminoethyl)-1H-5imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Roztok 60 mg (0,095 mmol) sloučeniny C a 100 μΐ hydrazinu v 0,5 ml methanolu byla pod atmosférou argonu míchána přes noc. Výsledná sraženina byla oddělena filtrací a čirý bezbarvý filtrát byl podroben preparativní HPLC na koloně YMC S5 ODS (30 x 250mm). Gradientově vymývání od 25 do 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol:voda + 0,1% kyselina trifluoroctové, B: 10% vody:methanol + 0,1% kyselina trifluoroctová) poskytlo bílou pevnou látku která byla převedena na hydrochlorid zpracováním s chlorovodíkem v methanolu • · · · · ·
4 ·
4 · • 444 444 • η* ····· · · —«— · · · · za vzniku 11 mg (0,18 mmol, 19 %) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 32 ve formě amorfní bledě žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 502.
1H NMR (270 MHz, CD3OD, jako směs rotamerů/konformerů): d
3,00 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,09 (1H, m),
4,20 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,72 (2H, m) ,
5,02 (1H, m), 6,09 (1H, s), 7,03 (1H, m), 7,22-8,05 (13H,
m) , 9,12 a 9,18 (1H, m) .
IR (bromid draselný) : 764 cm-1, 781, 1144, 1487, 1510, 1609, 2924, 3418.
O
Fenylmethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4karboxylové
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4-[(1,1— dimethylethoxy)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin
Triacetoxyborhydrid sodný (4,5 g, 21 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny A příkladu 30 (4,6 g, 14 mmol) a 4-formylimidazolu (2,7 g, 28 mmol) v 1:1 methylenchlorid/AcOH (40 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána 16 hodin a odpařena za vakua. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (100 ml) a směsi 1/1 IN hydro·· · · xidu sodného/hydroxidu amonného (100 ml) a směs byla při teplotě místnosti 16 hodin míchána. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (19/1 trichlormethan/methanol) za zisku sloučeniny A (5,7 g, 100 %) jako pevné látky. MS: (M+H)+ 405.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepin
Bezvodý chlorovodík (4M, 20 ml, 80 mmol) v dioxanu byl přidán do sloučeniny A (2,0 g, 5,0 mmol). Směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti a odpařena ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) a byl přidán IN hydroxid sodný (15 ml). Roztok byl extrahován methylenchloridem (4 x 75 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny ve vaku za zisku sloučeniny B (1,45 g, 97 %) ve formě pevné látky.
MS: (M+H) + 305.
C. Fenylmethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4karboxylové
P-nitrofenylbenzylkarbonat (0,04 g, 0,16 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny B (0,2M, 1,0 ml, 0,16 mmol) v dimethylformamidu. Směs byla při teplotě místnosti 3 hodiny míchána, rozředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta 10% chloridem lithným (50 ml). Vodná vrstva byla reextrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické podíly byly spojeny, promyty 10% chloridem lithným (2 x 50 ml), vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (19/1/0,05 trichlormethan/methanol/AcOH) za zisku sloučeniny pojmeno» * www váné v nadpisu příkladu 33 (0,07 g, 93 %) jako bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 439.
Analýza počítána pro C27H26N4O2-0,05 H20. Vypočítáno: C, 72,52; H, 6,08; N, 12,53. Nalezeno: C, 72,51; H, 5,85; N, 12,47.
2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[2(trifluormethoxy)benzoyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Roztok HOAt (0,014 mg, 0,10 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) byl při teplotě místnosti přidán do kyseliny otrifluormethoxy-benzoové (0,021 g, 0,10 mmol). Roztok sloučeniny B příkladu 33 (0,2M, 0,50 ml, 0,16 mmol)v dimethylformamidu a diisopropyl karbodiimidu (DIC, 0,013 ml, 0,10 mmol, 1,0 ekviv.) byl přidán do směsi, která byla 16 hodin při teplotě místnosti míchána. Směs byla čištěna iontově výměnnou chromatografií na pevné fázi v extrakční patrone užitím následujícího protokolu:
• · • · · · ·· • · · • · · ··
- <1$
1) Úprava Varian kolony pro extrakci na pevné fázi (1,5 g, SCX kationtová výměna) 10 ml methanol/dichlormethan.
2) Naplnění kolony směsí pomocí 10 ml stříkačky k natlakování soustavy.
3) Promytí kolony 3 x 7,5 ml methanol/dichlormethan (1:1).
4) Promytí kolony 1 x 7,5 ml 0,01N amoniaku v methanolu.
5) Promytí kolony 7,5 ml l,0N amoniaku v methanolu a uložení do zvážené uchovávací trubice.
Roztok obsahující produkt byl odpařen na Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po 20 hodin). Zbytek byl rozpuštěn CH3CN (1 ml) a vodě (1 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 34 (0,42 mg, 85 %) jako bílého lyofilizátu.
MS (M+H)+ 493.
Analýza počítána pro C27H23N4O2F3O, 68 H2O.
Vypočítáno: C, 64,25; H, 4,86; N, 11,29.
Nalezeno: C, 64,24; H, 4,83; N, 11,40.
Příklad 35
Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu φ φ
- to φφφ φ
φφ
Α. 7-Fenyl-1,2,3,5-tetrahydro-N-methyl-N-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-karboxamid
Roztok 94 mg (0,55 mmol) N-methyl-N-fenylkarbamoylchloridu v 1,5 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C během 3 minut přidán do míchané směsi 115 mg (0,5 mmol) sloučeniny B příkladu 12 ve 3 ml dichlormethanu a 2,5 ml IN hydroxidu sodného. Po 1,5 hodině byla reakce rozředěna dichlormethanu a vodou a rozdělen. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanu (2x) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za zisku 177 mg (99 %) sloučeniny A ve formě sklovitého zbytku.
B. Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 35 byla připravena ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Chromatografie (oxid křemičitý, 7 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného, 93 % methylenchloridu) následovaná převedením na hydrochlorid, poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 35 ve formě prachu, teplota tání 97 až 102 °C.
MS (M+H)+ 438.
Analýza počítána pro C27H27N5O-1,2 HCl-0,75 H2O-0,25 C4Hi0O. Vypočítáno: C, 65,51; H, 6,32; N, 13,64; Cl, 8,29.
Nalezeno: C, 65,55; H, 5,98; N, 13,50; Cl, 8,42.
• φ
Φ Φ φ • φ φ φ φ φ φ φ
• ΦΦΦ
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-(1-piperidinylsulfonyl)1H-1,4benzo-2,5-diazepindion
Míchaný roztok sloučeniny A z příkladu 1 (400 mg, 2,3 mmol) v 10 ml kyseliny chlorosírové byl 6 hodin zahříván na 100 °C. Roztok byl vlit do směsi ledu a vody. vodná suspenze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny a filtrovány. Filtrát byl při 0 °C míchán s piperidinem (0,2 ml). Reakce byla ponechána probíhat 30 minut. Výsledný roztok byl promyt 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušen a odpařen. Odparek byl rozetřen s etherem za zisku sloučeniny A ve formě bílé pevné látky (250 mg, 34 %). MS (M-H)’ 322.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-(1-piperidinylsulfonyl)1H-1,4benzodiazepin
Do míchané suspenze LAH (200 mg, 5 mmol) v 1,2dimethoxyethanu byla po částech přidána sloučenina A (185 mg, 0,57 mmol). když bylo přidávání dokončeno, byla směs pod atmosférou argonu 4 hodiny zahřívána na 80 °C. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl postupně přidán roztok ethyla·· ····
- 99 cetatu (20 ml) a hydroxid amonný (0,3 ml). Směs byla při teplotě místnosti ponechána 18 míchat. Výsledná suspenze byla filtrována. Filtrát byl odpařen za zisku sloučeniny B ve formě oleje (90 mg, 53 %). MS (M-H)~ 295.
C. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(1piperidinylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina popsaná v nadpisu příkladu 36 byla připravena ze sloučeniny B použitím 2. kroku postupu přípravy sloučeniny C z příkladu 2, a dále následovala sloučenina D z příkladu 1.
MS (M+H)+ 530+.
Analýza počítána pro C29H3iN5O3S-l,1 HCl-0,2 toluen-0,5 C4Hi0O. Vypočítáno: C, 62,22; H, 6,27; N, 11,20; S, 5,13; Cl, 6,23 Nalezeno: C, 62,38; H, 6,45; N, 11,18; S, 5,23; Cl, 6,29.
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-2-pyridinyl-lH-l,4benzodiazepinu ·· ···· • · · · « · • · · · 9 9 • · ····· ·
9 · · · «· ·· ·· * · · · • φ · · « · · · · · • · ·· ··
- 100 A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l- (1-trifenylmethyl-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-brom-lH-l, 4benzodiazepinu
Trifenylmethylchlorid (6,83 mmol), 1,9 g) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (6,83 mmol, 3,15 g) a triethylaminu (34 mmol, 4,7 ml) v acetonitrilu (100 ml) a reakce byla 2 hodiny míchána. Výsledný homogenní žlutý roztok byl odpařen za sníženého tlaku a čištěn rychlou chromatografii za zisku 3,9 g (81 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky. MS (M+H)+ 703
B. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-2-pyridinyl-lH-l,4benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (0,28 mmol, 200 mg), 2-(tri-nbutylcín)pyridinu (1,4 mmol, 520 mg) a Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,034 mmol) v odplyněném tetrahydrofuranu (3 ml) byla 18 hodin zahřívána na 75 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozpuštěna 30 ml methanolu a zpracována s 2,0 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla 12 hodin míchána, odpařena, čištěna preparativní HPLC a převedena na hydrochlorid za zisku 46 mg (30 I pro dva kroky) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 37 jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 460.
Analýza počítána pro C29H25N5O3, 09 HCl.
Vypočítáno:,C, 60,07; H, 4,95; N, 12,24.
Nalezeno: C, 60,72; H, 5,09; N, 12,16.
Příklad 38 • ·· • · fl flfl · • ··· · 10W ..·
• flfl ·· fl · >
• flfl • ee · ·· ··· ·«
Dihydrochlorid 7-(2-Furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 38 byla připravena jako zelená pevná látka s 11% výtěžkem ze sloučeniny A příkladu 37 a 2-(tributylcín)furanu jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 37.
MS (M+H)+ 449+.
Příklad 39
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazoly1methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(2-thienyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 39 byla připravena ve formě zelené pevné látky s 10% výtěžkem ze sloučeniny A příkladu 37 a 2-(tributylcín)thienylu jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 37.
MS (M+H)+ 465
Příklad 40
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,4 mmol, 60 ml) byl přidán do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) -7-brom- 1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 11, 0,26 mmol, 100 mg) a triethanolaminu (1,04 mmol, 150 ml) v dichlormethanu (5 ml) a homogenní, bezbarvý roztok byl udržován při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl protlačen krátkým sloupcem silikagelu (gradientově vymývání: 30% ethylacetat/hexany až do neředěného ethylacetátu) za izolování chmýřovité bílé látky, která byla použita pro další krok bez dalšího čištění. Tato látka byla rozpuštěna v toluenu (2,0 ml) dohromady s 4-(tributylcín)pyridinem (0,52 mmol, 190 mg) a Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol) a roztok byl 15 minut probubláván argonem. Homogenní hnědý roztok byl 20 hodin zahříván na 115 °C za vzniku černého homogenního roztoku. Reakční směs byla odpařena a opětovně rozpuštěna v methanolu/2N vodném hydroxidu sodném (5 ml:5 ml) a třicet minut míchána při teplotě místnosti. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a reakční směs byla rozdělena mezi 10% isopropanol/dichlormethan a 2N hydroxid sodný/nasycený chlorid sodný (1:1, 10 ml) a 2x extrahována 10% • · • · · · · ·
103:• · · • 9
isopropanolem/dichlormethanem (2x5 ml). Spojená organická fáze byla vysušena síranem sodným, odpařena a protlačena krátkým sloupcem silikagelu (vymývání: 95:5:1, trichlormethan : methanol:TEA) pro odstranění polárních nečistot. Surová látka byla převedena do směsi 1,2dichlormethanu:AcOH (1:1, 2 ml celkem) a zpracována se 4formylimidazolem (62 mg, 0,65 mmol) a natriumtriacetoxyborhydridem (0,78 mmol, 165 mg) a roztok byl 12 hodin zahříván na 55 °C. Reakční směs byla odpařena, rozdělena mezi 10% isopropanol/dichlormethan a 2N hydroxid sodný/nasycený chlorid sodný (1:1, 10 ml) a 2x extrahována 10% isopropanolem/dichlormethanem (2x5 ml). Spojená organická fáze byla odpařena, rozpuštěna ve směsi methanolu/kyseliny trifluoroctové (5 ml :0,5 ml) a čištěna preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm: retenční čas = 19 až 21 min., gradientově vymývání od 0 do 100 % pufru B během 30 minut, pufr A = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (90:10:0,1), 25 ml/min). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydročhlorid lyofilizací v ÍM kyselině chlorovodíkové (2 x 5 ml) za zisku 75 mg (50% zisk během 4 kroků) sloučeniny popsané v nadpisu příkladu 40 jako jasně žluté pevné látky. MS (M+H)+ 460.
• · • ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propenové
Do ochlazeného roztoku (0 °C) hydridu sodného (1,86 g, 45,8 mmol, 60% disperze v minerálním oleji, dopředu promytá tetrahydrofuranem a vysušená dusíkem) v 1,2-dimethoxyethanu (DME, 20 ml) byl během 15 minut přikapán triethylfosfonoacetat (12 g, 54,1 mmol) rozpuštěný v DME (10 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti, s následným přidáním 2-imidazolacetaldehydu (4 g, 41,6 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu. Roztok byl míchán a 15 minut zahříván k varu (85 °C) s následným ochlazením na 60 °C a udržováním této teploty po 1 hodinu. Během chlazení byl roztok odpařen na poloviční objem a poté filtrován. Pevná látka byla rekrystalizována ze směsi methanol/ethylacetat/hexany za zisku 5,1 g (74 %) sloučeniny A ve formě bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 167+
B. Ethylester kyseliny 3-(2-imidazolyl)propanové
Roztok sloučeniny A (4,1 g, 24,2 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml, zahříván do rozpuštění) byl 16 hodin hydrogenován při použití Pd/C (0,5 g) při teplotě místnosti. Následovalo odstranění vodíku pomocí vakua a katalyzá• · • · • · · · • · ·· • · · · • · · 9 • · · · · · • · * · · · ·· ·· -105tor byl odstraněn filtrací vrstvou celitu. Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku 4,0 g (100 %) sloučeniny B jako bílé krystalické látky. MS (M+H)+ 169+
C. Ethylester kyseliny 3-(N-trifenylmethyl-2-imidazolyl)propanové
Sloučenina B byla připravena ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 6, použitím methylenchloridu jako rozpouštědla a triethylaminu jako báze. Po zpracování s vodou poskytla rekrystalizace ze směsi ethylacetat/hexany sloučeninu B jako bílou mikrokrystalickou látku. MS (M+H)+ 41Γ
D. 3-(N-Trifenylmethyl-2-imidazolyl)-1-propanol
Roztok sloučeniny C (0,80 g, 1,95 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl pod argonem ochlazen na 0 °C a za míchání byl přikapán IM roztok tetrahydridohlinitanu lithného (2 ml, 2 mmol). Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Pomalu byla přidána voda (2 ml) a roztok byl odpařen. Byly přidány voda (40 ml) a ethylether (60 ml) a vrstvy byly odděleny. Etherová vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Odparek byl podroben rychlé chromatografii (oxid křemičitý, 10:1 methylenchlorid:methanol). Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařeny za zisku 680 mg (95 %) sloučeniny D ve formě bílé krystalické látky. MS (M+H)+ .
E. 3-(N-Trifenylmethyl-2-imidazolyl)propanal
Roztok oxalylchloridu (0,3 ml, 0,6 mmol)ve 2 ml methylenchloridu byl pod atmosférou argonu ochlazen na -63 °C. Během 10 minut byl přidán DMSO (0,056 ml, 0,8 mmol)v methylenchloridu (0,5 ml), během dalších 15 minut kdy byla teplota udržována nižší než 50 °C, byl přidán roztok sloučeniny D (147 mg, 0,4 mmol) v methylenchloridu (6 ml). Výsledný čirý roztok byl 50 minut míchán při teplotě -63 °C. Během dalších 15 minut byl při teplotě pod -50 °C • · · · • ·
přidán roztok triethylenaminu (0,25 ml, 1,8 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Směs byla 15 minut míchána a poté byl přidán IM hydrogensíran draselný (4,5 ml), voda (20ml) a ethylether (60 ml). Vrstvy byly odděleny a pH vodné vrstvy bylo upraveno na bazické použitím napůl nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vrstva byla promyta ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku 146 mg (>99 %) sloučeniny E jako nažloutlé gumovité látky.
F. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny B příkladu 12 (3,5 g, 15,63 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (2,73 ml, 15,63 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) byl naráz přidán do míchaného roztoku EDC (3,0 g, 15,63 mmol), HOBt (2,1 g, 15,63 mmol) a kyseliny 1naftoové (2,42 g, 14,06 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Směs byla 4 hodiny míchána, vlita do vody (200 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou (3 x 200 ml), vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem hořečnatým) , odpařen a podroben chromatografií (silikagel, 50% ethylacetat/hexan). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly sbírány a odpařeny za zisku sloučeniny F jako čirého oleje (4,4 g, 93 %), MS (M+H)+379.
G. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-[3-(l-trifenylmethyl-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepin
Roztok sloučeniny E (109 mg, 0,29 mmol) a sloučeniny F (100 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlormethanu (10 ml) byla přidána kyselina octová (0,1 ml) a dále byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (84 mg, 0,40 mmol). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 50 °C. Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a směs byla • · · ·
-IQ?
odpařena, rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým), odpařena a podrobena chromatografii (silikagel, 40% ethylacetat/hexan). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly shromážděny a odpařeny za zisku sloučeniny G ve formě čiré sklovité látky (100 mg, 47 %),
MS (M+H)+ 729+
H. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(1H-2imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzo-diazepinu
Roztok sloučeniny G (70 mg, 0,096 mmol) v methylenchloridu (7 ml), kyseliny trifluoroctové (7 ml) a triethylsilanu (0,36 mg, 0,50 ml, 0,31 mmol) byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Směs byla odpařena, a odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (60 ml) a odpařen. Tento postup byl pětkrát opakován za zisku surového produktu ve formě bílé pevné lepivé látky v kvantitativním výtěžku.
Tato surová látka byla čištěna preparativní HPLC (kolona YMC S-5 ODS-A, 30 x 250 mm; rozpouštědlo A, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 90 % vody a 10 % methanolu, rozpouštědlo B, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 10 % vody a 90 % methanolu: 20 až 100 % B během 6 minut, průtoková rychlost 25 ml/min). Frakce obsahující produkt byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu a (0,5 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (5 ml). Tato směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován za zisku sloučeninu pojmenované v nadpisu příkladu 41 ve formě bílé pevné látky (15 mg, 28 %). MS (M+H)+ 487+.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,05-7,00 (16H, m) , 6,20 (IH, m) , 4,47-4,26 (2H, dd, J = 15,0), 4,17 (IH, m), 4,08 IH, m), 3,48 (IH, m), 3,43 (IH, m), 3,33 (IH, m), 3,12 (IH, t),
3,06 (IH, t), 2,98 (IH, m), 2,16 (IH, q), 2,04 (IH, q).
• 0 * - XQ8 -ί
Příklad 42
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 42 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka z 7-brom-l,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 11) použitím následujícího postupu: Sloučenina A příkladu 4, sloučenina B příkladu 4, sloučenina C příkladu 4, Sloučenina D příkladu 1, při použití methylenchloridu jako rozpouštědla, čištění preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 45 minut, pufr A = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (90:10:0,1), 25 ml/min) a konverzí na hydrochlorid lyofilizací z IM kyseliny chlorovodíkové. MS (M+H)+ 462. 1H-NMR (CD3OD) : 3,5 (široký s, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 4,80 (široký,
2H), 5,30 (široký, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,15 -8,15 (m, 11H), 9,10 (s, 1H).
Dihydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazol ylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 43 byla při pravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny B příkladu 2 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 42. MS (M+H)+ 459. XH-NMR (CD3OD) : 3,403,80 (široký s, 4H), 4,44 (široký, 2H), 4,7 (široký, 2H), 5,20 (široký, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00-8,15 (m, 16 Η), 9,00 (s, 1H).
Příklad 44
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)1-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 44 byla při pravena ve formě bílé pevné látky ze sloučeniny B příkladu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 42. MS (M+H)+ 459. XH-NMR (CD3OD): 3,40-3,80
1J.0 -ί (široký s, 4H), 4,44 (široký, 2H), 4,7 (široký, 2H), 5,20 (široký, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,00-8,15 (m, 16 Η), 9,00 (s, 1H) .
Příklad 45
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis-(ΙΗ-4-imidazolyImethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 45 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny B příkladu 12 jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, při použití methylenchloridu jako rozpouštědla, 4,3 ekvivalentů 4-formylimidazolu, 4,3 ekvivalentů natriumtriacetoxyborhydridu a s mícháním po dobu 4 hodin. MS (M+H)+ 385. 1H-NMR (CD3OD) : 3,5 (široký s, 4H) , 4,60 (široký, 2H) , 4,9 (široký, 4H), 7,2-8,0 (m, 10H), 8,90 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Příklad 46
N • ·
m·-:
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Do suspenze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 12 (0,25 g, 0,55 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (ÍM v tetrahydrofuranu, 15 ml, 15 mmol). Suspenze byla 5 hodin vařena pod zpětným chladičem, ochlazena na 0 °C a byly přidány 20% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a voda (10 ml). Směs byla nasyce na chloridem sodným a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla poskytlo pevnou látku (0,21 g), která byla rozpuštěna ve směsi methanol/kyselina trifluoroctová (10:1) a čištěna preparativní HPLC (YMC S ODS 30 x 250 mm, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 40 minut, pufr A = metha nol:voda:kyselina trifluoroctové (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:tetrahydrofuran (90:10:0,1), 25 ml/min) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 64 (50 mg) jako bílé pevné látky. MS (M+H)+ 445.
Analýza počítána pro C3oH28N40-2 HCl-0,3 H2O.
Vypočítáno: C, 68,90; H, 5,90; N, 10,71.
Nalezeno: C, 68,94; H, 5,78; N, 10,43.
Příklad 47
• « • · · · • · · ·
*- 112
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 47 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky z anhydridu kyseliny 6-hydroxyisatové následujícím postupem: sloučenina A příkladu 1, s varem 18 hodin pod zpětným chladičem a promytím sraženiny vodou, tvorba methylesteru mícháním po dobu 12 hodin s 1,3 ekvivalentu methyljodidu v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti, sloučenina B příkladu 1, se zastavením reakce 20% hydroxidem sodným a vodou s následnou extrakcí dichlormethanem, sloučenina C příkladu 2 s tím, že produkt nebyl čištěn chromatografii, sloučenina D příkladu 1 s použitím methylenchloridu, mícháním po dobu 5 hodin a čištěním rychlou chromatografii (94,5:5:0,5, dichlormethan: methanol: hydroxid amonný) před tvorbou hydrochloridu.
Analýza počítána pro C24H24N4O2-2 HCl-0,61 H2O.
Vypočítáno: C, 60,50; H, 5,53; N, 11,29.
Nalezeno: C, 60,51; H, 5,59; N, 11,14.
Příklad 48
N • · ·· 9 · ·· 1 • · · · · · • · · · · * · 9···· w w ·· - lir-:
Dihydrochlorid kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karboxylové n-Butyllithium (2,5M v tetrahydrofuranu, 0,22 ml, 0,55 mmol) bylo při -78 °C přidáno do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (0,12 g, 0,26 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný hnědý roztok byl 4 minuty míchán při -78 °C, 20 minut probubláván CO2 a reakce byla přerušena kyselinou octovou/vodou (2:1, 2 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu a roztok byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem sodným) a odpařen. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (YMC S ODS 330 x 25050 mm, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 45 minut, pufr A = methanol : voda : kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:tetrahydrofuran (90:10:0,1), 25 ml/min) a produkt byl převeden na hydrochlorid lyofilizací z ÍM kyseliny chlorovodíkové (5 ml) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 48 (50 mg, 45 %) jako špinavě bílé pevné látky. MS (M+H)+ 427. 1H-NMR (CD3OD) : 3,05 (široký m, ÍH), 3,20 (m, ÍH), 4,00 (široký s, ÍH) , 4,20 (široký ÍH), 4,40 (široký d, ÍH), 4,50 (široký s, 1 Η), 4,65 ÍH), 5,05 (s, ÍH), 6,60 (d, ÍH), 7,19-8,20 (m, 11H), (s, ÍH), 8,95 (s, ÍH).
s, (s,
8,85 • · • ·
Příklad 49
2,5 Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-cyklohexyl-lH-l, 4benzodiazepinu η-Butyllithium (2,5M v tetrahydrofuranu, 1,4 ml, 3,5 mmol) bylo při -78 ’C přidáno do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (0,68 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledný hnědý roztok byl 5 minut míchán při -78 °C a poté byl přidán cyklohexanon (1,5 ml, 14,4 mmol). Po 10 minutách míchání při teplotě -78 °C byla reakce přerušena nasyceným roztokem chloridu amonného (3 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, 10% methanol, 0,5% AcOH v dichlormethanu) za zisku surového alkoholu (80 mg) a 25% výtěžku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 50. Kyselina trifluoroctová (3 ml) byla při teplotě -787 °C přidána do surového alkoholu (40 mg) v dichlormethanu (15 ml). Výsledný modrý roztok byl zpracován s pevným tetrahydrogenboritanem sodným (0,7 g, 18,5 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a přerušena hydroxidem amonným (10 ml). Roztok byl rozředěn dichlormethanem (20 ml) a promyt vodným roztokem hydroxidu sodného (IN, 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla po• · • ·
• · · · • · · · • · · · · · • · ·· ·· skytlo pevnou látku, která byl převedena na hydrochlorid lyofilizaci z 1M kyseliny chlorovodíkové za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 49 jako žluté pevné látky (30 mg). MS (M+H)+ 465. 1H-NMR (CD3OD) : 1,50-2,40 (m, 10H) , 2,89 (m, ÍH), 3,20 (m, 2H), 4,00 (široký s, 1H) , 4,20 (široký s, ÍH), 4,40 (široký d, ÍH), 4,50 (široký s, ÍH), 4,65 (s, ÍH), 4,95 (s, ÍH), 6,15 (d, ÍH), 7,19-8,10 (m,
11H), 8,85 (s, ÍH), 8,95 (s, ÍH).
Příklad 50
Dihydrochlorid 7-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Pro přípravu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 50 viz přípravu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 49. MS (M+H)+ 439.
XH-NMR (CD3OD) : 0,5-2,40 (m, 9H) , 2,9 (m, 2H) , 3,20 (m,
2H), 4,00 (široký s, ÍH), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, ÍH), 4,50 (široký s, ÍH), 4,65 (s, ÍH), 4,95 (s, ÍH) , 6,00 (široký s, ÍH), 7,19-8,10 (m, 11H), 8,85 (s, 1H) , 8,95 (s, ÍH).
• · ····
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 51 byla připravena podle následujícího postupu o dvou krocích. Tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin (připravený jak je popsáno v příkladu 12) byl reduktivně alkylován se sloučeninou B příkladu 20 jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 18 hodin. Směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii (oxid křemičitý, 60 % ethylacetat-hexany) za zisku bis-Boc analogu. Sejmutí chránících skupin a čištění jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 20 poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 51 ve formě špinavě bílého prachu.
MS (M+H)+ 502
Analýza počítána pro C32H3iN5O-3 HCl-0,5 H2O.
Vypočítáno: C, 61,99; H, 5,69; N, 11,29
Nalezeno: C, 61,68; H, 6,07; N, 11,22.
• ·
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminomethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 52 byla připrave na z tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu a {2-[2-[[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]amino]methyl}-1-[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolyl]karboxaldehydu (viz příklad 21) jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 51.
MS (M+H)+ 488
Analýza počítána pro C31H29N5O3 HCl.
Vypočítáno: C, 62,37; H, 5,40; N, 11,73.
Nalezeno: C, 62,13; H, 5,67; N, 11,73.
• · • · · ·
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-[Ν,Ν-bis(fenylmethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepinu natriumtriacetoxyborhydrid (0,079 g, 0,37 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,50 g, 0,12 mmol), benzaldehydu (0,04 g, 0,37 mmol) a AcOH (1 ml) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna dichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným ((3 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován s chlorovodíkem v etheru a vytvořená žlutá pevná látka byla několikrát rozetřena v etheru a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 53 (0,43 g, 60 %) ·
MS (M+H)+ 579.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,8 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,04-7,9 (m, 2H) , 7,6-7,2 (m, 18H), 7,0 (s, 0,5H), 5,87 (s, 0,5H),
4,95-4,8 (m, 5H), 4,5-4,1 (m, 3H), 3,85(m, 1H), 3,4-3,2 (m,
2H), 3,0 (m, 1H).
·· ····
- 1.19 4
Příklad 54
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]fenylsulfonamidu
Benzensulfonamid (0,024 g, 0,13 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,50 g, 0,12 mmol) a triethylaminu (0,019 ml, 0,13 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna trichlormethanem (10 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a dále 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován s chlorovodíkem v etheru, vytvořená žlutá pevná látka byla vícekrát rozetřena s etherem a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 54 (0,64 g, 83 %) jako světle hnědé pevné látky.
MS (M+H)+ 538.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,1-7,23 (m, 13H), 7,1 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 0,5H, J = 8 Hz),
6,9 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,62 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,12 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,71 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,55 (m, 1H) , 4,55-3,9 (m, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H).
• · ·· ···· « · · ·
Příklad 55
Dihydrochlorid N-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karboxamidu
Směs sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 48 (50 mg, 0,11 mmol), PyBROP (0,28 g, 0,6 mmol), DMAP (0,04 g,
0,3 mmol) a DIEA (0,3 g, 2,3 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) byla 5 minut míchána, byl přidán anilin (1 ml, 11 mmol) a výsledný homogenní roztok byl 2 dny míchán. Po odstranění dimethylformamidu byl zbytek čištěn preparativní HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm, retenční čas 22 až 23 minut, gradientově vymývání 0 až 100 % pufru B během 45 minut, pufr A = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (10:90:0,1), pufr B = methanol:voda:tetrahydrofuran (90:10:0,1), 25 ml/min) a produkt byl převeden na hydrochlorid lyofilizací z ÍM kyseliny chlorovodíkové (5 ml) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 55 (40 mg, 34 %) jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 502.
XH-NMR (CD3OD) : 3,10 (širokým, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 4,10 (široký s, 1H), 4,25 (široký s, 1H), 4,45 (široký d, 1H),
4,55 (široký s, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,64 (d,
1H), 7,19-8,20 (m, 16H), 8,85 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) .
• · · • · · • · • · ·· ·· ·· *·*· • · · • · · ··· « · · · m·-:
·· 99 • · 9 · • · · · ··· «·· • · ·· ··
Příklad 56
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-3-methylbenzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 56 byla při pravena z m-toluoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro příklad 27 s mícháním po dobu 16 hodin. Hydrochlorid byl vytvořen přímo ze surového produktu za zisku 94% výtěžku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 56, jako hnědé pevné látky.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d(lH, J = 20 Hz), 8,15-7,2 (m, 14H), 6,8 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,95 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 4,98 (s, 1H), 4,7-4,19 (m, 3H), 4,19-3,9 (m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1,5H), 3,25-3,15 (m, 0,5H), 3,1-2,8 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 3H) .
• ·
Příklad 57
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-4-methylbenzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 57 byla připravena z p-toluoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 56.
MS (M+H)+ 516.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD): d 8,8 d (1H, J = 20 Hz), 8,15-7,72 (m, 5H), 7,7-7,2 (m, 9H), 6,77 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,92 (d, 0,5H, J= 7 Hz), 4,98 (s, 1H), 4,7-4,19 (m, 3H), 4,123,9 (m, 1H), 3,52-3,2 (m, 1,5H), 3,25-3,15 (m, 0,5H), 3,12,8 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 3H).
Příklad 58
Dihydrochlorid 3-chlor-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepin-yl]benzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 58 byla připravena z 3-chlorbenzoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 56.
MS (M+H)+ 536.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,87 d (1H, J = 20 Hz), 8,058,72 (m, 4H), 7,75-7,2 (m, 10H), 6,8 (d, 0,5H, J = 8 Hz),
5,9 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,96 (s, 1H) , 4,65-3,9 (m, 4H) , 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 1H).
Příklad 59
O
9 9 · • · · 9 • · · · ·· · 9 9 9 9 • · ····· · 9 9 999 999 **-1^4-** * »· »·
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[2-[(dimethylamino) methyl] -1H-4-imidázolyl]methyl}-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Míchaná suspenze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 11 (100 mg, 0,22 mmol), paraformaldehydu (10 mg, 0,33 mmol) a dimethylaminu (40% ve vodě, 0,041 ml) v kyselině octové byl 18 hodin zahříván na 90 °C. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (30 % methylalkoholu, 69 % ethylalkoholu a 1 % hydroxidu amonného) za zisku pevné látky, která byla rozpuštěna v methanolu. Byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 59 ve formě žluté pevné látky (30 mg, 23 %) ·
MS (M+H)+ 518.
Příklad 60
Dihydrochlorid 7-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny A příkladu 37 (0,142 g, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl 5 minut odplyňován argonem. Bylo přidáno tetra• · ·
kis(trifenylfosfin)palladium (0,10 g, 0,08 mmol) a roztok byl 20 minut odplyňován argonem. Dále byl přidán uhličitan sodný (0,11 g, 0,8 mmol) v odplyněné vodě (2 ml), s následným přidáním kyseliny 4-chlorbenzen-borité (0,17 g, 1,1 mmol). Výsledný roztok byl 14 hodin zahříván na 110 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml) a roztok byl zpracován s trimethylsilanem (3 ekviv.) a kyselinou trifluoroctovou (10 ekviv.). Rozpouštědlo byla odpařeno a zbytek byl čištěn preparativní HPLC a převeden na hydrochlorid jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 48 za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 60 (40 mg, 40 %) ve formě šedé pevné látky.
MS (M+H)+ 493.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2,95 (širokým, 1H) , 3,30 (m,
1H) , 4,00 (široký s, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H) .
Příklad 61
// \^-nh2
Trihydrochlorid 7-(3-aminofenol)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 61 byla připravena jako šedá pevná látka ve 45% výtěžku ze sloučeniny • · • · • ·
A příkladu 37 a kyseliny 3-aminobenzenborité (0,17 g, 1,1 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 60.
MS (M+H)+ 474.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): d 2,95 (širokým, IH) , 3,30 (m,
IH), 4,00 (široký s, IH), 4,20 (široký s, IH), 4,40 (široký d, IH), 4,60 (m, IH), 4,65 (m, IH), 5,05 (s, IH), 6,05 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, IH), 8,95 (s, IH) .
Příklad 62
Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-lH-pyrrol-2-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,12 mmol) byla přidána do roztoku EDC (0,071 g, 0,37 mmol) a kyseliny l-methyl-2-pyrrolkarboxylové (0,046 g, 0,37 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a 30 minut míchána.
Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na sloupci silikagelu s vymýváním trichlormethanem následovaném trichlormethanem/methanolem (19/1). Pro• · · ·
dukt byl zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru za zisku žluté pevné látky, která byla několikrát rozetřena s etherem a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 62 (0,007 g, 11 %) jako světle hnědé pevné látky.
MS (M+H)+ 505.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88 (d, 1H, J = 21Hz) , 8,07-7,9
(m, 2,5H) , 7,72-7,4 (m, 5H), ' 7,3 (d, 0,5H, J = 8 Hz) , 7,23
(d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 7,0 (m,
0,5H), 6, 95-6,85 (m, 1H) , 6z7 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,15-6,1
(m, 1H) , 5,92 (d, 0, 5H, J = 8 Hz), 5-4,9 (m, 2H), 4,65-4,15
(m, 4H) , 3,98-3,9 (d z 3H, J = 10), 3,43-3,3 (m, 2,5H),
3,05-2,87 (m, 1H).
Příklad 63
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-3-furankarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 a kyseliny 3-furoové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 62.
MS (M+H)+ 492.
• ·
- 1213 1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 16 Hz), 8,13-7,38 (m, 9H), 7,38 (d, 0,5H, J = Hz), 7,25 (0,5H, J = 6 Hz), 7,19 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 0,5H, J = 17 Hz), 6,72-6,68 (m, 1H), 5,93 (d, 0,5H, J 8 Hz), 5-4,9 (m, 2H) , 4,66-3,91 (m, 3,5H), 3,4-3,3 (m, 2H) 3,05-2,89 (m, 1H) .
Příklad 64
Dihydrochlorid 7-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako šedá pevná látka v 55% výtěžku ze sloučeni ny A příkladu 37 a kyseliny 3-chlorbenzenborité (0,17 g, 1,1 mmol) jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 60.
MS (M+H)+ 493.
XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d 2,95 (širokým, 1H) , 3,30 (m,
1H), 4,00 (široký s, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (širok d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H) , 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H).
• · · ·
Příklad 65
Dihydrochlorid 2-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-benzamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka ve 23% výtěžku z o-toluoylchloridu a sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 56.
MS (M+H)+ 516.
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,8 (d, 1H, J = 20 Hz), 8,05-7,2 (m, 13,5H), 7,1 (d, 0,5H, J = 6 Hz), 6,7 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,7-3,9 (m 3H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,8-2,9 (m, 1H), 2,5-2,4 (d, 3H, J 15 Hz).
- 130 Příklad 66
Dihydrochlorid N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]močoviny
Fenylisokyanát (0,016 ml, 0,15 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,12 mmol) a triethylaminu (0,020 ml, 0,15 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozpuštěna v trichlormethanu (10 ml) a roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována trichlormethanem (2 x 200 ml).Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na silikagelu as vymýváním (19/1) trichlormethanem/methanolem. Vhodné frakce byly odpařeny a odparek byl zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru. Pevná látka byla vícekrát rozetřena s etherem a vysušena pod vakuem za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 66 (0,018 g, 25 %) ve formě světle žluté látky.
MS (M+H)+ 517.
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,83 (d, 1H, J = 19 Hz), 8,077,89 (m, 2H), 7,68-7,2 (m, 11,5H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,85 (d, 0,5H, J = 6 Hz), 6,4 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,89 (d,
- 131 0,5H, J= 8 Hz), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,69-3,9 (m, 4H), 3,453,3 (m, 2H), 3,05-2,88 (m, 1H).
Příklad 67
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka s 8% výtěžkem ze sloučeniny A příkladu 37 a 3-(tributylcín)pyridinu jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 37.
MS (M+H)+ 460.
Příklad 68
H
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 68 byla připravena jako světle žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny ·· ·· • · · · · · ♦ · · · · · • · · · · • · · · · ·
- 132 isatové a hydrochloridu ethylesteru glycinu jak je popsáno následující sekvencí kroků: sloučenina A příkladu 1, redukce byla provedena varem roztoku dionu v tetrahydrofuranu s 5 ekviv. boranu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, ochlazením na 0 °C, okyselením pomocí 3N kyseliny chlorovodíkové, zahříváním na 100 °C po dobu 30 minut, neutralizací 5N hydroxidu sodného s následnou extrakcí methylenchloridem, sloučenina C příkladu 2, sloučenina D příkladu 1.
MS (M+H)+ 413.
IR: (bromid draselný):-2926, 2837, 1732, 1630, 1580, 1474, 1252, 1078, 804, 781 cm-1.
Příklad 69
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)1,4-diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-brom-lH-pyrido(2,3-e)-1,4-5diazepinon
Do roztoku sloučeniny A příkladu 23 (100 mg, 0,61 mmol) v kyselině octové (10 ml) byl přidán brom (32 μΐ,
0,61 mmol). Směs byla 30 minut míchána a poté byl přidán další ekvivalent bromu (32 μΐ) pro dovedení reakce do konce. Po dalších 30 minutách byla reakční směs rozpuštěna 30 ·· » · · · • · · • · · « · · ·* · · · · ···· • · · · · · · • · · · · · · • · ····· · * • · · · · ·
- 133 - ·* * ml vody a neutralizována na pH 7 pomocí 5N hydroxidu sodného. Směs byla extrahována diethyletherem (50 ml), poté dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny promyty roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem sodným. odpaření poskytlo sloučeninu A ve formě pevné látky (116 mg, 79 %) . MS (M+CH3CN)+ 283.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)-1,4-5diazepinon
Roztok sloučeniny A (27 mg, 0,11 mmol), PhB(OH)2 (34 mg, 0,28 mmol) a fosforečnanu draselného (59 mg, 0,28 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,6 ml) byl odplyněn probubláváním proudem dusíku po dobu 1 hodiny. Do tohoto roztoku byl přidán rekrystalovaný Pd(PPh3)4 a roztok byl 30 hodin zahříván na 65 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozředěna dichlormethanem (6 ml). Tato byla dále extrahována 10% chloridem lithným a vodná vrstva byla zpětně extrahována dichlormethanem (6 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty IN kyselinou chlorovodíkovou. Organické vrstvy byly odloženy a pH vodné vrstvy bylo upraveno na zásadité pomocí 5N hydroxidu sodného a vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml). Tyto organické vrstvy byly ještě jednou promyty 10% roztokem chloridu lithného, vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku bílé pevné látky (18 mg, 70 %). MS (M+H+CH3CN)+ 281.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)-1,4diazepin
Sloučenina C byla připravena jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 23, s varem pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin. Surová látka byla zpracována rychlou chromatografií (oxid křemičitý, 230 až 400 mesh, 5-10% methanol/trichlormethan) za zisku Sloučeniny C jako pevné bílé látky (34 %). MS (M+H+CH3CN)+ 267 φφ φφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ
- 124 φφ ΦΦΦΦ
φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
D. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)1,4-diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 69 byla připravena jako chmýřovitá bílá látka v 36% celkovém výtěžku ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 23 a sloučeninu D příkladu 23, s celkem 6 alikvotními podíly aldehydu a hydridu nutnými k dovedení reakce do konce.
MS (M+H)+ 460
Analýza počítána pro C29H25N5O3 HCI.
Vypočítáno: C, 61,22; H, 4,96; N, 12,31.
Nalezeno: C, 61,50; H, 5,21; N, 12,29.
Příklad 70
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(naftalenylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-methylesteru L-methioninu jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladul, s varem pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, odpaření rozpouštědla a rozdělení mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan, sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 17 kromě pokračování s volnou baží, sloučenina C příkladu 2, s ··«· ·· ·4 »4 * · · · 9 9 · · » · · · * ·«···· ·· • · · · C · • 9 ·· ·· ·
- 135 • β ··
8 9 9
9 8 8
989 989
9
88 rychlou chromatografií na oxidu křemičitém s vymýváním ethylacetátem:hexanem 1:2, sloučenina D příkladu 1, teplota tání 145 až 150 °C.
MS (M+H)+ 456.
Analýza počítána pro C27H28N4OS-1, 6 Η2θ·1,3 HCI.
Vypočítáno: C, 60,86; H, 6,15; N, 10,51; S, 8,65; Cl, 6,02. Nalezeno: C, 60,96; H, 5,67; N, 10,14 S, 8,39; Cl, 5,68.
Příklad 71
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-methylesteru D,L-fenylalaninu jak je popsáno pro sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 70, teplota tání 78 až 80 °C.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C3iH28N4O-l, 6 H2O· 1,8 HCI.
Vypočítáno: C, 65,66; H, 5,87; N, 9,87; Cl, 11,25.
Nalezeno: C, 65,85; H, 5,68; N, 9,64; Cl, 11,55.
Příklad 72
OH
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 72 byla připravena jako bílá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-dimethylesteru D,L-aspartatu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 70, kromě toho že bylo použito 5 ekvivalentů tetrahydrohlinitanu lithného v redukčním kroku, a koncový produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 155 až 160 °C.
MS (M+H)+ 427.
Analýza počítána pro ¢26^6^02-1,0 Η2Ο· 1,3 TFA.
Vypočítáno: C, 57,95; H, 4,98; N, 9,45; Cl, 11,25.
Nalezeno: C, 58,09; H, 4,71; N, 9,32; Cl, 11,55.
• ·
-137—
Příklad 73
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(naftalenylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 73 byla při pravena z 2,3, 4,5-tetrahydro-3-[2-(methylthio)ethyl]-1H1,4-benzodiazepinu (připraven z hydrochloridu o-methylesteru D,L-methioninu jak je popsáno v příkladu 70) následujícím postupem: sloučenina A příkladu 4, sloučenina C příkladu 2, provedeno bez čištění, sloučenina C příkladu 4 sloučenina D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 130 až 135 °C.
MS (M+H)+ 456.
Analýza počítána pro C27H2gN4OS-l, 5 H2O· 1,3 TFA.
Vypočítáno: C, 56,27; H, 5,15; N, 8,87; S, 5,07; F, 11,73. Nalezeno: C, 56,24; H, 4,84; N, 8,74; S, 5,10; F, 12,05.
Příklad 74
Trifluoracetat (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako bílá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu o-methylesteru L-fenylalaninu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 70, s konečným čištěním preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 152 až 154 °C.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C31H28N4OI, 0 Η2θ·1,2 TFA.
Vypočítáno: C, 63,94; H, 5,01; N, 8,93; Cl, 10,90.
Nalezeno: C, 64,12; H, 4,87; N, 8,73; Cl, 11,01.
Příklad 75
Br
Hydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzo-2,5-diazepinon
Směs anhydridu kyseliny isatové (2,93 g, 12,1 mmol), hydrochloridu o-methylesteru D,L-fenylalaninu (2,62 g, 12,1 mmol), dimethylaminopyridinu (100 mg, katalytický) a pyridinu (50 ml) byla 48 hodin vařena pod zpětným chladičem a atmosférou argonu (teplota lázně zhruba 140 °C). Roztok byl odpařen ve vakuu na polotuhou látku a odparek byl suspendován v IN kyselině chlorovodíkové (200 ml) a dichlormethanu (200 ml). Výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta dichlormethanem (50 ml) a 18 hodin sušena ve vakuu při 50 °C za zisku sloučeniny A (1,1 g, 26 %) jako šedé pevné látky.
B. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A (500 mg, 1,45 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu (bezvodý, 50 ml) byl pod argonem při 0 °C pomalu přidán roztok borohydrid:tetrahydrofuran (20 ml, ÍM roztok v tetrahydrofuranu). Roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen na °C, reakce přerušena methanolem (5 ml) a roztok odpařen ve vakuu na olej. Olej byl 2 hodiny zpracováván na parní lázni se 6M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), během kterých nastalo částečné rozpuštění. Směs byla ochlazena na 0 °C a pomocí pevného hydroxidu sodného bylo upraveno pH na hodnotu 10. Výsledná směs byla rozdělena v ethylacetátu (200 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), vysušena (síranem sodným) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny B jako pevné hnědé látky (300 mg, 0,94 mmol, 65 %).
• · • ·
-Ί»4ΐ)
C. 4-Acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin
Směs sloučeniny B (200 mg, 0,63 mmol), dichlormethanu (5 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml, IN) byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán acetylchlorid (66 ml, 0,94 mmol) a po 2 hodinách míchání při 0 °C byly přidány vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml, IN) a dichlormethan (50 ml), s následnou extrakcí dichlormethanem (50 ml). Organické podíly byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny na surový olej (230 mg, 100 %).
D. 4-Acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 75 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním koncového produktu preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 112 °C.
MS (M+H)+ 440.
Analýza počítána pro C22H23N4OBr-0,5 H2O· 1,3 TFA.
Vypočítáno: C, 49,53; H, 4,27; N, 9,39; F, 12,42.
Nalezeno: C, 49,44; H, 4,07; N, 9,34; F, 12,32.
Příklad 76
- *1·4ΐ ♦· • · • · · · • · · ·
1,5 Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná bílá látka z 2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 71) následujícím postupem: Sloučenina A příkladu 4, Sloučenina C příkladu 2, s katalýzou pyridinem a čištěním na oxidu křemičitém s vymýváním hexanem: ethylacetátem (4:1), sloučenina C příkladu 4, sloučeni na D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplo ta tání 117 až 120 °C.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C3iH2sN4OBr-0,8 H2O· 1,25 TFA.
Vypočítáno: C, 61,92; H, 4,75; N, 8,48; F, 13,12.
Nalezeno: C, 62,31; H, 4,40; N, 8,09; F, 12,76.
Příklad 77
Trifluoracetat 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
A. 7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-karboxamid • · • · · ·
14-2 — • ·
Směs sloučeniny B příkladu 75 (200 mg, 0,63 mmol), tetrahydrofuranu (20 ml) a trimethylsilylisokyanátu (0,13 ml, 0,95 mmol) byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Do roztoku byla přidána voda (5 ml), s dále vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml, IN). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), organické extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě žluté pevné látky (200 mg, 88 %).
B. Trifluoracetat 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4karbox-amidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 77 byla připravena ve formě bílé pevné látky ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 162 až 165 °C.
MS (M+H)+ 440.
Analýza počítána pro C2iH22N5OBr-0,3 H2O-1,2 TFA.
Vypočítáno: C, 48,24; H, 4,12; N, 12,02; Br, 13,72; F, 11,74.
Nalezeno: C, 48,23; H, 3,91; N, 11,95; Br, 13,63; F, 11,39.
Příklad 78
Br
• ·
- Γ43 *·
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepin
Směs sloučeniny B příkladu 75 (1,0 g, 3,15 mmol), tetrahydrofuranu (20 ml), DIEA (0,6 ml, 6,3 mmol) a methansulfonylchloridu (0,5 ml, 6,3 mmol) byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti pod argonem. Směs byla rozdělena mezi vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml, IN) a ethylacetat (100 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu za zisku oleje. Olej byl podroben rychlé chromatografií (50 g oxidu křemičitého s vymýváním hexanem:ethylacetátem (3:1)) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (330 mg, 27 %).
B. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzo-diazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny A (330 mg, 0,84 mmol), formylimidazolu (120 mg, 1,26 mmol), dichlormethanu (10 ml) a kyseliny octové (2 ml) byl při teplotě místnosti přidán natriumtriacetoxyborhydrid (267 mg, 1,26 mmol). Roztok byla 1 hodinu míchán, rozředěn ethylacetátem (20 ml) a hydroxidem amonným (2 ml, konc.) a míchán dalších 18 hodin. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml, nasycený roztok) a chloridem amonným (25 ml, nasycený vodný roztok), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku. Surový materiál byla čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou) a lyofilizován za zisku trifluoracetatu sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu • · • · · · • · · · • · · · · • · ·
14*4
ve formě pevné bílé látky (330 mg, 83 %), teplota tání 118 až 120 °C. Tato látka byla rozpuštěna v methanolu (3 ml) a byla přidána ÍM kyselina chlorovodíková. Roztok byl odpařen a odparek rozetřen s methylenchloridem za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 78 jako pevné bílé látky, teplota tání 178 až 180 °C.
MS (M+H)+ 476.
Analýza počítána pro C2iH23N4O2SBr-0,25 Η2Ο· 1,2 HCI.
Vypočítáno: C, 48,17; H, 4,75; N, 10,70; S, 6,12; Cl, 8,12; Br, 15,26.
Nalezeno: C, 48,53; H, 4,60; N, 10,25; S, 6,95; Cl, 8,27; Br, 14,93.
Trifluoroctan 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku Sloučeniny C příkladu 75 (500 mg, 1,39 mmol) v toluenu (20 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (5 ml, nasycený roztok) bylo pod atmosférou argonu přidán roztok kyseliny fenylborité (340 mg, 2,8 mmol, ve 2 ml ethanolu).
···· ·· · ···· ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- 3ΛΤ5 -·*
Do směsi bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,42 mg, 0,07 mmol) a směs byla přivedena k varu a po dobu 3 hodin vařena pod argonem pod zpětným chladičem. Směs byla vlita do vodného roztoku chloridu sodného, extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), organické podíly spojeny a vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku surového červeného oleje, který byl čištěn rychlou chromatografií (50 g oxidu křemičitého vymývaného hexanem:ethylacetátem 1:1 za zisku sloučeniny A jako pevné bílé látky (290 mg, 59 %).
B. Trifluoroctan 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 79 byla připravena jako pevná bílá látka v 79% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním prepárativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou). Teplota tání 120 až 123 °C.
MS (M+H)+ 437.
Analýza počítána pro C28H28N4OI, 3 H2O· 1,05 TFA.
Vypočítáno: C, 62,36; H, 5,50; N, 9,66; F, 10,32.
Nalezeno: C, 62,42; H, 5,17; N, 9,61; F, 10,24.
Příklad 80
Br
• ·
·· ·· φφφφ φ φφφφ φ
- ί*6
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. D,L,-N-(2-Amino-5-brombenzoyl)-4-chlorfenylalanin
D,L-4-Chlorfenylalanin (připravený z N-Boc-D,L-4chlorfenylalaninu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu s dimethylsulfidem) a anhydrid kyseliny 6-bromisatové (1,0 g, 4,15 mmol) byly smíseny v pyridinu (50 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena, odpařena a zbytek byl rozdělen mezi vodu (200 ml) a ethylacetat (200 ml). Organická vrstva promyta vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny A ve formě nažloutlé sklovité látky (450 mg, 27 %), MS (M+H)+
398.
B. 7-Brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH1.4- benzodi-2,5-azepindion
Sloučenina A (450 mg, 1,13 mmol), EDO (737 mg, 3,85 mmol) a HOBt (519 mg, 3,85 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (10 ml) a najednou byl přidán DIEA (0,52 ml,
2,96 mmol). Směs byla 16 hodin míchána, vlita do vody (10 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetátová vrstvy byly promyty vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny B ve formě hnědé sklovité látky (200 mg, 46 %), MS (M+H)+ 380.
C. 7-Brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH1.4- benzodiazepin
Sloučenina B (200 mg, 0,53 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml) a byl přidán boran (ÍM v tetrahydrofuranu, 4 ml, 4 mmol). Roztok byl 3 hodiny vařen od zpětným chladičem a poté ochlazen n teplotu místnosti. Byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl odpařen. Do koncentrátu byla ·· ··· ·
-*14*7 ~ přidána 5Ν kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, neutralizována na pH 6 pomocí 50% hydroxidu sodného a extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny C jako slabě žluté sklovité látky (60 mg, 32 %), MS (M+H)+ 352.
D. 4-Acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin
Sloučenina D (60 mg, 0,17 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a byl přidán DIEA (30 μΐ, 0,17 mmol) a dále následovalo přidání acetylchloridu (12 μΐ, 0,17 mmol). Roztok byl 30 minut míchán, odpařen, znovu rozpuštěn v ethylacetatu (50 ml) a promyt vodou (3 x 20 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena za zisku sloučeniny D ve formě světle hnědé sklovité látky.
E. Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina příkladu E byla připravena ze sloučeniny D jako bílá pevná látka v 13% výtěžku jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (kolona YMC S-5 ODS-A, 30 x 250 mm, rozpouštědlo A, 0,1 % kyselina trifluoroctová v 90 % vody, 10 % methanolu, rozpouštědlo B, 0,1 % kyselina trifluoroctová v 10 % vody, 90 % methanolu, 20 až 100 % B během 60 minut, průtoková rychlost 25 ml/min) a převedením na hydrochlorid přidáním IN kyseliny chlorovodíkové do methanolického roztoku trifluoracetatu a lyofilizaci.
MS (M+H)+ 475.
·· ···· • · · • · ·· • · · · • · · · • · · · ·
- 148.- ..· 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,85 (1H, s) , 7,49-7,15 (7H, m) , 6,81 (1H, m), 4,60 (2H, m) 4,49-4,35 (2H, m) , 3,63 (1H, m), 2,84-2,63 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,94 (3H, s).
Příklad 81
Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-lH-nafto(2,3-e)-1,4-diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-lH-nafto(2,3-e)1,4-di-2,5-azepindion
Roztok 2,3-naftylového analogu anhydridů kyseliny isatové (připravený z kyseliny 3-amino-2-naftoové, 2,3 ekviv. trifosgenu a triethylaminu v acetonitrilu), D,Lfenylalaninu (0,77 g, 4,7 mmol) a hydrochloridu pyridinu (540 mg, 4,7 mmol) v pyridinu (60 ml) byl 20 hodin zahříván k varu pod zpětným chladičem po atmosférou dusíku, s následným odpařením na olejovitou látku. Poté byla přidána voda (100 ml) a roztok byl rozetřen za zisku hnědé pevné látky. Tato látka byla filtrována a sušena ve vysokém vakuu za zisku 1,3 g, (87 %) sloučeniny A jako hnědé pevné látky. MS (M+H)+ 317.
B. Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-lH-nafto(2,3-e)-1,4diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 81 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny A následujícím postupem: sloučenina C příkladu 80, sloučenina ·· 99 • fcfcfc 9 9 ···· 9· • · ··· 99 9
- 1Í9.- <.* *..· • fc • *9fc • 9 99 » 9 9 9 • «9 9 • 9 9 9 9«
9 «9 99
D příkladu 80, s mícháním po dobu 1 hodiny a čištěním rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí ethylace tatu:hexanů (1:5 až 1:1), sloučenina E příkladu 80.
MS (M+H)+ 411.
Analýza počítána pro ¢26^6^0-1,19 H20- 1,5 HCl. Vypočítáno: C, 64,44; H, 6,17; N, 11,O2;C1, 10,71. Nalezeno: C, 64,04; H, 6,38; N, 11,40; Cl, 10,90.
Dihydrochlorid N-cyklohexyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodi8-azepinyl]močoviny
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z cyklohexylisokyanátu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 66, se sloupcovou chromatografii provedenou trichlormethanem/methanolem (19/1, poté 9/1).
MS (M+H)+ 523.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,83 (d, ÍH, J = 19 Hz), 8,07,89 (m,2,5H), 7,63-7,3 (m, 6,5H), 7,23 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 6,8 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,31 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,83 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,8 (s, ÍH), 4,6-3,8 (m, 4H),
3,6-3,5 (m, 1H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 1H), 1,91,58 (m, 5H), 1,48-1,13 (m, 5H).
Příklad 83
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-lH-nafto(2,3-e)-1,4diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako špinavě bílá pevná látka z 2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-lH-nafto(2,3-e)-1,4-diazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 81) podle popisu v příkladu 78.
MS (M+H)+ 447.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) d 8,72 (1H, m) , 7,7-7,1 (12H, m) , 5,01 (1H, m), 4,43 (1H, s), 4,41 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,3 (3H, s).
151·?
Příklad 84
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodi-8azepinyl]propanamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z příkladu 26 a pivaloylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 27.
MS (M+H)+ 482.
XH-NMR (270 MHz, CD3OD) : d 8,88 (d, 1H, J = 20Hz) , 8,057,89 (m, 2H), 7,8-7,4 (m, 6,5H), 7,35 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 7,22 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 7,1 (d, 0,5 H, J = 8 Hz), 6,6 (d 0,5H, J = 8 Hz), 5,9 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 4,6 (s, 1H) , 4,5 (m, 2H), 4,22-3,9 (m,2H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,85 (q, 1H), 1,3 (d, 9H, J = 16 Hz).
• · • ·
Příklad 85
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 12 (500 mg, 2,2 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byly přidány 1-naftylsulfonylchlorid (500 mg, 2,2 mmol) a triethylamin (0,31 ml, 2,2 mmol). Roztok byl 1 hodinu míchán a odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a ethylacetat (40 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodou (1 x 30 ml), ÍM vodným roztokem hydrogensíranu draselného (3 x 30 ml), vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku 800 mg (88 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky. MS (M+H)+ 415,2.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 85 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka v 83% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 415.
• ♦ · · · ·
153*51H-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,83 (ÍH, s) , 8,5 (ÍH, m) , 8,24 (ÍH, d, J = 8 Hz), 8,11 (ÍH, J = 8 Hz), 7,94 )ÍH, m), 7,61 7,25 (9H, m) , 7,02 (ÍH, d, J = 8 Hz), 4,61 (2H, s) , 4,41 2H, s), 3,52 (2H, m), 3,09 (2H, m).
Příklad 86
Br
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-3-(2-naftalenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná bílá látka z D,L-2-naftylalaninu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu
80.
MS (M+H)+ 475.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) (ÍH, m), 7,50-7,25 (5H, m), 4,43 (ÍH, m), 3,73 2,93 (ÍH, m), 2,13 (ÍH, d 8,81 (ÍH, s), 7,84 (4H, m), 7,70 m), 6,87 (ÍH, m), 4,73-4,54 (3H, (ÍH, m), 3,23 (ÍH, m), 3,05 (ÍH, m) m), 2,05 (3H, s).
• · · · ♦ ·
• φ ·· • · · · ·· · · · · · ¢54
Příklad 87
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-3-(1-naftalenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná bílá látka z D,L-l-naftylalaninu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 80.
MS (M+H)+ 475.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,53 (ÍH, s) , 7,87 (ÍH, m) , 7,74 (ÍH, m), 7,55-7,23 (8H, m), 6,74 (ÍH, m), 4,57-4,43 (2H, m), 4,15 (ÍH, m), 3,90 (ÍH, m), 3,83 (ÍH, m), 3,48 (2H, m) 3,12 (ÍH, m), 3,00 (ÍH, m), 2,06 (2H, m), 2,01 (3H, s).
• 0 0 ·
• · 0 0
0* 0000
Příklad 88
Dihydrochlorid 7-(2-chlorfenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. Kyselina 2-chlorbenzenboritá
Boran - tetrahydrofuran (100 ml, 100 mmol) byl pomalu přidán do směsi 2-bromchlorbenzenu (5,4 ml, 46 mmol) a hořčík (páska, 1,12 g, 46 mmol). Láhev byla umístěna do vodní lázně a přes noc míchána ultrazvukem. Poté byla pomalu přidána voda (30 ml) pro odstranění přebytku boranu. Vodný roztok byl2 hodiny vařen pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl neutralizován pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok byl extrahován etherem (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku sloučeniny A (6,24 g, 86 %).
B. Dihydrochlorid 7-(2-chlorfenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako pevná šedá látka v 55% výtěžku ze sloučeniny A a sloučeniny A příkladu 37, jak je popsáno pro příklad
60.
• 9 · ♦ • 9 ·· »* »999 9 9
9 9 9 9 9 •r £5β·ί ·: :
»9 99
9« ·»
9 9 9 · · ·
9 9 9 ·99 • 9
99
MS (M+H)+ 493.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2,95 (široký m, 1H), 3,30 (m,
1H) , 4,00 (široký s 1H), 4,20 (široký s, 1H), 4,40 (široký d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15-8,10 (m, 13H), 8,85 (s, 1H), 8,95 (s, 1H) .
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 7-fenyl-lH-l,4-benzo-diazepinu
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethyloxy)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu (připraveného ze sloučeniny B příkladu 12 jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 4, 0,20 g) a 4-formylimidazolu (0,52 g, 5,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a kyselině octové (2 ml) byl 40 minut míchán. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid 0,9 g, mmol) a míchání pokračovalo další 4 hodiny. Poté byly přidány hydrogenuhličitan sodný (nasycený roztok, 5 ml) a hydroxid amonný (konc., 5 ml) a směs byla míchána po další 3 hodiny. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty IN hydroxidem sodným (2 x 10 ml) a koncentrovaným hydroxidem amonným (10 ml), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Zbylá pevná látka byla přes noc míchána v methanolu (5 ml) a roztoku chlorovodíku v dioxanu (4M, 10 ml). Rozpouštědlo bylo • ·
•» ·· · * · · · ·· odpařeno a odparek byl rozetřen s trichlormethanem za zisku pevné látky (0,35 g), která byla čištěna preparativní HPLC (gradient methanol/voda s 0,1% kyselinou trifluoroctovou) a převeden na hydrochlorid lyofilizaci z IM kyseliny chlorovodíkové (5 ml) za zisku sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 89 (0,12 g, 57 %) jako špinavě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 305.
XH-NMR (CD3OD) : 3,26 (m, 4H) , 4,45 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 7,2-7,8 (m, 10H), 8,95 (s, 1H).
Příklad 90
Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-2-piperidinkarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka z příkladu 26 a kyseliny N-methyl-pipekolové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 62.
MS (M+H)+ 523.
XH-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,9 (d, 1H, J = 22 Hz), 8,08-7,88 (m, 2,5H), 7,7-7,2 (m, 6H), 6,8 (d, 0,5H), 5,9 (m, 0,5H), 5,0 (m, 1,5H), 4,6 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3-4,1 (m, 1H), 4,05-3,9 (m, 1H), 3,6-2,7 (m, 8H), 2,3 (t, 1H), 2,05-1,56 (m, 3H), 1,5-0,8 (m, 3H).
• · • ·
Dihydrochlorid Ν-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-4-morfolinkarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 a morfolin N-karbonylchloridu jak je popsáno pro příklad 27.
MS (M+H)+ 511.
XH-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,88 (q, 1H) , 8,1-7,88 (m, 2,5H),
7.7- 7,3 (m, 6,5H), 7,2 (t, 0,5H), 6,9 (d, 0,5H), 6,5 (d, 0,5H), 5,85 (d, 0,5H), 5,08-4,9 (m, 2H), 4,6-4,15 (m, 4H),
3.7- 3,65 (m, 3H), 3,6-3,4 (m, 4H), 3,4-3,28 (m, 2H), 3,152,8 (m, 1H).
15·? :-
Dihydrochlorid Ν-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-3-methylbutanamid
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka v 67% výtěžku ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 a isobutyrylchloridu jak je popsáno pro příklad 27, kromě toho, že reakční směs byla odpařena poté co již nebyla nalezena výchozí látka, odparek byl 30 minut zpracováván s methanolem a IN hydroxidem sodným a následně po zpracování byl produkt zpracován s roztokem chlorovodíku v etheru.
MS (M+H)+ 482.
XH-NMR (CD3OD, 270 MHz) d 8,88 (q, IH, J = 21 Hz), 8,08-7,9 (m, 2,5H), 7,7-7,19 (m, 6,5H), 6,81 (d, 0,5H), 5,9 (d, 0,5H), 4,9 (m, IH) , 4,6-3,9 (m, 4H) , 3,6-3,08 (m, 2H) , 3,0
2,76 (m, 4H), 2,3 (m, IH), 2,05-1,5 (m, 3H), 1,45-0,8 (m, 3H) .
ισσ:-·:
Příklad 93
Dihydrochlorid 1,2,3,4-Tetrahydro-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalinu
A. 1,2,3,4,-Tetrahydro-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalin
Do roztoku sloučeniny A příkladu 3 (270 mg, 2 mmol) v dichlormethanu (8 ml) byl při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidán triethylamin (0,42 ml, 3 mmol) a naftalensulfonylchlorid (500 mg, 2,2 mmol). Po 18 hodinách byla směs postupně promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml každý), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Do zbývající žluté pevné látky byl přidán dichlormethan (1,0 ml) a sloučenina A byla krystalizována. Roztok byl čištěn na sloupcové chromatografii vymýváním 30% ethylacetátem v hexanech za zisku další sloučeniny A, celkový výtěžek 560 mg, 87%.
MS (M+H)+ 325.
B. Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 93 byla připravena jako bledě žlutá pevná látka ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Čištění rychlou chromatograf ií na sloupci silikagelu s vymýváním 9:1 trichlormethan: methanol poskytlo pevnou látku, která byla převedena • · · · • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · :- ΐ6τ:-’: :
• · · · · · na hydrochlorid zpracováním s ÍM roztokem chlorovodíku v etheru (95 mg, 80 %).
MS (M+H)+ 405.
XH-NMR (volná báze)(CDCI3) d 8,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,02 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,0 (1H, s), 4,0 (2H, s), 3,83 (2H, t, J = 5,3 Hz), 2,85-3,83 (2h, t, J = 5,3 Hz).
Příklad 94
Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-Ν, N,7-trifenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako slabě růžový prach z N,Ndifenylkarbamoylchloridu jak je popsáno pro příklad 35, teplota tání >200 °C.
MS (M+H)+ 500.
Analýza počítána pro C32H29N5O-0,4 H2O- 1,0 HCI.
Vypočítáno: C, 70,75; H, 5,71; N, 12,89; Cl, 6,53. Nalezeno: C, 70,89; H, 5,53; N, 12,77; Cl, 6,65.
ΎΛ6^·Příklad 95
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-nafto(2,3-e)1,4-diazepin-4-karboxylové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 95 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka z methylchlorformiátu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 83.
MS (M+H)+ 427.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8,72 (1H, m) , 7,7-7,1 (12H, m) , 5,01 (1H, m), 4,43 (1H, s), 4,41 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,6 (3H, s).
Příklad 96
O • · *7.163.*Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl-l,2,3-thia-5-diazolyl) karbonyl] -1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 96 byla připravena jako bílý lyofilizát v 50% výtěžku ze 4-fenyl-5karboxy-1,2,3-thiadiazolu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 34, s čištěním prepárativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou).
MS (M+H)+ 493.
Analýza počítána pro C28H24N6OS-0,11 Η2Ο· 1,6 TFA.
Vypočítáno: C, 55,35; H, 3,84; N, 12,41.
Nalezeno: C, 55,28; H, 3,71; N, 12,37.
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl-l,2,3-thia-5-diazolyl)karbonyl] -1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 97 byla připravena jako bílý lyofilizát v 6% výtěžku z kyseliny 2,3methylendioxybenzoové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 34, s čištěním prepárativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1% kyselinou trifluoroctovou).
-.Í64.MS (M+H)+ 493.
1H-NMR (CD3OD) : 3,11 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,87 (širokým, 2H), 4,61-4,64 (m, 2H), 5,81, 6,06 (s, 2H), 5,96 (s, 2H) , 6,68-7,69 (m, 12H), 8,42 (m, 1H), 8,89 (m, 1H).
Příklad 98
1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-{[(cyklohexylamino)karbo nyl]amino}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-nitro-lH-l,4benzo-2,5-diazepindion
Sloučenina A byla připravena z anhydridů kyseliny 7nitroisatové a fenylalaninu, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 1, kromě toho že po 1 denním varu pod zpětným chladičem byla směs odpařena. Byl přidán dimethylacetamid směs byla 4 hodiny zahřívána na 150 °C, odpařena a byla přidána voda. Získaná olivově zelená pevná látka byla filtrována a sušena vzduchem za zisku sloučeniny A v 80% výtěžku. MS (M+H)+ 312.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-1H—1,4benzodiazepin
Boran v tetrahydrofuranu (IM, 86 ml) byl přidán do sloučeniny A (7,5 g, 24,01 mmol) a směs byla 2 dny vařena ·· · · *-»•166·- :
pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti, okyselena 3N kyselinou chlorovodíkovou a 30 minut zahřívána párou. Pevná látka byla filtrována a vysušena za zisku sloučeniny B (3,75 g, 95 %) ve formě olivově zelené pevné látky. MS (M+H)+ 254. Filtrát byl upraven na zásaditý 5N hydroxidem sodným (pH 8-9) a extrahován trichlormethanem, vysušen síranem hořečnatým, filtrován a odpařen za zisku 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-amino-lH-l,4benzodiazepinu (1,1 g, 21 %).
C. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-nitro-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4karboxylové
Anhydrid Boc (1,5 g, 7,0 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny B (2,0 g, 7,0 mmol) a triethylaminu (0,71 g, 7 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 6 hodinách míchání byla směs extrahována trichlormethanem (3 x 70 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl rozetřen s hexanem /trichlormethanem za zisku sloučeniny C ve formě olivově zelené pevné látky (0,89 g, 34 %) . MS (ΜΗ) 382.
D. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-nitro-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 15 hodin. MS (M+H)+ 464.
Ε. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-amino-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Do roztoku sloučeniny D (1,0 g, 2,15 mmol) v AcOH/voda (16 ml, 1:1) byl přidán 16% vodný roztok chloridu titanité·· ·· • · · · • · · · • · ··· *-»·ί66·ho (2,66 g, v 15 ml vody). Po 15 minutách míchání bylo pH směsi upraveno na zásadité pomocí hydroxidu sodného, směs byla 30 minut míchána a extrahována 10% isopropanolem/dichlormethanem. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována 10% isopropanolem/dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny E (0,70 g, 75 %) . MS (M+H)+ 434.
F. 1,1-Dimethylethylester kyseliny 8-{[(cyklohexylamino)karbonyl]amino}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina F byla připravena ze sloučeniny E podle postupu popsaného pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 27 a použitím cyklohexylisokyanátu. Reakční směs byla odpařena a odparek byl zpracován s IN hydroxidem sodným a methanolem. Po 30 minutách míchání byla reakční směs rozředěna trichlormethanem a hydrogenuhličitanem sodným. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dvakrát reextrahována trichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 98 jako světle žluté pevné látky. MS [M+H]+ = 559+.
MS (M+H)+ 559.
·· tt tt ·«·· ·· ·· • · · · · · · · · · · ···· · · · ····
Příklad 99
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-8-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové p-Toluensulfonylchlorid (0,054 g, 0,34 mmol) byl pod atmosférou argonu při 0 °C přidán do roztoku 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4karboxylové (připravené jak je popsáno pro sloučeninu E příkladu 98, 0,125 g, 0,28 mmol) a triethylaminu (0,048 ml, 0,34 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po 16 hodinách míchání byla směs odpařena a zbytek byl zpracován s IN hydroxidem sodným (0,6 ml) a methanolem (1 ml). Po 30 minutách míchání byla reakční směs rozředěna trichlormethanem (5 ml) a hydrogenuhličitanem sodným (3 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva reextrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (1 x 5 ml), vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 99 (0,15 g, 89 %) ve formě světle žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 588.
·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· • · · · ·· · ····
Příklad 100
Br
Dihydrochlorid 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-5H-1,4-benzodi-5-azepinonu
A. 7-Brom-l,2,3,4-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodi-5-azepinonu
Do suspenze 0,5 g (1,45 mmol) sloučeniny A příkladu 75 v 5 ml tetrahydrofuranu byly při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidány 3 ml (3 mmol) IM boranu v tetrahydrofuranu. Během přidávání byl získán čirý, jasně žlutý roztok. Míchání pokračovalo přes noc, po které byly přidány další dva ml (2 mmol) IM boranu v tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo dalších 8 hodin. Po hydrolýze přebytku boranu provedené přikapáním methanolu byla reakce odpařena do sucha, odparek byl rozředěn 0,5 ml methanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok byl 2 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen na teplotu místnosti a odpařen do sucha. Odparek byl ještě třikrát odpařen z methanolu, rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku viskózního žlutého oleje. Rychlá chromatografie na silikagelu s 50% ethylacetatem-hexanem poskytla 205 mg (0,62 mmol, 43 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky.
·· ·· • · · · ·· · · · · · ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· • Ťrn .· · · · · · · ·1 Ό íb·~~ · · · · · · ·
Β. Dihydrochlorid 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(1Η-4imidazol-ylmethyl)-3-(fenylmethyl)-5H-1,4-benzodi-5azepinonu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 100 byla připravena jako téměř bílá pevná látka v 60% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1 % kyselinou trifluoroctovou) a převedením na hydrochlorid zpracováním s methanolickým roztokem chlorovodíku.
MS (M+H)+ 411.
Analýza počítána pro C2oHigN4OBr-0, 5 C2H10O· 1,5 HCl.
Vypočítáno: C, 52,53; H, 5,11; N, 11,14.
Nalezeno: C, 52,82; H, 4,71; N, 11,52.
Příklady 101 až 201
Kuplování každé karboxylové kyseliny na sloučeninu B příkladu 33 bylo provedeno s užitím standardního kuplování zprostředkovaného HOAt/DIC. Tento způsob byl automatizován s využitím zařízení Hamilton 2200 Liquid Handler. Automatická pracovní stanice Zymark Benchmate® byla použita pro provedení vážení testovacích trubiček a pro čištění výsledných amidových produktů. Řídící program pro pracovní stanici Zymark Benchmate® a psaní procedur Bechmatt byly provozovány na IBM PC. Standardní protokol pro přípravu amidů je objasněn následujícími příklady:
Trubička 16 x 100 mm byla naplněna vhodnou karboxylovou kyselinou (0,10 mmol, 1,0 ekviv.) a s touto trubičkou byly pomocí zařízení Liquid Handler provedeny následující kroky:
1) Přidáno 0,5 ml 0,2M roztoku 1-hydroxy—7-aza-benztriazolu (HOAt) v dimethylformamidu ···· ·· ·· ·· • · · « · « · ···· ···· · · · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· • ί TZV · · · · · ·
-»·1 /Ο — ·· · ·» · ·
2) Přidáno 0,5 ml sloučeniny Β příkladu 33 (0,2Μ, 0,10 mmol, 1,0 ekviv.) v dimethylformamidu
3) Přidán 1,0 ml methylenchloridového roztoku diisopropylkarbodiimidu (0,016 ml, 0,10 mmol, 1,0 ekviv.)
4) Smíchání obsahu trubičky vířením rychlostí 3 po dobu 30 s. Po 24 hodinách byla směs odpařena na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 72 hodiny). Zbytek byl čištěn iontově-výměnnou chromatografii na patroně pro extrakci na pevné fázi zprostředkované automatizovanou pracovní stanicí Benchmate® s užitím následujícího protokolu:
1) Do reakční směsi přidáno 5,0 ml směsi methanolu a methylenchloridu (1:1)
2) promíchání obsahu trubičky vířením rychlostí 3 po dobu 60 s
3) Úprava Varian kolony pro extrakci na pevné fázi (1,5 g, SCX kationová výměna) 10 ml směsi methanol/methylenchlorid při 0,15 ml/s
4) Vnesení reakčního obsahu na kolonu průtokem 0,02 ml/s
5) Promytí kolony 2 x 7,5 ml směsi methanol/methylenchlorid (1:1) průtokem 0,1 ml/s
6) Promytí kolony 1 x 7,5 ml methanolu při průtoku 0,1 ml/s
7) promytí kolony 0,01M amoniakem v methanolu
8) Vymytí kolony 7,5 ml IM amoniaku v methanolu a zachycení do zvážené sběrné trubičky průtokem 0,05 ml/s.
Všechny přídavky roztoků/rozpouštědel byly následovány 1,0 ml vzduchu a 5s pozdržením tlaku po vnesení reakčního obsahu na kolonu pro iontovou výměnu. Roztok produktu odpařen na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 20 hodin) za zisku cílové sloučeniny.
»9 • 9 * 9 ··
9 9 9
9 9 9
·
9« *9
9 9 9 * 9 9 9 • ·«♦ 999 • 9
9 9
Syntézy vyžadující další čištění byly podrobeny preparativní HPLC (YMC SODS 50 x 100 mm, 30 ml/min, 10 minut gradientu 10 až 90% vodného methanolu s 0,12% kyselinou trifluoroctovou, sledováno při 220 nm). Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny za vakua. Zbytky byly rozpuštěny v methanolu (5 ml) a IN kyselině chlorovodíkové a odpařeny na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 20 hodin) za zisku cílové sloučeniny. Cílové sloučeniny byly charakterizovány analytickou HPLC a hmotnostní spektrometrií .
Příklad struktury
101
102
103
104
V « v — » • ······ · ·
Hmotnostní
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-[l-oxo-3(l-piperidinyl)propyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H—4 — imidazolylmethyl) -7-fenyl-4(4-chinolinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(5-brom3-pyridinyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl) -7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (S)—4— [2 — (dimethylamino)-l-oxo-3fenylpropyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-[4-hydroxy-3(4-morfolinylmethyl)benzoyl]-1-(1H—4 — imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu spektrum m/z 444 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 489 (M+H) m/z 480 (M+H) m/z 524 (M+H)
105
106
107
108
109
110
111 z
-•173'
Trihydrochlorid (S)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-2pyrrolidinyl)karbonyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2(propylthio)-3-pyridinyl]karbo-nylJ-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(2-chlor6-methyl-4-pyridinyl) karbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2(fenylthio)-3-pyridinyl]karbonyl}-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-methylfenoxy)-3-pyridinyl]karbonyl}-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2(propylthio)-3-pyridinyl]karbonylJ-1H-1,4benzodiazepinu m/z 416 (M+H) m/z 484 (M+H) m/z 458 (M+H) m/z 518 (M+H) m/z 516 (M+H) m/z 440 (M+H)
-Ί74·’
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(5fenyl-4-oxazolyl)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-acetyl2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4[(tetrahydro-3-furanyl)karbonyl] -1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2methoxyethoxy)acetyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[4-(4morfolinylmethyl)benzoyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4methylsulfonyl)benzoyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu m/z 476 (M+H) m/z 347 (M+H) m/z 403 (M+H) m/z 421 (M+H) m/z 508 (M+H) m/z 487 (M+H)
118
119
120
121
122
Cl
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[1-oxo-(3fenylsulfonyl)propyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-4-(3pyridinylacetyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Tetrahydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2chinoxalinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 4-[(2-chlor3-pyridinyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu m/z 501 (M+H) m/z 424 (M+H) m/z 461 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 444 (M+H)
123 m/z 410 (M+H)
176’
124
125
126
127
128
Trihydrochlorid 4-[(2,6dimethoxy-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Tetrahydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2pyrazinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 4—(2— ethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 4—[3— (dimethylamino)benzoyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(1 fenylcyklopropyl)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-[(bicyklo(4.2.0)-okta-1,3,5-7trienyl)karbonyl]-2,3,4,5tetra-hydro-1-(1H-4imidazolyl-methyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu m/z 470 (M+H) m/z 411 (M+H) m/z 453 (M+H) m/z 449 (M+H) m/z 449 (M+H)
129 m/z 435 (M+H)
130
131
132
133
134
135
• Φ ·· «* ···· • φ · · · · · φφφφ φ φ φ t· · · φ φ · · · • · · · φ
-«17?·- “· ’ • Φ · · φ φ φ * φ φ β φ φφφ φφφ φ φ
Φ Φ 9 Φ
Dihydrochlorid 4-benzoyl2.3.4.5- tetrahydro-l-(ΙΗ—4— imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3dichlorbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid N—{2—[[—
2.3.4.5- tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodi-4-azepinyl]karbonyl]fenyl}acetamidu4 Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu m/z 409 (M+H) m/z 443 (M+H) m/z 478 (M+H) m/z 466 (M+H) m/z 439 (M+H) m/z 439 (M+H)
136 m/z 469 (M+H) • · • · · ·
137
138
139
140
141
142
143
-•178Dihydrochlorid 4-(2,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3-dihydroxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-[ (1,1' — bifenyl)-2-ylkarbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2methylbenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3-kyanobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydrom/z 469 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 439 (M-H) m/z 485 (M+H) m/z 423 (M+H) m/z 437 (M+H) m/z 434
144
145
146
147
148
149
V //- 179 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(3fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(3methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methylbenzoyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu (M+H) m/z 443 (M+H) m/z 501 (M+H) m/z 439 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 469 (M+H) m/z 423 (M+H)
150
151
152
153
154
155
156
O:
- 180 Dihydrochlorid 4-(1,2-dioxo2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-[ (2-ethoxy1-naftalenyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(2-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(fluorfenacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(difenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-(2-hydroxy-loxo-2-fenylpropyl)-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-2-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu m/z 437 (M+H) m/z 503 (M+H) m/z 459 (M+H) m/z 441 (M+H) m/z 499 (M+H) m/z 453 (M+H) m/z 448 (M+H)
157
158
159
’ ísr:Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-3-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-5-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu m/z 448 (M+H) m/z 448 (M+H) • · —182— ··
160
161
162
163
164
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-2indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4—(2— benzofuranylkarbonyl)2.3.4.5- tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu N-Oxid dihydrochloridu
2.3.4.5- tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-7-fenyl-4(3-pyridinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(1isochinolinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu m/z 462 (M+H) m/z 449 (M+H) m/z 426 (M+H) m/z 410 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 460 (M+H)
165
• · • · · ♦
166
167
168 o
N‘-O
169
J.iS3.7
Dihydrochlorid 4-(3-chlornitrobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolyImethyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methoxy-2nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-4-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4—[(2,6— dihydroxy-3-naftalenyl)karbonyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-l- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu m/z 488 (M+H) m/z 454 (M+H) m/z 484 (M+H) m/z 448 (M+H) m/z 491 (M+H)
170 • · • ·
Trihydrochlorid 4-(1Η-5benzimidazolylkarbonyl)2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyImethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(lH-5benzotriazolylkarbonyl)2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4methoxy-2-chinolinyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-{3[[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-4-benzodiazepinyl]karbonyl]fenyl}-acetamidu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-l-oxo2-fenylpropyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu m/z 449 (M+H) m/z 450 (M+H) m/z 490 (M+H) m/z 466 (M+H) m/z 451 (M+H)
O:
• ·
- 165 ~
176
177
178 \
s-V^o
Trihydrochlorid 4-[2(dimethylamino)benzoyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(3-ethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-(2hydroxy(1,1'-bisfenyl)-3ylkarbonyl)-ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-{2-[(2-hydroxyethyl) thio]benzoyl}-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(2methoxy-l-naftalenyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu m/z 452 (M+H) m/z 453 (M+H) m/z 501 (M+H) m/z 485 (M+H) m/z 489 (M+H) • · · ·
- Γ8 6
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-4-[(2-hydroxy-4chinolinyl)karbonyl]-1-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid {[2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-4benzodiazepinyl]karbonyl}benzamidu
Dihydrochlorid N-(l,ldimethyl)-2-{[2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-4benzodiazepinyl]karbonyl}benzamidu
Dihydrochlorid N-(4-fluorfenyl) -N'-{3-[[2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-4benzodiazepinyl]karbonyl]fen yl}močoviny
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(3-methyl-4oxo-2-fenyl-4H—8-benzopyranyl) karbonyl]-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu m/z 476 (M+H) m/z 452 (M+H) m/z 508 (M+H) m/z 561 (M+H) m/z 567 (M+H) • · · ·
- 187 ··· · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[3(trifluormethoxy)benzoyl]1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 4-(2-kyanobenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]benzoyl}-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl—4-(6chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(8chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu m/z 493 (M+H) m/z 434 (M+H) m/z 578 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 460 (M+H)
191
192
193
194
- 188 Dihydrochlorid 4-(benzo(b)2-thienylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid 4-{ [4(dimethylamino)-1-naftalenyl]karbonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(1H-6purinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methoxyfenacetyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(5-methyl-lfenyl-lH-4-pyrazolyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu m/z 465 (M+H) m/z 502 (M+H) m/z 449 (M+H) m/z 453 (M+H)
195 m/z 489 (M+H) • · · · • ·
- 189 196
197
O-sf
198
199
Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(2-methylfenyl) -1-oxopropyl]-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu Dihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4[(tetrahydro-4-fenyl-2H-4pyranyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(methylfenylamino)benzoyl]-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
N-Oxid dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazol-ylmethyl)-7-fenyl4-(4-chinolinylkarbonyl)-1H1,4-benzodiazepinu Trihydrochlorid N-methyl-(2pyridinylmethyl)-2{[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-4-benzodiazepinyl]karbonyl}-benzamidu m/z 451 (M+H) m/z 493 (M+H) m/z 531 (M+18) m/z 476 (M+H)
200 m/z 557 (M+H)
0 « 0 • 0
0 0
-Í90-
Trihydrochlorid 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu m/z 460 (M+18)
Příklady 202 až 219
Do směsi sloučeniny A z příkladu 4 (3,83 g, 15,4 mmol) a 4-imidazolkarboxaldehydu (2,22 g, 23,1 mmol) v 120 ml dichlormethanu a 3 ml AcOH byl při teplotě místnosti přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,89 g, 23,1 mmol). Směs byla
1,5 hodiny míchána, rozředěna 200 ml dichlormethanu a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Rychlá chromatografie zbytku na oxidu křemičitém (vymývání 5% methylalkoholu/dichlormethanu a stopami hydroxidu amonného) poskytlo 2,1 g (40 %) 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin. Dalších 0,42 g (8 %) produktu bylo získáno mícháním 1,5 g látky s vysokým retenčním faktorem v 1:1:1 tetrahydrofuran/methanol/hydroxid amonný, následovaném extrakcí ethylacetátem a rychlou chromatografií.
Hydroxymethylová pryskyřice (3,5 g, 6,58 mmol, 1,88 mmol/g) byla 45 minut ponechána při teplotě místnosti nabobtnat s 50 ml 1,2-dichlormethanu ve 125ml třepací láhvi. Do této pryskyřice byl přidán paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmol). Směsí byl 15 minut probubláván plynný chlorovodík. Poté byl do reakční směsi přidán další paraformaldehyd (0,15 g, 5,0 mmol). Směsí byl 4 hodiny probubláván plynný chlorovodík. 1,2-Dichlorethan byl odstraněn a pryskyřice byla přelita 1,2-dichlormethanem (4 x 20 ml).
Pryskyřice byla suspendována v 20 ml 1,2dichlormethanu a poté zpracována s roztokem 2,3,4,5tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1-(1H-4imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2,23 g, 6,78 mmol) ve 25 ml 1,2-dichlormethanu a 6 ml DIEA. Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 12 hodin. Dále byl přidán methanol (2,0 ml) a směs byla třepána po další 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a pryskyřice byla postupně
•9 9999
9 9 9 9
9 9 9 9
9 99999
- Γ92*přelita 1,2-dichlormethanem (2 χ 20 ml), dimethylformamidem (2 x 20 ml) a methanolem (2 x 20 ml). Látka byla vysušena ve vakuu za zisku 4,58 g (67 %) pryskyřice obsahující 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1-(1H4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin navázaný přes imidazol. (% N = 4,39). Do 150 mg (0,135 mmol, 0,90 mmol/g) této pryskyřice v 5ml polypropylenové injekční nádobce bylo přidáno 1,5 ml 3% EtSiH v dichlormethanu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Trubička byla umístěna ve vakuové komoře (kapacita pro 24 injekčních nádobek) a celým zařízením bylo 3 hodiny třepáno v třepačce s kruhovým pohybem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a pryskyřice byla postupně promyta 2 ml každého z následujících: dichlormethan, 25% triethylamin/dichlormethan, methanol, dimethylformamid a dichlormethan. Pryskyřice byla ponechána nabobtnat s 0,5 ml roztoku dimethylformamidu obsahujícího 1 M DIEA a 0,5 M HOBT.
K této směsi bylo přidáno 50 mg karboxylové kyseliny, následované 1,5 ml roztoku dichlormethanu obsahujícího 0,2 M EDO. Směs byla 18 hodin třepána. Rozpouštědlo bylo odpařeno a pryskyřice byla postupně přelita 2 ml každé z následujících látek: dichlormethan, 25% triethylenamin/dichlormethan, methanol, dimethylformamid a dichlormethan. Kuplovací postup byl opakován. Produkty byly odděleny od pryskyřice pomocí 18 hodinového třepání za přítomnosti roztoku bromovodík/kyseiina trifluoroctová/thioanisol (připraveného smícháním 45 ml kyseliny trifluoroctové, 1,25 ml thioanisolu a 5 ml 30% bromovodíku/HOAc). Rozpouštědlo bylo odpařeno a pryskyřice byla přelita methanolem (3x3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a odparek byl čištěn pomocí HPLC (C18, 50 x 100 mm, 10% až 90% methanol s přísadou 0,1 % kyseliny trifluoroctové, gradient 10 minut, 20 ml/min.). Cílové sloučeniny byly charakterizovány pomocí analytické HPLC a hmotnostní spektrometrie.
Μ 9999 · · • · · » · · 9
9 9
9
-1*9399 ·9
9 9
9 9
999 999
9
9 9
Příklad
202 struktury
Hmotnostní
203
204
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-naftalenylthio)acetyl]-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 4-(3-(3,4dimethoxyfenyl)-1-oxopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 4-[4-(1,1'bifenyl)ylacetyl]- 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylacetyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1) spektrum m/z 429 (M+H) m/z 421 (M+H) m/z 423 (M+H) m/z 397 (M+H)
205
206
207
208
209
210
··
4 0 » 9 9 • 0 > · 0 ·
0 000 00 0 _0l Q4» _ · ·
0 J- <»* 0* ·0 *0 0 0 < 0 0 0 0 0 0 000 000 0 0 0 0 40 44
Trifluoracetat 4—[2—(1,1'— bifenyl)ylkarbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-fenylchinolinyl)karbonylj-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-pyridinylacetyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1)
Trifluoracetat 4-(9H-9fluorenylacetyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat (S)—4—[2— (dimethylamino)-l-oxo-3fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1)
Trifluoracetat (S)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-oxo-4-fenyl3-oxazolidinyl)acetyl]-1H1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 4-(9akridinylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (3:1) m/z 409 (M+H) m/z 460 (M+H) m/z 348 (M+H) m/z 435 (M+H) m/z 404 (M+H) m/z 432 (M+H) m/z 434 (M+H)
195 -·
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4'(trifluormethyl)-2-(1,1'bifenyl)yl]karbonyl}-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(l-oxo-4fenylbutyl)-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-fenoxyfenyl)acetyl]-1H-1,4benzodiazepinu, (2:1) m/z 425 (M+H) m/z 477 (M+H) m/z 425 (M+H) m/z 383 (M+H) m/z 375 (M+H) m/z 439 (M+H)
m/z 471 (M+H)
Trifluoracetat 2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{2-[(4-methylfenyl)sulfinyl]benzoyl}-1H1,4-benzodiazepinu, (2:1)
- 196» ·
Trifluoracetat 2,3,4,5- m/z 438 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazol- (M+H) ylmethyl)—4—{2—[(fenylmethyl )amino]benzoyl}-1H1,4-benzodiazepinu, (3:1)
Příklad 221
Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N,N-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako světle žlutá pevná látka z N,Ndifenylkarbamoylchloridu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 9.
MS (M+H)+ 424.
Analýza počítána pro ΧΗ25Ν5Ο·2,2 H20· 2,2 HCI.
Vypočítáno: C, 57,47; H, 5,87; N, 12,89; Cl, 14,35. Nalezeno: C, 57,25; H, 5,78; N, 13,25; Cl, 14,73.
···· ·· · · · · · • · ··· · · 4 ♦ · ··· ··· ·*···· ·· • · »» ·· · ·· · ·
- 197 -
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-a,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4octové
Do míchané suspenze sloučeniny B příkladu 12 (220 mg, 1,0 mmol) v methanolu za přítomnosti pevného uhličitanu draselného, byl při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidán methylbromfenylacetat (0,18 ml, 1,1 mmol). Směs byla 18 hodin míchána, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn pomocí rychlé sloupcové chromatografie (3:2, hexany a ethylacetát) za zisku methylesteru kyseliny 1,2,3,5tetrahydro-a,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-octové ve formě oleje (220 mg, 63 %). Tato látka ponechána reagovat způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 1, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 222 jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 453.
Analýza počítána pro C28H28N4O2-0,2 H20- 2,5 HCI.
Vypočítáno: C, 61,44; H, 5,69; N, 10,24; Cl, 16,19.
Nalezeno: C, 61,33; H, 5,88 N, 9,94; Cl, 16,00.
• · • * • · · · • ·
- 198 -··
Příklad 223
Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 223 byla připravena jako žlutohnědá pevná látka z anhydridu kyseliny isatové a hydrochloridu methylesteru D,L-fenylalaninu-0 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 71, kromě toho, že byl použit acetylchlorid (0,25 ekviv.) namísto naftoylchloridu.
MS (M+H)+ 453.
Analýza počítána pro C22H24N4O-1,25 H2O· 1,2 HCl.
Vypočítáno: C, 61,74; H, 6,26; N, 13,26; Cl, 9,49.
Nalezeno: C, 61,80; H, 6,62; N, 13,10; Cl, 9,12.
Příklad 224
· • ·
- 199
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,42.5- benzodiazepindion
Míchaný roztok anhydridu kyseliny bromisatové (150g, 0,62 mol) a hydrochlorid methylesteru D-fenylalaninu (127,3 g, 0,59mol) v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (2 g) v pyridinu (1500 ml) byl 3 dny zahříván k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Pyridin byl odpařen ve vakuu a odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (3,0 1). Tento roztok byl promyt 10% roztokem chlorovodíku a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl vysušen a odpařen ve vakuu na malý objem. Takto vzniklá pevná látka byla shromážděna a vysušena za zisku 152 g (71 %) sloučeniny A, teplota tání 242 až 243 °C.
B (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4— benzodiazepin
Míchaný roztok sloučeniny A (30 g, 87 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (870 ml) byl pod atmosférou argonu při teplotě místnosti zpracován s roztokem borantetrahydrofuranovým komplexem (440 ml 1M roztoku, 440 mmol). Roztok byl pomalu zahříván k varu a pod zpětným chladičem zahříván po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán methanol (150 ml) pro rozložení přebytku borohydridu. Výsledný roztok byl odpařen ve vakuu, odparek byl rozpuštěn v methanolu (250 ml) a byl přidán 7N roztok chlorovodíku (50 ml). Tato směs byla 2 hodiny zahřívána na parní lázni. Vzniklá pevná látka byla shromážděna, znovu suspendována ve vodě (400 ml) a pH vodné suspenze bylo upraveno na pH 11 pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného a extrahován ethylacetátem (2 x 300 ml). Tyto organické extrakty byly spojeny, vysušeny, odpařeny ve vakuu a zbytek ·· ·· ·· ···· ·ί ·· ···» ·· · · · · · · 4 · « · · ···· • · ··· 9 · · 4 · ·»· ··· * 4 · · · 4 · ·
4» · » ·· « · · ·· byl krystalizován z methanolu a vody (9:1) za zisku 25 g sloučeniny B ve formě pevné bílé látky (91 %), teplota tání 135 až 138 °C.
C (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny B (1,5 g, 4,73 mmol), pyridinu (3 ml) a DIEA (1,6 ml, 9,46 mmol) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán methansulfonylchlorid (0,55 ml, 7,11 mmol). Výsledná směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 0 °C a poté byl přidán IN roztok hydroxidu sodného. Směs byla 2 hodiny míchána a organická vrstva byla oddělena, promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml), vysušena a odpařena ve vakuu za zisku 1,7 g, sloučeniny C ve formě žluté pevné látky (91 %).
D Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C (18 g, 45,6 mmol) v kyselině octové (50 ml) a dichlormethanu (200 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4-formylimidazol (6,6 g, 68,5 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 30 minut. Do výsledného roztoku byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (14,5 g, 68,5 mmol). Směs byla při teplotě místnosti 18 hodin míchána, zředěna ethylacetátem (4500 ml) ochlazena na 0 °C, a pH bylo upraveno na pH 9 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Směs byla 2 hodiny míchána a rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a promyta koncentrovaným roztokem chloridu amonného, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu. Odparek byl krystalizován z methanolu za zisku pevné bílé látky (14 g, 65 %). Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru (60 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno
ve vakuu a pevná látka byla vysušena v sušárně za vakua za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 jako bílé pevné látky, teplota tání 180 až 185 °C.
MS (M+H)+476.
[a]D20: +58 (c = 0,4, methanol).
Příklad 225
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu-7-karbonitril
Míchaný roztok sloučeniny C příkladu 224 (6,9 g, 17,5 mmol) a kyanidu měďného (4,0 g, 44,0 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (90 ml) byl 5 hodin zahříván na teplotu 200 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do 10% vodného roztoku ethylendiaminu (800 ml). Výsledná suspenze byla při teplotě místnosti 2 hodiny míchána a extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 5% roztokem hydroxidu amonného (2v x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (ethylacetát, hexany, 1:1) za zisku sloučeniny A ve formě pěny (4,5 g, 75 %).
• · * · · · · « • · · · 9 8 9
8 88999 8 9
9 9 9 9 8
8 88 89 ·
- 202 • · · • · · · 9 · • · 9 9 8 8
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1Η-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
K míchanému roztoku sloučeniny A (4,7 g, 13,8 mmol) v kyselině octové (30 ml) a dichlormethanu (120 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4-formylimidazol (2,1 g, 22 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 30 minut.
K výslednému roztoku byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,4 g, 22 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána 2 hodiny a ke směsi byl přidán 4-formylimidazol (1,3 g, 13,5 mmol), směs byla dále míchána po dobu 30 minut a poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (3,0 g, 14 mmol. Tento cyklus byl dvakrát opakován do úplného spotřebování výchozí látky. Zpracování a izolace produktu byly provedeny způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 224 za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 jako bílé pevné látky (4,1 g, 65 %). Teplota tání 165 °C.
MS (M+H)+ 422.
[a]D20: +218 (c = 0,23, methanol).
Analýza počítána pro C22H23N5O2S-1,7 H2O- 1,0 HCI.
Vypočítáno: C, 54,08; H, 5,65; N, 14,33; Cl, 7,26.
Nalezeno: C, 54,04; H, 5,38; N, 14,33; Cl, 7,27.
N
H
203 Hydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. Kyselina 2-amino-5-fenylbenzoová
Kyselina 2-amino-5-brombenzoová (30,0 g, 139 mmol), kyselina benzenboritá (18,6 g, 153 mmol) a uhličitan draselný (48,0 g, 348 mmol) byly smíšeny v ve směsi vody (300 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml). Směs byla hodinu intenzivně probublávána argonem do odplynění a poté byl během jedné hodiny přikapán roztok palladiumacetatu (2,52 g, 11,2 mmol) v odplyněném tetrahydrofuranu (50 ml). Směs byla 16 hodin při teplotě místnosti míchána probubláváním argonem. Směs byla odpařena, filtrována vrstvou celitu a lyofilizována pro odstranění vody. Lyofilizát byl rozetřen v 90 % dichlormethanu a 10 % methanolu (500 ml). Filtrát byl odpařen a rekrystalizován ze směsi ethylacetatu/hexanu za zisku sloučeniny A jako hnědé pevné látky (25 g, 84 %), MS (M+H)+ 214.
B. 6-Fenyl-3,l-oxazin-2,4(1H)-dion
Do roztoku sloučeniny A (25,0 g, 0,117 mol) a trifosgenu (25,0 g, 0,084 mol) v acetonitrilu (250 ml) při 0 °C pod dusíkem byl během hodiny přikapán roztok triethylaminu (3,0 g, 4,1 ml, 0,029 mol) v acetonitrilu (50 ml). Směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti a pevná látka byla odfiltrována.Filtrační koláč byl promyt dichlormethanem a vysušen ve vakuu za zisku sloučeniny B ve formě světle hnědé pevné látky (17,8 g, 63 %), MS (M+H)+ 241.
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion
Sloučenina B (9,40 g, 0,0392 mol), D-Phe (6,5 g,
0, 0392 mol) a pyridin-HCl (22,6 g, 0,196 mol) byly rozpuštěny v pyridinu (100 ml). Roztok byl 4 hodiny vařen pod zpětným chladičem, ochlazen a odpařen. Odparek byl rozdělen • · • · • ·
- 204 • · · · · * « « ·· · · mezi vodu (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Organická vrstva promyta vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařen za zisku sloučeniny C nažloutlé sklovité látky (6,0 g, 45 %), MS (M+H)+ 343.
D. (R) -2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina C (6,0 g, 0,017 mol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (100 ml) a byl přidán boran (IM v tetrahydrofuranu, 50 ml, 50 mmol). Roztok byl 4 hodiny vařen pod zpětným chladičem a poté ochlazen na teplotu místnosti. Methanol (50 ml) byl přidán pro rozložení zbytkového boranu a roztok byl odpařen. Ke zbytku byla přidána IN kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, okyselena na pH 2 pomocí IN roztoku hydroxidu sodného (110 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 200 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za zisku sloučeniny D jako slabě žluté sklovité látky (5,5 g, 99 %) , MS (M+H)+ 315.
E. (R)-4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina D (5,0 g, 0,016 mol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (300 ml) a v jedné dávce byl přidán DIEA (2,06 g, 2,8 ml, 0,016 mol). Poté byl během 30 minut přikapán roztok anhydridu kyseliny octové (1,46 g, 1,35 ml, 0,0143 mol) v dichlormethanu (20 ml). Roztok byl 30 minut míchán, promyt koncentrovaným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml), vodou (3 x 100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušen (síranem sodným) a odpařen za zisku sloučeniny E ve formě světle hnědé sklovité látky (5,0 g, 88 %).
• · • · • ·
F. Hydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina E (5,0 g, 14,0 mmol) a 4-formylimidazol (4,45 g, 46,3 mmol) byly rozpuštěny v 1,2-DCE (100 ml) a kyselině octové (50 ml). Poté byl naráz přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,45 g, 21,0 mmol) a směs byla při teplotě místnosti 1 hodinu míchána. Byl přidán koncentrovaný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) s následným přidáním hydroxidu amonného (50 ml). Směs byla 2 hodiny míchána, odpařena a odparek byl rozdělen mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušena (síranem sodným), odpařena a zpracována chromatografii (silikagel, 5,1 x 15 cm, 95 % dichlormethanu, 5 % methanolu) za zisku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 jako hnědé pevné látky (4,9 g). Tato hnědá pevná látka byla dále čištěna pomocí preparativní HPLC (kolona YMC S-15 ODS, 50 x 500 mm, rozpouštědlo A, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 90 % vody, 10 % methanolu; rozpouštědlo B, 0,1% kyseliny trifluoroctové v 10 % vody, 90 % methanolu: 20 až 100 % B během 60 minut, průtoková rychlost 25 ml/min.). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento lyofilizát byl rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (50 ml). Tato směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup je opakován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 226 ve formě pevné žluté látky (2,3 g, 35 %).
MS (M+H)+ 437.
TH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) 8,95 (1H, m) , 7,68-7,30 (13H, m), 7,04 (1H, m), 5,21-5,10 (1H, m), 4,78-4,63 (2H,
m), 4,63-4,48 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,81-3,76 (1H, m),
3,28-3,15 (1H, m), 2,98-2,93 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m),
2,09 (2H, s), 1,62 (1H, s) .
• · • ·
- 206 -
Trifluoracetat 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
A. 7-brom-4-(ethenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Do směsi sloučeniny B přikladu 224 (250 mg, 0,79 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byly postupně přidány 2chlorethansulfonylchlorid (0,1 ml, 0,95 mmol) a DIEA (0,18 ml, 1,98 mmol). Roztok byl 18 hodin míchán při teplotě místnosti pod argonem, rozdělen mezi vodný roztok chlorovodíku (100 ml, IN) a ethylacetat (100 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku surového oleje, který byl čištěn chromatografii (oxid křemičitý, hexan: ethylacetat 3:1) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (85 mg, 26 %).
B. 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (85 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán roztok dimethylaminu (2 ml, 2M v tetrahydrofuranu). Roztok byl 48 hodin zahříván na teplotu 60 °C v uzavřené tlakové láhvi, ochlazen na teplotu místnosti a odpařen pod vakuem za zisku surové sloučeniny B ve formě oleje.
• ·
- 207 -»· ♦*
C. Trifluoracetat 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Do míchaného roztoku sloučeniny B (90 mg, surová, předpokládáno 0,21 mmol), 4-formylimidazolu (30 mg, 0,32 mmol), dichlormethanu (4 ml) a kyseliny octové (2 ml) byl při teplotě místnosti přidán natriumtriacetoxyborhydrid (67 mg, 0,32 mmol). Roztok byl 48 hodin míchán, rozředěn ethylacetatem (20 ml) a hydroxidem amonným (5 ml, konc.) a poté míchán dalších 18 hodin. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml, nasycený roztok) a poté chloridem amonným (25 ml, nasycený vodný roztok), vysušeny síranem sodným a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku. Surová látka byla čištěna preparativní HPLC (gradient vodného methanolu s obsahem 0,1 % trifluoroctové kyseliny, kolona C-18) a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 227 jako pevné bílé látky (50 mg, 44% výtěžek vzhledem ke sloučenině A), teplota tání 118 až 120 °C.
Analýza počítána pro Ca^oNsC^SBr-l, 0 H2O- 2,0 TFA.
Vypočítáno: C, 43,20; H, 4,40; N, 9,00; S, 4,12; Br, 10,26.
Nalezeno: C, 43,85; H, 4,00; N, 8,35; S, 4,39; Br, 9,43.
• · · · • ·
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 7-fenyl-4-[(1,2,3,4,-tetrahydro-l-chinolinyl)karbonyl]-1H 1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto přikladu byl připravena z N-chlorkarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu přikladu 35, vyjma toho, že produkt acylace byl podroben chromatografii (oxid křemičitý, 8:2 chloroform: ethylacetát ) .
MS (M+H)+ 464.
Analýza počítána pro C29H29N5O-1,0 H20- 1,1 HCl-0,25 ether. Vypočítáno: C, 66,70; H, 6,46; N, 12,96; Cl, 7,22. Nalezeno: C, 66,88; H, 6,36; N, 12,62; Cl, 7,30.
·· · • ·
- 209
Hydrochlorid N-ethyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z N-chlorkarbonyl-N-ethyl-anilinu, jak je popsá no pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 35. Hydrochlorid byl připraven rozpuštěním produktu v methanolu, přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu, odpařením opětovným rozpuštěním v methanolu a vysrážením pomocí etheru.
MS (M+H)+ 452.
Analýza počítána pro C2eH29N5O-0,4 H2O- 1,2 HCl-0,25 ether. Vypočítáno: C, 66,85; H, 6,48; N, 13,44; Cl, 8,16. Nalezeno: C, 66,78; H, 6,38; N, 13,49; Cl, 8,05.
Příklad 230
Hydrochlorid 4-[(2,3-dihydro-lH-l-indolyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 230 byla připravena z N-chlorkarbonyl-indolinu jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 229, teplota tání 156 až 166 °C.
• · • · · ·
-210-*· **
MS (M+H)+ 450.
Analýza počítána pro C28H27N5O-0,5 H2O· 1,5 HCI. Vypočítáno: C, 65,52; H, 5,79; N, 13,65; Cl, 10,36. Nalezeno: C, 65,40; H, 5,74; N, 13,47; Cl, 10,49
Trihydrochlorid 2,3,4,5,-tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5,-Tetrahydro-1-(trifluoracetyl)-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-7-brom-lH-l,4-benzodiazepin
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,2 mmol, 165 ml) byl přidán do roztoku sloučeniny A příkladu 78 (0,3 mmol) a triethylaminu (2,75 mmol, 384 ml) v dichlormethanu (4 ml) a homogenní roztok byl ponechán 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla odpařena a čištěna rychlou chromatografií (40% ethylacetat/Hexan) za vzniku sloučeniny A jako chmýřovité bílé pevné látky (100 mg, 68 %). MS (M+NH4)+
508.
B. 2,3,4,5,-Tetrahydro-1-(trifluoracetyl)-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin • ·
- 211
Směs sloučeniny A (0,15 mmol), 4-stannylpyridinu (0,3 mmol, 110 mg) a 15 % molárních (Pd(PPh3)4 (26 mg) v 3 ml tetrahydrofuranu byla odplyněna a pod argonem zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Během 48 hodinách bylo přidáno dalších 20 % molárních katalyzátoru, až do úplného spotřebování výchozí látky. Reakční směs byla odpařena a čištěna rychlou chromatografíi (ethylacetát) za zisku sloučeniny B ve formě žlutého oleje (46 mg, 63 %). MS (M+H)+ 490.
C. Trihydrochlorid 2,3,4,5,-tetrahydro-1-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydroxid sodný (5 kapek 2N vodného roztoku hydroxidu sodného) byl přidán do roztoku sloučeniny B (40 mg, 0,082 mmol) ve 3 ml methanolu a směs byla 20 minut ponechána při teplotě místnosti a poté odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 2N hydroxid sodný (5 ml) a 10% isopropanoldichlormethan (5 ml) a extrahován pomocí 10% isopropanolu v dichlormethanu (3 x 5 ml), vysušen síranem sodným a odpařen. Tato látka byla rozpuštěna v 1 ml 1:1
AcOH-.dichlormethanu a zpracována se 4-formylimidazolem (0,66 mmol, 63 mg) a natriumtriacetoxyborhydridem (0,66 mmol, 140 mg) a směs byla 2 hodiny zahřívána na 50 °C a odpařena. Odparek byl rozdělen mezi roztok 2N hydroxidu sodného-roztok chloridu sodného-nasycený roztok hydroxidu amonného (10:10:0,3, 23 ml celkově) a roztok 10% isopropanolu-dichlormethanu (5 ml) a vodná fáze byla extrahována 10% isopropanolem-dichlormethanem (2x5 ml). Spojené organické fáze byly odpařeny a čištěny preparativní HPLC (kolona YMC S5 ODS 20 x 100 mm, gradientově vymývání 15 až 75 % pufru B během 60 minut, pufr A = methanol : voda : kyselina trifluoroctová (10:90:0,1); pufr B = methanol:voda:kyselina trifluoroctová (90:10:0,1); průtoková rychlost 25 ml/min). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydročhlorid pomocí IN kyseliny chlorovodíkové • ·
- 212 za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 231 jako žluté pevné látky (6,0 mg, 13 %) .
MS (M+H)+ 474.
XH NMR (CD3OD) d 8,9 (s. ÍH), 8,7 (m, 2H) , 8,3 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H), 7,5 (s, ÍH), 7,3 (m, 4H), 7,0 (d, J = 9 Hz, ÍH), 4,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 14 Hz, 2H), 4,45 (široký s, ÍH), 3,7 (dd, J = 7, 14 Hz, ÍH), 3,4 (dd, J = 7, 5 Hz, ÍH), 2,96 (dd, J = 14, 7Hz, ÍH), 2,8 (dd, J = 14,
7Hz, ÍH) , 2,3 (s, 3H) .
Příklad 232
Trifluoracetat (1:1) (R)-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5,-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R) -7-Brom-2,3,4,5,-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina A byla připravena ze sloučeniny A příkladu 224 jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 75.
B. (R)-7-Fenyl-2,3,4,5,-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu ·· ·· 9« 9999 9· 99
9 9 9 9 9 * · · · ·
9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 • 9 999 9999 9 999 999
9999 9 9
- 213 Do směsi sloučeniny A (500 mg, 1,58 mmol) v toluenu (20 ml) a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, nasycený roztok) byl pod argonem pod argonem přidán roztok kyseliny fenylborité (385 mg v 5 ml absolutního ethanolu). Bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (91 mg) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem na teplotu asi 80 °C. Po 18 hodinách byla směs ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 3N) a ethylacetát (100 ml). Směs byla extrahován ethylacetátem (2 x 200 ml) a organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu na olej, který byl čištěn rychlou chromatografii (60 g oxidu křemičitého, 10:0,5:0,05 ethylacetat:methanol:hydroxid amonný) za zisku sloučeniny B (350 mg, 70 %) ve formě voskovité pevné látky.
C. (R) -4-Ethensulfonyl-2,3,4,5,-tetrahydro-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do směsi sloučeniny B (45 mg, 0,14 mmol)v methylenchloridu (5 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml, ÍM roztok) byl přidán 2-chlorethansulfonylchlorid (0,8 ml, 0,07 mmol). Během následujících 6 hodin byly přidány další podíly 2-chlorethansulfonylchloridu (0,1 ml, 0,2 ml, 0,2 ml) a směs byla 18 hodin míchána, vlita do roztoku chloridu sodného a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu na olej, který byl čištěn s užitím preparativní HPLC (kolona ODS, gradient vodného methanolu obsahujícího kyselinu trifluoroctovou). Vhodné podíly obsahující produkt byly spojeny a odpařeny za vakua za zisku sloučeniny C (10 mg, 17 %) ve formě čirého oleje.
D. (R)-4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]-sulfonyl)-2,3,4,5,tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu *···
Do roztoku sloučeniny D (20 mg, 0,025 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán roztok dimethylaminu (1 ml,
2M v tetrahydrofuranu). Roztok byl 18 hodin zahříván v hermeticky uzavřené tlakové lahvi na teplotu 60 °C, poté byl ochlazen na teplotu místnosti a odpařen ve vakuu na olej .
E. Trifluoracetat (1:1) (R)-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5,-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny D (20 mg, surové, předpokládáno 0,05 mmol), 4-formylimidazolu (10 mg, 0,1 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a kyseliny octové (2 ml) byl 30 min míchán při teplotě místnosti. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (22 mg, 0,1 mmol) a roztok byl míchán po dobu 48 hodin, rozředěn ethylacetátem (20 ml) a hydroxidem amonným (5 ml, konc.) a dalších 30 minut míchán. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml, nasycený roztok) a poté chloridem sodným (25 ml, nasycený vodný roztok), vysušen (síranem sodným) a odpařen ve vakuu na polotuhou látku. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradient vodného methanolu obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 232 jako bílé pevné látky (10 mg, 37% výtěžek vzhledem ke sloučenině C). Teplota tání 115 až 120 °C.
MS (M+H)+ 530.
XH NMR (200 MHz, CD3OD) d 8,8 (d, 1H) , 7,7-7,4 (m, 12H) ,
7,1 (d, 1H), 4,9 (s, 6H), 3,4-3,1 (m, 8H), 3,8-3,2 (m, 8H), 2,7 (s, 6H).
• · * · · ·
- 215 Příklad 233
Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [2,3,4,5,tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodi-8-azepinyl]karbamové
Roztok cyklohexanolu (0,14 ml, 0,137 g, 1,38 mmol) a fosgenu (0,14 ml, 2M roztok v tetrahydrofuranu) byl 2 hodiny míchán při teplotě 4 °C. Do tohoto chladného roztoku byl přidán triethylamin (0,19 ml, 0,14 g, 1,38 mmol) a sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,12 mmol). Po 16 hodinách míchání při teplotě 4 °C byla směs rozředěna chloroformem a roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl 30 minut zpracováván s methanolem a IN hydroxidem sodným. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradient vodného methanolu obsahujícího 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizován. Odparek byl zpracován s chlorovodíkem v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 233 (0,030g, 46 %) ve formě světle žluté látky.
MS (M+H)+ 254.
·· ·«·· • · · · · e · · ···· ··· · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· • · ···· · · • · · · ·· · · · · ·
- 216 XH NMR (270 MHz, CD3OD) d 8,0-6,9 (m, 11H) , 6,81 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 5,85 (d, 0,5H, 9 Hz), 5,85 (m, 1H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,9-3,7 (m, 0,5H), 3,4-3,1 (m, 1,5H), 2,88 (m, 1H), 2,0-1,2 (m, 12H).
Příklad 234
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5,-tetrahydro-1-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsuifonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-brom-2,3,4,5,-tetrahydro-1-{[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-lH-4-imidazolyl]methyl}-4(methylsulfonyl)—3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku 260 mg (0,55 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 131 mg (0,60 mmol) anhydridu Boc a 3,0 mg (0,025 mmol) DMAP. Čirý bezbarvý roztok byl při teplotě místnosti míchán pod atmosférou argonu po dobu 3 hodin. Poté bylo přidáno dalších 40 mg anhydridu Boc a míchání pokračovalo přes noc. Směs byla bez dalšího zpracování vnesena na kolonu naplněnou 30 ml silikagelu a promyta ethylacetátem:hexanem za zisku 290 mg (0,55 mmol, 100 %) sloučeniny A jako pevné bílé pěny.
B. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5,-tetrahydro-1-[(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
- 217 • · ···· ·· • · · · · · « · · · · · • ·♦···· · · • · · · · · f 9» *· ·
Do roztoku 275 mg (0,48 mmol) sloučeniny A a 0,091 ml (0,52 mmol) DIEA v 5 ml methylenchloridu, bylo při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu přikapáno 0,059 ml (0,52 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Směs byla 3 hodiny ponechána ohřát na teplotu místnosti. Poté bylo přidáno dalších 0,091 ml (0,52 mmol) DIEA a 0,059 ml (0,52 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti přes noc. V jednohodinových intervalech bylo třikrát přidáno 0,091 ml (0,52 mmol) diisopropylethylaminu a 0,059 ml (0,52 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Reakční směs byla bez dalšího zpracování vnesena na kolonu obsahující 50 ml silikagelu. Vymývání pomocí trichlormethanu:methanolu (98:2) poskytlo 134 mg volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 234 ve formě bílé pěny. Do této látky ve formě roztoku ve 2 ml ethylacetátu bylo přikapáno 0,26 ml IN chlorovodíku v etheru. Výsledná pevná látka byla filtrována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 234 (102 mg, 38 %) ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 489, 491.
Analýza počítána pro C22H24N4O2CIO, 25 EtOAc· 1,25 HCI. Vypočítáno: C, 49,59; H, 5,11; N, 10,06.
Nalezeno: C, 49,97; H, 5,15; N, 9,90.
• 0 0 ·
0 0 0
000 000
- 218 • 0 0* • 0 0 ·
0 0 ·
0 0 00
0 0
00
0«*0
0·
Příklad 235
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5,-tetrahydro-1-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 200 mg (0,38 mmol) (R)-7-kyan-2,3,4,5,tetrahydro-1-{[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-5imidazolyl]methyl}-4-(methylsulfonyl)—3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin (připraveném ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 225) ve 2 ml methylenchloridu, při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu, bylo přikapáno 59 μΐ (0,48 mmol) methyltrifluormethansulfonatu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, během této doby byla získána bílá sraženina. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, poté bylo přidáno 140 μί (0,8 mmol) DIEA a míchání při teplotě místnosti pokračovalo přes noc. Směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii na sloupci silikagelu o objemu 30 ml. Vymývání 2% methanolem v trichlormethanu poskytlo 122 mg (0,28 mmol, 74 %) čirého bezbarvého oleje, který stáním zkrystalizoval. Tato látka byla převedena na její hydrochlorid přidáním 0,28 ml ÍM chlorovodíku v etheru do methylenchloridového roztoku (2 ml) volné báze. Byla získána bílá sraženina, filtrace poskytla 90 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 235 jako bílého prachu.
• « ·· ····
MS (M+H)+ 436.
- 219 - **·* ·· ·· ·
Příklad 236
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5,-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido-(3,2-e)-1,4-diazepinu, BMS-214693
A. 2-hydroxy-5-nitro-6-methylpyridin
Do suspenze směsi 2:1 2-amino-5-nitro-6-methylpyridinu a 2-amino-3-nitro-6-methylpyridinu (2,5 g, 16,3 mmol) v 15 ml vody byla při 0 °C přidána koncentrovaná kyselina sírová (5 ml), s následným přikapáním roztoku dusitanu sodného (2,25 g, 32,6 mmol) v 5 ml vody během 90 minut. Roztok byl 5 hodin míchán, během této doby se ohřál na teplotu místnosti a poté byl ochlazen na 0 °C a filtrován. Pevná látka byla promyta vodou (2 x ) a pod vakuem vysušena za zisku 1,84 g směsi s poměrem >4:1 (pomocí HPLC) sloučeniny A a 2hydroxy-3-nitro-6-methylpyridinu (73 %) jako nahnědlé pevné látky.
B. 2-Chlor-5-nitro-6-methylpyridin
Směs sloučeniny A, 2-hydroxy-3-nitro-6-methylpyridinu (0,93 g, 6,05 mmol) a pentachlorid fosforečný (48,9 g, 235 mmol) v toluenu (10 ml) byl 16 hodin zahříván na 92 °C a
- 25 o:poté ochlazen na 0 °C. Byl přidán led a směs byla míchána a rozdělena. Vodná vrstva byla promyta toluenem a spojené organické fáze byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku 1,03 g směsi sloučeniny B a 2chlor-3-nitro—6-methylpyridinu (100 %) v poměru 6:1, ve formě červenohnědé krystalické polotuhé látky.
C. 2-Fenyl-5-nitro-6-methylpyridin
Směs sloučeniny B a 2-chlor-3-nitro-6-methylpyridinu (0,42 g, 2,40 mmol)v tetrahydrofuranu (10 ml) byla odplyněna pomocí dusíku. Bylo přidáno tetrakis(fenylfosfin)palladium (28 mg, 0,024 mmol) a směs byla 30 minut míchána. Byly přidány kyselina fenylboritá (0,44 g, 3,6 mmol) a 2M uhličitan sodný (1,8 ml) a směs byla 17 hodin zahřívána na 75 °C a poté při teplotě místnosti míchána po dobu 48 hodin. Byl přidán methylenchlorid a směs byla filtrována celitem a rozdělena. Směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vysušena (síranem hořečnatým), filtrována a odpařena za zisku 0,77 g hnědé pevné látky. Rychlá chromatografie (oxid křemičitý, ethylacetat/hexany) poskytla 0,37 g sloučeniny C (72 %) jako špinavě bílé pevné látky a 0,05 g 2-fenyl-3nitro-6-methylpyridinu (10 %) ve formě oleje.
D. 2-fenyl-5-amino-6-methylpyridin
Do suspenze sloučeniny C (3,0 g, 14 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (30 ml) byl během 45 minut v několika dávkách přidán dihydrát chloridu cínatého (9,91 g, 44,0 mmol). Roztok byl po dobu 2 hodin ponechán ohřát na teplotu místnosti, poté zahříván na 75 °C po dobu 15 minut, ochlazen na 0 °C, neutralizován pomocí 4M hydroxidu sodného a extrahován methylenchloridem (3 x). Spojené organické podíly byly vysušeny (síranem hořečnatým) , filtrovány a odpařeny za zisku 2,62 g sloučeniny D _ O?lL····· · · · ··· ··· *9 ·*· 9 9 9 8» 9 · • · 99 9 9 ·· · · (100 %) ve formě žlutého oleje který stáním vykrystalizoval .
E. 2-Eenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridin
Směs 2-fenyl-5-amino-6-methylpyridinu (2,29 g, 12,4 mmol) a benzensulfonylchlorid (1,65 ml, 12,9 mmol) byla zahřívána na 88 °C po dobu 15 hodin. Směs byla ochlazena a výsledná sklovitá látka byla rozpuštěna ve směsi methylenchloridu/10% hydroxidu sodného. Směs byla rozdělena, organická fáze byla promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a spojené organické fáze byly okyseleny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány methylenchloridem (2x). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny za zisku 3,40 g sloučeniny D (85 %) ve formě pevné světle žluté krystalické látky.
F. N-Oxid 2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridinu
Do suspenze sloučeniny E (3,0 g, 9,24 mmol) v kyselině octové (28 ml) byl přidán 30% vodný roztok peroxidu vodíku (9,25 ml). Směs byla 4 hodiny zahřívána na 72 °C a 22 hodin na 62 °C. Poté byly přidány další 3 ml peroxidu vodíku a směs byla 20 hodin zahřívána na 54 °C a po této době byla směs nalita na led.Směs byla ponechána stát přes noc, bylo přidáno 200 ml vody a výsledná pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou a etherem a poté vysušena ve vakuu za zisku 1,43 g (46 %) sloučeniny F ve formě žluté pevné látky znečištěné sloučeninou E. Spojené vodné a etherové promývací kapalné fáze byly extrahovány methylenchloridem za zisku 1,0 g směsi sloučeniny E a sloučeniny F v poměru přibližně 4:1.
MS (M+H)+ 341,1.
G. 2-Eenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-acetoxymethyl-pyridin • Φ *
Φ Φ Φ Φ
- 222 • · · φφφφ φ φ · · · φ · • · · φ φφφ φφφ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φ
Roztok surové sloučeniny F (0,50 g, <1,47 mmol) a anhydridu kyseliny octové (2,5 ml) v kyselině octové (5 ml) byl 4 hodiny zahříván na 90 °C, ochlazen a nalit na led. Směs byla ponechána v klidu přes noc a poté byla dvakrát extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny G (0,60 g, >100 %) ve formě žluté pěnovíté gumy.
H. 2-Fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6-hydroxymethyl-pyridin
Směs sloučeniny G (0,60 g, <1.47 mmol) v roztoku 2M hydroxidu sodného (2 ml) byla zahřívána 2,25 hodiny na 50 °C a poté ochlazena na 0 °C. Byl přidán methylenchlorid, následovaný koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do rozpuštění tuhé látky. Poté byl přidáván pevný monohydrogenfosforečnan sodný až pH vodné fáze dosáhlo hodnotu 7 a směs byla rozdělena. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí 50% ethylacetatu/hexanů za zisku 0,09 g sloučeniny F a 0,24 g sloučeniny H (48% výtěžek vzhledem k surové sloučenině F) ve formě gumovité látky.
I. 2-Fenyl-5-(fenylsulfonylamino)pyridin-6-karboxaldehyd
Do roztoku surové sloučeniny H (0,70 g, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán oxid manganičitý (0,36 g, 4,11 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána a byl přidáván další oxid manganičitý podle uvedeného rozpisu: 1. hodina 0,36 g, 2. hodina 0,36 g, 3. hodina 0,36 g, 7,5. hodina 0,72 g, 22,5. hodina 0,72 g, 32. hodina 0,72 g. Po 32,5 hodinách míchání byla směs filtrována skrze celit, filtrační vložka byla třikrát promyta celitem a filtrát byl odpařen za zisku 0,55 g sloučeniny I (79 %) jako oranžové pevné látky.
• · ·· • · · · 1 · · ···· • · · · ·· · ···· • · · · · · · · ·» · ··· ··· • · · · · · · · • · · · ·» V · · · ·
- 223 MS (M+H)+ 339,0.
J. Methylester D-{N-[2-fenyl-5-(fenylsulfonylamino)-6pyridinylmethyl]fenylalaninu}
Suspenze sloučeniny I (0,55 g, 1,62 mmol), hydrochloridu methylesteru D-fenylalaninu (1,05 g, 4,88 mmol),
Octanu sodného (0,40 g, 4,88 mmol) a 10% Pd/C (50 mg) v 4 ml methanolu/2 ml kyseliny octové byla 18 hodin hydrogenována pod vodíkovým balónkem a poté filtrována skrze celit. Filtrační vložka byla dvakrát přelita methanolem a filtrát byl odpařen. Odparek byl rozdělen mezi fosfátový pufr pH 7 a methylenchlorid. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny J (1,21 g, >100 %).
K. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-2-diazepinon
Směs sloučeniny J (1,21 g, <1,62 mmol) a kyseliny polyfosforečné (16 g) byla 5 hodin zahřívána na 100 °C. poté by přidán led a methylenchlorid a směs byla zchlazena, pomocí 4N hydroxidu sodného upraveno pH na zásadité a směs byla rozdělena. Vodná fáze byla dvakrát promyta methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny. Odparek byl zpracován rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí 75% ethylacetatu/hexanů za zisku 0,31 g sloučeniny K (58% výtěžek vzhledem ke sloučenině I) ve formě špinavě bílé pevné látky. MS (M+H)+ 330,0.
L. (R)-2,3, 4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7-feny1-3(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,2-e)-1,4-2-diazepinon
Do roztoku sloučeniny K (117 mg, 0,36 mmol) a TEA (0,06 ml, 0,43 mmol) v methylenchloridu (3 ml) byl při teplotě 0 °C přidán methansulfonylchlorid (0,033 ml, 0,43 mmol). Roztok byl 30 minut míchán při teplotě 0 °C a při
224·- ·· teplotě místnosti po dobu 90 minut. Poté byly přidány další TEA (0,06 ml) a methansulfonylchlorid (0,032 ml) a roztok byl 1 hodinu míchán a poté rozdělen mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid obsahující malé množství isopropanolu (<10 %). Vodná vrstva byla promyta methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým),filtrovány a odpařeny za zisku 145 mg sloučeniny L jako pevné látky (100%).
MS (M+H)+ 408,1.
M. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,2-e)-1,4-diazepin
Do roztoku sloučeniny L (53 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl při teplotě 0 °C přidán ÍM roztok boranu v tetrahydrofuranu (0,39 ml). Roztok byl přes noc ponechán ohřát na teplotu místnosti, byl přidán methanol a směs byla odpařena. Odparek byl rozpuštěn v malém množství 10% kyseliny chlorovodíkové a methanolu, směs byla zahřívána až do vzniku čirého roztoku a methanol byl odpařen. Byl přidán methylenchlorid s následnou úpravou pH na hodnotu 11 pomocí pevného uhličitanu draselného. Směs byla rozdělena a vodná vrstva promyta methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny. Zbytek byl podroben preparativní TLC na oxidu křemičitém pomocí 50% ethylacetatu/hexanů. Hlavní skupina se středním retenčním faktorem byla odříznuta a extrahována methylenchloridem obsahujícím pár kapek methanolu, za zisku 25 mg sloučeniny M ve formě světle žluté pěny. (49 %).
N. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
Do roztoku sloučeniny M (24 mg, 0,06 mmol) a imidazol4-karboxaldehydu (17 mg, 0,18 mmol) v dichlormethanu (1 ml)/kyselině octové (0,5 ml) byl přidán natriumtriacetoxy» · · · • · · • · · · · · «· · · · · • · · · « · · • · · · · · · • · ····· · · — Z Z α· ·· · borhydrid (32 mg, 0,15 mmol). Roztok byl míchán po dobu jedné hodiny a poté bylo přidáno další množství aldehydu (16 mg) a hydridu (16 mg). Roztok byl 45 minut míchán a poté byl přidán další hydrid (16 mg). Po přidání hydroxidu amonného (0,5 ml) následovalo přidání ethylacetátu a vodného hydrogenuhličitanů sodného. Směs byla rozdělena, vodná vrstva byla promyta ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za zisku volné báze sloučeniny N (25 mg, 89 %) ve formě bílé pěnovité gumy. Tato látka byla rozpuštěna v methylenchloridu a roztok byl filtrován skelnou vatou a odpařen. Odparek byl rozpuštěn v methanolu, poté bylo přidáno 0,5 ml 1M roztoku chlorovodíku v etheru a směs byla odpařena. Zbytek byl odpařen z methanolu, rozpuštěn ve 2 ml methanolu a roztok filtrován skelnou vatou. Filtrát byl odpařen a odparek byl rozpuštěn v 0,5 ml methanolu. Do roztoku byl přidán ether (10 ml) a výsledná sraženina byla odfiltrována, přelita etherem a vysušena za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 236 (24 mg), ve formě žluté pevné látky. MS (M+H)+ 474,3.
XH NMR (CD3OD) d 2,18 (3H, s) , 2,76-2,92 (2H, m) , 3,65 (1H, dd, J = 4,7, 15,2 Hz), 3,98 (ÍH, dd, J = 10,6, 15,2 Hz), 4,75 (ÍH, m,), 5,18 (ÍH, d, J = 18,8 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,58-7,61 (4H, m) , 7,76-7,90 (4H, m) .
• 9 • · · 9 9 •9 9· 99
- 226 Příklad 237
Hydrochlorid 4-[2-(4-chlorfenyl)-1,2-dioxoethyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Roztok HOAt (0,013 g, 0,092 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) byl přidán ke kyselině 2-(4-chlorfenyl)-2-oxooctové (0,017 g, 0,092 mmol). Do směsi byly přidány roztoky sloučeniny B příkladu 33 (0,M, 0,46 ml, 0,092 mmol) a DIC (0,2M 0,014 ml, 0,092 mmol), oba v dimethylformamidu, a směs byla 16 hodin míchána po dobu 16 hodin. Směs byla čištěna iontově výměnnou chromatografií na náplni pro extrakci na pevné fázi s užitím následujícího postupu:
1) Úprava kolony Varian pro extrakci na pevné fázi (1,5 g, SCX kationová výměna) 10 ml směsi methanol/dichlormethan.
2) Vnesení směsi na kolonu s použitím 10 ml stříkačky pro natlakování soustavy.
3) Promytí kolony 3 x 7,5 ml směsi methanol/dichlormethan (1:1) ·
4) Promytí kolony 1 x 7,5 ml 0,01N amoniaku v methanolu.
5) Vymytí kolony 7,5 ml l,0N amoniaku v methanolu a zachycení do vytárované sběrné trubice.
- 227.• · ···· ·· ·· « · · · · · · • · * · · · · a· a · · · · · · · a a « · · • · a · · · ·
Produkt byl odpařen na zařízení Savant Speed Vac (přibližně 2 mm rtuťového sloupce po dobu 20 hodin). Odparek byl rozpuštěn v CH3CN (2 ml), IN kyselině chlorovodíkové (0,10 ml) a vodě (1,0 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 237 (0,042 g, 86 %), ve formě bílého lyofilizátu.
MS (M+H)+ 471.
Analýza počítána pro C27H23N4O2Cl-0,15 ΟΝΟΝ-Ι,Ο HCl-0,84 H2O. Vypočítáno: C, 61,40; H, 4,93; N, 10,88.
Nalezeno: C, 61,41; H, 5,02; N, 11,28.
Hydrochlorid 4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H— 4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z kyseliny 2-oxopropanové, jak je popsáno pro příklad 237.
MS (M+H)+ 237.
Analýza počítána pro ¢22^2^()2-1,0 HCl-0,67 H20.
Vypočítáno: C, 62,47; H, 5,80; N, 13,25.
Nalezeno: C, 62,46; H, 5,59; N, 13,28.
- 22δ’Příklad 239
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-[2-(4-nitrofenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena z kyseliny 4-nitrofenyl-2-oxopropanové jak je popsáno pro příklad 237.
MS (M+H)+ 482.
Analýza počítána pro C27H23N5O4-0,38 H2O· 1,0 HCl.
Vypočítáno: C, 61,79; H, 4,76; N, 13,34.
Nalezeno: C, 61,80; H, 4,72; N, 13,54.
Příklad 240
• · • ·
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-[2-(4-methoxyfenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l, 4-benzo diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 240 byla připravena z kyseliny 4-methoxyfenyl-2-oxopropanové jak je popsáno pro příklad 237.
MS (M+H)+ 467.
Analýza počítána pro 028^6^03-0,79 H2O· 1,0 HCl.
Vypočítáno: C, 65,02; H, 5,57; N, 10,83.
Nalezeno: C, 65,01; H, 5,66; N, 10,75.
Příklad 241
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3,3,3-trifluor-1,2-dioxopropyl)-1H-1,4benzo-diazepinu (2:1)
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 241 byla připravena z kyseliny trifluor-2-oxopropanové jak je popsá no pro příklad 237, s užitím methylenchloridu jako spolurozpouštědla. Čištění bylo provedeno preparativní HPLC s obrácenými fázemi ((vodný methanol, 0,1 % kyseliny trifluoroctové).
MS (M+H)+ 429.
Analýza počítána pro C22Hi6N4O2F3-l, 5 TFA· 0,81 H2O. Vypočítáno: C, 48,90; H, 3,63; N, 9,12.
Nalezeno: C, 48,90 H, 3,58; N, 9,13.
Příklad 242
Hydrochlorid (R)—7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(ÍH—4— imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
A. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridin
Sloučenina A byla připravena ze sloučeniny B příkladu 236 jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 236 a sloučeninu E příkladu 236.
B. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6-methylpyridin-N-oxid
Do suspenze sloučeniny A (3,0 g, 10,6 mmol) v kyselině trifluoroctové (12,5 ml) byl přidán 30% vodný roztok peroxidu vodíku (2,2 ml). Směs byla 80 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Poté bylo přidáno dalších 2,5 ml peroxidu vodíku a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 95 minut. Bylo přidáno dalších 2,5 ml peroxidu vodíku a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 1 hodiny a poté nalita na led. Směs byla
- 231 • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · • · · · · ponechána stát přes noc a poté byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou a rozpuštěna v 10% isopropanolu/methylenchloridu a roztok byl sušen za zisku 2,44 g sloučeniny B znečištěné sloučeninou A. Dalších 0,33 g nečisté sloučeniny B se posléze vysráželo z vodného filtrá tu s celkovým výtěžkem 2,77 g (88%).
(M+H)+ 298,9.
C. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6-hydroxymethylpyridin
Sloučenina C byla připravena jako gumovitá látka ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeniny G a H příkladu 236. (M+H)+ 299,0.
D. 2-Chlor-5-(fenylsulfonylamino)pyridin-6-karboxaldehyd
Do roztoku surové sloučeniny C (2,45 g, 8,20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán oxid manganičitý (1,43 g, 16,4 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti a další množství oxidu manganičitého byla přidána v dále uvedených časech: 1 hodina 2,86 g, 28 hodin 2,86 g. Po míchání po dobu 21 hodin byla směs podrobena přímo rychlé chromatografii (25% ethylacetat/hexany) za zisku 0,82 g surové sloučeniny D.
E. Methylester D-[N-(2-chlor-5-(fenylsulfonylamino)-6pyridinmethyl)fenylalaninu]
Do roztoku surové sloučeniny D (0,81 g, 2,73 mmol), hydrochloridu methylesteru D-fenylalaninu (0,88 g, 4,10 mmol) a Octanu sodného (0,67 g, 8,20 mmol) v 15 ml methylenchloridu/3 ml kyseliny octové byl v několika podílech během 90 minut přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,87 g, 4,10 mmol). Směs byla 90 minut míchána a rozdělena mezi fosfátový pufr pH 7 a methylenchlorid. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny
- 2*32*• « · · · · • · · · · · • · « ··· · · · • · · · • » 9 · · · · za zisku sloučeniny E (1,62 g, >100 %) ve formě oranžové gumovité látky.
F. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-chlor-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 242 byla připravena ze sloučeniny E jak je popsáno následující posloupností: sloučenina K příkladu 236, sloučenina L příkladu 236, sloučenina M příkladu 236, sloučenina N příkladu 236. Hydrochlorid byl vysrážen z isopropanolu etherem za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 242 jako velmi hygroskopické pěny.
MS (M+H)+ 432,1.
13C (CDCI3, volná báze) d 37,96, 39, 60, 47,97, 48,34, 55,73, 59,27, 118,66, 122,59, 124,89, 126,91, 128,64, 129,16, 135,59, 137,15, 138,88, 139,63, 144,10, 144,54, 182,64 ppm.
Příklad 243
Hydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido-(5,4e) (1,4)diazepinu
A. Kyselina 2-fenyl-5-brom-4-pyrimidinkarboxylová
Do roztoku kyseliny mukobromičné (16 g, 62 mmol) v 800 ml vody byl přidán hydrát hydrochloridu benzamidinu (26 g,
166 mmol) a Tritonu B (100 ml, 40% ve vodě). Roztok byl 23 hodin míchán, filtrací oddělen od malého množství tmavé pevné látky a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Gumovitá sraženina byla filtrována a rekrystalizována ze směsi 4:1 ethanol:vodě za zisku 5,87 g (34 %) sloučeniny A ve formě pevné hnědé krystalické látky. Zakoncentrování matečného roztoku poskytlo dalších 1,72 g (44% celkový výtěžek).
B. Kyselina 2-fenyl-5-(2-aminoethylamino)-4-pyrimidinkarboxylová
Směs 3,0 g (10 mmol) sloučeniny A a 300 mg síranu měďnatého v 15 ml vody (každý) a ethylendiaminu byla 3 hodin zahřívána na teplotu 100 °C. Tmavý roztok byl odpařen do sucha a polotuhý zbytek byl rozpuštěn vodou za zisku objemné bílé sraženiny, která byla odfiltrována, dobře promyta vodou a sušena na vzduchu přes noc za zisku 2,45 g sloučeniny B ve formě světle nahnědlé pevné látky. Filtrát byl odpařen byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn vodou. Stání při teplotě místnosti poskytlo dalších 0,6 g sloučeniny B. Látky byly spojeny a sušeny přes noc při teplotě 60 °C pod vakuem za zisku 2,85 g (přibližně 100 %) sloučeniny B jako světle žluté pevné látky.
C. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenyl-5H-pyrimido-(5,4-e) (1,4)-9diazepinon
Do suspenze 2,8 g (10,8 mmol) sloučeniny B ve 100 ml pyridinu bylo přidáno 3,1 g (16,3 mmol) EDC a 2,2 g (16,3 mmol) HOBT a řídká suspenze byla při teplotě místnosti míchána pod atmosférou argonu po dobu 36 hodin. Výsledný kalný roztok byl odpařen do sucha a polotuhý zbytek byl rozpuštěn směsí 10 % isopropanolu ve vodě a promyt roztokem chloridu sodného. Během promývání se ve vodné vrstvě vytvořila ostře žlutá sraženina. Filtrace této látky poskytla 1,9 g surové sloučeniny C. Tato látka byla rozmíchána
• · ······ • · · • · · · · v methanolu a zahřívána na parní lázni. Zbývající nerozpustné látky byly odstraněny filtrací a filtrační koláč byl znovu extrahován methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha za zisku 1,53 g (59 %) sloučeniny C ve formě světle žlutého prachu.
C. 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenyl-5H-pyrimido-(5,4-e) (1,4) — diazepin
Do míchaného roztoku 100 mg (0,42 mmol) sloučeniny C v 2 ml 1,2-dimethoxyethanu bylo přidáno 85 mg (2,1 mmol) tetrahydridohlinitanu lithného a reakční směs byla 18 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Do reakční směsi bylo přidáno 0,5 ml pyridinu a 80 mg LAH a zahřívání pokračovalo při teplotě 85 °C po dalších 18 hodin. Tato směs byla přerušena přidáním 5 ml ethylacetátu, následovaného 0,5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Výsledná suspenze byla filtrována, filtrační koláč byl dobře promyt ethylacetátem. Filtrát byl odpařen do sucha a výsledný surový produkt byl použit v následujících reakcích bez dalšího čištění. Tato látka může být též zpracována rychlou chromatografii na oxidu křemičitém pomocí směsi 10 % methanolu v ethylacetátu za zisku čisté sloučeniny D ve formě oranžové krystalické látky.
E. 6,7,8,9-Tetrahydro-8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl5H-pyrimido-(5,4-e)(1,4)-diazepin
Do roztoku 80 mg (předpokládáno 0,35 mmol) surové sloučeniny D ve 3 ml methylenchloridu a 3 ml IN hydroxidu sodného bylo přidáno 60 μί (0,4 mmol) 1-naftoylchloridu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Odparek byl podroben rychlé chromatografii na silikagelu. Vymývání směsí ethylacetátu a hexanu (3:1) poskytlo 40
- 236 — ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · mg (25 % vzhledem ke sloučenině C) sloučeniny E ve formě pěny.
F. Hydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-(1H—4— imidazolylmethyl)-8-(1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5Hpyrimido-(5,4-e)(1,4)diazepinu
Do roztoku 23 mg (0,062 mmol) sloučeniny E v 1 ml methylenchloridu a 0,2 ml kyseliny octové bylo přidáno 10 mg (1,0 mmol) 4-formylimidazolu. Reakční směs byla 15 minut ponechána k promíchání a bylo přidáno 21 mg (1,0 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Další dávky 10 mg imidazolu a 21 mg hydridu byly přidány způsobem popsaným výše po 1,2,3 a 4 hodinách míchání. Míchání pokračovalo přes noc. Reakční směs byla rozředěna methanolem a bez dalšího zpracování podrobena preparativní HPLC na koloně YMC ODS-A S10 s gradientovým vymýváním pomocí 0 až 100 % rozpouštědla B (A: 10% methanol ve vodě + 0,1 % kyseliny trifluoroctové,
B: 10% roztok vody v methanolu + 0,1 % kyseliny trifluoroctové) . Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny. Odparek byl převeden na hydrochlorid rozpuštěním v methanolickém roztoku chlorovodíku a odstraněním rozpouštědla za zisku 31 mg žluté pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v malém množství methanolu a přikapáním etheru bylo vysráženo 12 mg (39 %) čisté sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 243 ve formě žlutého prachu.
MS (M+H)+ 461.
XN NMR (CD3OD) : d 3,69(2H, široký), 3, 90 (22H, m) , 4,20
(1H, m), 4,45 (1H, m) , 4,70 (1H, m), 4, 82 (1H, m), 5, 49
(1H, m) , 7,32-8,30 (11H, m), 8,43 (1H, s) , 8,60 (1H, s) ,
8,95 (1H, m), 9,11 (1H, s).
• · · · · ·
Μ ·· • · · · • · · · • · · · · • · ·
- 2-36 -
Příklad 244
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku 250 mg (0,79 mmol) sloučeniny B příkladu 224 v 5 ml methylenchloridu bylo přidáno při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu 192 mg (0,88 mmol) anhydridů Boc ve formě roztoku v 1 ml methylenchloridu. Po jedné hodině bylo přidáno dalších 100 mg anhydridů Boc a míchání pokračovalo další 0,5 hodiny. Reakční směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii na koloně s obsahem 50 ml silikagelu. Vymývání pomocí směsi 20 % ethylacetatu v hexanu poskytlo 319 mg (96 %) sloučeniny A jako pevné bílé látky.
B. (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1—4— trifenylmethylimidazolylacetyl)-4-(1,1dimethylethoxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do suspenze 2,2 g (6,0 mmol) kyseliny trifenylmethyl4-imidazolyloctové v 50 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě místnosti a pod argonem přidáno 836 μΐ (6,0 mmol) trie• · « ·
- 237 thylaminu. Výsledný kalný roztok byl ochlazen na -30 °C a bylo přidáno 839 μΐ (6,6 mmol) isobutylchlorfomiátu. Po 0,5 hodině míchání při teplotě -30 °C byl přikapán roztok 1,2 mmol sloučeniny A v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti po dobu 3 hodin a míchání pokračovalo přes noc. Výsledná černá reakční směs byla rozředěna ethylacetátem a promyta vodným roztokem chloridu sodného (2 x), vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařena za zisku černého pěnovitého zbytku, který byl podroben rychlé chromatografií na silikagelu. Vymývání pomocí 25% ethylacetátu v hexanu poskytlo 367 mg (40 %) sloučeniny B ve formě šedé pevné pěny, a 264 mg sloučeniny A.
C. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-4trifenylmethylimidazolylacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Roztok 370 mg (0,48 mmol) sloučeniny B ve 2 ml ÍM roztoku chlorovodíku v kyselině octové byl při teplotě místnosti míchán po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha při nízké teplotě a odparek byl rozpuštěn ethylacetatem. Filtrace výsledné pevné látky poskytla 280 mg (83 %) sloučeniny C.
D. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-4trifenylmethylimidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 280 mg (0,4 mmol) sloučeniny C v 3 ml methylenchloridu bylo při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidáno 167 μΐ (1,2 mmol) triethylaminu a po něm 46 μΐ (0,6 mmol) methansulfonylchloridu. Po 0,5 hodině míchání bylo přidáno dalších 167’μΐ triethylaminu a 46 μΐ methansulf onylchloridu a míchání pokračovalo další 0,5 hodiny. Roztok byl bez dalšího zpracování podroben rychlé chromatografii na koloně 50 ml silikagelu. Vymývání směsí 50 % ·· ···· ·· ·· • · · ethylacetátu a hexanu poskytlo 165 mg (55 %) sloučeniny D ve formě pevné bílé pěny.
E. Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 80 mg (0,11 mmol) sloučeniny D ve 2 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,5 ml triethylsilanu a 1 ml kyseliny trifluoroctové a roztok byl při teplotě místnosti míchán pod atmosférou argonu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena do sucha za zisku bílého pevného zbytku, který byl rozpuštěn etherem a 0,5 hodiny míchán. Rozpouště dlo bylo dekantováno a zbylé nerozpustné látky dvakrát promyty etherem. Zbylá pevná látka byla převedena do ethylacetatu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo odpařeno za zisku 54 mg pevné bílé pěny. Tato látka byla rozpuštěna v minimálním množství methylenchloridu a bylo přikapáno 90 μΐ ÍM roztoku chlorovodíku v etheru. Reakční směs byla rozředěna dalším etherem a výsledná suspenze byl za chlazení ponechána stát přes noc. Pevná látka byla pod atmosférou dusíku filtrována za zisku 36 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 244 ve formě bílého prachu.
MS (M+H)+ 503.
Analýza počítána pro C22H23N4O3S· 1,5 HCI.
Vypočítáno: C, 47,35; H, 4,42; N, 10,04.
Nalezeno: C, 47,55; H, 4,41; N, 9,92.
·· ·· · * « •c *··· ► · « » · · ·· ·· • 4 · 4 • 4 4 · • · 4 44 • 4 · • · · ·
- 239 -
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-1H-4imidazolylethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku 80 mg (0,107 mmol) volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu přikladu 244 v 0,5 ml tetrahydrofuranu byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán ml IM boranu v tetrahydrofuranu. Čirý bezbarvý roztok byl hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, bylo přidáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívání pokračovalo při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla rozředěna vodou a dvakrát promyta ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly jedenkrát promyty zpětným tokem vodného roztoku chloridu sodného, vysušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku čirého olejovitého zbytku, který byl podroben rychlé chromatografii na koloně 30 ml silikagelu. Vymývání směsí obsahující trichlormethan : methanol : hydroxid amonný (v poměrech 95:5:0,5) poskytlo 112 mg oleje. Tato látka byla rozpuštěna v 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a znovu 2 hodiny zahřívána na 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs rozředěna vodou a dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku 30mg zbytku. Rozetření této látky s etherem poskytlo bílou pevnou látku, která byla rozpuštěna v 0,2 ml methanolu a vysrážená přikapáním ·· ·· • φ · >
• · · « • · ·*· ·* ····
- ΜΟ φ · » · φ · · · • 4·· ··· • «
Φφ ·· etheru. Filtrace výsledné pevné látky poskytla 12 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 245 ve formě bílého prachu.
MS (M+H)+ (vysoké rozlišení): vypočteno, 489,0957. Nalezeno 489,096.
13C NMR (67,8 MHz, CD3OD) : 24,7, 39, 2, 40, 3, 47,3, 53, 3, 58,1, 60,8, 113,3, 118,1, 118,8, 128,3 130,1, 130,8, 131,0, 132,4, 134,0, 135,3, 139,8, 149,9 ppm.
Příklad 246
Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
A. Dimethylester kyseliny 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina A byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny D příkladu 98 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 26. Surová volná báze byla zpracována dále. MS (M+H)+ 434.
B. Sloučenina B byla připravena ve formě bílé pěnovité pevné látky ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 27. Surová volná báze byla zpracována dále. MS (M+H)+ 544.
• · · · · · • · · · · <
241 C. Ν-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-8-benzodiazepinyl]cyklohexanamid
Sloučenina C byla připravena ve formě světle hnědé pevné látky ze sloučeniny B, zpracováním se směsí chlorovodíku a dioxanu v methanolu při teplotě místnosti. MS (M+H)+ 444 .
D. Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Do míchaného roztoku sloučeniny C (0,05 g, 0,09 mmol) v dichlormethanu byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán methylchlorformiat (0,05 g, 0,09 mmol). Po třech dnech míchání byla směs rozdělena mezi trichlormethan (5 ml) a roztok hydrogenuhličitanů sodného (2 ml). Vodná vrstva byla oddělena extrahována trichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC, gradientem 50 až 100% vodného methanolu, obsahujícím 0,1 % kyseliny trifluoroctové, a hydrochlorid byl vytvořen zpracováním s ÍM roztokem chlorovodíku v etheru.
MS (M+H)+ 502.
XH NMR (CD3OD) : δ 8,8 (s, 1H) , 7,45-7,1 (m, 7,5H), 7,05 (m, 1H), 6,8 (m, 0,5 Η), 4,67-4,35 (m, 4H), 4,58 (s, 3H), 3,43,0 (m, 3H), 2,9 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 1,9-1,2 (m, 10H) .
• φ • · · · · · · ···· • · · · · · · ····
Příklad 247
Dihydrochlorid Ν-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-1-piperidinkarboxamidu
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 26 (0,050 g, 0,125 mmol) a triethylaminu (0,038 ml, 0,275 mmol) v suchém methylenchloridu (1 ml), byl při teplotě místnosti pod argonem přidán karbonyldiimidazol (0,045 g, 0,137 mmol). Po dvouhodinovém míchání byl přidán piperidin (0,013 ml, 0,132 mmol). Po dalších 15 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna roztokem hydrogenuhíičitanu sodného a trichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 3 ml každého), vysušena síranem hořečnatým, filtrována a odpařena. Produkt byl čištěn HPLC s převrácenými fázemi s gradientem 40 až 90% vodného methanolu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a hydrochlorid byl vytvořen zpracováním s IM chlorovodíkem v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 247 (0,006g, 10 %) ·
MS (M+H)+ 509.
NMR (CD3OD) : δ 8,5 (d, ÍH, J = 19 Hz), 8,06-7,9 (m, 2H) ,
7,69-7,3 (m, 7H), 7,2 (d, 0,5 H, J = 7 Hz), 6,9 (d, 0,5 H,
J = 7 Hz), 6,5 (d, 0,5H, J = 7 Hz), 5,89 (t, 0,5 Η), 4,6• · · ·
- 253 2— * • · · ·
3,88 (m, 4,5 H), 3,6-3,3 (m, 1,5H), 1,65-1,55 (m, 6H).
3,18-2,85 (m, 1,5H),
Příklad 248
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)4H-1,4benzodizepin-4-karboxylové
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion
Do míchaného roztoku anhydridu kyseliny bromisatové (150 g, 563 mmol) v bezvodém pyridinu (1,5 1) byl pod atmosférou argonu přidán hydrochlorid methylesteru Dfenylalaninu 127 g, 590 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (2 g). Výsledný roztok byl tři dny vařen pod zpětným chladičem a poté ochlazen na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn ve 3 litrech dichlormethanu a roztok byl promyt 10% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za zisku pěny, která byla suspendována v diethyletheru (1,0 1). Směs byla míchána a bylo přidáno 100 ml dichlormethanu pro rozražení emulze. Po 3 hodinách chlazení v ledové lázni byla pevná látka odfiltrována, promyta diethyletherem a malým množstvím dichlormethanu a vysušena ve vysokém vakuu za zisku 152 g (78,4 %) sloučeniny A.
• · · · · · • · · · 9 9 · · · · ·
9 9 9 9 9 · · · · · • · ··· 9 9 9 9 * ··· ··· ·· · 9 · · · 9
- 244·- ·· ·* · ·* ·* 13C-NMR (DMSO-Ds) 33,31, 53, 69, 115, 94, 123,31, 126, 43, 128,22, 129,39, 132,63, 134,97, 136,19, 137,76, 166,45, 171,11 ppm.
B. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do míchaného a chlazeného (0 °C, ledová lázeň) roztoku sloučeniny A (100 g, 290 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,5 1) pod atmosférou argonu byl přidán boran-tetrahydrofuranový komplex (l,0M roztok, 1450 ml, 1450 mmol). Výsledný roztok byl přes noc opatrně zahříván pod zpětným chladičem k varu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a až do ukončení pěnění byl pomalu přidáván methanol. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (900 ml), byl přidán 25% vodný roztok chlorovodíku (180 ml) a směs byla pod atmosférou argonu 2 hodiny opatrně zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Výsledný roztok byl v ledové lázni ochlazen na 0 °C, byl pomalu přidán diethylether (300 ml) a směs byla 1 hodinu míchána. Pevná látka byla odfiltrována. Filtrát byl odpařen, odparek a pevný podíl byly spojeny, přelity 500 ml diethyletheru a 500 ml acetonu a suspendovány ve 2 1 dichlormethanu a 1 1 vody. Hodnota pH suspenze byla upravena na 11 pomocí 3N roztoku hydroxidu sodného. Dichlormethanová vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny za zisku 89 g (97% výtěžek) sloučeniny B ve formě světle hnědé pevné látky.
13C-NMR (CDC13) 40,55, 52,19, 54,22, 61,74, 112,52, 120,25, 126,50, 128,60, 129,30, 130,13, 132,09, 133,96, 138,52, 148,13 ppm.
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitril • · · · · · • · · • · · · « · · t · · · • · · ·
- 245.
Do míchané suspenze sloučeniny B (60 g, 190 mmol) v bezvodém l-methyl-2-pyrrolidinonu (600 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán kyanid měďný (51 g, 569 mmol). Směs byla
3,5 hodiny zahřívána na 200 °C. Směs byla za silného míchání pomalu přidána do 15% roztoku ethylendiaminu ve vodě (1,5 1). Po jedné hodině míchání byla vzniklá kaše extrahována ethylacetátem (3 x 750 ml). Ethylacetatové extrakty byly spojeny, promyty roztokem 10% hydroxidu amonného (2 x 750 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny za zisku černé gumovité látky. Tato látka byla protlačena podložkou ze silikagelu (E. Merck 230-400 mash, 1,2 kg) s vymýváním ethylacetátem za zisku 40 g (80 %) sloučeniny C ve formě nahnědlé pevné látky.
13C-NMR (CD3OD) 40,84, 49, 23, 51,62, 51,71, 62,56, 101,42, 119,14, 120,99, 127,56, 129,66, 130,38, 132,71, 134,86, 139,82, 156,29 ppm.
D. (R)-7-Kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C následujícím sledem kroků: sloučenina C příkladu 98, provedeno bez přítomnosti triethylaminu a s čištěním rychlou chromatografií na oxidu křemičitém směsí 4:1 hexany:ethylacetátu, sloučenina D příkladu 1, zpracování se 4M roztokem chlorovodíku ve směsi 1:1 dioxan:ethylacetát. MS (M+H)+ 344.
E. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l, 2,3, 5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)4H-1,4benzodizepin-4-karboxylové
Ethylchlorformiat (0,023 ml, 0,24 mmol) byl při 0 °C pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny D (0,10 g, 0,22 mmol) a DIPEA (0,16 ml, 0,9 mmol) v suchém methylenchloridu (1 ml). Po 2,5 dnech míchání byla reakční směs rozdělena mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml ) a
ΦΦΦΦ
- 246
Φ · trichlormethan (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografíi s vymýváním ethylacetátem (200 ml) a směsí 19/1 trichlormethan/methanol (200 ml), zpracován s IN roztokem hydroxidu sodného pro odstranění acylových skupin na imidazolu a poté zpracován s chlorovodíkem v etheru za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 248 (0,047 g, 52 %) .
MS (M+H)+ 416.
3H NMR (CD3OD) : Ó 8,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,48-7,12 (m,
8H), 6,9 (m, 8H), 6,9 (m, 1H), 5,0-4,4 (m, 5H), 4,8-3,7 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H) , 2,89-2,7 (m, 2H), 1,03 (m, 3H).
Příklad 249
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodi8-azepinyl]cyklohexankarboxamidu
Methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,38 mmol) byl pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidán do heterogenní směsi sloučeniny C příkladu 246 (0,030 g, 0,054 mmol), dimethylformamidu (0,2 ml) a triethylaminu (0,2 ml) v suchém methylenchloridu (0,3 ml). Po 2,5 dnech míchání byl přidán další ekvivalent methansulfonylchloridu. Po 3 • · • · · ·
- 24.7.' hodinách míchání byla směs rozředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného a trichlormethanem, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva extrahována chloroformem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografíi naplněné oxidem křemičitým, s vymýváním trichlormethanem a směsí 9/1 trichlormethanu /methanolu (200 ml každého), za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 249 (5 mg, 17 %).
MS (M+H)+ 522.
3Η NMR (CD3OD) : δ 8,88 (s, 1H) , 7,5 (m,2H), 7,3 (m, 5H) ,
7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,8-4,2 (m, 5H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 1H),
2,3 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 5H) , 1,1-1,5 (m, 4H) , 0,9 (m, 2H) .
Příklad 250
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-kyan-4-(ethenylsulfony1)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin
- 248 • · · « · ·
2-Chlorethansulfonylchlorid (1,85 g, 11,4 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny D příkladu 248 (1,0 g, 3,79 mmol) a DIPEA (2,6 ml, 15,2 mmol) v dichlormethanu (16 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna chloroformem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla opětovně dvakrát extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly dvakrát promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii plněné oxidem křemičitým s vymýváním nejprve 75%, poté 50% hexany v ethylacetátu, za zisku sloučeniny A (0,31 g, 23 %). MS (M+H)+ 434.
B. (R)-7-Kyan-{[2-(dimethylamino)ethyl]-sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A (0,59 g, 1,36 mmol) ve 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu (15 ml, 30 mmol) byla 16 hodin zahřívána v uzavřené trubici na teplotu 60 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradient 30 až 90% methanolu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vyčištěná sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí roztoku chlorovodíku v etheru a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 250 (11 mg, 1,7 %).
MS (M+H)+ 479.
XH NMR (CD3OD) : δ (s, ÍH) , 7,5-7,2 (m, 8H) , 6,9 (m, ÍH) , 4,8-4,4 (m, 5H), 3,95 (m, ÍH), 3,4-3,1 (m, 5H), 3,0-2,7 (m, 8H) .
• ·
- 24¾.1
Příklad 251
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]-sulfonyl}-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena ze sloučeniny A příkladu 250 a morfolinu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 250 (61 %) .
MS (M+H)+ 521.
ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 8,9 (s, 1H) , 7,75-7,2 (m, 8H) , 6,95 (m, 1H), 5,0-4,4 (m, 3H), 4,1-3,7 (m, 7H) , 3,5-3,1 (m, 6H), 3,0 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H).
Příklad 252
Me
- 250’-
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methoxy-3-methylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 246 (46 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byly postupně při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidány kyselina 2-methoxy-3methyl-benzoová (20 mg, 0,12 mmol), DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol), HOAt (16 mg, 0,12 mmol) a EDC (23 mg, 0,12 mmol). Po 18 hodinách byly přidány roztok hydroxidu sodného (IN, 1 ml) a methanol (2 ml). Po 25 minutách těkavé látky byly odpařeny ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi chloroform (15 ml) roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelu s vymýváním 5% methanolem v chloroformu, za zisku pevné bílé látky (42 mg, 83 %) , která byla rozpuštěna v methanolu (1 ml) a poté byl přidán roztok chlorovodíku v etheru (IN, 2 ml). Směs byla odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 252 ve formě žluté pevné látky (50 mg). MS (M+H)+ 502,3.
Příklad 253
Dihydrochlorid 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-fenyl-lH-1,4benzodiazepin-4-karboxamidu • · 4
F · · • · • · · · <
Do roztoku sloučeniny C příkladu 246 (46 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byly při teplotě místnosti pod atmosférou argonu postupně přidány fenylisokyanat (13 μΐ, 0,12 mmol) a DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol). Po 18 hodinách byl přidán roztok hydroxidu sodného (IN, 1 ml), a methanol (2 ml). Po 25 minutách byly těkavé látky odpařeny ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi chloroform (15 ml) a vodu (10 ml). Část požadovaného produktu, která se vysrážela, byla odfiltrována. Organická vrstva byla oddělena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl smíchán s pevným podílem získaným filtrací, rozpuštěn ve směsi methanol/kyselina trifluoroctová a čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi, s vymýváním 50 až 90% vodným methanolem s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Vhodné podíly byly shromážděny a odpařeny. Odparek byl zpracován s IN roztokem chlorovodíku a následně odpařen. Po třech zpracováních byl odparek rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 253 ve formě žluté pevné látky (30 mg,
%) .
MS (M+H)+ 473,3.
Příklad 254
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methylfenyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu • · 0 · 0 · • •00 0 0 0 0 0 0 0 0
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny C příkladu 246 a 2-methylbenzensulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 253, kromě toho, že reakční směs po zastavení reakce a odpaření byla přímo čištěna preparativní HPLC (29 %).
MS (M+H)+ 508,2.
Příklad 255
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxyfenyl)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 255 byla připravena jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 246 a kyseliny 2-methoxybenzoové, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 252.
MS (M+H)+ 488,3.
• · · ·
- 253*Příklad 256
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
A. Ethylester kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
Ethylchlorsulfonat (0,49 g, 3,41 mmol) byl při 0 °C a pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (0,3 g, 1,13 mmol) a DIPEA (0,78 ml, 4,55 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Po 16 hodinách míchání byla směs ohřátá na teplotu místnosti, rozředěna chloroformem a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována chloroformem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, IN roztokem chlorovodíku a dvakrát roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny A (0,54 g, 13 %). MS (M-H)“ 370.
B. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 256 byla připravena ze sloučeniny D příkladu 1, s užitím dichlore-
thanu a 3A sít. Čištění preparativní HPLC, následované převedením na hydrochlorid a lyofilizací poskytlo sloučeni nu pojmenovanou v nadpisu příkladu 256.
MS (M+H)+ 535.
XH NMR 400 MHz, (CD3OD) : δ 8,9 (s, IH) , 7,5-7,2 (m, 8H) ,
6,9 (d, IH, J = 8 Hz), 5-4,4 (m, 4H), 4,3 (m, IH), 4-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, IH), 2,8 (m, IH), 1,05 (t, 3H).
Příklad 257
Hydrochlorid (3R)-7-brom-l-[kyan(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl3 2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C příkladu 224 (390 mg, 1,0 mmol) ve 3 ml směsi acetonitrilu, methanolu a kyseliny octové (poměr 1:1:1) byl přidán 4-formylimidazol (100 mg, 1,04 mmol) a následně kyanid sodný (55 mg, 1,12 mmol). Směs byla dva dny míchána při teplotě místnosti, přerušena nasyceným roztokem uhličitanu draselného (2 ml) rozdělena mezi ethylacetát a IN roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena za zisku pevné látky (400 mg, 80 %) . Část byla převedena na hydrochlorid rozpuštěním v methanolu, přidáním IN roztoku chlorovodíku v etheru a odpařením rozpouštědla za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 257.
TLC Rf = 0,50 (ethylacetát, 2 kapky). MS (M+H)+ 500.
Příklad 258
Dihydrochlorid (3R)-1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (95 mg, 2,5 mmol) v etheru pod argonem a při teplotě místnosti byl přidán roztok volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 257 (250 mg, 0,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu. Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 8 hodin a poté rozředěna tetrahydrofuranem, dále ethylacetátem a hydroxidem amonným. Suspenze byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a poté zfiltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a odparek byl čištěn chromatografii (směsí ethylacetát/methanol/hydroxid amonný, v poměru 10:1:0,1) na oxidu křemičitém, za zisku polotuhé látky (80 mg, 38 %). Část byla převedena na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 257.
MS (M+H)+ 426.
• ·
Příklad 259
Me2
Dihydrochlorid (3R)—1-[2-(dimethylamino)-1-(1H-4imidazolyl)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 258 (20 mg) v methanolu (1 ml) a kyseliny octové (0,5 ml) s octanem sodným (100 mg), bylo přidáno 30 μΐ formaldehydu (37% vodný roztok) a poté 15 mg natriumkyanborohydridu. Směs byla 15 minut míchána, byl přidán další formaldehyd (30 μΐ) a natriumkyanborohydrid a směs byla míchána dalších 30 minut a poté rozředěna ethylacetatem a přerušena 3 ml roztoku hydroxidu amonného. Organická vrstva byla oddělena, promyta IN roztokem hydroxidu amonného a roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Zbytek byl převeden na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 257 (23 mg).
MS (M+H)+ 454.
• · · * • · · · • · · · · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·
- 2*^7*-<
Příklad 260
Dihydrochlorid (3R)-1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 258 (20 mg) v chloroformu (1,5 ml) byl přidán tetrabutylamoniumperbromid. Směs byla při teplotě místnosti 10 minut míchána a reakce poté přerušena vodným roztokem NaS2O3. Organická vrstva byla oddělena a promyta chloroformem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (směsí ethylacetat/methanol/hydroxid amonný v poměru 10:1:0,1) za zisku bílé pevné látky (17 mg), která byla převedena na hydrochlorid jak je popsáno v příkladu 257.
MS (M+H) 504.
Dihydrochlorid (3R) —1 —[2-(dimethylamino)-1-(1H—4— imidazolyl)ethyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 261 byla připravena ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 260, jak je popsáno pro příklad 259.
MS (M+H)+ 532.
Příklad 262
Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro—1-(l-methyl-lH-5imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4 benzo-2-diazepinon
A. Methylester (R)-N-(2-amino-5-brom-fenylmethyl)-N(methansulfonyl)fenylalaninu
Do míchaného roztoku methylesteru (R)—N—(2— aminofenylmethyl)-N-(methansulfonyl)fenylalaninu (připraveného z hydrochloridu methylesteru D-fenylalaninu reduktivní aminací 2-nitrobenzaldehydem, následovanou reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinu a redukcí chloridem cínatým v ethylacetátu) (7,0 g, 16,5 mmol) v chloroformu (75 ml) byl při teplotě místnosti po částech přidán tetrabutylamoniumperbromid (7,1 g, 14,8 mmol). Směs byla při teplotě místnosti ponechána 30 minut promíchat.
Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanů sodného, poté byl přidán pevný thiosíran sodný. Směs byla 1 hodinu míchána, odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi vodu a 50% roztok ethylacetátu v hexanech. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii za zisku sloučeniny A ve formě oleje (4,5 g, 54 %). MS (M+H)+ 503.
[a]D20: +29, 6 ° (trichlormethan, c = 0,25).
B. 7-Kyan-l, 3, 4,5-tetrahydro—3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzo-2-diazepinon
Roztok sloučeniny A (2,05 g, 4,07 mmol) v N-methylpyrrolidonu (10 ml) v přítomnosti kyanidu měďného (1,1 g, 12,3 mmol) byl 4 hodiny zahříván na teplotu 195 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi roztok hydroxidu amonného a methylenchlorid. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl krystalizován z methanolu za zisku za sloučeniny B ve formě hnědé pevné látky (1,1 g, 65 %).
MS (M+H)+ 416.
»φ φφ φ φ φ φ φ φ »·φ φφφ φφ φφφφ
Teplota tání 222-223 °C.
C. 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro—1-(l-trifenylmethyl-lH-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1, 4benzo-2-diazepinon
Do míchaného roztoku sloučeniny B (310 mg, 0,74 mmol), N-triethylimidazol-4-methanolu (510 mg, 1,5 mmol) a trifenylfosfinu (450 mg, 1,72 mmol) ve směsi toluenu a dichlorethanu (20 ml/3 ml) byl při teplotě 60 °C pod atmosférou argonu přidán diethylazodikarboxylat (300 μΐ, 1,9 mmol). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 60 °C a poté rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, vysušena odpařena ve vakuu a čištěna rychlou sloupcovou chromatografii (směs ethylacetat/hexany, v poměru 2:3) za zisku sloučeniny C ve formě oleje (450 mg, 82 %).
MS (M+H)+ 740.
D. Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-lH5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H1,4-benzo-2-diazepinon
Do roztoku sloučeniny C (210 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu míchaného při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu byl přidán methyltrifluormethylsulfonat (35 μΐ, 0,31 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 10 minut. Byly přidány kyselina octová (0,5 ml) a triethylsilan (0,25 ml). Směs byla 30 minut zahřívána na teplotu 60 °C a poté rozdělena IN roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou sloupcovou chromatografii za zisku volné báze sloučeniny D ve formě oleje (100 mg, 71 %). Tento byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku ·· ·· • re • © · • · ·· ♦••'i
-*í»6l ·«© ·· • · · • · · « · © · * • © ·· ·· sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 262 ve formě pevné látky .
MS (M+H)+ 512.
Teplota tání 160 °C.
Příklad 263
Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4-benzo-2diazepinon
Do roztoku sloučeniny C příkladu 262 (200 mg, 0,27 mmol) v trichlormethanu míchaného při teplotě místnosti a pod argonem byla přidána kyselina trifluoroctové (1 ml) a poté triethylsilan (0,5 ml). Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a poté rozdělena mezi IN roztok hydroxidu amonného a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena a promyta roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou sloupcovou chromatografií (směsí ethylacetátu a methanolu, 95:5) za zisku volnou bázi sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 263 ve formě oleje (110 mg, 82 %). Tento byl rozpuštěn v methanolu a dále byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 263 jako pevné látky.
MS (M+H)+ 498.
• · • · · ·
- 262. *·
Teplota tání 195 °C.
Příklad 264
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepin
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena z D,L-homoPhe a anhydridu kyseliny 6-bromisatové, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 80, kromě toho, že byl použit dimethylformamid místo pyridinu a směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 24 hodin, sloučenina B příkladu 80, sloučenina C příkladu 80.
B. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro—4-(methylsulfonyl)-3-(2fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A (100 mg, 0,30 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a do této směsi byl přidán DIEA (211 μΐ, 1,21 mmol)a poté methansulfonylchlorid (94 μΐ,
1,21 mmol). Roztok byl 30 minut míchán, odpařen, opětovně rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a promyt vodou (3 x 20 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny B ve formě světle hnědé sklovité látky.
- 2Ó
C. Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro—1-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepin
Sloučenina C a 4-formylimidazol byly rozpuštěny v 1,2dichlorethanu (5,0 ml) a kyselině octové (0,5 ml) a do směsi byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 50 °C a poté byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Směs byla odpařena a odparek byl rozdělen mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušena (síranem hořečnatým) , odpařena a čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a IN roztoku chlorovodíku (5 ml). Směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován do zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 264 ve formě pevné bílé látky (15 mg, 19 %) .
MS (M+H)+ 490.
Cl
- 264 -·* ·’
Dihydrochlorid 7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. Kyselina 2-[2-(1,1-dimethyl-ethoxykarbonylamino)-3-(3chlorfenyl)propylamino]-5-brombenzoová
N-Boc-3-chlor-fenylalaninal (800 mg, 2,8 mmol) a kyselina 2-amino-5-brombenzoová (660 mg, 3,06 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (10 ml). Byly přidány molekulové síto (3A, 7,0 g) a ledová kyselina octová (0,2 ml) a směs byla 30 minut míchána. Během 30 minut byl po částech přidán natriumkyanborohydrid (200 mg, 2,99 mmol). Směs byla 16 hodin míchána, ochlazena na 0 °C a poté byl pomalu přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Směs byla 30 minut míchána, odpařena a extrahována ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou (100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Preparativní HPLC (gradient vodného methanolu, 0,1 % kyselina trifluoroctová) poskytla sloučeninu A ve formě čirého oleje (100 mg, 7 %).
MS (M+H)+ 481.
B. Kyselina 2-[2-amino-3-(3-chlorfenyl)propylamino)]brombenzoová
Sloučenina A (100 mg, 0,21 mmol) byla 40 minut míchána v dimethylsulfidu (0,1 ml) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (10 ml). Směs byla odpařena, opětovně rozpuštěna v methylenchloridu (20 ml) a odpařena. Tento naposled uvedený postup byl třikrát opakován, za zisku sloučeniny B ve formě čiré sklovité látky.
C. Dihydrochlorid 7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
4444
- 265 ·· ·♦ » 4 4 4
·· ·· • · · · « · · · • · · 4 · · • 4
44
Sloučenina C byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny B následujícím sledem kroků: sloučenina B příkladu 80, sloučenina C příkladu 80, sloučenina B příkladu 264, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 266
Dihydrochlorid (R)-7-brom-(3-cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro—1-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 266 byla připravena ve formě pevné bílé látky z D-N-Boccyklohexylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 510.
»
0 0 0 0
0 0 0 0
0 000 000
0 0
0· 00 ··
0 · 0 0 0
0 0 0 0 0
0 00000 0
4 0 0 0
- 266 - ’· >0 * 0
Příklad 267
Dihydrochlorid 7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H
1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 267 byla připravena ve formě pevné bílé látky z D,L-N-Boc-2chlorfenylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 268
Dihydrochlorid (S)-7-brom-3-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H
1,4-benzodiazepinu • ·
- 267 Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 268 byla připravena ve formě pevné bílé látky z L-N-Boccyklohexylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 482.
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro—1-(1H-4imidazolylmethyl)-3-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 269 byla připravena ve formě pevné bílé látky z D,L-N-Boc-4methoxyfenylalaninalu, jak je popsáno v příkladu 265.
MS (M+H)+ 506.
Příklad 270
- 268 -
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 270 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze 7-brom-3-[(2chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepinu, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkla du 80.
MS (M+H)+ 475.
Příklad 271
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 271 byla připravena ve formě pevné bílé látky ze 7-brom-3-[(3chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepinu, jak je popsáno v příkladu 270.
MS (M+H)+ 475.
- 269 Příklad 272
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-4-(methylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 269 (30 mg, 0,059 mmol) ve směsi dichlormethanu (5 ml) a 1,2-dichlorethanu (5 ml) byl přidán roztok bromidu boritého (ÍM roztok v dichlormethanu, 0,5 ml). Směs byla 16 hodin míchána a poté byl přidán 5% roztok hydroxidu amonného (10 ml). Směs byla míchána další hodinu, odpařena a odparek byl čištěn prepárativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové).Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento Lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a IN roztoku chlorovodíku (5 ml). Směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 272 ve formě pevné bílé látky (20 mg, 60 %).
MS (M+H)+ 490.
- 270 -
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro—1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 273 byla připravena ve formě pevné světle žluté látky z Dpyridylalaninu a sloučeniny B příkladu 226 následujícími kroky:sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, sloučenina B příkladu 264, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 474.
Příklad 274
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)—1-(1H—
4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
- 271 -
A. Kyselina 8-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2,5-dionyl)karboxylová
Směs anhydridů kyseliny 7-karboxyisatové (připraveného z trifosgenu a kyseliny 4-karboxyl-2-aminobenzoové, 20 g, 0,09 mol) a hydrochloridu ethylglycinu (13,5 g, 0,097 mol) v bezvodém pyridinu (200 ml) byla 30 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu a poté ochlazena na teplotu místnosti. Pyridin byl odpařen a odparek byl promyt vodou a poté ethylacetátem. Pevný podíl byl sušen za sníženého tlaku za zisku sloučeniny A (17,5 g, 88 %), ve formě pevné bílé látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do suspenze sloučeniny A (10 g, 45 mmol) v dimethyletheru ethylenglykolu (10 ml) byl přidán IM roztok boranu v tetrahydrofuranu. Suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, 8 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na 0 °C a poté byla reakce přerušena pomocí 20 ml 6N roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a směs byla neutralizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného a opařena. Odparek byl odpařen z methanolu a čištěn rychlou sloupcovou chromatografii (10 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného v dichlormethanu) za zisku sloučeniny B ve formě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 179.
C. Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)—1(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 274 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny
B, jak je popsáno pro sloučeninu F příkladu 41, s chromatografii s využitím směsi 5 % methanolu a 0,5 %
- 272 hydroxidu amonného v methylenchloridu, a sloučeniny D příkladu 1, s čištěním preparativní HPLC před tvorbou hydrochloridu.
MS (M+H)+ 413.
Příklad 275
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-(fenoxymethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Roztok sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 274 (0,38 g, 0,9 mmol) a Boc20 (1,23 g, 5,4 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl 48 hodin míchán a poté odpařen. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (4 % methanolu v dichlormethanu) , za zisku analogu chráněného imidazolu ve formě pevné bílé látky (0,190 g, 40 %). Směs části této látky (42 mg, 0,08 mmol), trifenylfosfin (28 mg, 0,1 mmol), fenolu (30 mg, 0,3 mmol) a diethylazodikarboxylatu (0,05 ml, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) byla 48 hodin míchána pod atmosférou dusíku. Byl přidán IN roztok chlorovodíku (5 ml). Směs byla 1 hodinu míchána a poté odpařena. Odparek byl zpracován se 6 M chlorovodíku, extrahován dichlormethanem (2 x 10 ml) a vodná vrstva byla odpařena za zisku pevné látky, která byla čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převe- 273 den na hydrochlorid lyofilizací z ÍM roztoku chlorovodíku (5 ml) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 275 ve formě pevné bílé látky (10 mg, 24 %).
MS (M+H)+ 489.
Příklad 276
Dihydrochlorid N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1H-1,4-bis-(1naftalenylkarbonyl)benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 274 (24 g, 29 mmol)v pyridinu (150 ml) byl přidán naftoylchlorid (18 ml, 110 mmol) a výsledný roztok byl 10 hodin míchán a poté vlit do směsi ledu a vody. Výsledná sraženina byla filtrována a pevná látka byla promyta vodou a podrobena rychlé chromatografii (3% methanolu v dichlormethanu) za zisku trinaftoatu jako žluté pevné látky (8,4 g, 45 %). Část této látky (5,63 g, 87 mmol) v methanolu byla 10 hodin míchána s ÍM roztokem methanolatu sodného v methanolu (40 ml) a poté odpařena. Odparek byl rozpuštěn dichlormethanu (150 ml) a roztok byl promyt vodou (50 ml) a IN roztokem chlorovodíku, vysušen síranem sodným a odpařen. Čištění rychlou chromatografii (5
- 274 % methanolu v dichlormethanu) poskytlo sloučeninu A ve formě pevné bílé látky (3,8 g, 89 %) .
MS (M+H)+ 486.
B. Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-naftalenylkarbonyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxylová
Jonesovo činidlo (5 % oxidu chromového v 10% kyselině sírové ve vodě, 15 ml) bylo při teplotě 0 °C pomalu přidáno do roztoku sloučeniny A (2,7 g, 5,6 mmol) v acetonu (50 ml). Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Přebytek oxidu chromového byl rozložen přídavkem isopropylalkoholu. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku pevné látky, která byla čištěna rychlou chromatografii (5 % methanolu v dichlormethanu) za zisku sloučeniny B ve formě pevné látky (2,30 g, 82,7 %).
MS (M+H)+ 499.
C. Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxylová
Směs sloučeniny B (1,02 g, 2 mmol) v methanolu (40 ml) a hydroxidu draselného (7,75 g, 138 mmol) ve vodě (10 ml) byla 40 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Methanol byl odpařen a vodný roztok byl neutralizován koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla vysušena za zisku sloučeniny C jako bílé pevné látky (0,635 g, 90 %) .
MS (M+H)+ 347.
D. N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxamid
Roztok cyklohexylaminu (0,32 g, 3,2 mmol) a diisopropylethylaminu (1 ml, 5,7 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán do roztoku EDC (0,12 g, 0,62 mmol), HOBT (0,13
AAAA • AAA ·· · · A · A • · A · A · · AAAA • A A A A A A · · A AAA AAA g, 0,9 mmol) a sloučeniny C (20 mg, 0,06 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Roztok byl 24 hodin míchán a poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou (5 ml), vysušen síranem sodným a odpařen za zisku sloučeniny D ve formě světle žluté pevné látky (40 mg).
E. Dihydrochlorid N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepin-8-karboxamidu
Sloučenina E byla připravena ze sloučeniny D, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s čištěním preparativ ní HPLC před tvorbou hydrochloridu.
MS (M+H)+ 508.
Příklad 277
Dihydrochlorid N-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 277 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny
C příkladu 276 a cyklohexylaminu, jak je popsáno pro sloučeniny D a E příkladu 276.
• · ·· · · • · • · • · ·
- 276 MS (M+H)+ 522.
Příklad 278
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4- (1-naftalenylkarbonyl)-N-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin-8-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 278 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky ze sloučeniny C příkladu 276 a benzylaminu, jak je popsáno pro sloučeniny D a E příkladu 276.
MS (M+H)+ 517.
• · · ·
- 277 Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2-[(R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-7-dionyl]benzaldehyd
Sloučenina A byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny A příkladu 224 a kyseliny 4-formylbenzenborité, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 12, s použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla, s 12 hodinovým zahříváním k varu pod zpětným chladičem a extrakčním zpracováním. MS (M+H)+ 371.
B. (R) -7-[2-(dimethylaminomethyl]-fenyl}-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-2,5-diazepindion
Roztok sloučeniny A a dimethylaminu (1,OM roztok v tetrahydrofuranu, 10 ml) ve 20 ml směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:10 byl míchán po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (2,0 g). Míchání pokračovalo 14 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován s IN roztokem hydroxidu sodného (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Organická fáze byla vysušena a odpařena za zisku světle žluté pevné látky, která byla čištěna rychlou chromatografií (směsí 10 % methanolu a 1 % triethylaminu v dichlormethanu) za zisku sloučeniny B jako pevné bílé látky (1,13 g, 98 %).
MS (M+H)+ 400.
C (R)-7-[2-(dimethylaminomethyl)fenyl]2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny B (1,13 g) v suchém tetrahydrofuranu byl při teplotě 0 °C zpracován s tetrahydridohlinitanem lithným (l,0M roztok v tetrahydrofuranu, 15 ml). Roztok byl hodin zahříván k varu, ochlazen na 0 °C a byla přidána • · · ·
278 voda (5 ml) a poté tetrahydrofuran (10 ml) a po něm 20% roztok hydroxidu sodného (5 ml). Tetrahydrofuranový roztok byl dekantován a pevná látka byla promyta tetrahydrofuranem. Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpařeny a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml). Roztok byl odpařen za zisku sloučeniny C ve formě světle žluté pevné látky (0,7 g, 678 %).
MS (M+H)+ 372.
D. (R) - 4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]-fenyl} 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny C (0,155 g, 0,41 mmol) a DIEA (0,4 ml, 2,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) bylo přidán acetylchlorid (0,03 ml, 1,1 ekviv.) v dichlormethanu (0,3 ml). Směs byla 20 minut míchána a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen za zisku sloučeniny D ve formě oleje (0,14 g, 84
E. Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina E byla připravena ze sloučeniny D jak je popsáno sloučeninu E příkladu 276.
MS (M+H)+ 492.
• ·
- 279 Hydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H— 4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena ve formě bílé pevné látky ze sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 4, s mícháním v tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin.
B. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
C. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B zpracováním 4M roztoku chlorovodíku ve směsi ethylacetátu a dioxanu v poměru 4:1.
MS (M+H)+ 244.
D. Hydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina D byla připravena ze sloučeniny C zpracováním s DIEA, EDC, HOBT a kyselinou octovou po dobu 14 hodin. Čištění preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převedení na hydrochlorid lyofilizací z IM roztoku chlorovodíku poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 280 ve formě pevné látky.
MS (M-H)+ 386.
• · ·
- 280 Příklad 281
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-4-(1-oxobutyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena ze sloučeniny C příkladu 280 a kyseliny máselné, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 280.
MS (M-H)+ 414.
Příklad 282
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-l-oxopropyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 282 byla připravena ve formě pevné látky ze sloučeniny C příkladu ·> ·· • 9 9
9999
- 281 • »«···· · · • · · · · ·
99 999
280 a kyseliny isomáselné, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 280.
MS (M-H)+ 414.
Příklad 283
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(pyridinylacetyl) -1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 283 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 280 a kyseliny 2-pyridyloctové,jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 280.
MS (M-H)+ 464.
S
- 282 • Φ · · · « • c · * · · • ··«··· · » « · · · ·* ·· ·· •r ··*· ·· »· • « » · * • · · · • »* · ··· • · · • Μ ··
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1Η-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (37.4 g, 0,142 mol) a DIEA (38 ml, 0,23 mol)v dichlormethanu (500 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok 2-thienylsulfonylchloridu (34,56 g, 0,19 mol) v dichlormethanu (200 ml). Roztok byl 48 hodin míchán a poté odpařen. Odparek byl rozdělen mezi 500 ml dichlormethanu a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 x 500 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbylý žlutý olej byl čištěn rychlou chromatografii (20% a následně 50% roztok ethylacetátu v hexanech) za zisku sloučeniny A ve formě žluté pevné látky (55 g, 95 %).
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (55 g, asi 0,134 mol) a 4formylimidazolu (51 g, 0,53 mol) ve směsi AcOH a 1,2dichlorethanu (140 ml/600 ml) byla 55 minut míchána při teplotě 55 °C pod atmosférou dusíku. Během 15 hodin bylo přidáno celkem 72 g (0,34 mol) natriumtriacetoxyborhydridu (každé zhruba 1,5 až 2 hodiny bylo přidáno průměrně 6 g), dokud analýza pomocí HPLC neprokázala nepřítomnost sloučeniny A. Byl přidán methanol a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán s vodou (100 ml), poté 30 minut se 4% roztokem hydroxidu sodného (800 ml). Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 800 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 5% roztokem hydroxidu sodného (800 ml) a vysušeny síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo olej (85 g), který byl čištěn rychlou chromatografii (oxid • · • · • · křemičitý, 5% roztok methanolu v ethylacetátu). Za zisku 70 g vlhké pevné látky. 400 ml IM roztoku chlorovodíku v etheru (0,4 mol) bylo přidáno do roztoku pevné látky v ethylacetátu (600 ml). Výsledná suspenze byla 20 minut míchána a poté odpařena. Odparek byl promyt ethylacetátem (2 x 500 ml) a etherem (2 x 100 ml) a vysušen za vysokého vakua za zisku sloučeniny B (63 g, 83 %) ve formě špinavě bílé látky.
MS (M+H)+ 490.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,90 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,90 (m, 1H), 4,3 až 5,1 (m, 4H), 6,40 (d, 7 Hz, 1H), 7,0 až 7,6 (m, 11H), 8,90 (s, 1H) .
• · • · • ·· · ···* • ·
- 284 • ··· ř · · · · ··· ··· a · · » · · · ·· «· · ·· · ·
Příklady 285 až 295
Příklady 285 až 295 byly připraveny ze sloučeniny C příkladu 248 (příklady 285, 286, 291, 292, 293, 294, 295), sloučeniny B příkladu 224 (příklady 287, 288), nebo slouče niny B příkladu 232 (příklady 89, 290) a vhodného sulfonyl chloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 284.
285
Me
Hydrochlorid (R)-7- m/z
kyan-2,3,4,5- 450
tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-4- [(1-methylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu BMS-214665. (M+H)
Hydrochlorid (R)—7— m/z
kyan-2,3,4,5- 476
tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepinu BMS- 214666. (M+H)
Hydrochlorid (R)-7- m/ z
brom-2,3,4,5- 501
tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H- 1,4-benzodiazepinu BMS-215354. (M+H)
- 285 288
289
290
291
• · · · · · • · • » · 4»
Hydrochlorid (R)-7brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-215355. Hydrochlorid (R)2,3,4,5-tetrahydro-l(ÍH-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-3(fenylmethyl)-4(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-215356. Hydrochlorid (R)2,3,4,5-tetrahydro-l(ÍH-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-3(fenylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-215357. Hydrochlorid (R)-7kyan-4-[(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu BMS218319.
m/z
539 (M+H) m/z
535 (M+H) m/z
501 (M+H) m/z
502 (M+H) • ·
- 286 295
292
293
294
Hydrochlorid (R)—7— kyan-4-[(3-kyanfenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l (1H-4-imidázolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzo diazepinu BMS-218320 Dihydrochlorid (R)-7 kyan-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H—4— imidazolylmethyl)-4[(l-methyl-lH-4imidazolyl)sulfonyl] 3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu BMS-218322. Hydrochlorid (R)-4[ (3-bromfenyl)sulfonyl]-7-kyan2,3,4,5-tetrahydro-l (1H-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzo diazepinu BMS-218735 Dihydrochlorid (R)-N {5-[(7-kyan-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4 benzo-4-diazepinyl)sulfonyl]-4-methyl-2 thiazolyl}acetamidu BMS-218319.
m/z
509 (M+H) m/ z 488 (M+H) m/z
563 (M+H) m/z
562 (M+H) • · • · ·
- 287 ·· ♦©
Trihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-trifluoracetyl-3(fenylmethyl)-7-brom-lH-l,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 75 (0,32 mmol, 100 mg) a triethylaminu (220 ml, 1,58 mmol) v 5 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C přidán acetylchlorid (35 ml, 0,47 mmol). Po 5 minutách byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,63 mmol, 90 ml) a reakční směs byla míchána dalších 10 minut, odpařena a odparek byl čištěn rychlou chromatografií (50% ethylacetát v hexanech) za zisku sloučeniny A jako pevné bílé látky (140 mg, 98 % při dvou krocích).
MS (M+H)+ 455.
B. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-trifluoracetyl-3(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1, 4-benzodiazepin
Směs sloučeniny A (0,27 mmol, 124 mg), 4(tributylcín)pyridinu (0,54 mmol, 200 mg) a 15 mol% tetrakis(trifenylfosfin)palladia (47 mg) v 3 ml toluenu byla odplyněna a pod zpětným chladičem zahřívána k varu. Po 16
9
- 288 hodinách byla reakční směs odpařena a čištěna rychlou chromatografií (10% ethylacetát v hexanech). Sloučenina B byla izolována ve formě žlutého oleje (60 mg, 49 %).
MS (M+H)+ 454.
C. 4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B (60 mg, 0,13 mmol) ve 3 ml methanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (5 kapek 2N vodného roztoku hydroxidu sodného) a směs byla 30 minut ponechána při teplotě místnosti, odpařena a rozdělena mezi 2N roztok hydroxidu sodného (5 ml) a směs 10% isopropanolu v dichlormethanu (5 ml). Vodná vrstva byla třikrát extrahována směsí 10% isopropanolu v dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku sloučeniny C.
D. Trihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do směsi sloučeniny D ve 2 ml směsi AcOH a 1,2dichlorethanu v poměru 1:1, byl přidán 4-formylimidazol (0,39 mmol, 38 mg) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,39 mmol, 83 mg). Směs byla 4 hodiny zahřívána na 50 °C, odpařena a rozdělena mezi 2N roztok hydroxidu sodného a směs 10% isopropanolu v dichlormethanu (5 ml). Vodná vrstva byla třikrát extrahována směsí 10 % isopropanolu a dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a čištěny preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí IN roztoku chlorovodíku za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 296 ve formě žluté pevné látky (32 mg, 49 % vzhledem ke sloučenině B).
• · ·
- 289 • ·
MS (M+H)+ 438.
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenyl-l,2-dioxoethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu byla připravena jako žlutá pevná látka z 7-brom-l,4-benzodiazepinu (viz příklad 11) a kyseliny benzoylmravenčí tímto sledem kroků:příklad 252, ve směsi methylenchloridu a dimethylformamidu v poměru 10:1 a chromatografii směsí 50 % ethylacetátu a hexanů, zpracování s anhydridem kyseliny trifluoroctové a zpracování jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 296, sloučeniny B, C a D příkladu 296.
MS (M+H)+ 438.
- 290 - ϊ ·
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-4-[2-(trifluormethoxy)benzoyl]-1H
1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 298 byla připravena ve formě žluté pevné látky z kyseliny 2(trifluormethoxy)benzoové jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 297.
MS (M+H)+ 494.
• · · • · · • · · · · · • · · · ·
- 291 — · (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(l-methyl-lH-4-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny D příkladu 226 (0,50 g, 1,3 mmol) a DIEA (0,78 ml, 4,5 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl při teplotě -78 °C přikapán methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,6 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchána, reakce byla přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5/2) za zisku sloučeniny A (0,52 g, 100 %) ve formě žluté pevné látky.
Β. 1-(1,1-Dimethylethoxykarbonyl)-4-imidazolkarboxaldehyd
Di-terc.-butyldikarbonat (55,4 g, 254 mmol) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku 4-formylimidazolu (20,Og, 208 mmol) a DIEA (36,2 ml, 208 mmol) v 400 ml methylenchloridu. Směs byla zahřáta na 40 °C , přičemž se roztok vyjasnil a směs byla 16 hodin míchána, ochlazena na teplotu místnosti, reakce byla přerušena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (5 až 50 % ethylacetatu v hexanu) za zisku sloučeniny B (35,2 g, 87 %) ve formě bílé pevné látky.
MS (M+NH4+CH3CN)+ 256.
C. 1-Methyl-5-imidazolkarboxaldehyd
Methyltrifluormethylsulfonat (22,3 ml, 197 mmol) byl při teplotě -78 °C pomalu přidán do roztoku sloučeniny B (35,1 g, 179 mmol) v dichlormethanu (740 ml). Směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchána. Výsledná bílá sraženina byla při teplotě místnosti po částech přelita nasyceným roztokem uhličitanu draselného (112 g/100 ml vody). Dvoufázový roztok byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (4 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (směsí trichlormethanu a methanolu v poměru 19:1) za zisku sloučeniny C (17,4 g, 88 %) ve formě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 111.
D. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(l-methyl-lH-4imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina C (0,065 g, 0,59 mmol) byla přidána do roztoku sloučeniny A (0,23 g, 0,59 mmol) a molekulových sít 3A v roztoku dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 (4 ml), a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Bul přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,13 g, 0,59 mmol) a směs byla při teplotě 70 °C míchána po dobu 30 minut. Poslední proces byl dvakrát opakován. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (10 ml), filtrována a filtrát byl za vakua odpařen. Odparek byl rozpuštěn 25% roztokem hydroxidu amonného (100 ml) a při teplotě místnosti 10 minut míchán. Roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 100 ml), spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (10 až 90 % roztok methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly spojeny a odpařeny vrstva
- 293 vakuu. Zbytek byl čtyřikrát odpařen ze směsi methanolu (5 ml) a 3 ml IN roztoku chlorovodíku. Odparek byl rozpuštěn methylenkyanidu (3 ml) a vodě (3 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 299 (0,26 g, 80 %) ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 106 až 114 °C.
MS (M+H)+ 487.
[a]D = +91° (c = 0,35, methanol).
Analýza počítána pro C28H30N4O2S· HCl-0,9 H2O.
Vypočítáno: C, 57,88; H, 5,17; N, 9,06; Cl, 4,59; S, 5,18. Nalezeno: C, 57,88; H, 5,49; N, 9,14;.Cl, 4,64;, S, 5,31.
Příklad 300
Hydročhlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-(fenacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4(fenacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného ze sloučeniny C příkladu 248 EDC/HOAt kuplováním s kyselinou fenyloctovou, 0,100 g, 0,26 mmol) a 4formylimidazolu (0,025 g, 0,26 mmol) v AcOH (0,3 ml) a dichlorethanu (0,5 ml) a 3A síty, zahřívaného pod zpětným • · · • · · » · · · · • · » * · chladičem k varu, byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,055 g, 0,26 mmol). Směs byla 16 hodin míchána a poté další tři dny a každý den byl přidán další (3x1 ekviv.) aldehyd a natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradientem 20 až 90% roztoku methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a byl vytvořen hydrochlorid, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 300 ve formě světle žluté pevné látky (4 mg, 3 %) MS (M+H)+ 462+.
Příklad 301
• 9 9 · • · · 9 ··· ·9 9
9 9
Trihydrochlorid 4-(2-benzothiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
A. 4-(2-Benzothiazolyl)2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 12 (0,34 mmol, 100 mg) a triethylaminu (1,36 mmol, 190 ml) v dimethylformamidu (1,0 ml) byl přidán chlorbenzothiazol (0,41 mmol, 53 ml) a reakce byla udržována na 60 °C. Po 1 hodině by přidán další 2-chlorbenzothiazol (60 ml). Po 2 hodinách byla reakce přerušena 2N roztokem hydroxidu sodného (10 ml), extrahována (2 x 10 ml) dichlormethanu, vysušena síranem sodným a odpařena za zisku sloučeniny A.
B. Trihydrochlorid 4-(2-benzothiazolyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolyImethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
4-Formylimidazol (0,68 mmol, 65 mg) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,51 mmol, 108 mg) byly přidány do roztoku sloučeniny A ve směsi AcOH a dichlorethanu v poměru 1:1 (2 ml). Směs byla 1 hodinu míchána, poté byla reakce přerušena 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, rozředěna 2N roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a extrahována 2 x 25 ml) směsi 10 % isopropylálkoholu v dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a odparek byl čištěn rychlou chromatografii (94 mg, 50% výtěžek ve dvou krocích). Lyofilizace z IN roztoku chlorovodíku poskytla sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 301 ve formě šedé pevné látky.
MS (M+H)+ 438.
-,9 *··*
- 296 -ϊ.
·· · · * • · · · *· · ··« • ·
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-brom-l, 4bis(trifluoracetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (CF3CO)2O (7,25 mmol, 1,0 ml) byl při teplotě místnosti přidán do roztoku sloučeniny B příkladu 75 (1,61 mmol, 510 mg) a triethylaminu (9,66 mmol, 1,35 ml) v dichlormethanu (10 ml). Po 30 minutách byla reakční směs odpařena a čištěna rychlou chromatografií za zisku sloučeniny A ve formě bílé pevné látky (770 mg, 94 %) .
MS (M-H)+ 507.
B. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 302 byla připravena ve formě žluté látky ze sloučeniny A následující řadou kroků: sloučenina B příkladu 296, s použitím (tributylcín)pyridinu, sloučenina C příkladu 296, sloučenina D příkladu 296.
• · • ·
- 297 «
MS (M+H)+ 492.
Příklad 303
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-1H1,4-benzodiazepin
Do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(3pyridinyl)-1,4-bis(trifluoracetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 302, 100 mg, 0,2 mmol) v methanolu (4 ml) byl přidán pevný hydroxid draselný (150 mg). Roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 50 °C, odpařen, rozpuštěn ve 2N roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a extrahován (3x5 ml) směsi 10 % isopropylalkoholu a dichlormethanu za zisku 60 mg sloučeniny A.
B. Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Methansulfonylchlorid (0,39 mmol, 30 ml) byl přidán do směsi sloučeniny A (0,086 mmol, 27 mg) a DIEA (0,86 mmol,
150 ml) v dichlormethanu (1,0 ml). Směs byla 1 hodinu míchána, odpařena, rozředěna ve 2N roztoku hydroxidu sodné29S—* ho (10 ml) a extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Roztok byl vysušen síranem sodným a odpařen. Odparek byl rozpuštěn ve směsi AcOH a dichlorethanu v poměru 1:1 (2 ml). Byly přidány 4-formylimidazol (0,69 mmol, 66,3 mg) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,69 mmol, 146 mg) a směs byla 16 hodin zahřívána na 50 °C, odpařena, rozpuštěna ve směsi 2N roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a nasyceného hydroxidu amonného (5 ml), a extrahována (2x5 ml) směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly odpařeny a čištěny preparativní HPLC (gradientem vodného roztoku methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí IN roztoku chlorovodíku za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 303 ve formě žluté pevné látky (5 mg, 9% zisk ve třech krocích).
MS (M+H)+ 474.
Příklad 304
7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-5H-1,4-benzo-5-diazepinon
A. Kyselina 2-{[2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-(1,1dimethylethoxy)propyl]amino}-5-brombenzoová
Roztok D,L-Fmoc-(0-terc.-butyl)-serinalu (připravený redukcí tetrahydridohlinitanem lithným z D,L-Fmoc• · > · · · • · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ···«· · ·
-29^.- ..· ·..· :
Ser(terč.-butyl)-N(Me)Ome, 18 g, 49 mmol), bromanthranilové kyseliny (19 g, 88 mmol) a ledové kyseliny octové (2 ml) v suchém methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) byla 10 minut míchána s následným přidáním kyanborohydridu sodného (5,5 g, 88 mmol) během 1 hodiny. Míchání pokračovalo další hodinu. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vysokého vakua, za zisku 25 g (89,4 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 569.
B. 7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-5H-l,4-benzo-5-diazepinon
Do roztoku sloučeniny A (17 g, 29 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) byl přidán diethylamin (30 ml, 290 mmol). Roztok byl 2 hodiny míchán a odpařen. Výsledný odparek byl rozpuštěn v ethyletheru (100 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (400 ml). Vytvořila se těžká bílá sraženina, která byla odfiltrována, promyta směsí hexanů a ethyletheru a vysušena za vysokého vakua. Část výsledné pevné bílé látky (8,2 g, 24 mmol) byla 16 hodin míchána s EDC (4,5 g, 24 mmol), HOBt (3,2 g, 24 mmol) a DIEA (12,4 ml, 71 mmol) v dimethylformamidu (80 ml) a poté vlita do směsi 10% roztoku chloridu lithného (200 ml) a ethylacetátu (90 ml). Vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta 4 x 40 ml 10% roztoku chloridu lithného, 4 x IN kyselinou chlorovodíkovou, 2 x 50 ml roztoku chloridu sodného a 1 x 50 ml vody. Roztok byl vysušen (síranem sodným), filtrován a odpařen za zisku 7,2 g (83% celkový výtěžek pro dva kroky) sloučeniny B ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 329.
C. 7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-1-(IH-4-imidazolylmethyl)-5H-1,4-benzo-5diazepinon • ·
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 304 byla připravena ve formě bílé pevné látky se 40% výtěžkem ze sloučeniny B, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224 MS (M+H)+ 409.
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenoxymethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. 7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin
Sloučenina B příkladu 304 (0,5 g, 1,5 mmol) byla smíšena s 10 ml tetrahydrofuranu a IM roztokem tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu (4 ml, 4 mmol). Roztok byl 16 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Byly přidány diethylether (40 ml) a IN roztok hydroxidu sodného (40 ml) a dále roztok chloridu sodného a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vysušena (síranem s.dným), filtrována a odpařena za zisku 413 mg (88 %) sloučeniny A ve formě sklovité pevné látky.
MS (M+H)+ 314.
• · · ·
- 30l·
B. 7-Brom—3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-4-methansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena jako pevná bílá látka v 71% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 224.
MS (M+H)+ 337.
C. 7-Brom-3-(hydroxymethyl)-4-methansulfonyl-l,2,3,4tetrahydro-5H-l,4-benzodiazepin
Roztok sloučeniny B (1,1 g, 2,8 mmol) v kyselině trifluoroctové (8 ml) a methylenchloridu (8 ml) byl 3 hodiny míchán a odpařen. Rozetření s ethyletherem a vysušení za vakua poskytlo 700 mg (74 %) sloučeniny C ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 337.
D. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenoxymethyl) -1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny C (50 mg, 0,15 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán 2,6-di-terc.-butyl-4methylpyridin (62 mg, 0,30 mmol). Roztok byl pod atmosférou dusík ochlazen na -40 °C. byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,85 ml, 0,30 mmol) a roztok pod dusíkovou atmosférou byl 1 hodinu míchán při teplotě -40 °C. V jiné baňce byl do roztoku hydridu sodného (44 mg, 1,1 mmol, 60% disperze v minerálním oleji, předčištěno hexany) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) přidán fenol (100 mg, 1,1 mmol). Roztok byl 20 minut míchán pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté byl rychle přidán do trifluormethansulfonatového roztoku. Po 20 minutách míchání byl roztok rozředěn methylenchloridem (40 ml) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným), filtrována a odpařena za zisku pevné látky. Tato látka byla podrobena rychlé
- ?02*-.
chromatografii na oxidu křemičitém s vymýváním směsí ethylacetat:hexan v poměru 1:1, za zisku 30 mg (49 %) sloučeniny D ve formě špinavě bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 411.
E. Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenoxymethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 305 byla připravena ze sloučeniny D ve formě pevné bílé látky ve 27% výtěžku jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 491.
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-1(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 306 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky v 12% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 305, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 417.
- 303
7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 307 byla připravena jako špinavě bílá pevná látka ve 23% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 305, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 472.
Příklad 308
Trihydrochlorid 2-methylpropylesteru kyseliny [7-brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové ·· ·· • · · ·
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-8-amino-lH-l,4-benzodiazepin
Roztok 2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-8-amino-lH1,4-benzodiazepinu (popsaném ve sloučenině B příkladu 98, 1,0 g, 3,5 mmol) a anhydridu Boc (0,77 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl při teplotě místnosti míchán pod atmosférou argonu. Po 16 hodinách byla směs odpařena. Odparek byl rozetřen s hexanem a trichlormethanem za zisku olivově šedé pevné látky. Filtrát byl odpařen a rozetřen s hexanem a trichlormethanem za zisku další olivově zelené pevné látky.Pevné podíly byly spojeny a čištěny rychlou chromatografii na silikagelu (20 % a poté 30 % ethylacetátu v hexanu) za zisku sloučeniny A (0,542 g, 40 %) .
MS (M+H)+ 354.
B. 2-Methylpropylester kyseliny [2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny A (115 mg, 0,3 mol) v dichlormethanu (2 ml) pod atmosférou argonu byl přikapán DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) a isobutylchlorformiat. Po 20 minutách byla přidána voda (2 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována chloroformem (15 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku pevné látky, která byla čištěna rychlou chromatografii na silikagelu s vymýváním 20 % ethylacetátu v hexanech za zisku sloučeniny B (125 mg, 92 %). Ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 454+.
C. 2-Methylpropylester kyseliny [7-brom-2,3,4,5tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové • · · ·
• · · · · · · • · · · · · · • ·· · ······
- 30*5 Do roztoku sloučeniny B (100 mg, 0,22 mmol) v chloroformu (2 ml) byl během 5 minut přikapán roztok tetrabutylamoniumtribromidu (106 mg, 0,22 mmol) v chloroformu (1 ml). Po 10 minutách byla směs promyta roztokem hydrogensíranu sodného (5 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Čištění rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s vymýváním směsí 20 % ethylacetátu v hexanech poskytlo sloučeninu C (110 mg, 94 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 532+.
D. 2-Methylpropylester kyseliny [7-brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny C (100 mg, 0,19 mmol) a 4formylimidazolu (36 mg, 0,3 mmol) ve směsi dichlormethanu (2 ml) a kyseliny octové (0,6 ml) bylo přidáno molekulové síto 3A a směs byla 15 minut míchána. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (105 mg, 0,5 mmol) a směs byla míchána přes noc (18 hodin). Poté byly přidány další dávky aldehyd ového a borhydridového činidla (36 mg, resp. 105 mg). Po 4 hodinách byla síranem sodným filtrována celitem a promyta chloroformem. Filtrát byl odpařen a zpracován s chloroformem a hydroxidem amonným (10 ml každého). Po 30 minutách silného míchání byla organická vrstva oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny D (110 mg, 86 %).
MS (M+H)+ 612+.
E. Trihydrochlorid 2-methylpropylesteru kyseliny [7-brom 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny D (105 mg, 0,17 mmol) v chloroformu (1 ml) byl přidán 4M roztok chlorovodíku a · · · · ·
3Ϊ>6*v dioxanu (3 ml). Po 4 hodinách byla směs odpařena. Do směsi byl přidán chloroform a byla odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 308 jako špinavě bílého prachu (110 mg, 100 %).
MS (M+H)+ 512.
Příklad 309
QH3
2-Methylpropylester kyseliny [4-acetyl-7-brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 308 (18 mg, 0,03 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) byly přidány pyridin (0,3 ml) anhydrid kyseliny octové (0,2 m) DMAP (10 mg) a směs byla 20 hodin míchána. Byl přidán dalš anhydrid kyseliny octové (0,1 ml) a směs byla 4 hodiny míchána. Směs byla rozdělena mezi chloroform a vodu (10 ml každého). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem síranu měďnatého (2 x 10 ml) , vysušena (uhličitanem draselným) a odpařena. Čištění pomocí HPLC s obrácenými fázemi s vymýváním 40 až 90% roztokem methano lu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové na koloně C-18 poskytlo pevnou látku, která byla zpracována s IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a následně odpaře na. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za *
β · · · · ·
307 ·>· 8 » «· · · © 9 8 9
8 9 9
989 99 9
9
99 zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 309 jako světle žluté pevné látky (13 mg, 70 %) .
MS (M+H)+ 554.
Příklad 310
Dihydrochlorid N-[4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 310 byla připravena v 50% výtěžku jako světle žlutá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 246 jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 309.
MS (M+H)+ 486.
Příklad 311
• · • ·
2-methylpropylester kyseliny [7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Do roztoku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 308 (31 mg, 0,05 mmol) v dimethylformamidu (0,2 ml) byly při teplotě místnosti přidány TEA (0,2 ml), dichlormethan (0,2 ml) a methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,3 mmol) a směs byla 18 hodin míchána a poté rozdělena mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml každého) . Organická vrstva byla oddělena, vysušena uhličitanem draselným a odpařena. Čištění pomocí HPLC s obrácenými fázemi s vymýváním 40 až 90% roztokem methanolu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové na koloně C-18 poskytlo pevnou látku, která byla zpracována s IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a následně odpařena. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 311 jako světle žluté pevné látky (13 mg, 70 %).
MS (M+H)+ 590.
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu • ·
- 30*9·- ··'
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(fenylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Do míchaného a chlazeného (0 °C, ledovou lázní) roztoku sloučeniny C příkladu 248 (45 g, 171,54 mmol) obsahujícího DIEA (50 ml, 287 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 1) pod atmosférou argonu byl přikapán roztok benzensulfonylchloridu (30 ml, 235 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml). Po dokončení přidávání byla směs ohřátá na teplotu místnosti a 4 hodiny míchána. Roztok byl rozředěn dichlormethanem (500 ml), promyt vodou (2 x 250 ml), 10% roztokem hydrogensíranu draselného (750 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a roztokem chloridu sodného, poté byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu za zisku 65 g (94 %) sloučeniny A ve formě pevné látky.
MS (M-H) 402.
13C-NMR (CDC13) 40,22, 46, 00, 47,23, 61,36, 116, 34, 119, 55, 120,99, 126,99, 127,11, 128,10, 129,76, 129,40, 131,97, 132,09, 134,03, 136,77, 139,53, 150,77 ppm.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
Do míchaného roztoku sloučeniny A (64,3 g, 159 mmol) a 4-formylimidazolu (15,3 g, 159 mmol) ve směsi HOAc (ledový, 150 ml) a 1,2-dichlorethanu (720 ml) pod argonem byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (33,8 g, 159 mmol). Směs byla 6 hodin zahřívána na 60 °C. Poté byl přidán další 4formylimidazol (15,3 g) a natriumtriacetoxyborhydrid (33,8 g). Toto přidávání bylo opakováno třikrát, dokud HPLC nevykázala 7 % nezreagované sloučeniny A. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti. Poté byl pomalu přidán methanol (250 ml) a směs byla 30 minut míchána a odpařena. Odparek byl azeotropicky destilován s toluenem (2 x 500 ml). Gumovitý zbytek byl rozpuštěn nasyceným roztokem • ·
hydrogenuhličitanu sodného a míchán. Poté byl až do ukončení pěnění přidáván pevný hydrogenuhličitan sodný. Kaše byla extrahována ethylacetátem (3 χ 1 1). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny za zisku pěny. Tato pěna byla zpracována rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (E.Merck 230 až 400 mesh, 1,6 Kg), s vymýváním směsí ethylacetatu a methanolu (v poměru 95:5), za zisku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 312. Tato látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (1,0 1), zpracována s IN roztokem chlorovodíku v diethyletheru (250 ml) a směs byla 30 minut míchána a poté filtrována. Pevná látka byla promyta ethylacetátem (500 ml) a diethyletherem (500 ml) a vysušena při 50 °C za vysokého vakua přes noc, za zisku 58 g (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 312 jako pevné látky.
MS (M+H)+ 484.
Analýza počítána pro C27H25N5O2S-0,7 Η2Ο· 1 HCl-0,05 ethylacetat-0,03 ether.
Vypočítáno: C, 60,85; H, 5,25; N, 12,99; Cl, 6,57; S, 5,94. Nalezeno: C, 60,85; H, 5,19; N, 13,05; Cl, 6,60; S, 5,95.
Příklad 313
H2
O
• · · · · · • · tt ·· ·· ·· ·· ·1 » · · · · · » · · · · · » ······ · «
- 31Ι·• ··
7-Brom-l,2,3, 5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
A. 7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-acetamid
Směs sloučeniny B příkladu 75 (250 mg, 0,74 mmol),
DIEA (0,067 ml, 0,74) mmol a 2-chloracetamid (69 mg, 0,74 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byla pod atmosférou argonu při teplotě místnosti míchána po dobu 8 hodin. Směs byla rozdělena mezi roztok chloridu sodného (50 ml) a ethylacetat (50 ml), vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (260 mg, 94 %).
B. 7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 313 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 38% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 18 hodin a čištěním preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 454
Analýza počítána pro C22H24N5OBr-0, 3 H20- 1,5 TFA.
Vypočítáno: C, 45,81; H, 3,95; N, 10,35; Br, 11,81; F, 16,01.
Nalezeno: C, 45,43; H, 3,80; N, 9,96; Br, 11,50; F, 15,74.
·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · ·
- 312·- ·*
7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
A. 7-Brom-4-(bromacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina A byla připravena ve formě čirého oleje ze sloučeniny B příkladu 75 a bromacetylbromidu, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 313, s čištěním pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, směs hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1).
B. 7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A (126 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán dimethylamin (2 ml, IM roztok v tetrahydrofuranu). Roztok byl 7 hodin míchán při teplotě místnosti v hermeticky uzavřené tlakové trubici, vlit do vody a extrahován ethylacetátem. Roztok byl vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen za zisku sloučeniny B ve formě oleje (110 mg, 94 %).
C. 7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
- 313·- ·* ·· «« • · · · · • · · · · • · ······ • · · • · · · ·
Sloučenina C byla připravena jako pevná bílá látka v 65% výtěžku ze sloučeniny B, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 313.
MS (M+H)+ 483.
Analýza počítána pro C24H28N5OBr-l, 2 H2O· 2,1 TFA.
Vypočítáno: C, 45,56; H, 4,41; N, 9,42; Br, 10,75; F,
16,10.
Nalezeno: C, 45,75; H, 4,02; N, 9,19; Br, 11,14;F, 16,08.
Příklad 315
Trifluoracetat (R)-7-brom-4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 315 byla připravena ve formě pevné bílé látky ve 25% celkovém výtěž ku ze sloučeniny B příkladu 224 pomocí EDC/HOBt zprostředkovaného kuplování s kyselinou pyrohroznovou v dimethylformamidu, s čištěním rychlou chromatografií (oxid křemičitý, směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1), následované postupem přípravy sloučeniny B příkladu 313.
MS (M+H)+ 468.
Analýza počítána pro C23H23N4C>2Br-0,8 H2O· 0,95 TFA.
·« 4444 • 4 ·*
4 4 ·
4 4 4
4 44 4
4 4
- 314·- ·· • 4 44 • *444
4 4 4 4 « 4 444 444
4 4 • 4 4 4 4
Vypočítáno: C, 50,68;
Nalezeno: C, 50,37; H
H, 4,36;
4,04; N,
N, 9,49; Br, 13,54;
9,23; Br, 14,07; F,
F, 9,18
9,55.
Příklad 316
Trifluoracetat (R)-7-Brom-4-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 316 byla připravena ve formě pevné bílé látky s celkovým výtěžkem 6 %, ze sloučeniny B příkladu 224 a kyseliny cyklopropankarboxylové dvoukrokovým postupem, popsaným v příkladu 315, bez čištění meziproduktu.
MS (M+H)+ 466.
Analýza počítána pro Ο24Η25Ν4ΟΒγ·1,0 H2O- 0,8 TFA.
Vypočítáno: C, 52,59; H, 4,68 N, 9,43; Br, 13,46; F 9,60. Nalezeno: C, 52,62 H, 4,37; N, 9,46; Br, 12,23;F, 9,46.
- 315 -
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl) -1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin n-Propylsulfonylchlorid (3,4 ml, 34 mmol) byl při teplotě -78 °C přikapán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (6,0 g, 23 mmol) a DIEA (12 ml, 68 mmol)v methylenchloridu (120 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchána, reakce přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahována methylenchloridem (3 x 75 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a za vakua odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (směsí hexanu a ethylacetatu v poměru 2:1) za zisku sloučeniny A (7,1 g, 85 %) jako žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 370.
Analýza počítána pro C20H23N3O2SO, 19 H2O.
Vypočítáno: C, 64,42; H, 6,32; N, 11,27.
Nalezeno: C, 64,43; H, 6,25; N, 11,09.
- 316 B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1Η-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (6,0 g, 16 mmol) a molekulových sít 3A ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 (80 ml) byl přidán 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (6,9 g, 33 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 70 °C. Poté byl opět přidán 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol, 2,0 ekviv.) a míchání pokračovalo 1 hodinu při teplotě 70 °C. Poté byl opět přidán natriumtriacetoxyborhydrid (6,9 g, 33 mmol, 2,0 ekviv.) a směs byla při teplotě 70 °C míchána 30 minut. Přidávání dalšího formylimidazolu a hydridu bylo opakováno osmkrát. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (200 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn 25% roztokem hydroxidu amonného (200 ml). Roztok byl 10 minut míchán při teplotě místnosti, extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým) , filtrovány a odpařeny. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odděleny a za vakua odpařeny. Odparek byl rozpuštěn methanolu (20 ml) a IN HCl (40 ml) a odpařen za vakua a tento postup byl 3x opakován. Odparek byl rozpuštěn v methylkyanidu (20 ml) a IN roztoku chlorovodíku (20 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 317 (6,8 g, 74 %) ve formě pevné bílé látky.
Teplota tání 140 až 151 °C.
MS (M+H)+ 450.
Analýza počítána pro C24H27N5O2S-0, 59 H2O- 1,1 HCl.
Vypočítáno: C, 57,62; H, 5,90; N, 14,00; Cl, 7,79; S, 6,41.
- 317 • · • ·
Nalezeno: C, 57,61; H, 5,70; N, 13,97; Cl, 7,62; S, 6,44. [a]D = +201° (c = 1,41, methanol)
Příklad 318
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 318 byla připravena v 55% výtěžku jako pevná bílá látka ze sloučeniny B příkladu 75, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s použitím 3 ekvivalentů formylimidazolu a mícháním po dobu 2 hodin.
MS (M+H)+ 477.
Příklad 319
Ν'
Me
I
Me • · • ·
- 318 • · · • ·
Hydrochlorid 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N,-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1, 4benzodiazepin-4-sulfonamidu
A. 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-N,N,-dimethyl-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamid
Míchaný roztok sloučeniny B příkladu 75 (100 mg, 0,32 mmol), N,N-dimethylsulfamoylchloridu (50 mg, 0,35 mmol) a DIPEA (61 μΐ, 0,35 mmol) v acetonitrilu a v přítomnosti katalytického množství DMAP, byl 18 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Poté byla směs rozdělena mezi ethylacetát a IN roztok chlorovodíku. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Odparek byl čištěn rychlou chromatografii (směs hexanů a ethylacetatu v poměru 1:2), za zisku sloučeniny A ve formě oleje.
B.
Hydrochlorid 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-Ν,N,-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Příklad 319 byl připraven v 92% výtěžku jako pevná látka ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 504.
Analýza počítána pro C22H26N5O2SBr-l, 0 HCI· 0,5 etheru.
Vypočítáno: C, 49,88; H, 5,58; N, 12,12; Br, 13,82; S,
5,55.
Nalezeno: C, 49,90; H, 5,42; N, 12,13; Br, 13,22; S, 6,44.
• ·
- 319
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karbonitrilu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 320 byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny B příkladu 75, jak je popsáno následujícím sledem kroků: sloučenina C příkladu 224, sloučenina A příkladu 225 a sloučenina B příkladu 225.
MS (M+H)+ 422.
Analýza počítána pro C22H23N5O2S-1,0 HCl· 0,2 methanol. Vypočítáno: C, 57,42; H, 5,38; N, 15,08; Cl, 7,63; S, 6,90 Nalezeno: C, 57,12; H, 5,58; N, 11,94; Cl, 7,77; S, 4,95.
Příklad 321
- 320 Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N, -dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 321 byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny C příkladu 248 následujícím sledem kroků: sloučenina A příkladu 319, s použitím dimethylkarbamoylchloridu a mícháním po dobu 2 hodin při 60 °C a chromatografie směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, sloučenina B příkladu 225. Teplota tání 147 až 150 °C.
MS (M+H)+ 415.
Analýza počítána pro 024^6^0-0,74 H2O· 1,0 HCI.
Vypočítáno: C, 62,09; H, 6,18; N, 18,10; Cl, 7,61. Nalezeno: C, 62,09; H, 6,04; N, 17,86; Cl, 7,91.
[a]D20: +244 0 (c = 0,24, methanol).
Příklad 322
O^,NEt2
Hydrochlorid N,N-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karboxamidu • ·
- 321 A. Kyselina 2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karboxylová
Roztok sloučeniny A příkladu 225 (200 mg, 0,59 mmol) v ethanolu v přítomnosti ION roztoku hydroxidu sodného (4 ml, 40 mmol) byl 5 hodin zahříván pod zpětným chladičem k varu. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena a byla přidána kyselina chlorovodíková pro úpravu pH na hodnotu 3. Směs byla odpařena. Odparek byl rozdělen mezi IN roztok chlorovodíku a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Odparek byl rozetřen s methanolem za zisku sloučeniny A ve formě pevné látky (156 mg, 73 %).
B. N,N-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karboxamid
Do roztoku sloučeniny A (50 mg, 0,14 mmol) v dimethylformamidu byl přidán diethylamin (50 μΐ), s následným přidáním katalytických množství HOBt a DMAP a poté EDO (30 mg). Směs byla 2 dny míchána při teplotě místnosti a rozdělena mezi ethylacetát a IN roztok chlorovodíku. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena za zisku sloučeniny B ve formě oleje.
C. Hydročhlorid N,N-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karboxamidu
Sloučenina C byla připravena ze sloučeniny B jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 225.
MS (M+H)+ 496.
- 322 Příklad 323
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 7-(fenyl)-4-(l-fenyl-lH-5-tetrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-feny1-4-(l-fenyl-lH-5tetrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny B příkladu 12 (100 mg, 0,45 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byl zpracován s 5-chlor-lfenyltetrazolem (100 mg, 0,55 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (60 mg). Směs byla 18 hodin míchána při 60 °C a poté rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Odparek yl čištěn sloupcovou chromatografií za zisku sloučeniny A ve formě pevné bílé látky (75 mg, 45 %). Teplota tání 150 až 151 °C.
B. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-(fenyl)-4-(l-fenyl-lH-5-tetrazolyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s teplotou tání 158 °C.
Analýza počítána pro C26H24N8O-0,5 methanol· 2,5 HCl.
• · ·· • · · · • · · · • · · · · · • · • · · ·
- 323 ·· ·« ·· ··· ·
Vypočítáno: C, 57,28; H, 5,17; N, 20,16. Nalezeno: C, 57,62; H, 5,12; N, 19,93.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-pyrazinylkarbonyl)4H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 324 byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny C příkladu 248 a kyseliny pyrazinkarboxylové následujícími kroky: sloučenina B příkladu 322, s 18 hodinovým mícháním a čištěním rychlou chromatografií (směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 3:2), sloučenina B příkladu 225.
MS (M+H)+ 450.
Analýza počítána pro 026^3^0-1,2 Η2Ο· 1,0 HCI- 1,2 toluen. .
Vypočítáno: C, 66,09; H, 5,78; N, 16,35; Cl, 5,91.
Nalezeno: C, 65,83; H, 5,45; N, 16,11 Cl, 5,96.
0« • · * »
0 0 0 · 0 0 0
0 0 «0 • 000
- 324 0 0 0 • 0 0 « · 0 • 0 0 ♦ 0 0 0 0 β • 0 0 0 <00 · 0 · ·
00
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-4-[7-brom-2,3, 4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
A. Methyiester kyseliny (R)-4-[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
Míchaný roztok sloučeniny B příkladu 224 (100 mg, 0,31 mmol) byl zpracován s anhydridem kyseliny jantarové (40 mg, 0,40 mmol) v ethylacetátu. Směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a rozdělena pomocí IN roztoku chlorovodíku. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny A.
B. Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-4-[7-brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné žluté látky ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 225.
MS (M+H)+ 511.
• · o · • ·
- 325 • © · ·
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-4-(morfolinylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 326 byla připravena jako žlutá pevná látka ze sloučeniny C příkladu 248 a morfolinkarbamoylchloridu, jak je popsáno pro slouče ninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 321.
MS (M+H)+ 457.
Analýza počítána pro C26H28N6O2-0,8 H20- 1,2 HCl -0,2 ether.
Vypočítáno: C, 60,79; H, 6,24; N, 15,87; Cl, 8,03. Nalezeno: C, 60,85; H, 6,02; N, 15,56; Cl, 8,06.
• · • · ··· ··· • · · fl · · · ·
- 326 Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfonylJ-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 327 byla připravena ve 46% výtěžku ve formě světle žluté pevné látky ze sloučeniny A příkladu 250 a pyrrolidinu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 250.
MS (M+H)+ 505.
Příklad 328
Dihydrochlorid (S) -2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 328 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky z L-(3pyridyl)alaninu a sloučeniny B příkladu 226, následující řadou kroků: sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, sloučenina B příkladu 264, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 474.
« · • ·
- 327 -
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 329 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky z (R)-2,3,4,5 tetrahydro-7-fenyl-3-(pyridinylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 273) a 2-thienylsulfonylchloridu následujícím sledem kroků sloučenina C příkladu 224, sloučenina D příkladu 224.
MS (M+H)+ 542.
• · • · • · · · • ·
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchaného roztoku (R)-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 273, 200 mg, 0,63 mmol) a DIEA (0,33 ml, 1,9 mmol) byl při teplotě -60 °C pod atmosférou argonu přidán propansulfonylchlorid (0,11 ml, 0,94 mmol). Směs byla dva dny udržována při teplotě 4 °C, poté byla reakce přerušena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za sníženého tlaku za zisku sloučeniny A ve formě pevné žluté látky.
MS (M+H)+ 422.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné žluté látky ze sloučeniny A ve 45% výtěžku způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 224, s čištěním preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Hydrochlorid byl připraven přidáním IN roztoku chlorovodíku v etheru do roztoku soli kyseliny trifluoroctové v ethylacetátu a odpařením.
MS (M+H)+ 502.
• · · • · · • · · · · · • · • 0 *·
- 329 • · · · · • ···«· · ·
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-methylsulfonyl-3-(2-pyridinylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 331 byla připravena ve formě pevné žluté látky z D—(2— pyridyl)alaninu a sloučeniny B příkladu 226 s využitím následujících kroků: sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, s varem pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, sloučenina B příkladu 264, s čištěním preparativní HPLC s využitím gradientu vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, sloučenina C příkladu 264.
MS (M+H)+ 478.
♦ · • * • · ·
- 330
Příklad 332
θ M ll/Me
I o
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(2pyrimidinyl)-1H-1, 4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 332 byla připravena ve formě žluté pevné látky ze sloučeniny A příkladu 231 a 2-stannylpyrimidinu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 231 a sloučeninu C příkladu 231. MS (M+H)+ 475.
• · • ·
- 331
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(trifiuormethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 333 byla připravena ve 44% výtěžku ve formě špinavě bílé pevné látky, ze sloučeniny B příkladu 224, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 224 (s použitím trifluormethansulfonylanhydridu namísto methansulfonylchloridu) a sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 528.
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(trifluoracetyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 334 byla připravena ve 26% výtěžku ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny D příkladu 226 reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové a DIEA v methylenchloridu a následně způsobem přípravy sloučeniny C příkladu 264, s čištěním prepara• ·
- 332 tivní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Hydrochlorid byl připraven dvojnásobnou lyofilizaci z IN roztoku chlorovodíku.
MS (M+H)+ 491.
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
Směs sloučeniny A příkladu 224 (55, 6 mmol, 19,2 g) , 4stannylpyridinu (111 mmol, 40,9 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (8,24 mmol, 9,6 g) v toluenu (2000 ml) byla odplyněna a 16 hodin zahřívána na 110 °C. Reakční směs byla odpařena, rozředěna směsí etheru a hexanů v poměru 1:1 a filtrována. Pevná látka byl promyta 500 ml směsi etheru a hexanů v poměru 1:1, za zisku 16,7 g sloučeniny A. Spojené filtráty byly odpařeny a filtrovány za zisku 5,8 g sloučeniny A (celkový výtěžek 80 %).
MS (M+H)+ 344.
B. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepin
- 333 φ · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· φφφ • · · φ · • · · · · · φ
Suspenze sloučeniny A (16,7 g, 32 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) byla zpracována s BH3-THF (1,0 M v tetrahydrofuranu). Směs byla 12 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu a poté byla reakce přerušena pomalým přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (500 ml). Tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku a zbylý roztok byl zalkalizován pomalým přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu (3 x 300 ml), vysušena síranem sodným a odpařena za zisku 9,0 g (90% výtěžek) sloučeniny B.
MS (M+H)+ 316.
C. (R)-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny B (28,5 mmol, 9,0 g) v dichlormethanu (200 ml) byl přidán TEA (142,5 mmol, 20 ml) a methansulfonylchlorid (37,5 mmol, 2,9 ml). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, přelita 2N roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a podrobeny azeotropické destilaci s toluenem za zisku sloučeniny C.
D. Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4pyridinyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Surová sloučenina C byla spolu s natriumtriacetoxyborhydridem (123 mmol, 26 g) a 4-formylimidazolem (123 mmol, 11,8 g) rozpuštěna v 300 ml směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:1 a směs byla 3 hodiny zahřívána na 55 °C. Reakční směs byla odpařena, rozředěna 2N roztokem hydroxidu sodného (500 m) a extrahována směsí 10 % isopropylalkoholu v dichlormethanu (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly odpařeny a zbytek byl čištěn preparativní HPLC
334 • · · · » A A ♦ » A A A • A A AAA A A
A A A · (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Sůl kyseliny trifluoroctové byla převedena na hydrochlorid pomocí IN roztoku chlorovodíku (2 x 150 ml) za zisku sloučeniny D ve formě pevné žluté látky (2,9 g, 18 % vzhledem ke sloučenině B).
MS (M+H)+ 491.
Příklady 336 až 343
Příklady 336 až 343 byly připraveny z vhodného sulfonylchloridu a sloučeniny B příkladu 335, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 335 (příklady 336 až 338), nebo ze sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 317 (teploty od 0 °C do teploty místnosti) a sloučeninu D příkladu 335 (příklady 339 až 343).
337
Dihydrochlorid (R)- Hmot. 2,3,4,5-tetrahydro-l3ρθ kt (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)- m/z 7-(4-pyridinyl)-4-(2- 542 thienylsulfonyl)-ÍH- (M+H) 1,4-benzodiazepinu BMS-218962.
Dihydrochlorid (R)- m/z 2,3,4,5-tetrahydro-l- 536 (ΙΗ-4-imidazolylmeth- (M+H) yl)-3-(fenylmethyl)4-(fenylsulfonyl)-7(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
BMS-218963.
- 336
338
339
340
Dihydrochlorid (R)2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)4-(propylsulfonyl)-7(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu BMS219395.
Dihydrochlorid (R)—7— kyan-2,3,4,5-tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4[(3,5-dimethyl-4isoxazolyl)sulfonyl]1H-1,4-benzodiazepinu
BMS-220904. Dihydrochlorid (R)-7kyan-4- [ (4kyanfenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l(1H-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu m/z
502 (M+H) m/ z 539 (M+H) m/z
509 (M+H)
BMS-221604.
9999 99 99
9 9 9 1 • 9 · · 1 • 9 99 9 99t
341
342
343 • · 9 9 9 9
9 9
337 θ ··
Dihydrochlorid (R)-7- m/z
kyan-2,3,4,5- 490
tetrahydro-1-(1H—4 — imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4- [ (2,2,2-trifluor- ethyl)sulfonyl]-1H1,4-benzodiazepinu BMS-221764. (M+H)
Dihydrochlorid m/z
(R) [ (5-brom-2- 569
thienyl)sulfonyl]-7- kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H-4- imidazolylmethyl)-3- (fenylmethyl)-1H-1,4- benzodiazepinu BMS-221766. (M+H)
Dihydrochlorid (R)—7 — m/z
kyan-2,3,4,5-tetra- 514
hydro-1-(1H-4- (M+H)
imidazolylmethyl)-4[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu BMS-221970.
· 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ··«·
- 338
Dihydrochlorid N-{[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzo-3diazepinyl]methyl}benzamidu
A. N-{[7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzo-3-diazepinyl]methylJbenzamid
Do roztoku sloučeniny C příkladu 305 (50 mg, 0,15 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridin (62 mg, 0,30 mmol). Roztok byl pod atmosférou dusíku ochlazen na -40 °C. byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,85 ml, 0,30 mmol) a roztok byl pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchán při teplotě -40 °C. Poté byl pomocí kanyly roztok při teplotě -40 °C 10 minut probubláván plynným amoniakem. Roztok byl za pokračujícího probublávání pomalu ohřát na teplotu místnosti. Byly přidány ethylether (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla alkalizována pomocí 5N vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt byl extrahován methylenchloridem (30 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena na 5 ml. Byly přidány kyselina benzoová (26 mg, 0,21 mmol) a EDO (40 mg, 0,21 mmol) a roztok byl 16
- 339“hodin míchán a odpařen. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5 až 1:1), za zisku 15 mg (16 % ve dvou krocích) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 439.
B. Dihydrochlorid N-{[7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzo-3diazepinyl]methylJbenzamidu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 16% výtěžku jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224. MS (M+H)+ 518.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l- (1H—4 — imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
A. (R)-7-Kyan-l,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-sulfonamidu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (0,2 g, 0,75 mmol) a DIEA (0,19 ml, 1,13 mmol) v acetonitrilu (3 ml) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán dimethylsulfamoylchlorid (0,12 ml, 0,16 g, 1,13 mmol). Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs rozředěna chloroformem (20 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu
- 340 ·· sodného (5 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována chloroformem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanů sodného (2x5 ml), vodou (1 x 10 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na sloupci oxidu křemičitého pro rychlou chromatografií s vymýváním 30% ethylacetátem v hexanu, za zisku sloučeniny A ve formě žlutého oleje (0,14 g, 51 %).
MS (M+H)+ 37Γ.
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1, 4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Roztok sloučeniny A (0,068 g, 0,18 mmol), 4formylimidazolu (0,017 g, 0,18 g) a AcOH (0,5 ml) v dichlorethanu (0,5 ml) a molekulových sít 3A, byl 1 hodinu vařen pod zpětným chladičem. Poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,038 g, 0,18 mmol). Následujících 6 dní byl každý den přidán další aldehyd a natriumtriacetoxyborhydrid (1 ekviv. každého). Po 6 dnech míchání byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanů sodného (5 ml), a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) za zisku sloučeniny B ve formě žluté pevné látky (40 mg, 50 %) .
MS (M+H)+ 451.
- 341 Příklad 346
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l, 2,3,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-1[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Roztok sloučeniny A příkladu 345 (0,068 g, 0,18 mmol), l-methyl-5-formylimidazolu (0,041 g, 0,36 mmol), AcOH (0,2 ml) a molekulových sít 3A v dichlorethanu (0,5 ml) byl 2 hodiny zahříván, byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,076 g, 0,36 mmol). V časech 1,5, 3 a 4,5 hodiny byly přidány další dávky aldehydu a natriumtriacetoxyborhydridu (2 ekviv. každého). Po dvou dnech míchání byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného (každý 2x5 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převeden na jeho hydrochlorid za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 246 ve formě světle žluté pevné látky (32 mg, 38 %).
MS (M+H)+ 465.
·· «·· · a · · · • a a ·
Příklad 347
ch3
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-2,5-dion
Směs anhydridu kyseliny chlorisatové (25 g, 0,126 mol), methylesteru D-Phe (27,2 g, 0,126 mol) a DMAP (0,4 g) v pyridinu (275 ml) byla 5 dní vařena pod zpětným chladičem. Směs byla odpařena a rozpuštěna v dichlormethanu. Roztok byl promyt 10% kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vysušen síranem hořečnatým, filtrován a odpařen za zisku růžové pevné látky (39 g), která byla třikrát rekrystalována ze směsi etheru a dichlormethanu za zisku sloučeniny A (15,0 g, 40 %).
MS (M+H)+ 30Γ.
B. (R) -7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Roztok boranu v tetrahydrofuranu (IM, 300 ml) byl přidán k roztoku sloučeniny A (20 g, 66,5 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs byla 1 den zahřívána pod zpětným chladičem k varu, ochlazena v ledové lázni, poté byl pomalu přidán methanol (115 ml) a směs byla odpařena. Odparek byl rozředěn methanolem (200 ml), bylo přidáno 40 ml 25% kyše• · ····
- 343 ·· • « · • · ·
4 • · < · • · · • · »
9 9
99 • 4 · » • 9 9 · »«« 999
9
99 líny chlorovodíkové a směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem a poté odpařena do sucha, za zisku špinavě bílé pevné látky, která byla několikrát rozetřena s etherem a suspendována ve vodě. Do suspenze byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (do pH 11) a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promyta etherem a vysušena ve vakuu za zisku 7,9 g sloučeniny B, ve formě světle žluté pevné látky. Filtrát byl odpařen za zisku dalších 10,5 g sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (100 %).
MS (M+H)+ 273.
C. (R)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Methansulfonylchlorid (3,68 ml, 47,6 mmol) byl ve formě roztoku s dichlormethanem (20 ml) při teplotě 0 °C přikapán do roztoku sloučeniny B (10 g, 36,6 mmol) v dichlormethanu (130 ml) pod atmosférou argonu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs rozředěna 20 ml vody. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (1 x 30 ml) , roztokem hydrogensíranu draselného (2 x 30 ml), vodou (1 x 30 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku oleje hnědé barvy s odstínem do zlatova. Olej byl překrystalován ze směsi ethylacetátu a hexanů a žlutá pevná látka byla rozetřena s hexanem a vysušena za zisku sloučeniny C (10,6 g,
%) .
MS (M+H)+ 351.
D. Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu • ·
- 34 4Do roztoku sloučeniny C (4,0 g, 11,4 mmol), 1-methyl5-formylimidazolu (2,6 g, 22,8 mmol) a AcOH (22 ml) v dichlormethanu (22 ml) byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (4,83 g, 22,8 mmol). Po dvou dnech míchání byla směs rozředěna dichlormethanem (30 ml), hydroxidem amonným (30 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 m) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 m). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku 6,0 g pěnovité pevné látky. Produkt byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografii s vymýváním směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 7:3 (1 1) a směsí trichlormethanu a methanolu (2 1), za zisku bílé pěnovité pevné látky, která byla zpracována s IN roztokem chlorovodíku v etheru (2 x 25 ml). Pevná látka byla rozetřena s etherem a vysušena za zisku sloučeniny D ve formě světle žluté pevné látky (3,44 g, 63 %) ·
MS (M+H)+ 445.
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu • · • · · · • · • · ·
- 345
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 348 byla připravena jako světle žlutá pevná látka v 70% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 247, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 247, s použitím 4-formylimidazolu a varem pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a mícháním při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.
MS (M+H)+ 431.
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 249 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ze sloučeniny B příkladu 247 tímto sledem kroků: sloučenina C příkladu 247, s benzensulfonylchloridem, s mícháním při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a chromatografií na oxidu křemičitém směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 7:3 (57 %), sloučenina D příkladu 247, s mícháním při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a s mícháním po dobu 2 dní následně po přidání dalších ekvivalentních množství aldehydu a hydridu, a s čištěním pomocí HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 52 %) .
MS (M+H)+ 507.
·· ···· · · · · ···· · · · ···· • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
- 346 -* ·’
Tetrahydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin
Roztok boranu v tetrahydrofuranu (IM, 0,168 mmol) byl při teplotě 0 °C přikapán do roztoku (R)-7-brom-2,3,4,5tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2,5dionu (připraveného z anhydridů kyseliny 5-bromisatové a hydrochloridu methylesteru D-3-pyridylalaninu, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 226, 11,2 g, 32,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Když ustalo pěnění, byla směs 4 hodiny zahřívána pod zpětným chladičem k varu, poté ochlazena na 0 °C a bylo přidáno další ekvivalentní množství IM roztoku boranu v tetrahydrofuranu (32,4 ml, 32,4 mmol).
Směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem, ochlazena na 0 °C a reakce byla přerušena přikapáním 125 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, s následným varem směsi pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a pod vakuem odpařena. Pevný oddíl byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a roztok byl extrahován ethyletherem (3 x 100 ml). Vodná vrstva byla ochlazena na 0 °C a byl • · 4 · · ·
4 přidáván roztok hydroxidu sodného (50%), dokud roztok nevykazoval zásaditou reakci. Zásaditý roztok byl extrahován směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny za vakua, za zisku sloučeniny A (8,0 g, 80 %).
MS (M+H)+ 318, 320.
B. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A (8,3 g, 26 mmol) v NMP (41,5 ml) probublávaného dusíkem byl při teplotě místnosti přidán kyanid měďný (2,6 g, 29 mmol). Směs byla 3 hodiny zahřívána na 195 °C, ochlazena na teplotu místnosti a reakce přerušena koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (100 ml).
Byla přidána voda a směs byla extrahována směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly ve vakuu odpařeny. Odparek byl Rozpuštěn v 6N kyselině chlorovodíkové ( 200 ml) a extrahován ethylacetatem (4 x 200 ml). Vodná vrstva byla ochlazena na 0 °C, zalkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a extrahována směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl zpracován rychlou chromatografíi (stupňovým gradientem, ethylacetát, směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 19:1, směsí dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 4:1:0,2). Vhodné frakce byly ve vakuu odpařeny za zisku sloučeniny B (4,1 g, 60 %), ve formě hnědé pevné látky.
MS (M+H)+ 265.
C. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
348 -»· ··
Methylsulfonylchlorid (0,031 ml, 0,39 mmol) byl při teplotě -78 °C přikapán do roztoku sloučeniny B (0,070 g, 0,27 mmol) a DIEA (0,14 ml, 0,80 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a při teplotě místnosti byla 16 hodin míchána. Reakce byla přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) roztok byl extrahován methylenchloridem (3 x 10 ml). Spoje né organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), filtro vány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií (směsí methylenchloridu a isopropylalkoholu v poměru 19:1) za zisku sloučeniny C (0,064 g, 85 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 343.
D. Tetrahydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H 4-imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do směsi sloučeniny C (0,55 g, 0,16 mmol) a molekulových sít 3A ve směsi dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 byl přidán 4-formylimidazol (0,062 g, 0,64 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,034 g, 0,32 mmol) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán 4 formylimidazol (0,032 g, 0,32 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Poté byl přidán natriumtriaceto xyborhydrid (0,34 g, 0,32 mmol) a směs byla 30 minut míchá na při teplotě 70 °C. Dva poslední kroky byly šestkrát opakovány. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (30 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn 25% hydroxidem amonným (50 ml) a roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce
9*9 9
9 9 9 9
9 99999
Μ 9 9 9
- 349 *· ·· • 9
9 9 9
9 9 9
byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl čtyřikrát odpařen z methanolu (1 ml) a IN kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Odparek byl rozpuštěn v methylkyanidu (1 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (1 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny D (0,040 g, 50 %) ve formě pevné látky. Teplota tání: nad 180 °C se rozkládá.
MS (M+H)+ 423.
[a]D = +89° (c = 0,39, methanol).
Analýza počítána pro C2iH22N6O2S-l, 2 H2O· 4 HCl.
Vypočítáno: C, 42,44; H, 4,90; N, 14,14.
Nalezeno: C, 42,44; H, 4,66; N, 14,01.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-2imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Produkt byl připraven ve formě špinavě bílé pevné látky v 54% výtěžku, ze sloučeniny C příkladu 224 a 2formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu
1.
MS (M+H)+ 476.
- 350 Příklad 352
NMe
Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4 — imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-4-imidazolyl)sulfonyl]-3 (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 352 byla připravena ve formě špinavě bílé pevné látky v 54% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 224 a l-methylimidazol-4-sulfonyl chloridu, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 224 MS (M+H)+ 542.
Příklad 353
I ch3
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl5-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinyl-ethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu • · · · • · • · • · · · • · · · • · · e · ·
351 A. (R)-7-Chlor-2,3, 4,5-tetrahydro-4-(ethenylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 4,4 g (16,1 mmol) sloučeniny B příkladu 347 v 75 ml methylenchloridu byla při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu přikapána přibližně polovina ze 2,5 ml (24,2 mmol) roztoku 2-chlorsulfonylchloridu v 15 ml methylenchloridu. Poté bylo rychle přikapáno 5 ml DIPEA, a následně zbytek roztoku chlorsulfonylu a dalších 2,4 ml DIPEA (celkem 7,4 ml, 40,3 mmol). Výsledný světle žlutý roztok byl 0,5 hodiny míchán při teplotě -78 °C, ponechán ohřát na teplotu místnosti a odpařen na poloviční objem. Roztok surové sloučeniny A byl použit přímo.
B. (R)-7-Chlor-2,3, 4,5-tetrahydro-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny A byl rychle přikapán morfolin (15 ml) a při teplotě místnosti pokračovalo míchání přes noc. Reakční směs byla promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku oranžového olejovitého zbytku, který byl podroben rychlé chromatografíi na silikagelu (5% roztok ethylacetátu v hexanu), za zisku 3,9 g (54 %) sloučeniny B ve formě pevné bílé pěnovité látky.
C. Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1methyl-5-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku 3,9 g (8,7 mmol)sloučeniny B ve 40 ml methylenchloridu a 4 ml kyseliny octové bylo při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidáno 3,8 g (34 mmol) l-methyl-5-imidazolkarboxaldehydu. Po 30 minutách míchání bylo přidáno 1,9 g (9,0 mmol)natriumtriacetoxyborhydridu a roztok byl zahřát na teplotu 40 °C. Další l,9g dávky hydridu byly přidány v časech 1 a 2,5 hodiny. V čase 4 hodiny bylo přidáno 1,0 g aldehydu a 1,9 g hydridu a při teplotě
- 352 • · · · • · · · · · · • · · · • · · · · místnosti pokračovalo míchání přes noc. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn ethylacetátem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. V dávkách byl přidáván další pevný hydrogenuhličitan sodný, až vodná vrstva trvale vykazovala alkalickou reakci. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku viskózního olejovitého zbytku, který byl čištěn rychlou chromatografii na oxidu křemičitém (10% roztok methanolu v chloroformu) a následně preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové), za zisku 3,2 g volné báze ve formě pevné bílé pěny. Do roztoku volného aminu v ethylacetátu byl přidán přebytek IM roztoku chlorovodíku v etheru a výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací se ziskem 3,2 g (63 %) sloučeniny C ve formě bílého prachu.
MS (M+H)+ 544.
Analýza počítána pro C27H34N5O3SCI· 2 HCI· H2O.
Vypočítáno: C, 51,07; H, 6,03; N, 11,03.
Nalezeno: C, 50,76; H, 5,94; N, 11,13.
Příklad 354
• · 4 • · · • · · • · · <
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny B příkladu 353 (0,10 g,0,22 mmol), 4formylimidazolu (0,042 g,0,32 mmol), 3A sít a AcOH (0,3 ml) v dichlorethanu (0,3 ml) byla 2 hodiny zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,07 g, 0,32 mmol) a směs byla 1 hodinu vařena pod zpětným chladičem, 16 hodin míchána při teplotě místnosti a rozředěna trichlormethanem, hydroxidem amonným a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml každého). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou a vodným roztokem chloridu sodného (každý 2x5 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly odpařeny a odparek byl třikrát odpařen z methanolu (1 ml) a IN roztoku chlorovodíku (1 ml). Odparek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 354 (0,034g, 29 %) ve formě pevné látky.
MS (M-H)' 529.
• · • · ·
- 354 — ··
Hydrochlorid (R)-7-chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]-1-(1methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. (R)-7-Chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Dimethylsulfamoylchlorid (0,058 ml, 0,54 mmol) byl při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přikapán do roztoku sloučeniny B příkladu 347 (0,1 g, 0,36 mmol) a DIEA (0,095 ml, 0,54 mmol) v methylkyanidu (2 ml). Směs byla během 16 hodin pomalu ohřátá na teplotu místnosti a rozředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a trichlormethanu (10 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml), vodou (1 x 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku oranžového oleje, který byl čištěn na sloupci silikagelu pro rychlou chromatografii (30 % ethylacetátu v hexanu), za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje 2 (0,44 g, 32 %).
MS (M+H)+ 380.
B. Hydrochlorid (R)-7-chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]1-(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 52% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 353, s varem po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem a čištěním pouze preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 474.
• · • · · · · ·
- 355 .......
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-[(4-methyl-4-piperidinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 356 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 28% výtěžku, ze sloučeniny A příkladu 353 a 1-methylpiperazinu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 353, s chromatografií 20% acetonem v hexanu a následně 10% methanolem v trichlor methanu a sloučeninu C příkladu 353, s čištěním pouze preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 557.
• ·
- 356*Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-[(4-methyl-4-piperidinylethyl)sulfony1]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 357 byla připravena jako pevná bílá látka ve 23% výtěžku, ze slouče niny B příkladu 224 a 1-methylpiperazinu, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 353, sloučenina B příkladu 353, s chromatografii směsí trichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, sloučenina C příkladu 353, s čištěním pouze preparativní HPLC.
MS (M+H)+ 601.
Příklad 358
Hydrochlorid isopropylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 358 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky, ve 42% výtěž ku ze sloučeniny C příkladu 248, pomocí následujících kroků: sloučenina E příkladu 248, s použitím toluenového roztoku isopropylchlorformiatu a chromatografii směsí 40 % hexanu v ethylacetátu a se zpracováním volné báze, příklad 354. .
MS (M+H)+ 430.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[2-(1H-1imidazolyl)ethyl]sulfonyl}-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 359 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 21% výtěžku, ze sloučeniny B příkladu 224 jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 353, sloučenina B příkla du 353, s použitím natriumimidazolatu, směsi tetrahydrofuranu a isopropylalkoholu v poměru 2:1 jako rozpouštědla a chromatografii směsí 10 % ethylacetátu v trichlormethanu a následně ethylacetátem, sloučenina C příkladu 353, s přidáváním aldehydu a hydridu každý den po 8 dní a bez čištění.
MS (M+H)+ 557.
• · ·
- 358 -
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 360byla při pravena ve formě pevné bílé látky v 15% výtěžku, z npropansulfonylchloridu a sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno pro sloučeniny C a D příkladu 350.
MS (M+H)+ 451.
Analýza počítána pro C23H26N6O2S-2,02 H2O· 2,6 HCI.
Vypočítáno: C, 47,50; H, 5,65; N, 14,45.
Nalezeno: C, 47,50; H, 5,51; N, 14,10.
Ph
- 359 »· ··· · • · • · · · · · • · · · · · • · ····· ·
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-onu
A. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-5-on
Do suspenze 0,5 g (1,45 mmol) sloučeniny A příkladu 75 v 5 ml tetrahydrofuranu byly při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidány 3 ml (3 mmol) ÍM roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Mícháni pokračovalo přes noc a poté byly přidány další 2 ml (2 mmol) ÍM roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo dalších 8 hodin. Po hydrolýze přebytku boranu přikapaným methanolem byla reakční směs odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn ve směsi 0,5 ml methanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok byl 2 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen na teplotu místnosti a odpařen do sucha. Zbytek byl ještě třikrát odpařen z methanolu. Surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku viskózního žlutého oleje, který byl podroben rychlé chromatografii na silikagelu (směsí 50% ethylacetátu a hexanu), za zisku 205 mg (43 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
B. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5onu
Do suspenze 205 mg (0,62 mmol)sloučeniny A v 10 ml methylenchloridu a 1 ml kyseliny octové bylo přidáno 120 mg (1,25 mmol) 4-formylimidazolu. Roztok byl 1 hodinu míchán, bylo přidáno 197 mg (0,93 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a míchání pokračovalo přes noc. Poté bylo přidáno dalších 60 mg 4-formylimidazolu a 100 mg natriumtriacetoxyborhydridu a míchání pokračovalo další 4 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn methylenchloridem • · · · • 0 · 0 • 0 0 ·
0· MM
- 360 00 ·· • •00 · · • 0 · 0 0 0 • ······ · a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysušen (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku pevného světle žlutého pěnovitého zbytku, který byl zpracován preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Zakoncentrování vhodných frakcí poskytlo čirý olejovitý zbytek, který byl převeden na hydrochlorid zpracováním s roztokem chlorovodíku v methanolu za zisku 187 mg (60 %) sloučeniny B ve formě téměř bílé pevné látky.
MS (M+H)+ 411.
Analýza počítána pro C2oHi9N4OBr· 1,5 HCl-0,5 C2Hi0O.
Vypočítáno: C, 52,53; H, 5,11; N, 11,14.
Nalezeno: C, 52,82; H, 4,71; N, 11,52.
Trifluoracetat (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylacetyl) —4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(chloracetyl)—4(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin ·* ··*· fcfc fc· • · · · * fcfc « • · ·>» fc ♦
-361 ··
9 · fcfcfc 9 · · fcfcfc • fc · fcfc ·» • fc · fc fc · · · « · · fcfcfc fc « fcfc fcfc
Do směsi sloučeniny C příkladu 224 (2,0 g, 5,06 mmol) a DIEA (4,4 ml, 25 mmol) v dichlormethanu (100 ml) v ledové lázni pod atmosférou argonu byl přidán chloracetylchlorid (2,0 ml, 25,3 mmol). Směs byla 30 minut míchána, vlita do IN vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodným roztokem chloridu sodného (200 ml) a vodou (200 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny na olej, který byl čištěn rychlou chromatografii (60 g oxidu křemičitého, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1), za zisku sloučeniny A (760 mg, 1,62 mmol, 33 %) ve formě bezbarvého oleje.
B. Trifluoracetat (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)—4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (300 mg, 0,64 mmol), uhličitanu draselného (177 mg, 1,28 mmol) a imidazolu (87 mg, 1,28 mmol) byla 48 hodin míchána. Směs byla vlita do směsi IN vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a ethylacetátu (200 ml), rozdělena a pomocí pevného hydroxidu sodného bylo upraveno pH vodné vrstvy na hodnotu 11. Zásaditý vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (200 ml) a organické extrakty byly spojeny a vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku, která byl čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizována za zisku sloučeniny B ve formě pevné bílé látky (100 mg, 32 %).
MS (M+H)+ 504.
••362*• · • · ·
Příklad 363
1,2,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2fenylethyl)-3H-1,4-benzo-3-diazepinon
A. 1,2,4,5-Tetrahydro-2-(2-fenylethyl)-3H-1,4-benzo-3diazepinon
Do míchaného roztoku N-Boc-(2-amino)benzylaminu (1,0 g, 4,5 mmol) a ethyl-2-oxo-4-fenylbutyratu (1,0 ml, 5,3 mmol) v dichlorethanu (20 ml) a kyseliny octové (1,0 ml) byl při teplotě místnosti pod argonem v jedné dávce přidán natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla 18 ponechána míchat, poté byla přidána kyselina trifluoroctové (4 ml) a směs byla pod atmosférou argonu 2 hodiny zahřívána na 60 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v methanolu (15 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a byl přidáván 10N roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 11. Roztok byl při teplotě místnosti ponechán 18 hodin míchat. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Odparek byl překrystalován z methanolu, za zisku sloučeniny A (480 mg, 40 %) ve formě pevné bílé látky. Teplota tání 147 až 148 °C.
B. 1,2,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2fenylethyl)-3H-1,4-benzo-3-diazepinon • ·
- 363 Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky ze sloučeniny A způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu
1.
MS (M+H)+ 347.
Příklad 364
Hydročhlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (160 mg) v 1,2-dimethoxyethanu byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán roztok volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 363 (150 mg) v 1,2dimethoxyethanu. Směs byla při teplotě místnosti ponechána 18 hodin míchat, poté byla reakce přerušena ethylacetatem (20 ml) a následně hydroxidem amonným (0,5 ml), 2 hodiny míchána a filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu, za zisku sloučeniny A ve formě oleje.
B. Hydročhlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny A (50 mg) v methylenchloridu (5 ml) v přítomnosti pevného uhličitanu draselné-
« 36¾ ho, bylo při teplotě místnosti přidáno 100 μΐ methansulfonylchloridu. Roztok byl 30 minut míchán, rozředěn 10 ml methanolu a poté 1 ml ION roztoku hydroxidu sodného, 2 hodiny míchán a odpařen. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetat a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografii (směsí ethylacetatu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10:1:0,1), za zisku oleje, který byl převeden na hydrochlorid způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 411.
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(4-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 365 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky v 99% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 226 a D-(4-pyridyl)alaninu následujícím sledem kroků: sloučenina C příkladu 226, sloučenina D příkladu 226, sloučenina B příkladu 264, sloučenina D příkladu 264.
MS (M+H)+ 474.
• · · · · · · ··· ··· • · · · · • · · · · · ·
S.36&’Příklad 366
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-2-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitril
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 366 byla připravena ve formě žluté pevné látky v 95% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 312 a 2-formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 484,1.
Analýza počítána pro C27H25N5O2S-0, 6 H20- 1,1 HCl.
Vypočítáno: C, 60,67; H, 5,15; N, 13,10; S, 5,99; Cl, 7,29 Nalezeno: C, 60,34; H, 5,16; N, 12,81;S 5,74; Cl, 7,46.
Příklad 367
• ·
366
• · · · · • · · · • · · · · · · • ·
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 367 byla připravena ve formě pevné látky ve 2% výtěžku z N,Ndimethylkarbamoylchloridu a sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno tímto sledem kroků: sloučenina C příkladu 350, s extrakcí pomocí směsi 10% isopropylalkoholu v methylenchloridu, sloučenina D příkladu 350, s extrakcí pomocí směsi 10% isopropylalkoholu v methylenchloridu a lyofilizaci z IN roztoku chlorovodíku v methanolu.
HRMS (M+H)+ vypočítáno: 416,2198, nalezeno: 416,2211.
Příklad 368
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1,4-benzodiazepin-4-sulfonamidu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 368 byla připravena ve formě pevné látky v 1% výtěžku z N,Ndimethylsulfamoylchloridu a sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno v příkladu 367.
HRMS (M+H)+ vypočítáno: 452,1868, nalezeno: 452,1860.
• · · ·
- 367 *-·
Příklad 369
Hydrochlorid 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-(l-methyl-lH-5-imidazolyl)-3-(fenylmethyl)-lH-thien[2,3e]-1,4-diazepinu
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-lH-thien[2,3-e]1.4- diazepin-2,5-on
Míchaný roztok methylesteru D,L-N-(2-kyan-l-oxoethyl)fenylalaninu (5,0 g, 20 mmol), dithiandiolu (1,6 g, 10,5 mmol), piperidinu (2,0 mmol) a TEA (2,8 ml, 20,2 mmol) v ethanolu (30 ml) byl 3 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu a poté odpařen. Odparek byl třikrát odpařen z toluenu. Suchý odparek byl rozpuštěn v pyridinu a byl přidán pyridiniumchlorid (2 g). Roztok byl pod argonem 3 dny zahříván na teplotu 130 °C a poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu a roztok byl promyt IN roztokem chlorovodíku (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl rozetřen s etherem za zisku sloučeniny A ve formě pevné hnědé látky (2,0 g, 40 %). Teplota tání 268 až 270 °C.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmethyl)-lH-thien[2,3-e] 1.4- diazepin
Do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (400 mg) v 1,2-dimethoxyethanu byla při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po malých dávkách přidána sloučenina
A (500 mg, 2,05 mmol). Výsledná suspenze byla 3 dny zahřívána pod zpětným chladičem k varu a poté ochlazena na 0 °C a přebytek tetrahydridohlinitanu lithného byl rozložen pomalým přidáním ethylacetátu. Byl přidán roztok hydroxidu amonného (1 ml) a výsledná suspenze byla filtrována a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozetřen v etheru za zisku sloučeniny B ve formě pevné hnědé látky (220 mg), teploty tání 139 až 141 °C.
MS (M+H)+ 245.
C. 4-[(4-Fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-lH-thien[2,3-e]-1,4-diazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny B (150 mg, 0,6 mmol) v methylenchloridu s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného byl přidán4-fluorbenzensulfonylchlorid (300 mg,
1,55 mmol). Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a rozředěna methanolem. byl přidán 10N roztok hydroxidu sodného a směs byla 2 hodiny míchána. Poté byl přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného a směs byla 18 hodin míchána a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií (směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4), za zisku sloučeniny C ve formě oleje (120 mg, 50 %).
D. Hydrochlorid 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(l-methyl-lH-5-imidazolyl)-3-(fenylmethyl)-1Hthien[2,3-e]-1,4-diazepinu
Sloučenina D byla připravena ve formě pevné látky ve
48% výtěžku ze sloučeniny C a l-methyl-5-formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 497.
• ·
- 369 *·
Hydrochlorid (R)-2, 3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-5-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
A. (R)-2,3,4, 5-Tetrahydro-l-[1-(trifenylmethyl)-4imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepin-7-karbonitril
Do roztoku l,2g (2,85 mmol)volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu přikladu 225 ve 20 ml acetonitrilu pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti bylo přidáno 1,2 ml (8,55 mmol) TEA, a poté 1,2 g (4,3 mmol) trifenylmethylchloridu. Míchání pokračovalo přes noc. Výsledný kalný roztok byl odpařen do sucha a odparek byl podroben rychlé chromatografii na koloně 100 ml silikagelu (směs 50 % ethylacetátu a hexanu), za zisku 1,2 g (64 %) sloučeniny A ve formě viskózní bílé pěny.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-5-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
Roztok 200 mg (0,3 mmol) sloučeniny A a 59 mg (0,3 mmol) 4-kyanbenzylbromidu v 0,5 ml dimethylformamidu byl pod atmosférou argonu 10 hodin zahříván na 100 °C. Reakční směs byla rozředěna methylenchloridem a bylo přidáno 0,1 ml
0 0 0 0·
-370 ” triethylsilanu a poté 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla 1 hodinu míchána a odpařena za zisku žlutého viskózního olejovitého zbytku, který byl spojen s látkou získanou z obdobné reakce a podroben rychlé chromatografii na oxidu křemičitém (roztok 2 % methanolu v chloroformu) za zisku 76 mg viskózní nahnědlé pěny. Další rychlá chromatografie na oxidu křemičitém (směsí 1 % methanolu v chloroformu a poté 3 % methanolu v chloroformu) poskytla 53 mg volné báze sloučeniny B ve formě pevné bílé pěny. Do roztoku 50 mg volné báze v ethylacetátu bylo přidáno 90 μΐ ÍM roztoku chlorovodíku v etheru. Výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací a vysušena za zisku 43 mg (0,07 mmol)sloučeniny B ve formě bílé pevné látky.
Analýza počítána pro C2oH2sN6N2S-H20· HCI.
Vypočítáno: C, 60,96; H, 5,29; N, 14,22.
Nalezeno: C, 61,11; H, 5,10; N, 14,07.
MS (M+H)+ 537.
Příklad 371
• * 9 94·
99
9 9
9 9
999 999 • · • · · ·
- *.·
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-4-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
A. (R) -2,3,4,5-Tetrahydro-l-{1-[(1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl]-4-imidazolylmethyl}-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
Do roztoku 250 mg (0,53 mmol) volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 225 a 0,6 mg (0,005 mmol) DMAP ve 2 ml methylenchloridu, byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán roztok 144 mg (0,66 mmol) anhydridu Boc ve 2 ml methylenchloridu. Míchání pokračovalo další hodinu. Reakční směs byla bez dalšího zpracování podrobena rychlé chromatografii na sloupci 50 ml silikagelu (směs 45 % ethylacetátu v hexanu) za zisku 307 mg (přibližně 100 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé pěny.
B. Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-4-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilu
Roztok 60 mg (0,115 mmol) sloučeniny A a 23 mg (0,115 mmol) 4-kyanbenzylbromidu v 1 ml dimethylformamidu, byl pod atmosférou argonu 10 hodin zahříván na 100 °C a odpařen. Odparek byl rozpuštěn methylenchloridem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a 30 minut míchán. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku čirého bezbarvého sklovitého zbytku. Surový produkt byl Zpracován rychlou chromatografií na koloně 25 ml silikagelu (směs 1 % methanolu v chloroformu, poté 3 % methanolu v chloroformu) za zisku 6 mg volné báze sloučeniny B ve formě pevné bílé pěny. K této látce v minimálním množství ethylacetátu bylo přidáno 100 μΐ 1M roztoku chlorovodíku v etheru. Výsledná bílá sraženina byla odfiltrována a vysušena za zisku 4,5 mg (7 %) sloučeniny B ve formě pevné bílé látky.
·* 9999
MS (M+H)+ 537.
·· 99 • 9 9 9
9 9 9 • · >99
9 9
- 3*72 -**
9« «· • 9 9 9 9
9 9 9 9
9 ··· 999 • « 9
99 99
Příklad 372
Hydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyan-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-4-Benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Benzoylchlorid (2,2 ml, 1,9 mmol) byl při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 a DIEA (0,32 ml, 1,99 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Roztok byl pomalu zahřát na teplotu místnosti.
V časech 15 a 30 hodin bylo přidáno 0,5 ekviv. benzoylchloridu a DIEA. Po dvou dnech míchání byla rozředěna 20 ml chloroformu a 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována chloroformem (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml), vodou (1 x 10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn na koloně pro rychlou chromatografíi s vymýváním směsí 20 % a 30 % ethylacetátu v hexanu, za zisku sloučeniny A ve formě žlutého oleje 2 (0,21 g, 77 %).
MS (M+H)+ 368.
• ·
- 373 B. Hydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (0,1 g, 0,27 mmol), 4-formylimidazolu (0,039 g, 0,40 mmol), AcOH (0,3 ml) v toluenu (1 ml) a sít 3A byla pod zpětným chladičem zahřívána k varu po dobu 15 hodin. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,086 g, 0,4 mmol) a směs byla 8 hodin zahřívána pod zpětným chladičem k varu, ochlazena na teplotu místnosti a 15 hodin míchána. Byl přidán další ekvivalent aldehydu a roztok byl 30 minut míchán, poté byl přidán ekvivalent hydridu a roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Poté byly výše uvedeným způsobem přidány další ekvivalenty aldehydu a hydridu a směs byla 4 hodiny míchána, rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), a 10 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného (2 x 10 ml každého), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Produkt byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl třikrát odpařen z methanolu (1 ml) a IN roztoku chlorovodíku. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a lyolilizován za zisku sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (36 mg, 30 %).
MS (M+H)+ 448.
φ φ • · φ φ
- 374 -
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 373 byla připravena ve formě pevné látky v 13% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 350 a sloučeninu D příkladu 350, s použitím l-methyl-5formylimidazolu.
MS (M+H)+ 437.
Analýza počítána pro C22H24N6O2S-2,1 H2O· 2 HCI.
Vypočítáno: C, 48,28; H, 5,56; N, 15,36.
Nalezeno: C, 48,28; H, 5,42 N, 15,45.
Příklad 374
- 375 • · · · c * · · · · · β a · · · • * · ·
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyl1H-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 374 byla připravena ve formě pevné látky v 11% výtěžku z propansulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 373.
MS (M+H)+ 465.
Analýza počítána pro C24H28N6O2S· 3 HCl -0,26 H2O.
Vypočítáno: C, 49,82; H, 5,49; N, 14,52.
Nalezeno: C, 49,81; H, 5,37; N, 14,58.
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 375 byla připravena ve formě pevné látky ve 2% výtěžku ze sloučeniny B příkladu 350, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 350, s použitím benzensulfonylchloridu, a sloučeninu D příkladu 350.
MS (M+H)+ 485.
• · • · · · 9 9 · 99999 9 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9
- 376 Příklad 376
2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do směsi sloučeniny B příkladu 75 (200 mg, 0,63 mmol) v toluenu (20 ml) a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, nasycený roztok), byl pod atmosférou argonu přidán roztok kyseliny fenylborité (153 mg, v 5 ml absolutního ethanolu). Bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (365 mg) a roztok byl pod zpětným chladičem 18 hodin zahříván k varu (zhruba 80 °C), poté byl roztok ochlazen na teplotu místnosti a rozdělen mezi 3N vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 200 ml) a organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu na surový olej, který byl čištěn pomocí rychlé chromatografie (oxid křemičitý, směs ethylacetátu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 10:0,5:0,05) za zisku sloučeniny A (90 mg, 45 %) ve formě voskovité pevné látky.
φφφφ • *
- 377 • φ · · · φ • · · · · φ • · φφφ»» · φ φ φφφ a· Φ φ ·· • · φ Φ · · · • φφφφ
Φ · φφφ φφφ φ φ Φ
Φ φ Φ Φ Φ
Β. 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky ve 40% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 78, s 18 hodinovým mícháním a bez chromatografie, sloučenina B příkladu 78.
MS (M+H)+ 473.
Analýza počítána pro C27H28N4O2O, 5 H20· 0,8 TFA.
Vypočítáno: C, 59,97; H, 5,24; N, 9,78; S, 5,60; F, 7,96. Nalezeno: C, 59,94; H, 4,87; N, 8,21; S, 4,48; F, 7,86.
Příklad 377
Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
A. 1,2,3,5-Tetrahydro-N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-karboxamid
Sloučenina B příkladu 12 (148 mg, 0,66 mmol) byla pod atmosférou argonu přidána do roztoku 1-naftylisokyanatu (116 mg, 0,66 mmol) ve 3 ml suchého dichlormethanu a směs byla 16 hodin míchána a odpařena za zisku surové sloučeniny
A (267 mg).
• · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
- 378 -
B. Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Sloučenina B byla připravena ve formě světle růžové pevné látky ve 46% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1. Teplota tání 170 až 177 °C.
MS (M+H)+ 474.
Analýza počítána pro C30H27N5O· 1,2 HCI -0,6 H2O -0,25 ether. Vypočítáno: C, 68,11; H, 5,88; N, 12,81; Cl, 7,78. Nalezeno: C, 68,02; H, 5,92; N, 12,31; Cl, 7,75.
Hydrochlorid (S)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Roztok volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 78 (100 mg, 0,31 mmol)v isopropylalkoholu (5 ml) byl čištěn pomocí preparativní HPLC na chirální fázi (kolona chiralpak AD, vyráběná firmou Chiral Technologies lne. (50 mm x 500 mm), vymývání směsí isopropylalkoholu, hexanu a triethylaminu v poměru 25:75:0,1, průtok 55 ml/min) za zisku isomeru A s retenčním časem 36 minut (18 mg, 13 %, volná báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 378) a isomeru B s retenčním časem 54 minut.
• · · » *
• · ·
- 379 Hydrochlorid byl připraven způsobem popsaným pro sloučeninu D příkladu 224.
MS (M+H)+ 476.
Analýza počítána pro C2xH23N4O2SBr-l, 2 H20- 0,7 HCI.
Vypočítáno: C, 47,43; H, 4,85; N, 10,54; S, 6,03; Br,
15,03; Cl, 8,00.
Nalezeno: C, 47,71; H, 4,66; N, 9,71; S, 5,59; Br, 12,54; Cl, 8,14.
Příklad 379
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
A. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-4-Fmoc-lH-l,4-benzodiazepin
FmocOSu (19,0 g, 56,4 mmol) byl přidán do roztoku dihydrochloridu sloučeniny D příkladu 22 (15,0 g, 56,4 mmol) a DIEA (19,6 ml, 113 mmol) v dichlormethanu (100 ml), ochlazeného na teplotu -10 °C. Směs byla při teplotě 0 °C 2 hodiny míchána, reakce byla poté přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty IN roztokem chlorovodíku (2 x 100 ml). Organické • · · · ► · · ♦ » · · ·
I · · · ·
I · · • « ·
- 380 podíly byly promyty 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozetřen s etherem a vysušen ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě pevné bílé látky (15, 6 g, 67 %) .
MS (M+H)+ 416.
B. 8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-Fmoc-lH-l,4-benzodiazepinu
4-Formylimidazol (7,16 g, 74,6 mmol) byl přidán do roztoku sloučeniny A (15,5 g, 37,3 mmol) a molekulových sít 4A (6 gm)ve směsi dichlormethanu a AcOH v poměru 1:1 (200 ml). Směs byla při teplotě místnosti 2 hodiny míchána.
Během 15 minut byl po částech přidán natriumtriacetoxyborhydrid (11,9 g, 56 mmol) a výsledný roztok byl 3 hodiny míchán. Byl přidán 4-formylimidazol (1,10 g, 11,5 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána. Během 15 minut byl po částech přidán natriumtriacetoxyborhydrid (2,39 g, 11,3 mmol) a výsledný roztok byl 16 hodiny míchán. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a reakce byla přerušena 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická frakce byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 m). Spojené organické podíly byly vysušeny (síranem hořečnatým), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu (s vymýváním dichlormethanem, odříznutím všech frakcí a sejmutím produktu pomocí směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 9:1), za zisku sloučeniny B (17,6 g, 95 %) ve formě sklovité pevné látky.
MS (M+H)+ 496.
C. Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(2,3-dimethylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-cyklohexankarboxamidu • · · · • · » · · · · · · ···· • · ·«··· · · · ··· · · · • · · · · · · ·
Roztok sloučeniny B (12,0 g, 24,2 mmol) v dichlorethanu (70 ml) byl při teplotě místnosti přidán (k předem nabobtnalé v 50 ml dichlorethanu) 2-chlortrifenylmethylchlorid-polystyrenové pryskyřici (13,9 g, 24,2 mmol, zatížení 1,74 mmol/g, Advanced Chem Tech) ve skleněné třepací lahvi. Byl přidán DIEA (4,19 ml, 24,2 mmol) a směs byla 72 hodin třepána při teplotě místnosti. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta dichlorethanem (4 x 50 ml), methanolem (4 x 50 ml), filtrována a vysušena ve vakuu za zisku sloučeniny B připojené na pryskyřici pomocí imidazolové skupiny (23,1 g, 89 %, zatížení 0,90 mmol/g určeno pomocí dusíkové analýzy) ve formě oranžových kuliček. Pryskyřice (23,1 g, 23,1 mmol) byla 15 minut ponechána nabobtnat v dimethylformamidu (50 ml). Byl přidán piperidin (50 ml) a směs byla 5 hodin třepána, filtrována, promyta dimethylformamidem (50 m) a zfiltrována. Opět byl přidán dimethylformamid (50 ml) a směs byla 15 minut třepána. Byl přidán piperidin (50 ml) a směs byla třepána po dobu 5 hodin. Pryskyřice byla odfiltrována, promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml) a methanolem (3 x 80 ml) , s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla vysušena ve vakuu za zisku látky vázané na pryskyřici se sejmutými chránícími skupinami (18,2 g, 80 %, zatížení 1,17 mmol/g určeno pomocí dusíkové analýzy)ve formě oranžových kuliček. Pryskyřice (0,275 g, 0,322 mmol) byla umístěna v trubici Varian Elut Reservoir spojené s fritou 20 mM Varian a polypropylenovým ventilem na konci. Trubice byla připojena na zařízení Vac Elut SPS 24 na třepačce Innova 2000 Platform. Pryskyřice byla 15 minut ponechána bobtnat v dichlormethanu (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny 2,3-dimethylbenzoové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) • · • · ·
- 382 v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakční směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin.Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3x5 ml), dichlormethanem (3x5 ml) a methanolem (3x5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla opět ponechána 15 minut bobtnat s dichlormethanem (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny 2,3dimethylbenzoové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakční směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin.Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 5 ml), dichlormethanem (3x5 ml) a methanolem (3x5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel.Tato řada kroků poskytla N4-acylovanou, na pryskyřici vázanou látku, která byla použita v dalším kroku. Pryskyřice byla 15 minut ponechána bobtnat ve 2 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 1:1. Do směsi pryskyřice byl přidán 0,23M roztok SnCl2· 2 H2O (0,222 g, 0,97 mmol) a TEA (0,672 ml, 4,83 mmol) ve 4 ml dichlormethanu. Směs byla 16 hodin třepána. Obsah trubice byl filtrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3x5 ml), dichlormethanem (3 x 5 ml) a methanolem (3 x 5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla 15 minut ponechána nabobtnat ve 2 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu v poměru 1:1 a celý postup tohoto kroku byl dvakrát opakován. Tato řada kroků poskytla 8-amino sloučeninu vázanou na • ·
- 383 • · · · · · • · · · · · • · ····· · pryskyřici, která byla použita v dalším kroku. Pryskyřice byla 15 minut ponechána bobtnat v dichlormethanu (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny cyklohexylkarboxylové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakční směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin. Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 5 ml) , dichlormethanem (3x5 ml) a methanolem (3x5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel. Pryskyřice byla opět ponechána 15 minut bobtnat s dichlormethanem (2 ml). Poté byl k pryskyřici přidán 0,77M dimethylformamidový roztok kyseliny cyklohexylkarboxylové (1,25 ml). Ke směsi byl přidán 0,92M roztok HOAt (1,04 ml) v dimethylformamidu a 0,46M roztok DIC (2,08 ml) v dichlormethanu. Plošinová třepačka míchala reakční směs s reakcí na pevné fázi rychlostí @ 285 kmitů/minutu po dobu 16 hodin. Obsah trubice byl zfiltrován a pryskyřice byla promyta a filtrována s postupným zpracováním s dimethylformamidem (3 x 5 ml) , dichlormethanem (3 x 5 ml) a methanolem (3 x 5 ml), s ponecháním 15 minut pro ustavení rovnováhy v pryskyřici po přidání každého z rozpouštědel.Tato řada kroků poskytla 8-acylovanou sloučeninu vázanou na pryskyřici, která byla použita v dalším kroku. Pryskyřice byla ponechána 15 minut bobtnat s dichlormethanem (4 ml). Byl přidán triethylsilan (0,51 ml, 3,2 mmol, 10 ekviv.). Směs s pryskyřicí byla zpracována s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) a reakční směs byla 1 hodinu třepána. Filtrát byl oddělen filtrací za sníženého tlaku. Pryskyřice byla opět 15 minut ponechána nabobtnat ve 4 ml dichlormethanu. Byl přidán triethylsilan (0,51 ml, 3,2 mmol, 10 ekviv.). Směs s pryskyřicí byla zpracována s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) a reakční • 4 4 · · · • · · · 4 4 • * 44444 4 • 4 4 4 4
- 384 - ......
• 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
444 4 · ·
4
4 4 4 směs byla 1 hodinu třepána. Filtrát byl oddělen filtrací za sníženého tlaku. Spojené filtráty byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly shromážděny a odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methylkyanidu (2 ml), zpracován s IN roztokem chlorovodíku (1 ml) a roztok byl lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 379 (0,0075 g, 4% celkový výtěžek) ve formě sklovité pevné látky.
MS (M+H)+ 486.
Trifluoracetat (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu (2:1)
A. (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (200 mg, 0,76 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl pod atmosférou argonu přidán 4-nitrofenylchlorformiat (0,88 ml, 0,76 mmol).
Roztok byl 8 hodin míchán, vlit do kyseliny chlorovodíkové (150 ml, IN), extrahován ethylacetatem (2 x 150 ml),vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen na olej, který byl čištěn pomocí rychlé chromatografie (50 g oxidu křemičitého, směs • · · · · « φ φ « • · · ·
- 385 hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje.
B. (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3,4,5tetrahydro-N-methyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4karboxamid
Roztok sloučeniny A (110 mg, 0,26 mmol) v Ν,Ν,Ν'trimethylethylendiaminu (2 ml) byl 18 hodin zahříván v uzavřené tlakové trubici na teplotu 110 °C. Roztok byl po ochlazení na teplotu místnosti vlit do IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 m), extrahován ethylacetátem (2 x 150 ml), vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen ve vakuu za zisku surové sloučeniny B ve formě hnědé pastovité látky, (výtěžek >100 %).
Trifluoracetat (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu (2:1)
Roztok sloučeniny B (140 mg, 0,35 mmol), 4formylimidazolu (68 mg, 0,7 mmol), dichlorethanu (2 ml) a kyseliny octové byl při teplotě místnosti 30 minut míchán a poté byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (150 mg, 0,7 mmol). Roztok byl zahřát na 60 °C, 18 hodin míchán a byly přidány další dávky 4-formylimidazolu a natriumtriacetoxyborhydridu (0,2 mmol každého, 4 dávky během 8 hodin), směs byla rozředěna ethylacetátem (20 ml) a koncentrovaným hydroxidem amonným (5 ml) a dalších 30 minut míchána. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (25 ml), vysušeny (síranem sodným) a odpařeny ve vakuu na polotuhou látku. Surová látka byla čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a • · ·· · ·
- 386 lyofilizována za zisku sloučeniny C ve formě pevné bílé látky (80 mg, 48 %).
MS (M+H)+ 471.
Analýza počítána pro C27H33N7OI, 1 H2O -2,1 TFA.
Vypočítáno: C, 51,27; H, 5,14; N, 13,42; F, 16,38. Nalezeno: C, 51,60; H, 4,93; N, 13,47; F, 16,28.
Příklad 381
Trifluoracetat 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
A. Methylester N-[(2-nitrofenyl)methyl]fenylalaninu
Do roztoku 2-nitrobenzaldehydu (5 g, 33 mmol) v kyselině octové (150 ml)byl přidán O-methylester D,Lfenylalaninu (8,54 g, 40 mmol) a poté octan sodný (3,5 g, mmol). poté byl pomalu přidán natriumtriacetoxyborhydrid (9,09 g, 43 mmol) a směs byla 4 hodiny zahřívána na 80 °C, ochlazena na teplotu místnosti, odpařena ve vakuu do pastovité konzistence (asi 20 ml) a rozpuštěna v ethylacetátu (100 ml). Roztok byl neutralizován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem (3 x • · · · fcfc · · · · · ···· ·· · ···· • φ 999 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 · · _387 _ ** ** ·· * β* *·
200 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny A ve formě hnědého oleje (11,25 g, >100 %) .
B. Methylester N-[(2-nitrofenyl)methyl]-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Do roztoku sloučeniny A (1,12 g, 3,5 mmol) v pyridinu (10 ml) pod argonem a v ledové lázni byl pomalu přidán methansulfonylchlorid (1,08 ml, 14,0 mmol). Roztok byl pomalu zahřát na teplotu místnosti, vlit do vodné IN kyseliny chlorovodíkové (250 ml), extrahován ethylacetátem (2 x 200 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Olej byl čištěn rychlou chromatografií (směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) za zisku sloučeniny B (660 mg, 48 %) ve formě čirého oleje.
C. Methylester N-[(2-aminofenyl)methyl]-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Směs sloučeniny B (660 mg, 1,68 mmol), chloridu cínatého (1,52 g,6,7 mmol) a ethylacetátu (75 ml) byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin a poté byla reakce přerušena nejprve vodným roztokem uhličitanu draselného a poté pevným uhličitanem draselným (5 ml, poté 5 g). Síranem sodným byla filtrována, filtrát byl rozdělen a organická fáze byla vysušena (síranem hořečnatým), odpařena ve vakuu a čištěna pomocí rychlé chromatografie (směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1) za zisku sloučeniny C (315 mg, 52 %) ve formě čirého oleje.
D. Methylester N-[(2-amino-5-bromfenyl)methyl]-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Sloučenina D byla připravena ve formě pevné bílé látky v 60% výtěžku ze sloučeniny C způsobem popsaným pro sloučeninu A příkladu 262, kromě toho, že produkt byl čištěn krystalizací z methanolu.
- 388 ·· ♦·· ·
E. Methylester N-{[2-[((4-imidazolyl)methyl)amino]fenyl]methyl}-N-(methansulfonyl)fenylalaninu
Sloučenina E byla připravena ve formě polotuhé látky ve 100% výtěžku ze sloučeniny D, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1, s mícháním po dobu 4 hodin a přímým použitím surové báze.
F. N-{[2—[((4-Imidazolyl)methyl)amino]fenyl]-methyl}-N(methansulfonyl)fenyíalanin
Roztok sloučeniny E (200 mg, 0,38 mmol) a hydroxidu lithného (80 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml), methanolu (1 ml) a vodě (1 ml) byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti, odpařen ve vakuu na objem 2 ml a vlit do vodné kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny F (150 mg, 78 %) ve formě čirého oleje.
G. Trifluoracetat 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-oxo-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny F (150 mg, 0,29 mmol), dimethylformamidu (3 ml), DIEA (0,66 ml, 0,725 mmol) a BOP (193 mg, 0,43 mmol) byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi nasycený roztok uhličitanu sodného (100 ml) a ethylacetát (100 ml), vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, kolona C-18) a lyofilizován za zisku sloučeniny G ve formě pevné bílé látky (65 mg, 46 %).
MS (M+H)+ 490.
Analýza počítána pro 02ιΗ2ιΝ403·1, 1 H2O -1,0 TFA.
·· ··«·
- 389 ·· ·· • * ·· > · · « » · · · • · · « · · • · • a · ·
Vypočítáno: C, 44,33; H, 3,91; N, 8,99; Nalezeno: C, 44,29; H, 3,59; N, 8,74; S,
S, 5,14; Br, 12,82. 5,05; Br, 12,78.
Trifluoracetat (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu (1:1)
A. (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina A byla připravena ve formě oleje ve 100% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 248 a kyseliny furan-2karboxylové, jak je popsáno pro sloučeninu G příkladu 381, s 18 hodinovým mícháním, zpracováním s kyselinou citrónovou a bez dalšího čištění.
B. Trifluoracetat (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (1:1)
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 7% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu
C příkladu 380.
MS (M+H)+ 438.
• 9 «9 • 9 9 9
9 9 9 «99 9'Jt
9
Λ 9 9«
- 390 ·· 9'é 99 ··» • · V V «9 9 9 • · · 9 9 9 9 · 99« »9 99
9 9 9 S 9 •9 *9 «9 9
Analýza počítána pro C26H23N5O2-2,0 Η20· 1,0 TFA.. Vypočítáno: C, 57,24; H, 4,80; N, 11,92.
Nalezeno: C, 57,22; H, 4,26; N, 11,74.
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 383 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 3% výtěžku ze 4nitrobenzensulfonylchloridu a sloučeniny C příkladu 248 následující řadou kroků: sloučenina C příkladu 350, kromě toho, že reakce probíhala při teplotě místnosti a nebylo prováděno čištění, sloučenina C příkladu 380.
MS (M+H)+ 529.
> · · > · · • · · 4
- 391·’
Příklad 384
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-methy1-1-piperaziny1)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-{ [4-(4-methyl-lpiperazinyl)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do směsi (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-[(4fluorfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (200 mg, 0,48 mmol, připraveného způsobem popsaným v příkladu 291) v dimethylformamidu (2 ml) byl přidán Nmethylpiperazin (2 ml). Roztok byl zahříván na 110 °C a 6 hodin míchán, vlit do IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) , odpařeny a odparek byl krystalizován z dichlormethanu za zisku sloučeniny A (50 mg, 21 %) ve formě šedé látky.
B. Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
39.2 ‘ ·« ··
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky v 65% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 380, s mícháním při teplotě místnosti.
MS (M+H)+ 581.
Analýza počítána pro C32H35N7O3S-2,0 H2O · 2,0 TFA.
Vypočítáno: C, 51,12; H, 4,89; N, 11,59; S, 3,79.
Nalezeno: C, 50,83; H, 4,68; N, 11,43; S, 4,47.
Příklad 385
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-{[(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Roztok (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4- [ (4-fluorfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (200 mg, 0,48 mmol, připraveného způsobem popsaným v příkladu 291) v dimethylaminu (2 ml, 2M roztok v tetrahydrofuranu) byl 24 hodin míchán v utěsněné tlakové trubici při teplotě 60 °C. Byl přidán další dimethylamin (4 ml, 2M roztok v tetrahydrofuranu) a roztok byl míchán dalších 6 hodin.
• · • · ····· · · · ·· · - ’ ”
-^9βτ.· ·..· : ··’
Reakční směs byla ve vakuu odpařena do pastovité konzistence a odparek byl krystalizován z methanolu za zisku sloučeniny A (50 mg, 25 %) ve formě šedé látky.
B. Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě pevné bílé látky ve 43% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 380.
Analýza počítána pro C29H3oN602S-l, 3 H2O- 0,9 TFA.
Vypočítáno: C, 56,68; H, 5,17; N, 12,88; S, 4,91; F, 7,80. Nalezeno: C, 56,36H, 5,0; N, 12,51S, 5,39 7,78.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-4-(ethenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny B příkladu 224 (10 g, 31,5 mmol) v dichlormethanu (120 ml) byl při teplotě 0 °C přikapán roztok 2-chlorethansulfonylchloridu (3,2 ml, 30 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Poté byl přikapán DIEA (5,2 ml, mmol). Po 15 minutách byly přidány 2chlorethansulfonylchlorid (1,5 ml, 15 mmol) a dále DIEA (10,4 ml, 60 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté vlita do vody (80 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (80 ml každého) , vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě pěnovité látky s odstínem do žlutá (15,2 g).
MS (M+H)+ 406+.
B. (R)-7-Brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]-sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Baňka byla naplněna sloučeninou A (7 g) a 2M roztokem dimethylaminu v tetrahydrofuranu (20 ml). Baňka byla uzavřena a směs byla 18 hodin míchána, odpařena a čištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu, s vymýváním směsí 20 % acetonu v chloroformu, za zisku sloučeniny B (48 % vzhledem ke sloučenině B příkladu 224) .
C. Dihydrochlorid (R)-7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny B (5,3 g, 11,7 mmol)v dichlormethanu (100 ml) byly přidány kyselina octová (15 ml) a 4formylimidazol (1,15 g, 12 mmol). Po 10 minutách byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (2,54 g, 12 mmol). Po 3 hodinách byly přidány 4-formylimidazol (0,5 g, 5,8 mmol) a borhydrid (1,2 g, 5,5 mmol). Po 18 hodinách byly přidány aldehyd (0,5 g) a borhydrid (1,2 g). Směs byla po 5 hodinách odpařena.
Ke zbytku byly přidány vodný roztok amoniaku (100 ml) a chloroform (100 ml) a směs byla 0,5 hodiny silně míchána.
Obě vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta opět vodným roztokem amoniaku (100 ml). Spojené vodné vrstvy • ·
-395 τ.’ byly extrahovány chloroformem (100 ml), oba organické extrakty byly spojeny, vysušeny (uhličitanem draselným) a odpařeny. Odparek byl čištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu (krokový gradient 5% a 10% roztokem methanolu v chloroformu) za zisku pevné látky, která byla rozpuštěna dichlormethanu (50 ml) a roztokem byl probubláván plynný chlorovodík. Směs byla odpařena ve vakuu za zisku pevné látky, která byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku sloučeniny C (5,2 g, 73 %).
MS (M+H)+ 532.
Analýza počítána pro Ca^oBrNsOžS· 2 HCl.
Vypočítáno: C, 47,61; H, 5,33; N, 11,57.
Nalezeno: C, 47,36; H, 5,45; N, 11,34.
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-((pyridinylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 387 byla připravena ve formě žluté pevné látky v 15% výtěžku ze sloučeniny C příkladu 248 a 3-pyridinsulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu
284.
• · • · • · ·
-‘356
MS (M+H)+ 485.
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
DO roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 (0,104 g, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), byl při teplotě -78 °C přidán ÍM roztok butyllithia v tetrahydrofuranu (5 mmol). Po 5 minutách byla přidána směs vody a tetrahydrofuranu v poměru 1:1, (10 ml). Roztok byl nasycen chloridem sodným. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo pevnou látku, která byla čištěna preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převedena na hydrochlorid za zisku 25 mg (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 388 ve formě pevné žluté látky.
MS (M+H)+ 397.
• · · · · · • ·
-•a.97
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 1 g) byl při -10 °C přidán do roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 224 (0,23 g, 0,19 mmol) ve směsi dimethylformamidu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 (10 ml). Po 20 minutách byl přidán Mel (0,7 ml). Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě -5 °C, poté byla reakce přerušena 5 ml methanolu a reakční směs byla rozředěna dichlormethanem (20 ml). Organická fáze byla promyta 2,5% roztokem hydroxidu sodného a vysušena síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo pevnou látku, která byla čištěna preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové), a následně preparativní TLC (směsí 8 % methanolu a 2 % diisopropylaminu v dichlormethanu) za zisku 10 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 389 (10 %) ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 491.
•4 4444 • · · ·
-•398.r·
Dihydrochlorid (R)—4—{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-4-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Do roztoku sloučeniny D příkladu 226 (4,7 g, 15 mmol) a DIEA (7 ml, 40 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl při teplotě 0 °C pomalu přidán roztok 3-chlorpropansulfonylchloridu (2 ml, 16 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Rozpouštědlo bylo po dvou hodinách odpařeno. Odparek byl rozpuštěn dichlormethanu (20 ml) a roztok byl promyt IN roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml), vysušen a odpařen za zisku sloučeniny A ve formě oleje (5,5 g).
B. (R)-4-[3-(Chlorpropyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Roztok sloučeniny A (5,5 g) a 4-formylimidazolu (3 g, 30 mmol) ve směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:5 (300 ml) byl míchán po dobu 1 hodiny. Byl přidáván natriumtriacetoxyborhydrid (celkem 9 g, 42 mmol) (3 g každé 4 hodiny) a roztok byl 12 hodin míchán. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl zpracován s 3% roztokem hydroxidu sodného (50 ····
ml). Pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou (5 x 100 ml) a vysušena za zisku sloučeniny B (7,5 g).
C. Dihydrochlorid (R)-4-{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny B (7 g) a 2M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (75 ml, 150 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) byl zahříván v uzavřené trubici na teplotu 80 °C po dobu 30 hodin. Dimethylformamid byl odpařen. Zbytek byl protlačen krátkým sloupcem silikagelu (5 % methanolu, 0,5 % hydroxidu amonného v dichlormethanu). Eluent byl odpařen a odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převeden na hydrochlorid za zisku špinavě bílé pevné látky (5,0 g, 60% výtěžek vzhledem ke sloučenině D příkladu 226).
MS (M+H)+ 544.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,80 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,0 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (m, ÍH) , 4,6 (m, 2H), 6,8 (d, 7 Hz, ÍH), 7,1 až 7,6 (m, 13 H), 8,92 (s, ÍH).
Příklad 391
HN
NH ··♦· ·· ·· • « a « t · · γ • · · · · · • ·
99
- 400 • 9 · · » · « 9
I · * ·
I · · · ·
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu tohoto příkladu je sloučenina C příkladu 280.
MS (M+H)+ 244.
Trihydrochlorid 4-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H—4 — imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Roztok sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 391 (0,23 g, 0,7 mmol) a butyraldehydu (1 g, 14 mmol) ve směsi AcOH a dichlormethanu v poměru 1:4 (25 ml) byl při teplotě místnosti míchán po dobu 1 hodiny. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (3,0 g, 14 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 14 hodin. Reakce byla přerušena koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a reakční směs byla rozředěna 10% roztokem isopropylalkoholu v dichlormethanu (50 ml). Organická fáze byla promyta IN roztokem hydroxidu sodného (2 x 20 ml), vysušena síranem sodným a odpařena za zisku žluté pevné látky (0,4 g), která byla čištěna prepárativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převedena na hydrochlorid lyofilizaci s IN kyselinou chlorovodíkovou, za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 392 ve formě pevné žluté látky (45 mg, 12 %).
MS (M+H)+ 400.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H—4 — imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A příkladu 386 (0,23 g, 0,34 mmol, čistota 61 %) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl při teplotě místnosti přidán morfolin (0,2 ml). Směs byla 16 hodin míchána, rozředěna ethylacetátem (15 ml), promyta vodou a roztokem chloridu sodného (15 ml každého), vysušena a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s vymýváním roztokem 20 % acetonu v chloroformu, za zisku sloučeniny A ve formě pevné bílé látky (130 mg, 77 %).
B. Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A (0,060 g, 0,12 mmol), 4formylimidazolu (0,011 g, 0,12 mmol), 3A sít a AcOH (0,2 ml) v dichlorethanu (0,3 ml) byla míchána při teplotě • · φ · · · : :
- 402*«-* • · · · • φ · φ • · · · φφφ · · · φ φ
Φ Φ € * místnosti a pod argonem. Po 2 hodinách byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,025 g, 0,12 mmol). Po 16 hodinách byla směs rozředěna trichlormethanem (10 ml), hydroxidem amonným (5 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 30 minut míchána. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného (3 x 10 ml každého) , vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Vhodné frakce byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl třikrát odpařen z methanolu (1 ml) a IN kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Odparek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován za zisku sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (0,019 g, 28 %) .
MS (M+H)+ 574.
Příklad 394
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu φ φ φφ φ φ • φ φ φ φφ φ φφφ'· • ••Φ φ® φ * φ φ φ φ φ φφφφφ φ φ « ··· · · · > ο η * · φφφ® ® · — 4U-J ·9 ·· ** · «» *·
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 394 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky, ve 23% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 393 a N-methyl-5-formylimidazolu, způsobem popsaným pro sloučeninu B příkladu 393, s mícháním za varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin před přidáním hydridu, ochlazením na teplotu místnosti, přidáním hydridu a 16 hodinovým mícháním po přidání hydridu.
MS (M+H)+ 588.
Hydrochlorid (R) -7-kyan-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-(4morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (263 mg, 1 mmol) v acetonitrilu (2 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu byl přidán morfolinsulfamoylchlorid (371 mg, 2 mmol) a DIEA (0,35 ml, 2 mmol). Výsledná hnědá směs byla 65 hodin míchána, odpařena a zbytek byl rozdělen mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a chloroform (10 ml každého). Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl čištěn na sloupci silikagelu pro rychlou chromatografii s vymýváním stupňovým gradientem 40%
Φ Φ φ φφφ » φ φ » φ · φφφ
- 404 a 50% roztokem ethylacetátu v hexanech, za zisku sloučeniny A (95 mg, 71 %), ve formě světle žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 413.
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4(4-morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (206 mg, 0,5 mmol) v 1,2dichlorethanu (2 ml) byl při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidán 4-formylimidazol (380 mg, 4 mmol),
HOAc (0,5 ml) a 3A síta. Směs byla zahřáta na 50 °C a byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (330 mg, 1,5 mmol). Po 18 hodinách byl přidán další borhydrid (212 mg, 1 mmol). Po dalších 5 hodinách byla směs ochlazena na teplotu místnosti, filtrována skrze celit a pečlivě zpracována s 30% roztokem hydroxidu amonného (10 ml) a chloroformem (10 ml). Směs byla 1 hodinu silně míchána, organická vrstva byla oddělena a promyta 15% roztokem amoniaku, vysušena uhličitanem draselným a odpařena. Získaný hnědý olej byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s vymýváním 5% roztokem methanolu v chloroformu za zisku volné báze sloučeniny B (150 mg, 61 %) ve formě pevné bílé látky. 26 mg této látky bylo zpracováno s IN roztokem chlorovodíku v etheru a následně odpařeno ve vakuu za zisku sloučeniny B (28 mg).
MS (M+H)+ 493, MS (M-H) 491.
O
O • · · · • 9
- 405*·-.*
9
9 · ► 9 9 ·
999 999
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-l-[(l-trifenylmethyl-lH-4-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do roztoku vodné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 395 (120 mg, 0,24 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byl při teplotě místnosti a pod argonem přidán trifenylmethylchlorid (83 mg, 0,3 mmol) a DIEA (0,053 ml, 0,3 mmol). Směs byla 4 hodiny zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a promyt vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml každého). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Odparek byl promyt horkými hexany (2 x 5 ml) za zisku sloučeniny A (178 mg, 100%) ve formě světle žluté pevné látky.
B. Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Do roztoku sloučeniny A (170 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu přidán methyltrifluormethylsulfonat (0,027 ml, 0,24 mmol). Po 1 hodině byla odstraněna chladící lázeň a byla nahrazena lázní ledovou (0 °C). Po 2 hodinách byla přidána 50 vodná kyselina octová (2 ml) a směs byla 40 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Byly přidány chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml každého) a směs byla opatrně míchána až pominulo pěnění. Poté byl opatrně přidáván pevný uhličitan draselný až pH vodné vrstvy dosáhlo hodnoty 11. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (uhličitanem draselným) a odpařena ve • · · ·
- 4ď6.vakuu. Pevný odparek byl promyt horkými hexany a etherem (2 x 10 ml každého). Pevný podíl byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru (2 ml). Sraženina byla shromážděna a promyta ethylacetátem (3x5 ml). Pevná látka byla vysušena ve vakuu při teplotě 40 °C, za zisku sloučeniny B ve formě světle žluté pevné látky (110 mg, 84 %).
MS (M+H)+ 507.
Analýza počítána pro C26H30N6O3S· 1,7 HCI.
Vypočítáno: C, 54,75; H, 5,61; N, 14,73.
Nalezeno: C, 55,15; H, 5,68; N, 14,29.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku volné báze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 383 (5 mg) v ethylacetátu byl přidán chlorid cínatý. Roztok byl 18 hodin míchán při teplotě místnosti. Byl přidán hydroxid amonný a dále síran hořečnatý. Suspenze byla filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo bylo odpařeno za
- 40*7 -*· zisku 2,0 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 397 (40 %) ve formě žluté pevné látky.
Příklad 398
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-pyridylthio)acetyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 398 byla připravena ze sloučeniny B příkladu 33 jak je popsáno pro sloučeniny pojmenované v nadpisech u příkladů 101 až 201. MS (M+H)+ 456.
Příklad 399
Ν
Hydrochlorid N-4-(chlorfenyl)-Ν'-kyan-1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4imidamidu
A. N-4-(Chlorfenyl)-Ν'-kyan-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl4H-1,4-benzodiazepin-4-imidamid
Do míchaného roztoku sloučeniny B příkladu 12 (110 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu byly postupně přidány N-(4chlorfenyl)-N'-kyanthiomočovina (130 mg, 0,62 mmol) a EDC (120 mg, 0,61 mmol). Roztok byl při teplotě místnosti 18 hodin míchán a rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl krystalizován z methanolu za zisku sloučeniny A ve formě pevné látky (150 mg, 75 %).
MS (M+H)+ 402.
B. Hydrochlorid N-4-(chlorfenyl)-N'-kyan-1,2,3, 5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l, 4benzodiazepin-4-imidamidu
- 40?·Φ · • ·
Sloučenina Β byla připravena ve formě pevné látky v 78% výtěžku ze sloučeniny A jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 1.
MS (M+H)+ 482.
Analýza počítána pro C27H23N7CI· 2,2 HCI ·2 H2O.
Vypočítáno: C, 54,30; H, 4,93; N, 16,42; Cl, 18,99. Nalezeno: C, 54,57; H, 4,90; N, 16,76; Cl, 18,90.
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-l,2,4,5,1' ,3' -hexahydro-1(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'(2H)indenu]
A. Kyselina N-[(2-amino-5-bromfenyl)karbonyl]-2-amino-2indankarboxylová
Roztok kyseliny 2-amino-2-indankarboxylové (680 mg, 4,15 mmol), anhydridů kyseliny bromisatové(1,0 g, 4,15 mmol) a pyridinu (30 ml) byl 4 hodiny zahříván pod zpětným chladičem k varu, ochlazen a odpařen. Odparek byl rozdělen mezi vodu (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (3 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku
- 410 -·*
sloučeniny A ve formě nažloutlé sklovité látky (350 mg, 22 %) ·
MS (M+H)+ 375.
B. 7-Brom-l,2,4,5,1',3'-hexahydro-spiro[3H-1,4benzodiazepin-2,5-dion-3,2'-(2H)inden]
Roztok sloučeniny A (350 mg, 0,93 mmol), EDC (203 mg, 1,02 mmol), DIEA (0,35 ml, 2,00 mmol) a HOBt (135 mg, 1,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) byl 16 hodin míchán a vlit do vody (100 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetatové vrstvy byly promyty vodou (3 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny B ve formě hnědé sklovité látky (150 mg, 45%).
MS (M+H)+ 358.
C. 7-Brom-l,2,4,5,1',3'-hexahydro-spiro[3H-1,4benzodiazepin-3,2'-(2H)inden]
Do roztoku sloučeniny B (150 mg, 0,42 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán boran (IM roztok v tetrahydrofuranu, 3 ml, 3 mmol). Roztok byl pod zpětným chladičem zahříván k varu po dobu 3 hodin a ochlazen na teplotu místnosti. Byl přidán methanol (5 ml) a roztok byl odpařen. Byla přidána 5N kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs byla 4 hodiny vařena pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti, neutralizována na pH 6 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného, (30 ml), vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za zisku sloučeniny C ve formě lehce žluté sklovité látky.(70 mg, 50 %).
MS (M+H)+ 330.
D. 4-Acetyl-7-brom-l,2,4,5,1',3'-hexahydro-spiro[3H-1,4benzodiazepin-3,2'-(2H)indenu] • · • · 9 · · · 9 9999
9999 99 · · · · · • · ··· · · · · « ·99 ··· ······ · ·
- 411 -.........
Sloučenina C (70 mg, 0,21 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml) a byl přidán DIEA (37 μΐ, 0,21 mmol) a dále acetylchlorid (15 μΐ, 0,21 mmol). Roztok byl 30 minut míchán, odpařen, rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a promyt vodou (3 x 20 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za zisku sloučeniny D, ve formě světle hnědé sklovité látky.
E. Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-l, 2, 4,5,1', 3'hexahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)spiro[3H-1,4benzodiazepin-3,2'-(2H)indenu]
Sloučenina D a 4-formylimidazol byly rozpuštěny v 1,2dichlorethylenu (5 ml) a byla přidána kyselina octová (0,5 ml) a poté natriumtriacetoxyborhydrid. Směs byla 2 hodiny míchána při 50 °C a poté byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Směs byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi vodu (20 ml) a ethylacetat (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušena (síranem hořečnatým), odpařena a čištěna preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, odpařeny a lyofilizovány. Tento lyofilizát byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (5 ml). Tato směs byla odpařena a lyofilizována. Tento postup byl opakován za zisku sloučeniny E, ve formě pevné bílé látky (12 mg, 13 %).
« ·
-412 -
Trifluoracetat 7-Brom-4-[3-(dimethylamino)-1-oxopropyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 401 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 6% celkovém výtěžku ze sloučeniny B příkladu 224 následujícím sledem kroků: EDC/HOBt zprostředkované kuplování kyseliny akrylové v dimethylformamidu, s čištěním rychlou chromatografií, sloučenina D příkladu 232, sloučenina D příkladu 224.
MS (M+H)+ 466.
- 413 Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(l-methyl-lH-5imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
Roztok (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-{[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]-ÍH-4-imidazolyl]methyl}-4(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (0,23 g, 0,4 mmol, připraven ze sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 312 jak je popsáno pro sloučeninu A příkladu 234) v dichlormethanu (3 ml) byl během 30 minut přidán do roztoku methyltrifluormethylsulfonatu (2 ml, 17,6 mmol) v dichlormethanu (3 ml), chlazeného na -78 °C. Roztok byl za 4 hodiny ponechán ohřát na teplotu 0 °C. Poté byl přidán pufr PBS (10 ml) a roztok byl 20 minut míchán. Organická fáze byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za zisku oleje, který byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a převeden na hydrochlorid za zisku sloučeniny 402 ve formě žluté pevné látky (60 mg, 289 %).
Příklad 403
N=
- 414*• · • ·
• · · · · · ·
Hydrochlorid 1,5:1, trifluoracetat(0,75:1) 7-Brom-4-[3(dimethylamino)-1-oxopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenyl-methyl)-1H-1,4-benzodiazepinu l-Methyl-5-formylimidazol (0,060 g, 0,54 mmol) byl přidán do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-7fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (0,11 g, 0,27 mmol, připraven způsobem popsaným v příkladu 328) a 3A molekulových sít (50 mg)ve směsi dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 1:1 (1,8 ml) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,057 g, 0,27 mmol) a směs byla 30 minut míchána při 70 °C. Ke směsi byl přidán l-methyl-5-formylimidazol (0,060 g, 0,54 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 70 °C. Opět byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,057 g, 0,27 mmol) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Poslední krok byl opakován. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (10 ml), filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozředěn 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného a byl při teplotě místnosti míchán po dobu 10 minut. Roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml), spojené organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným), filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odděleny a odpařeny ve vakuu. Odparek byl odpařen z methylkyanidu (1 ml) a IN kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 403 (0,025 g, 19 %), ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 488.
Analýza počítána pro C27H29N5O2S· 1,5 HCl -2,02 H20 -0,75 TFA. Vypočítáno: C, 51,54; H, 5,36; N, 10,54.
Nalezeno: C, 51,27; H, 5,72; N, 10,95.
- 415 -
Příklad 404
Hydrochlorid 4-[4-(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 404 byla připravena ve formě pevné látky ve 41% výtěžku ze sloučeni ny A příkladu 364 a 4-fluorbenzensulfonylchloridu, jak je popsáno pro sloučeninu B příkladu 364.
MS (M+H)+ 491.
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu ·· ·· • · · · • · · · « · · · ·
A. 2,3,4,5-Tetrahydro-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepin
Do míchaného roztoku sloučeniny A příkladu 363 (140 mg, 0,52 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu byl při teplotě místnosti přidán tetrahydridohlinitan lithný (110 mg, ). Výsledná suspenze byla při teplotě místnosti míchána po dobu 18 hodin, poté byla reakce přerušena přidáním ethylacetatu a dále 0,5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě oleje (110 mg, 84 %) .
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-2-(2fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Sloučenina B byla připravena ve formě oleje v 61% výtěžku ze sloučeniny A, jak je popsáno pro sloučeninu C příkladu 224.
C. 7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-2-(2fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Do míchaného roztoku sloučeniny C (80 mg, 0,24 mmol) v trichlormethanu byl naráz přidán tetrabutylamoniumperbromid (120 mg, 0,24 mmol). Směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti a odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a směs 50% ethylacetátu v hexanech. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena a odpařena za zisku sloučeniny C ve formě oleje (100 mg, 100 %).
D. Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Sloučenina D byla připravena ve formě pevné látky v
92% výtěžku ze sloučeniny C jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 224.
- 417 • · • · · fl • · · fl • · · · φ fl • fl • * · ·
MS (M+H)+ 489.
Příklad 406
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(l-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(1-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ethylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
2-Chlorethansulfonylchlorid (1,85 g, 11,4 mmol) byl při teplotě 0 °C a pod argonem přidán do roztoku sloučeniny C příkladu 248 (1,0 g, 3,79 mmol) a DIEA (2,6 ml, 15,16 mmol) v dichlormethanu (16 ml). Po 16 hodinách míchání byla reakční směs rozředěna chloroformem (20 ml) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována chloroformem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (2x50 ml), vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku sloučeniny A (1,55 g, 116,5 %).
B. Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1methyl-lH-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(1-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina B byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 12% celkovém výtěžku tímto sledem kroků:
sloučenina B příkladu 353, s chromatografii směsí ethylace·· • · ·· ····
tátu a hexanů v poměru 1:1, sloučenina C příkladu 353 s rekcí při teplotě místnosti, mícháním po dobu 2 dní a čištěním preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) MS (M+H)+ 535.
Příklad 407
Br
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 407 byla připravena z D-4-bromfenylalaninu způsobem popsaným pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 224, surový produkt byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny, neutralizovány nasyceným vodným roztokem uhličitá nu sodného a extrahovány dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml) a byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru (10 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 407, ve formě žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 555.
419 ·· ·» » · · · » · A · » · · »· *· ··«« • « · · • · · « » · · · ♦ « · ··· • · ·· ··
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 408 byla připravena ve formě žluté pevné látky z methylesteru D—(4— thiazolýl)-alaninu, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 407.
MS (M+H)+ 484.
Příklad 409
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 — imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl)
1H-1,4-benzodiazepinu
- 420*- *· >· • 4 · · • · · · • · »·· • · ·
»* ·· • · · * • 9 9 9 • 9 9 999
9 • 9 9·
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 409 byla připravena způsobem popsaným pro sloučeninu 408, kromě toho, že místo methansulfonylchloridu byl použit propansul fonylchlorid.
MS (M+H)+ 510.
Příklad 410
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 410 byla připravena způsobem popsaným pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 407, kromě toho,že místo methansulfonyl chloridu byl použit propansulfonylchlorid.
MS (M+H)+ 583.
·· ·· » · · 1 ··- 4*21 -·* • · » · ·
Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)4-(methylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 411 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky v 16% výtěžku ze sloučeniny A příkladu 350 touto řadou kroků: sloučenina C příkladu 350, s přidáním provedeným při teplotě 0 °C a chromatografíi ethylacetatem, sloučenina D příkladu 350, se zahříváním na 60 °C.
MS (M+H)+ 476.
Analýza počítána pro C2oH22N5Br02S· 3,00 HCl -0,17 H2O. Vypočítáno: C, 40,80 H, 4,34 N, 11,89.
Nalezeno: C, 40,79; H, 4,36; N, 11,79.
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-1methyl-5-imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 412 byla připravena ve formě světle žluté pevné látky ve 31% výtěžku • · · · • ·
- 422 z (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (připraven jak je popsáno v příkladu 411) a l-methyl-5-formylimidazolu, jak je popsáno pro sloučeninu D příkladu 350, se zahříváním na teplotu 60 °C.
MS (M+H)+ 490.
Analýza počítána pro C2iH24N5BrO2S· 2,25 HCI -1,38 H2O. Vypočítáno: C, 42,23; H, 4,90; N, 11,72.
Nalezeno: C, 42,23; H, 4,90; N, 11,66.
Příklad 413
Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-4imidazolyl)methyl]-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalinu
A. N-(2-Nitrofenyl)fenylalanin
Do suspenze D,L-fenylalaninu (490 mg, 3 mmol)ve vodě byl při teplotě místnosti přidán hydrogenuhličitan sodný (0,84 g, 10 mmol) a 2-fluornitrobenzen (0,63 ml, 6 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C. Po 16 hodinách byl přidán ethanol (95%, 3 ml). Po 6 hodinách byla směs částečně odpařena pro odstranění ethanolu a výsledný roztok byl promyt ethylacetátem a chloroformem (10 ml každého). Vodná φ φ φ φ • φ
• · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ vrstva byla okyselena na pH 1 a extrahována chloroformem (2 x 10 ml). Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny A ve formě pevné látky (0,81 g, 94 %) .
MS (M+H)+ 287.
B. Methylester N-(2-nitrofenyl)fenylalaninu
Do roztoku sloučeniny A (780 mg, 2,7 mmol) v methanolu (15 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok chlorovodíku v dioxanu (3 m, 4M). Po 18 hodinách byla směs odpařena. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a (15 ml) a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu. Žlutý olej byl zpracován rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, směs 20% ethylacetatu v hexanech) za zisku sloučeniny B (740 mg, 91 %), ve formě žluté pevné látky.
MS (M+H)+ 301.
C. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-oxo-2-fenylmethyl-chinoxalin
Do roztoku sloučeniny B (720 mg, 2,34 mmol) v ethylacetatu (5 ml) bylo přidáno 40 mg 20%
Pd(OH)2/C.Baňka byla pomocí balónku naplněna plynným vodíkem. Po 5 hodinách byla směs filtrována celitem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Bezbarvá pevná látka byla zpracována rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, směsí 30% ethylacetatu v hexanech) za zisku sloučeniny C (550 mg, 98 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 239.
D. 1,2,3, 4-Tetrahydro-3-oxo-2-fenylmethyl-1-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalin
Do roztoku sloučeniny C (525 mg, 2,2 mmol) v dichlormethanu (6 ml) byl při teplotě 0 °C přidán DIEA (0,52 ml, 3 mmol) a benzylchlorformiat. Směs byla ponechána • · · · · · · · · · · ···· ·· · · · · · • fl flflfl · · · · · ··· ··· • · · · · » · · • fl ·· ·· · · · · ·
- 424 3 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Byly přidány dimethylaminopyridin (10 mg) a pyridin (1 ml) a směs byla míchána přes noc (16 hodin). Směs byla odpařena ve vakuu a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát (20 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovou (15 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směs 10% ethylacetátu v chloroformu) za zisku sloučeniny D ve formě pevné látky (440 mg, 54%).
MS (M+H)+ 373,1.
E. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalin
Směs sloučeniny D (380 mg, 1,02 mmol) a boranu v tetrahydrofuranu (IM, 3 ml) byla míchána při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 24 hodinách byl opatrně přidán methanol (10 ml) a dále IM roztok chlorovodíku v etheru (5 ml). Po 1 hodině byla směs odpařena ve vakuu. Výše uvedený postup byl ještě jednou zopakován, za zisku pevné bílé látky, která byla za silného míchání zpracována s chloroformem a 10% roztokem hydroxidu amonného (20 ml každého). Po 1 hodině byla organická vrstva oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu za zisku sloučeniny E jako pevné látky (366 mg, 100 %).
MS (M+H)+ 359,1.
F. 1,2,3,4-Tetrahydro-7-brom-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyl-oxykarbonyl)chinoxalin
Do míchaného roztoku sloučeniny E (340 mg, 0,95 mmol) v chloroformu (3 ml) byl při teplotě místnosti během 2 minut přidán roztok tetrabutylamoniumtribromidu (457 mg, 0,95 mmol) v chloroformu (2 ml).Po 10 minutách byl přidán vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (10 ml) a směs byla extrahována chloroformem (10 ml). Organická vrstva byla • · • ·
oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu. Odparek byl zpracován rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, směsí 15% ethylacetátu v hexanem) za zisku sloučeniny F (355 mg, 86 %). ve formě hustého oleje. MS (M+H)+ 437, 439.
G. Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-4imidazolyl)methyl]-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalinu
Do roztoku sloučeniny F (345 mg, 0,79 mmol)v dichlormethanu (3 ml) byl při teplotě místnosti přidán 4formylimidazol (0,3 g, 3,1 mmol), kyselina octová (1 ml), síta 3A a natriumtriacetoxyborhydrid (212 mg, 1 mmol). Po 5 hodinách byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (212 mg, 1 mmol). Po 15 hodinách byla směs filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (15 ml) a silně míchán s vodným roztokem amoniaku (15 ml). Po 1 hodině byla organická vrstva oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena ve vakuu. Rychlá chromatografie (na oxidu křemičitém, směsí 10% isopropylalkoholu v chloroformu) Poskytlo volnou bázi (280 mg, 69 %). K této pevné látce (25 mg) byl přidán IN roztok chlorovodíku v etheru (2 ml) a směs byla ve vakuu vysušena za zisku sloučeniny G (28 mg). MS (M+H)+ 517,519.
Příklad 414
V CN
- 426 Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(4-kyanfenyl-methyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 414 byla připravena ve formě pevné látky ve 12% výtěžku z (R)—7— brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-bromfenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 407) tímto sledem kroků: sloučenina C příkladu 248, sloučenina C příkladu 224, s použitím benzensulfonylchloridu, sloučenina D příkladu 224, s čištěním pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem
0,1 % kyseliny trifluoroctové),
MS (M+H) + 509.
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) 39,60, 47,69, 50,29, 55,65, 60,46,
102,42, 11,55, 116,13, 118,47, 119,87, 125,00, 128,22,
129, 73, 132,14, . 133,34, 133,48, , 133,62 , 135,32, 136,22,
141,24, 144,60, 152,53 ppm.
Příklad 415
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-methyl-N-fenylmethyl)aminosulfonyl]-1-[(1H-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu • · • · • · • ·
- 427 Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 415 byla připravena ve formě chmýřovité pevné látky v 8% výtěžku z N-methyl-N-fenylmethyl-sulfamoylchloridu a sloučeniny C příkladu 248 tímto sledem kroků: sloučenina A příkladu 355, s reakcí při teplotě od 0 °C do teploty místnosti a chromatografií směsí 20% ethylacetátu v hexanech, sloučenina C příkladu 353, s reakcí za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 3A sít.
MS (M+H)+ 527.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(tetrahydroisochinolinyl) sulfonyl] -1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 416 byla připravena ve formě pevné bílé látky v 11% výtěžku z tetrahydroisochinolinylsulfamoylchloridu a sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 415.
MS (M+H)+ 539.
-•428 • · ·· ► · · · » · · · • · · · · · • · • · · ·
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(2-thienylmethyl)-1H 1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 417 byla připravena ve formě pevné žluté látky z 2-(thienyl)alaninu a anhydridů kyseliny bromisatové způsobem popsaným pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 407, s použitím benzensulfonylchloridu namísto methansulfonylchloridu.
MS (M+H)+ 490.
Trifluoracetat ethylesteru kyseliny cis-2,3,4,5-tetrahydro
1, 5-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,5benzodiazepin-2-karboxylové (2:1)
- 429 A. Ethylester kyseliny 2-oxo-3-fenylmethyl-3-butenové
Roztok ethyl-2-oxo-4-fenylbutyratu (31,8 mmol, 6,0 ml), N,N,Ν',Ν'-tetramethyldiaminomethanu (6,6 ml, 54 mmol) a anhydridu kyseliny octové (10 ml, 106 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) byl při teplotě místnosti 16 hodin míchán a odpařen. Odparek byl zpracován rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, směsí 20 % ethylacetátu v hexanech) za zisku sloučeniny A ve formě čirého oleje (6,46 g, 93 %) .
MS (M+NH4) + 236.
B. Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-1H1,5-benzodiazepin-2-karboxylové
Směs sloučeniny A (6,46 g, 29,6 mmol), fenylendiaminu (3,5 g, 32,6 mmol) a hydrochinonu (300 mg, 2,72 mmol) v toluenu (250 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za Dean-Starkových podmínek po dobu 6 hodin. Směs byla odpařena a odparek byl čištěn rychlou chromatografii (20% roztok ethylacetátu v hexanech), se ziskem sloučeniny B ve formě viskózního žlutého oleje (3,3 g, 36 %).
MS (M+H)+ 309.
C. Trifluoracetat ethylesteru kyseliny cis-2,3,4,5tetrahydro-1,5-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,5-benzodiazepin-2-karboxylové (2:1)
Sloučenina B (165 mg, 0,76 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml AcOH a 2 ml dichlormethanu a zpracována se 4formylimidazolem (183 mg, 1,9 mmol) a natriumtriacetoxyborhydridem (645 mg, 3,0 mmol), Směs byla při teplotě místnosti 16 hodin míchána, odpařena a rozdělena mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a 10% roztok isopropylalkoholu v dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušena síranem sodným, rozpuštěna v methanolu (2 ml)
430 a čištěna preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) za zisku žlutého oleje (120 mg, 23 %), který byl lyofilizován z vody za zisku sloučeniny C ve formě špinavě bílé chmýřovité pevné látky.
MS (M+H)+ 471.
Příklad 419
N
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-piperidinyl)sulfonyl]-1-[(1H4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu příkladu 419 byla připravena ve formě chmýřovité pevné látky ve 26% výtěžku z N-piperidinylsulfamoylchloridu a sloučeniny C příkladu 248, jak je popsáno pro sloučeninu pojmenovanou v nadpisu příkladu 415, se závěrečnou chromatografii pomocí směsi 5% methanolu v chloroformu.
MS (M+H)+ 491
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(IH-l-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thiensulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Směs sloučeniny A příkladu 284 (150 mg, 0,366 mmol), l-methyl-5-formylimidazolu (121 mg, 1,10 mmol) a 200 mg molekulových 3A sít, ve 2 ml směsi dichlorethanu a AcOH v poměru 3:1 byla zahřívána na 60 °C. V čase 1 hodina, 4 hodiny, 7 hodin a 10 hodin byly přidány alikvoty natriumtriacetoxyborhydridu (116 mg, 0,549 mmol). Ve 3, 6 a 9 hodinách byly přidány alikvoty aldehydu (91 mg, 0,946 mmol). V 9 hodině byla též přidána kyselina octová (1 ml). Po posledním přidání hydridu byla směs 2 hodiny míchána při 60 °C Zbytek byl rozpuštěn 100 ml ethylacetátu a promyt IN roztokem hydroxidu sodného (3 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odpařeny. Odparek byl rozpuštěn v IM kyselině chlorovodíkové (3x5 ml) a ve vakuu odpařen. Odparek byl rozpuštěn v minimálním množství acetonitrilu, rozředěn vodou a lyofilizován za zisku 60 mg (29 %) sloučeniny • ·
pojmenované v nadpisu příkladu 420 ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 504.
Analýza počítána pro C26H25N5O2S2· 1,5 HCI -0,66 H2O. Vypočítáno: C, 54,77; H, 4,92; N, 12,28.
Nalezeno: C, 54,77; H, 4,92; N, 12,25.
Příklad 421
Me
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-{[2-(dimethylamino) ethyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridinylmethyl)-4 {[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
2-Chlorethansulfonylchlorid (0,79 ml, 7,6 mmol) byl při teplotě -78 °C přidán do roztoku sloučeniny B příkladu 350 (1,0 g, 3,8 mmol) a DIEA (0,66 ml, 3,8 mmol) v dichlorethanu. Směs byla při teplotě -78 °C míchána po dobu 15 minut. Byl přidán DIEA (0,66 ml, 3,8 mmol) a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě -78 °C. Opět byl při -78 °C přidán DIEA (2,6 ml, 15,2 mmol) a směs byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a míchání pokračovalo dalších 16 hodin. Roztok byl ve vakuu odpařen. Odparek byl rozpuš-.--4.33 těn ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 3:1. Směs byla při teplotě místnosti nasycena dimethylaminem, zkondenzovaným pomocí prstového chladiče se suchým ledem. Směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl rozředěn 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztok byl extrahován směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny A (1,5 g, 100 %).
MS (M+H)+ 400.
B. Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
4-Formylimidazol (0,14 g, 1,5 mmol) byl přidán do roztoku 1 (0,30 g, 0,75 mmol) a molekulových sít 3A ve směsi dichlorethylenu kyseliny octové v poměru 1:1 (5 ml) a směs byla 30 minut míchána při teplotě 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) a směs byla 15 minut míchána při teplot 70 °C. Poté byl přidán 4formylimidazol (0,14 g, 1,5 mmol) a směs byla 30 minut míchána při 70 °C. Byl přidán natriumtriacetoxyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) a směs byla při teplotě 70 °C míchána po dobu 15 minut. Poslední dva kroky byly čtyřikrát opakovány. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, rozředěna methylenchloridem (30 ml), filtrována a filtrát byl ve vakuu odpařen. Odparek byl rozpuštěn 50 ml 25% hydroxidu amonného a roztok byl extrahován směsí dichlormethanu a isopropylalkoholu v poměru 9:1 (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu. Odparek byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a vhodné frakce byly odděleny a za vakua odpařeny. Zbytek byl pětkrát odpařen ze směsi methanolu a IN kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1 (2 ml). Odparek byl rozpuštěn methylkyanidu (2 ml) a IN kyselině chlorovodíkové (4 ml) a lyofilizován za zisku sloučeniny B (0,071 g, 16 %) ve formě pevné látky.
MS (M+H)+ 480.
Analýza počítána pro C24H29N7O2S· 3,3 HCl -0,74 H20.
Vypočítáno: C, 47,01; H, 5,55; N, 15,99; S, 5,23; Cl, 19,08.
Nalezeno: C, 47,00; H, 5,43; N, 15,53; S, 5,00; Cl, 18,98.
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-1-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Roztok 320 mg (0,87 mmol) sloučeniny A příkladu 317 v 5 ml dichlorethanu a 500 ml ledové kyseliny octové bylo zpracováno se 478 mg (4,34 mmol) l-methyl-imidazol-5karboxaldehydu a 3A sít. Směs byla zahřívána na 60 °C, 5 hodin míchána a zpracována se 763 mg (3,60 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, 18 hodin míchána a filtrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 150 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 150 ml ethylacetátu. Organická • · • · »*- 4*35 - ·’ vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, filtrována a odpařena ve vakuu. Hnědý olej byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Výsledná bílá pěna byla třikrát odpařena z methanolického roztoku chlorovodíku. Bílá pěna byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu příkladu 422 (59 mg, 15%) ve formě bílého lyofilizátu.
MS (M+H)+ 464.
Hydrochlorid N-(kyan)-N'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-imidamidu
A. N-(Kyan)-O-fenyl-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-imidat
Roztok 500 mg (1,58 mmol) sloučeniny B příkladu 224 ve 20 ml dimethylformamidu byl pod atmosférou argonu zpracován s 390 mg (1,64 mmol) difenylkyankarbonimidatu a dále s 275 μΐ (1,58 mmol) DIEA a 97 mg (0,79 mmol) dimethylaminopyridinu. Směs byla 15 minut míchána při teplotě místnosti, 3,5 hodiny při teplotě 80 °C a 80 hodin při teplotě místnosti. Směs byla rozdělena mezi 250 ml ethylacetátu a 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla třikrát extrahována 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly • · · • · · • · · · · · promyty vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu. Olej byl čištěn rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, směs 40% ethylacetátu v hexanu) za zisku 456 mg (63 %) sloučeniny A ve formě pevné bílé látky.
Β. N-(kyan)-Ν'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-7-fenyl-4H-l,4benzodiazepin-4-imidamid
Roztok 180 mg (0,39 mmol) sloučeniny A v 1 ml dimethylformamidu byl zpracován se 242 μΐ (1,94 mmol) roztoku 33% methylaminu v ethanolu. Směs byla lhodinu míchána při teplotě místnosti a odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml ethylacetátu, promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen ve vakuu za zisku 125 mg (87 %) sloučeniny B ve formě pevné bílé látky.
MS (M+H)+ 400.
C. Hydrochlorid N-(kyan)-N'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l, 4-benzodiazepin-4imidamidu
Roztok 115 mg (0,29 mmol) sloučeniny B ve 2,5 ml dichlorethanu a 2,5 ml ledové kyseliny octové byl zpracován se 69 mg (0,71 mmol) 4-imidazolkarboxaldehydu, 3A síty a 18 hodin míchán při teplotě místnosti. Směs byla zpracována se 122 mg (0,58 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu přidaném naráz v jedné dávce a 30 minut míchána při teplotě místnosti. Filtrát byl rozdělen mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena ve vakuu. Olej byl čištěn preparativní HPLC s obrácenými fázemi (gradientem vodného methanolu s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Žlutá pěna byla třikrát odpařena z methanolického roztoku chlorovodíku. Pěna byla rozpuštěna ve vodě a lyofilizována za zisku 30 mg (22 %) sloučeniny C ve formě žlutého lyofilizátu.
4 4 4 «I 4 • · ··
4 4 «
4 4 4
444 444
43*7 MS (M+H)+ 480.
Příklady 424 až 430
Příklady 424 až 430 byly připraveny ze sloučeniny C příkladu 248 a vhodného sulfonylchloridu, jak je popsáno následujícími kroky: sloučenina A příkladu 299, sloučenina B příkladu 317. Vyhovující analýzy C, H a N byly získány pro příklady 424 až 430.
Hydročhlorid (R)-7- Hmot. kyan-4-[(2spekt nitrofenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l- m/z (ΙΗ-4-imidazolylmeth- 529 yl)-3-(fenylmethyl)- (M+H)
1H-1,4-benzodiazepinu • 0 00 · 0 0 0
V 0 0 0 0
0 00* 030
0 » 0 00 00 <·» 00 e · t · 0«
0000 00
0 0 0 0 0 0 0 • * ···»»
Hydrochlorid (R)-7- m/z
kyan-4-[ (4- 493
methylfenyl)sulfonyl] -2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu (M+H)
Hydrochlorid (R)-7- m/z
kyan-4-(butyl- 464
sulfonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4imidazolylmethyl)-3- (fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (M+H)
Hydrochlorid (R)-7- m/z
kyan-4-[(2-trifluor- 552
methylfenyl)sulfonyl] -2,3,4,5-tetrahydro- 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4benzodiazepinu (M+H)
Hydrochlorid (R)-7- m/z
kyan-4-[(2-trifluor- 568
methoxyfenyl)sulfonyl ]-2,3,4,5-tetrahydro- 1- (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4- benzodiazepinu (M+H)
»· · · • · • ·
429
430
43$ -
Hydrochlorid (R)—7— m/z
kyan-4-[(2-methoxy- 568
karbonylfenyl)sulfonyl] -2,3,4,5- tetrahydro-1-(1H-4- imidazolylmethyl)-3- (fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (M+H)
Hydrochlorid (R)-7- m/ z
kyan-4-[(2-methyl- 562
sulfonylfenyl)sulfonyl] -2, 3, 4, 5- tetrahydro-1-(1H-4imidazolyl-methyl)-3- (fenyl-methyl)-1H1,4-benzodiazepinu (M+H)
• · · · • · · • · ··
9 9 9 9
9 9 9 · •„‘440’- *
Příklad 431
Následující příklady byly připraveny jak způsoby zde popsanými, tak i způsoby, které jsou známé odborníkům v oboru.
(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 562 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[(4-methylsulfonyl)- (M+H) fenyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 552 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[(4-trifluormethyl)- (M+H) fenyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 480 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(3-methoxypropyl)- (M+H) sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepin (R) -7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 544 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(3,4-dimethoxyfenyl)- (M+H) sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl- m/z 502 methyl)-3-[(4-fluorfenyl)methyl]-4- (M+H) (fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-cyklopropylmethyl-N-propyl)- m/z 519 aminosulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3- (M+H) (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{[N,N-(dibutylamino)]sulfonyl}-1- m/z 535 [(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4- (M+H) benzodiazepin (R)-7-Chlor-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro- m/z 432 (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-IH-pyrido- (M+H) (3,4-e)-1,4-diazepin
1, 2,3,4-Tetrahydro-7-brom-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl)- m/z 460 methyl]-2-(fenylmethyl)-1-(methylsulfonyl) - (M+H) chinoxalin φ · · · · · ···· Φ · · · · · * • · · · · · · • · · · · Φ · · · • · · · · ·
-•441- ·’ ’ (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(lH-4-imidazolyl- m/z 424 methyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(4-imidazolyl)- (M+H) methylsulfonyl-lH-1,4-benzodiazepin
Použitím výše uvedených postupů mohou být připraveny dále uvedené sloučeniny:
(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(lH-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3-methylthiopropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylthioxo)propyl]sulfonyl}-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylsulfonyl)propyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2-methylpropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(4-cyklopentylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin • · • · · «44·2 (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(N-benzoyl)aminomethyl)thiěnyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(1-(3-chlor-5-methyl-2-pyridinyl))pyrrolyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[4-(karboxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methyl-l,2,4-oxa-5-diazolyl)fenyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2,5-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-tetrahydrochinolinyl)sulfonyl]-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{N,N-bis-[1-(2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-l [(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-methyl-N-fenyl)aminosulfonyl]-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(N-ftalimidoethyl)-5imidazolylmethyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[1-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-imidazolylmethyl}-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin « · • · ·
-445- *· * (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(2-aminoethyl)-5imidazolylmethyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Brom-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-lH-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepin (R)-7-Brom-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-lH-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepin (R)-4-(Methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-8-oxo-pyrimidin-(4,5 e)-1,4-diazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-l-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-l-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-l-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin • · · · • · • ·
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin • · • · • · • ·
-44*57-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl) -1H-1, 4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin ·· ·· • · · · ^44*6
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3 (fenylmethyl)-4-{[2-(5-(2-pyridinyl))thienýl]sulfonyl}-lH
1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2, 3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-3 (fenylmethyl)-4-{[2-(5-(1,2-3-isoxazolyl))thienýl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin • · · ·
44·? (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(3-[ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-[ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(1-oxoethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(methansulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin

Claims (17)

1. Sloučeniny obecných vzorců:
R4,R5
R4,Rs and r1,r2,r3
IV • · • ·
- 449 - jejich enantiomery, diastereoizomery a farmaceuticky přijatelné soli, výchozí látky a solváty, mhibujici farnesyl protein transferázu, která je enzymem zapojeným v expresi onkogenu RAS, kde v obecných vzorcích I až IV a v celém jejich popisu mají výše uvedené symboly význam, jak je dennovan dále m, n, r, s a t jsou 0 nebo 1, p je 0, 1 nebo 2,
V, W a X jsou vybrány ze skupiny obsahující kyslík, vodík, R1, R2 nebo R3,
Z a Y jsou vybrány ze skupiny obsahující CHR9, SO2, SO3, CO,
CO2, 0, NR10, SO2NRn, CONR12, n-cn n-cn 0 II II II —c— / - -C-N — I / — N-C R« R13
—C-N-N— / -SO2-N-N— Z Q\,Nr2° R21N NR22 II II v// W/ r16r17 R18R19 -θ- f -S- / nebo může Z chybět,
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31,
R32, R33, R34, R35, R35, R36, R37 a R38 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,
R4 a R5 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogenskupinu, nitroskupinu, kyanskupinu a U-R23,
U je vybrán ze skupiny obsahující síru, kyslík, NR24,
CO, SO, SO2, CO2, NR25CO2, NR26CONR27, NR28SO2, NR29SO2NR30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 a PO3R35 nebo U chybí,
R1, R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, alkoxykarbonyiovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou
- 450 alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalklyovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu (například CONH2) nebo substituovanou karbamoylovou skupinu dále vybranou z CONH alkyl, CONH aryl, CONH arylalkyl, nebo případy, kde jsou na dusíku dva substituenty vybrané z alkylové, arylové nebo aralkylové skupiny,
R“ a R~J jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, aralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, kterékoliv dva z R1, R2 a R3 mohou být spojeny k vytvoření cykloalkylové skupiny,
R, S a T jsou vybrány ze skupiny obsahující CH2, CO a CH(CH2)PQ, kde
Q je NR36R37, OR38 nebo CN, a
A, B, C a D jsou uhlík, kyslík, síra nebo dusík, za předpokladu, že:
1. pokud m je nula, potom V a W nejsou oba kyslíky, nebo
2. W a X mohou být současně kyslíky, pouze pokud Z buď chybí, nebo je O, NR10, CHR9,
O —N—C— nebo —N'SO2 —
Ř14 Ř15 v obecných vzorcích I a Il^mohou být V a X zároveň kyslíky pouze tehdy, když Y je O, NR10, CHR9, μ —N-C— nebo —N-SO2—
I 1 -.c
R14 R15 • · · · φφ φφ φφ φ φ · φ « · • φ φ φ φ φ « φ φ φφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ · φ φ φ
- 451 φφ φφ φ φ φ φ • φ φ φ • φ φ φφφ φ φ φφ φφ v obecných vzorcích III a IV, nebo
3. R23 může být vodík kromě případu, kdy U je SO, SO2, NR25CO2 nebo NR28SO2, nebo
4. R8 může být vodík kromě případu, kdy Z je SO2, CO2, nebo
.. cr. °\\//NR2° R21N. NR22 —n-so2- , —s— , .
r15
2. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrá na ze skupiny sestávající z:
R6,R7x
N.
N-Z-R8
NEBO „4 c R4,R&
R ,R 7^Qj- Rf-s-T - YII
N N-Z-R8 / r1,r2,r3 4
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které m je 0 a
ABCD je karbocyklický kruh.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které karbocyklickým kruhem je benzoskupina.
»«
44 44 • 4 · · » Β • · · · · Β
4 Β «44 Β 4 4 « Β Β Β Β
-•452'ϊ4« Β ·« 'Ί Β 4 » · » Β
Β 4 4 4 4 • 4 4· · 4Β4
4 4 4 • >4 44
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které sloučenina má obecný vzorec:
ve které m je 0 a
ABCD je karbocyklický kruh.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které karbocyklickým kruhem je benzoskupina.
7. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahr nuj ící:
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4[(3H-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylkarbonyl)chinoxalinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)2-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl){[1-(fenylmethyl)-lH-5-imidazolyl]methyl}-lH-l, 4benzodiazepinu
- 453 Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -4(1-naftalenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) N-methyl-N-feny1-4-4Η-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Hydrochlorid methylesteru kyseliny {2-[2,3,4,5-tetrahydro 1-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzo-4-diazepinyl] sulfonyl}benzoové
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolyl methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-2-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 1-[3-amino-3-(ΙΗ-2-imidazolyl)propyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)
3-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu • · ··· ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methyl-l-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4 benzodiazepinu
Trihydrochlorid l-{[(2-aminomethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4 benzodiazepinu
Dihydrochlorid [2,3,4,5-tetrahydro-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)
4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl] acetamidu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-pyrido(2,3-e)-1,4diazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-lH-nafto(2,3-e)-1,4diazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-nitro-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-amino-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]benzamidu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]cyklohexanamidu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl) ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu • · · · · ·
0 ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-4-imidazolyl) ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(1H—4— imidazolyl)-ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid l-{[1-(2-aminoethyl)-ΙΗ-5-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Fenylmethylester kyseliny 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-4-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-4-karboxylové
2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[2 (trifluormethoxy)benzoyl]-1H-1,4-benzodiazepin
Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-N,7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4karboxamidu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-1, 4 benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-2-pyridinyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid (2-furanyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(2-thienyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu • · • · •
• · · 4 « • 4 44444 • · 4 4 ,£- 45*6 • · I 4 4 4 • · · 444 444 • · 4 4 • 4 4 4 4
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[3-(lH-2-imidazolyl)propyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydročhlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karboxylové
Hydročhlorid (2,5) 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-cyklohexyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid l-{[2-(2-aminoethyl)-lH-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl) -7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu • ·
- 457
Trihydrochlorid l-{[2-(aminomethyl)-ΙΗ-4-imidazolyl]methyl}-2,3,4,5-tetrahydro-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-[N, N-bis(fenylmethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]fenylsulfonamidu
Dihydrochlorid N-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazol ylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-7karboxamidu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-3-methylbenzamidu
Dihydrochlorid N- [2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1, 4-benzo-8diazepinyl]-4-methylbenzamidu
Dihydrochlorid 3-chlor-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8 diazepinyl]benzamidu
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[2-((dimethylamino) methyl) -ÍH-4-imidazolyl]methyl}-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 7-(3-aminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu • · · ·
-45^ ·· ·· • flfl · • · · · * · · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · fl
Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-lH-pyrrol-2-karboxamidu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-3-furankarboxamidu
Dihydrochlorid 7-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4 — imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-benzamidu
Dihydrochlorid N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]močoviny
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-(3-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-9-methoxy-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-diazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-pyrido(2,3-e)1,4-diazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH-4-imidazolylmethyl) -3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
-45?Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[2-(methylthio)ethyl]-4-(1-naftalenylkarbonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-diazepinu
Hydrochlorid (1,5) 2,3,4,5-tetrahydro-4-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1-(1-naftalenylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trifluoracetat 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trifluoracetat 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(4-chlorfenyl)-methyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-lH-nafto-(2,3-e)-1,4-diazepinu
Dihydrochlorid N-cyklohexyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]močoviny
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)
4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-lH-nafto(2,3-e) -1,4diazepinu • · · · · · • · »♦ · ·
Dihydrochlorid 2,2-dimethyl-N-[2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]propanamidu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 4-(1-naftalenylsulfonyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(2-naftalenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(1-naftalenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-(2-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) 7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 1-methyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-2-piperidinkarboxamidu
Dihydrochlorid [2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-4-morfolinkarboxamidu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]-3-methylbutanamidu
Dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-4-[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-1-(1-naftalenylsulfonyl)chinoxalinu
Dihydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N,N,7-trifenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
0 · • · « · • · · · •001 » · · 0 · · 0
-4 σι- ·· • · · ·*<
• 4
0 · · ·
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-nafto(2,3-e)1.4- diazepin-4-karboxylové
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(4-fenyl)1,2,3-thia-5-diazolyl)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Dimethylethylester kyseliny 8-([(cyklohexylamino)karbonyl] amino}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenyl-methyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-8-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxylové
Dihydrochlorid 7-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-5H-1,4-benzo-5-diazepinonu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[l-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(4-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (S)-4-[2-(dimethylamino)-l-oxo-3-fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[4-hydroxy-3-(4morfolinylmethyl)benzoyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-2-pyrrolidinyl)karbonyl]-7-fenyl-lH1.4- benzodiazepinu ·· ·· ’ · 4 4 • 4 4 • · · · * · 4 4 * · · 4 • 4 · «44 ·- 4*β2 - ·· ·
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-{[2-(propylthio)-3-pyridinyl]karbonyl}1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)karbonyl]
2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl-4-{[2-(fenylthio)-3-pyridinyl]karbonyl]-lH
1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{[2-(methylfenoxy)-3-pyridinyl]karbonyl}-7-fenyl 1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxy-3-pyridinyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4 benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(5-(fenyl-4-oxazolyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(tetrahydro-3-furanyl) karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxyethoxy)acetyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[4-(4-morfolinylmethyl)benzoyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-methylsulfonyl)benzoyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu • · · ·
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[l-oxo-3-(fenylsulfonyl)propyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylacetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Tetrahydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-chinoxalinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(2-chlor-3-pyridinyl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ÍH-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Tetrahydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-pyrazinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2-ethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[3-(dimethylamino)benzoyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(1-fenylcyklopropyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu • · • · · ·
454 - Dihydrochlorid 4-[(bicyklo(4.2.0)okta-1,3,5-7-trienyl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl-methyl)-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-benzoyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H 4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l (1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-{2-[(2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl)karbonyl]fenyl}acetamidu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2,3-dihydroxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-[(1,1'-bifenyl)-2-ylkarbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methylbenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
- 465 Dihydrochlorid 4-(2,3-dimethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(3-kyanbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H— 4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(3-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H 4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-fenoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-Tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(3-methoxybenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methylbenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(1,2-dioxo-2-fenylethyl) -2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-[(2-ethoxy-l-naftalenyl)karbonyl] -2,3,4,5 tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(fluorfenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(difenylacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu • · · · • ·
- 466 Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-(2-hydroxy-l-oxo-2fenylpropyl)-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(lH-2-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-3-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(ΙΗ-5-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-2-indolyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4 benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2-benzofuranylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-oxidu 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolyl-methyl)-7-fenyl-4-(3-pyridinykarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-pyridinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(2-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(1-isochinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · «···· ·
Dihydrochlorid 4-(3-chlor-2-nitrobenzoyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolyImethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-methoxy-2-nitrobenzoyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazoly1methyl)-4-(ΙΗ-4-indolylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-[(2,6-dihydroxy-3-naftalenyl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-(ΙΗ-5-benzimidazolylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolyImethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(ΙΗ-5-benzotriazolylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolyImethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(4-methoxy-2-chinolyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4 benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-{3-[(2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazol ylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl)karbonyl]fenylJacetamidu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-2-oxo-fenylpropyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-[2-(dimethylamino)benzoyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu • · · · ···« · · · ···· • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· ···
Dihydrochlorid 4-(3-ethoxybenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[2-hydroxy(1,1'bifenyl)-3-ylkarbonyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-{2-[(2-hydroxyethyl)thio]benzoyl}-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxy-l-naftalenyl)karbonyl]-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(2-hydroxy-4chinolinyl)karbonyl]-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2-{[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl]karbonyl}benzamidu
Dihydrochlorid N-(1,1-dimethylethyl)-2-{[2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo4-diazepinyl]karbonyl}benzamidu
Dihydrochlorid N-(4-fluorfenyl)-N'-{3-[(2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzo-4diazepinyl)karbonyl]fenylJmočoviny
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-benzo-8-pyranyl)karbonyl]-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-feny1-4-[3-(trifluormethoxy)benzoyl]-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(2-kyanbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—
4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
9 9 9
9 9 9 • 99 999
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[((4-methylfenyl)sulfonyl)amino]benzoyl}-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -7-fenyl—4-(β-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl—4-(8-chinolinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-(benzo[b]-2-thiofenylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-{[4-(dimethylamino)-1-naftalenyl] karbonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-7 fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl—4-(ΙΗ-6-purinylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methoxyfenylacetyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(5-methyl-l-fenyl-lH-4-pyrazolyl)karbonyl]-7fenyl-lH-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(2-methylfenyl)-1-oxopropyl]-7-fenyl-lH-l, 4 benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-[(tetrahydro-4-fenyl-2H-4pyranyl)karbonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(methylfenylamino)benzoyl]-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-oxidu 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazol ylmethyl)-7-fenyl-4-(4-chinolinylkarbonyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid N-methyl-N-(2-pyridinylmethyl)-2-{[2,3,4,5 tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l, 4-benzo4-diazepinyl]karbonylJbenzamidu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-isochinolinylkarbonyl)-7-fenyl-lH-l, 4benzodiazepinu
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)-4-[2-(naftalenylthio)acetyl]-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 4-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-oxopropyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 4-[(1,1'-bifenyl)-4-acetyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylacetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 4-[(1,1'-bifenyl)-2-ylkarbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-fenyl-4-chinolinyl)karbonyl]-1H-1,4benzodiazepinu (3:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(pyridinylacetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (3:1) • · • · ··· · ·<
Trifluoracetat (9H-9-fluorenylacetyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-l (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat (S)-4-[2-(dimethylamino)-l-oxo-3-fenylpropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu (3:1)
Trifluoracetat (S) -2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-oxo-4-fenyl-3-oxazolidinyl)acetyl]-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 4-(9-akridinylkarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (3:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(3-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-{[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(4-fenoxybenzoyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(l-oxo-4-fenylbutyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-fenoxyfenyl)acetyl]-1H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[(4-methylfenyl)sulfinyl]benzoyl}-lH-l,4benzodiazepinu (2:1)
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—4—{2—[(fenylmethyl)amino]benzoyl}-lH-l,4benzodiazepinu (3:1) ·· ·· · · ···· • · · · · · · • · · · · · · ·~*47ίΓ·· · ·
Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N,N-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 1,2,3,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-a, 7-difenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4 octové
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
Hydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trifluoracetat 7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}
2.3.4.5- tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu (2:1)
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)7-fenyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl)karbonyl]-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid N-ethyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl methyl)-N,7-difenyl-4H-l, 4-benzodiazepin-4-karboxamidu
Hydrochlorid 4- [ (2.3-dihydro-lH-l-indolyl)karbonyl]2.3.4.5- tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)
1H-1,4-benzodiazepinu • · 00 » · 0 4 » 0 0 4 •00 004 ·Λ 473 Trifluoracetat (R)—4—{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (1:1)
Dihydrochlorid cyklohexylesteru kyseliny [2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-lH5-imidazolyl)methyl-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-lH5-imidazolyl)methyl-4-(methylsulfonyl) -3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu
Hydrochlorid 4-[2-(4-chlorfenyl)-1,2-dioxoethyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(1H-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)4-[2-(4-nitrofenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-[2-(4-methoxyfenyl)-1,2-dioxoethyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Trifluoracetat 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)—7-fenyl-4-(3,3,3-trifluorl,2-dioxopropyl)-1H-1,4benzodiazepinu (2:1)
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[{1H—4— imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1Hpyrido(3,2-e)-1,4-diazepinu * ·
4.74 :
Hydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-(lH-4-imidazolylmethyl-8 (1-naftalenylkarbonyl)-2-fenyl-5H-pyrimido(5,4-e) (1,4)diazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-1H-4imidazolylethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4 benzodiazepinu
Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4karboxylové
Hydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]—4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]-1-piperidinkarboxamidu
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1.4- benzodiazepin-4-karboxylové
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-methoxy-3-methylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu • · a · a e • ·
Dihydrochlorid 8-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-N-fenyl-lH-1,4-benzo8-diazepin-4-karboxamidu
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-methoxyfenyl)karbonyl]-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexanamidu
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1.4- benzodiazepin-4-sulfonové
Hydrochlorid (3R)-7-brom-l-[kyan(lH-4-imidazolyl)methyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu
Dihydrochlorid (3R)-1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (3R)-1-[2-(dimethylamino)-1-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-2,3, 4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (3R)-1-[2-amino-l-(ΙΗ-4-imidazolyl)ethyl]-7brom-2,3, 4,5-tetrahydro-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (3R)-1-[2-(dimethylamino)-1-(1H-4imidazolyl)ethyl]-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methyl-1H-5imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4benzodiazepin-2-onu
Hydrochlorid 7-kyan-l,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-2H-1,4benzodiazepin-2-onu ·« *·
9 9 4
4 4 4
9 4 9 999
4 4
94 44 •e ···· ·· ··
4 9 4 9 9 9 4 9 9 4 4 4 9 449444 4 •«/-.4*76 S.·
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-[(3-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ÍH-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-ÍH
1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-3-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-ÍH
1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-ÍH
1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (S)-7-brom-[(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -ÍH
1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[(4-methoxyfenyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-ÍH
1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(2-chlorfenyl)methyl]2.3.4.5- tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-3-[(3-chlorfenyl)methyl]2.3.4.5- tetrahydro-l-(ÍH-4-imidazolylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-[(4-hydroxyfenyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-ÍH
1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)—7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
99 99
0 9 9 9 9
9 0 0 9 9
9 9 990 999
9 9 0
9 99 99 ·· ·« • « · · · · • · · · · · • · >·· · · · • *- ΔΊ*Ί -· * ·« »·' ‘ 0 9 • e> ····
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-8-(hydroxymethyl)-1-(1H4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-8-(fenoxymethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H— 4 — imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl) -1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
Dihydrochlorid N-(cyklohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(1-naftalenylkarbonyl)-N-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-8-karboxamidu
Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-{2-[(dimethylamino)methyl]fenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydročhlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(1-oxobutyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydročhlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-(2-methyl-l-oxopropyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-pyridinylacetyl)-1H
1,4-benzodiazepinu • · • · • · • · • * · ·
4 ·
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H
1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-4-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4 benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(4-fluorfenyl) sulfonyl]-2,3,4,5 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(3-kyanfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-2-imidazolyl)sulfonyl]-3 (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
- 4*7 9:Hydrochlorid (R)-4-[(3-bromfenyl)sulfonyl]-7-kyan-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-N-{5-[(7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-4diazepinyl)sulfonyl]-4-methyl-2-thiazolyl}acetamidu
Trihydrochlorid 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(2-fenyl-l,2-dioxoethyl)-7-(4-pyridinyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-4-[2-(trifluormethoxy)benzoyl]-1H1,4-benzodiazepinu (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl) methyl]-4-(methylsulfonyl)—7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepin
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(fenacetyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 4-(2-benzothiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-lH-l,4-benzazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl)-4-(trifluoracetyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(3-pyridinyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-5H-1,4-benzodiazepin-5-on • · • · · · • · · ·
- 4δθ - ·
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenoxymethyl)-1H1.4- benzodiazepinu
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-1 (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
7-Brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Trihydrochlorid 2-methylpropylesteru kyseliny [7-Brom2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
2-Methylpropylester kyseliny [4-acetyl-7-Brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzo-8-diazepinyl]karbamové
Dihydrochlorid [4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzo-8diazepinyl]cyklohexankarboxamidu
2-Methylpropylester kyseliny [7-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-l(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzo-8-diazepinyl]karbamové
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1, 4benzodiazepin-7-karbonitrilu
7-Brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl) -3(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-4-acetamid
7-Brom-4-[(dimethylamino)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin
Trifluoracetat (R)-7-brom-4-(1,2-dioxopropyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(lH-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu • · • · · · • ·
- 48A.Trifluoracetat (R)-7-brom-4-(cyklopropylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1.4- benzodiazepinu
Dihydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-bis(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 7-brom-l,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl—3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin4-sulfonamidu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-7karbonitrilu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-karboxamidu
Hydrochlorid N,N-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepin-7-karboxamidu
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)7-fenyl-4-(l-fenyl-lH-5-tetrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-pyrazinylkarbonyl)4H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid methylesteru kyseliny (R)-[7-brom-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1.4- benzo-4-diazepinyl]-4-oxobutanové
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(4-morfolinylkarbonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (S)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(2-pyridinylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-fenylmethyl-7-(2-pyrimidinyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3-(fenylmethyl)-4-(trifluoracetyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-7-(4-pyridinyl)-4-(2thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu ► · · · · · • · ► · · ·
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-7-(4-pyridinyl) 1H-1, 4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-7-(4-pyridinyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4isoxazolyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-[(2,2,2trifluorethyl)sulfonyl]-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-[(5-brom-2-thienyl)sulfonyl]-7-kyan2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid N-[ (7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzo-3diazepinyl)methyl]benzamidu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-1[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-4H-1,4benzodiazepin-4-sulfonamidu
- 48Ί· - ··
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyl1H-5-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Tetrahydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-2imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(l-methyl-lH-4-imidazolyl)sulfonyl]-3 (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3 (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-[(2-4-morfolinylethyl)sulfonyl]-3 (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-chlor-4-[(dimethylamino)sulfonyl]-1-[(1 methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1, 4benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(l-methyl
ΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-methyl-4-pyridinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu ·· ··· ·
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-methyl-4-pyridinylethyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid isopropylesteru kyseliny (R)-7-kyan-l,2,3,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4H1.4- benzodiazepin-4-karboxylové
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-4-{[2-(1H-1imidazolyl)ethyl]sulfonyl}-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(3-pyridinylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-1imidazolylacetyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu
1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2fenylethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-3-on
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(4-pyridinylmethyl)1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-2-imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin-7-karbonitrilu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1.4- benzodiazepin-4-karboxamidu • · · · · ·
- 4W-..·
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-l,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-N,N-dimethyl-3-(3-pyridinylmethyl)-4H1.4- benzodiazepin-4-sulfonamidu
Hydrochlorid 4-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro1-[(l-methyl-lH-5-imidazolylmethyl)-3-fenylmethyl-lHthien(2,3-e)-1,4-diazepinu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-5-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karbonitrilu
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(4-kyanfenylmethyl)-4-imidazolylmethyl]-4-(methylsulfonyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karbonitrilu
Hydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methyllH-5-imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(propylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)1H-1,4-benzodiazepinu
2,3,4,5-Tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-(methylsulfonyl) -7-fenyl-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin
Hydrochlorid 1,2,3,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)N-(1-naftalenyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin4-karboxamidu
Hydrochlorid (S)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4 — imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu • · ·
Dihydrochlorid N-[2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-(2,3-dimethylbenzoyl)-1H-1,4-benzo-8-diazepinyl] cyklohexankarboxamidu
Trifluoracetat (R)-7-kyan-N-[2-(dimethylamino)ethyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-N-methyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-karboxamidu (2:1)
Trifluoracetat 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-OXO-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat (R)-7-kyan-4-(2-furanylkarbonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu (1:1)
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]sulfonyl}-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trifluoracetat (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[4-(4-dimethylamino)fenyl]sulfonyl}-3 (fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-4-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(3-pyridinylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl 4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-4-(methylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)
1H-1,4-benzodiazepinu ·· ·»Λ »
Φ · ·· • φ » • · · · • Φ Φ Φ ·
- 4&8*-·«*
Φ Φ φφ « φφφφ « φ φ φ • > a φ φφφ • φ φ· φφ
Dihydrochlorid (R)—4—{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)—4-{[3-(dimethylamino)propyl]sulfonyl}2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (R)-4-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H—4— imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl] 3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-4-(4morfolinylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-l-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4-[(4-morfolinyl)sulfonyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l- (1H-4imidazolylmethyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl) -4-[(4-pyridylthio)acetyl]-7-fenyl-lH-l,4benzodiazepinu
Hydrochlorid N-(4-chlorfenyl)-Ν'-kyan-1,2,3,5-tetrahydro-l (ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4imidamidu ···· · · · ···· ···· ·· · ···· • · ··· · · · ® · ··· ···
Dihydrochlorid 4-acetyl-7-brom-l,2,3, 4,5,1' , 3'-hexahydro-1 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)spiro[3H-1,4-benzodiazepin-3,2'(2H)indenu]
Trifluoracetat 7-brom-4-[3-(dimethylamino)-1-oxopropyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (1:1)
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(l-methyl-lH-5imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,4 benzodiazepin-7-karbonitrilu
Hydrochlorid (1,5:1) trifluoracetat (0,75:1) 2,3,4,5tetrahydro-1-[(l-methyl-lH-5-imidazolyl)methyl]-4(methylsulfonyl)-7-fenyl-3-(3-pyridinylmethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 4-[4-(fluorfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro 1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Hydrochlorid 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-2-(2-fenylethyl)-1H-1,4benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1-methylΙΗ-5-imidazolylmethyl)-4-{[2-(1-morfolinyl)ethyl]sulfonyl] 3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-thiazolylmethyl)
1H-1,4-benzodiazepinu • · · · • ·
- 4$»Q’Hydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(4-bromfenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Trihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-(methylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Dihydrochlorid (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-1methyl-5-imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-7-brom-4-[(1H-4imidazolyl)methyl]-2-fenylmethyl-l-(fenylmethyloxykarbonyl)chinoxalinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-{ÍH—4— imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(kyanfenylmethyl) -ÍH
1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-methyl-N-fenylmethyl) aminosulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl) 1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[N-(tetrahydroisochinolinyl)sulfonyl]-1-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ÍH—4— imidazolylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(2-thienylmethyl)-ÍH
1.4- benzodiazepinu
Trifluoracetat ethylesteru kyseliny cis-2,3,4,5-tetrahydro
1.5- bis(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H-1,5benzodiazepin-2-karboxylové (2:1)
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(N-piperidinyl)sulfonyl]-1-[(1H
4- imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-1-methyl5- imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepinu • · • · · ·
Trihydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(3-pyridinylmethyl)-4-{[2-(dimethylamino) ethyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-1-methyl5-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid N-(kyan)-Ν'-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1H-4 imidazolylmethyl)-7-fenyl-4H-l,4-benzodiazepin-4-imidamidu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5 tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(4-methylfenyl)sulfonyl]2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl) -1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-(butylsulfonyl)-2,3,4,5tetrahydro-1-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-trifluormethylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-methoxykarbonylfenyl) sulfonyl]-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
Hydrochlorid (R)-7-kyan-4-[(2-methylsulfonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepinu (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(4-methylsulfonyl)-fenyl]sulfonyl}-1H1.4- benzodiazepin • · » · · • · « • · a • · · a
4 92,’(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(4-trifluormethyl)-fenyl]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3-methoxypropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[(4-fluorfenyl)methyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-N-[(N-cyklopropylmethyl-N-propyl)aminosulfonyl]-1-[(ΙΗ-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H1.4- benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{[N, N-(dibutylamino)]sulfonyl}-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Chlor—4-(methansulfonyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-lH-pyrido(3,4-e)-1,4diazepin
1.2.3.4- Tetrahydro-7-brom-4-[(lH-4-imidazolyl)methyl]-2fenylmethyl-1-(methylsulfonyl)chinoxalin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4-imidazolyl)methylsulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[(2-thienyl)methyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin • · · ·
9 9 9 9 ·· · ···· ···· ·· · ···· • · ··· « · · 9 9 999 9·9
- 493.·- ..· ·..· : ..· ..· • 999 (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(3-methylthiopropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R) -7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylthioxo)propyi]sulfonyl}-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methylsulfonyl)propyi]sulfonyl}-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2-methylpropyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(cyklopentylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4-fenylmethyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(5-(N-benzoyl)aminomethyl)thienyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[2-(1-(3-chlor-5-methyl-2-pyridinyl))pyrrolyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(4-karboxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-{[(3-methyl-l,2,4-oxa-5-diazolyl)fenyl]sulfonyl}-lH-l,4-benzodiazepin ···· · · · · · · · ···· ·· · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· — 4^4*- · ··· · · “-'Λ ·· ·· · ·· ·· (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(2,5-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-tetrahydrochinolinyl)sulfonyl]-1-[(1H—4— imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-{N,N-bis[1-(2-methylpropyl)amino]sulfonyl}-l[(lH-4-imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-4-[(N-methyl-N-fenyl)aminosuifonyl]-1-[(1H-4imidazolyl)methyl]-3-(fenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3[2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[1-(N-ftalimidoethyl)-5imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-{[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-imidazolylmethyl}-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl) -1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[(2-aminoethyl)-5imidazolylmethyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H1.4- benzodiazepin (R)-7-Brom-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-lH-thieno(2,3-e)-1, 4diazepin (R)-4-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4 — imidazolylmethyl)-3-(fenylmethyl)-ΙΗ-8-oxopyrimidin(4,5-e)
1.4- diazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl) -1H1.4- benzodiazepin • · · · ·
- 49&·(R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3{[4-((dimethylamino)ethoxy)fenyl]methyl}-4-(fenylsulfonyl) 1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylsulfonyl)3-(fenylmethyl)-4-(2-thienylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(1H-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(R)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
- 49£
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S) -1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S) -1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1, 4-benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S)[(S)-1-fenylethyl]-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl])sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R)[(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
- 49.1·-..·
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(R) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl])sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(R)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl])sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(methylsulfonyl)-1H-1, 4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl) -3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin
- 4 9&7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3-(S) [(S)-1-fenylcyklopropyl]-4-[(2-thienyl])sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3 (fenylmethyl)-4-{[2-(5-(2-pyridinyl))thienyl]sulfonyl}-lH
1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3 (fenylmethyl)-4-{[2-(5-(1,2-3-isoxazolyl))thienyl]sulfonyl}-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(lH-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(lH-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(lH-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[3-(lH-2-imidazolyl)propyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(2-(lH-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(methylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(lH-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-(propylsulfonyl)-1H-1,4benzodiazepin • · · · · ·
- 499 (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(ΙΗ-2-imidazolyl)ethylsulfonyl]-3-(fenylmethyl)-4-[(2-thienyl)sulfonyl]-1H-1,4benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-[(1-oxoethyl)amino]-1H-1,4-benzodiazepin (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(methansulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin a (R)-7-Kyan-2,3,4,5-tetrahydro-l-(ΙΗ-4-imidazolylmethyl)-3(fenylmethyl)-4-(fenylsulfonylamino)-1H-1,4-benzodiazepin.
8. Způsob inhibování farnesyl protein transferázy, vyzná čující se tím, že se podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro inhibování farnesyl protein transferázy.
9. Způsob inhibování prenylových transferáz, vyznačuj ící se t 1 m, že se podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro inhibování prenylových transferáz.
10. Způsob inhibování tumorů, vyznačující se t í m, že se pro inhibování tumoru podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
11. Způsob léčení chorob spojených s cestami transdukce signálu působících pomocí RAS, vyznačující se tím, že se pro léčení uvedených chorob podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
12. Způsob léčení chorob spojených s proteiny, které jsou posttranslačně modifikovány enzymem farnesyl protein transferázou, vyznačující se tím, že se pro léčení uvedených chorob podává savci jako subjektu účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
13. Způsob léčení chorob spojených s proteiny, které jsou posttranslačně modifikovány enzymy geranylgeranyl protein transferázy, vyznačující se tím, že se • · · · • · · ·
5®A‘ se pro léčení uvedených chorob podává savci účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
14. Sloučenina obecného vzorce ve které
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu a
R2 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu.
15. Sloučenina obecného vzorce ve které
Rx je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu a
R2 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu.
16. Sloučenina obecného vzorce ve které • · · • · · · · · • · · · · · • · ····· ·
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu,
R2 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,
Zi je vybrán ze skupiny obsahující CO, S02, C02, CONHR5,
S03, SO2NR5, C(NCN)NR5,
R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu.
17. Sloučenina obecného vzorce
N ^^2 ( 7j~(θΗ2)η+1
Prot ve které
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Cl, Br, fenyl, pyridyl nebo kyanskupinu a
R2 vybrán ze skupiny obsahující substituovanou aralkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující substituovanou alkylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,
Ζχ je vybrán ze skupiny obsahující CO, S02, C02, CONHR5,
S03, SO2NR5, C(NCN)NR5,
Prot je trifenylmethyl nebo Boc, ·· · · · ·
- 502 R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nižší alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu.
CZ0269698A 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitory farnesyl protein transferázy CZ299762B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1226596P 1996-02-26 1996-02-26
US2280596P 1996-07-25 1996-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ269698A3 true CZ269698A3 (cs) 1999-10-13
CZ299762B6 CZ299762B6 (cs) 2008-11-12

Family

ID=26683350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0269698A CZ299762B6 (cs) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitory farnesyl protein transferázy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6011029A (cs)
EP (2) EP0892797A4 (cs)
JP (1) JP4115529B2 (cs)
KR (1) KR100522983B1 (cs)
CN (2) CN100376569C (cs)
AU (1) AU718676B2 (cs)
BG (1) BG64951B1 (cs)
BR (1) BR9707614A (cs)
CA (1) CA2239187C (cs)
CZ (1) CZ299762B6 (cs)
EE (1) EE04309B1 (cs)
GE (1) GEP20022616B (cs)
HU (1) HUP9902016A3 (cs)
IL (2) IL124197A (cs)
LV (1) LV12150B (cs)
NO (1) NO319395B1 (cs)
NZ (1) NZ330287A (cs)
PL (1) PL191502B1 (cs)
RO (1) RO121118B1 (cs)
RU (1) RU2225405C2 (cs)
SK (1) SK286568B6 (cs)
TW (1) TW496863B (cs)
UA (1) UA52642C2 (cs)
WO (1) WO1997030992A1 (cs)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
AU717165B2 (en) 1996-04-11 2000-03-16 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
CA2260216A1 (en) 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
AU8921398A (en) * 1997-08-27 1999-03-16 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP2001519387A (ja) * 1997-09-29 2001-10-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビター
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
NZ505843A (en) * 1997-12-22 2003-06-30 Bayer Ag Diphenyl ureas compounds for treating cancer and raf kinase related diseases
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042849A1 (en) * 1999-01-21 2000-07-27 Bristol-Myers Squibb Co. COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-β-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND METHOD
EP1158982A4 (en) * 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc Prenyl protein transferase inhibitors
EP2308833A3 (en) 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US6462086B1 (en) * 1999-06-18 2002-10-08 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Non-malignant disease treatment with Ras antagonists
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
MXPA02000242A (es) 1999-06-30 2004-09-10 Prescient Neuropharma Inc Analogos de 2-aminoindano.
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
ATE375794T1 (de) 2000-02-24 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
CA2405163A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Mitsuru Kakihana Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
WO2002042296A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
EP1339407B1 (en) * 2000-11-28 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
US20040067968A1 (en) * 2000-12-27 2004-04-08 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline
ES2260316T3 (es) * 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
WO2002056884A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
KR100851719B1 (ko) 2001-01-25 2008-08-11 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 암 치료용 에포틸론 유사체의 투여 방법
WO2002094019A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eisai Co., Ltd Highly purified antiendotoxin compound
US6905813B2 (en) * 2001-08-29 2005-06-14 Chugai Photo Chemical Co., Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
JP4527401B2 (ja) 2002-02-11 2010-08-18 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのアリール尿素
JP4636486B2 (ja) 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
CN1642422A (zh) * 2002-03-15 2005-07-20 西巴特殊化学品控股有限公司 4－氨基嘧啶及其在表面抗菌处理中的应用
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CN1675154A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 科蒂科股份有限公司 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
US20040142888A1 (en) * 2002-08-07 2004-07-22 Veeraswamy Manne Modulators of RabGGT and methods of use thereof
AU2003302084A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
CA2514547A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor agonists
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
ES2305808T3 (es) 2003-05-20 2008-11-01 Bayer Healthcare Llc Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
WO2005017161A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
EP1656156A2 (en) 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
WO2005051392A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
DK1815247T3 (da) 2004-11-05 2013-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutisk anvendelse af farnesyltransferaseinhibitorer og fremgangsmåder til overvågning af deres effektivitet
TW200631609A (en) 2004-11-18 2006-09-16 Bristol Myers Squibb Co Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
CA2602351A1 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use of these
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
WO2006113261A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
DE602006021312D1 (de) * 2005-06-09 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co Pharmazeutische zusammensetzung zur anwendung in der behandlung von personen mit mutant-kit-protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
CA2617056A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
RU2008110902A (ru) * 2005-08-25 2009-09-27 Шеринг Корпорейшн (US) Агонисты адренорецепторов альфа а2с
EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
NZ570530A (en) * 2006-02-14 2011-09-30 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4)diazepine derivatives
DK2021335T3 (da) 2006-04-20 2011-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske forbindelser som C-FMS-kinasehæmmere
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2008070672A2 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and cpg rich dna
KR101462891B1 (ko) 2006-12-14 2014-11-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
NZ580801A (en) * 2007-05-10 2012-09-28 Bristol Myers Squibb Co Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2008144981A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
AU2008262412A1 (en) 2007-06-05 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic indazole derivatives and their use as ERK inhibitors for the treatment of cancer
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
CN105418450A (zh) * 2008-05-05 2016-03-23 赛诺菲-安万特 酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
EP2370436A1 (en) * 2008-11-13 2011-10-05 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
AU2010254200A1 (en) * 2009-05-26 2011-12-08 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of PI3K/m TOR and methods of their use and manufacture
MX2011013016A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos.
EP2947098B1 (en) 2009-07-20 2019-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with gemcitabine for the synergistic treatment of proliferative diseases
US8658651B2 (en) 2009-09-30 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2780333C (en) 2009-11-17 2016-05-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
US8703959B2 (en) 2010-04-06 2014-04-22 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2665493B1 (en) 2011-01-20 2018-03-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
SG11201500747UA (en) 2012-07-31 2015-02-27 Dow Global Technologies Llc Method of making an olefin polymerization catalyst activator
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市***维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
EP3401314B1 (en) * 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
CN107075469A (zh) 2014-06-27 2017-08-18 加利福尼亚大学董事会 培养的哺乳动物角膜缘干细胞、其产生方法和其用途
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20210048600A (ko) 2015-08-17 2021-05-03 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암환자를 치료하는 방법
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
WO2017184968A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
JP7160688B2 (ja) * 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
AU2017353838A1 (en) 2016-11-03 2019-05-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
MX2019009821A (es) 2017-02-21 2019-12-02 Kura Oncology Inc Metodos para tratar cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW201919628A (zh) 2017-08-07 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
AU2018334272B2 (en) 2017-09-15 2023-06-15 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
MX2020014303A (es) 2018-06-29 2021-03-25 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la proteína de union a creb (cbp).
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
US20220002396A1 (en) 2018-11-01 2022-01-06 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
EP3897638A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
AU2020254492A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating Squamous Cell Carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
US20220168296A1 (en) 2019-04-01 2022-06-02 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
MX2021014177A (es) * 2019-05-20 2022-04-25 California Inst Of Techn Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos.
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
CN115745960A (zh) * 2021-09-02 2023-03-07 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1994014776A2 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994026723A2 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
EP0730605A1 (en) * 1993-11-05 1996-09-11 Warner-Lambert Company Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
EP0760813A4 (en) * 1994-05-20 1997-09-03 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
MX9700041A (es) * 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
AU8872198A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2239187C (en) 2003-04-22
KR100522983B1 (ko) 2006-09-20
CN1214685A (zh) 1999-04-21
GEP20022616B (en) 2002-01-25
EE9800262A (et) 1999-02-15
US6455523B1 (en) 2002-09-24
KR19990087250A (ko) 1999-12-15
PL191502B1 (pl) 2006-05-31
EE04309B1 (et) 2004-06-15
BG102738A (en) 1999-09-30
CN100376569C (zh) 2008-03-26
US6011029A (en) 2000-01-04
NZ330287A (en) 2000-03-27
UA52642C2 (uk) 2003-01-15
SK286568B6 (sk) 2009-01-07
WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
PL328868A1 (en) 1999-03-01
AU718676B2 (en) 2000-04-20
LV12150B (en) 1998-12-20
IL141908A0 (en) 2002-03-10
SK117398A3 (en) 2000-12-11
RU2225405C2 (ru) 2004-03-10
CA2239187A1 (en) 1997-08-28
JP2000502356A (ja) 2000-02-29
AU2136697A (en) 1997-09-10
IL141908A (en) 2003-04-10
EP0892797A1 (en) 1999-01-27
BR9707614A (pt) 1999-07-27
IL124197A (en) 2003-06-24
HUP9902016A3 (en) 2000-02-28
CZ299762B6 (cs) 2008-11-12
HUP9902016A2 (hu) 1999-09-28
JP4115529B2 (ja) 2008-07-09
RO121118B1 (ro) 2006-12-29
EP1481975A1 (en) 2004-12-01
CN1347881A (zh) 2002-05-08
NO319395B1 (no) 2005-08-08
NO983892D0 (no) 1998-08-25
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
TW496863B (en) 2002-08-01
NO983892L (no) 1998-08-25
LV12150A (lv) 1998-10-20
EP0892797A4 (en) 2004-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ269698A3 (cs) Inhibitory farnesyl protein transferázy
TWI794297B (zh) 化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物
US10392375B2 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
ES2928343T3 (es) Derivados de benzodiazepina como inhibidores de RSV
JP6680683B2 (ja) テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン類
AU735366B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU2015289044A1 (en) Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
KR20180063145A (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2011151651A1 (en) Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
CN101421250A (zh) 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物
LT4552B (lt) Farnezilproteintransferazės inhibitoriai
BR112018001296B1 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina inibidores de vsr, composições contendo os mesmos e uso dos mesmos para tratar ou prevenir uma infecção por vsr

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140224