CZ2017821A3 - Dosing of crystalline nilotinib - Google Patents
Dosing of crystalline nilotinib Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017821A3 CZ2017821A3 CZ2017-821A CZ2017821A CZ2017821A3 CZ 2017821 A3 CZ2017821 A3 CZ 2017821A3 CZ 2017821 A CZ2017821 A CZ 2017821A CZ 2017821 A3 CZ2017821 A3 CZ 2017821A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nilotinib
- nilotinib hydrochloride
- polymer
- hydrochloride form
- polymer matrix
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Předkládané řešení se týká krystalické disperze nilotinibu hydrochloridu v polymerní matrici, jejího použití pro přípravu lékové formy a způsobu přípravy této disperze metodou hot-melt extruze.The present invention relates to a crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride in a polymer matrix, its use for preparing a dosage form, and a process for preparing the dispersion by hot-melt extrusion.
Description
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká krystalické disperze nilotinibu hydrochloridu v polymemí matrici, jejího použití pro přípravu lékové formy a způsobu přípravy této disperze metodou hot-melt extruze.The present invention relates to a crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride in a polymer matrix, to its use in the preparation of a dosage form, and to a process for the preparation of this dispersion by the hot-melt extrusion method.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Účinná látka Nilotinib, chemicky 4-methyl-3-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4methyl-lH-imidazol-l-yl)-3-(trifluormethyl)fenyl]benzamid vzorce 1, je selektivním inhibitorem tyrosinkinázy nové generace. Nilotinib blokuje aktivitu onkoproteinu Bcr-Abl, který způsobuje Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukémii (CML) a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukémii (ALL).Active substance Nilotinib, chemically 4-methyl-3- [4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -N- [5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) phenyl Benzamide of Formula 1 is a selective inhibitor of new generation tyrosine kinase. Nilotinib blocks the activity of the Bcr-Abl oncoprotein, which causes Philadelphia-positive (Ph +) chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia-positive (Ph +) acute lymphoblastic leukemia (ALL).
Molekula nilotinibu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášceNilotinib molecule, which was first described in an international patent application
W02004005281, má následující strukturní vzorec:WO2004005281, has the following structural formula:
V závislosti na podmínkách přípravy může nilotinib tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. Patentové přihlášky W02007015870, W02007015871, W02010054056, WO2011163222, W02012070062, WO2014059518 a WO2014174456 popisují různé krystalické formy nilotinibu a jeho solí.Depending on the conditions of preparation, nilotinib may form various kinds of crystalline forms or amorphous forms. These forms differ from each other in crystal structure and in their physical properties, especially solubility and bioavailability. WO2007015870, WO2007015871, WO2010054056, WO2011163222, WO2012070062, WO2014059518 and WO2014174456 disclose various crystalline forms of nilotinib and its salts.
Originální přípravek, prodávaný pod obchodním jménem Tasigna, obsahuje krystalický nilotinib hydrochlorid ve formě B, což je monohydrát uvedené soli, který byl poprvé popsán v patentové přihlášce W02007015870. Originální přípravek Tasigna je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 150 a 200 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou dvakrát denně. Lékovou formou jsou tvrdé želatinové kapsle s okamžitým uvolňováním aktivní látky. Podle biofarmaceutického klasifikačního systému nilotinib spadá svým hodnocením do skupiny látek BCS II, tj. látek dobře vstřebatelných ale špatně rozpustných. U takových látek hraje významnou roli polymorfie. Jednotlivé formy nilotinibu hydrochloridu se významně liší svojí rozpustností.The original preparation, sold under the trade name Tasigna, contains crystalline nilotinib hydrochloride form B, which is the monohydrate of said salt, which was first described in patent application WO2007015870. The original Tasigna is available on the market as a total of 150 and 200 mg of the active ingredient at the recommended twice daily dose. The dosage form is an immediate release hard gelatin capsule. According to the biopharmaceutical classification system, nilotinib falls into the BCS II family of substances, ie, well absorbable but poorly soluble. Polymorphism plays an important role in such substances. The individual forms of nilotinib hydrochloride differ significantly in their solubility.
Patentová přihláška WO2010054056 popisuje krystalické formy nilotinib hydrochloridu TI až T19. Forma T17 je popsána jako bezvodá forma nilotinibu hydrochloridu. V přihlášce WO2012164578 jsou popsány a zmíněny problémy s konverzí různých forem nilotinibu, při vystavení vodnému prostředí, nebo vlhkosti. Přihlášky WO2012164578 a WO2013074432 se zabývají obtížemi, které způsobuje příprava nilotinibu ve formulaci, nekompatibilitou s excipienty a nemožností použít některé technologie, jako je například vlhká granulace. Patentová přihláška WO2017064538 se rovněž zabývá nestabilitou formy T17 a její konverzí na nilotinib hydrochlorid dihydrát. V přihlášce je ukázáno, jak pomocí suché granulace a vhodných excipientů zamezit konverzi formy T17 během přípravy finální lékové formy i po dobu životníhoPatent application WO2010054056 describes crystalline forms of nilotinib hydrochloride T1 to T19. Form T17 is described as the anhydrous form of nilotinib hydrochloride. WO2012164578 describes and mentions problems with the conversion of various forms of nilotinib when exposed to an aqueous environment or moisture. WO2012164578 and WO2013074432 discuss the difficulties caused by the preparation of nilotinib in a formulation, incompatibility with excipients, and the impossibility of using some technologies, such as wet granulation. WO2017064538 also addresses instability of Form T17 and its conversion to nilotinib hydrochloride dihydrate. The application demonstrates how to prevent the conversion of Form T17 by dry granulation and appropriate excipients during the preparation of the final dosage form and for the lifetime
- 1 CZ 2017 - 821 A3 cyklu přípravku. Neuvádí se však žádné informace o disoluci a o tom, zdaje možné s takovouto formulací dosáhnout žádaného disolučního profilu, který by byl srovnatelný s originálním přípravkem Tasigna.- 1 GB 2017 - 821 A3 product cycle. However, no information is provided on the dissolution and on whether the desired dissolution profile comparable to the original Tasigna can be achieved with such a formulation.
Patentová přihláška W02008037716 popisuje pevné perorální farmaceutické kompozice nilotinibu s běžnými farmaceutickými excipienty. Tyto farmaceutické kompozice jsou připravovány vlhkou granulací a granulát je následně plněn do kapslí. Klíčovým excipientem je v přihlášce surfaktant Poloxamer 188, který napomáhá rozpouštění aktivní látky. Patentová přihláška W02009100176 popisuje tuhé disperze obsahující inhibitory tyrosinkinázy a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška WO2012164578 popisuje farmaceutické kompozice nilotinibu připravené suchou granulací nebo pouhým smísením nilotinibu s excipienty a naplněním takto připravené práškové směsi do kapsle. Patentová přihláška WO2012174082 popisuje solubilizované nebo amorfní farmaceutické kompozice nilotinibu obsahující organickou kyselinu jako solubilizační činidlo. Patentová přihláška WO2013074432 popisuje potahovanou tabletu obsahující nilotinib v jádře a polymerní potah, přičemž rozpad této kompozice je zpožděn o 4-15 minut.Patent application WO2008037716 discloses solid oral pharmaceutical compositions of nilotinib with conventional pharmaceutical excipients. These pharmaceutical compositions are prepared by wet granulation and the granulate is then filled into capsules. The key excipient in the application is the surfactant Poloxamer 188, which aids the dissolution of the active ingredient. WO2009100176 discloses solid dispersions containing tyrosine kinase inhibitors and a process for their preparation. WO2012164578 describes pharmaceutical compositions of nilotinib prepared by dry granulation or by merely mixing nilotinib with excipients and filling the thus prepared powder mixture into a capsule. WO2012174082 describes solubilized or amorphous pharmaceutical compositions of nilotinib containing an organic acid as a solubilizing agent. WO2013074432 describes a coated tablet comprising nilotinib in a core and a polymer coating, the disintegration of this composition being delayed by 4-15 minutes.
V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného způsobu přípravy farmaceutické formulace obsahující krystalický nilotinib hydrochlorid ve formě T17 s dobrou rozpustností a stabilitou, který se prozatím nepodařilo nalézt.Therefore, there remains a need in the art for an easy, economically advantageous process for the preparation of a pharmaceutical formulation comprising crystalline nilotinib hydrochloride in the form of T17 with good solubility and stability that has not yet been found.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu je krystalická disperze nilotinib hydrochloridu v polymorfhí formě T17 v polymerní matrici. Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy krystalické disperze nilotinib hydrochloridu v polymorfní formě T17 v polymerní matrici, při kterém se nilotinib hydrochlorid forma T17 smíchá s polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi (HME). Principem této metody je protlačování materiálu za zvýšené teploty a tlaku přes trysku, čímž je zaručen vznik produktu o uniformní hustotě a tvaru. HME se provádí na extrudéru, který se skládá z plnicího zařízení, hřídele (šneku), která zajišťuje posouvání materiálu vyhřívaným prostorem, a vytlačovací hlavy. Doba zdržení směsi polymeru s nilotinibem hydrochloridem formy T17 v extrudéru je méně než 10 minut, výhodně pak 1 až 5 minut. Extruze probíhá za teploty 135 až 235 °C, výhodně za teploty 165 až215 °C a nejvýhodněji za teploty 185 ± 10 °C.The present invention provides a crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride in polymorph form T17 in a polymer matrix. The present invention further provides a process for preparing a crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride in polymorphic form T17 in a polymer matrix, wherein nilotinib hydrochloride form T17 is mixed with the polymer and subjected to hot-melt extrusion (HME). The principle of this method is to extrude the material at elevated temperature and pressure through the nozzle, thereby providing a product of uniform density and shape. The HME is carried out on an extruder, which consists of a filling device, a shaft (worm), which feeds the material through the heated space, and an extrusion head. The residence time of the polymer mixture with nilotinib hydrochloride form T17 in the extruder is less than 10 minutes, preferably 1 to 5 minutes. The extrusion takes place at a temperature of 135-235 ° C, preferably at a temperature of 165-215 ° C and most preferably at a temperature of 185 ± 10 ° C.
Jako zdroj nilotinibu hydrochloridu se použije krystalická forma T17. Tato forma byla poprvé připravena a charakterizována v patentové přihlášce WO2010054056.The crystalline form of T17 is used as the source of nilotinib hydrochloride. This form was first prepared and characterized in patent application WO2010054056.
Pro vytvoření polymerní matrice lze použít v zásadě libovolný polymer schválený pro farmaceutické využití a vykazující termoplastické vlastnosti. S ohledem na vlastnosti farmaceuticky účinné látky a/nebo výsledného extrudátu mohou být v určitých případech některé polymery vhodnější než jiné. Mezi faktory ovlivňující výběr polymeru patří například chemická čistota účinné látky, její teplotní stabilita, hygroskopicita, aj. Výběr vhodného polymeru nebo skupiny polymerů se tedy může značně lišit a vhodnost jeho použití nelze předem zaručit, jelikož reálná interakce polymeru a účinné látky nemusí přesně odpovídat současným teoretickým znalostem.In principle, any polymer approved for pharmaceutical use and exhibiting thermoplastic properties can be used to form the polymer matrix. Due to the properties of the pharmaceutically active agent and / or the resulting extrudate, in some cases some polymers may be preferable to others. Factors influencing the choice of polymer include, for example, the chemical purity of the active substance, its thermal stability, hygroscopicity, etc. Thus, the choice of a suitable polymer or group of polymers may vary considerably and its suitability for use cannot be guaranteed in advance. theoretical knowledge.
Mezi vhodné polymery patří např. polyalkylenoxidy, jako je polyethylenglykol nebo polypropylenglykol, kopolymery polyalkylenoxidů, homopolymery a kopolymery Nvinyllaktamů, zejména N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejích derivátů, zejména methylmethakrylátu, deriváty celulózy jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj.Suitable polymers include, for example, polyalkylene oxides, such as polyethylene glycol or polypropylene glycol, polyalkylene oxide copolymers, homopolymers and copolymers of Nvinyl lactam, especially N-vinylpyrrolidone, such as polyvinylpyrrolidone (PVP), homopolymers and copolymers of acrylic acid and its derivatives, homopolymers and derivatives thereof, homopolymer derivatives, especially methyl methacrylate, cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose, starch derivatives, etc.
-2CZ 2017 - 821 A3-2GB 2017 - 821 A3
Překvapivě bylo zjištěno, že pro výhodné provedení vynálezu je vyhovující polymer vybrán ze skupiny, kterou tvoří HPMC, PVPK30 (chemicky se jedná o homopolymer l-ethenyl-2pyrrolidon) a Kollidon VA64 (chemicky se jedné o kopolymer polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate v procentuálním zastoupení 60:40).Surprisingly, it has been found that for a preferred embodiment of the invention, a suitable polymer is selected from the group consisting of HPMC, PVPK30 (chemically a 1-ethenyl-2-pyrrolidone homopolymer) and Kollidon VA64 (chemically a polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer in 60%). : 40).
Hmotnostní poměr nilotinibu a polymeru j e 10:1 až 1:1, výhodně pak 2:1.The weight ratio of nilotinib to polymer is 10: 1 to 1: 1, preferably 2: 1.
Předmětem vynálezu je dále krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici, výhodně připravená metodou hot-melt extruze. V jednom provedení je nilotinib ve formě krystalické disperze v polymeru, kterým je s výhodou Kollidon VA64. V dalším provedení je krystalický nilotinib ve formě krystalické disperze v polymeru, kterým je výhodně HPMC.The invention further provides a crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride form T17 in a polymer matrix, preferably prepared by the hot-melt extrusion method. In one embodiment, nilotinib is in the form of a crystalline dispersion in a polymer, preferably Kollidon VA64. In another embodiment, the crystalline nilotinib is in the form of a crystalline dispersion in a polymer, which is preferably HPMC.
Krystalická disperze nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici, s výhodou připravená metodou hot-melt extruze, je vhodná pro léčbu nebo prevenci Philadelphia-pozitivní (Ph+) chronické myeloidní leukemie a Philadelphia-pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastické leukemie.A crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride form T17 in a polymer matrix, preferably prepared by hot-melt extrusion, is suitable for the treatment or prevention of Philadelphia-positive (Ph +) chronic myeloid leukemia and Philadelphia-positive (Ph +) acute lymphoblastic leukemia.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou disperzi nilotinibu hydrochloridu formy T17 v polymemí matrici připravenou metodou hot-melt extruze. Obsah nilotinibu ve farmaceutické kompozici činí 50 až 500 mg, což představuje 10 až 90 % celkové hmotnosti kompozice. Výhodně je obsah nilotinibu 150 nebo 200 mg.Another object of the invention is a pharmaceutical composition comprising a crystalline dispersion of nilotinib hydrochloride form T17 in a polymer matrix prepared by the hot-melt extrusion method. The content of nilotinib in the pharmaceutical composition is 50 to 500 mg, which is 10 to 90% of the total weight of the composition. Preferably, the content of nilotinib is 150 or 200 mg.
Součástí kompozice může být také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná, talek a stearan hořečnatý.The composition may also contain one or more pharmaceutically acceptable excipients which serve, in particular, as fillers, binders, lubricants, surfactants, disintegrants, colorants, solvents, antimicrobials or taste and olfactory corrections. Preferably, the composition comprises at least one excipient selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, sodium lauryl sulfate, croscarmellose sodium, talc and magnesium stearate.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Kapsli lze s výhodou připravit tak, že se cxtrudát získaný shora uvedeným způsobem namele na částice o velikosti D(0,9) > 100 pm, s výhodou pak na částice o velikosti D(0,9) < 0,5 mm, nebo D(0,9) <1,0 mm (měřeno pomocí obrazové analýzy), smíchá se s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí kapslování do kapslí.The pharmaceutical composition can be formulated in virtually any solid dosage form, eg, in the form of tablets, capsules, powders, pellets or granules. A preferred dosage form is a capsule, tablet or coated tablet. The capsule can be advantageously prepared by grinding the extrudate obtained as described above into particles of size D (0.9) > 100 µm, preferably into particles of size D (0.9) < 0.5 mm, or D (0.9) <1.0 mm (measured by image analysis), mixed with pharmaceutically acceptable excipients, and subjected to capsule formation.
Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Při vývoji pevné lékové formy krystalického nilotinibu bylo zapotřebí vyřešit nevýhodné chemicko-fyzikální vlastnosti nilotinibu formy TI7. Zásadním faktorem ovlivňujícím kvalitu výsledného produktu je polymorfní nestabilita formy T17, je-li tato forma vystavena vlhkosti či vodnímu prostředí. Suchá granulace v kombinaci s vhodně vybranými excipienty, především pak krospovidonem, dokáže ochránit formu T17 během formulačního procesu a také později během životního cyklu přípravku, jak bylo popsáno v patentové přihlášce WO2017064538. Nedokáže však zaručit žádaný disoluční profil (obr. 1), protože v disolučním médiu, kterým je voda, dojde k okamžité konverzi na formu A. Forma A pak nemá žádaný disoluční profil. Na obrázku 2 je zobrazena pravá disoluce různých polymorfních forem nilotinibu hydrochloridu. Forma B použitá v originálním přípravku Tasigna vykazuje řádově vyšší disoluci než porovnávané formy A (popsána v patentové přihlášce W02007015870), R6 (popsána v patentové přihlášce WO2014174456) a T17 (popsána v patentové přihlášce W02010054056). U forem R6 a T17 přitom dochází k okamžité konverzi na formu A, jsou-li tyto formy vystaveny vodnímu prostředí. Tím je jejich pravá disoluce zkreslena a vlastně odpovídá disoluci formy A. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického nilotinibu hydrochloridu v polymorfní formě T17, nebo R6 je proto třeba vyřešit zamezení okamžité konverze těchto forem na formu A ve vodnímIn developing the solid dosage form of crystalline nilotinib, the disadvantageous chemical-physical properties of nilotinib form TI7 had to be solved. A major factor affecting the quality of the resulting product is the polymorphic instability of form T17 when exposed to moisture or the aquatic environment. Dry granulation in combination with suitably selected excipients, especially crospovidone, can protect form T17 during the formulation process as well as later during the life cycle of the formulation as described in patent application WO2017064538. However, it cannot guarantee the desired dissolution profile (Fig. 1), since the dissolution medium, which is water, immediately converts to form A. Form A then does not have the desired dissolution profile. Figure 2 shows the true dissolution of various polymorphic forms of nilotinib hydrochloride. Form B used in the original Tasigna formulation exhibits an order of magnitude higher dissolution than the comparative forms A (described in patent application WO2007015870), R6 (described in patent application WO2014174456) and T17 (described in patent application WO2010054056). Forms R6 and T17 are immediately converted to form A when exposed to the aquatic environment. Thus, their true dissolution is distorted and in fact corresponds to the dissolution of Form A. When preparing dosage forms containing crystalline nilotinib hydrochloride in polymorphic form T17 or R6, it is necessary to address the immediate conversion of these forms to form A in aqueous
-3 CZ 2017 - 821 A3 prostředí, neboť dojde-li k okamžité konverzi na formu A, tak není možné docílit žádaného disolučního profilu finálního přípravku, viz obr 1.A3 EN 2017 - 821 A3, because if immediate conversion to form A occurs, it is not possible to achieve the desired dissolution profile of the final formulation, see Fig. 1.
Žádný z postupů známých ze stavu techniky tedy nebyl vhodný pro průmyslovou produkci farmaceutické kompozice obsahující krystalický nilotinib hydrochlorid v polymorfhí formě T17. Při hledání nového způsobu přípravy farmaceutické kompozice obsahující nilotinib hydrochlorid ve formě T17 však bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že pro její přípravu je možné využít hot-melt extruzi.Thus, none of the prior art techniques were suitable for the industrial production of a pharmaceutical composition comprising crystalline nilotinib hydrochloride in polymorphic form T17. Surprisingly, when seeking a new method of preparing a pharmaceutical composition comprising nilotinib hydrochloride in the form of T17, it has been found that hot-melt extrusion can be used for its preparation.
Jedná se o speciální případ využití hot-melt extruze. Ve skutečnosti je roztaven pouze použitý polymer, přičemž aktivní látka je v něm neroztavena a je v polymeru rovnoměrně rozmístěna tak, že výsledný extrudát obsahuje aktivní látku v původní nezměněné krystalické formě zabudovanou v polymerní matrici. Překvapivě bylo zjištěno, že polymerní matrice tvořena Kollidonem VA64 dokáže ochránit formu T17 nilotinibu hydrochloridu před změnou polymorfní formy vlivem okolní vlhkosti během přípravy farmaceutické kompozice i během životního cyklu výrobku. Dále tato polymerní matrice dokáže během disolučního testu zpomalit rychlost konverze formy T17 na formu A. Tím je možné docílit žádaného disolučního profilu.This is a special case of hot-melt extrusion. In fact, only the polymer used is melted and the active substance is not melted therein and is evenly distributed throughout the polymer such that the resulting extrudate contains the active substance in the original unchanged crystalline form embedded in the polymer matrix. Surprisingly, it has been found that the polymer matrix formed by Kollidon VA64 is able to protect the T17 form of nilotinib hydrochloride from changing the polymorphic form under the influence of ambient moisture during the preparation of the pharmaceutical composition and during the product life cycle. Furthermore, this polymer matrix can slow down the rate of conversion of Form T17 to Form A during the dissolution test. This provides the desired dissolution profile.
Nilotinib v podobě krystalické disperze v polymerní matrici může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné změně polymorfní formy nebo degradaci nilotinibu a poskytuje žádaný disoluční profil.Nilotinib as a crystalline dispersion in a polymer matrix can be easily formulated with excipients into a pharmaceutical composition. The formulation thus prepared is highly stable, does not subsequently alter the polymorphic form or degradation of nilotinib and provides the desired dissolution profile.
Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Obr. 1: Disoluce referenčního přípravku nilotinibu hydrochloridu (Tasigna, 200 mg) v médiu o pH 2 (lOmM HC1) a objemu 900 ml.Giant. 1: Dissolution of the reference preparation of nilotinib hydrochloride (Tasigna, 200 mg) in a medium of pH 2 (10 mM HCl) and a volume of 900 ml.
Obr. 2: Porovnání pravých disolucí vybraných polymorfmch forem nilotinibu hydrochloridu.Giant. 2: Comparison of true dissolution of selected polymorphic forms of nilotinib hydrochloride.
Obr. 3: XRPD charakterizace a) krystalického nilotinibu formy T17 (dolní křivka), b) extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 185 °C a 195°C (horní křivka).Giant. 3: XRPD characterization of a) crystalline nilotinib form T17 (lower curve), b) extrudate prepared according to Example 1 at HME temperatures of 185 ° C and 195 ° C (upper curve).
Obr. 4: Disoluční profil extrudátu připraveného postupem podle příkladu 4 při teplotě HME 185±10 °C namletého přes síto 1,0 mm. Pro srovnání je zde uveden také disoluční profil originálního přípravku.Giant. 4: Dissolution profile of the extrudate prepared according to Example 4 at an HME temperature of 185 ± 10 ° C ground through a 1.0 mm sieve. For comparison, the dissolution profile of the original formulation is also provided.
Příklady uskutečnění vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.The following examples are intended to illustrate and explain the invention, and are not intended to limit the scope of protection as defined by the claims.
Příklad 1Example 1
500 g nilotinibu hydrochloridu v polymorfhí formě T17 bylo smícháno s 250 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a nilotinibu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž první byl nastaven na teplotu 135 °C, další dva na teplotu 185 °C a zbylé dva na teplotu 195 °C. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.500 g of nilotinib hydrochloride in polymorph form T17 were mixed with 250 g of Kollidone VA64 and the resulting mixture was homogenized on a homogenizer. Subsequently, the polymer / nilotinib mixture was fed to a hot-melt extruder. The extruder was equipped with five heating segments, the first set at 135 ° C, the other two at 185 ° C and the other two at 195 ° C. The amount of mixture fed to the extruder was calculated so that the residence time of the mixture in the extruder did not exceed ten minutes, and hot-melt extrusion was performed. The resulting extrudate was extruded through a 0.5 mm, 1.0 mm, or 1.5 mm diameter nozzle and cut directly into 0.5 mm, 1.0 mm, or 1.5 mm particles.
-4CZ 2017 - 821 A3-4GB 2017 - 821 A3
Připravený extrudát byl charakterizován metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD), viz Obr. 3, a metodou kapalinové chromatografie, viz Tabulka 1.The prepared extrudate was characterized by the X-ray powder diffraction (XRPD) method, see Figs. 3, and by the liquid chromatography method, see Table 1.
Tabulka 1: Profil nečistot vzorku připraveného pomocí příkladu 1. Zkratka RRT znamená Relative Retention Time, nebo-li retenční čas nečistoty.Table 1: Impurity profile of the sample prepared using Example 1. The abbreviation RRT stands for Relative Retention Time.
Příklad 2Example 2
500 g nilotinibu hydrochloridu v polymorfhí formě TI7 bylo smícháno s 250 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a nilotinibu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž první byl nastaven na teplotu 135 °C. Na dalších čtyřech topných segmentech byla měněna teplota dle Tabulky 2. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.500 g of nilotinib hydrochloride in polymorph form TI7 was mixed with 250 g of Kollidon VA64 and the resulting mixture was homogenized on a homogenizer. Subsequently, the polymer / nilotinib mixture was fed to a hot-melt extruder. The extruder was equipped with five heating segments, the first of which was set at 135 ° C. The temperature of Table 2 was varied on the other four heating segments. The amount of mixture fed to the extruder was calculated so that the residence time of the mixture in the extruder did not exceed ten minutes, and hot-melt extrusion was performed. The resulting extrudate was extruded through a 0.5 mm, 1.0 mm, or 1.5 mm diameter nozzle and cut directly into 0.5 mm, 1.0 mm, or 1.5 mm particles.
Tabulka 2: Teplota topných segmentů v provedení podle příkladu 2.Table 2: Temperature of the heating segments in Example 2.
Příklad 3Example 3
500 g nilotinibu hydrochloridu v polymorfhí formě T17 bylo smícháno s 250 g Povidonu PVP K30 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a nilotinibu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž první byl nastaven na teplotu 150 °C, a zbylé na teplotu 210 °C. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.500 g of nilotinib hydrochloride in polymorph form T17 were mixed with 250 g of Povidone PVP K30 and the resulting mixture was homogenized on a homogenizer. Subsequently, the polymer / nilotinib mixture was fed to a hot-melt extruder. The extruder was equipped with five heating segments, the first of which was set at 150 ° C and the remaining at 210 ° C. The amount of mixture fed to the extruder was calculated so that the residence time of the mixture in the extruder did not exceed ten minutes, and hot-melt extrusion was performed. The resulting extrudate was extruded through a 0.5 mm, 1.0 mm, or 1.5 mm diameter nozzle and cut directly into 0.5 mm, 1.0 mm, or 1.5 mm particles.
Připravený extrudát poskytoval vyhovující disoluční profil i polymorfii, ale nevyhovující profil nečistot.The prepared extrudate provided a satisfactory dissolution profile as well as a polymorphism but an unsatisfactory impurity profile.
CZ 2017 - 821 A3CZ 2017 - 822 A3
Příklad 4Example 4
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem, magnesiem stearátem laurylsíranem sodným, bezvodou laktózou a kroskarmelózou sodnou. Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých želalinových kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno v Tabulce 3 a 4. Disoluční profil finálního přípravku o síle 200 mg je zobrazen na obrázku 4.The extrudate prepared according to Example 1 and ground through a 1.0 mm sieve was mixed with talc, magnesium stearate sodium lauryl sulfate, anhydrous lactose and croscarmellose sodium. The mixture was homogenized and encapsulated in hard gelatin capsules of 150 mg or 200 mg nilotinib strength. The composition of each capsule is shown in Tables 3 and 4. The dissolution profile of the final 200 mg formulation is shown in Figure 4.
Tabulka 3: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mgTable 3: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 150 mg strength
Tabulka 4: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mgTable 4: A pharmaceutical composition containing nilotinib of 200 mg strength
Příklad 5Example 5
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem, magnesiem stearátem laurylsíranem sodným, bezvodou laktózou a kroskarmelózou sodnou. Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých HPMC kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno v Tabulce 5 a 6.The extrudate prepared according to Example 1 and ground through a 1.0 mm sieve was mixed with talc, magnesium stearate sodium lauryl sulfate, anhydrous lactose and croscarmellose sodium. The mixture was homogenized and encapsulated in hard HPMC capsules of 150 mg or 200 mg nilotinib strength. The composition of each capsule is shown in Tables 5 and 6.
-6CZ 2017 - 821 A3-6GB 2017 - 821 A3
Tabulka 5: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mgTable 5: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 150 mg strength
Tabulka 6: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mgTable 6: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 200 mg strength
Příklad 6Example 6
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem. ío Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých želatinových kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno v Tabulce 7 a 8.The extrudate prepared according to Example 1 and ground through a 1.0 mm sieve was mixed with talc. The mixture was homogenized and encapsulated in hard gelatin capsules of 150 mg or 200 mg nilotinib strength. The composition of each capsule is shown in Tables 7 and 8.
Tabulka 7: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mgTable 7: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 200 mg strength
CZ 2017 - 821 A3CZ 2017 - 822 A3
Tabulka 8: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mgTable 8: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 150 mg strength
Příklad 7Example 7
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 a namletý přes síto 1,0 mm se smíchal s talkem, laurylsíranem sodným a kroskarmelózou sodnou. Směs byla homogenizována a kapslována do tvrdých HPMC kapslí o síle 150 mg nebo 200 mg nilotinibu. Složení jednotlivých kapslí je uvedeno je uvedeno v Tabulce 9 a 10.The extrudate prepared by the procedure of Example 1 and ground through a 1.0 mm sieve was mixed with talc, sodium lauryl sulfate and croscarmellose sodium. The mixture was homogenized and encapsulated in hard HPMC capsules of 150 mg or 200 mg nilotinib strength. The composition of each capsule is shown in Tables 9 and 10.
Tabulka 9: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 150 mgTable 9: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 150 mg strength
Tabulka 10: Farmaceutická kompozice obsahující nilotinib o síle 200 mgTable 10: Pharmaceutical composition containing nilotinib of 200 mg strength
Seznam analytických metodList of analytical methods
XRPD - rentgenová prášková difrakceXRPD - X-ray powder diffraction
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20 při setrvání na reflexi 200 s. Měření probíhalo na plochém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.Diffractograms were obtained on XPERT PRO MPD PANalytical powder diffractometer, CuKa radiation (λ = 1.542 Å), excitation voltage: 45 kV, anode current: 40 mA, measuring range: 2 - 40 ° 20, step size: 0.02 ° 20 The measurement was performed on a flat sample, which was applied to a Si plate. For the primary beam correction, 0.02 rows of the Soller orifice plate, a 10 mm mask, and a 1/4 ° fixed anti-dispersion orifice plate were used. The irradiated area samples 10 mm, programmable divergence screens were used. For the correction of the secondary beam, 0.02 rows of Soller or 5.0 mm anti-scattering were used.
HPLC - kapalinová chromatografieHPLC - liquid chromatography
Čistota měřených vzorků byla měřena pomocí kapalinové chromatografie. Podmínky měření jsouThe purity of the measured samples was measured by liquid chromatography. The measurement conditions are
CZ 2017 - 821 A3 shrnuty níže:CZ 2017 - 821 A3 summarized below:
Teplota kolony:Column temperature:
°CDeň: 32 ° C
Detekce: UV, 260 nm, rychlost vzorkování: Alespoň 5 bodů za sekunduDetection: UV, 260 nm, sampling rate: At least 5 points per second
Gradientní programGradient program
DisoluceDissolution
Disoluční profily byly naměřeny na přístroji Sotax AT7 Smart spojeném se spektrophotometrem Jena Analytik Specord 200 Plus. Disoluční médium mělo objem 900 ml a pH 2.0 (10 mM HC1). Uvnitř disoluční nádoby bylo lopatkové michadlo, které se otáčelo s frekvencí 75 otáček za minutu po dobu prvních 45 minut, a poté byla frekvence otáčení míchadla zvýšena na 150 otáček za minutu.Dissolution profiles were measured on a Sotax AT7 Smart instrument coupled to a Jena Analytik Specord 200 Plus spectrophotometer. The dissolution medium had a volume of 900 ml and pH 2.0 (10 mM HCl). Inside the dissolution vessel was a paddle stirrer that was rotated at 75 rpm for the first 45 minutes, and then the stirrer speed was increased to 150 rpm.
PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS
Claims (13)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-821A CZ2017821A3 (en) | 2017-12-20 | 2017-12-20 | Dosing of crystalline nilotinib |
| EP18020649.2A EP3501505A1 (en) | 2017-12-20 | 2018-12-20 | A drug form comprising crystalline nilotinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-821A CZ2017821A3 (en) | 2017-12-20 | 2017-12-20 | Dosing of crystalline nilotinib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017821A3 true CZ2017821A3 (en) | 2019-07-03 |
Family
ID=64949011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-821A CZ2017821A3 (en) | 2017-12-20 | 2017-12-20 | Dosing of crystalline nilotinib |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3501505A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2017821A3 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4355306A1 (en) | 2021-06-19 | 2024-04-24 | Helm AG | Granulate composition comprising nilotinib |
| EP4122452A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-25 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising nilotinib and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200600315A (en) | 2005-07-20 | 2007-03-19 | CRYSTAL FORMS OF 4-METHYL-N- [3- (4-METHYL-IMIDAZOL-1-ILO) -5-TRIFLUOROMETILO-PHENYL] -3- (4-PYRIDINA-3-ILO-PIRIMIDINA-2-ILOAMINO) -BENZAMIDA | |
| GT200600316A (en) | 2005-07-20 | 2007-04-02 | SALTS OF 4-METHYL-N- (3- (4-METHYL-IMIDAZOL-1-ILO) -5-TRIFLUOROMETILO-PHENYL) -3- (4-PIRIDINA-3-ILO-PIRIMIDINA-2-ILOAMINO) - BENZAMIDA. | |
| EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| US20090203709A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
| PL2262793T3 (en) | 2008-11-05 | 2013-01-31 | Teva Pharma | Nilotinib hci crystalline forms |
| PL2571863T3 (en) | 2010-06-21 | 2016-03-31 | Teva Pharma | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
| EP2648519A4 (en) | 2010-11-26 | 2014-04-30 | Hetero Research Foundation | Novel polymorph of nilotinib hydrochloride |
| IN2011CH01887A (en) | 2011-06-02 | 2012-12-14 | ||
| AR086913A1 (en) | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-METIL-3 - [[4- (3-PIRIDINIL) -2-PIRIMIDINIL] -AMINO] -N- [5- (4-METHYL-1H-IMIDAZOL-1-IL) -3- (TRIFLUORO-METIL) -FENIL] -BENZAMIDA AMORFA, FORM OF DOSAGE THAT CONTAINS AND METHOD TO PREPARE |
| CN103930094A (en) | 2011-11-14 | 2014-07-16 | 诺华股份有限公司 | Immediate release 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-methyl- 1h-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide formulation |
| AU2013332205B2 (en) | 2012-10-15 | 2017-08-31 | Apotex Inc. | Solid forms of Nilotinib hydrochloride |
| EA201592032A1 (en) | 2013-04-24 | 2016-04-29 | Др. Реддис Лабораторис Лимитед | POLYMORPHIC FORMS OF NILOTINIB HYDROCHLORIDE |
| WO2017064538A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of nilotinib hydrochloride |
| US10383872B2 (en) * | 2015-12-18 | 2019-08-20 | Natco Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative |
-
2017
- 2017-12-20 CZ CZ2017-821A patent/CZ2017821A3/en unknown
-
2018
- 2018-12-20 EP EP18020649.2A patent/EP3501505A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3501505A1 (en) | 2019-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2009002336A (en) | Imatinib compositions. | |
| EP2988733B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| WO2012130837A1 (en) | Solid agomelatine in non-crystalline form | |
| US20100016378A1 (en) | Method of preventing dihydropyridine compound from degradation | |
| US20150246053A1 (en) | Solid oral compositions of tolvaptan | |
| CZ2017821A3 (en) | Dosing of crystalline nilotinib | |
| CA2905423A1 (en) | Sovaprevir tablets | |
| JP6737060B2 (en) | Method for producing pharmaceutical composition containing irbesartan | |
| JP7428356B2 (en) | Pharmaceutical compositions of sorafenib with high bioavailability, oral solid preparations of sorafenib, and uses thereof | |
| US10206923B2 (en) | Pharmaceutical composition of alogliptin and metformin | |
| WO2012140604A1 (en) | Stable formulations of pramipexole hydrochloride | |
| US10881616B2 (en) | Process of preparing active pharmaceutical ingredient salts | |
| US20220387418A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20220362235A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| JP2018177789A (en) | Solid pharmaceutical composition containing solifenacin succinate | |
| US20220265633A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| WO2014009817A1 (en) | Pharmaceutical composition of febuxostat | |
| JP5802593B2 (en) | Crystal form stabilization method | |
| AU2014288866B2 (en) | Oral pharmaceutical compositions comprising Imatinib mesylate | |
| CZ2016785A3 (en) | A pharmaceutical composition comprising nilotinib and the method of its preparation | |
| US20170209455A1 (en) | Solid Pharmaceutical Composition Comprising PI3K-Inhibitor | |
| KR102271862B1 (en) | An oral solid formulation containing rivaroxaban | |
| US20230255967A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a diaminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same | |
| WO2015199115A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| WO2023096615A2 (en) | A compressed solid oral dosage form comprising pinaverium and medazepam |