CZ210895A3 - Fibrinogen receptors antagonizing matters and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Abstract

Compounds of the invention have formula (1) or (2), for example (3). The compounds have fibrinogen receptor antagonist activity.

Description

Látky, antagonizujicí receptory fibrinogenu a farmaceutické prostředky s jejich obsahemFibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká látek, antagonizujících receptory fibrinogenu a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.The invention relates to fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them.

Tyto látky způsobují inhíbici vazby fibrinogenu a jiných bílkovin na krevní destičky a inhíbici shlukování krevních destiček specificky v místě vazby na receptor fibrinogenu Ilb/IIIa.These agents inhibit the binding of fibrinogen and other proteins to platelets and inhibit platelet aggregation specifically at the site of binding to the fibrinogen IIb / IIIa receptor.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Fibrinogen je glykoprotein, přítomný v krevní plasmě, který se účastní shlukování destiček a tvorby fibrinu. Krevní destičky jsou bezjaderné útvary, nacházející se v krvi všech ssavců a účastnící se srážení krve. Interakce fibrinogenu s místem receptoru Ilb/IIIa je základní podmínkou pro normální funkci destiček, jak je všeobecně známo.Fibrinogen is a glycoprotein present in blood plasma that is involved in platelet aggregation and fibrin formation. Platelets are nuclear-free structures found in the blood of all mammals involved in blood coagulation. The interaction of fibrinogen with the IIb / IIIa receptor site is a prerequisite for normal platelet function, as is well known.

V případě, že je céva poškozena poraněním nebo jiným způsobem, přilnou destičky k porušenému subendotheliálnímu povrchu. Lnoucí destičky uvolňují biologicky účinné látky a dojde k jejich shlukování. Shlukování je zahájeno vazbou určitých látek, jako jsou thrombin, epinefrin nebo ADP na specifické receptory membrány destiček. Stimulace těmito látkami má za následek výstup skrytých receptorů fibrinogenu na povrch destiček a vazbu fibrinogenu na komplex glykoproteinového receptoru Ilb/IIIa.In the event that the vessel is damaged by injury or other means, the platelets adhere to the damaged subendothelial surface. The adherent platelets release biologically active substances and clump together. Agglomeration is initiated by the binding of certain substances such as thrombin, epinephrine or ADP to specific platelet membrane receptors. Stimulation with these agents results in the secretion of hidden fibrinogen receptors on the platelet surface and the binding of fibrinogen to the glycoprotein IIb / IIIa receptor complex.

Byly vyvíjeny snahy použít přírodní produkty a také syntetické peptidy ke stanovení mechanismu adhese destiček a jejich shlukování. Například v publikaci Rouslahti aEfforts have been made to use natural products as well as synthetic peptides to determine the mechanism of platelet adhesion and aggregation. For example, in Rouslahti and

Pierschbacher, Science, 238, 491 - 497, 1987 se popisují adhesivní bílkoviny, jako fibronectin, vitronectin, osteopontin, kolageny, thrombospondin, fibrinogen a von Willebrandův faktor, které jsou přítomny v extracelulární matrici a v krvi. Tyto bílkoviny obsahují jako rozpoznávací místo pro glykoprotein Ilb/IIIa tripeptid arginin-glycin-kyselina asparagová, RGD. Tripeptidy s obsahem těchto látek jsou rozpoznávány alespoň jedním členem ze skupiny strukturně příbuzných receptorů, integrinů, jde o heterodimerní bílkoviny se dvěma podjednotkami, související s membránou. Autoři uvádějí, že řetězec tripeptidu v jednotlivých bílkovinách může být kritický pro rozpoznání.Pierschbacher, Science, 238, 491-497, 1987 discloses adhesive proteins such as fibronectin, vitronectin, osteopontin, collagens, thrombospondin, fibrinogen, and von Willebrand factor, which are present in the extracellular matrix and in the blood. These proteins contain the arginine-glycine-aspartic acid tripeptide, RGD, as a recognition site for glycoprotein IIb / IIIa. Tripeptides containing these substances are recognized by at least one member of the family of structurally related receptors, integrins, being heterodimeric proteins with two subunits associated with the membrane. The authors state that the tripeptide chain in individual proteins may be critical for recognition.

V publikaci Cheresh, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 84,In Cheresh, Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 84,

6471 - 6475, 1987 se popisuje receptor adhese, zaměřený na skupinu Arg-Gly-Asp, k jehož expresi dochází lidskými endotheliálními buňkami a který je strukturně podobný komplexu Ilb/IIIa v destičkách, avšak je antigenně i funkčně odlišný. Tento receptor se přímo účastní spojení endotheliálních buněk s fibrinogenem, von Willebrandovým faktorem a vitronectinem.6471-6475, 1987 discloses an Arg-Gly-Asp group of adhesion receptor, expressed by human endothelial cells, which is structurally similar to the platelet IIb / IIIa complex but is antigenically and functionally different. This receptor is directly involved in the association of endothelial cells with fibrinogen, von Willebrand factor and vitronectin.

V publikaci Pierschbacher a Rouslahti, J. of Biol. Chem., 262, 36, 17294 - 17298, 1987 se uvádí předpoklad, že řetězec Arg-Gly-Asp by mohl být dostatečným signálem pro rozpoznání receptorem a pro vazbu, takže tento řetězec by mohl být určující. Byly vyrobeny různé syntetické peptidy a autoři uzavírají, že stereochemická struktura Arg-Gly-Asp i v případě enanciomerní substituce nebo adice k tomuto řetězci podstatně ovlivní interakci receptorů a ligandu. Autoři dále prokazují, že po cyklizaci dekapeptidu tvorbou disulfidového můstku mezi neterminálními zbytky Pen a Cys, dochází k podstatnému snížení účinnosti peptidu při inhibici vazby na fibronectin.Pierschbacher and Rouslahti, J. of Biol. Chem., 262, 36, 17294-17298 (1987) suggest that the Arg-Gly-Asp chain could be a sufficient signal for receptor recognition and binding, so that the chain could be determinative. Various synthetic peptides have been made and the authors conclude that the stereochemical structure of Arg-Gly-Asp, even in the case of enantiomeric substitution or addition to this chain, will substantially affect receptor-ligand interaction. The authors further demonstrate that following cyclization of the decapeptide by the formation of a disulfide bridge between the nonterminal residues of Pen and Cys, there is a significant decrease in the efficacy of the peptide in inhibiting binding to fibronectin.

V publikaci Proč.Nati. Acad. Sci, USA, 81, 5985 až 5988, 1984, titíž autoři popisují tetrapeptidové varianty rozpoznávacího místa pro fibronectin, které si uchovávají svou účinnost. Peptidy s tetrapeptidovým rozpoznávacím místem jsou popsány také v US patentových spisech č. 4 589 881 a 4 614 517. Řada velkých polypeptidových fragmentů v buněčné oblasti pro vazbu fibronectinu může příznivě ovlivnit shlukování. Jako příklad je možno uvést US patentové spisy č.In Proc.Nati. Acad. Sci, USA, 81, 5985-5988, 1984, the same authors disclose tetrapeptide variants of the fibronectin recognition site that retain their efficacy. Peptides with a tetrapeptide recognition site are also described in U.S. Patent Nos. 4,589,881 and 4,614,517. A number of large polypeptide fragments in the fibronectin binding cell region can favorably influence clustering. By way of example, U.S. Pat.

517 686, 4 661 111 a 4 578 079.517,686, 4,661,111 and 4,578,079.

V publikaci Ruggeri a další, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 83, 5708 - 5712, 1986 se uvádí řada syntetických peptidů až do délky šestnácti zbytků aminokyselin, tyto peptidy obsahují RGD a zbytek valinu, vázaný na zbytek kyseliny asparagové ve vzbytku RGD, tyto peptidy způsobují inhibici vazby fibrinogenu na destičky, obdobné pozorování je uvedeno v publikacích Koczewiak a další, Biochem., 23, 1767 - 1774, 1984, Ginsberg a další, Biol. Chem., 260(7), 3931 - 3936, 1985 a Haverstick a další, Blood, 66(4), 946 - 952, 1985. Další inhibitory jsou uvedeny v evropských patentových spisech č.In Ruggeri et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 83, 5708-5712, 1986 discloses a series of synthetic peptides of up to sixteen amino acid residues, these peptides containing RGD and a valine residue bound to an aspartic acid residue in an excess of RGD, which peptides inhibit the binding of fibrinogen to platelets a similar observation is reported in Koczewiak et al., Biochem., 23, 1767-1774, 1984; Ginsberg et al., Biol. Chem., 260 (7), 3931-3936, 1985 and Haverstick et al., Blood, 66 (4), 946-952, 1985. Other inhibitors are disclosed in European Patent Specifications Nos.

275 748 a 298 820.275,748 and 298,820.

Řada polypeptidů s nízkou molekulovou hmotností byla izolována z hadích jedů. Tyto faktory mají zřejmě vysokou afinitu ke komplexu gpIIb/IIIa. Například v publikacích Huang a další, J. Biol. Chem., 262, 16157 - 16163, 1987, a Hzang a další, Biochemistry, 28, 661 - 666, 1989 se popisuje primární struktura jedu trigraminu, jde o polypeptid s obsahem 72 aminokyselin, který obsahuje podjednotku RGD. Echistatin je další jed, který má vysokou afinitu ke komplexu gpIIb/IIIa. Tento polypeptid obsahuje 49 aminokyselin, podjednotku RGD a řadu disulfidových můstků, jak bylo rovněž uvedeno v publikacích Gan a další, J. Biol. Chem., 263,Many low molecular weight polypeptides were isolated from snake venoms. These factors appear to have a high affinity for the gpIIb / IIIa complex. For example, Huang et al., J. Biol. Chem., 262, 16157-16163, 1987, and Hzang et al., Biochemistry, 28, 661-666, 1989, describe the primary structure of the trigramin venom, a 72 amino acid polypeptide that contains the RGD subunit. Echistatin is another poison that has a high affinity for the gpIIb / IIIa complex. This polypeptide contains 49 amino acids, an RGD subunit, and a series of disulfide bridges, as also reported in Gan et al., J. Biol. Chem., 263,

19827 - 19832, 1988 a Dennis a další, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 87, 2471 - 2475, 1989. Avšak tyto hadí jedy mají vysokou afinitu také k dalším členům skupiny receptorů včetně vitronectinu a fibronectinu a nejsou tedy látkami, selektivními pro komplex gpIIb/IIIa.19827-19832, 1988 and Dennis et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 87, 2471-2475, 1989. However, these snake toxins also have high affinity for other members of the receptor family including vitronectin and fibronectin and are therefore not selective for the gpIIb / IIIa complex.

Je známo, že tripeptidový řetězec Arg-Gly-Asp je přítomen v některých polypeptidech, které mohou příznivě ovlivnit nebo inhibovat účinek fibronectinu a vitronectinu na shlukování, v některých případech však má tento řetězec malou účinnost. V současné době není zřejmé, jak mohou další aminokyseliny, vázané na tento řetězec ovlivnit specifičnost vazby. V US patentovém spisu č. 5 023 233 (Merck and Co.,It is known that the Arg-Gly-Asp tripeptide chain is present in some polypeptides that can favorably affect or inhibit the clustering effect of fibronectin and vitronectin, but in some cases this chain has little efficacy. It is currently unclear how other amino acids bound to this chain can affect binding specificity. In U.S. Patent No. 5,023,233 to Merck and Co., U.S. Pat.

Inc.) se popisují malé cyklické hexapeptidy, které obsahují řetězec Arg-Gly-Asp, jsou užitečnými inhibitory shlukování krevních destiček.' V US patentovém spisu č. 5 037 808 se popisují inhibitory shlukování destiček indolylového typu, které patrně antagonizují interakci mezi fibrinogenem a/nebo bílkovinami extracelulární matrice a receptorem gpIIb/IIIa destiček. V US patentovém spisu č. 5 037 808 se také popisují guanidinpeptidmimetické sloučeniny, které si uchovávají zbytek Asp a způsobují inhibici shlukování destiček. V mezimárodní patentové přihlášce č. PCT/US90/02746 se popisuje použití konjugátů protilátky a polypeptidu, v nichž polypeptidy obsahují řetězec Arg-Gly-Asp, RGD.Inc.) are described small cyclic hexapeptides that contain the Arg-Gly-Asp chain are useful inhibitors of platelet aggregation. U.S. Pat. No. 5,037,808 describes indolyl-type platelet aggregation inhibitors that appear to antagonize the interaction between fibrinogen and / or extracellular matrix proteins and platelet gpIIb / IIIa receptor. U.S. Pat. No. 5,037,808 also discloses guanidine peptide mimetic compounds which retain the remainder of Asp and cause inhibition of platelet aggregation. International Patent Application No. PCT / US90 / 02746 discloses the use of antibody-polypeptide conjugates wherein the polypeptides comprise an Arg-Gly-Asp chain, RGD.

V mezinárodní patentové přihlášce PCT/US91/00564 se popisuje použití velkých cyklických peptidů, které obsahují RGD, na tuto skupinu jsou vázány prolinové zbytky, tyto látky jsou inhibitory shlukování krevních destiček. V mezinárodní patentové přihlášce PCT/US90/03788 se popisují malé cyklické inhibitory shlukování destiček, jde o syntetické cyklické pentapeptidy s obsahem tripeptidu Arg-Gly-Asp a thioetherové vazby v kruhu. Mezinárodní patentová přihláška PCT/US90/05367 zveřejněná 2. května 1991 rovněž popisuje použití peptidů a pseudopeptidů, například N-amidinopiperidin-3-karboxylglycyl-L-aspartyl-L-valinu, pro inhibici shlukování krevních destiček a tvorby krevních sraženin u ssavců. V evropské patentové přihlášce ě. 91/103462.7 se popisují lineární sloučeniny, které mohou zahrnovat piperazinylové nebo piperidinylové deriváty. V evropské patentové přihlášce č.International patent application PCT / US91 / 00564 discloses the use of large cyclic peptides containing RGD, to which proline residues are bound to this group, which are platelet aggregation inhibitors. PCT / US90 / 03788 describes small cyclic platelet aggregation inhibitors which are synthetic cyclic pentapeptides containing the Arg-Gly-Asp tripeptide and thioether linkages in the ring. PCT / US90 / 05367, published May 2, 1991, also discloses the use of peptides and pseudopeptides such as N-amidinopiperidine-3-carboxyglycyl-L-aspartyl-L-valine to inhibit platelet aggregation and blood clot formation in mammals. In the European patent application no. 91 / 103462.7 discloses linear compounds which may include piperazinyl or piperidinyl derivatives. In European patent application no.

91/300 179.8 (Merck and Co., Inc.), zveřejněná 17. července 1991 se popisují lineární polypeptidy, antagonizující receptor fibrinogenu. V evropské patentové přihlášce č. 90/101404.3 se popisují sloučeniny obecného vzorce R^-A-(W) -X-(CH_O). 1 St y. D (Y) -B-Z-COOR, v nichž R^x znamená guanidinovou nebo amidinovou skupinu a A a B se volí ze specifických monosubstituovaných arylových nebo heterocyklických skupin.91/300 179.8 (Merck and Co., Inc.), published July 17, 1991, disclose linear fibrinogen receptor antagonist polypeptides. European patent application no. 90 / 101404.3 discloses compounds of formula R -A- (W) p -X- (CH _O). 1 St y. D (Y) -BZ-COOR wherein R ^x is a guanidine or amidine group and A and B are selected from specific monosubstituted aryl or heterocyclic groups.

Uvádí se tedy celá řada sloučenin nebo peptidových analogů jako látky, které mohou způsobit inhibici shlukování krevních destiček na základě inhibice vazby fibrinogenu na tyto destičky.Thus, a variety of compounds or peptide analogs are disclosed as being capable of inhibiting platelet aggregation by inhibiting fibrinogen binding to these platelets.

Vynález si klade za úkol navrhnout zcela nové látky, antagonizující receptory fibrinogenu s významnou účinností vazby, použitelnou ke svrchu uvedeným účelům. Tyto látky by měly být vhodné k léčení závažných onemocnění a poruch včetně různých komplikací, které vedou ke vzniku krevních sraženin uvnitř cév a ke vzniku embolií. Jde zejména o infarkt srdečního svalu, mozkovou mrtvici a záněty žil jako o choroby, které stále vyžadují nové a účinné látky, schopné antagonizovat receptory pro fibrinogen.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel fibrinogen receptor antagonists with significant binding efficiency useful for the above purposes. These agents should be useful in the treatment of serious diseases and disorders, including various complications that result in the formation of blood clots within blood vessels and embolisms. These include, in particular, myocardial infarction, stroke and inflammation of the veins as diseases which still require new and effective agents capable of antagonizing fibrinogen receptors.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatu vynálezu tvoří látky, antagonizující receptory fibrinogenu obecných vzorců 1 nebo 2The present invention provides fibrinogen receptor antagonists of formulas 1 or 2

Q- (CH₂)_n- a-AB — C—N— ² R^s _:5-_C_r8 (1)Q- (CH _{2) n} -, a-AB - C-N ^{2 R} _{5- C} _r8 (1)

R⁴ nebo O R² R ⁴ or OR ²

II III I

Q- (CH₂)_n— a—AB — C - r5-C - RQ- (CH ₂ ) _n - and - AB - C - r 5 - C - R

R¹ (2) například sloučenina vzorce 3R ¹ (2) for example a compound of formula 3

NH /^CO₂HNH 4 CO ₂ H

HY /= HNSO₂—ά za (3) ch₃ HY / = HNSO ₂ —a after (3) ch ₃

Tyto látky jsou účinné jako sloučeniny, antagonizující receptory pro fibrinogen.These compounds are effective as fibrinogen receptor antagonists.

Ve sloučeninách obecných vzorců 1 nebo 2 rQ'(^CH2)n~ a—AB — C—N-r=-C —R⁵ (!)In the compounds of formulas 1 or 2, q '( ^CH 2) n - and - AB - C - Nr = -C - R ⁵ (!)

Rrn nebo ' O R² Rrn or OR ²

Q- (CH₂)_n— _a—AB — C - r5-C - R⁸ (2) znamená některou ze skupinQ- (CH ₂ ) _n - _and -AB-C-r-C-R ⁸ (2) means any of the groups

NH NHNH NH

II IIII II

H₂N—c— ; HjN—C-NH- · R⁷HN. neboH ₂ N — c—; HjN — C-NH- R ⁷ HN. or

4-9 členný mono-nebo bicyklický kruhový systém, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný skupinou RA 4-9 membered mono- or bicyclic ring system containing 1, 2 or 3 heteroatoms from nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted with R

AB znamená kondenzovaný kruhový systém se společným atomem uhlíku a dusíku, v němžAB is a fused ring system with a common carbon and nitrogen atom in which

A znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík aA represents a 5, 6 or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen and

B znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,B represents a 5, 6 or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen,

RR⁶ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, některou ze skupin N(R⁸) -N(R⁸)SO2R⁷, NR⁸C02R⁷, nr⁸c(o)r⁷, nr⁸c(o)n(r⁷)r , n(r⁸)so₂n(r⁷)r⁸,RR ⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms, one of N (R ⁸ ) -N (R ⁸ ) SO ² R ⁷ , NR ⁸ CO ² R ⁷ , nr ⁸ c (o) r ⁷ , nr ⁸ c (o ) n (r ⁷ ) r, n (r ⁸ ) with ₂ n (r ⁷ ) r ⁸ ,

N(R⁸)SO?N(R⁸)C(0)OR⁷, C(0)N(R⁷)o nebo tvoří se skupinou g <R cyklickou skupinu v dále uvedeném významu, znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo' aryl, znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená skupinu CH, -CH(CH₉) , chemickou vazbu nebo „ _z „ „ 5 4 n v případě, že R sousedí se skupinou N(R ) také skupinu -C(CH )N (R ⁸⁾ SO? N (R ⁸⁾ C (0) ^OR7, C (0) N (R ⁷⁾ on or forms a group g <r cyclic group in the indicated meanings, is hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkylaryl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety or aryl means a hydrogen atom, straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkenyl of 1 to 4 carbon atoms, means a CH, -CH (CH ₉ ) group, a chemical bond or " _z ""5 4 n if R is adjacent to an N (R) group also a -C (CH) group

H el £1 oH el £ 1 o

znamená COOH, CH₂OH, C(0)N(R⁷)2, C02R⁸, tetrazolovou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu, skupinu R(OH)? nebo tvoří se skupinou R cyklickou O skupinuis COOH, CH ₂ OH, C (O) N (R ⁷ ) 2, CO 2 R ⁸ , tetrazole, acylsulfonamide, R (OH)? or forms with the R group a cyclic O group

y kde y znamená atom kyslíku nebo síry,y where y is an oxygen or sulfur atom,

R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězce o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, nižší alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný aryl nebo 5- nebo 6-členný heteroaryl, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, přičemž alkylový zbytek může být substituován hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a substituovaný aryl může být substituován 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nebo alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,R is hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted, straight or branched chain lower alkenyl, alkylaryl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, substituted aryl or 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the alkyl radical may be substituted by a hydroxy or alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms and the substituted aryl may be substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, or alkyl or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms,

R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,R represents a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

R je atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl, n znamená celé číslo 0 až 7, n znamená celé číslo 0 až 3, a znamená skupinu fR is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or aryl, n is an integer of 0 to 7, n is an integer of 0 to 3, and is f

~NC II o nebo chemickou vazbu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.NC II o or a chemical bond, as well as salts of these compounds, which are pharmaceutically acceptable.

V jednom z provedení vynálezu je možno sloučeniny podle vynálezu vyjádřit obecným vzorcem 1 nebo 2In one embodiment of the invention, the compounds of the invention can be represented by the general formula 1 or 2

O R² R⁶ OR ² R ⁶

II I III I I

O-(CH₂)„—a—AB—C—N-rS-C-R⁸ (i)O- _(CH2) "- and-AB-C-N-R S-CR ⁸ (i)

R⁴ R¹ neboR ⁴ R ¹ or

R² R°R ² R °

Q- (CH₂)_n a AB — C — r⁵—C - R³ (2)Q- (CH ₂ ) _n and AB - C - r ⁵ —C - R ³ (2)

R¹ kdeR ¹ where

Q znamená některou ze skupinQ is any of the groups

(Ch₂)-ⁿv nh —I < /(Ch ₂ ) - ⁿ in nh —I </

IAND

R³ /“(CH₂)_n r³n y— ^(CH₂)_n.R ³ '- (CH ₂ ) _n r ³ ny - ^ (CH ₂ ) _n .

R³ R ³

HNHN

H₂NH ₂ N

(CH₂)_n (CH₂)_n.(CH ₂ ) _n (CH ₂ ) _n .

NH ,—, sNH, -, p

A/1^X:A / 1 ^X :

H₂N NH \=H ₂ N NH 3 =

(R⁸)₂N(R ⁸ ) ₂ N

H,NH, N

neboor

N ^vuizw' znamená celé číslo 0 až 7, znamená celé číslo 0 až 3, znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku,N 'is a integer of 0 to 7, is an integer of 0 to 3, is hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkenyl of 1 to 4 carbon atoms,

R' znamená CH, -CH(CH₂)_n nebo chemickou vazbu, znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl,R 'is CH, -CH (CH ₂ ) _n or a chemical bond, is hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkyl aryl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, or aryl,

R' znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, n(r⁸)2, -n(r⁸)so2r⁷, nr⁸co₂r⁷, nr⁸c(o)r⁷, nr⁸c(o)n(r⁷)r⁸ R 'is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, n (r ⁸ ) 2, -n (r ⁸ ) so2r ⁷ , nr ⁸ co ₂ r ⁷ , nr ⁸ c (o) r ⁷ , nr ⁸ c ( o) n (r ⁷ ) r ⁸

N(R⁸)S02N(R⁷)R⁸, N(R⁸)S02N(R⁸)C(0)0R⁷, C(0)N(R⁷)₂ nebo tvoří spolu s R⁸ cyklickou skupinu, znamená COOH, CHgOH, C(O)N(R⁷)2> COgR⁹, tetrazolvou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu, skupinu P(OH)2N ^(R8) S02N ^{(R7) R8,} -N ^(R8) S02N ^(R8) C (0) 0R ^7, C (0) N (R ⁷⁾ _2, or together with R ⁸ cyclic group is COOH, CHgOH, C (O) N (R ⁷⁾ 2> COGr ⁹ tetrazolvou group, an acylsulfonamide group, P (OH) 2

nebo tvoří se skupinou R cyklickou skupinuor forms a cyclic group with R

kde y znamená atom kyslíku nebo síry,where y is an oxygen or sulfur atom,

R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, nižší alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný aryl nebo heteroaryl o 5 nebo 6 členech v kruhu, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, přičemž alkylová skupina může být substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a aryl může být substituován 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina nebo alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, gR is hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted, straight or branched chain lower alkenyl, alkylaryl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, substituted aryl or heteroaryl of 5 or 6 members in a ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the alkyl group may be substituted by a hydroxy or alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms and the aryl may be substituted by 1, 2 or 3 substituents from a halogen atom, a hydroxy group or alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, g

R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,R represents a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

R znamena atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl, a znamená skupinuR is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or aryl, and is a group

R⁷ nebo chemickou vazbu,R ⁷ or a chemical bond,

A znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N,A represents a 5, 6 or 7-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms from the group O, S or N,

B znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N, přičemž A a B tvoří kondenzovaný kruh, se společným atomem uhlíku a dusíku.B is a 5, 6 or 7-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms from the group O, S or N, wherein A and B form a fused ring with a common carbon and nitrogen atom.

Ve sloučeninách podle vynálezu mohou složky se středy asymetrie vytvářet racemáty, racemické směsi nebo jednotlivé ananciomery a/nebo diastereomery. Všechny tyto isomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.In the compounds of the invention, components with centers of asymmetry can form racemates, racemic mixtures, or individual anantiomers and / or diastereomers. All such isomeric forms are within the scope of the invention.

Ve skupině sloučenin podle tohoto provedení sloučeniny podle vynálezu vyjádřit obecným vzorcem je možno 1In the group of compounds of this embodiment, the compounds of the invention are represented by the general formula: 1

O R² R⁵ a AB C—N—r⁵—C— R⁸ OR ² R ⁵ and AB C — N — r ⁵ —C — R ⁸

R“ R1 kde AB se volí ze skupinR 'R1 where AB is selected from groups

kde V je N nebo CR?, a D je CH₂, CH₂-CH₂,where V is N or CR 2, and D is CH ₂ , CH ₂ -CH ₂ ,

CH₂C(R⁷)₂CH₂. neboCH ₂ C (R ⁷ ) ₂ CH ₂ . or

kde . R³ = CN, C(O)N(R⁷)R⁸, O y-\ •Λν · σ, Γ⁽\^Η2)' nebo ⁰ /—\ — N N-R³ ;where. R ³ = CN, C (O) N (R ⁷⁾ R ^8, O y \ • Λν · σ, Γ ^{(\ Η2)} 'or ⁰ / - \ - N NR ^3;

V \ fV \ f

Podskupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce 1A subgroup of these compounds are compounds of Formula 1

O R² R^s OR ² R ^p

Q~ (C ^H2)n~~ a—AB — C —- N- r⁵— č—R^a (1)Q - (C ^H 2) n - and - AB - C - N- r ⁵ - č - R ^a (1)

R kde A3 znamenáR 3 where A3 is

kde V je N nebo CH, a^{1 1} DjeCH₂-CH₂ nebowherein V is N or CH, and ^{one 1} DjeCH ₂ CH ₂ or

CH₂C(R⁴)₂CH₂.CH ₂ C (R ⁴ ) ₂ CH ₂ .

Další skupinu sloučenin z tohoto provedení tvoří slou ceniny obecného vzorce 2 o R² R⁶ ii i =Another group of compounds of this embodiment are the compounds of formula (2) wherein R ² R ^{6 is} i

Q-(CH₂)_n—a—AB —C~R⁵-C-R⁸ ₍₂₎ Q- (CH _{2) n} -A-AB-C-R ⁵ -CR ⁸ ₍₂₎

A¹ kdeAnd ¹ where

AB se volí ze skupiny wAB is selected from the group w

V-N^ kde V je N nebo CRWhere V is N or CR

a... D jeCH₂, CH₂-CH₂,and ... D is CH ₂ , CH ₂ -CH ₂ ,

CH₂C(R⁷)₂CH₂, nebo CH ₂ C (R ⁷ ) ₂ CH ₂ , or

kde X je N nebo CR³, kde R³ = CN, C(O)N(R⁷)R⁸,wherein X is N or CR ³ , wherein R ³ = CN, C (O) N (R ⁷ ) R ⁸ ,

O, /—(CHa),.O, - (CHa) ,.

Podskupiny této skupiny sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce 2Subgroups of this group of compounds are those of Formula 2

R² R^s R ² R ^p

Q-(CH₂)_n-a-AB— C-R⁵-C -R (2) kdeQ- (CH ₂ ) _n -a-AB-CR ⁵ -C -R (2) wherein

R⁷ R ⁷

AB se volí ze skupinyAB is selected from the group

W ^V'%'^NÍ kde V je N nebo CR , a DJ?CH₂, CH₂-CH₂. CH₂C(R⁷)₂CH₂, neboW ^V '%' ^N where V is N or CR, and DJ ₂ CH ₂ , CH ₂ -CH ₂ . CH ₂ C (R ⁷ ) ₂ CH ₂ , or

7^ h₂c ch₂ (CH₂)_n.-(CH₂)_n 7 - h ₂ c ch ₂ (CH ₂ ) _n - (CH ₂ ) _n

Nkde X je N nebo CR ,Where X is N or CR,

X kde R³ = CN, C(O)N(R⁷)R³,X where R ³ = CN, C (O) N (R ⁷ ) R ³ ,

> nebo vzorce> or formulas

Další podskupinu těchto látek tvoří sloučeniny obecného 2Another subgroup of these compounds are compounds of general formula 2

R² R°R ² R °

Q‘(CH₂)_n—a—AB c-r⁵-c-r® (2)Q '(CH ₂ ) _n —a — AB cr ⁵ -cr® (2)

R¹ kde aR ¹ where a

AB znamená chemickou vazbu a se volí ze skupinyAB is a chemical bond and is selected from the group

OO

(CH₂)'(CH ₂ ) '

kde y je 0 nebo Hwherein y is 0 or H

2'2 '

Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu moho být následující látky a jejich soli, přijatelné z farmaceu tického hlediska:Specific examples of the compounds of the invention may be the following pharmaceutically acceptable salts and salts thereof:

OO

HNHN

COOHCOOH

H HNSO₂C₄H_g H HSO ₂ C ₄ H _g

ClCl

CH<CH <

CHcCHc

HNHN

NN

OO

NN co₂hNN every ₂ h

NN

HH

HH

HNHN

ch₃ ch ₃

NEt₂ NEt ₂

OO

H HNSO₂ H HNSO ₂

CO₂H // ch₃ CO ₂ H // CH ₃

HNHN

CH<CH <

Pod pojmem soli, přijatelné z farmaceutického hlediska se rozumí netoxické soli sloučenin podle vynálezu, které je obecně možno získat reakcí volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Příkladem těchto solí mohou být acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogensíran, hydrogenvinan, boritan, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanylát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, pamoát, palmitát, pantothenát, fosfát, difosfát, polygalakturanát, salicylát, stearát, subsacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethiodid, nebo valerát.Pharmaceutically acceptable salts are to be understood as meaning non-toxic salts of the compounds of the invention, which are generally obtainable by reaction of the free base with a suitable organic or inorganic acid. Examples of such salts are acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, hydrogen sulfate, hydrogen tartrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluceptate glutamate, glycolylarsanylate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mesylate, methylbromide, methylnitrate, methylsulfate, mucate, napsylate, nitrate, nitrate, nitrate, palmitate, pantothenate, phosphate, diphosphate, polygalacturanate, salicylate, stearate, subsacetate, succinate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide, or valerate.

Pod pojmem farmaceuticky účinné množství se rozumí takové množství účinné látky nebo prostředku, které vyvolá biologickou odpověď ve tkáni, systému nebo u živočicha, hledanou výzkumným pracovníkem nebo lékařem. Pod pojmem antikoagulační látka jsou zahrnuty heparin a warfarin. Pojem thrombolytická látka zahrnuje streptokinázu a tkáňový aktivátor plasminogenu. Pod pojmem látka proti shlukování destiček jsou zahrnuty například sloučeniny ze skupiny aspirin, ticlo· pidin a dipyridamol.As used herein, a pharmaceutically effective amount is an amount of active ingredient or composition that elicits a biological response in a tissue, system or animal as sought by a researcher or physician. The term anticoagulant includes heparin and warfarin. The term thrombolytic agent includes streptokinase and tissue plasminogen activator. Platelet aggregation agents include, for example, compounds from the group of aspirin, ticlopidine and dipyridamole.

Pojem alkyl znamená alkan, alken nebo alkin s přímým nebo rozvětveným řetězcem.The term alkyl means a straight-chain or branched alkane, alkene or alkyne.

Pojem aryl znamená 5 - 10-členný nenasycený mononebo bicyklický kruhový systém.The term aryl means a 5-10 membered unsaturated mono- or bicyclic ring system.

Pojem heteroaryl znamená aryl, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy.The term heteroaryl means aryl containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms.

Pojem heteroatom znamená N, 0 nebo S.The term heteroatom means N, O or S.

Pojem cyklický, neni-li jinak definováno, znamená mono- nebo bicyklickou nasycenou skupinu o 5 až 10 členech v kruhu.The term cyclic, unless otherwise defined, means a mono- or bicyclic saturated group of 5 to 10 ring members.

Pojem heterocyklický zahrnuje pojem cyklický s obsahem 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy.The term heterocyclic includes the term cyclic containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms.

Ve sloučeninách podle vynálezu obsahují heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny nejvýše 2 atomy kyslíku nebo 2 atomy síry.In the compounds of the invention, the heteroaryl and heterocyclic groups contain at most 2 oxygen atoms or 2 sulfur atoms.

Pojem alkoxyskupina zahrnuje alkylovou část ve svrchu uvedeném významu.The term alkoxy includes an alkyl moiety as defined above.

Pojmy arylalkyl a alkylaryl zahrnují alkylovou část ve svrchu uvedeném významu a arylovou část ve svrchu uvedeném významu.The terms arylalkyl and alkylaryl include an alkyl moiety as defined above and an aryl moiety as defined above.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, jod a brom.The term halogen refers to fluorine, chlorine, iodine and bromine.

Pod pojmem oxy se rozumí atom kyslíku, pod pojmem oxo se rozumí atom kyslíku, vázaný dvojnou vazbou. Pojem thio znamená atom síry. Podle běžného názvosloví, které je v průběhu přihlášky používáno se nejprve popisuje terminální část postranního řetězce a pak další funkční skupiny směrem k místu vazby. Například alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný alkylkarbonylaminoskupinou o 1 až 6 atomech'uhlíku v alkylové části znamená skupinuOxy is an oxygen atom; oxo is an oxygen atom bound by a double bond. The term thio means a sulfur atom. According to the common nomenclature used throughout the application, the terminal part of the side chain is first described, and then other functional groups towards the site of attachment. For example, an alkyl of 1 to 5 carbon atoms substituted with an alkylcarbonylamino group of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety means

H 0 ί HH 0 ί H

C₁_₅alkyl - N - C - C₁_₆ alkylC ₁ _ ₅ alkyl - N - C - C ₁ _ ₆ alkyl

Ve schématech a v následujících příkladech mají použité zkratky následující význam:In the schemes and in the following examples, the abbreviations used have the following meanings:

BOC(boc)BOC

Pd-CPd-C

DMFDMF

DMSODMSO

CBZ ch₂ci₂ chci₃ CBZ ch ₂ or ₂ i want ₃

EtOHEtOH

MeOHMeOH

EtOAcEtOAc

HOAcHOAc

BOPBOP

EDCEDC

OxoneOxone

LDALDA

DMADMA

HOBT terč.butyloxykarbonyl, paladium na aktivním uhlí jako katalyzátor dimethylformamid dimethylsulfoxid karbobenzyloxy methylenchlorid chloroform ethanol methynol ethylacetát kyselina octová benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátHOBT tert.butyloxycarbonyl, palladium on activated carbon as catalyst dimethylformamide dimethylsulfoxide carbobenzyloxy methylene chloride chloroform ethanol methynol ethyl acetate acetic acid benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid peroxymonosulfát draselný lithiumdiisopropylamid N,N-dimethylanilin hydroxybenzotriazol.Potassium 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide peroxymonosulfate lithium diisopropylamide N, N-dimethylaniline hydroxybenzotriazole.

Použití k léčebným účelůmUse for medical purposes

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k inhibici funkce bílkovinného komplexu integrinu, vztahujícího se na spojení s buňkami. Tyto látky je tedy možno podávat nemocným v případech, v nichž je zapotřebí dosáhnout inhibice shlukování krevních destiček.The compounds of the invention can be used to inhibit the function of the protein integrin complex related to cell association. Thus, these compounds can be administered to patients in cases where inhibition of platelet aggregation is desired.

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou z krevního oběhu rychle odstraněny a jsou zvláště vhodné pro inhibici shlukování destiček. Tyto látky je možno použít zejména při chirurgických zákrocích na periferních tepnách (arteriální štěpy, endarterektomie krkavice) a při zákrocích na srdečních cévách při manipulaci s tepnami a dalšími orgány a také při styku destiček s umělými povrchy, kdy snadno dochází k jejich shlukování. Destičky pak mohou vytvářet krevní sraženiny a embolie Z tohoto důvodu je vhodné tyto látky podávat chirurgickým nemocným tak, aby k uvedeným projevům nedocházelo.Some of the compounds of the invention are rapidly removed from the bloodstream and are particularly useful for inhibiting platelet aggregation. These compounds are particularly useful in surgical procedures on peripheral arteries (arterial grafts, endarterectomy of the carotid artery) and in cardiovascular procedures in the manipulation of arteries and other organs, as well as in the contact of platelets with artificial surfaces, where they easily aggregate. Platelets can then form blood clots and embolisms. For this reason, it is advisable to administer these substances to surgical patients in such a way as to avoid these symptoms.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v perorální formě, například jako tablety, kapsle, popřípadě se zpomaleným vuolněním účinné látky, pilulky, prášky, granuláty, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Je však možno je podávat také nitrožilně ve formě injekcí nebo infuzí, intraperitoneálně, podkožně, pod jazyk, do nosu nebo nitrosvalově v běžných lékových formách. Užívá se vždy účinné, avšak netoxické množství zvolené látky.The compounds of the invention may be administered in oral form, for example as tablets, capsules, optionally with a delayed release of the active ingredient, pills, powders, granules, elixirs, elixirs, suspensions, syrups and emulsions. However, they can also be administered intravenously by injection or infusion, intraperitoneally, subcutaneously, under the tongue, in the nose or intramuscularly in conventional dosage forms. An effective but non-toxic amount of the selected substance is always used.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nemocným, u kterých je zapotřebí zabránit trombóze inhibici vazby fibrinogenu na glykoproteinový komplex Ilb/IIIa membrány destiček jako na receptor. Tyto látky je tedy možno použít při chirurgických zákrocích na periferních tepnách, jak již bylo svrchu uvedeno, při zákrocích na srdečních cévách a podobně.The compounds of the invention may be administered to patients in whom thrombosis is to be inhibited by inhibiting fibrinogen binding to the glycoprotein complex IIb / IIIa of the platelet membrane as a receptor. Thus, they can be used in peripheral artery surgeries, as discussed above, in cardiovascular procedures and the like.

Při zákrocích na srdečních cévách se k okysličení krve často užívá mimotělní oběh. Krevní destičky přitom lnou k povrchu zařízení pro tento mimotělní oběh. Tato adhese závisí na interakci mezi gpIIb/IIIa v membráně destiček a fibrinogenu, adsorbovaného na povrch okruhu, jak bylo podrobně vysvětleno v publikaci Gluszko a další, Amer. J. Physiol., 252(H), 615 - 621, 1987. Destičky, uvolněné z umělých povrchů mají porušenou funkci. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k zábraně přilnutí destiček k uvedeným povrchům.Extracorporeal circulation is often used to oxygenate the blood during cardiovascular procedures. The platelets adhere to the surface of the device for this extracorporeal circulation. This adhesion depends on the interaction between gpIIb / IIIa in the platelet membrane and fibrinogen adsorbed to the surface of the circuit, as explained in detail by Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 252 (H), 615-621, 1987. Platelets released from artificial surfaces have a malfunction. The compounds of the invention may be used to prevent platelets from adhering to said surfaces.

Další použití mají .sloučeniny podle vynálezu při prevenci tvorby krevních sraženin, thromboz, thromboembolií a opětných uzávěrů po již vyléčené thromboze, po angioplastice nebo po zákrocích na koronárních cévách, jako je například bypass. Sloučeniny je možno použít také k prevenci infarktu srdečního svalu.Other uses are for the compounds of the invention to prevent the formation of blood clots, thromboses, thromboembolisms, and re-occlusion following previously cured thrombosis, angioplasty or coronary artery procedures, such as bypass. The compounds may also be used to prevent myocardial infarction.

Dávky sloučenin podle vynálezu se volí v závislosti na celé řadě faktorů, jako jsou věk, hmotnost, pohlaví a celkový stav nemocného, závažnost léčeného onemocnění, způsob po dání, funkce ledvin a jater a také zvolená sloučenina nebo její sůl. Výslednou dávku určí lékař nebo veterinární lékař.Dosages of the compounds of the invention are selected depending on a variety of factors such as the age, weight, sex and general condition of the patient, the severity of the disease being treated, the route of administration, renal and hepatic function, as well as the compound or salt thereof. The resulting dose will be determined by the doctor or veterinarian.

Při perorálním podání se k uvedeným účelům bude denní dávka pohybovat v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,05 až 100 mg/kg a zvláště 0,1 až 20 mg/kg. Při nitrožilním podání je výhodná dávka 1 až 10 mikrogramů/kg za minutu v průběhu infuse. S výhodou se sloučeniny podle vynálezu podávají rozděleně ve dvou, třech nebo čtyřech dávkávh denně. Mimoto je možno výhodné sloučeniny podávat nosní sliznicí nebo transdermálně ve formě známých náplastí. Při transdermálním použití však půjde spíše o kontinuální než o přerušované podávání účinných látek.For oral administration, the daily dose will range from 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 100 mg / kg, and especially 0.1 to 20 mg / kg. For intravenous administration, a dose of 1 to 10 micrograms / kg per minute during the infusion is preferred. Preferably, the compounds of the invention are administered in divided doses of two, three or four doses per day. In addition, preferred compounds may be administered via the nasal mucosa or transdermally in the form of known patches. However, transdermal use will involve continuous rather than intermittent drug delivery.

Sloučeniny podle vynálezu je možno v typických případech podávet ve směsi s vhodnými farmaceutickými nosiči, ředidly nebo pomocnými látkami, které budou dále souhrnně označovány jako nosiče, tyto látky se volí vzhledem k předpokládanému způsobu podání, například v případě perorálního podání mohou být účinné látky zpracovány na tablety, kapsle, elixíry, sirupy a podobně s příslušnými pomocnými látkami podle běžných farmaceutických postupů.The compounds of the invention may typically be administered in admixture with suitable pharmaceutical carriers, diluents or excipients, hereinafter collectively referred to as carriers, selected according to the intended mode of administration, e.g. in the case of oral administration, the active compounds may be formulated tablets, capsules, elixirs, syrups and the like with appropriate excipients according to conventional pharmaceutical procedures.

Například v případě perorálního podání ve formě tablety nebo kapsle může být účinná složka smísena s netoxickým, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je laktosa, škrob, sacharosa, glukosa, methylcelulosa, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol a podobně, v případě perorálního podání v kapalné formě je možno užít kapalný nosič, jako je ethanol, glycerol, voda a podobně. Mimoto v případě, že je to žádoucí nebo nutné, je možno použít také pojivá, kluzné látky, desintegrační činidla a barviva. Vhodným pojivém je například škrob, želatina, přírodní cukry, jako glukosa nebo beta-laktosa, sladidla na bázi kukuřice, přírodní nebo syntetické gumy, jako akacie, tragakanth nebo alginát sodný, dále karboxymethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky a podobně. Kluznou látkou může být například oleát nebo stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát, acetát nebo chlorid sodný a podobně. Desintegračním činidlem může být například škrob, methylcelulosa, agar, bentonit, xanthanová guma a podobně.For example, in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, the active ingredient may be admixed with a non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol and the like, for oral administration in liquid form, a liquid carrier such as ethanol, glycerol, water and the like can be used. In addition, if desired or necessary, binders, glidants, disintegrants and colorants can also be used. Suitable binders are, for example, starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn-based sweeteners, natural or synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes and the like. The glidant may be, for example, sodium oleate or stearate, magnesium stearate, benzoate, acetate or sodium chloride and the like. The disintegrant may be, for example, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také pomocí systému liposomů, například ve formě malých nebo větších unilamelárních nebo multilamelárních kulovitých útvarů. Liposomy je možno tvořit z různých fosfolipidů, jako jsou cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.The compounds of the invention may also be administered by means of a liposome system, for example in the form of small or larger unilamellar or multilamellar spherical formations. Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.

Sloučeniny podle vynálezu je možno dopravovat na místo použití nebo požadovaného účinku pomocí monoklonálních protilá tek, jako specifických nosičů, na něž jsou účinné látky vázány. Sloučeniny podle vynálezu mohou být vázány také na rozpustné polymery jako nosiče, které je možno navádět na cíl. Těmito polymery mohou být například polyvinylpyrrolidon, kopolymery pyranu, dále polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, kopolymery typu polyhydroxyethylaspartamidfenolu nebo polyethylenoxidpolylysinu, substituovaného palmitoylovými zbytky. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu vázat na biologicky degradovatelné polymery k dosažení řízeného uvolnění účinné látky, může jít například o kyselinu polymléčnou, polyglykolovou a kopolymery těchto kyselin, dále o polyepsilokaprolakton, kyselinu polyhydroxymáselnou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipathi· cké sledové kopolymery hydrogelů.The compounds of the present invention can be delivered to the site of use or desired effect using monoclonal antibodies as specific carriers to which the active ingredients are bound. The compounds of the invention may also be coupled to soluble polymers as targetable carriers. These polymers can be, for example, polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol-type copolymers or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the compounds of the present invention may be bound to biodegradable polymers to provide controlled release of the active ingredient, such as polylactic acid, polyglycolic acid and copolymers thereof; Hydroelectric sequence copolymers of hydrogels.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také společně s jinými vhodnými antikoagulačními látkami, jako jsou heparin, aspirin, warfarin, dipyridamol a další sloučeniny, které způsobují inhíbici tvorby krevních sraženin, tyto látky je možno podávat také spolu s thrombolytickými látkami, jako jsou aktivátory plasminogenu nebo streptokináza k dosažení příznivých účinků při léčení různých pathologických stavů na cévách.The compounds of the invention may also be administered in conjunction with other suitable anticoagulants such as heparin, aspirin, warfarin, dipyridamole and other compounds which inhibit blood clot formation, which may also be administered with thrombolytic agents such as plasminogen activators or the like. streptokinase to achieve beneficial effects in the treatment of various pathological conditions on blood vessels.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupy, které budou uvedeny v následujících příkladech. Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou právě sloučeniny, uvedené v příkladové části. Je však možno použít jakoukoliv kombinaci těchto sloučenin nebo jakoukoliv jinou kombinaci funkčních skupin v molekulách těchto látek. V následují cích příkladech jsou uvedeny podrobnosti přípravy sloučenin podle vynálezu. Je však zřejmé, že je možno uskutečnit jakékoliv známé odchylky, běžně prováděné při podobných postupech. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.The novel compounds of the present invention can be prepared by the procedures described in the following examples. The compounds of the present invention are the most preferred compounds. However, any combination of these compounds or any other combination of functional groups in the molecules of the compounds may be used. The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention. It will be appreciated, however, that any known variations commonly practiced in similar procedures may be made. All temperatures are in degrees Celsius.

V příkladové části bude uvedena také biologická účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro. Jedna ze zkoušek, použitých pro vyhodnocení antagonistické účinnosti na receptor fibrinogenu je založena na vyhodnocení inhibice destiček, stimulovaných ADP. Shlukování vyžaduje, aby se fibrinogen vázal na příslušném místě receptoru destičky pro fibrinogen. Inhibitory vazby fibrinogenu způsobují inhibici shlukování. Při zkoušce se shlukováním destiček, které byly stimulovány ADP se lidské destičky izolují z čerstvé krve, uloží se do roztoku dextrosy a citrátu po diferenciálním odstředění, pak následuje filtrace na gelu (Sepharose 2B) v Tyrodově pufru o pH 7,4, prostém dvojvazných iontů a obsahující 2 % sérového albuminu skotu.The biological activity of the compounds of the invention in vitro will also be described in the Examples. One of the assays used to evaluate fibrinogen receptor antagonist activity is based on the evaluation of ADP-stimulated platelet inhibition. Agglomeration requires fibrinogen to bind at the appropriate site of the fibrinogen plate receptor. Inhibitors of fibrinogen binding cause aggregation inhibition. In the ADP-stimulated platelet aggregation assay, human platelets are isolated from fresh blood, stored in dextrose and citrate solution after differential centrifugation, followed by gel filtration (Sepharose 2B) in divalent ion-free Tyrodes pH 7.4 and containing 2% bovine serum albumin.

Shlukování destiček se měří při teplotě 37 °C v přístroji pro měření shlukování (Chronolog). Reakční směs obsag huje 2 x 10 /ml lidských destiček po filtraci na gelu,Platelet agglomeration is measured at 37 ° C in a clump meter (Chronolog). The reaction mixture contained 2 x 10 / ml human plates after gel filtration,

100 mikrogramů/ml fibrinogenu, 1 mM vápenatých iontů a zkoumanou látku. Shlukování se zahájí přidáním 10 mM ADP 1 minutu po smísení ostatních složek. Pak se nechá reakce probíhat nejméně 2 minuty. Míra inhibice shlukování se pak vyjádří v procentech rychlosti shlukování, kterou je možno pozorovat v nepřítomnosti inhibitoru. Hodnota IC_5Q pro určitou sloučeninu je dávka této látky, která způsobí 50% inhibici shlukováním ve srovnání s kontrolním pokusem, v němž není užit žádný inhibitor .100 micrograms / ml fibrinogen, 1 mM calcium ions and test substance. Agglomeration is initiated by the addition of 10 mM ADP 1 minute after mixing the other components. The reaction is then allowed to proceed for at least 2 minutes. The degree of aggregation inhibition is then expressed as a percentage of the aggregation rate that can be observed in the absence of inhibitor. The IC _5Q for a compound is the dose of drug which induces 50% inhibition of clumping relative to a control, where no inhibitor is not used.

Dále budou schematicky uvedeny základní postupy pro výrobu sloučenin podle vynálezu.The basic processes for the preparation of the compounds of the invention will be schematically described below.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

SCHÉMA ASCHEME

Příprava sulfonamidových meziproduktůPreparation of sulfonamide intermediates

HoN = CO₂H conh_{2 Na0H} HoN = CO ₂ H conh _{2 NaOH}

H₂0/dioxan n-C₄H₉SO₂CIH ₂ O / dioxane n C ₄ H ₉ SO ₂ Cl

CONH<CONH <

(C₄H₉)SO₂NH*i CO₂H H(C ₄ H ₉ ) SO ₂ NH * and CO ₂ HH

1. Br, NaOH _1. Br, NaOH

2. Boc₂0, NaOH _{NH Boc} thf/h₂o r (C₄H₉)SO₂NH*i'CO₂H ri2. Boc ₂ O, NaOH _{NH Boc} thf / h ₂ or (C ₄ H ₉ ) SO ₂ NH * i'CO ₂ H ri

L-asparagin-alfa-butansulfonamid (N-(n-butylsulfonyl)-L-asparagin), sloučenina A-2L-asparagine-alpha-butanesulfonamide (N- (n-butylsulfonyl) -L-asparagine), compound A-2

Roztok 6,45 g, 48,9 mmol L-asparaginu a 2,0 g, 50,0 mmol hydroxidu sodného ve 100 ml 50% vodného dioxanu se zchladí na ledové lázni na 0 °C. K energicky míchané směsi se přidá střídavě 2,2 g, 55,0 mmol hydroxidu sodného v 50 ml vody a 7,0 ml, 53,9 mmol butansulfonylchloridu v průběhu 30 minut. Pak se reakční směs odpaří na objem 50 ml za sníženého tlaku, vodný zbytek se zchladí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na objem přibližně 50 ml, přidá se 50 ml bezvodého etheru a výsledná bílá sraženina se oddělí filtrací ve vakuu, čímž se získá sloučenina A-2 s teplotou tání 154 až 155 °C.A solution of L-asparagine (6.45 g, 48.9 mmol) and sodium hydroxide (2.0 g, 50.0 mmol) in 100 mL of 50% aqueous dioxane was cooled to 0 ° C in an ice bath. To the vigorously stirred mixture was added alternately 2.2 g (55.0 mmol) of sodium hydroxide in 50 ml of water and 7.0 ml (53.9 mmol) of butanesulfonyl chloride over 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to 50 mL under reduced pressure, the aqueous residue was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to a volume of approximately 50 mL, 50 mL of anhydrous ether was added, and the resulting white precipitate was collected by vacuum filtration to give compound A-2, m.p. 154-155 ° C.

L-beta-Boc-alfa-butansulfonamido-beta-aminoalanin (2-(S)-(n-butylsulfonylamino)-3-(N-Boc-aminopropionová kyselina), A-3L-beta-Boc-alpha-butanesulfonamido-beta-aminoalanine (2- (S) - (n-butylsulfonylamino) -3- (N-Boc-aminopropionic acid)), A-3

Roztok 6,04 g, 151 mmol hydroxidu sodného v 50 ml vody se zchladí na 0 °C a přidá se 1,40 ml, 26,9 mmol bromu. Výsled ný roztok se míchá 5 minut při teplotě 0 °C. Pak se najednou přidá zchlazený roztok 5,23 g, 20,7 mmol sloučeniny A-2 a 1,66 g, 41,4 mmol hydroxidu sodného v 15 ml vody,směs se míchá ještě 5 minut při teplotě 0 °c a pak se 15 minut zahřívá na 80 °C. Pak se roztok zchladí na 25 °C, okyselí přidáním 11 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a míchá tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn. Pak se roztok alkalizuje přidáním 2N hydroxidu sodného, pak se přidá 20 ml THF a 9,0 g, 41,4 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C, pak se THF odstraní za sníženého tlaku a alkalická vodná fáze se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se pak okyselí 10% hydrogensíranem draselným a extrahuje x 100 ml ethylacetátu. Kyselé extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá produkt A-3 jako bílá pevná látka s teplotou tání 111 až 112 °C.A solution of 6.04 g (151 mmol) of sodium hydroxide in 50 mL of water was cooled to 0 ° C and bromine (1.40 mL, 26.9 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 5 minutes. A cooled solution of Compound A-2 (5.23 g, 20.7 mmol) and sodium hydroxide (1.66 g, 41.4 mmol) in water (15 mL) was added in one portion, the mixture was stirred at 0 ° C for a further 5 min. minutes at 80 ° C. The solution was cooled to 25 ° C, acidified by the addition of 11 ml of 12N hydrochloric acid and stirred until gas evolution ceased. The solution was then basified by the addition of 2N sodium hydroxide, then 20 ml of THF and 9.0 g, 41.4 mmol of di-tert-butyl dicarbonate were added. After stirring overnight at 25 ° C, THF was removed under reduced pressure and the alkaline aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The aqueous phase was then acidified with 10% potassium bisulfate and extracted with 100 mL of ethyl acetate. The acidic extracts were combined, dried over sodium sulfate and evaporated to give product A-3 as a white solid, mp 111-112 ° C.

(C₄H₉)SO₂NH(C ₄ H ₉ ) SO ₂ NH

NH BocNH Boc

CO₂HCO ₂ H

HCI nh₂ (C₄H₉)SO₂NH r co₂h HHCl n ₂ (C ₄ H ₉ ) SO ₂ NH r ₂ h H

A-4A-4

Kyselina 2 ( S)-(n-butylsulfonylamino)-3-aminopropionová (A-4)2 (S) - (n-Butylsulfonylamino) -3-aminopropionic acid (A-4)

Roztok 3,83 g, 11,8 mmol sloučeniny A-3 ve 200 ml ethylacetátu se zchladí na 0 °C a rožkem se nechá 5 minut probublávat plynný chlorovodík. Roztok se pak zahřeje na 25 °C, míchá se ještě 30 minut a pak se odpaří za sníženého tlaku na 50 % svého objemu, načež se zředí 100 ml etheru.A solution of Compound A-3 (3.83 g, 11.8 mmol) in ethyl acetate (200 mL) was cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through the plate for 5 minutes. The solution was then warmed to 25 ° C, stirred for an additional 30 minutes and then concentrated to 50% of its volume under reduced pressure, then diluted with 100 mL of ether.

Výsledná bíká pevná látka se odfiltruje ve vakuu, čímž se získá pevný produkt A-4.The resulting white solid was filtered off under vacuum to give solid product A-4.

Ethy1-2(S) - (n-butylsulfonylamino)-3-aminopropionát (A-5)Ethyl 1-2 (S) - (n-butylsulfonylamino) -3-aminopropionate (A-5)

Roztok 1,0 g, 3,8 mmol sloučeniny A-4 v 50 ml bezvodého ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem a pak se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá čistý produkt A-5 jako bílá pevná látka.A solution of Compound A-4 (1.0 g, 3.8 mmol) in anhydrous ethanol (50 mL) was saturated with hydrogen chloride gas and then refluxed for 3 hours. The solvent was evaporated to give pure product A-5 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 4,38 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 4,23 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 4H), 1,3 (t, 2H) , 0,96 (t, 3H). ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): 4.38 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1 65-1.45 (m, 4H), 1.3 (t, 2H), 0.96 (t, 3H).

NaOHNaOH

OO

H,N’ '^H H, N ' ^H

2SO42SO4

Dioxan·Dioxan ·

HoNHunt

CH, ,CO₂tBu .—.CH ₂ CO ₂ tBu.

=’nh-so₂—ch₃ = 'nh-so ₂ —ch ₃

Δ£Δ £

N-tosyl-L-asparagin (A-6)N-Tosyl-L-asparagine (A-6)

10,0 g, 75,7 mmol L-asparaginu se vloží do baňky s okrouhlým dnem s objemem 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou. Pak se přidá 85 ml, 1,1 ekvivalentu IN hydroxidu sodného. 15,88 g, 83,27 mmol p-toluensulfonylchloridu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se přidá za energického míchání do reakční směsi. 85 ml,Place 10.0 g (75.7 mmol) of L-asparagine in a 500 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and addition funnel. Then 85 ml, 1.1 equivalents of 1N sodium hydroxide are added. P-Toluenesulfonyl chloride (15.88 g, 83.27 mmol) was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and added to the reaction mixture with vigorous stirring. 85 ml,

1,1 ekvivalentu IN hydroxidu sodného se uloží do přidávací nálevky a pak po kapkách přidá za energického míchání v průběhu 2 hodin. Pak se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Organická a vodná vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje 2 x 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zchladí na 0 °C a pak okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se bílá krystalická pevná látka, z níž se po překrystalování z horké vody získá sloučenina A-6.1.1 equivalents of 1N sodium hydroxide is placed in an addition funnel and then added dropwise with vigorous stirring over 2 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The organic and aqueous layers were separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate (2 x 50 mL). The aqueous layer was cooled to 0 ° C and then acidified with concentrated hydrochloric acid. A white crystalline solid is obtained, which is recrystallized from hot water to give compound A-6.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,91 (d, J = 8,79 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,32 (s, d (překrývají se), J = 8,06 Hz, ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 7.91 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.32 (s , d (overlapping), J = 8.06 Hz,

3H), 6,87 (široký s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,32 (s, H₂0), 2,49 (m, 1H), 2,43 (d, d, J = 7,08, 15,38 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H),3H), 6.87 (br s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.32 (s, H ₂ 0), 2.49 (m, 1H), 2.43 (d, d, J = 7.08, 15.38 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H),

2,21 (d, d, J = 5,11, 15,38 Hz, 1H) .2.21 (d, d, J = 5.11, 15.38 Hz, 1H).

Kyselina 2(S)-tosylamino-3-aminopropionová (A-7)2 (S) -Tosylamino-3-aminopropionic acid (A-7)

Roztok, obsahující 22,0 g, 550 mmol hydroxidu sodného ve 100 ml vody se zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá 5,03 ml, 97,5 mmol bromu. Výsledný roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a pak se najednou přidá roztok 21,5 g,A solution containing 22.0 g (550 mmol) of sodium hydroxide in 100 ml of water was cooled to 0 ° C and bromine (5.03 ml, 97.5 mmol) was added dropwise. The resulting solution is stirred at 0 ° C for 10 minutes and then a solution of 21.5 g is added in one portion,

75,0 mmol sloučeniny A-6 a 6,68 g, 161 mmol hydroxidu sodného v 50 ml vody, zchlazený na 0 °C. Směs se míchá ještě 20 minut při teplotě 0 °C a pak se na 30 minut zahřeje na 80 °C, načež se zchladí. Zchlazený roztok se upraví na pH 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, čímž se získá produkt A-7.75.0 mmol of compound A-6 and 6.68 g, 161 mmol of sodium hydroxide in 50 mL of water, cooled to 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes and then heated to 80 ° C for 30 minutes, then cooled. The cooled solution was adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid and the resulting white solid was filtered off to give product A-7.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d_g): 8,2 - 7,2 (br, 2H, (NH, COOH)) , ¹ H-NMR (300 MHz, _DMSO-dg): 8.2 - 7.2 (br, 2H, (NH, COOH))

7,70 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 7,38 (J = 8,18 Hz, 2H), 3,7 - 3,0 (br. 2H, (NH₂, H₂0), 3,12 (q, J = 4,76 Hz, 1H), 2,99 (d, d,7.70 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.38 (J = 8.18 Hz, 2H), 3.7 - 3.0 (br. 2H, _(NH2, H ₂ 0) 3.12 (q, J = 4.76 Hz, 1 H), 2.99 (d, d,

J = 4,64, 11,96 Hz, 1H), 2,79 (d, d, J = 9,52, 11,96 Hz, 1H) , 2,36 (s, 3H).J = 4.64, 11.96 Hz, 1H), 2.79 (d, d, J = 9.52, 11.96 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).

Kyselina terč.butyl-2(S)-(toluensulfonylamino)-3-aminopropionová (A-8)Tert-Butyl-2 (S) - (toluenesulfonylamino) -3-aminopropionic acid (A-8)

5,0 g, 19,4 mmol sloučeniny A-7 se uvede do suspenze ve 100 ml dioxanu v tlakové lahvi s objemem 1 litr. Nádoba se zchladí na -15 °C a přidá se 100 ml isobutylenu. Pak se přidá ještě 5 ml koncentrované kyseliny sírové, láhev se uzavře a směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Pak se láhev otevře a přebytečný isobutylen se opatrně vypustí. Roztok se zředí 200 ml ethylacetátu a promyje se 200 ml 1N hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá produkt A-8 jako bílá krystalická pevná látka.5.0 g (19.4 mmol) of compound A-7 is suspended in 100 mL of dioxane in a 1 L pressure bottle. The vessel was cooled to -15 ° C and 100 mL of isobutylene was added. Concentrated sulfuric acid (5 ml) was added, the bottle was sealed and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. The bottle is then opened and the excess isobutylene is carefully drained. The solution was diluted with 200 mL of ethyl acetate and washed with 200 mL of 1N sodium hydroxide. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give product A-8 as a white crystalline solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,68 (d, J = 8,18 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 3,85 (m, H) , 2,93 - 2,79 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.68 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 3.85 (m, H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

SCHÉMA 1 tBuO₂CSCHEME 1 tBuO ₂ C

NHNHcNHNHc

OO

IIII

CI₃COCOCCI₃ toluen·CI ₃ COCOCCI ₃ toluene ·

Terč.butyl-2-hydrazinopyridin-3-karboxylát (1-2)Tert-Butyl 2-hydrazinopyridine-3-carboxylate (1-2)

Roztok 735 mg, 3,44 mmol terč.butyl-6-chlornikotinátu v 5 ml ethanolu se zchladí na 0 °C a přidá se roztok 2,75 g, 86 mmol bezvodého hydrazinu v 5 ml ethanolu. Směs se nechá zteplat na 25 °C, míchá se 20 hodin a pak se na 2 hodiny zahřeje na 60 °C. Pak se směs rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina 1-2 jako olej, který se přímo užije v následujícím stupni.A solution of t-butyl 6-chloronicotinate (735 mg, 3.44 mmol) in ethanol (5 mL) was cooled to 0 ° C and a solution of anhydrous hydrazine (2.75 g, 86 mmol) in ethanol (5 mL) was added. The mixture was allowed to warm to 25 ° C, stirred for 20 hours and then heated to 60 ° C for 2 hours. The mixture was dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The organic portion was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give compound 1-2 as an oil which was used directly in the next step.

Terč.buty1-/2,3-dihydro-3-oxo-l,4-triazclo/4,3-a/-pyridin-6-yl/karboxylát (1-3)Tert-Butyl 1- (2,3-dihydro-3-oxo-1,4-triazolo [4,3-a] pyridin-6-yl) carboxylate (1-3)

Získaná sloučenina 1-2 se rozpustí ve 35 ml toluenu a roztok se pomalu za varu pod zpětným chladičem přidá k roztoku 1,15 g, 3,9 mmol bis-(trichlormethyl)karbonátu ve 35 ml toluenu. Pak se směs vaří ještě 1,2 hodiny pod zpětným chladičem, zchladí se, přidá do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí rychlou chromatografií na silikagelu, čímž se získá sloučenina 1-3.The obtained compound 1-2 is dissolved in 35 ml of toluene and the solution is slowly added to a solution of 1.15 g, 3.9 mmol of bis- (trichloromethyl) carbonate in 35 ml of toluene. The mixture was then refluxed for 1.2 hours, cooled, added to water and extracted with ethyl acetate. The organic portion was dried over sodium sulfate, evaporated, and purified by flash chromatography on silica gel to afford compound 1-3.

¹H-NMR (DMSO-d_fi, 300 MHz): 1,58 (s, 9H), O (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). ¹ H-NMR _(DMSO- d, 300 MHz): 1.58 (s, 9H), O (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).

7,25 (d, 1H), 7,457.25 (d, 1 H), 7.45

±a± a

⁰ (CH₂)₂ ^O (CH ₂ ) ₂

\\

CBZCBZ

1-51-5

HNHN

CH₂CH₂OHCH ₂ CH ₂ OH

2(N-CBZ-piperidin-4-yl)ethyljodid (1-4)2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl iodide (1-4)

Směs 50 g, 38,7 mmol 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu (Aldrich), 40 ml nasyceného hydrogenuhličitanů sodného a 150 ml methylenchloridu se smísí s 6,05 ml, 42,5 mmol benzylchlormravenčanu. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se organická vrstva oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá chráněný alkohol ve formě bezbarvého oleje.A mixture of 4- (2-hydroxyethyl) piperidine (Aldrich) (50 g, 38.7 mmol), saturated sodium bicarbonate (40 mL) and methylene chloride (150 mL) was mixed with benzyl chloroformate (6.05 mL, 42.5 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, then the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the protected alcohol as a colorless oil.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,26 (m, 5H), 5,13 (s, 2H) , 4,23 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,03 (m, 2H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.26 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 2, 85 (t, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.03 (m, 2H).

6,3 g, 23,9 mmol tohoto chráněného alkoholu se smísí se 7,0 g, 23,9 mmol trifenylfosfinu., 6,06 g, 23,9 mol jodu a 1,95 g, 28,7 mmol imidazolu ve 100 ml benzenu a směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se vzniklý roztok zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá sloučenina 1-4 jako bílá pevná látka.6.3 g (23.9 mmol) of this protected alcohol are mixed with 7.0 g (23.9 mmol) of triphenylphosphine, 6.06 g (23.9 mmol) of iodine and 1.95 g (28.7 mmol) of imidazole in 100 ml. ml of benzene and the mixture was refluxed for 2.5 hours. The solution was cooled, filtered and the filtrate was evaporated. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / hexane 1: 1 to give compound 1-4 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 7,26 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,86 (m, 4H) , 1,85. (d, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,45 (m, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl 3): 7.26 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.86 (m, 4H), 1.85 . (d, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.45 (m, 2H);

1H), 1,03 (m, 2H).1H), 1.03 (m, 2H).

Kyselina 3-//(2,3-dihydro-3-oxo-/2-(N-CBZ-piperidin-4-yl)ethyl/-1,2,4-triazol/4,3-a/pyridin-6-y1/karboxylová (1-5)3 - [(2,3-dihydro-3-oxo- [2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl] -1,2,4-triazole] 4,3-a] pyridin-6 acid -y1 / carboxylic acid (1-5)

350 mg, 1,6 mmol sloučeniny 1-3 se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu, přidá se 630 mg práškového uhličitanu draselného a roztok se zahřívá 20 hodin na 60 °C. Pak se směs zchladí na 25 °C, vlije se do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí rychlé chromatografii na silikagelu při použití 35% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá požadovaný ester ve formě žlutého oleje.Compound 1-3 (350 mg, 1.6 mmol) was dissolved in acetonitrile (20 mL), potassium carbonate powder (630 mg) was added and the solution was heated to 60 ° C for 20 h. The mixture was cooled to 25 ° C, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic portion was dried over sodium sulfate, concentrated, and flash chromatographed on silica gel using 35% ethyl acetate in hexane to give the desired ester as a yellow oil.

Tento surový terč.butylester se převede na kyselinu tak, že se na něj působí směsí 15 ml methylenchloridu a 15 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C, pak se směsThis crude tert-butyl ester was converted to the acid by treatment with a mixture of 15 mL of methylene chloride and 15 mL of trifluoroacetic acid at 0 ° C, then

1,2 hodiny zahřívá na 25 °C. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu, odparek se smísí s vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se vysuší síranem sodným, zahustí v produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a etheru v poměru 25 : 1, čímž se získá výsledný produkt 1-5 jako bledě žlutý prášek.Heat at 25 ° C for 1.2 hours. The mixture was evaporated to dryness in vacuo, the residue was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic portion was dried over sodium sulfate, concentrated and the product was crystallized from ethyl acetate / ether (25: 1) to give the title product 1-5 as a pale yellow powder.

¹H-NMR (DMS0-d_c, 300 MHz): 1,05 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,75 O (m, 4H), 2,79 (m, 2H)', 3,95 (q, 4H) , 5,05 (s, 2H) , 7,30 (m, 6H), 7ip50 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H) . ¹ H-NMR (DMS0-d _c, 300 MHz): 1.05 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.75 A (m, 4H), 2.79 (m, 2H) 3.95 (q, 4H), 5.05 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7β50 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).

Kyselina 3-///(2,3-dihydro-3-oxo-2-/2-(M-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl/-l, 2,4-triazol-/4,3-a/pyridin-5-y l/karbony 1/ amino/propionová (1-6)3 - [(2,3-dihydro-3-oxo-2- / 2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl] -1,2,4-triazole- [4,3-a] / Pyridin-5-yl / carbonyl / amino / propionic (1-6)

Roztok 75 mg, 0,18 mmol sloučenina 1-5 v 1 ml dimethylformamidu se smísí se 40 mg,00,26 mmol hydroxybenztriazolu a pak se přidá ještě 87 mikrolitrů, 0,5 mmol diisopropylethylaminu, 40 mg, 0,26 mmol ethy1-2-aminopropionáthydrochloridu a 50 mg, 0,26 mmol EDO. Výsledná směs se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C. Pak se směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá požadovaný ester.A solution of Compound 1-5 (75 mg, 0.18 mmol) in DMF (1 mL) was treated with hydroxybenztriazole (40 mg, 00.26 mmol) followed by diisopropylethylamine (87 .mu.l, 0.5 mmol), ethyl (0.26 mmol). 2-aminopropionate hydrochloride and 50 mg, 0.26 mmol EDO. The resulting mixture was stirred at 25 ° C for 15 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic portion was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give the desired ester.

Tento surový ester se rozpustí .v 5 ml THE a 5 ml vody a přidá se 0,37 ml IN vodného roztoku hydroxidu lithného.This crude ester was dissolved in 5 ml of THE and 5 ml of water and 0.37 ml of 1N aqueous lithium hydroxide solution was added.

Směs se míchá 3 hodiny při 25 °C, pak se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, Čímž se získá výsledný produkt 1-6 s teplotou tání 201 až 203 °C za rozkladu.The mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours, then dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The organic portion was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title product 1-6, m.p. 201-203 ° C with decomposition.

Kyselina 3-///(2,3-dihydro-3-oxo-2-( 2-(piperidin-4-yl)ethy1/ -1,2,4-triazol/4,3-a/pyridin-6-yl/karbonyl/amino/propionová (1-7)3 - [(2,3-dihydro-3-oxo-2- (2- (piperidin-4-yl) ethyl) -1,2,4-triazole) 4,3-a] pyridine-6- acid yl / carbonyl / amino / propionic (1-7)

Roztok 54 mg, 0,129 mmol sloučeniny 1-5 v 15 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C smísí s 107,0 mg, 0,533 mmol jodtrimethylsilanu a reakční směs se půl jodiny míchá. Pak se reakce zastaví vlitím směsi do vody a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem a extrakt se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi ethanolu, amoniaku a vody v poměru 10 : 1 : 1, po zahuštění se získá bílá pěna. Po krys· talizaci z ethanolu se výsledný produkt 1-7 získá jako bílá pevná látka s teplotou tání 257 až 269 °C.A solution of Compound 1-5 (54 mg, 0.129 mmol) in acetonitrile (15 mL) was treated with iodotrimethylsilane (107.0 mg, 0.533 mmol) at 0 ° C and stirred for half an hour. The reaction was quenched by pouring the mixture into water and extracted with diethyl ether, and the extract was chromatographed on silica eluting with ethanol: ammonia: water (10: 1: 1) to give a white foam. After crystallization from ethanol, the resulting product 1-7 is obtained as a white solid, m.p. 257-269 ° C.

co₂hco ₂ h

CICO₂i-3u, Εί-,Ν CHh₂nCICO ₂ i-3u, Εί-, Ν CHh ₂ n

CO,HCO, H

NH^ t ,co₂h ^NHSO₂C₄H=NH 4 t, co ₂ H ₄ NHSO ₂ C ₄ H =

HH

A-4.A-4.

Me-sSilMe-sSil

CHoCN ~ NH3O₂C₄H₉ Chocně NH3O ~ ₂ C ₄ H ₉

COoHCOoH

NHSO₂C₄H₃ NHSO ₂ C ₄ H ₃

Kyselina 2-(S)-/6-(butylsulfony1)amino/-3-///2,3-dihydro-2-oxo-2-/2-(N-CBZ-piperidin-4-yl)ethyl/-1,2,4-triazol/4,3-a/ pyridin-6-yl/karbonyl/aminopropionová (1-8)2- (S) - [6- (butylsulfonyl) amino] -3- [2,3-dihydro-2-oxo-2- [2- (N-CBZ-piperidin-4-yl) ethyl] ethyl] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-6-yl] carbonyl / aminopropionic acid (1-8)

Sloučenina 1-5 se naváže na sloučeninu A-4 způsobem, popsaným pro sloučeninu 1-6 za vzniku produktu 1-8.Compound 1-5 binds to compound A-4 in the manner described for compound 1-6 to give product 1-8.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d_g): 8,26 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,4 - 7,31 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), ¹ H-NMR (300 MHz, _DMSO-dg): 8.26 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) 7.4-7.31 (m, 6H), 5.01 (s, 2H),

4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,73 (brm, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).4.10 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.73 (brm) 2 H, 1.71 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).

Kyselina 2 (S)-/(N-butylsulfonyl)amino/-2-/ / / 2,3-dihydro-3-OXO-2-/- (piperidin-4-yl)ethyl/-l, 2 , triazcl/^ , 3-a/pyridin -6-yl/karbonyl/amino/propionová (1-9;2 (S) - [(N-Butylsulfonyl) amino] -2- [(2,3-dihydro-3-oxo-2 - [(piperidin-4-yl) ethyl] -1,2, triazole]] 1,3-a (pyridin-6-yl) carbonyl / amino) propionic acid (1-9;

Ma sloučeninu 1-8 se působí trimethylsiiyljcdídem v methylkyanidu způsobem, popsaným pro sloučeninu 1-7, čímž se získá požadovaný produkt 1-9.Compound 1-8 is treated with trimethylsilyl iodide in methyl cyanide as described for compound 1-7 to give the desired product 1-9.

¹H-NMR (300 MHz, D₂0): 8,10 (s, 1H) , 7,^3 (d, 1H), 7,15 (d, ¹ H-NMR (300 MHz, D ₂ O): 8.10 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.15 (d,

1H), 4,00 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 3,31 (m, 2H) , 3,23 (d, 2H) ,1H), 4.00 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (d, 2H),

3,93 (m, 2H), 3,81 (t, 2H), 1,93 (d, 2H) , 1,80 (m, 2H),3.93 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.80 (m, 2H),

1,6 - 1,23 (m, 7H), 0,85 (t, 3H) .1.6-1.23 (m, 7H), 0.85 (t, 3H).

SCHÉMA 2SCHEME 2

ch₃oh socí7 ch₃ ch₃o₂c,ch ₃ oh soc7 ch ₃ ch ₃ o ₂ c,

ch₃ ch ₃

Methyl-6-methylpyridin-3-karboxylát (2-2)Methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate (2-2)

Roztok 5 g, 36,5 mmol kyseliny 6-methylnikotinové (2-1) ve 100 ml bezvodého methanolu se uloží do baňky s objemem 250 ml se třemi hrdly, opatřené kapací nálevkou, kolmým zpětným chladičem a sušicí trunicí s obsahem chloridu vápenatého. Reakční roztok se zchladí na -15 °c v lázni s ledem a acetonem a po kapkách se přidá 5 mi, 59,1 mmol sulfonylchloridu. Pak se roztok 3 hodiny vaří pcd zpězným chladičem, načež se zchladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka se zpracovává působením 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tla ku. Výsledný olej stáním krystalizuje, čímž se získá výsledný produkt 2-2 jako bílá pevná látka.A solution of 5 g (36.5 mmol) of 6-methylnicotinic acid (2-1) in 100 ml of anhydrous methanol is placed in a 250 ml three-necked flask equipped with a dropping funnel, a perpendicular reflux condenser and a calcium chloride-containing drying trunk. The reaction solution was cooled to -15 ° C in an ice-acetone bath and sulfonyl chloride (5 ml, 59.1 mmol) was added dropwise. The solution was refluxed for 3 hours, cooled, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting white solid was treated with 60 mL of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with 3 x 50 mL of methylene chloride. The extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting oil crystallized upon standing to give the resulting product 2-2 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd,

J = 1,4 a 6,8 Hz), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H),J = 1.4 and 6.8 Hz), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H),

2,63 (s, 3H).2.63 (s, 3H).

Methyl-6-bromethylpyridín-3-karboxylát (2-3)Methyl 6-bromoethylpyridine-3-carboxylate (2-3)

10,6 g, 71,5 mmol sloučeniny 2-2 se smísí s 12,73 g,10.6 g, 71.5 mmol of 2-2 are mixed with 12.73 g,

71,5 mmol NBS, 100 mg benzoylperoxidu a 200 ml tetrachlormethanu a směs se vaří v inertní atmosféře 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční roztok zchladí, zfiltruje a odpaří na viskosní oranžový olej, který se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu při použití 20% ethylacetátu. v hexenu, čímž se získá požadovaný pyridylbromid 2-3.71.5 mmol of NBS, 100 mg of benzoyl peroxide and 200 ml of carbon tetrachloride and the mixture was refluxed for 18 hours under an inert atmosphere. The reaction solution was cooled, filtered and evaporated to a viscous orange oil which was subjected to flash chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate. in hexene to give the desired pyridyl bromide 2-3.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J « 1,4 a 6,8 Hz), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz), 7.19 ( d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).

triphosge' DMA, toluen^triphosge DMA, toluene

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

Methyl-6-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethylamino/methylpyridin-3-karboxylát (2-5)Methyl 6- / 2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethylamino / methylpyridine-3-carboxylate (2-5)

Směs 1,0 g, 4,34 mmol sloučeniny 2-3, 2,15 g, 10,0 mmol sloučeniny 2-4 a 0,66 g, 4,4 mmol uhličitanu draselného veA mixture of 1.0 g, 4.34 mmol of 2-3, 2.15 g, 10.0 mmol of 2-4, and 0.66 g, 4.4 mmol of potassium carbonate in

100 ml bezvodého methylkyanidu se uloží do baňky s objememPlace 100 ml of anhydrous methyl cyanide in a capacity flask

250 ml a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, načež se zchladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá produkt 2-5 jako žlutý odparek.250 ml, and the mixture was refluxed for 3 hours, then cooled and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel using 10% methanol in ethyl acetate as eluent to give 2-5 as a yellow residue.

¹H-NMR (CDC1₃): 9,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,4 a 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (překrývá se m, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (overlaps) pull,

6H), 1,78 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,5 (překrývá se m, 4H),6H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 4H),

1,4 (s, 9H), 0,98 (m, 2H).1.4 (s, 9H). 0.98 (m, 2H).

Methyl-1-(chlorkarbony1)-2,3-dihydro-3-oxo-2-//2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/imidazol/1,5-a/pyridin-6-yl/karboxylát (2-6)Methyl 1- (chlorocarbonyl) -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] imidazole [1,5-a] pyridin-6-yl / carboxylate (2-6)

480 mg, 1,27 mmol sloučeniny 2-5 se rozpustí v 50 ml toluenu, přidá se 645 ml, 4,08 mmol N,Ν-dimethylanilinu a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se k roztoku přidá roztok 1,13 g, 3,18 mmol trifosgenu v 15 ml toluenu po kapkách v průběhu 30 minut. Výsledný roztok se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 100 °C, dvakrát se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (vždy po 50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 515 mg žlutého krystalického produktu 2-6.Compound 2-5 (480 mg, 1.27 mmol) was dissolved in toluene (50 mL), N, Ν-dimethylaniline (645 mL, 4.08 mmol) was added and the solution was cooled to 0 ° C. Then a solution of 1.13 g, 3.18 mmol of triphosgene in 15 ml of toluene was added dropwise over 30 minutes. The resulting solution was heated at 100 ° C for 1.5 h, washed twice with 1M hydrochloric acid, water, and brine (50 mL each), dried over sodium sulfate and evaporated to give 515 mg of a yellow crystalline product 2. -6.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,82 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (br.d, J = 12 Hz, 2H), ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.82 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6) 8 Hz, 1H), 4.08 (br.d, J = 12 Hz, 2H),

3,98 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (překrývá se m, 6H), 1,78 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,5 (překrývá se m, 3H), 1,4 (s, 9H), 0,98 (m, 2H).3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (overlaps m, 6H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.5 (overlaps) with m, 3H), 1.4 (s, 9H), 0.98 (m, 2H).

Et,NH»HCIEt, NH · HCl

CH₂CI₂. NaHCO₃ CH ₂ Cl ₂ . NaHCO ₃

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

2-72-7

Methyl-1-/ (N,N-diethylamino) -karbony 1/-2,3-di’nydro-3-oxo-2-//2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl / imidazol/'1,5-a/pyridin-6-y1/karboxylát (2-7)Methyl-1- [(N, N-diethylamino) -carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] imidazole] 1,5-α (pyridin-6-yl) carboxylate (2-7)

0,3 g, 0,64 mmol sloučeniny 2-6 se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a přidá se 105 mg, 0,97 mmol diethylaminhydrochloridu spolu s 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dvoufázová směs se jednu hodinu míchá, pak se organickávrstva oddělí a promyje se 50 ml 10% kyseliny citrónové a pak 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá produkt 2-7.0.3 g (0.64 mmol) of 2-6 was dissolved in 100 mL of methylene chloride and 105 mg (0.97 mmol) of diethylamine hydrochloride was added along with 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution. The biphasic mixture was stirred for one hour, then the organic layer was separated and washed with 50 ml of 10% citric acid and then with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give the product 2-7.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,4 a 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 2,75 (m, 3H) , 1,78 (d, J = 12,0 Hz, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz)

2H), 1,5 (překrývá se m, 4H) , 1,4 (s, 9H), 1,1 (t, 6H), 0,98 (m, 2H).2H), 1.5 (overlapping m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (t, 6H), 0.98 (m, 2H).

Terč .butyl-1-// (N ,M-diethylamino)karbcr.yl/-2,3-dihydro-3-oxo-2-/2- (N-Boc-piperidin-4-y 1) eťhy 1/ imidazcl/ 1,5-a/pyridTert -Butyl-1 - [(N, N-diethylamino) carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] imidazole (1,5-a) pyrid

-5-yl/karbonyl/aminopropionat (2-8)-5-yl / carbonyl / aminopropionate (2-8)

315 mg, 0,64 mmol sloučeniny 2-7 se rozpusoí v 10 mi methanolu, obsahujícího 15 ml vody a přidá se 0,725 ml 1N hydroxidu sodného a směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě mís hosti. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, vodný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá požadovaná kyselina.Compound 2-7 (315 mg, 0.64 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) containing water (15 mL) and 1N sodium hydroxide (0.725 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 h. The organic solvent was evaporated under reduced pressure, the aqueous residue acidified with citric acid and extracted with methylene chloride. The organic extracts were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired acid.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,32 (d, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J 4H), 2,75 (m, 3H), 1,78 se m, 4H), 1,4 (s, 9H) , ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.32 (d, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J 4H), 2.75 (m, 3H), 1.78 se m, 4H) 1.4 (s, 9H);

BocNBocN

J =l,4Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,4 a = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,51 (m (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,5 (překrýváJ = 1.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.4 and = 6.8Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.51 (m (d, J = 12) , 0 Hz, 2H), 1.5 (overlaps)

1,1 (t, 6H), 0,98 (m, 2K).1.1 (t, 6H), 0.98 (m, 2K).

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

1. NaOH. CH₃OH. H₂O1. NaOH. CH ₃ OH. H ₂ O

2. CICO₂-i -Bu, Et₃N hci*h₂n ch₂ci2. CICO ₂ -i -Bu, Et ₃ N hci * h ₂ n ch ₂ ci

CO₂tBuCO ₂ tBu

2-72-7

BocNBocN

EíOAcEíOAc

105 mg, 0,215 mmol této kyseliny se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, přidá se 48 ml, 0,47 mmol St^N a roztok se zchladí na -10 °C. Pak se přidá ještě 30 ml, 2,36 mmol isobutylchiormravenčanu a směs se ještě 30 minut míchá při teplotě -10 °C. Pak se ke směsi přidá ještě roztok 58,7 mg, 323 mmol beta-alanin-terc .butylester hydrochloridu a 32 ml, 0,323 mmol ΕίθΝ v 10 ml methylenchloridu a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Pak se roztok promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (po 10 ml) a vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se chro· matografuje, čímž se získá produkt 2-8.This acid (105 mg, 0.215 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL), St 2 N (48 mL, 0.47 mmol) was added and the solution was cooled to -10 ° C. Isobutyl chloroformate (30 ml, 2.36 mmol) was added and the mixture was stirred at -10 ° C for 30 min. A solution of 58.7 mg (323 mmol) of beta-alanine-tert-butyl ester hydrochloride and 32 ml (0.323 mmol) of είθΝ in 10 ml of methylene chloride was added and the solution was allowed to warm to room temperature. The solution was washed with 10% citric acid, water and saturated sodium chloride solution (10 ml each) and dried over sodium sulfate, evaporated and the residue chromatographed to give 2-8.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H),

6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,08 (m, 4H), 3,51 (m, 6H), 2,75 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H), 1,78 (d,6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.78 (d,

J = 12,0 Hz, 2H), 1,5 (překrývá se m, 6H), 1,4 (s, 9H) , 1,37 (s, 9H), 1,1 (t, 6H), 0,98 (m, 2H).J = 12.0 Hz, 2H), 1.5 (overlapping m, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.1 (t, 6H), 0, 98 (m, 2 H).

Kyselina 1-/ (N,N-diethylamino)karbony1/-2,3-dihydro-3-oxo-2-/ 2-( piperidin-4-yl)ethyl/imidazol/1,5-a/pyridin-6-yl/karbonyl/propionová (2-9)1- [(N, N-Diethylamino) carbonyl] -2,3-dihydro-3-oxo-2- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] imidazole [1,5-a] pyridine-6- yl / carbonyl / propionic (2-9)

100 mg, 0,16 mmol sloučeniny 2-8 se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztokem se nechá 5 minut procházet při teplo v o , te o C bezvodý chlorovodík, pak se směs ještě jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se zeného tlaku, odparek se rozetře s ethylacetá čímž se získá výsledný produkt 2-9.Compound 2-8 (100 mg, 0.16 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL) and anhydrous hydrogen chloride was passed through the solution at 0 ° C for 5 min, then stirred at room temperature for 1 h. The solvent was pressurized and the residue was triturated with ethyl acetate to give the title product 2-9.

¹H-MMR (DMSO-dg): 8,90 (br.s, 1H), 8,50 (br.s (S, 1K), 7,5 (t, 3K) , 7,1 (d, 1H) , 5,89 (d, 1 4H), 3,51 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) J = 12,0 Hz, 2H) , 1,5 (překrývá se m, 6H), 1, 0,98 (m, 2H). ¹ H-MMR (DMSO-d 6): 8.90 (br.s, 1H), 8.50 (br.s (S, 1K), 7.5 (t, 3K), 7.1 (d, 1H) ), 5.89 (d, 14H), 3.51 (m, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H) J = 12.0 Hz, 2H), 1, Δ (overlapping m, 6H), 1.98 (m, 2H).

odpaří za snírem a zfiltruje , 1H) , 8,3 •i/, 4,08 (m, , 1,78 (d, (t, 6H),evaporate to vacuum and filter, 1H), 8.3%, 4.08 (m, 1.78 (d, (t, 6H)),

^bqc2°, bocn ^bqc 2 °, lateral

NaOH, dioxan'NaOH, dioxane

2x112x11

CH₂CH₂OH l₂- Ph₃P imidazol· benzenCH ₂ CH ₂ OH ₁₂ - Ph ₃ P imidazole · benzene

CH₂CH₂ICH ₂ CH ₂ I

1, NaN₃, DMSQ1, NaN ₃ , DMSQ

2. Ph₃P,THF2. Ph ₃ P, THF

ch₂ch₂nh₂ ch ₂ ch ₂ nh ₂

2-( N-Boc-piperidin-4-yl)ethanol (2-11)2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethanol (2-11)

130 g, 1,0 molu 4-piperidin-2-ethanolu (2-10, Aldrich) se rozpustí v 700 ml dioxanu, roztok se zchladí na 0 °C a přidá se 336 ml, 1,0 molu 3N hydroxidu sodného a 221,8 g, 1,0 molu di-terc.butyldikarbonátu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zahustí, zředí vodou a extrahuje se etherem. Etherové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá výsledný produkt 2-11.130 g, 1.0 mole of 4-piperidin-2-ethanol (2-10, Aldrich) are dissolved in 700 ml of dioxane, cooled to 0 ° C and 336 ml, 1.0 mole of 3N sodium hydroxide and 221 ml are added. , 8 g, 1.0 mol of di-tert-butyl dicarbonate. Remove the ice bath and stir the reaction overnight. The reaction mixture was concentrated, diluted with water and extracted with ether. The ether layers were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the title product 2-11.

Rf = 0,37 ve směsi ethylacetátu a hexanů 1 : 1 při použití ninhydrinu jako barviva.Rf = 0.37 in 1: 1 ethyl acetate / hexanes using ninhydrin as a dye.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 4,07 (bs, 2H), 3,7 (bs, 2H), 2,7 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,8 - 1,6 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (ddd, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl 3): 4.07 (bs, 2H), 3.7 (bs, 2H), 2.7 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.8-1 Δ (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.1 (ddd,

J.= 4,3, 12,5 a 12,0 Hz, 2H).J = 4.3, 12.5 and 12.0 Hz, 2H).

2-(N-Boc-piperidin-4-y1)ethyljodid (2-12)2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl iodide (2-12)

10,42 g, 0,048 molu sloučeniny 2-11 se rozpustí ve 400 ml benzenu, načež se při teplotě místnosti přidá 4,66 g, 0,068 molu imidazolu, 15,24 g, 0,05 mol trifenylfosfinu a 0,048 molu jodu. Po 6 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří za vzniku tmavého odparku. Tento odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci 10% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá produkt 2-12 ve formě žlutého oleje. .10.42 g, 0.048 mol of compound 2-11 is dissolved in 400 ml of benzene, and then 4.66 g, 0.068 mol of imidazole, 15.24 g, 0.05 mol of triphenylphosphine and 0.048 mol of iodine are added at room temperature. After 6 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give a dark residue. This residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate in hexanes to afford 2-12 as a yellow oil. .

2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethylamin (2-4)2- (N-Boc-piperidin-4-yl) -ethylamine (2-4)

K 27,9 g, 0,082 mol sloučeniny 2-12, rozpuštěné ve 40 ml DMSO se přidá při teplotě místnosti 5,01 g, 0,086 mol azidu sodíku a výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá na 65 °C. Zchlazená reakční směs se zředí 250 ml ethylacetátu, extrahuje se 2 x 100 ml vody a 2 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získá požadovaný azid ve formě bleděžlutého oleje, R^. = 0,5 při použití silikagelu a 70% acetonu v hexanu.To 27.9 g (0.082 mol) of compound 2-12 dissolved in 40 ml of DMSO was added 5.01 g (0.086 mol) of sodium azide at room temperature and the resulting solution was heated at 65 ° C for 2 hours. The cooled reaction mixture was diluted with 250 mL of ethyl acetate, extracted with 2 x 100 mL of water and 2 x 50 mL of saturated sodium chloride solution, and then dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent gave the desired azide as a pale yellow oil, Rf. = 0.5 using silica gel and 70% acetone in hexane.

K 19,3 g, 0,075 mol tohoto azidu ve směsi 400 ml THF a 195 ml vody se najednou při teplotě místnosti přidá 80,0 g, 0,305 mol trifenylfosfinu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se okyselí na pH 2 při použití 10% roztoku hydrogensíranu draselného a pak se extrahuje 4 x ICO ml ethylacetátu. Organické extrakty se extrahují 2 x 100 ml 1C% hydrogensíránu draselného, vodné fáze se spojí a pH se upraví na 10 přidáním 2M hydroxidu sodného. Roztok se pak extrahuje 4 x 200 ml methy lenchloridu. Tyto extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečna tým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá produkt 2-4 ve for mě oleje.To 19.3 g (0.075 mol) of this azide in a mixture of 400 ml of THF and 195 ml of water was added, at room temperature, 80.0 g (0.305 mol) of triphenylphosphine. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then the organic solvent was evaporated in vacuo. The residue was acidified to pH 2 using a 10% potassium bisulfate solution and then extracted with 4 x 10 mL of ethyl acetate. The organic extracts were extracted with 2 x 100 mL of 1% potassium bisulfate, the aqueous phases were combined and the pH adjusted to 10 by the addition of 2M sodium hydroxide. The solution was then extracted with 4 x 200 mL of methylene chloride. These extracts were combined, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated to give the product 2-4 as an oil.

R^ = 0,3 při použití silikagelu a 10% methanolu ve směsi chloroformu a amoniaku.Rf = 0.3 using silica gel and 10% methanol in chloroform / ammonia.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 4,05 (široký d, 2H), 2,72 (t, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 4.05 (broad d, 2H), 2.72 (t,

J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,64 (d, J = 12,2 Hz, 2H) ,J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H),

1,43 (s, 9H), 1,42 - 1,32 (m, 5H), 1,09 (m, 2H) .1.43 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 5H), 1.09 (m, 2H).

schéma 3scheme 3

HH

1. HCI,CH₃OH (3-1 a)1st HCl, CH ₃ OH (3-1)

2. K₂CO₃, CH₃CN Br₂CH₂CH₂Br2. K ₂ CO ₃ , CH ₃ CN ₂ CH ₂ CH ₂ Br

BrBr

3t23t2

3-13-1

Dimethy1-1-(2-bromethyl)pyrazol-3,5-dikarboxylát (3-2)Dimethyl-1- (2-bromoethyl) pyrazole-3,5-dicarboxylate (3-2)

Roztok 75 g, 431 mmol kyseliny pyrazol-3,5-dikarboxylové v 1 litru bezvodého methanolu se zpracovává průchodem bezvodého plynného chlorovodíku. Chlorovodík se nechá procházet 30 minut, pak se nechá roztok zchladnou na teplotu místnosti a nechá se stát 16 hodin. Pak se roztok 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se zchladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Na výslednou bílou pevnou látku se působí 600 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitánu sodného a směs se extrahuje 3 x 500 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka se nechá překrystalovat z methanolu s podílem bezvodého etheru, čímž se získá výsledný dimethylpyrazol-3,5-dikarboxylát (3-la).A solution of 75 g (431 mmol) of pyrazole-3,5-dicarboxylic acid in 1 liter of anhydrous methanol was treated by passing anhydrous hydrogen chloride gas. The hydrogen chloride was passed for 30 minutes, then the solution was allowed to cool to room temperature and allowed to stand for 16 hours. The solution was refluxed for 3 hours, cooled, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting white solid was treated with 600 mL of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with 3 x 500 mL of methylene chloride. The extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting white solid was recrystallized from methanol with anhydrous ether to give the resulting dimethylpyrazole-3,5-dicarboxylate (3-1a).

¹H-NMR (CDC1₃): 7,38 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.38 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).

K roztoku 5,0 g, 27,2 mmol tohoto esteru ve 150 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 5,2 g, 40,0 mmol uhličitanu draselného a 25,0 ml, 291 mmol 1,2-dibromethanu. Výsledná směs se vaří pod argonem pod zpětným chladičem. Po 25 minutách se vzniklá suspenze zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a pak se uloží na 12 hodin ve vysokém vakuu. Výsledná bílá pevná látka se nechá překrystalovat z hexanu, čímž se získá výsledný produkt 3-2 jako bílá pevná látka ¹H-NMR (CDC1₃): 7,38 (s, 1H), 5,03 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (t, J = 8,5 Hz, 2H).To a solution of this ester (5.0 g, 27.2 mmol) in anhydrous acetonitrile (150 mL) was added potassium carbonate (5.2 g, 40.0 mmol) and 1,2-dibromoethane (25.0 mL, 291 mmol). The resulting mixture was refluxed under argon. After 25 minutes, the resulting suspension was cooled, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure and then stored under high vacuum for 12 hours. The resulting white solid was recrystallized from hexane to give the final product 3-2 as a white solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.38 (s, 1H), 5.03 (t, J = 8, 2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H).

H₃CO₂CH ₃ CO ₂ C

co₂ch₃ co ₂ ch ₃

BocNBocN

ch₂ch₂nh₂ ch ₂ ch ₂ nh ₂

2-42-4

BocNBocN

BrBr

1-21-2

DIEA. KI ch₃cn (CH₂)₂-_N 'DIEA. KI ch ₃ cn (CH ₂ ) ₂ - _N '

V-/ flV- / fl

N-N co₂hNN every ₂ h

Methyl-/4,5,6-tetrahydro-4-oxo-5-/ 2-(N-3oc-piperidin-4-yl) ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxylát (3—3)Methyl [4,5,6-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-3oc-piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate (3) —3)

Roztok 14,0 g, 48,0 mmol sloučeniny 3-2, 25 ml, 144 mmol diisopropylethylaminu, 12,0 g, 52,5 mmol Boc-4-aminoethylpiperidinu a 2,39 g, 0,3 mmol jodidu draselného ve 250 ml methylkyanidu se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem, pak se směs zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný žlutý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu, čímž se získá výsledný produkt 3-3 jako špinavě bílá krystalická pevná látka.A solution of 14.0 g, 48.0 mmol of 3-2, 25 mL, 144 mmol of diisopropylethylamine, 12.0 g, 52.5 mmol of Boc-4-aminoethylpiperidine, and 2.39 g, 0.3 mmol of potassium iodide in 250 mL. ml of methyl cyanide was refluxed under nitrogen for 4.5 hours, then the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting yellow residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate to give the resulting product 3-3 as an off-white crystalline solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃); 7,15 (s, 1H), 4,29 (t, J = 7,0 Hz, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 7.15 (s, 1H); 4.29 (t, J = 7.0 Hz,

2H), 3,93 (br.d, J = 12,0 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H), 3,61 (t,2H), 3.93 (br.d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (t,

J = 5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,01 (m, 2H).J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.01 (m, 2H).

Roztok 14,05 mg, 0,335 mmol hydroxidu lithného v 10 ml vody se přidá k roztoku 90,81 mg, 0,223 mmol sloučeniny 3-3 v 10 ml methanolu, směs se zahřívá 2,5 hodiny na 60 °C, pak se zchladí a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a pak extrahuje 2 x 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se zís ká výsledná kyselina jako bílá pevná látka.A solution of 14.05 mg, 0.335 mmol of lithium hydroxide in 10 mL of water was added to a solution of 90.81 mg, 0.223 mmol of compound 3-3 in 10 mL of methanol, the mixture was heated at 60 ° C for 2.5 h. the methanol was evaporated under reduced pressure. The remaining aqueous phase was acidified with a 10% aqueous citric acid solution and then extracted with 2 x 50 ml methylene chloride. The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title acid as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,43 2H), 4,01 (br.d, J = Hz, 2H), (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,71 (t, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.43 2H), 4.01 (br.d, J = Hz, 2H), (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 ( t,

J = 12,5 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) (s, 1H), 4,48 (t, J = 7,0 Hz, 3,77 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,51 J = 8,3 Hz, 2H), 1,72 (d, , 1,42-1,37 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (m, 2H).J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H) (s, 1H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 3.77 (t, J = 5.3 Hz), 2H), 3.51 J = 8.3 Hz, 2H), 1.72 (d, 1.42-1.37 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (m) , 2H).

BocN—\ (CH₂)₂ BocN - (CH ₂ ) ₂

1. LiOH, CH₃OH. H₂O1. LiOH, CH ₃ OH. H ₂ O

2. CICO₂-i -Bu. NMM. THF .CO₂H2. CICO ₂ -i-Bu. NMM. THF .CO ₂ H

H₂NýXH ₂ NýX

H NHSO₂C₄H₉ H NHSO ₂ C ₄ H ₉

NHSO₂C₄H_s NHSO ₂ C ₄ H _p

Kyselina 2( S) -/ (n-butyl sul fonyl) amino-3-///4,5,5,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/pyrazol/-1,5-a/ pyrazin-2-yl/karbonyl/aminopropionová (3-4)2 (S) - N - (n-Butylsulfonyl) amino-3 - [(4,5,5,7) -tetrahydro-4-oxo-5- / 2- (N-Boc-piperidin-4-yl)] ) ethyl / pyrazole / -1,5-a / pyrazin-2-yl / carbonyl / aminopropionic acid (3-4)

1,75 ml, 13,35 mmol isobutylchlormravenčanu se přidá k roztoku, který obsahuje 4,98 g, 12,72 mmol této kyseliny a 1,53 ml, 14,00 mmol N-methylmorfolinu ve 100 ml THF, roztok je zchlazen na 0 °C. Směs se míchá v atmosféře bezvodého dusíku 1 hodinu, po této době HPLC.analýza odebraného vzorku prokazuje, že reakce proběhla na více než 90 %. N-methylmorfolinhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se vlije do roztokuIsobutyl chloroformate (1.75 ml, 13.35 mmol) is added to a solution containing 4.98 g (12.72 mmol) of this acid and 1.53 ml (14.00 mmol) of N-methylmorpholine in 100 ml of THF, the solution is cooled to Low: 14 ° C. The mixture was stirred under an anhydrous nitrogen atmosphere for 1 hour, after which time HPLC analysis of the sampled sample showed that the reaction was over 90% complete. The N-methylmorpholine hydrochloride is filtered off and the filtrate is poured into solution

4,30 g, 15,54 mmol sloučeniny A-4, 4,27 ml, 33,10 mmol diisopropylethylaminu, 60 ml THF a 20 ml vody. THF se odpaří za sníženého tlaku, vodný podíl se okyselí nasyceným hydrogensíraném sodným a extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří na červený olej, z nějž vykrystalizuje produkt 3-4 jako bílá látka.4.30 g, 15.54 mmol of compound A-4, 4.27 mL, 33.10 mmol of diisopropylethylamine, 60 mL of THF and 20 mL of water. THF was evaporated under reduced pressure, the aqueous portion was acidified with saturated sodium hydrogen sulphate and extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a red oil, from which product 3-4 crystallized as a white solid.

^1tH-NMR (DMSO-dg): 8,31 (t, J = 6 Hz, 1H', , 7,52 (d, J = 8,5 Hz, ¹ H-NMR (DMSO-d 6): 8.31 (t, J = 6Hz, 1H ', 7.52 (d, J = 8.5Hz,

1H), 7,01 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H),1H), 7.01 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H),

3,92 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (t,3.92 (d, J = 12Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.51 (t,

J = 7,3 Hz, 2H) , 3,55 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ,J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H),

2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,53 (m,2.96 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11Hz, 2H), 1.53 (m,

2H), 1,60 - 1,49 (překrývá se m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,05 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .2H), 1.60-1.49 (overlap m, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Monchydrochlorid kyseliny 2(S)-/(n-butylsulfonyl)amino/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/pyrazolo/l,5-a/pyrazin-2-yl/karbony1/aminopropionové (3-5)2 (S) - [(n-Butylsulfonyl) amino] -3 - [(4,5,6,7) -tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazolo] monohydrochloride [1,5-a] pyrazin-2-yl / carbonyl / aminopropionic acid (3-5)

Roztok 278 mg, 0,437 mmol sloučeniny 3-4 ve 30 ml ethyl· acetátu se zchladí na 0 °C a 3 minuty se nechá probublávat plynný chlorovodík. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti, 30 minut se míchá a pak se odpaří do sucha na rotačním odpařovači. Zbývající bílá pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi ethanolu a vody 90 : 10, odfiltruje se a suší ve vakuu oxidem fosforečným, čímž se získá výsledný produkt 3-5 jako bílá pevná látka.A solution of Compound 3-4 (278 mg, 0.437 mmol) in ethyl acetate (30 mL) was cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through for 3 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 30 minutes and then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The remaining white solid was recrystallized from ethanol / water 90: 10, filtered and dried under vacuum with phosphorus pentoxide to give the title product 3-5 as a white solid.

¹H-NMR (DMSO-dg): 8,95 (br.s, 1H), 8,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , ¹ H-NMR (DMSO-d 6): 8.95 (br.s, 1H), 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H),

7,64 (d, 7 = 9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H) , 4,35 (t, J = 5,1 Hz,7.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz,

2H) , 4,10 (m, 1H), 3,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,6 - 3,4 (m,2H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.6-3.4 (m,

4H), 3,21 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,814H), 3.21 (d, J = 10.5Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.81

Cor.m, 2H), 1,96 (d, J = 11 Hz, 2H) , 1,52 - 1,2 (překrývá se m, 9H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H).Cor.m, 2H), 1.96 (d, J = 11Hz, 2H), 1.52-1.2 (overlapping m, 9H), 0.80 (t, J = 7.3Hz, 2H ).

SCHÉMA 4SCHEME 4

CO₂HCO ₂ H

NHCBZNHCBZ

CH₃OHCH ₃ OH

HCIHCl

ΗΟ·Η₂Ν^><ΗΟ · Η ₂ Ν ^><

HH

CO₂CH₅ CO ₂ CH ₅

NHCBZNHCBZ

4-14-1

4-1 a4-1 a

Methyl-2 ( S) -N-benzyloxykarbonylamino-3-aminopropionát hydrochlorid (4-la)Methyl 2 (S) -N-benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionate hydrochloride (4-la)

Běžně dodávaná kyselina 2(S)-N-benzyloxykarbonylamino-3-aminopropionová (Fluka) se vaří pod zpětným chladičem 2,5 hodiny v methanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, pak se směs odpaří a odparek se nechá krystalizovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá výsledný produkt 4-la jako bílá pevná látka.Commercially available 2 (S) -N-benzyloxycarbonylamino-3-aminopropionic acid (Fluka) is refluxed for 2.5 hours in methanolic hydrochloric acid solution, then the mixture is evaporated and the residue is crystallized from methanol / ether to give a residue. yielding the resulting product 4-1a as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d_g): 7,63 (m, 5H) , 5,93 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 2H) . ¹ H-NMR (300 MHz, _DMSO-dg): 7.63 (m, 5H), 5.93 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (m, 1H) 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H).

BocNBocN

CO₂H ^H2^N>CO ₂ ^H 2 ^N >

,co₂ck_; , co ₂ ck _;

NHCBZNHCBZ

4-1 a4-1 a

BocNBocN

(CH₂)₂-_n (CH ₂ ) ₂ - _n

////

N-NN-N

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

NHCBZNHCBZ

H₂. Pd/C ch₃ohH ₂ . Pd / C ch ₃ oh

4-24-2

BocNBocN

(CH₂)₂-_N (CH _{2) 2} - _N

Η NHco₂ch_; Η NHco ₂ ch _;

4-34-3

Methyl-2(S)-/(CBZ)amino/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2- (N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karbonyl/amino/propionát (4-2)Methyl-2 (S) - ((CBZ) amino) -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- / 2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] [pyrazole / 1,5-a] pyrazin-2-yl] carbonyl / amino / propionate (4-2)

Roztok 5,6 g, 14,0 mmol sloučeniny 3-3, 4,5 g, 15,5 mmol hydrochloridu methylesteru kyseliny N_a^_T„_a-Cbz-L-2,3-diami nopropionové, 2,37 g, 15,5 mmol HOBT a 4,1 ml, 29,5 mmol EtgN v 65 ml bezvodého DMF se míchá 48 hodin pod dusíkem pni teplotě místnosti. Pak se DMF odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 700 ml ethylacetátu a postupně se promývá vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitánu sodného, vody, 10% kyseliny citrónové, znovu vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výsledná čirá sklovitá hmota se chromatografuje na silikagelu při použití 3% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá čistý produkt 4-2 jako bílá pevná látka.A solution of compound 3-3, 5.6 g, 14.0 mmol, 4.5 g, 15.5 mmol of N _, N- _T ' _and -Cbz-L-2,3-diamino-propionic acid methyl ester hydrochloride, 2.37 g, 15.5 mmol HOBT and 4.1 mL, 29.5 mmol EtgN in 65 mL anhydrous DMF were stirred under nitrogen at room temperature for 48 hours. The DMF was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 700 ml of ethyl acetate and washed successively with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, water, 10% citric acid, water again and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. . The resulting clear glassy mass was chromatographed on silica gel using 3% methanol in methylene chloride to afford pure 4-2 as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,43 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,59 (m, 1H) 4,38 (m, 2H), 4,10 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,73 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 8,3 Hz, 2H), l,72.(d, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.43 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (br.d, J = 12 Hz, 2H) 3.8 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.72 (d,

J = 12,5 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H) , 1,35 (s, 9H), 1,10 (m, 2H).J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (m, 2H).

Methyl-2(S)-amino-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karbonyl/amino/propionát (4-3)Methyl-2 (S) -amino-3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole] -1, 5-a (pyrazin-2-yl) carbonyl / amino / propionate (4-3)

K roztoku 6,3 g, 10,26 mmol sloučeniny 4-2 v 700 ml methanolu se přidá 650 mg 10% paladia na aktivním uhlí a výsledná směs se míchá při tlaku 0,1 MPa vodíku celkem 48 hodin Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se odpaří na bezbarvou sklovitou hmotu, která se rozetře s diethyletherem a roztok se zfiltruje, čímž se získá produkt 4-3 jako bílá pevná látka.To a solution of 4-2 (6.3 g, 10.26 mmol) in methanol (700 mL) was added 10% palladium on charcoal (650 mg) and the resulting mixture was stirred at 50 psi hydrogen for 48 hours. The filtrate was evaporated to a colorless glass which was triturated with diethyl ether and filtered to give 4-3 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,43 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.43 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.98 ( d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (br.d, J = 12) Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.72 ( d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H),

1,35 (s. 9H), 1,10 m, 2H).1.35 (s, 9H), 1.10 m, 2H).

Ac,0 (CH₂)₂ ^thf \ O 'NAc, O (CH ₂ ) ₂ ^thf N '

H NH₂ (CH₂)₂ \ /9H NH ₂ (CH ₂ ) ₂ - / 9

NN

•N• N

NN

OO

NH· .CO₂CK₃ NH · .CO ₂ CK ₃

H NHCCH,H NHCCH,

II ~ oII ~ o

4-44-4

4-34-3

Methyl-2(S)-( acetylamino)-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/ pyrazol/1,5-a/pirazin-2-yl/karbonyl/amino/propionát (4-4) ml, 0,76 mmol anhydridu kyseliny octové se přidá k roztoku 350 mg, 0,69 mmol sloučeniny 4-3, zchlazenému na 0 °C, v 10 ml THF. Výsledný roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá 18 hodin, pak se odpaří a odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se postupně promývá vždy 25 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% hydrogensíraném draselným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na bezbarvý odparek, který se chromatografuje na silikagelu při použití 3% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá produkt 4-4 jako bílá pevná látka.Methyl-2 (S) - (acetylamino) -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole] Acetic anhydride 1,5-a (pirazin-2-yl) carbonyl / amino / propionate (4-4) ml, 0.76 mmol is added to a solution of compound 4-3 (350 mg, 0.69 mmol) cooled to 0 ° C, in 10 mL of THF. The resulting solution was allowed to warm to room temperature, stirred at this temperature for 18 hours, then evaporated and the residue dissolved in 50 ml of ethyl acetate and washed successively with 25 ml of sodium bicarbonate solution, water, 10% potassium hydrogen sulphate, water and saturated solution. sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to a colorless residue which was chromatographed on silica gel using 3% methanol in methylene chloride to afford 4-4 as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,29 (s, 1H), 7,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.29 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H),

6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H),6.81 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (br.d, J = 12Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H);

1,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,^2 - 1,37 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H), 1,09 (m, 2H).1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.22-1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1, 09 (m. 2H).

Kyselina 2(S)-(acetylamino)-3-///4,5,6,7-retrahydrc-4-oxo-5 — /2-(piperidin-4-yl)ethyl/pyrazol/ i , 5-a/pirazin-2-yl/-karbonyl/amino/propionová (4-5)2 (S) - (Acetylamino) -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole] 1,5-a acid [pirazin-2-yl] -carbonyl / amino / propionic acid (4-5)

Roztok 203 mg, 0,38 mmol, sloučeniny 4-u, 0,76 ml,Solution 203 mg, 0.38 mmol, compound 4-u, 0.76 mL,

0,76 mmol IN hydroxidu lithného, 5 ml vody, 5 ml methanolu a 5 ml THF se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 25 ml vody, okyselí 10% hydrogensíraném draselným a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá požadovaná kyselina.0.76 mmol of 1N lithium hydroxide, 5 ml of water, 5 ml of methanol and 5 ml of THF are stirred at room temperature overnight. The organic solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is diluted with 25 ml of water, acidified with 10% potassium hydrogen sulphate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired acid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,93 (br. 1H), 7,81 (br, 1H) , 7,29 (s, 1H) , ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.93 (br. 1H), 7.81 (br, 1H), 7.29 (s, 1H),

4.79 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,10 (br.d, J = 12 Hz, 2H) ,4.79 (m, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 4.10 (br.d, J = 12 Hz, 2 H),

3.80 (br.m, 2H), 3,73 (br.t, 2H), 2,71 (t, J = 8,3 Hz, 2H) ,3.80 (br.m, 2H), 3.73 (br.t, 2H), 2.71 (t, J = 8.3 Hz, 2H),

2,11 (s, 3H), 1,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H) , 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,12 (m, 2H).2.11 (s, 3H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.12 (m, 2H).

4-44-4

OO

169 mg, 32,8 mmol této kyseliny se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, roztok se zchladí na 0 °C a 30 minut se nechá prooublávat bezvodý chlorovodík. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se rozetře s bezvodým etherem, roztok se zfiltruje a suší oxidem fosforečným, čímž se získá produkt 4-5 jako bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 156 °C.This acid (169 mg, 32.8 mmol) was dissolved in ethyl acetate (50 mL), cooled to 0 ° C and treated with anhydrous hydrogen chloride for 30 min. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was triturated with anhydrous ether, filtered and dried over phosphorus pentoxide to give the product 4-5 as a white solid, m.p. 150-156 ° C.

1. H₂, Pd/CThe first H _2, Pd / C

2. HCI/EtOAc co₂h H' NHCBZ (CH₂)₂-n2nd HCl / EtOAc as ₂ H H 'NHCbz (CH _{2) 2} -N

NHNH

H NH₂ H NH ₂

4-7 co₂h4-7 every ₂ h

Kyselina 2 (S) — / (Cbz-amino)/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5 -/2(N-Cbz-piperidin-4-yl)ethy1/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karbonyl/amino/propionová (4-6)2 (S) - [(Cbz-amino)] - 3 - [(4,5,5,7,7-tetrahydro-4-oxo-5 - [2 (N-Cbz-piperidin-4-yl) ethyl]]] pyrazole / 1,5-a / pyrazin-2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (4-6)

Sloučenina 4-3 se nechá reagovat s kyselinou ^Na]_f_a -Cbz-L-2,3-diaminopropionovou (4-1, Fluka) způsobem, popsaným pro sloučeninu 3-4, čímž se získá sloučenina 4-6, dvojnásobně chráněný adiční produkt.Compound 4-3 is reacted with an acid^Na] _f_and -Cbz-L-2,3-diaminopropionic (4-1, Fluka) method described for compound 3-4 to give compound 4-6, a double protected addition product.

Kyselina 2(S)-amino-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2- (piperidin-4-yl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karbonyl/amino/propionová (4-7)2 (S) -Amino-3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole [1,5-a] pyrazine acid -2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (4-7)

V přítomnos selina s působením se získá případě, že se na sloučeninu 4-6 působí vodíkem v ti paladia na aktivní uhlí, získá se požadovaná kyteplotou tání 157 °C. Pak se skupina 3oc odstraní směsi kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu, čímž čistý produkt 4-7 s teplotou tání 195 až 198 °C.In the presence of treated selinium, compound 4-6 is treated with hydrogen in palladium on activated carbon to give the desired melting point of 157 ° C. The 3oc group was then removed with a mixture of hydrochloric acid and ethyl acetate to give the pure product 4-7, mp 195-198 ° C.

BocNBocN

NHNH

CO₂CK₃ CISO₂C₄H_s H nH- NMM.THFCO ₂ CK ₃ CISO ₂ C ₄ H _with H nH-NMM.THF

BocNBocN

Methyl-2 (S) -/ (n-butyl sulf ony lamino )/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Cbz-piperidin-4-yl) ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin -2-y1/karbony1/amino/propionát (4-8)Methyl-2 (S) - [(n-butylsulfonylamino)] - 3 - [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- / 2- (N-Cbz-piperidin-4)] -yl) ethyl (pyrazole) 1,5-a (pyrazin-2-yl) carbonyl / amino) propionate (4-8)

Roztok 0,30 g, 0,61 mmol sloučeniny 4-3, 0,16 g, 0,91 mmol n-butylsulfonylchloridu a N-methylmorfolin v 50 ml THF se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný olej se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, roztok se promyje 50 ml 10% hydrogensiřičitanu draselného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výsledný odparek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sklovitý produkt 4-8.A solution of 4-3 (0.30 g, 0.61 mmol), n-butylsulfonyl chloride (0.91 mmol) and N-methylmorpholine (50 mL) in THF (50 mL) was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting oil was dissolved in 50 ml of methylene chloride, washed with 50 ml of 10% potassium bisulfite, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue is chromatographed on silica gel to give the glassy product 4-8.

¹H-NMR (CDClg): 8,31 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), ¹ H-NMR (CDCl 3): 8.31 (t, J = 6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.11 (m, 1H),

3,92 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz,3.92 (d, J = 12Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.6Hz,

2H), 3,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11 Hz, 2H),2H), 3.51 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11Hz, 2H),

1,53 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (překrývá se m, 5H), 1,40 (s, 9H) , 1,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,1 Hz,3H)1.53 (m, 2H), 1.60-1.49 (overlapping m, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 0.05 (m, 2H); 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

CH₃O₂CCH ₃ O ₂ C

HNNaN₃, DMSOHNNaN ₃ , DMSO

25°, 5 h.25 °, 5 h.

BocNBocN

SCHÉMA 5SCHEME 5

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

BrCH₂CH₂CH₂BrBrCH ₂ CH ₂ CH ₂ Br

1. H₂, Pd/C, EtOHH ₂ , Pd / C, EtOH

2. C₆H₆, reflux2. C ₆ H ₆ , reflux

CH₃O₂CCH ₃ O ₂ C

Br •NBr • N

5=15 = 1

(CH₂)₂-N(CH ₂ ) ₂ -N

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

NaOH, CH₃OH, H₂O n-nNaOH, CH ₃ OH, H ₂ O nn

HOBT. Et₃N, CH₂CI₂ HOBT. Et ₃ N, CH ₂ Cl ₂

BocNBocN

'—x. ^CO₂C₂H₅ H₂N x ²²⁵ '—X. ^ CO ₂ C ₂ H ₅ H ₂ N x ²²⁵

H NHSO₂C₄HgH NHSO ₂ C ₄ Hg

A-5A-5

BocNBocN

^\/CO₂C₂H₅ ^ CO ₂ C ₂ H ₅

NHNH

H NHSO2C4H9H NHSO2C4H9

5zZ5zZ

1. NaOH, CH3OH, H₂01. NaOH, CH 3 OH, H ₂ O

2. HCI, EtOAc2. HCl, EtOAc

HNHN

Dimethyl-1-(3-brompropyl)pyrazol-3,5-dikarboxylát (5-1)Dimethyl 1- (3-bromopropyl) pyrazole-3,5-dicarboxylate (5-1)

Sloučenina 5-1 se získá jako bílá krystalická pevná látka při použití 1,3-dibrompropanu v postupu, který byl svrchu popsán pro výrobu sloučeniny 3-2.Compound 5-1 was obtained as a white crystalline solid using 1,3-dibromopropane in the procedure described above for the preparation of compound 3-2.

¹H-NMR (CDClg): 7,38 (s, 1H), 4,95 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl 3): 7.38 (s, 1H), 4.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) 3.75 (t, J = 8.5Hz, 2H), 2.51 (m, 2H).

Dimethyl-1-(3-azidopropyl)pyrazol-3,5-dikarboxylát (5-2)Dimethyl 1- (3-azidopropyl) pyrazole-3,5-dicarboxylate (5-2)

Roztok 1,0 g, 3,45 mmol sloučeniny 5-1 v 10 ml DMSO se smísí s 0,883 g, 13,8 mmolNaN^ a směs se míchá 5 hodin při tep lotě 25 °C. Pak se reakční směs zředí 100 ml vody a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 100 ml vody a 1 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá sloučenina 5-2 ve formě bezbarvého oleje.A solution of compound 5-1 (1.0 g, 3.45 mmol) in DMSO (10 mL) was treated with NaCl (0.883 g, 13.8 mmol) and stirred at 25 ° C for 5 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The organic extracts were combined, washed with water (2 x 100 ml) and brine (1 x 100 ml), dried over sodium sulfate and evaporated to give compound 5-2 as a colorless oil.

Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrazol/1,5-a/(1,4/-diazepin-2-yl-karboxylát (5-3)Methyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrazole [1,5-a] (1,4) -diazepin-2-yl-carboxylate (5-3)

Roztok 851 mg, 3,25 mmol sloučeniny 5-2 ve 100 ml absolutního ethanolu se smísí se 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se protřepává v Parrově hydrogenačním zařízení 5 hodin při tlaku 0,31 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se odpaří, čímž se získá 800 mg bezbarvého oleje. NMR-analýza prokazuje, že tento materiál je směs l-(3-aminopropyl)-dimethylpyrazol-3,5-dikarboxylátu a cyklického diazapineonu. Uvedená směs se rozpustí v 50 ml benzenu a roztok se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Výsledná špinavě bílá pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi methylenchloridu a hexanu, čímž se získá produktA solution of compound 5-2 (851 mg, 3.25 mmol) in absolute ethanol (100 mL) was treated with 10% palladium on charcoal (100 mg) and shaken in a Parr hydrogenator at 50 psi for 5 hours. The catalyst was filtered off through Celite and the filtrate was evaporated to give 800 mg of a colorless oil. NMR analysis showed this material to be a mixture of 1- (3-aminopropyl) -dimethylpyrazole-3,5-dicarboxylate and cyclic diazapineone. The mixture is dissolved in 50 ml of benzene and the solution is refluxed for 15 hours and then evaporated. The resulting off-white solid was recrystallized from methylene chloride / hexane to give the product

5-3 jako bílá pevná látka.5-3 as a white solid.

Teplota tání = 220 až 221 °C.Mp = 220-221 ° C.

¹H-NMR (CDClg): 7,36 (s, 1H), 6,42 (br.t, 1H), 4,58 (t, ¹ H-NMR (CDCl 3): 7.36 (s, 1H), 6.42 (br.t, 1H), 4.58 (t,

J = 8,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,39 (dt, J = 7,2 Hz, 2H),J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 7.2 Hz, 2H),

2,31 (m, 2H).2.31 (m, 2 H).

Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/-4H-pyrazol/l,5-a//l,4/diazepin-2-yl-karboxylát (5-5)Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazole [1,5-a] [1,4] Diazepin-2-yl-carboxylate (5-5)

K roztoku 175 mg, 0,83 mmol sloučeniny 5-3 v 50 ml DMF se přidá 36 mg, 0,91 mmol 60% hydridu sodíku, směs se míchá 30 minut pod dusíkem při teplotě 15 °C a pak se ke směsi v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 283 mg,To a solution of Compound 5-3 (175 mg, 0.83 mmol) in DMF (50 mL) was added 60% sodium hydride (36 mg, 0.91 mmol), the mixture was stirred under nitrogen at 15 ° C for 30 min. A solution of 283 mg is added dropwise over 20 minutes,

0,83 mmol 2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyljodidu ve 25 ml DMF. Výsledný roztok se 30 minut míchá při -15 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se DMF odpaří za sníženého tlaku a odparek se znovu rozpustí v ethylacetátu, zfiltruje a chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá čistý sklovitý produkt 5-5.0.83 mmol of 2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl iodide in 25 mL of DMF. The resulting solution was stirred at -15 ° C for 30 minutes, then allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Then the DMF was evaporated under reduced pressure and the residue was redissolved in ethyl acetate, filtered and chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent to give pure glassy product 5-5.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,24 (s, 1H), 4,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.24 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93

(br. (br. d, J = d, J = 12 Hz, 12 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2H), 3.94 (s, 3H), 3,61 3.61 (t, (t, J J = 5,3 Hz, = 5.3 Hz, 2H) , 2H), 3,42 3.42 (t, J (t, J = 7,3 = 7.3 Hz, 2H), 2,7 (br.t, Hz, 2H), 2.7 (br.t, J = J = 6,3 6.3 Hz, Hz, 2H), 2,3 2H), 2.3 (m, (m, 2H) , 2H), 1,55 1.55 (d, J = (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,38 12.5 Hz, 2H), 1.38 (m, (m, 2H) , 2H), 1, 1, 33 - 1,25 33 - 1.25 (m, (m, 1H) , 1H), 1,27 1,27 (s, 9H) (s, 9H) , 1,01 (m, 2H). 1.01 (m, 2H).

Kyselina 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl-4H-pyrazol/1,5-a//1,4/diazepin-2-yl karboxylová (5-6)5,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazole [1,5-a] 1,4] diazepine- 2-yl carboxylic acid (5-6)

Roztok 166 mg, 0,395 mmol produktu 5-5 v 10 ml methanolu se smísí s 0,435 ml, 0,43 mmol 1N hydroxidu sodného. Výsledný roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se methanol odpaří za sníženého tlaku. Zbývající vodná fáze se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje 2 x 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří, čímž se získá produkt 5-6 jako bílá pevná látka.A solution of 5-5 (166 mg, 0.395 mmol) in methanol (10 mL) was treated with 1N sodium hydroxide (0.435 mL, 0.43 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours and then the methanol was evaporated under reduced pressure. The remaining aqueous phase was acidified with 10% aqueous citric acid solution and extracted with 2 x 50 mL methylene chloride. The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, and evaporated to give 5-6 as a white solid.

¹H-NMR (CDClg): 7,29 (s, 1H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 ¹ H-NMR (CDCl 3): 7.29 (s, 1H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12

(br. (br. d, J = d, J = 12 12 Hz, Hz, 2H) 2H) , 3,94 , 3.94 (s, 3H), (s, 3H) 3,61 (t, J = 5,3 Hz, 3.61 (t, J = 5.3Hz, 2H) , 2H), 3,42 3.42 (t, J (t, J = = 7,3 7.3 Hz, Hz, 2H), 2 2H), 2 ,7 (br.t, 7 (br.t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,3 J = 6.3 Hz, 2H), 2.3 (m, (m, 2H) , 2H), 1,55 1.55 (d, (d, J = J = 12, 12, 5 Hz, 5 Hz, 2H), 1,38 2H), 1.38 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, (m, 1H) , 1H), 1,27 1,27 (s, (with, 9H) 9H) , i, , i, 01 (m, 01 (m, 1H) . 1H).

Ethy1-2(S)-/(n-butylsulfonyl)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-OXO-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/-4H-pyrazol/-l,5-a//1,4/diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propionát (5-7)Ethyl 1-2 (S) - [(n-butylsulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- / 2- (N-Boc-piperidin-4-yl)] (Ethyl) -4H-pyrazole-1,5-a (1,4) diazepin-2-ylcarbonyl amino amino propionate (5-7)

K roztoku 147 mg, 0,36 mmol sloučeniny 5-6 v 5 ml methylenchloridu se přidá 115 mg, 0,40 mmol ethyl-2(S)-n-butansulfonamido-3-aminopropionátu (A-5), 49 mg, 0,36 mmol HOBT a 0,10 ml, 0,724 mmol Et^N v 50 ml methylenchloridu a roztok se míchá 18 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakční roztok se postupně promývá vždy 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% kyselinou citrónovou, znovu vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Výsledný čirý sklovitý produkt se chromatografuje na silikagelu při použití 5% methanolu v ethylacetátu čímž se získá čistý produkt 5-7.To a solution of Compound 5-6 (147 mg, 0.36 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added ethyl 2 (S) -n-butanesulfonamido-3-aminopropionate (A-5) (115 mg, 0.40 mmol), 49 mg, 0. , 36 mmol of HOBT and 0.10 mL, 0.724 mmol of Et2N in 50 mL of methylene chloride and the solution was stirred under nitrogen at room temperature for 18 h. The reaction solution is washed successively with 20 ml of saturated sodium bicarbonate, water, 10% citric acid, again water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting clear glassy product was chromatographed on silica gel using 5% methanol in ethyl acetate to give pure product 5-7.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,32 (s, 1H), 7,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,7 (br.t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (překrývá se m, 7H), 1,38 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.32 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (br.d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3, 03 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.7 (br.t, J = 6.3Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.65-1.45 (overlapping) se m, 7H), 1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Kyselina 2(S)-/(n-butylsulfony1)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/-4H-pyrazol/1,5-a//1,4/-diazepin-2-y1/karbony1/amino/propionová (5-8)2 (S) - [(n-Butylsulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H] -pyrazole / 1,5-a [1,4] -diazepin-2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (5-8)

K roztoku 100 mg, 0,156 mmol sloučeniny 5-7 v 10 ml methanolu se přidá 160 ml, 0,16 mmol IN hydroxidu sodného a 10 ml vody. Roztok se míchá 3,5 hodin při teplotě místnosti, pak se methanol odpaří za sníženého tlaku, vodná fáze se okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje 2 x 50 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá výsledná kyselina.To a solution of compound 5-7 (100 mg, 0.156 mmol) in methanol (10 mL) was added 1 N sodium hydroxide (160 mL, 0.16 mmol) and water (10 mL). The solution was stirred at room temperature for 3.5 hours, then the methanol was evaporated under reduced pressure, the aqueous phase was acidified with 10% citric acid and extracted with 2 x 50 ml methylene chloride. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give the title acid.

¹H-NMR (CDC1₃): 17,24 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,0 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,32 (m, 1H), ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 17.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.0 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.8Hz, 2H), 4.32 (m, 1H),

4,10 (br.d, J = 12 Hz, 2H) , 3,85 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz,4.10 (br.d, J = 12Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.3Hz,

2H), 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,7 (br.t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (překrývá se m, 7H), 1,38 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).2H), 3.42 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.7 (br.t, J = 6.3Hz, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.65-1.45 (overlapping m, 7H), 1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1 37 (s, 9H), 1.01 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

mg této kyseliny v 15 ml ethylacetátu se zchladí na 0 °C a 3 minuty se nechá probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, míchá se 30 minut a pak se odpaří na rotačním odpařovací. Získaná bílá pevná látka se rozetře s etherem, roztok se zfiltruje a suší ve vakuu oxidem fosforečným, čímž se získá sloučenina 5-8 jako bílá pevná látka.mg of this acid in 15 ml of ethyl acetate was cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through for 3 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 30 minutes and then evaporated on a rotary evaporator. The white solid obtained was triturated with ether, the solution was filtered and dried under vacuum with phosphorus pentoxide to give compound 5-8 as a white solid.

¹H-NMR (DMSO-άθ): 8,95 (br.s, 1H), 8,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), ¹ H-NMR (DMSO-d 6): 8.95 (br.s, 1H), 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H),

7,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz,7.64 (d, J = 9Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.1Hz,

2H), 4,10 (m, 1H), 3,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,6 - 3,4 (m,2H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.6-3.4 (m,

4H), 3,21 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H),4H), 3.21 (d, J = 10.5Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.8Hz, 2H),

2,81 (br.m, 2H), 1,96 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,62 - 1,2 (překrývá se m, 9H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H).2.81 (br.m, 2H), 1.96 (d, J = 11Hz, 2H), 1.62-1.2 (overlapping m, 9H), 0.80 (t, J = 7, 3 Hz, 2 H).

SCHÉMA 6SCHEME 6

CO₂CH₃ 1. aceton , H₂OCO ₂ CH ₃ 1. Acetone, H ₂ O

2. H₂. Pd/C EtOH2. H ₂ . Pd / C EtOH

BocNBocN

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

6-1 A. cis6-1 A. cis

6-1B. trans6-1B. trance

Ethyl-3-oxo-2-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/oktahydroimidazo/1,5-a/pyridin-6-yl/karboxýlát (51A, 6-1B)Ethyl 3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] octahydroimidazo [1,5-a] pyridin-6-yl] carboxylate (51A, 6-1B)

514 mg, 1,1 mmol sloučeniny 2-6 se rozpustí ve 25 ml acetonu, přidá se 10 ml vody a směs se zahřívá 3,5 hodiny na 60 °C. Aceton se odpaří za sníženého tlaku a výsledná žlutá sraženina se odfiltruje. Tento surový materiál se rozpustí ve 100 ml toluenu a vaří se 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se toluen odpaří na žlutou pevnou látku.Compound 2-6 (514 mg, 1.1 mmol) was dissolved in acetone (25 mL), water (10 mL) was added and the mixture was heated at 60 ° C for 3.5 h. The acetone was evaporated under reduced pressure and the resulting yellow precipitate was filtered off. This crude material was dissolved in 100 ml of toluene and refluxed for 3 hours. Toluene was then evaporated to a yellow solid.

500 mg, 1,11 mmol této pevné látky se rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidá se 75 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se protřepává 13 hodin na Parrově hydrogenačním zařízení při tlaku 0,38 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný bezbarvý olej se chromatografuje na silikagelu při použití směsi 70 % ethyiacetátu a 30 % hexanu, čímž se získá 268 mg redukčního produktu cis-6-1A a 132 mg produktu trans-6-ΙΒ.500 mg (1.11 mmol) of this solid is dissolved in 100 ml of ethanol, 75 mg of 10% palladium on charcoal are added and the mixture is shaken for 13 hours on a Parr hydrogenator at 50 psi. The catalyst was filtered through a pad of celite and the solvent was evaporated. The resulting colorless oil was chromatographed on silica gel using 70% ethyl acetate and 30% hexane to provide 268 mg of the cis-6-1A reducing product and 132 mg of trans-6-produktu.

Isomer 6-1A ¹H-NMR (CDC1₃): 4,15 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,68 (m,Isomer 6-1A ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3 22 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.68 (m, 1H);

2H), 2,43 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (m, 2H),2H), 2.43 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 2H),

1,60 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (m, 3H), 1,39 (m, 1H(, 1,11 (m, 2H).1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (m, 3H), 1.39 (m, 1H (, 1.11 (m, 2H)).

Isomer 6-1B ¹H-NMR (CDC1₃): 4,34 (m, 1H). 4,06 (m, 2H), 3,68 (s, 3H),Isomer 6-1B ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 4.34 (m, 1H). 4.06 (m, 2H); 3.68 (s, 3H);

3.40 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,30 (m,3.40 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.84 (m, 1H) 2.67 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.30 (m, 2H);

1H), 1,69 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (s, 9H),1H), 1.69 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H),

1.41 (m, 1H), 1,09 (m, 2H) .1.41 (m, 1 H), 1.09 (m, 2 H).

Terč.butyl-(±)-cis-//3-oxo-2-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/oktahydroimidazo/1,5-a/pyridin-6-yl/karbonyl/amino/propionát (6-2)Tert-Butyl- (±) -cis- [3-oxo-2- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] octahydroimidazo [1,5-a] pyridin-6-yl] carbonyl] amino / propionate (6-2)

Sloučenina 6-1A se hydrolyzuje působením IN hydroxidu sodného ve směsi methanolu a vody způsobem, popsaným pro sloučeninu 1-6 za vzniku požadované kyseliny. Zato kyselina se naváže na terč.butylester beta-alaninu způsobem, popsaným pro sloučeninu 2-8, čímž se získá produkt 6-2.Compound 6-1A is hydrolyzed by treatment with 1N sodium hydroxide in methanol / water as described for compound 1-6 to give the desired acid. On the other hand, the acid is coupled to tert-butyl beta-alanine ester as described for compound 2-8 to give product 6-2.

¹H-NMR (CDC1₃): 6,32 (t, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,98 (m, 1H) , 3,56 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (m, 3H), 1,11 (m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 6.32 (t, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.56 (m, 5H), 3.21 (m (2H), 2.91 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.23 (m, 1H), 2 09 (m, 1H); 1.81 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.60 (m, 1H); 1.45 (s, 18H); 1.43 (m, 1H); 3H), 1.11 (m, 2H).

Kyselina (±)cis-3-oxo-2-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/oktahydroimidazo/1,5-a/pyridin-6-yl/karbony1/aminopropionová (6-3)(±) cis-3-Oxo-2- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] octahydroimidazo [1,5-a] pyridin-6-yl] carbonyl] aminopropionic acid (6-3)

65,3 mg, 0,13 mmol sloučeniny 6-2 se rozpustí v 10 ml bezvodého methylenchloridu a roztok se zchladí na 0 °C. Přidá se 0,200 ml kyseliny trifluoroctové, roztok se 1 hodinu míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá čistý produktCompound 6-2 (65.3 mg, 0.13 mmol) was dissolved in 10 mL of anhydrous methylene chloride and the solution was cooled to 0 ° C. 0.200 ml of trifluoroacetic acid is added, the solution is stirred for 1 hour and then evaporated under reduced pressure to give pure product.

6-3.6-3.

^H-NMR (CD₃0D): 4,06 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 5H),1 H-NMR (CD ₃ OD): 4.06 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.56 (m, 5H),

3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 1,68 (m,3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.23 (m 1H, 2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.68 (m,

2H), 1,60 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 0,91 (m, 2H).2H), 1.60 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).

CISO₂NHCO₂CH₂Ph CH₂C1₂, Et₃NCISO ₂ NHCO ₂ CH ₂ Ph CH ₂ Cl ₂ , Et ₃ N

nhO<nhO <

HH

CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃

NHSO₂NHCO₂CH₂PhNHSO ₂ NHCO ₂ CH ₂ Ph

CO₂HCO ₂ H

NHSO₂NHCO₂CH₂PhNHSO ₂ NHCO ₂ CH ₂ Ph

7-27-2

1. H₂, Pd/CThe first H _2, Pd / C

2. HCI, EtOAc2. HCl, EtOAc

HNHN

Methyl-2(S)-/(N-CBZ-aminosulfonyl)amino/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-y1/karbony1/amino/propionát (7-1)Methyl-2 (S) - [(N-CBZ-aminosulfonyl) amino] -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-] - [2- (N-Boc-piperidin-4)] -yl) ethyl (pyrazole) 1,5-a (pyrazin-2-ylcarbonyl) amino propionate (7-1)

K roztoku 45,1 mikrolitrů, 0,508 mmol chlorsulfonylisokyanátu v methylenchloridu, zchlazenému na 0 °C se přidá 53 ml, 0,500 mmol benzylalkoholu. Reakční směs se nechá stát 90 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá roztok 250 mg, 0,508 mmol sloučeniny 4-3 v methylenchloridu s obsahem 142 ml, 1,02 mmol triethylaminu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se 18 hodin míchá přes noc. Pak se pH reakční směsi upraví na 3,0 vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a produkt se extrahuje 3 x 10 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, odpaří a chromatografují na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs 95 % methylenchloridu a 5 % methanolu, čímž se získá produkt 7-1.To a solution of 45.1 microliters, 0.508 mmol of chlorosulfonyl isocyanate in methylene chloride cooled to 0 ° C was added 53 mL (0.500 mmol) of benzyl alcohol. The reaction mixture was allowed to stand for 90 minutes at 0 ° C and then a solution of 250 mg (0.508 mmol) of 4-3 in methylene chloride containing 142 mL (1.02 mmol) of triethylamine was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for 18 hours. The pH of the reaction mixture was adjusted to 3.0 with aqueous sodium bisulfite solution, and the product was extracted with 3 x 10 mL of methylene chloride. The organic extracts were combined, evaporated and chromatographed on silica eluting with 95% methylene chloride and 5% methanol to afford 7-1.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,40 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 8,90 (s, 1H) . ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 1.40 (s, 9H), 2.65 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6, 65 (d, 1H); 7.2-7.5 (m, 6H); 8.90 (s, 1H).

Kyselina 2(S)-/(N-CBZ-aminosulfonyl)amino/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-y1)ethyl·/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxyl/amlnopropionová (7-2)2 (S) - [(N-CBZ-Aminosulfonyl) amino] -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- / 2- (N-Boc-piperidin-4-)] y1) ethyl · (pyrazole) 1,5-a (pyrazin-2-yl) carboxyl / aminopropionic acid (7-2)

K roztoku 100 mg sloučeniny 7-1 v 5 ml THF se přidá 0,6 ml IN hydroxidu lithného a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného o pH 3,0 a produkt se extrahuje 2 x 15 ml ethylacetátu. Odpařením extraktů se získá požadovaná kyselina.To a solution of 100 mg of 7-1 in 5 mL of THF was added 0.6 mL of 1 N lithium hydroxide and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched by the addition of aqueous sodium bisulfite solution, pH 3.0, and the product was extracted with ethyl acetate (2.times.15 ml). Evaporation of the extracts gave the desired acid.

¹H-NMR: 1,4 (s, 9H), 2,6 (br.t, 2H), 7,1 - 7,2 (br. m, 5H), ¹ H-NMR: 1.4 (s, 9H), 2.6 (br.t, 2H), 7.1-7.2 (br. M, 5H),

7,3 (s, 1H).7.3 (s, 1 H).

Tato kyselina se rozpustí v ethylacetátu, roztok se zchladí na -5 °C a roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs se odpaří a podrobí se rychlé chromatografii při použití ethylacetátu, čímž se získá produkt 7-2 s teplotou tání vyšší než 200 °C za rozkladu.This acid was dissolved in ethyl acetate, cooled to -5 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through the solution. The reaction mixture was evaporated and flash chromatographed using ethyl acetate to give the product 7-2 with a melting point above 200 ° C with decomposition.

Analýza: vypočteno C 44,86, H 5,92, N 14,20 % nalezeno C 44,50, H 6,09, N 13,80 %.H, 5.92; N, 14.20. Found: C, 44.50; H, 6.09; N, 13.80.

Kyselina 2(S)—(aminosulfonyl)amino-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(piperidin-4-yk)ethyl/pyrazol/l,5-a/pyrazin-2yl/karbonyl/aminopropionová (7-3)2 (S) - (Aminosulfonyl) amino-3 - [(4,5,6,7) -tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole [1,5] a / pyrazin-2-yl / carbonyl / aminopropionic (7-3)

Roztok 70 mg sloučeniny 7-2 ve 20 ml methanolu se smísí s 35 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 MPa 18 hodin přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří, čímž se získá 46 mg oleje, který se rozpustí v ethyl acetátu, zchladí se na 0 °C a směsí se nechá 30 minut probublá vat plynný chlorovodík. Odpařením reakční směsi se získá produkt 7-3 jako bílá pevná látky s teplotou tání vyšší než 200 °C, FAB, MS, M+l = 458.A solution of 70 mg of compound 7-2 in 20 ml of methanol was treated with 35 mg of 10% palladium on charcoal and the mixture was hydrogenated at 50 psi hydrogen for 18 hours overnight. The mixture was filtered and evaporated to give 46 mg of an oil which was dissolved in ethyl acetate, cooled to 0 ° C and hydrogen chloride gas was bubbled through the mixture for 30 minutes. Evaporation of the reaction mixture afforded 7-3 as a white solid, mp &gt; 200 ° C, FAB, MS, M + 1 = 458.

SCHÉMA 8SCHEME 8

0₂Η₉0₂00 ₂ Η ₉ 0 ₂ 1

NaH, THF BrCH₂CH₂BrNaH, THF BrCH ₂ CH ₂ Br

JELIJELI

^^co₂h^^ co ₂ hrs

Diethy1-1-(2-bromethyl)pyrrol-2,4-dikarboxylát (8-2)Diethyl 1- (2-bromoethyl) pyrrole-2,4-dicarboxylate (8-2)

Roztok 5,50 g, 29,4 mmol diethylpyrrol-2,4-dikarboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu se zchladí v ledové lázni a přidává se suspenze 5,5 g, 68,6 mmol 60% hydridu sodíku v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční nádoba se nechá zteplat na teplotu místnosti. Směs se ještě jednu hodinu míchá při této teplotě, pak se přidá 25,2 ml, 294 mmol 1,2-dibromethanu a směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá 50 ml vody a směs se odpařuje na rotačním odpařovači k odstranění tetrahydrofuranu. Ke zbytku se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se extrahuje 4 x 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí a vysuší se bezvodým síranem sodným. Sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači na žlutou pevnou látku, která se nechá překrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 80 : 20, čímž se získá produkt 8-2 jako žlutá pevná látka.A solution of diethylpyrrole-2,4-dicarboxylate (5.50 g, 29.4 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was cooled in an ice bath and a suspension of 60% sodium hydride (5.5 g, 68.6 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added. The reaction vessel was allowed to warm to room temperature. The mixture was stirred at this temperature for an additional hour, then 1,2-dibromoethane (25.2 ml, 294 mmol) was added and the mixture was refluxed for 24 hours. 50 ml of water are then added and the mixture is evaporated on a rotary evaporator to remove tetrahydrofuran. To the residue was added 100 mL of saturated sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was extracted with 4 x 50 mL of methylene chloride. The organic extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was filtered off and the filtrate was evaporated on a rotary evaporator to give a yellow solid which was recrystallized from 80:20 hexane / ethyl acetate to give 8-2 as a yellow solid.

¹H-NMR (DMS0-d_c): 7,83 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,69 (t, 2H), ¹ H-NMR _(DMS0-dc): 7.83 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.69 (t, 2H);

OO

4,25 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,31 (voda), 1,29 - 1,22 (m, 6H).4.25 (m, 4H), 3.78 (t, 2H), 3.31 (water), 1.29-1.22 (m, 6H).

Ethyl-/4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-y1)ethy1/pyrrol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxylát (8-3)Ethyl [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] pyrrole [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate (8-3)

3,30 g, 10,4 mmol, 1,0 ekvivalentu alkylbromidu 8-2 , 3,52 g, 15,5 mmol, 1,5 ekvivalentu sloučeniny 2-4, 5,18 g,3.30 g, 10.4 mmol, 1.0 equivalents of alkyl bromide 8-2, 3.52 g, 15.5 mmol, 1.5 equivalents of compound 2-4, 5.18 g,

31,2 mmol jodidu draselného, 5,42 mmol, 31,2 mmol, 3,0 ekvivalentu diisopropylaminu a 50 ml acetonitrilu se smísí a vzniklá suspenze se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem, načež se odpaří na rotačním odpařovači k odstranění acetonitrilu. Přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje 5 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří na hnědý olej. Tento surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci při použití oxidu křemičitého31.2 mmol of potassium iodide, 5.42 mmol, 31.2 mmol, 3.0 equivalents of diisopropylamine and 50 ml of acetonitrile are combined and the resulting suspension is refluxed for 24 hours, then evaporated on a rotary evaporator to remove acetonitrile. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 x 50 mL). The organic extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a brown oil. This crude product was subjected to column chromatography using silica

Sloupec se vymývá methylenchloridem a pak methylenchloridem s obsahem 1 % methanolu, čímž se získá čistý produkt 8-3 jako bílá pevná látka.The column was eluted with methylene chloride and then methylene chloride containing 1% methanol to give pure product 8-3 as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,32 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,28 (q, 2H), ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.28 (q, 2H),

4,19 - 4,00 (m, 4H), 3,7 - 3,6 (t, 2H), 3,6 - 3,5 (t, 2H), 2,68 (t, 2H) , 1,8 - 1,7 (br. m, 2H, voda), 1,6 -1,4 (s, m, 11H), 1,33 (t, 3H), 1,2 - 1,1 (m, 2H).4.19-4.00 (m, 4H), 3.7-3.6 (t, 2H), 3.6-3.5 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1, 8-1.7 (br. M, 2H, water), 1.6-1.4 (s, m, 11H), 1.33 (t, 3H), 1.2-1.1 (m, 2H ).

Terc.butyl-/4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/pyrrol/1,5-a/pyrazin-2-yl/aminopropionát (8-4)Tert-Butyl- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (N-Boc-piperidin-4-yl) ethyl] pyrrole [1,5-a] pyrazin-2-yl / aminopropionate (8-4)

620 mg, 1,54 mmol sloučeniny 8-3, 160 mg, 4,00 mol,620 mg, 1.54 mmol of compound 8-3, 160 mg, 4.00 mol,

2,6 ekvivalentu monohydrátu hydroxidu lithného, 15 ml vody a 10 ml methanolu se smísí v baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 ml, opatřené magnetickým míchadlem. Roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se 1 hodinu zahřívá na 90 °C. Zbytky methanolu se odpaří na rotačním odpařovači a vodný zbytek se okyselí 10% síranem draselným a pak se extrahuje 4 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá požadovaná kyselina jako bílá pevná látka.2.6 equivalents of lithium hydroxide monohydrate, 15 ml of water and 10 ml of methanol are mixed in a 50 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer. The solution was stirred at room temperature for 4 hours and then heated at 90 ° C for 1 hour. The methanol residues were evaporated on a rotary evaporator and the aqueous residue was acidified with 10% potassium sulfate and then extracted with ethyl acetate (4.times.50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired acid as a white solid.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,51 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 4,19 (m, 2H), ¹ H-NMR (DMSO-d 6): 7.51 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.19 (m, 2H),

3,90 (br.d, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,4 - 3,2 (voda),3.90 (br.d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.4-3.2 (water),

2,6 - 2,8 (br., 2H), 1,66 (d, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H),2.6-2.8 (br. 2H), 1.66 (d, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H),

1,1 - 0,9 (m, 2H).1.1 - 0.9 (m, 2H).

150 mg, 554 mmol této kyseliny, 117 mg, 0,609 mmol EDC, 82,2 mg, 0,609 mmol 1-hydroxybenzotriazolu, 0,300 ml, 1,11 mmol, 4,0 ekvivalentu triethylaminu, 111 mg, 0,609 mmol terc.butylesteru beta-alaninu- a 10 ml methylenchloridu se smísí v baňce s okrouhlým dnem s objemem 100 ml, opatřené magnetickým míchadlem. Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti150 mg, 554 mmol of this acid, 117 mg, 0.609 mmol of EDC, 82.2 mg, 0.609 mmol of 1-hydroxybenzotriazole, 0.300 mL, 1.11 mmol, 4.0 equivalents of triethylamine, 111 mg, 0.609 mmol of tert-butyl beta- alanine and 10 ml of methylene chloride were mixed in a 100 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer. The resulting solution was stirred overnight at room temperature

Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači a odparek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého. Jako eluční činidlo se užije methylenchlorid, methylenchlorid se 2 % methanolu a pak se 4 % methanolu. Frakce s obsahem produktu se spojí, čímž se získá produkt 8-4 jako bílá pevná látka.The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was chromatographed on a silica column. The eluent used was methylene chloride, methylene chloride with 2% methanol and then 4% methanol. Product containing fractions were combined to give 8-4 as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,32 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.32 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.58 (m, 1H),

4,2 - 4,0 (m, 4H), 3,7 - 3,5 (m, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,70 (m, 3G, voda), 1,53 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),4.2-4.0 (m, 4H), 3.7-3.5 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.70 (m, 3G, water), 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H),

1,21 - 1,0 (m, 2H).1.21 - 1.0 (m, 2H).

Kyselina 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/ /1,5-a/pyrazin-2-yl/karbonyl/aminopropionová (8-5)4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] [1,5-a] pyrazin-2-yl] carbonyl / aminopropionic acid (8-5)

180 mg, 0,347 mmol sloučeniny 8-4 a 10 ml ethylacetátu se smísí v baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 ml. Suspenze se zchladí na vodní lázni. Suspenzí se nechá probublávat 1,5 minuty plynný chlorovodík. Pak se reakční baňka nechá zteplat na teplotu místnosti a rozpouštědlose odpaří filtrací ve vakuu, čímž se získá produkt 8-5 jako bílá pevná látka s teplotou tání 248 až 249 °C.Compound 8-4 (180 mg, 0.347 mmol) and ethyl acetate (10 mL) were combined in a 50 mL round bottom flask. Cool the suspension in a water bath. Hydrogen chloride gas was bubbled through the suspension for 1.5 minutes. The reaction flask was allowed to warm to room temperature and the solvent was removed by filtration in vacuo to give product 8-5 as a white solid, mp 248-249 ° C.

¹H-NMR (DMSO- ¹ H-NMR (DMSO-) d₆):d ₆ ): 9,0 - 9.0 - 8,5 (br, 8.5 (br, 2H), 8,05 (m, 2H), 8.05 (m, 1H) , 1H), 7,42 7.42 1H), 7,05 (d, 1H), 7.05 (d, 1H) , 1H), 4,15 4.15 (m, 2H), (m, 2H) 3,62 (m, 2H), 3.62 (m, 2H). 3,5 3.5 - 3,3 - 3,3 4H, voda), 3, 4H, water), 3, 25 - 25 - 3,15 3.15 (d, br, 2H), 2,85 - 2,7 (d, br, 2H), 2.85-2.7 (br, (br, 2H) , 2H), 2,5 - 2,4 (m, 2.5 - 2.4 (m, 4H) , 4H), 1,81 1.81 (d, 2H), (d, 2H) 1,6 - 1,4 (m, 1.6 - 1.4 (m, 3H) , 3H), 1,4 1.4

(m, 2H).(m, 2H).

SCHÉMA 9 bocnh^x“^2C2Hs bocnh^⁰⁰²^⁵ .SCHEME 9 bocnh ^ ^x2C2Hs bocnh ^ ⁰⁰² ^ ⁵ .

^{K NH}2 ciso₂nhc₄h₉ H nhso₂ NHC₄H_s py, CH₂CI₂ ^{K NH} 2 ciso ₂ nhc ₄ h ₉ H nhso ₂ NHC ₄ H _with py, CH ₂ Cl ₂

9-29-2

HCIHCl

EtOAc ² _h^NHSO₂ nhc₄h₉ EtOAc ² _h ^ NHSO ₂ nhc ₄ h ₉

EDC..HOB'EDC..HOB '

DMF,DMF,

BocNBocN

⁷nhso₂ nhc₄h₉ ⁷ hh ₂ hh ₄ h ₉

1. NaOMe, MeOH1. NaOMe, MeOH

2. HCI, EtOAc2. HCl, EtOAc

HN 'O (CH₂)₂-NHN 1 O (CH ₂ ) ₂ -N

_h^nhso₂ nhc₄h_{9 h} ^ nhso ₂ hh ₄ h ₉

SLSSLS

Ethyl-2(S)-amino-3-(N-Boc-amino)propionát (9-1) g, 96,2 mmol běžně dodávané kyseliny 2(S)-3-diaminopropionové (Fluka) se rozpustí ve 200 ml absolutního ethanolu, roztok se nasytí bezvodým chlorovodíkem a vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se nechá překrystalovat ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá dihydrochlorid ethylesteru jako hygroskopická bílá pevná látka.Ethyl 2 (S) -amino-3- (N-Boc-amino) propionate (9-1) g, 96.2 mmol of commercially available 2 (S) -3-diaminopropionic acid (Fluka) is dissolved in 200 ml of absolute ethanol, the solution was saturated with anhydrous hydrogen chloride and refluxed for 2.5 hours. The solvent was evaporated and the residue was recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to give the ethyl ester dihydrochloride as a hygroscopic white solid.

g, 24,3 mmol tohoto materiálu se uvede do suspenze ve 200 ml methylenchloridu, zchlazeného na -50 °C. Pak se přidá 7,0 ml, 51 mmol triethylaminu a snes se 5 rmnit míchá. Pak se po kapkách přidá roztok 5,30 g, 24,3 mmol di-terc.butyldikarbonátu ve 100 ml methylenchloridu v průběhu 30 minut a směs se míchá ještě 1,5 hodin při teplotě -50 °C, načež se zahřeje na teplotu místnosti. Roztok se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří. Výsledný odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu a methanolu 80 : 20, čímž se získá čistý produkt 9-1.This material (24.3 mmol) was suspended in methylene chloride (200 mL) cooled to -50 ° C. Triethylamine (7.0 mL, 51 mmol) was then added and the mixture was stirred for 5 minutes. A solution of di-tert-butyl dicarbonate (5.30 g, 24.3 mmol) in methylene chloride (100 mL) was added dropwise over 30 min and the mixture was stirred at -50 ° C for 1.5 h before warming to room temperature. . The solution was washed with water (2 x 100 ml), dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride / methanol 80:20 to give pure product 9-1.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 6,03 (br. t, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,21 (t, 3H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 6.03 (br. T, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.21 (t, 3 H).

Ethy1-2(S)-n-butylaminosulfonylamino-3-(N-B0C-amino)propionát (9-2)Ethyl 1-2 (S) -n-butylaminosulfonylamino-3- (N-BOC-amino) propionate (9-2)

Roztok 500 mg, 2,15 mmol produktu 9-1 v 10 ml methylenchloridu se smísí s 261 ml, 3,23 mmol pyridinu a 406 mg, 2,37 mmol n-butylsulfamoylchloridu. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se vlije na silikagel, který se vymývá 30% acetonem v hexanu, čímž se získá čistý produkt 9-2 jako bílá pevná látka.A solution of 9-1 (500 mg, 2.15 mmol) in methylene chloride (10 mL) was treated with pyridine (261 mL, 3.23 mmol) and n-butylsulfamoyl chloride (406 mg, 2.37 mmol). The solution was stirred at room temperature for 3 hours, then poured onto silica gel, eluting with 30% acetone in hexane to give pure product 9-2 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 5,43 (d, 1H) , 4,98 (t, 1H), 4,40 (br. s, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,8 - 1,2 (překrývají se multiplety, 16H), 0,90 (t, 3H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 5.43 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.40 (br. S, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.8-1.2 (overlapping multiplets, 16H), 0.90 (t, 3H) .

Ethy1-2(S)-(n-butylaminosulfonylamino)-3-aminopropionát (9-3)Ethyl 1-2 (S) - (n-butylaminosulfonylamino) -3-aminopropionate (9-3)

Roztok 612 mg, 1,65 mmol produktu 9-2 v 50 ml ethylacetátu se zchladí na -5 °C a 30 minut se nechá probublávat bezvodým chlorovodíkem. Směs se odpaří a produkt se izoluje, čímž se získá sloučenina 9-3 jako bílá pevná látka.A solution of 612 mg, 1.65 mmol of 9-2 in 50 mL of ethyl acetate was cooled to -5 ° C and bubbled with anhydrous hydrogen chloride for 30 min. The mixture was evaporated and the product isolated to give 9-3 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5,82 (d, 1H), 4,56 (br. s, 1H), ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 5.82 (d, 1H), 4.56 (br. S, 1H),

4,20 (q, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (m, 2H),4.20 (q, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.01 (m, 2H),

1,9 - 1,36 (m, 7H), 0,93 (t, 3H).1.9 - 1.36 (m, 7H), 0.93 (t, 3H).

Ethy1-2(S)-/(n-butylaminosulfony1)amino/-3-//4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(piperidin-4-yl)ethy1/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-y1/karbony1/aminopropionát (9-4)Ethyl 2- (S) - ((n-butylaminosulfonyl) amino) -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazole] 1,5-a (pyrazin-2-yl) carbonyl / aminopropionate (9-4)

Sloučeniny 9-3 a 3-3 se naváži na EDO a HOBT v DMF jako v případě sloučeniny 1-6, čímž se získá produkt 9-4.Compounds 9-3 and 3-3 bind to EDO and HOBT in DMF as in Compound 1-6 to give 9-4.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,29 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,41 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,6 - 1,08 (m, 8H), 1,43 (s, 9H), 0,92 (t, 3H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.29 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4, 26 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (t, 2H) ), 3.08 (t, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.6 - 1.08 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (t, 3H) .

Kyselina 2(S)-/(n-butylaminosulfonylamino/-3-/(4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-(piperidin-4-yl)ethyl/pyrazolo/1,5-a/pyrazin-2-yl/karbony1/aminopropionová (9-5)2 (S) - [(n-Butylaminosulfonylamino) -3 - [(4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- (piperidin-4-yl) ethyl] pyrazolo [1,5-a]] pyrazin-2-yl / carbonyl / aminopropionic (9-5)

Hydrolýzou produktu 9-4 působením NaOMe, izolací surové kyseliny a následným půsoebním HC1 v ethylacetátu jako v přípa dě sloučeniny 5-7 se získá sloučenina 9-5 jako bílá pevná látka s teplotou tání 155 až 160 °c.Hydrolysis of product 9-4 with NaOMe, isolation of the crude acid and subsequent treatment with HCl in ethyl acetate as in the case of compound 5-7 affords 9-5 as a white solid, m.p. 155-160 ° C.

SCHÉMA 10 ch₃o₂c.SCHEME 10 ch ₃ o ₂ c.

ΌΪΌΪ

HCI •x*\ .CO₂tBu h₂n ² 'CH₂Br K₂CO₃, CH₃CNHCl x CO ₂ tBu h ₂ n ² 'CH ₂ Br K ₂ CO ₃ , CH ₃ CN

triphosgen· ^C°2^tBu toluen DMAtriphosgen · ^C ° 2 ^tBu toluene DMA

1. NH₄OH, CH₂CI₂ 1. NH ₄ OH, CH ₂ Cl ₂

2. MeO₂C-SO₂ NEt₃ 2. MeO ₂ C-SO ₂ NEt ₃

CH₂CI₂ CH ₂ Cl ₂

3. 1N NaOH ^H02C^_N—Third 1N NaOH ^H02C ^ _N -

CNCN

1. EDC, HOBT, Et₃N1. EDC, HOBT, Et ₃ N

BOCN O ch₂ 2z4BOCN O ₂ 2z4

10-310-3

2.TFA2.TFA

HN (CH₂)₂NHHN (CH _{2) 2} NH

Terč.butylester N-/2-(5-karbomethoxy)pyridylmethy1/-beta-alaninu (10-1)N- [2- (5-carbomethoxy) pyridylmethyl] -beta-alanine tert-butyl ester (10-1)

Směs 871 mg, 3,79 mmol sloučeniny 2-3, 2,7 g, 15 mmol hydrochloridu terč.butylesteru beta-alaninu a 4,5 g, 30 mmol uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého methylkyanidu se vloží do baňky s objemem 250 ml a vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se směs zchladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu, čímž se získá produkt 10-1 jako sklovitá látka ¹H-NMR (CDC1₃): 9,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,1 (dd, J = 1,4 a 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,4 (s, 9H).A mixture of 871 mg, 3.79 mmol of 2-3, 2.7 g, 15 mmol of beta-alanine tert-butyl ester hydrochloride and 4.5 g, 30 mmol of potassium carbonate in 100 mL of anhydrous methyl cyanide was placed in a 250 mL flask. and refluxed for 3 hours, then the mixture was cooled and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give the product 10-1 as a glass. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), δ 1 (dd, J = 1.4 and 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.4 (s, 9H).

Terč,butyl2-(2-ketboxyethyl)-l-chlorkarbonyl-3-oxo-2,3-dihydroimidazo/1,5-a/pyridin-6-karboxylát (10-2)Tert-Butyl 2- (2-ketboxyethyl) -1-chlorocarbonyl-3-oxo-2,3-dihydroimidazo [1,5-a] pyridine-6-carboxylate (10-2)

800 mg, 2,71 mmol produktu 10-1 se rozpustí v 50 ml toluenu. Pak se roztok zchladí na 0 °C, přidá se 2,0 ml,The product 10-1 (800 mg, 2.71 mmol) was dissolved in toluene (50 mL). The solution is cooled to 0 ° C and 2.0 ml is added,

16,7 mmol N,N-dimethylanilinu a pak se v průběhu 30 minut po kapkách přidá roztok 1,7 g, 5,7 mmol trifosgenu v 15 ml toluenu. Pak se roztok zahřeje na 25 °C, míchá se 3 hodiny, pak se promyje 2 x 50 ml IN HCI, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá produkt 10-2 jako žlutá krystalická pevná látka.16.7 mmol of N, N-dimethylaniline and then a solution of 1.7 g, 5.7 mmol of triphosgene in 15 ml of toluene is added dropwise over 30 minutes. Then the solution was warmed to 25 ° C, stirred for 3 hours, then washed with 2 x 50 mL 1N HCl, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give the product 10-2 as a yellow crystalline solid .

¹H-NMR (CDC1₃): 8,83 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,4 a 6,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,2 Hz, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.83 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1) , 4 and 6.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz,

2H), 3,98 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H).2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.4 (s, 9H).

Terč.buty1-2-(2-karboxyethyl)-l-kyano-3-oxo-2,3-dihydroimidazo/ 1,5-a/pyridin-6-karboxylát (10-3)Tert-Butyl 2- (2-carboxyethyl) -1-cyano-3-oxo-2,3-dihydroimidazo [1,5-a] pyridine-6-carboxylate (10-3)

250 mg, 0,65 mmol sloučeniny 10-2 se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, přidá se 10 ml hydroxidu amonného a tato dvoufázová směs se jednu hodinu míchá, pak se organická vrstva oddělí a promyje se 50 ml 10% kyseliny citrónové a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.Compound 10-2 (250 mg, 0.65 mmol) was dissolved in methylene chloride (100 mL), ammonium hydroxide (10 mL) was added and the biphasic mixture was stirred for one hour, then the organic layer was separated and washed with 10% 10% citric acid and 50 mL. saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.

150 mg, 0,42 mmol odparku se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, načež se v průběhu 2 hodin po třech podílech přidá 1,48 mmol Burgessova reakčního činidla, jde o vnitřní sůl methoxykarbonylsulfamoyltriethylamoniumhydroxid. Výsledný roztok se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1, čímž se získá nitril v kvantitativním výtěžku. Tento materiál se zmýdelní při použití IN hydroxidu lithného, čímž se získá požadovaná karboxylová kyselina 10-3.The residue (150 mg, 0.42 mmol) was dissolved in methylene chloride (100 mL) and 1.48 mmol of Burgess reagent, an methoxycarbonylsulfamoyltriethylammonium hydroxide inner salt, were added in 3 portions over 2 hours. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour, evaporated and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate 1: 1 to give the nitrile in quantitative yield. This material is saponified using 1N lithium hydroxide to give the desired carboxylic acid 10-3.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,75 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 2,85 (t, 3H), 1,4 (s, 9H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.75 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.85 (t 3H), 1.4 (s, 9H).

Kyselina 3-/l-kyano-3-oxo-6-(2-(piperidin-4-yl)ethylkarbamoyl)-2,3-dihydroimidazo/1,5-a/pyridin-2-yl/propionová (10-4)3- (1-Cyano-3-oxo-6- (2- (piperidin-4-yl) ethylcarbamoyl) -2,3-dihydroimidazo [1,5-a] pyridin-2-yl) propionic acid (10-4 )

170 mg, 0,51 mmol sloučeniny 10-3 se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, přidá se 71 ml, 0,51 mmol Et₃N spolu sCompound 10-3 (170 mg, 0.51 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL), Et ₃ N (71 mL, 0.51 mmol) was added along with

69,3 mg, 0,51 mmol HOBT, 98,6 mg, 0,52 mmol EDO a 117,2 mg, 0,51 mmol sloučeniny 2-4. Směs se míchá 18 hodin pod dusíkem, pak se promyje vždy 10 ml 10% kyseliny citrónové, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje, čímž se získá 215 mg, 0,43 mmol produktu ve formě žluté pevné látky. Tento materiál se zbarví ochranné skupiny působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu, čímž se získá trifluoracetát produktu 10-4 jako žlutá pevná látka s teplotou tání 173 °C.69.3 mg, 0.51 mmol HOBT, 98.6 mg, 0.52 mmol EDO and 117.2 mg, 0.51 mmol Compound 2-4. The mixture was stirred under nitrogen for 18 hours then washed with 10 ml of 10% citric acid, water and saturated sodium chloride solution each time, then dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed to give 215 mg (0.43 mmol) of product as a yellow solid. solids. This material was stained with trifluoroacetic acid in methylene chloride to afford product 10-4 trifluoroacetate as a yellow solid, mp 173 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,75 (s, 1H, 7,43 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,85 (d, 2H) , 1,53 (m, 2H), 1,41 (m, 1H) , ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 1.75 (s, 1H, 7.43 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4, 23 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.53 (m, 2H) 1.41 (m, 1H).

1,32 (m, 2H).1.32 (m, 2 H).

SCHÉMA 11SCHEME 11

BrBr

HCI’H₂NHCl ₁ H ₂ N

C O₂t B uCO ₂ t B u

K₂CO₃. ch₃cnK ₂ CO ₃ . ch ₃ cn

3-23-2

1. LiOH, K₂O, CH₃OH1. LiOH, K ₂ O, CH ₃ OH

OO

CH₃O₂C— ^\^x^CO₂tBuCH ₃ O ₂ C ₂ H ₂ O ₂ CO ₂ tBu

CH₂CH₂NH₂ CH ₂ CH ₂ NH ₂

/-\^_zCO₂H/ - _from CO ₂ H

2-BocN2-BocN

EDO, HOBTEDO, HOBT

3. HCI/EtOAc3. HCl / EtOAc

11-211-2

Methyl-/4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/3-( terč.butylpropionyl)/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxylát (11-1)Methyl [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [3- (tert-butylpropionyl)] pyrazole [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate (11-1)

1,4 g, 4,8 mmol sloučeniny 3-2, 0,90 g, 5 mmol hydrochloridu terč.butylesteru beta-alaninu a 0,78 g, 5,28 mmol uhličitanu draselného ve 150 ml methylkyanidu se vaří 4,5 hodin pod dusíkem, pak se směs zchladí, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný žlutý odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 2% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný diester 11-1 jako bezbarvá sklovitá látka.1.4 g, 4.8 mmol of 3-2, 0.90 g, 5 mmol of beta-alanine tert-butyl ester hydrochloride and 0.78 g, 5.28 mmol of potassium carbonate in 150 ml of methyl cyanide are boiled for 4.5 hours under nitrogen, then the mixture is cooled, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting yellow residue was chromatographed on silica gel using 2% methanol in methylene chloride as eluent to give the resulting diester 11-1 as a colorless glass.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,31 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,23 (s, 9H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.31 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.71 (t 2H, 2.35 (t, 2H), 1.23 (s, 9H).

Kyselina 3-/4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-2-( 2-ípiperidin-4-yl) ethyl karbamoyl)pyrazol/1,5-a/pyrazin-5-yl/propionová (11-2)3- (4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-2- (2-piperidin-4-yl) ethylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrazin-5-yl] propionic acid (11- 2)

Roztok, obsahující 145 mg, 3,41 mmol hydroxidu lithného v 10 ml vody se přidá k roztoku 1,0 g, 3,1 mmol esteru 11-1 v 10 ml methynolu, směs se zahřívá 2,5 hodiny na 60 °C, pak se zchladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající materiál se okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje se 2 x 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spo jí, promyjí se vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá požadovaná kyselina jako bezbarvá sklovitá látka.A solution containing 145 mg, 3.41 mmol of lithium hydroxide in 10 ml of water is added to a solution of 1.0 g, 3.1 mmol of ester 11-1 in 10 ml of methanol, and the mixture is heated at 60 ° C for 2.5 hours. it is then cooled and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The remaining material was acidified with 10% citric acid and extracted with 2 x 100 mL methylene chloride. The organic extracts were combined, washed with water, dried and evaporated to give the desired acid as a colorless glass.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,21 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,23 (s, 9H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.21 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.32 (t 2H, 1.23 (s, 9H).

500 mg, 1,62 mmol této kyseliny se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se 220 mg, 1,62 mmol HOBT spolu s 309 mg, 1,62 mmol EDO a 356 mg, 1,63 mmol sloučeniny 2-4.This acid (500 mg, 1.62 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL) and HOBT (220 mg, 1.62 mmol) was added along with EDO (309 mg, 1.62 mmol) and Compound 2-4 (356 mg, 1.63 mmol).

Směs se míchá 16 hodin pod dusíkem a pak se promývá vždy 10 ml 10% kyseliny citrónové, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje, čímž se získá bezbarvá pěna. Tento materiál se zbaví ochranné skupiny při použití roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu, čímž se získá hydrochlorid sloučeniny 11-2 jako bílá pevná látka s teplotou tání 192 až 194 °C.The mixture was stirred under nitrogen for 16 hours and then washed with 10 ml of 10% citric acid, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed to give a colorless foam. This material was deprotected using a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate to give the hydrochloride of compound 11-2 as a white solid, mp 192-194 ° C.

¹H-NMR (300 MHz, DMS0-d_g): 9,0 (br. s, 1H), 8,35 (m, 1H), ¹ H-NMR (300 MHz, _DMS0-dg): 9.0 (br. S, 1H), 8.35 (m, 1H),

6,99 6.99 (s, (with, 1H) , 1H), 4,38 (t, J = 4.38 (t, J = 6,0 6.0 Hz, 2H), 3, Hz, 2H), 3 83 83 (t, J = 5,5 Hz, (t, J = 5.5Hz, 2H) , 2H), 3,64 3.64 (t, (t, J = 7,1 Hz, J = 7.1 Hz, 2H) , 2H), 3,30 - 3,1 3.30 - 3.1 (m, (m, 4H) , 2,85 - 4H), 2.85 - 2,65 2.65 (q, (q, 2H) , 2H), 2,54 (t, J = 2.54 (t, J = 7,1 7.1 Hz, 2H), 1, Hz, 2H), 1 85 85 - 1,75 (s, br., - 1.75 (s, br., 2H) , 2H), 1,60 1.60 - 1 - 1 ,20 (překrývá , 20 (overlaps) se se m, 5H). m, 5H).

SCHÉMA 12SCHEME 12

nQ>-ch₂ch₂nh₂ nQ> -ch ₂ ch ₂ nh ₂

12x112x1

K₂CO₃, CH₃CN y— CO₂CH₃ K ₂ CO ₃ , CH ₃ CN γ - CO ₂ CH ₃

1. LiOH, H₂O, CH₃OH1. LiOH, H ₂ O, CH ₃ OH

CH,CH,

NíHer

/ζ' ² Z^\/ ζ ' ² Z ^ \

H NHSO₂—\Cy)—CH,H NHSO ₂ - (Cy) —CH,

TFA, CH₂CI₂ TFA, CH ₂ Cl ₂

_xCO₂H nhso_{2 x} CO ₂ H nhso ₂

CH,CH,

2-(4-pyridyl)ethylamin (12-1)2- (4-Pyridyl) ethylamine (12-1)

Roztok chloridu amonného ve 200 ml vody se uloží do lahve s objemem 1 litr. Pak se přidá 56,4 ml, 0,52 molu 4-vinylpyridinu a 150 ml methanolu a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se pak zchladí na 0 °C v ledové lázni a pak se alkalizuje přidáním 30% hydroxidu sodného. Alkalický roztok se extrahuje 5 x 100 ml methylenchloridu a spojené extrakty se vysuší a odpaří. Destilací odparku ve vakuu se získá produkt 12-1 jako bezbarvá kapalina.A solution of ammonium chloride in 200 ml of water is placed in a 1 liter bottle. Then 4-vinylpyridine (56.4 ml, 0.52 mol) and methanol (150 ml) were added and the mixture was heated at 60 ° C for 18 hours. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C in an ice bath and then basified by addition of 30% sodium hydroxide. The alkaline solution was extracted with 5 x 100 ml methylene chloride and the combined extracts were dried and evaporated. Distillation of the residue in vacuo gave 12-1 as a colorless liquid.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 8,53 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,25 (d, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl 3): 8.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.25 (d,

J = 6,1 Hz, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,4 (br.s, 2H) .J = 6.1 Hz, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.4 (br.s, 2H).

Methyl-/4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(pyridin-4-yl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxylát (12-2)Methyl [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] pyrazole [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate (12-2) )

Roztok 1,4 g, 4,8 mmol sloučeniny 3-2, 0,645 g, 5,28 mmol 4-(2-aminoethylpyridinu) a 0,78 g, 5,28 mmol uhličitanu draselného ve 150 ml methylkyanidu se vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem celkem 4,5 hodiny, pak se směs zchladí, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný žlutý odparek se znovu rozpustí v 50 ml DMF a přidá se hydrid sodíku jako 200 mg 60% disperze této látky v oleji a výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C, pak se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 20% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá ve výtěžku 68 % celkem 0,91 g, 3,0 mmol esteru 12-2 jako bledčžlutá sklovitá pevná látka.A solution of compound 3-2 (1.4 g, 4.8 mmol), 4- (2-aminoethylpyridine) (0.68 g, 5.28 mmol) and potassium carbonate (0.78 g, 5.28 mmol) in 150 mL of methyl cyanide was boiled under nitrogen under The mixture was cooled, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting yellow residue was redissolved in DMF (50 mL) and sodium hydride (200 mg, 60% dispersion in oil) was added and the resulting mixture was heated at 90 ° C for 3 h, then evaporated under reduced pressure and chromatographed on silica gel using 20% methanol in methylene chloride to give a total of 0.91 g (3.0 mmol) of ester 12-2 as a pale yellow glassy solid in 68% yield.

¹H-NMR (CDC1₃); 8,32 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,34 (s, 1H) , ¹ H-NMR (CDCl ₃ ); 8.32 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (s, 1H),

4,48 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 2,71 (t, 2H),4.48 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.71 (t, 2H),

2,35 (t, 2H).2.35 (t, 2 H).

Terč.butyl-2(S) -/(p-toluensulfonyl)amino/-3-///4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(4-pyridyl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxylát (12-3)Tert-Butyl-2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3- [4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (4-pyridyl) ethyl] pyrazole] [1,5-a] pyrazin-2-yl] carboxylate (12-3)

Roztok 130 mg, 3,05 mmol hydroxidu lithného v 10 ml vody se přidá k roztoku 910 mg, 3,0 mmol sloučeniny 12-2 v 10 ml methanolu, směs se zahřívá 2,5 hodin na 60 °C. Pak se zchladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na iontoměničové pryskyřici Dowex-50W čímž se získá požadovaná kyselina, jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 187 °C.A solution of lithium hydroxide (130 mg, 3.05 mmol) in water (10 mL) was added to a solution of 12-2 (910 mg, 3.0 mmol) in methanol (10 mL), and the mixture was heated at 60 ° C for 2.5 h. It was then cooled and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on Dowex-50W ion exchange resin to give the desired acid as an off-white solid, m.p. 187 ° C.

300 mg, 0,78 mmol této kyseliny se uvede do suspenze v 50 ml bezvodého DMF, přidá se 293 mg, 81 mmol A-8, 150 mg, 0,78 mmol EDO, 105 mg, 0,78 mmol HOBT a 87 ml, 0,78 mmol N-methylmorfolinu a výsledný čirý roztok se míchá 19 hodin při teplotě 25 °C. Roztok se pak zředí 100 ml ethyiacetátu, postupně se promyje vždy 25 ml hydrogenuhličitanu sodného, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá výsledný produkt 12-3.300 mg, 0.78 mmol of this acid are suspended in 50 ml of anhydrous DMF, 293 mg, 81 mmol of A-8, 150 mg, 0.78 mmol of EDO, 105 mg, 0.78 mmol of HOBT and 87 ml are added. N-methylmorpholine (0.78 mmol) and the resulting clear solution was stirred at 25 ° C for 19 h. The solution was then diluted with 100 mL of ethyl acetate, washed successively with 25 mL of sodium bicarbonate, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated to give the final product 12-3.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d-): 8,63 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,58 O (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 4H), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,30 (s, 9H).@ 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.63 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3 35-3.20 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.30 (s, 9H).

Trifluoracetát kyseliny 2(S)-/(p-toluensulfonyl)amino/-3-1114,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(4-pyridyl)ethyl/pyrazol/1,5-a/pyrazin-2-yl/karboxylové (12-4)2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3-1114,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (4-pyridyl) ethyl] pyrazole] 1,5- a / pyrazin-2-yl / carboxylic acid (12-4)

Sloučenina 12-3 se zbaví ochranné skupina působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu a pak se čistí chromatografií v reverzní fázi, čímž se získá trifluoracetát produktu 12-4 s teplotou tání 182 až 185 °C.Compound 12-3 is deprotected with trifluoroacetic acid in methylene chloride and then purified by reverse phase chromatography to give product trifluoroacetate 12-4, mp 182-185 ° C.

¹H-MMR (300 MHz, DMSG-cL·): ¹ H-MMR (300 MHz, DMSG-cL ·):

OO

8,00 8.00 (d, (d, 1H) , 1H), 7,81 7.81 (d, (d, 2H) , 2H), ( s , (s, 1H) , 1H), 4,40 4.40 (t, (t, 2H) , 2H), 4,01 4.01 (m, (m, 1H) , 1H), 3,26 3.26 (m, (m, 1H) , 1H), 3,10 3.10

8,72 (br. 7,58 (d, (m, 1H), (t, 2H) .8.72 (br. 7.58 (d, (m, 1H)) (t, 2H).

d, 2H), 8,19 (t, 1H),d, 2H), 8.19 (t, 1 H),

2H), 7,19 (d, 2H), 5,85 3,83 - 3,75 (m, 4H) , 3,a2H), 7.19 (d, 2H), 5.85 3.83-3.75 (m, 4H), 3, and

SCHÉMA 13SCHEME 13

5-35-3

OCH,OCH,

OCH-OCH-

CH'CH '

HOBt, EDC, CH₂C1₂ HOBt, EDC, CH ₂ C1 ₂

fšj ^x^v^^COgtBufsj ^ x ^ v ^^ COgtBu

Η*’ Ή HSO₂—(Q)HSO ₂ - (Q)

OO

CH,CH,

127127

TFATFA

CH₂CI₂ CH ₂ Cl ₂

1. SH₂, Pyridin._/Et₃N1. SH ₂ , Pyridin. / Et ₃ N

2. CH₃I, aceton2. CH ₃ I, acetone

3. NH₄CI, CH₃OH3. NH ₄ Cl, CH ₃ OH

HNHN

H₂NH ₂ N

N /\^^C02^{H n} NHSO_; N, N, ^CO 2 ^{H n} NHSO _;

Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/3-(kyanofenyl)methyl-4H-pyrazol/1,5-a//l,4/diazepin-2-yl/karboxylát (13-1)Methyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [3- (cyanophenyl) methyl-4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylate (13) -1)

Roztok 3,02 g, 14,5 mmol sloučeniny 5-3 v 60 ml bezvodého DMF se zchladí na 0 °C a přidá se 636 mg, 15,98 mmol hydnidu sodíku ve formě 60% disperze v oleji. Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se po kapkách přidá roztok 3,11 g, 15,89 mmol 3-kyanobenzylbromidu v 50 ml DMF Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C, pak se zře dí 200 ml ethylacetátu a promyje se 3 x 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se nechá pře krystalovat ze směsi methylenchloridu a methanolu, čímž se získá sloučenina 13-1 jako bílá pevná látka.A solution of compound 3-3 (3.02 g, 14.5 mmol) in anhydrous DMF (60 mL) was cooled to 0 ° C and sodium hydroxide (636 mg, 15.98 mmol) was added as a 60% dispersion in oil. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours and then a solution of 3.11 g (15.89 mmol) of 3-cyanobenzyl bromide in 50 mL of DMF was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 25 ° C for 18 hours. Dilute with 200 ml of ethyl acetate and wash with 3x100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was crystallized from methylene chloride / methanol to give 13-1 as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8Hz, 1H), 7.46 ( m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (s) t, J = 8 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H).

Terč.butyl-2(S)-/(p-toluensulfonyl)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/(3-kyanofenyl)methyl/-4H-pyrazol/l,5-a//l,4/~ diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propanoát (13-2)Tert-Butyl-2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5 - [(3-cyanophenyl) methyl] -4H- pyrazole [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl / amino / propanoate (13-2)

Roztok 1,5 g, 4,04 mmol esteru 13-1 ve 100 ml THF se smísí s 5,1 ml, 5,1 mmol, IN roztoku hydroxidu lithného a 100 ml vody a směs se míchá 1,5 hodin při teplotě 25 °C.A solution of ester 13-1 (1.5 g, 4.04 mmol) in THF (100 ml) was treated with 1N lithium hydroxide solution (5.1 ml, 5.1 mmol) and water (100 ml) and the mixture was stirred at 25 ° C for 1.5 h. Deň: 32 ° C.

THF se odpaří za sníženého tlaku a vodný zbytek se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt jako bílá pevná látka.THF was evaporated under reduced pressure and the aqueous residue acidified with 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off and dried in vacuo to give the desired product as a white solid.

¹H-NMR (CDC1₃): 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7, (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,31 (t, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.31 (t,

2H), 2,08 (m, 2H).2H), 2.08 (m, 2H).

100100 ALIGN!

1,0 g, 3,23 mmol svrchu získané kyseliny se smísí s 1,24 g, 3,54 mmol sloučeniny A-9, 400 mg, 3,54 mmol HOBT,1.0 g (3.23 mmol) of the above acid was mixed with 1.24 g (3.54 mmol) of Compound A-9 (400 mg, 3.54 mmol) HOBT,

641 mg, 3,54 mmol EDC ve 100 ml methylenchloridu. Přidá se 403 mikrolitrů, 3,83 mmol N-methylmorfolinu a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se postupně promývá vždy 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného,641 mg, 3.54 mmol of EDC in 100 mL of methylene chloride. 403 microliters, 3.83 mmol of N-methylmorpholine are added and the resulting solution is stirred at room temperature for 16 hours and then washed successively with 100 ml of saturated sodium bicarbonate,

10% hydrogensiřičitanu draselného a nasyceného chloridu sodného, pak se směs vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití ethylacetátu, čímž se získá produkt 13-2 jako bílá pevná látka.10% potassium bisulfite and saturated sodium chloride, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give 13-2 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,68 (s, ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.68 (s,

1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H),1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.8Hz, 2H),

7,20 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 5,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (m, 1H),4,45 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,08 (m,7.20 (d, 1H); 7.18 (t, 1H); 5.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.80 (s, 2H); 4.78 (m, 1H) 4.45 (t, 2H); 3.85 (m, 1H); 3.08 (m, 1H);

1H), 3,40 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,65 (s, 9H).1H), 3.40 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.65 (s, 9H).

2(S)-/(p-toluensulfonyl)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/(3-kyanofeny1)methyl/-4H-pyrazol/l,5-a//1,4/diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propanoát (13-3)2 (S) - [(p-toluenesulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5 - [(3-cyanophenyl) methyl] -4H-pyrazole], 5-a [1,4] diazepin-2-yl / carbonyl / amino / propanoate (13-3)

Roztok produktu 13-2 v 15 ml methylenchloridu se smísí s 5 ml TFA. Výsledný roztok se míchá 2,5 hodiny při 0 °C a pak se odpaří, čímž se získá produkt 13-3 jako bezbarvá pevná látka.A solution of 13-2 in 15 mL of methylene chloride was treated with 5 mL of TFA. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 2.5 hours and then evaporated to give 13-3 as a colorless solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC.l₃): 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 12H) , 7,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 50 (m, 1H), 7.31 (d, J = 6.8Hz, 2H),

7,3 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (m, 2H).7.3 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.15 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.63 (m, 1H) 1.43 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (m, 2H).

101101

Kyselina 2(S)-/(p-toluensulfonyl)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/(3-amidinfenyl)methyl/-4H-pyrazol/1,5-a//1,4/-diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propionová (13-4)2 (S) - [(p-Toluenesulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5 - [(3-amidophenyl) methyl] -4H-pyrazole] -1 5-a [1,4] diazepin-2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (13-4)

400 mg, 0,73 mmol sloučeniny 13-3 se rozpustí v 10 ml směsi pyridinu a Et^N v poměru 4:1. Roztok se nasytí sirovodíkem a míchá tak dlouho, až již není možno prokázat přítomnost nitrilu při použití HPLC (2,5 hodiny). Přebytečný sirovodík se odstraní průchodem proudu dusíku roztokem. Zbývající roztok se pak odpaří a odparek se rozetře s 1N kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje, čímž se získá žlutá pevná látka. Tento materiál se rozpustí v 15 ml acetonu, přidá se 250 mikrolitrů methyljodidu a směs se zahřívá na 50 °C tak dlouho, až již není thioamid možno prokázat pomocí HPLC (2 hodiny). Rozpouštědlo a přebytek methyljodidu se odpaří a odparek se znovu rozpustí v methanolu, obsahujícím 144 mg, 1,14 mmol uhličitanu amonného. Roztok se zahřívá 12,5 hodin na 50 °C, pak se odpaří a produkt 13-4 se izoluje preparativní chromatografií v reverzní fázi.Compound 13-3 (400 mg, 0.73 mmol) was dissolved in 4: 1 pyridine / Et 2 N (10 mL). The solution was saturated with hydrogen sulfide and stirred until the nitrile was no longer detectable by HPLC (2.5 hours). Excess hydrogen sulfide is removed by passing a stream of nitrogen through the solution. The remaining solution was then evaporated and the residue triturated with 1N hydrochloric acid and filtered to give a yellow solid. This material was dissolved in 15 ml of acetone, 250 microliters of methyl iodide was added and the mixture was heated to 50 ° C until the thioamide was no longer detectable by HPLC (2 hours). The solvent and excess methyl iodide were evaporated and the residue redissolved in methanol containing 144 mg, 1.14 mmol of ammonium carbonate. The solution was heated at 50 ° C for 12.5 hours, then evaporated and the product 13-4 was isolated by preparative reverse phase chromatography.

¹H-NMR (3 ¹ H-NMR (3 00 MHz, DMSO-d ) : 00 MHz, DMSO-d): 9,38 9.38 (s, (with, 2H) , 2H), 9,17 9.17 (s, 2H), (s, 2H) 8,19 8.19 (t, 1H), (t, 1 H), 8,16 8.16 (d, 2H), 7,78 (d, 2H) 7.78 (s, (with, 1H) 1H) ,7,75 , 7.75 (m, (m, 2H), 7,63 2H), 7.63 (m, (m, 1H), 7,60 1H), 7.60 ¹ (d, ¹ (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7.21 (d, 2H) , 2H), 6, 6, 93 (s, 93 (s, 1H) , 1H), 4,81 (s, 4.81 (s, 2H) , 2H), 4,40 (t, 4.40 (t, 2H) , 2H), 3,93 (m, 1H), 3.93 (m, IH); 3,40 3.40 (m (m , 2H), , 2H), 3,35 3.35 (m, 2H), (m, 2H) 2,23 2.23 (s, 3H), (s, 3H) 2,13 2.13 (m, 2H). (m, 2H).

102102

SCHÉMA 14SCHEME 14

103103

Schéma 14 - pokrač.Scheme 14 - cont.

DMF, H₂0, DIPEADMF, H ₂ O, DIPEA

2. TFA. CH₂CI₂ 2. TFA. CH ₂ Cl ₂

DMF, Et₃NDMF, Et ₃ N

2. TFA, CH₂CI₂ 2. TFA, CH ₂ Cl ₂

IZIZ

WW

14-514-5

104104

Methyl-5,6,7, 8-tetrahydro-4-oxo-5-( 3-chlorpropy 1)-4H-pyrazol/1,5-a//1,4/diazepin-2-yl/karboxalát (14-1)Methyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-chloropropyl) -4H-pyrazole [1,5-a] 1,4] diazepin-2-yl] carboxalate (14- 1)

2,0 g, 95 mmol sloučeniny 5-3 se alkyluje působenímCompound 5-3 (2.0 g, 95 mmol) was alkylated by treatment

1,5 ml, 10,5 mmol l-chlor-3-brompropanu způsobem, popsaným pro sloučeninu 13-1, čímž se získá produkt 14-1 jako bílá ' pevná látka.1-chloro-3-bromopropane (1.5 mL, 10.5 mmol) as described for compound 13-1 to afford 14-1 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,28 (s, 1H) , 4,58 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) . ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 7.28 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2, 68 (t, 2H); 2.46 (t, 2H); 3.27 (m, 2H); 2.18 (m, 2H).

Kyselina 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-(3-azidopropyl)-4H-pyrazol/1,5-a//1,4/-diazepin-2-yl/karboxylová (14-2)5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-azidopropyl) -4H-pyrazolo [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylic acid (14-2) )

Roztok 909 mg, 3,2 mmol svrchu získaného chloridu a 620 mg, 9,5 mmol NaN^ v 15 ml DMF se míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 3 x 50 ml vody, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá azid jako bílá pevná látka. Hydrolýzou této látky se získá produkt 14-2 jako bílá pevná látka.A solution of the above chloride (909 mg, 3.2 mmol) and NaN 4 (620 mg, 9.5 mmol) in DMF (15 mL) was stirred at room temperature for 36 h. The solution was diluted with 50 mL of ethyl acetate, washed with 3 x 50 mL of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the azide as a white solid. Hydrolysis of this material afforded 14-2 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, DMS0-d_g): 7,00 (s, 1H), 4,41 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,80 (m, 2H) ¹ H-NMR (300 MHz, _DMS0-dg): 7.00 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.41 (t, 2H); 3.26 (t, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.80 (m, 2H)

Terč.butyl-2(S)-(p-toluensulfonylamino)-3-/5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-(3-aminopropyl)-4H-pyrazol/1,5-a//l,4/diazepin-2-yl/karboxyl/amino/propionát (14-3)Tert-Butyl-2 (S) - (p-toluenesulfonylamino) -3- (5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-aminopropyl) -4H-pyrazole) 1,5-a) [1,4] diazepin-2-yl / carboxyl / amino / propionate (14-3)

Kyselina 14-2 se naváže na sloučeninu A-9 způsobem, který byl svrchu popsán pro sloučeninu 13-2, čímž se získá požadovaný produkt jako bílá pevná látka. Tento materiál se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje při použití 10% paladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, čímž se získá produkt 14-3 jako bílá pevná látka.Acid 14-2 is coupled to compound A-9 as described above for compound 13-2 to give the desired product as a white solid. This material was dissolved in ethanol and hydrogenated using 10% palladium on charcoal under a hydrogen atmosphere to give 14-3 as a white solid.

105 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,18 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,23 (d. 2H), 6,98 (s, 1H), 4,4 (m, 3H), 3,93 (t, 2H), 3,48 - 3,2 (m, 6H), 2,78 (t, 2H) , 2,43 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,08 (s, 9H).105 ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 8.18 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.4 (m, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.48-3.2 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2 69 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.08 (s, 9H).

Kyselina 2(S)-(p-toluensulfonylamino)-3-/5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-(3-guanidinpropyl)-4H-pyrazol/l,5-a//l,4/diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propionová (14-4)2 (S) - (p-Toluenesulfonylamino) -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- (3-guanidinopropyl) -4H-pyrazole] 1,5-a / 1, 4 / Diazepin-2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (14-4)

Roztok 60 mg, 0,1 mmol sloučeniny 14-3 v 5 ml DMF se smísí s 90 mikrolitry, 0,5 ml DIPEA a 30 mg, 0,5 mmol 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidinu a směs se 12 hodin zahřívá na 80 °C. Pak se roztok odpaří a odparek se čistí chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém při použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 80 : 20 : 1, čímž se získá požadovaný produkt jako bílá pevná látka. Tento materiál se zbaví ochranné skupiny působením TFA a pak se čistí preparativní chromatografií v reverzní fázi, čímž se získá produkt 14-4 jako bílá pevná látka.A solution of 14-3 (60 mg, 0.1 mmol) in DMF (5 mL) was treated with 90 microliters, DIPEA (0.5 mL) and 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine (0.5 mg, 0.5 mmol) and heated for 12 hours to 80 ° C. The solution was evaporated and the residue purified by chromatography on neutral alumina using methylene chloride / methanol / ammonia (80: 20: 1) to give the desired product as a white solid. This material was deprotected with TFA and then purified by preparative reverse phase chromatography to afford 14-4 as a white solid.

¹H-NMR (300 MHz, D₂0): 8,2 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,51 (m, 5H), 3,45 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). ¹ H-NMR (300 MHz, D ₂ O): 8.2 (t, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.38 (t, 2H), 3 51 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.8 (m, 2H).

Kyselina 2(S)-(p-toluensulfonylamino)-3-/5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/3-/N-(imidazolin-2-yl)amino/propy1/-4H-pyrazol /1,5-a//1,4/diazepin-2-yl/karboxy/amino/propionová (14-5)2 (S) - (p-Toluenesulfonylamino) -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [3-] - N- (imidazolin-2-yl) amino] propyl] -4H -pyrazole / 1,5-a [1,4] diazepin-2-yl / carboxy / amino / propionic acid (14-5)

Roztok sloučeniny 14-3 se nechá reagovat s 2-methylthio-2-imidazolin hydrojodidem způsobem, popsaným pro sloučeninuA solution of compound 14-3 is reacted with 2-methylthio-2-imidazoline hydroiodide as described for compound

14-4. Surový materiál se zbaví ochranné skupiny působením TFA a produkt 14-5 se izoluje preparativní chromatografií v reverzní fázi.14-4. The crude material was deprotected by TFA and the product 14-5 was isolated by preparative reverse phase chromatography.

106 ¹H-MMR (300 MHz, DMSO-dg): 8,20 (t, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,21 (d, 3H), 6,86 (s, 1H) , 4,46 (t, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,8 - 3,5 (překrývá se m, 8H) , 2,23 (s, 3H), 2,10 (t 2H), 1,80 (t, 2H).106 ¹ H-MMR (300 MHz, DMSO-d 6): 8.20 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.21 (d, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.8-3.5 (overlapping m, 8H), 2.23 (s, 3H) 2.10 (t 2H), 1.80 (t, 2H).

SCHÉMA 15SCHEME 15

H,NH, N

CO₂H ^H' \hSO₂—(θλ-0Η₂ CO ₂ H ^H '\ hSO ₂ - (θλ-OΗ ₂

1. Isobutylchlormravenčan NMM, THFIsobutyl chloroformate NMM, THF

Szž__Szž__

2. Et,N,THF, DIEA2. Et, N, THF, DIEA

A-7A-7

BocNBocN

CHHCICHHCI

CH₂CI₂ CH ₂ Cl ₂

ch₃ ch ₃

107107

Kyselina 2(S)-/(p-toluensulfonyl)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(N-Boc-piperidin-4-yl)ethyl/-4H-pyrazol/1,5-a//l,4/diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propionová (15-1)2 (S) - [(p-Toluenesulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- / 2- (N-Boc-piperidin-4-yl)] ethyl (4H-pyrazole) 1,5-a [1,4] diazepin-2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (15-1)

Roztok 5,0 g, 12,3 mmol sloučeniny 5-6 ve 150 ml THF se zchladí na teplotu 0 až 10 °C a stříkačkou se přidá 2,11 ml, 19,2 mmol N-methylmorfolinu. Směs se 20 minut míchá a pak se po kapkách přidá 2,38 ml, 18,2 mmol isobutylchlormravenčanu a výsledný roztok se půl hodiny míchá, čímž se získá požadovaný směsný anhydrid.A solution of compound 5-6 (5.0 g, 12.3 mmol) in THF (150 mL) was cooled to 0-10 ° C and N-methylmorpholine (2.11 mL, 19.2 mmol) was added via syringe. The mixture was stirred for 20 minutes, then isobutyl chloroformate (2.38 mL, 18.2 mmol) was added dropwise and the resulting solution was stirred for half an hour to give the desired mixed anhydride.

7,00 g, 27,1 mmol sloučeniny A-7, 125 ml THF a 4,71 ml,7.00 g, 27.1 mmol of compound A-7, 125 mL of THF and 4.71 mL,

27,1 mmol diisopropylethylaminu se smísí v baňce s okrouhlým dnem s objemem 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem. Pak se přidá voda až do vzniku čirého roztoku. Výsledný roztok se zchladí v ledové lázni. Přidá se najednou suspenze směsného anhydridu za energického míchání. Po 20 minutách se reakční směs odpařuje k odstranění THF, zbývající vodný materiál se okyselí 10% hydrogensiřiěitanem draselným a výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá bílá pevná látka.Diisopropylethylamine (27.1 mmol) was mixed in a 500 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer. Water is then added until a clear solution is obtained. The resulting solution was cooled in an ice bath. The mixed anhydride suspension is added in one portion with vigorous stirring. After 20 minutes, the reaction mixture was evaporated to remove THF, the remaining aqueous material was acidified with 10% potassium bisulfite and the resulting precipitate was filtered to give a white solid.

Tento materiál se chromatografuje rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého s průměrem částic 230 až 400 mesh ve sloupci s rozměrem 10 x 20 cm (EM Science). Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 98 : 2 : 0,2, 95 : 5 : 0,5, 90 : 10 : 1 a nakonec 85 : 15 : 1,5, čímž se získá čistý produkt 15-1 jako bílá pevná látka.This material was chromatographed by flash chromatography using silica having a particle diameter of 230-400 mesh in a 10 x 20 cm column (EM Science). The column is eluted with a mixture of methylene chloride, methanol and ammonium hydroxide in a ratio of 98: 2: 0.2, 95: 5: 0.5, 90: 10: 1 and finally 85: 15: 1.5 to give pure product 15- 1 as a white solid.

¹H-NMR (DMSO-dg): 8,23 (q, J=3,40 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7.,32 (d, J = 8,20 Hz), 7,2-7,0 (br. , 1H) , 6,86 (s, 1H) , ¹ H-NMR (DMSO-d 6): 8.23 (q, J = 3.40 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.32 (d, J) = 8.20 Hz), 7.2-7.0 (br., 1H), 6.86 (s, 1H),

4,36 (t, J=6,70 Hz, 2H), 3,89 (d, br, J=12,21 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,47 (t, J=7,08 Hz, 2H), 3,5-3,1 (m, br, 5H, voda), 2,8-2,6 (br, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (t, J=6,47 Hz, 2H), 1,66 (d, br, J=ll,97 Hz, 2H), 1,55-1,45 (m, br, 3H), 1,37 (s, 9H),4.36 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 3.89 (d, br, J = 12.21 Hz, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 3.5-3.1 (m, br, 5H, water), 2.8-2.6 (br, 2H), 2.33 (s, 3H), 2, 17 (t, J = 6.47 Hz, 2H), 1.66 (d, br, J = 11.97 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, br, 3H), 1.37 (s, 9H)

1,1-0,9 (m. br, 2H).1.1-0.9 (m, br, 2H).

108108

Kyselina 2(S)-/(p-toluensulfonyl)amino/-3-///5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5-/2-(piperidin-4-yl)ethyl/-4H-pyrazol/1,5-a//1,4/diazepin-2-yl/karbonyl/amino/propionová (15-2)2 (S) - [(p-Toluenesulfonyl) amino] -3- [5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H] -pyrazole / 1,5-a [1,4] diazepin-2-yl / carbonyl / amino / propionic acid (15-2)

7,42 g, 11,48 mmol sloučeniny 15-1 se vloží do baňky s objemem 1 litr s magnetickým míchadlem. Přidá se methylenchlorid a směs se zchladí na 0 až 5 °C. Za míchání se nechá probublávat suspenzí plynný chlorovodík. Vytvoří se roztok a pak druhá sraženina. Po probublávání dalších 5 minut se nádoba nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 30 minutách se obsah zahustí a odpaří a jako bílá pevná látka se získá výsledný hydrochlorid sloučeniny 15-2 s čistotou vyšší než 99 % podle analýzy HPLC.Compound 15-1 (7.42 g, 11.48 mmol) was charged to a 1 L flask with a magnetic stirrer. Methylene chloride was added and the mixture was cooled to 0-5 ° C. Hydrogen chloride gas is bubbled through the suspension while stirring. A solution formed and then a second precipitate. After bubbling for an additional 5 minutes, the vessel was allowed to warm to room temperature. After 30 minutes, the contents were concentrated and evaporated to give the resulting hydrochloride of compound 15-2 as a white solid with a purity greater than 99% by HPLC analysis.

Tento hydrochlorid se podrobí chromatografií na iontoměničové pryskyřici Dowex 50X8-200 (110 g, 4,1 miliekvi./g. Pryskyřice se promyje vždy 100 ml vody, methanolu, vody, 6N kyseliny chlorovodíkové a vody. Eluent má pH 7. Hydrochlorid sloučeniny 15-2 se rozpustí ve 30 ml vody, nanese na sloupec a sloupec se vymývá vodou, pH eluentu se stane silně kyselým. Jakmile se pH vrátí k hodnotě 7, vymývá se sloupec směsí hydroxidu amonného, acetonitrilu a vody v poměru 50 : 25 : 25, užije se 1,5 litrů směsi. Podíly s UV-aktivním materiálem se spojí a odpaří ve vakuu. Výsledná bílá pěna se suší 8 hodin ve vakuu,This hydrochloride is subjected to chromatography on Dowex 50X8-200 ion exchange resin (110 g, 4.1 millieq / g. The resin is washed with 100 ml of water, methanol, water, 6N hydrochloric acid and water each. The eluent has a pH of 7. Hydrochloride of compound 15 Dissolve -2 in 30 ml of water, apply to the column and wash the column with water, the pH of the eluent becomes strongly acidic, and as soon as the pH returns to 7, the column is eluted with a 50: 25: 25 The aliquots with the UV-active material were combined and evaporated in vacuo and the resulting white foam was dried under vacuum for 8 hours.

čímž se získá produkt to give the product 15-2. 15-2. ¹H-NMR (DMS0-d_): 6 ¹ H-NMR (DMSO-d 6): δ 9,0 Hz, 9.0 Hz, - 8,5 (br, 1H), 8,19 - 8,16 8.5 (br, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 2H), 6,89 (m, 1 H), 2H), 6.89 7,67 7.67 (d, J = 8,18 (d, J = 8.18) 2H), 7,32 2H), 7.32 (d, (d, J = 8,18 Hz, J = 8.18 Hz, (s, (with, 1H), 4,38 (t, 1H), 4.38 (t, J = J = 6,84 Hz, 6.84 Hz, 2H) , 2H), 3,75 - 3,65 ( 3.75 - 3.65 ( m, br, 1H), m, br, 1H) 3,46 3.46 (t, br, 2H), (t, br, 2H). 3,5 3.5 - 3,1 (m, - 3.1 (m, br, br, 8H, voda), 2, 8H, water), 2, 77 (t, br, 77 (t, br,

J = 11,36 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 1,80 (d, br, J = 12,7 Hz, 2H), 1,53 - 1,42 (m, br, 3H), 1,33 -1,24 (m, br, 2H).J = 11.36 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.47 Hz, 2H), 1.80 (d, br, J = 12.7 Hz, 2H), 1.53-1.42 (m, br, 3H), 1.33-1.24 (m, br, 2H).

109109

Při použití uvedených postupů, zvláště ze schémat 3 a 4 je možno připravit sloučeniny z tabulky 1.Using the above procedures, especially Schemes 3 and 4, the compounds of Table 1 can be prepared.

TABULKA 1TABLE 1

tutání °C sůl° C salt

RR

115-120115-120

110-120110-120

160-165160-165

HH

TRATRA

SO₂ SO ₂

195-198195-198

180-188180-188

TFA amfoterní ion amfoterní ionTFA amphoteric ion amphoteric ion

HCIHCl

OO

OO

150-156 HCI150-156 HCl

195-200 amfoterní ion195-200 amphoteric ion

121-124 TFA121-124 TFA

110110

t.tání.°C sůlm.p. ° C salt

Tabulka 1 - (pokrač.)Table 1 - (cont.)

SO2OH3SO2OH3

210-2 2 TFA210-2 2 TFA

85-S5 TFA85-S5 TFA

175-180 TFA175-180 TFA

115-120 HCI115-120 HCl

78-80 TFA78-80 TFA

HCIHCl

200(rozkl.)_HC|200 (dec.) _HC |

210(rozkl) HCI210 (dec) HCl

Další sloučeniny, které je možno získat způsoby, uvedenými v příkladové části, jsou uvedeny v následujících tabulkách.Other compounds obtainable by the methods set forth in the Examples section are listed in the following tables.

ββ

111111

R A B t. tánái °C ^<^{C2H5 C}2^H5 Η H 145-152RAB t. Tana C ^ ^{<C2H5, C} 2 H 5 145-152 Η

O .CH₃ ^SH Η H 168-170O .CH ₃ ^S H Η H 168-170

OO

H CH₃ h 164-167HCH ₃ h 164-167

OO

-CN-CN

H 110-135H 110-135

180-188180-188

112112

Tabulka 2 - pokrač.Table 2 - cont.

t.tánl °cm.p.

NHSO₂C₄H₉ NHSO ₂ C ₄ H ₉

156-160156-160

nhso₂c₄h₉ nhso₂c₄h₉ NHSO ₂ C ₄ H ₉ NHSO ₂ C ₄ H ₉

OO

nhso₂c₄h₉ nhso₂c₄h₉ NHSO ₂ C ₄ H ₉ NHSO ₂ C ₄ H ₉

134-140134-140

110-125110-125

130-135130-135

128-135 !L_Nk2^H5 c₂h₅ 128-135 L _N k2 ^H 5 c ₂ h ₅

185-190185-190

113113

TABULKATABLE

11

11

O 2O 2

O 1O 1

NH-(CH₂)_m-CH₂CO₂HNH- (CH ₂ ) _m -CH ₂ CO ₂ H

t.tání °Cmp ° C

110-115110-115

115-120115-120

121-123121-123

135-141135-141

140-145140-145

114114

TABULKA 4TABLE 4

RR

HH

HH

NHSO₂C₄H₉ NHSO ₂ C ₄ H ₉

NHSO₂C₄H₉ stereochemie amidu vzhledem k H-.NHSO ₂ C ₄ H ₉ stereochemistry of the amide with respect to H-.

OO

NH* chemický posun (ppm)NH * chemical shift (ppm)

cis cis 6.35 6.35 trans trance 7.38 7.38 cis cis 6.31 6.31 trans trance 7.29 7.29

Ηθ znamená atom vodíku v poloze 6 bicyklické strukturyZnamenáθ stands for the hydrogen atom at position 6 of the bicyclic structure

N8 LN8 L

115115

TABULKA 5TABLE 5

N ^H NHR<N ^H NHR <

CO₂HCO ₂ H

RiRi

HH

HH

CH₃ CH ₃

HH

HH

HH

HH

t.tání °Cmp ° C

SO₂C₄H₉ SO ₂ C ₄ H ₉

OO

110-116110-116

186186

164-171164-171

164-170164-170

135-140 nestanoveno135-140 not determined

173-174173-174

185-189185-189

178-179178-179

116116

nn

RíRí

CH₃ ch₃ CH ₃ CH ₃

PhPh

PhPh

HH

HH

HH

R₂ R ₂

NHSO₂ NHSO ₂

NHSOHNHSOH

NHCO^PhNHCO 2 Ph

NHSO₂C₃H₇ NHSO ₂ C ₃ H ₇

NHSO₂C₂H₅ NHSO ₂ C ₂ H ₅

t.tání °Cmp ° C

248-249248-249

175- 180175- 180

118-122118-122

155-160155-160

137-139137-139

185-188185-188

192-194192-194

176- 178176- 178

168-170168-170

173-174173-174

Claims (19)

1. Látky, antagonizující receptory fibrinogenu, obecného vzorce 1 nebo 2 nebo o R⁴ R⁼ 1. Substances fibrinogen receptor antagonists of the general formula 1 or 2 or R ^{4 =} R II I iII I i Q-(CK₂)_n—a—AE —C-—f^-_R=—ČR (1)Q- (CK ₂ ) _n —a — AE — C-f ^ - _R = —CR (1) O R² Iji⁵ OR ² Iji ⁵ Q-(CH₂)_n— a—AE — C - r5-C - R³ (2) kde znamenáQ- (CH ₂ ) _n - and - AE - C - R ⁵ - C - R ³ (2) where is Q některou ze skupinQ any of the groups NHNH II h₂n—cNHIIh ₂ n — cNH IIII H₂N—C —NH- _; R'HN- _; neboH ₂ N — C — NH- _; R'HN- _; or 4-9 členný mono-nebo bicyklický kruhový systém, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný skupinou RA 4-9 membered mono- or bicyclic ring system containing 1, 2 or 3 heteroatoms from nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted with R AB znamená kondenzovaný kruhový systém se společným atomem uhlíku a dusíku, v němžAB is a fused ring system with a common carbon and nitrogen atom in which A znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík aA represents a 5, 6 or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen and 118118 R⁴ R ⁴ B znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, některou ze skupin N(R⁸) -N(R⁸)S02R⁷, NR⁸CO2R⁷,B represents a 5, 6 or 7-membered saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, one of the groups -N (R ⁸⁾ - N (R ⁸ ) SO 2 R ⁷ , NR ⁸ CO ² R ⁷ , NR⁸C(O)R⁷, nr⁸c(o)n(r⁷)r , n(r⁸)so₂n(r⁷)r⁸ ,NR ⁸ C (O) R ⁷ , nr ⁸ c (o) n (r ⁷ ) r, n (r ⁸ ) ₂ n (r ⁷ ) r ⁸ , N(R⁸)SO₅N(R⁸)C(0)0R⁷, C(0)N(R⁷)- nebe tvoří se skupinou QN (R ⁸ ) SO ₅ N (R ⁸ ) C (0) OR ⁷ , C (0) N (R ⁷ ) - the sky forms with group Q R cyklickou skupinu v dále uvedeném významu, znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl, znamená atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenýl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená skupinu CH, -CH(CH-) , chemickou vazbu nebo - 5 4 n v případe, že R sousedí se skupinou N(R ) také skupinuR is a cyclic group, as defined below, represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylaryl of 1 to 4 carbon atoms in an alkyl moiety or an aryl group represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms C 1 -C 4 -cycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene means a CH, -CH (CH-) group, a chemical bond or - 5 4 n when R is adjacent to an N (R) group also -ř^CH2’nO-t ^CH 2'nO 7 Q znamená COOH, CH₂0H, C(O)N(R )_2> COgR , tetrazolovou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu, skupinu R(OH)_? „ . 1 II nebo tvoři se skupinou R cyklickou 0 skupinu kde y znamená atom kyslíku nebo síry,Q is COOH, CH ₂ OH, C (O) N (R) ₂ CO ₂ R, tetrazole, acylsulfonamide, R (OH) _? '. 1 II or form with the R group a cyclic O group where y represents an oxygen or sulfur atom, 119119 R^z znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězce o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, nižší alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný aryl nebo 5- nebo 6-členný heteroaryl, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, přičemž alkylový zbytek může být substituován hydroxy skupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a substituovaný aryl může být substituován 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxy skupina, nebo alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,R ^z is hydrogen, alkyl of straight or branched chains of 1-4 carbon atoms, optionally substituted lower alkenyl, straight or branched chain alkylaryl having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, substituted aryl or 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the alkyl radical may be substituted by a hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and the substituted aryl may be substituted by 1, 2 or 3 substituents from a halogen atom, a hydroxy group or an alkyl or alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms, R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,R represents a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R je atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl n znamená celé číslo 0 až 7, n znamená celé číslo 0 až 3, a znamená skupinu _e7 R is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or aryl n is an integer of 0 to 7, n is an integer of 0 to 3, and is _e7 -NC• II o-NC • II o nebo chemickou vazbu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.or a chemical bond, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 1, obecného vzorce 1 nebo 2The fibrinogen receptor antagonists according to claim 1 of the general formula 1 or 2 120120 O R² R^s OR ² R ^p Q-(CH₂)_n—_a—AB — C—ty—Ř⁵—C —R^a nebo kdeQ- _{(CH2) n} - _and -AB - the C-C-R ⁵ or ^-R wherein QQ O R² R^s a-(CH₂)_n-_a-_AB_iL_R3-J._R3OR ² R ^with a- (CH ₂ ) _n - _and - _AB 1 _{R 3} -J. _R 3 R^: (2 znamená některou ze skupinR ^: (2 represents one of the groups NHNH Λ ^H2^N /; H₂N WrT^Ny NH -4Λ ^H 2 ^N /; H ₂ N WrT ^N y NH -4 NHNH ΛΛ NINI HH R^?N —⁵ IR ^? N - ⁵ I HH NN IAND R⁸ R ⁸ R^aN >— (CH₂)_n· (9^2R ^and N> - (CH ₂ ) _n · (9 ^ 2 R^aN NR ^and NN A > r~%A> r ~% R^SN N—-S;R⁸n N-<0R ^S N - S; ^R8 n N <0 NN 121 fh121 fh Η,Ν nebo znamená celé číslo 0 až 7, znamená celé číslo 0 až 3, znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená CH, -CH(CH„) nebo chemickou vazbu,Η, Ν or represents an integer from 0 to 7, represents an integer from 0 to 3, represents hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkenyl of 1 to 4 carbon atoms, means CH , -CH (CH 2) or a chemical bond, 2 n znamená vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným .řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl,2 n is hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkyl aryl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety or aryl, 122122 Rznamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N(R⁸)2, -N(R⁸)S02R⁷, NR⁸CO₂R⁷, nr⁸c(o)r⁷, NR⁸C(O)N(R⁷)R⁸ N(R⁸)SO N(R⁷)R⁸, N(R⁸)SO N(R⁸)C(0)0R⁷, C(O)N(R^?)_ neboM stands for hydrogen atom, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, N (R ⁸ ) 2, -N (R ⁸ ) SO 2 R ⁷ , NR ⁸ CO ₂ R ⁷ , nr ⁸ c (o) r ⁷ , NR ⁸ C (O) N (R ⁷⁾ R ⁸ N (R ⁸⁾ SO N ^{(R7) R8,} -N (R ⁸⁾ SO N ^(R8) C (0) 0R ^7, C (O) N ^(R?) _ or O* * fi t tvoří spolu s R cyklickou skupinu, znamená COOH, CH₂OH, C(0)N(R⁷)_2> CO₂R-, tetrazolvou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu, skupinu (OH)₂ nebo tvoří se skupinou R cyklickou skupinuO * * fi t together with R forms a cyclic group, meaning COOH, CH ₂ OH, C (O) N (R ⁷ ) _2> CO ₂ R-, tetrazolium, acylsulfonamide, (OH) ₂ or forms with R is a cyclic group R⁸ R ⁸ N N-R^{7 r7}X . Ó' *0 ^{r7 n}Y yN, NR ^{7 R 7} -X. O '* ⁷ 0 ⁿ y y oO N-R⁷ kde y znamená atom kyslíku nebo -síry,NR ⁷ where y represents an oxygen atom or -sulfur, R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, nižší alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylaryl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný aryl nebo heteroaryl o 5 nebo 6 členech v kruhu, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, přičemž alkylová skupina může být substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a aryl může být substituován 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina nebo alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,R is hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted, straight or branched chain lower alkenyl, alkylaryl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, substituted aryl or heteroaryl of 5 or 6 members in a ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms from nitrogen, sulfur or oxygen, wherein the alkyl group may be substituted by a hydroxy or alkoxy group of 1 to 4 carbon atoms and the aryl may be substituted by 1, 2 or 3 substituents from a halogen atom, a hydroxy group or alkyl or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,R represents a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, 123 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aryl, a znamená skupinu123 represents a hydrogen atom, an alkyl of 1 to 4 carbon atoms or an aryl group, and represents a group OO A —N nebo chemickou vazbu,A —N or chemical bond, A znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N,A represents a 5, 6 or 7-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms from the group O, S or N, B znamená 5, 6 nebo 7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny 0, S nebo N, přičemž A a B tvoří kondenzovaný kruh, se společným atomem uhlíku a dusíku.B is a 5, 6 or 7-membered saturated, partially saturated or unsaturated ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms from the group O, S or N, wherein A and B form a fused ring with a common carbon and nitrogen atom. 3. Látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 2, obecného vzorce 1The fibrinogen receptor antagonists according to claim 2 of formula 1 OO IIII R² R^s R ² R ^p Q- ÍC H₂)_n~ a—AB ~ C—N— r⁵—C—R^a l· ť (1)Q-IC H ₂ ) _n ~ a — AB ~ C — N — r ⁵ —C — R ^a l »(1) 124 kde AB se volí ze skupin kde V je N nebo CR?, a D je CH₂, CH₂~CH₂,124 wherein AB is selected from the groups wherein V is N or CR 2, and D is CH ₂ , CH ₂ -CH ₂ , CH₂C(R⁷)₂CH₂. nebo , \ / h₂c ch₂ (CH₂)_n--(CK₂)_n c η ₃ CH ₂ C (R ⁷ ) ₂ CH ₂ . or, \ / h ₂ c ch ₂ (CH ₂ ) _n - (CK ₂ ) _n c η ₃ N kde X = N nebo CR³, kde . R“ = CN, C(O)N(R⁷)R^S Where X = N or CR ³ where. R 1 = CN, C (O) N (R ⁷ ) R ^S Λ-ν^? o /-(C^H2)n· neboΛ-ν ^? o / - (C ^H 2) n · or 3 y-\ — Ν N—R^a ;3 y \ - Ν-R ^and N; 125125 O (H₂C)_n O (H ₂ C) _n 4. Látky , antagonizujíci receptory fibrinogenu obecného vzorce 1 podle nároku 3, v nichžThe fibrinogen receptor antagonists of formula 1 according to claim 3, wherein: O R² R^s OR ² R ^p Q~(^CH2)n~a—AB — C — n-rS-c — r^; (i) kde AB znamená kde V je N nebo CH, a^{1 1} D jeCH2-CH2 ^nebo CH2C(R⁴)₂CH₂.Q- ( ^CH2 ) n-a-AB-C-n-r-c-r ^; (I) wherein AB is wherein V is N or CH, and D ^{1 1} is CH2-CH2 ^or CH2C ^(R4) ₂ CH _second 5. Látlky, antagonizujíci receptory fibrinogenu podle nároku 2, obecného vzorce 2Compounds antagonizing fibrinogen receptors according to claim 2 of the general formula 2 126126 R² R^{6 Q}'(^CH2)n~-a—AB— c~ R⁵—C — R³ (2 ) kdeR ² R ^{6 Q} '( ^CH 2) n -a-AB-c-R ^5- C-R ³ (2) where ABAB R¹ se volí ze skupiny wR ¹ is selected from the group w kde V je N nebo CR' a... D jeCH₂, CK₂-CH₂. CH₂C(R )₂CK₂, nebo h₂c ch₂ where V is N or CR 1 and ... D is CH ₂ , CK ₂ -CH ₂ . CH ₂ C (R) ₂ CK ₂ , or h ₂ c ch ₂ LA^N-‘ kde X je N nebo CR³, kde R³ = CN, C(O)N(R⁷)R^s,LA ^N - wherein X is N or CR ^3, where R ³ = CN, C (O) N (R ⁷⁾ R ^a, 127 kde je O nebo H^·127 where is O or H ^ · 6. Látky, antagonizující receptory ného vzorce 2 podle nároku 5, v nichž fibrinogenu obec-6. A compound according to claim 5, wherein the fibrinogen is A3 se volí ze skupiny kde V je N nebo CR⁷, a. dJ®CH₂. CH₂-CH₂.A 3 is selected from the group wherein V is N or CR ⁷ , and d is CH ₂ . CH ₂ -CH _second CH₂C(R⁷)₂CH₂, neboCH ₂ C (R ⁷ ) ₂ CH ₂ , or 128 kde X je N nebo CR³, ného a128 wherein X is N or CR ³ , n is a AB kde R³ _s CN, C(O)N(R⁷)R^a,AB where R ³ _with CN, C (O) N (R ⁷ ) R ^a , 7. Látky, antagonizující receptory fibrinogenu obec vzorce 2 podle nároku 5, v nichž znamená chemickou vazbu a se volí ze skupiny ;aThe fibrinogen receptor antagonist compound of formula 2 according to claim 5, wherein it is a chemical bond and is selected from the group; 129 kde je O nebo H₂k129 wherein O or H is ₂ k 8. Látky, antagonizující receptory fibrincgenu podle nároku 2, ze skupiny ¹ The fibrincgen receptor antagonists according to claim 2, of group ¹ 130130 131131 ΗΗ 132132 133 _-x-x^^CO₂H133 _- xx ^^ CO ₂ H H'''iH '' i HNSO₂C₄H_g HNSO ₂ C ₄ H _g Ν'Ν ' IAND Η ,CO₂HΗ, CO ₂ H JfJf 134134 135135 CH<CH < 9. Látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 8, ze skupinyThe fibrinogen receptor antagonists according to claim 8, selected from the group consisting of: COOHCOOH M.N-N ν’η'ΊΓM.N-N ν’η'ΊΓ HNHN VÁn _/=\VÁn _ / = \ H HNSO₂ \ //H HSO ₂ \ // CH<CH < CH₃ CH ₃ 136136 10. Látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 2, pro použití při inhibici vazby fibrinogenu na krevní destičky, inhibici shlukování krevních destiček, léčení tvorby thrombu nebo embolu nebo pro prevenci tvorby thrombu nebo embolu u ssavců.The fibrinogen receptor antagonists according to claim 2 for use in inhibiting the binding of fibrinogen to platelets, inhibiting platelet aggregation, treating thrombus or embolus formation, or preventing thrombus or embolus formation in mammals. 11. Farmaceutický prostředek pro inhibici vazby fibrinogenu na krevní destičky u ^savců, vyznačuj íc í se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje látky, antagonizuj ící receptory fibrinogenu podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.11. A pharmaceutical composition for inhibiting the binding of fibrinogen to platelets in a mammal comprising, as its active ingredient, fibrinogen receptor antagonists according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. 12. Farmaceutický prostředek pro inhibici shlukování krevních destiček u ^(savců, vyznačující se tím že jako svou účinnou složku obsahuje látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.12. A pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation in a mammal comprising, as an active ingredient, fibrinogen receptor antagonists according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. 13. Farmaceutický prostředek pro prevenci tvorby thrombu nebo embolu u jťsavců, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje látky, antagonizuj ící receptory fibrinogenu podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.13. A pharmaceutical composition for the prevention of thrombus or embolus formation in a mammal comprising, as an active ingredient, fibrinogen receptor antagonists according to claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení tvorby thrombu nebo embolu u Xsavců, vyznačující se tím, že14. A pharmaceutical composition for the treatment of thrombus or embolus formation in a mammal, characterized in that: 137 jako svou účinnou složku obsahuje látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 2, spolu s far,aceuticky přijatelným nosičem.137 comprises as its active ingredient the fibrinogen receptor antagonists of claim 2, together with the far, an aceutically acceptable carrier. 15. Způsob inhibice vazby fibrinogenu na krevní destičky u ssavců, vyznačující se ti ni , že se ssavcuto podává farmakologicky účinné množství/farmaceutického prostředku podle nároku 11.15. A method of inhibiting fibrinogen binding to platelets in a mammal, comprising administering to the mammal a pharmacologically effective amount / pharmaceutical composition of claim 11. 16. Způsob inhibice shlukování k/evních destiček u ssavcú, vyz\načující se t/í m , že se ssavcům podává farmakologicky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 12.16. A method of inhibiting blood platelet aggregation in a mammal, comprising administering to the mammal a pharmacologically effective amount of the pharmaceutical composition of claim 12. 17. Způsob prevence tvo/by thrombu nebo embolu u ssavcu, vyznaciAjic podává farmakologicky ličinr středku podle nároku 13 e t i m , že se ssavcům množství farmaceutického pro17. A method for the prevention of thrombus or embolism in a mammal, comprising administering to the mammal a pharmacologically active agent according to claim 13, characterized in that 18. Způsob léčení tvbrby thrombu nebo embolu u ssavců, vyznačujíc/ se t\í m , že se ssavcům podává farmaceutický prostředek podle nároku 14.18. A method for treating thrombus or embolus in a mammal, comprising administering to the mammal the pharmaceutical composition of claim 14. 19. Způsdb inhibice shlukování krevních destiček u ssavců, vyznačující se podává farmakologicky účinné množstvíVhrombolytické látky, látky, antagonizující receptory fibrinogenu podle nároku 2 a antikoagulační látky19. A method of inhibiting platelet aggregation in a mammal comprising administering a pharmacologically effective amount of a thrombolytic agent, a fibrinogen receptor antagonist according to claim 2, and an anticoagulant. ÍO. Způsob podle nároku 19, v y z n a\č u j i c i se V i m , že se ssavcům jako thrombolyticka\ látka podává aktivátor tkáňového plasminogenu nebo streptokiné-za a jako antikoagulační látka se podává heparin.ÍO. The method of claim 19 wherein the mammal is administered a tissue plasminogen activator or streptokinesis as a thrombolytic agent and heparin is administered as an anticoagulant.