JP6737060B2 - Method for producing pharmaceutical composition containing irbesartan - Google Patents

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本発明は、イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing irbesartan and a method for producing the same.

種々の活性成分を含有する医薬組成物が開発されているが、活性成分の種類によっては、その製造方法及び/又は活性成分以外の賦形剤等の添加剤の種類等に起因して、医薬組成物自体の物性に変化が認められることがある(例えば、特許文献1及び2等参照)。
また、2種以上の活性成分を併用した医薬組成物の場合には、添加剤の種類のみならず、活性成分の接触等に起因して、いずれか一方の又は複数の活性成分の安定性を損ね、類縁物質等の誘発を招くこともある(例えば、特許文献3等参照)。
Pharmaceutical compositions containing various active ingredients have been developed. However, depending on the type of the active ingredient, due to the manufacturing method thereof and/or the type of additives such as excipients other than the active ingredient, Changes in the physical properties of the composition itself may be observed (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
Further, in the case of a pharmaceutical composition in which two or more active ingredients are used in combination, not only the kind of the additive but also the stability of any one or a plurality of active ingredients is caused by contact of the active ingredients. In some cases, it may cause damage and induce related substances (see, for example, Patent Document 3).

特表2008−501680号公報Japanese Patent Publication No. 2008-501680 特開2010−053047号公報JP, 2010-053047, A 特開2013−075893号公報JP, 2013-077583, A

製造時から流通過程の全てにわたって安定した物性、特に、長期にわたって一定の溶出率を維持することができる医薬組成物が求められている。
本発明は、製造時から流通過程後の全てにわたって活性成分の安定性を確保し、よって、安定した物性、例えば、一定の溶出率を維持することができる医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
There is a demand for a pharmaceutical composition that can maintain stable physical properties throughout the manufacturing process and distribution process, and in particular, can maintain a constant dissolution rate over a long period of time.
The present invention provides a pharmaceutical composition capable of ensuring the stability of an active ingredient from the time of production to after the distribution process and thus maintaining stable physical properties, for example, a constant dissolution rate, and a method for producing the same. The purpose is to

本発明者らは、上述した課題を解決するために鋭意検討を行った結果、それぞれの成分としてはよく知られた成分である、ポリビニルピロリドンと、結晶セルロース及び/又は乳糖水和物とを組み合わせて使用することにより、良好な溶出性を示し、特に、流通過程で見込まれる種々の条件下、なかでも苛酷試験後において、良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する医薬組成物が得られることを見出し、本発明の完成に至った。
また、本発明者らは、上述した成分に加え、さらにクロスカルメロースナトリウム及び/又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせることにより、さらに良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する医薬組成物が得られることを見出した。
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have combined polyvinyl pyrrolidone, which is a well-known component as each component, and crystalline cellulose and/or lactose hydrate. By using it, it is possible to obtain a pharmaceutical composition containing irbesartan, which shows good dissolution properties, and in particular, various conditions expected in the distribution process, especially after a harsh test. Heading out, the present invention has been completed.
Further, the present inventors have found that by combining croscarmellose sodium and/or magnesium stearate in addition to the above-mentioned components, a pharmaceutical composition containing irbesartan showing even better dissolution can be obtained. It was

すなわち、本願は以下の発明を含む。
〔1〕イルベサルタンと、乳糖水和物及び/又は結晶セルロースと、ポビドンとを含むことを特徴とする医薬組成物。
〔2〕さらにアムロジピンベシル酸塩を含む上述した医薬組成物。
〔3〕さらにクロスカルメロースナトリウムを含む上述した医薬組成物。
〔4〕さらにステアリン酸マグネシウムを含む上述した医薬組成物。
〔5〕60℃、75%RHの条件で2週間保存後、日本薬局方記載の溶出試験(パドル法)に従い30分間溶出させた時のイルベサルタンの溶出率が80%以上である上述した医薬組成物。
〔6〕イルベサルタンと、乳糖水和物及び/又は結晶セルロースと、ポビドンとを含む混合物を、撹拌造粒又は流動層造粒にて造粒することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
〔7〕前記混合物が、さらにアムロジピンベシル酸塩を含む上述した医薬組成物の製造方法。
That is, the present application includes the following inventions.
[1] A pharmaceutical composition comprising irbesartan, lactose hydrate and/or crystalline cellulose, and povidone.
[2] The above-mentioned pharmaceutical composition further containing amlodipine besylate.
[3] The above-mentioned pharmaceutical composition further containing croscarmellose sodium.
[4] The above-mentioned pharmaceutical composition further containing magnesium stearate.
[5] The above-mentioned pharmaceutical composition in which the dissolution rate of irbesartan is 80% or more when dissolved for 30 minutes according to the dissolution test (paddle method) described in the Japanese Pharmacopoeia after storage at 60° C. and 75% RH for 2 weeks Stuff.
[6] A method for producing a pharmaceutical composition, which comprises granulating a mixture containing irbesartan, lactose hydrate and/or crystalline cellulose, and povidone by stirring granulation or fluidized bed granulation.
[7] The method for producing the above-mentioned pharmaceutical composition, wherein the mixture further contains amlodipine besylate.

本発明のイルベサルタンを含有する医薬組成物によれば、製造時から流通過程の全てにわたって活性成分の安定性を確保し、よって、安定した物性、例えば、一定の溶出率を維持することができる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法によれば、製造時から流通過程の全てにわたって活性成分の安定性を確保し、よって、安定した物性、例えば、一定の溶出率を維持することができる医薬組成物を確実かつ簡便に製造することができる。
According to the pharmaceutical composition containing irbesartan of the present invention, the stability of the active ingredient can be ensured from the time of production to the whole distribution process, and thus stable physical properties, for example, a constant dissolution rate can be maintained.
Further, according to the method for producing a pharmaceutical composition of the present invention, stability of the active ingredient can be ensured from the time of production to the entire distribution process, and thus stable physical properties, for example, a constant dissolution rate can be maintained. The pharmaceutical composition can be manufactured reliably and easily.

本発明の単一活性成分の医薬組成物の苛酷試験1週間後の溶出率を示すグラフである。1 is a graph showing the dissolution rate of a single active ingredient pharmaceutical composition of the present invention after 1 week of a harsh test. 本発明の単一活性成分の医薬組成物の苛酷試験2週間後の溶出率を示すグラフである。2 is a graph showing the dissolution rate of a single active ingredient pharmaceutical composition of the present invention after 2 weeks of a severe test. 本発明の単一活性成分の医薬組成物の製造方法の違いによる溶出率を示すグラフである。3 is a graph showing the dissolution rate according to the difference in the manufacturing method of the single active ingredient pharmaceutical composition of the present invention. 本発明の2種活性成分併用の医薬組成物におけるアムロジピンベシル酸塩の溶出率を示すグラフである。It is a graph which shows the elution rate of the amlodipine besylate in the pharmaceutical composition of 2 active ingredients used in combination of the present invention. 本発明の2種活性成分併用の医薬組成物におけるイルベサルタンの溶出率を示すグラフである。3 is a graph showing the dissolution rate of irbesartan in the pharmaceutical composition of the present invention containing two active ingredients in combination. 本発明の2種活性成分併用の医薬組成物の苛酷試験2週間後の類縁物質を示すグラフである。It is a graph which shows the related substance of the pharmaceutical composition of 2 types of active ingredient combination of this invention after 2 weeks of severe test. 本発明の2種活性成分併用の医薬組成物の別の苛酷試験2週間後の類縁物質を示すグラフである。It is a graph which shows another related substance 2 weeks after another severe test of the pharmaceutical composition of 2 active ingredients combination of this invention.

本発明の医薬組成物は、有効成分としてイルベサルタンを含有する。本発明の医薬組成物は、イルベサルタンに加えて、乳糖水和物及び/又は結晶セルロースと、ポビドンとを含む。このような添加剤の特定の組み合わせを用いることにより、良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する医薬組成物が得られる。つまり、少なくとも苛酷試験下での保存1週間においても、15分時点で60%以上イルベサルタンを溶出する医薬組成物を得ることができる。この医薬組成物は、他の有効成分、例えば、アムロジピンベシル酸塩を含む場合においても、双方の有効成分の良好な溶出を得ることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention contains irbesartan as an active ingredient. The pharmaceutical composition of the present invention contains lactose hydrate and/or crystalline cellulose, and povidone, in addition to irbesartan. By using a specific combination of such additives, a pharmaceutical composition containing irbesartan showing good dissolution properties can be obtained. That is, it is possible to obtain a pharmaceutical composition capable of eluting 60% or more of irbesartan at 15 minutes even after storage for at least one week under a severe test. Even when other active ingredients such as amlodipine besylate are contained in the pharmaceutical composition, good elution of both active ingredients can be obtained.

イルベサルタンは、化学名が2-Butyl-3-[4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl]-1,3 -diazaspiro[4.4]non -1-en-4-oneで表される、高血圧症等の治療に有用な長時間作用型アンジオテンシンII受容体拮抗剤である。
医薬組成物中のイルベサルタンの含有量は、医薬組成物の重量を基準に(以下同様)65w/w%以下であり、好ましくは60w/w%以下である。また、例えば、20w/w%以上が挙げられる。
アムロジピンベシル酸塩は、化学名が3-Ethyl 5-methyl(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate monobenzenesulfonateで表される、高血圧症等の治療に有用な持続性Ca拮抗薬である。
医薬組成物がアムロジピンベシル酸塩をさらに含む場合、その含有量は、医薬組成物の重量を基準に15w/w%以下であり、好ましくは12w/w%以下である。また、例えば、1w/w%以上が挙げられ、2w/w%以上が好ましい。
イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩との重量比は、例えば、イルベサルタン:アムロジピンベシル酸塩=3〜30:1が挙げられ、5〜28:1が好ましく、6〜20:1がさらに好ましい。
Irbesartan has the chemical name 2-Butyl-3-[4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non -1-en-4-one It is a long-acting angiotensin II receptor antagonist useful for treating hypertension and the like.
The content of irbesartan in the pharmaceutical composition is 65 w/w% or less, preferably 60 w/w% or less, based on the weight of the pharmaceutical composition (the same applies hereinafter). Further, for example, 20 w/w% or more can be mentioned.
Amlodipine besylate has the chemical name 3-Ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3, It is a persistent Ca antagonist represented by 5-dicarboxylate monobenzenesulfonate and useful for treating hypertension and the like.
When the pharmaceutical composition further comprises amlodipine besylate, its content is 15 w/w% or less, preferably 12 w/w% or less, based on the weight of the pharmaceutical composition. Moreover, for example, 1 w/w% or more is mentioned, and 2 w/w% or more is preferable.
The weight ratio of irbesartan and amlodipine besylate is, for example, irbesartan:amlodipine besylate=3 to 30:1, preferably 5 to 28:1, and more preferably 6 to 20:1.

乳糖水和物は、例えば、賦形剤として用いられる。医薬組成物中の含有量は、15w/w%〜70w/w%が挙げられ、25w/w%〜50w/w%が好ましい。
結晶セルロースは、例えば、賦形剤として用いられる。医薬組成物中の含有量は、2w/w%〜70w/w%が挙げられ、4w/w%〜50w/w%が好ましい。
乳糖水和物と結晶セルロースを併用する場合、乳糖水和物及び結晶セルロースの重量比は、乳糖水和物:結晶セルロース=10:0〜0:10が挙げられ、10:1〜1:10が好ましく、8:1〜1:8がより好ましく、8〜5:1がさらに好ましい。乳糖水和物及び結晶セルロースの合計含有量は、20w/w%〜75w/w%が挙げられ、25w/w%〜50w/w%が好ましい。
Lactose hydrate is used, for example, as an excipient. The content in the pharmaceutical composition is, for example, 15 w/w% to 70 w/w%, preferably 25 w/w% to 50 w/w%.
Crystalline cellulose is used, for example, as an excipient. The content in the pharmaceutical composition is, for example, 2 w/w% to 70 w/w%, preferably 4 w/w% to 50 w/w%.
When lactose hydrate and crystalline cellulose are used in combination, the weight ratio of lactose hydrate and crystalline cellulose is lactose hydrate:crystalline cellulose = 10:0 to 0:10, and 10:1 to 1:10. Are preferred, 8:1 to 1:8 are more preferred, and 8 to 5:1 are even more preferred. The total content of lactose hydrate and crystalline cellulose is 20 w/w% to 75 w/w%, and preferably 25 w/w% to 50 w/w%.

賦形剤として、さらに、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、無水乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、D−マンニトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン)等の1種又は2種以上を組合せて用いてもよい。賦形剤をさらに使用する場合の賦形剤全量の含有量は、20w/w%〜75w/w%が挙げられ、23w/w%〜75w/w%が好ましく、25w/w%〜50w/w%がより好ましい。 As an excipient, further, within a range that does not affect the effects of the present invention, for example, anhydrous lactose, sucrose, sucrose, fructose, fructooligosaccharides, glucose, maltose, reduced maltose, powdered sugar, powdered candy, reduced lactose, etc. Sugars, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, sugar alcohols such as D-mannitol, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, starch (for example, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, etc.) Natural starch) of 1 type or a combination of 2 or more types may be used. When the excipient is further used, the content of the total amount of the excipient is 20 w/w% to 75 w/w%, preferably 23 w/w% to 75 w/w%, and 25 w/w% to 50 w/ w% is more preferable.

ポビドンは、別名ポリビニルピロリドン(PVP)として称される成分であり、結合剤として用いられる。医薬組成物中の含有量は、例えば、10w/w%以下が挙げられ、5w/w%以下が好ましく、3w/w%以下がより好ましい。含有量の下限は、例えば、0.01w/w%以上である。
結合剤として、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)、ポリビニルアルコール、α化デンプン、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、アカシア、グルコース、グアールガム及びポリエチレンオキシド等の1種又は2種以上を組合せて用いてもよい。結合剤をさらに使用する場合の結合剤全量の含有量は、0.01w/w%〜10w/w%が挙げられ、0.01w/w%〜5w/w%が好ましく、1w/w%〜5w/w%がより好ましい。
結合剤は、イルベサルタン又はイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有する顆粒の造粒を促進するが、粘度が高いと溶出性を低下させることがある。そのために、ポビドンは、例えば、8w/w%水溶液では20℃における粘度が2〜10mPa・sのものが好ましい。また、ポビドンは、毛細管粘度計により測定された相対粘度値(25℃)から下記Fikentscherの式に基づいて算出されるK値が20〜100であることが好ましい。
式中、ηrelは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度を表し、
cは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度(%)を表す。
Povidone is a component which is also known as polyvinylpyrrolidone (PVP) and is used as a binder. The content in the pharmaceutical composition is, for example, 10 w/w% or less, preferably 5 w/w% or less, more preferably 3 w/w% or less. The lower limit of the content is, for example, 0.01 w/w% or more.
As a binder, for example, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, HPMC), polyvinyl alcohol, pregelatinized starch, agar, gelatin, sodium carboxymethylcellulose, dextrin, as long as the effect of the present invention is not affected. , Ethyl cellulose, acacia, glucose, guar gum and polyethylene oxide may be used alone or in combination of two or more. When the binder is further used, the content of the total amount of the binder is 0.01 w/w% to 10 w/w%, preferably 0.01 w/w% to 5 w/w%, and 1 w/w% to 5 w/w% is more preferable.
The binder promotes granulation of irbesartan or granules containing irbesartan and amlodipine besylate, but high viscosity may reduce elution properties. Therefore, it is preferable that povidone has a viscosity of 2 to 10 mPa·s at 20° C. in an 8 w/w% aqueous solution. Further, povidone preferably has a K value of 20 to 100 calculated from the relative viscosity value (25° C.) measured by a capillary viscometer based on the following Fikentscher equation.
In the formula, η rel represents the relative viscosity of the aqueous polyvinylpyrrolidone solution to water,
c represents the polyvinylpyrrolidone concentration (%) in the polyvinylpyrrolidone aqueous solution.

本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される添加剤を添加してもよい。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、湿潤剤、流動化剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、着色剤、安定化剤、コーティング剤等が挙げられる。これらは1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain additives commonly used in the field of formulation other than the above, as long as the effects of the present invention are not affected. For example, diluent, binder, disintegrant, lubricant, lubricant, wetting agent, fluidizing agent, surfactant, sweetener, flavoring agent, organic acid, flavoring agent/fragrance, coloring agent, stabilizer. , Coating agents and the like. These can be used alone or in combination of two or more.

希釈剤としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、D−マンニトール、ラクチトール、ラクトース、澱粉及びタルク等が挙げられる。希釈剤の合計含有量は、例えば、60w/w%〜95w/w%が挙げられる。 Examples of the diluent include calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, dextrate, D-mannitol, lactitol, lactose, starch and talc. The total content of the diluent is, for example, 60 w/w% to 95 w/w%.

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム及び澱粉等が挙げられる。なかでも、溶出性の観点から、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤の合計含有量は、例えば、1w/w%〜20w/w%が挙げられる。 Examples of the disintegrant include carmellose, alginic acid, croscarmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, potassium polacriline, starch and the like. Among them, croscarmellose sodium is preferable from the viewpoint of elution property. The total content of the disintegrant is, for example, 1 w/w% to 20 w/w%.

滑沢剤(光沢化剤)としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、L−ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の合計含有量は、例えば、0.01w/w%〜5w/w%が挙げられ、0.01w/w%〜4w/w%が好ましい。 Lubricants (brighteners) include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc, carnauba wax, L-leucine, macrogol, etc. are mentioned. Of these, magnesium stearate is preferable. The total content of the lubricant is, for example, 0.01 w/w% to 5 w/w%, and preferably 0.01 w/w% to 4 w/w%.

潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、植物油等が挙げられる。潤滑剤の合計含有量は、例えば、0.5w/w%〜2重量w/w%が挙げられる。
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク等が挙げられる。流動化剤の含有量は、3w/w%以下が挙げられる。
Examples of the lubricant include calcium stearate, glyceryl behenate, magnesium stearate, mineral oil, polyethylene glycol, vegetable oil and the like. The total content of the lubricant is, for example, 0.5 w/w% to 2% by weight w/w%.
Examples of the wetting agent include sodium lauryl sulfate.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, magnesium aluminometasilicate, lloyd-like silicon dioxide, magnesium trisilicate, starch, talc and the like. The content of the fluidizing agent may be 3 w/w% or less.

界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤;ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール)等の非イオン性界面活性剤等の1種又は2種以上の組合せが挙げられる。界面活性剤の含有量は、2w/w%以下が挙げられる。 As the surfactant, an ionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and poloxamers (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol) One or a combination of two or more nonionic surfactants and the like. The content of the surfactant may be 2 w/w% or less.

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
香味料としては、例えば、メントール、クエン酸、フマル酸、酒石酸、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、カラメル、酸化鉄(赤、黄、又は黒)、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。
Examples of the sweetener include aspartame, fructose, mannitol, saccharin and the like.
Examples of the flavor include menthol, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, artificial or natural fruit flavors and the like.
Examples of the colorant include caramel, iron oxide (red, yellow, or black), iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron sesquioxide, natural or synthetic organic pigments, lakes, and the like.

被覆剤(コーティング剤)は、例えば、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、酸化チタン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。被覆剤の含有量は、例えば、0.1w/w%〜3w/w%が挙げられる。 Examples of the coating agent (coating agent) include hypromellose, triethyl citrate, titanium oxide, propylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate, methyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl acetate phthalate, and the like. The content of the coating agent is, for example, 0.1 w/w% to 3 w/w%.

本発明の一実施形態では、例えば、イルベサルタン50重量部に対して、乳糖水和物10〜50重量部及び/又は結晶セルロース1〜20重量部ならびにポビドン1〜20重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに1〜20重量部及び/又はステアリン酸マグネシウム0.1〜10重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、例えば、イルベサルタン50重量部に対して、乳糖水和物20〜50重量部及び/又は結晶セルロース1〜15重量部ならびにポビドン1〜15重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに1〜15重量部及び/又はステアリン酸マグネシウム0.1〜5重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、例えば、イルベサルタン50重量部に対して、乳糖水和物25〜45重量部及び/又は結晶セルロース1〜10重量部及びポビドン1〜10重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに1〜10重量部及び/又はステアリン酸マグネシウム0.1〜4重量部組み合わせることがより好ましい。
In one embodiment of the present invention, for example, 50 parts by weight of irbesartan is preferably combined with 10 to 50 parts by weight of lactose hydrate and/or 1 to 20 parts by weight of crystalline cellulose and 1 to 20 parts by weight of povidone. In this case, it is more preferable to further combine croscarmellose sodium with 1 to 20 parts by weight and/or 0.1 to 10 parts by weight of magnesium stearate.
In yet another embodiment, for example, it is preferable to combine 50 parts by weight of irbesartan with 20 to 50 parts by weight of lactose hydrate and/or 1 to 15 parts by weight of crystalline cellulose and 1 to 15 parts by weight of povidone. In this case, it is more preferable to further combine croscarmellose sodium with 1 to 15 parts by weight and/or 0.1 to 5 parts by weight of magnesium stearate.
In still another embodiment, for example, it is preferable to combine 50 parts by weight of irbesartan with 25 to 45 parts by weight of lactose hydrate and/or 1 to 10 parts by weight of crystalline cellulose and 1 to 10 parts by weight of povidone. In this case, it is more preferable to further combine croscarmellose sodium with 1 to 10 parts by weight and/or 0.1 to 4 parts by weight of magnesium stearate.

特に、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む組成物とする場合、一実施形態では、イルベサルタン50重量部に対して、アムロジピンベシル酸塩1〜10重量部、乳糖水和物10〜50重量部及び/又は結晶セルロース1〜20重量部ならびにポビドン1〜20重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに1〜20重量部及び/又はステアリン酸マグネシウム0.1〜10重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、イルベサルタン50重量部に対して、アムロジピンベシル酸塩2〜8重量部、乳糖水和物20〜50重量部及び/又は結晶セルロース1〜15重量部ならびにポビドン1〜15重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに1〜15重量部及び/又はステアリン酸マグネシウム0.1〜5重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、イルベサルタン50重量部に対して、アムロジピンベシル酸塩3〜8重量部、乳糖水和物25〜45重量部及び/又は結晶セルロース1〜10重量部及びポビドン1〜10重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに1〜10重量部及び/又はステアリン酸マグネシウム0.1〜4重量部組み合わせることがより好ましい。
Particularly, when the composition containing irbesartan and amlodipine besylate is used, in one embodiment, 1 to 10 parts by weight of amlodipine besylate, 10 to 50 parts by weight of lactose hydrate, and 50 parts by weight of irbesartan, and It is preferable to combine 1 to 20 parts by weight of crystalline cellulose and 1 to 20 parts by weight of povidone. In this case, it is more preferable to further combine croscarmellose sodium with 1 to 20 parts by weight and/or 0.1 to 10 parts by weight of magnesium stearate.
In still another embodiment, with respect to 50 parts by weight of irbesartan, 2 to 8 parts by weight of amlodipine besylate, 20 to 50 parts by weight of lactose hydrate and/or 1 to 15 parts by weight of crystalline cellulose and 1 to 15 parts by weight of povidone. It is preferable to combine parts. In this case, it is more preferable to further combine croscarmellose sodium with 1 to 15 parts by weight and/or 0.1 to 5 parts by weight of magnesium stearate.
In still another embodiment, with respect to 50 parts by weight of irbesartan, 3 to 8 parts by weight of amlodipine besylate, 25 to 45 parts by weight of lactose hydrate and/or 1 to 10 parts by weight of crystalline cellulose and 1 to 10 parts by weight of povidone. It is preferable to combine parts. In this case, it is more preferable to further combine croscarmellose sodium with 1 to 10 parts by weight and/or 0.1 to 4 parts by weight of magnesium stearate.

本発明の医薬組成物は、種々の剤形とすることができる。例えば、細粒剤、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、チュアブル剤、座剤、サシェ剤又はトローチ剤等が挙げられる。これらの剤形は、日本薬局方の製剤通則に規定されている形態であればよい。また、錠剤等に割線、識別マーク等を付してもよい。錠剤は、円形錠、円形R錠、円形隅角錠、円形2段R錠、各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としてもよい。錠剤は、素錠であってもよいし、コーティングが施されていてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention can be made into various dosage forms. For example, fine granules, granules, powders, tablets, capsules, pills, chewable agents, suppositories, sachets, troches and the like can be mentioned. These dosage forms may be those specified in the general rules of preparation of the Japanese Pharmacopoeia. In addition, a score line, an identification mark or the like may be attached to the tablet or the like. The tablet may have any shape such as a circular tablet, a circular R tablet, a circular corner tablet, a circular two-tiered tablet, and various irregularly shaped tablets, or may be a split tablet. The tablet may be a plain tablet or may be coated.

例えば、本発明の医薬組成物を錠剤とする場合、従来行われている錠剤の製造方法により、製造することができる。まず、イルベサルタン又はイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩と、上述のような添加剤とをV型混合機などの適当な混合機で混合して錠剤用混合物を製造する。つまり、イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩は、特に物理的に分離することなく、ともに混合して、混合物とする。次いで、この混合物を、直接圧縮打錠する方法又は顆粒とし、その顆粒を圧縮打錠する方法等により製造することができる。 For example, when the pharmaceutical composition of the present invention is formed into a tablet, it can be produced by a conventional method for producing a tablet. First, irbesartan or irbesartan and amlodipine besylate are mixed with an additive as described above by a suitable mixer such as a V-type mixer to prepare a tablet mixture. That is, irbesartan and amlodipine besylate are mixed together without being physically separated to form a mixture. Then, the mixture can be directly compressed into tablets or granules, and the granules can be compressed into tablets.

顆粒を圧縮打錠する方法で使用する顆粒は、例えば、湿式法、乾式法、噴霧造粒法等のいずれで製造してもよい。造粒法としては、例えば、乾式造粒及び湿式造粒のいずれで形成してもよいが、湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いる方法が挙げられる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び/又はスクリューの回転等は、その種類に応じて適宜任意の回転数等に設定して使用すればよい。具体的には、例えば、メカノミルではブレード500〜1500rpmが好ましく、VGではブレード100〜500rpmが好ましく、クロススクリュー1000〜4000rpmが好ましい。造粒時間は、適宜設定することができる。例えば、10分間〜10時間が挙げられる。特に、攪拌造粒機を利用する場合には、ブレード及び/又はスクリューの回転数と造粒時間とを調整することにより、イルベサルタン又はイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を他成分と、適度な攪拌作用による剪断/圧縮力及び衝突運動とより、良好かつ安定な溶出性を得ることができる。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度30〜90℃、排気温度20〜80℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター(フロイント産業)を使用し、ロール回転数1〜50rpmにて造粒する方法が挙げられる。
造粒物は、乾燥した後、篩過にて整粒することが好ましい。乾燥は、例えば、90℃以下の温度で、1〜60分間行えばよい。
The granules used in the compression tableting method may be produced by any of a wet method, a dry method, a spray granulation method and the like. The granulation method may be either dry granulation or wet granulation, but wet granulation is preferable. Examples of the wet granulation method include a method using an extrusion granulator, a tumbling granulator, a stirring granulator, a wet crushing granulator, a fluidized bed granulator and the like. Above all, it is preferable to use a stirring granulator or a fluidized bed granulator, and it is more preferable to use a stirring granulator. When a stirring granulator is used, for example, the rotation of the blade and/or the screw may be appropriately set to an appropriate number of rotations depending on the type of the stirring granulator. Specifically, for example, a blade of 500 to 1500 rpm is preferable for a mechanomill, a blade of 100 to 500 rpm is preferable for a VG, and a cross screw of 1000 to 4000 rpm is preferable. The granulation time can be set appropriately. For example, it may be 10 minutes to 10 hours. In particular, when using a stirring granulator, by adjusting the number of revolutions of the blade and / or screw and the granulation time, irbesartan or irbesartan and amlodipine besylate with other components, by a suitable stirring action A good and stable dissolution property can be obtained by the shearing/compressing force and the collision motion. When a fluidized bed granulator is used, for example, a method of spraying a binder solution or the like at a supply temperature of 30 to 90° C. and an exhaust temperature of 20 to 80° C. may be mentioned. Examples of the dry granulation method include a method in which a roller compactor (Freund Industrial Co., Ltd.) is used and granulation is performed at a roll rotation speed of 1 to 50 rpm.
It is preferable that the granulated product is dried and then sized by sieving. The drying may be performed at a temperature of 90° C. or lower for 1 to 60 minutes, for example.

錠剤用混合物又はその顆粒を圧縮打錠する方法としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる方法が挙げられる。 Examples of the method for compression-pressing the mixture for tablets or the granules thereof include a method using a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine and the like.

圧縮打錠の圧力は、錠剤に十分な硬度を与える程度であればよく、例えば、100kgf以上が好ましい。また、得られる錠剤の硬度は、例えば、50〜120Nが好ましい。錠剤の「硬度」は、錠剤硬度計(例えば、富山産業株式会社 型式TH−203MP)により測定することができる。
上述した他、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によって行うことができる。
The pressure for compression tableting may be such that it gives sufficient hardness to the tablet, and is preferably 100 kgf or more, for example. The hardness of the obtained tablet is preferably 50 to 120 N, for example. The "hardness" of a tablet can be measured by a tablet hardness meter (for example, Toyama Sangyo Co., Ltd. model TH-203MP).
In addition to the above, in order to prepare a suitable solid pharmaceutical composition form, for example, crushing, crushing, mixing, sugar coating, film coating, capsule filling and the like may be performed by a method and conditions known in the art. it can.

上述した固形の医薬組成物は、ボトル及びキャップからなる瓶包装(例えば、ポリエチレン製ボトル及びポリプロピレン製キャップ等)、PTP包装(例えば、ポリプロピレン製)、アルミピロー等、当該分野で公知の包装形態で保存することが好ましい。特に、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む組成物とする場合には、一固体ごと又は一用量ごとの包装形態で保存することが好ましく、水分を遮断できるアルミピロー包装を採用することがより好ましく、PTP包装とアルミピロー包装とを併用して保存することがさらに好ましい。このような保存により、イルベサルタンがアムロジピンベシル酸塩から物理的に分離されていなくても、両者の物理的な接触に起因するとされる総不純物濃度の経時による増加を効果的に防止することができる。 The solid pharmaceutical composition described above is in a packaging form known in the art, such as a bottle packaging consisting of a bottle and a cap (for example, a polyethylene bottle and a polypropylene cap), a PTP packaging (for example, polypropylene), an aluminum pillow and the like. It is preferable to save. In particular, in the case of a composition containing irbesartan and amlodipine besylate, it is preferable to store in a packaging form for each solid or dose, and it is more preferable to employ an aluminum pillow package capable of blocking water. More preferably, the PTP package and the aluminum pillow package are stored together. By such storage, even if irbesartan is not physically separated from amlodipine besylate, it is possible to effectively prevent an increase in the total impurity concentration due to physical contact between the two with time. ..

本発明のイルベサルタンを含む医薬組成物では、上述した成分を含有することにより、苛酷試験(60℃、75%RH)での保存1週間後においても、15分時点で57%以上イルベサルタンを溶出(溶出液pH6.8)し、58%以上溶出するものが好ましく、さらに60%以上溶出するものがより好ましく、63%以上溶出するものがより一層好ましい。また、30分時点で84%以上イルベサルタンを溶出し、85%以上溶出するものが好ましく、さらに86%以上溶出するものがより好ましい。
さらに、苛酷試験での保存2週間後においても、15分時点で53%以上イルベサルタンを溶出し、55%以上溶出するものが好ましく、58%以上溶出するものがより好ましく、60%以上を溶出するものがより一層好ましい。また、30分時点で80%以上イルベサルタンを溶出し、82%以上溶出するものが好ましく、さらに83%以上溶出するものがより好ましく、84%以上溶出するものがより一層好ましい。
特に、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む医薬組成物では、上述した成分を含有することにより、さらに、上述した一固体ごと又は一用量ごとの包装により、医薬組成物中で互いに接触した状態であっても、苛酷試験(60℃、75%RH)での保存1週間後においても、30分時点で85%以上イルベサルタン及び85%以上アムロジピンベシル酸塩を溶出(溶出液pH6.8)するものが好ましく、両者とも90%以上溶出するものがより好ましい。
また、苛酷試験での保存2週間後においても、30分時点で80%以上イルベサルタン及び85%以上アムロジピンベシル酸塩を溶出(溶出液pH6.8)するものが好ましく、85%以上イルベサルタン及び90%以上アムロジピンベシル酸塩を溶出するものがより好ましい。また、苛酷試験(40℃、75%RH)での保存1ヶ月後においても、30分時点で80%以上イルベサルタン及び85%以上アムロジピンベシル酸塩を溶出(溶出液pH6.8)するものが好ましく、85%以上イルベサルタン及び90%以上アムロジピンベシル酸塩を溶出するものがより好ましい。
なお、上記のイルベサルタンまたはアムロジピンベシル酸塩の溶出率は、日本薬局方記載の溶出試験(パドル法、溶出試験第2液)に従って測定することができる。この測定方法の詳細は実施例で記載の通りである。
In the pharmaceutical composition containing irbesartan of the present invention, by containing the components described above, 57% or more of irbesartan is eluted at 15 minutes even after 1 week of storage in a severe test (60° C., 75% RH) ( The pH of the eluate is 6.8), and 58% or more is preferable, 60% or more is more preferable, 63% or more is even more preferable. Further, at 30 minutes, 84% or more of irbesartan is eluted, preferably 85% or more is eluted, and more preferably 86% or more is eluted.
Furthermore, even after storage for 2 weeks in a severe test, 53% or more of irbesartan is eluted at 15 minutes, preferably 55% or more, more preferably 58% or more, more preferably 60% or more. The thing is still more preferable. Further, at 30 minutes, 80% or more of irbesartan is eluted, preferably 82% or more is eluted, more preferably 83% or more is more preferably eluted, and even more preferably 84% or more is eluted.
In particular, in a pharmaceutical composition comprising irbesartan and amlodipine besylate, by containing the above-mentioned ingredients, and further by packaging as described above for each solid or dose, in contact with each other in the pharmaceutical composition. Even if stored for one week in a harsh test (60°C, 75% RH), 85% or more irbesartan and 85% or more amlodipine besylate are eluted at 30 minutes (eluent pH 6.8). Is preferable, and those in which both are eluted by 90% or more are more preferable.
Further, it is preferable that 80% or more irbesartan and 85% or more amlodipine besylate are eluted (eluent pH 6.8) at 30 minutes even after storage for 2 weeks in a severe test, and 85% or more irbesartan and 90% More preferable is one that elutes amlodipine besylate. Further, it is preferable that 80% or more irbesartan and 85% or more amlodipine besilate are eluted (eluent pH 6.8) at 30 minutes even after storage for 1 month in a severe test (40° C., 75% RH). More preferably, 85% or more irbesartan and 90% or more amlodipine besylate are eluted.
The dissolution rate of the above-mentioned irbesartan or amlodipine besylate can be measured according to the dissolution test described in the Japanese Pharmacopoeia (paddle method, dissolution test second liquid). The details of this measuring method are as described in the examples.

実施例1:攪拌造粒
以下の各成分を秤量し、以下の方法によってフィルムコーティング錠を作製した。
まず、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロースを撹拌造粒機(岡田精工社製)に投入し、粉末を混合した。
ブレード回転(800〜1000rpm)で攪拌しながら、ポビドン(BASF社製「コリドン(登録商標)30」、K値:27.0〜32.4)を溶液として添加し、1〜5分間かけて造粒した。その後、流動層造粒乾燥機(パウレック社製)にて80℃に設定して10分乾燥した。
コーミル(パウレック社製)で整粒した顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを添加し、袋混合した。
ロータリー打錠機(菊水製作所製)にて、打錠圧約1000kgf、オーバル型で、長径8.5mm、短径4.4mmの錠剤とした。
その後、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル及び酸化チタンを精製水に溶解・分散してコーティング液を調製した。錠剤をコーティング機(フロイント社製)に投入し、コーティング液をスプレーし、乾燥後にカルナウバロウにて磨いてフィルムコーティング錠とした。
Example 1: Agitation granulation The following components were weighed and a film-coated tablet was prepared by the following method.
First, irbesartan, lactose hydrate, and crystalline cellulose were put into a stirring granulator (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) and the powders were mixed.
While stirring with blade rotation (800 to 1000 rpm), povidone (“Koridone (registered trademark) 30” manufactured by BASF, K value: 27.0 to 32.4) was added as a solution, and the mixture was formed over 1 to 5 minutes. Grained. Then, it was dried at a temperature of 80° C. for 10 minutes with a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Paulec).
Croscarmellose sodium and magnesium stearate were added to the granules sized by Comill (manufactured by Paulec) and mixed in a bag.
Using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), a tableting pressure of about 1000 kgf, an oval type tablet having a major axis of 8.5 mm and a minor axis of 4.4 mm was obtained.
Then, hypromellose, triethyl citrate and titanium oxide were dissolved and dispersed in purified water to prepare a coating liquid. The tablets were placed in a coating machine (manufactured by Freund), sprayed with the coating solution, dried and then polished with carnauba wax to give film-coated tablets.

比較例1及び2
実施例1の処方のうち、ポビドンをヒドロキシプロピルセルロース(HPC)又はヒプロメロース(HPMC)に変更した以外、実施例1と同様の方法により、フィルムコーティング錠を作製した。
Comparative Examples 1 and 2
A film-coated tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that the povidone in the formulation of Example 1 was changed to hydroxypropyl cellulose (HPC) or hypromellose (HPMC).

実施例2:撹拌造粒
実施例1と同様、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロースを撹拌造粒器(岡田精工社製)に投入し、粉末を混合した。
ポビドン(実施例1と同様)を溶液として添加し、1〜5分間かけて造粒した後、流動層造粒乾燥機(パウレック社製)にて80℃に設定して10分乾燥した。
コーミル(パウレック社製)で整粒した顆粒に、実施例1と同様、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを添加し、袋混合した。単発打錠機(理研精機社製)にて、打錠圧約1000kgf、オーバル型で、長径8.5mm、短径4.4mmの錠剤とした。
Example 2: Stirred granulation As in Example 1, irbesartan, lactose hydrate, and crystalline cellulose were placed in a stir granulator (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) and the powders were mixed.
Povidone (the same as in Example 1) was added as a solution, and the mixture was granulated for 1 to 5 minutes, and then dried at 10° C. for 10 minutes in a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Paulec).
As in Example 1, croscarmellose sodium and calcium stearate were added to the granules sized with a co-mill (manufactured by Paulec) and mixed in a bag. Using a single-shot tableting machine (manufactured by Riken Seiki Co., Ltd.), a tableting pressure of about 1000 kgf, an oval type tablet having a major axis of 8.5 mm and a minor axis of 4.4 mm was obtained.

実施例3:流動層造粒
実施例1と同様、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロースを流動層造粒乾燥機(パウレック社製)に投入し、ポビドン(実施例1と同様)を溶液として噴霧しながら造粒した。
造粒終了後、80℃で10分間乾燥を行った。
篩(850μm)にて整粒した顆粒に、実施例1と同様、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを添加し、袋混合した。
単発打錠機(理研精機社製)にて成型し、打錠圧約1000kgf、オーバル型で、長径8.5mm、短径4.4mmの錠剤とした。
Example 3: Fluidized bed granulation As in Example 1, irbesartan, lactose hydrate and crystalline cellulose were placed in a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Paulec) and povidone (similar to Example 1) was used as a solution. Granulated while spraying.
After completion of the granulation, drying was performed at 80° C. for 10 minutes.
As with Example 1, croscarmellose sodium and calcium stearate were added to the granules sized with a sieve (850 μm), and mixed in a bag.
It was molded with a single-shot tableting machine (manufactured by Riken Seiki Co., Ltd.) to obtain a tableting pressure of about 1000 kgf, an oval type tablet having a major axis of 8.5 mm and a minor axis of 4.4 mm.

実施例4:乾式造粒
実施例1と同様、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロース、ポビドンを袋混合し、ローラーコンパクター(フロイント社製)にて乾式造粒した。
造粒物をコーミルにて整粒し、得られた顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを添加し、袋混合した。
単発打錠機(理研精機社製)にて、打錠圧約1000kgf、オーバル型で、長径8.5mm、短径4.4mmの錠剤とした。
Example 4: Dry granulation As in Example 1, irbesartan, lactose hydrate, crystalline cellulose and povidone were mixed in a bag and dry granulated with a roller compactor (manufactured by Freund).
The granulated product was sized by a co-mill, and croscarmellose sodium and calcium stearate were added to the obtained granules and mixed in a bag.
Using a single-shot tableting machine (manufactured by Riken Seiki Co., Ltd.), a tableting pressure of about 1000 kgf, an oval type tablet having a major axis of 8.5 mm and a minor axis of 4.4 mm was obtained.

実施例5:直打式成形
イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを袋混合し、得られた打錠粉末を単発打錠機(理研精機社製)にて、打錠圧約1000kgf、オーバル型で、長径8.5mm、短径4.4mmの錠剤とした。
Example 5: Direct compression molding Irbesartan, lactose hydrate, crystalline cellulose, povidone, croscarmellose sodium, calcium stearate were mixed in a bag, and the resulting compression powder was applied to a single-punch compression machine (manufactured by Riken Seiki Co., Ltd.). Then, a tableting pressure of about 1000 kgf, an oval type tablet having a major axis of 8.5 mm and a minor axis of 4.4 mm was obtained.

<評価1>
実施例1及び比較例1、2で得られたフィルムコーティング錠を、ポリエチレン製の袋に入れ、60℃、75%RHの条件下で保存した。保存1週間後及び2週間後のフィルムコーティング錠の溶出試験を行った。その結果を図1及び2に示す。
図1及び2から明らかなように、本願実施例では、いずれの添加剤の組み合わせを用いるものに対しても、さらに、市販のイルベサルタン錠(参考例)に対しても、15分後において、溶出率60%を上回っており、良好な溶出率を示すことがわかる。
<Evaluation 1>
The film-coated tablets obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were placed in a polyethylene bag and stored under the conditions of 60° C. and 75% RH. The dissolution test of the film-coated tablets after 1 week and 2 weeks of storage was conducted. The results are shown in FIGS.
As is clear from FIGS. 1 and 2, in the examples of the present application, dissolution was observed after 15 minutes for both the combination of additives and the commercially available irbesartan tablet (reference example). The rate exceeds 60%, indicating that a good elution rate is exhibited.

さらに、実施例2及び3において異なる製造方法で得られた錠剤(素錠)を、ポリエチレン製の袋に入れ、60℃、75%RHの条件下で保存した。保存1週間後の錠剤の溶出試験を行った。その結果を図3に示す。
図3から明らかなように、本願実施例2及び3では、いずれの製造方法においても、ほぼ同様の溶出率を示すことが確認された。
Furthermore, the tablets (plain tablets) obtained by the different production methods in Examples 2 and 3 were put in a polyethylene bag and stored under the conditions of 60° C. and 75% RH. The dissolution test of the tablets after one week of storage was performed. The result is shown in FIG.
As is clear from FIG. 3, it was confirmed that in Examples 2 and 3 of the present application, almost the same elution rate was exhibited in any of the manufacturing methods.

溶出試験は、日本薬局方記載の方法で行った。
実施例及び比較例で得られた素錠及びフィルムコーティング錠、さらに参考例として市販のイルベサルタン錠(大日本住友製薬社製、50mg錠)をそれぞれ1個とり、日局溶出試験第2液(pH6.8)900mLを用い、パドル法により、毎分50回転で試験を行った。溶出試験を開始し、規定時間後、溶出液10mLを正確に採取し、直ちに37±0.5℃に加温した試験液10mLを正確に注意して補った。溶出液は孔径0.45μmのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液5mLを除き、次のろ液を試料溶液とした。別にイルベサルタン約28mgを精密に量り、メタノールに溶かし正確に25mLとした。この液2.5mLを正確に量り、試験液を加えて正確に50mLとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液について、紫外可視吸光光度計(波長:280nm)にてそれぞれの吸光度AT及びASを測定した。n回目の溶出液採取時におけるイルベサルタンの表示量に対する溶出率(%)を以下の式で算出した。
式中、MSは、イルベサルタンの秤取量(mg)、
Cは、1錠中のイルベサルタンの表示量(mg)、
180は、希釈補正係数を表す。
The dissolution test was performed by the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
Uncoated tablets and film-coated tablets obtained in Examples and Comparative Examples, and one commercially available irbesartan tablet (manufactured by Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., 50 mg tablet) were respectively taken as reference examples, and the Japanese Pharmacopoeia Second Solution (pH 6) .8) Using 900 mL, the test was conducted by the paddle method at 50 rpm. The elution test was started, and after a stipulated time, 10 mL of the eluate was accurately collected, and immediately, 10 mL of the test solution heated to 37±0.5° C. was accurately and supplemented. The eluate was filtered with a membrane filter having a pore size of 0.45 μm. The first filtrate (5 mL) was removed, and the next filtrate was used as a sample solution. Separately, about 28 mg of irbesartan was precisely weighed and dissolved in methanol to make exactly 25 mL. 2.5 mL of this solution was accurately measured, and the test solution was added to make exactly 50 mL, which was used as a standard solution. The absorbances AT and AS of the sample solution and the standard solution were measured with an ultraviolet-visible absorptiometer (wavelength: 280 nm). The dissolution rate (%) with respect to the indicated amount of irbesartan at the time of collecting the n-th eluate was calculated by the following formula.
In the formula, MS is the weighed amount of irbesartan (mg),
C is the indicated amount (mg) of irbesartan in one tablet,
180 indicates a dilution correction coefficient.

実施例6:攪拌造粒
以下の各成分を秤量し、以下の方法によってフィルムコーティング錠を作製した。
まず、イルベサルタン、アムロジピンベシル酸塩、D−マンニトール、結晶セルロースを撹拌造粒機(岡田精工社製)に投入し、粉末を混合した。
ブレード回転(800〜1000rpm)で攪拌しながら、ポビドン(BASF社製「コリドン(登録商標)30」、K値:27.0〜32.4)を溶液として添加し、1〜5分間かけて造粒した。その後、流動層造粒乾燥機(パウレック社製)にて80℃に設定して10〜30分乾燥した。
コーミル(パウレック社製)で整粒した顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを添加し、袋混合した。
ロータリー打錠機(菊水製作所製)にて、打錠圧約1000kgf、直径8.0mm、R12.0mmの円形の錠剤とした。
その後、ヒプロメロース、プロピレングリコール、酸化チタン、黄色5号及び赤色102号を精製水に溶解・分散してコーティング液を調製した。錠剤をコーティング機(フロイント社製)に投入し、コーティング液をスプレーし、乾燥後にカルナウバロウにて磨いてフィルムコーティング錠とした。
Example 6: Agitation granulation The following components were weighed and a film-coated tablet was prepared by the following method.
First, irbesartan, amlodipine besylate, D-mannitol, and crystalline cellulose were put into a stirring granulator (made by Okada Seiko Co., Ltd.), and the powders were mixed.
While stirring with blade rotation (800 to 1000 rpm), povidone (“Koridone (registered trademark) 30” manufactured by BASF, K value: 27.0 to 32.4) was added as a solution, and the mixture was formed over 1 to 5 minutes. Grained. Then, it set at 80 degreeC with the fluid bed granulation dryer (made by Paulec), and dried for 10 to 30 minutes.
Croscarmellose sodium and magnesium stearate were added to the granules sized by Comill (manufactured by Paulec) and mixed in a bag.
Using a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho), a tableting pressure of about 1000 kgf, a circular tablet having a diameter of 8.0 mm and R12.0 mm was formed.
Then, hypromellose, propylene glycol, titanium oxide, yellow No. 5 and red No. 102 were dissolved and dispersed in purified water to prepare a coating liquid. The tablets were placed in a coating machine (manufactured by Freund), sprayed with the coating solution, dried and then polished with carnauba wax to give film-coated tablets.

<評価2>
実施例6で得られたフィルムコーティングする前の錠剤(素錠)とイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む市販品の製剤(大日本住友製薬(株)製「アイミクス(登録商標)配合錠HD」、イルベサルタン100mg及びアムロジピン10mg配合、瓶500錠)の溶出試験を行った。
アムロジピンの溶出試験は以下の方法で行った。
各錠剤をそれぞれ1個とり、日局溶出試験第2液(pH6.8)900mLを用い、パドル法により、毎分50回転で試験を行った。溶出試験を開始し、規定時間後、溶出液15mLを正確に採取し、直ちに37±0.5℃に加温した試験液15mLを正確に注意して補った。溶出液は孔径0.45μmのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液10mLを除き、次のろ液を試料溶液とした。
他方、アムロジピンベシル酸塩約26mgを精密に量り、メタノールに溶かし正確に50mLとし、これをアムロジピン標準原液とした。別に、イルベサルタン約22mgを精密に量り、酢酸20mLに溶かした後、アムロジピン標準原液6mを正確に加え、さらに試験液を加えて正確に200mLとし、標準溶液とした。
<Evaluation 2>
The film-coated tablet (uncoated tablet) obtained in Example 6 and a commercially available preparation containing irbesartan and amlodipine besylate (“Aimix (registered trademark) combination tablet HD” manufactured by Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) , 100 mg of irbesartan and 10 mg of amlodipine, and 500 tablets in a bottle) were subjected to dissolution test.
The dissolution test of amlodipine was performed by the following method.
One tablet was taken from each tablet, and the test was conducted at a speed of 50 rpm by the paddle method using 900 mL of Japanese Pharmacopoeia Second Dissolution Test (pH 6.8). The elution test was started, and after a specified time, 15 mL of the eluate was accurately sampled, and immediately, 15 mL of the test solution heated to 37±0.5° C. was accurately and supplemented. The eluate was filtered with a membrane filter having a pore size of 0.45 μm. The first filtrate (10 mL) was removed, and the next filtrate was used as a sample solution.
On the other hand, about 26 mg of amlodipine besylate was precisely weighed and dissolved in methanol to make exactly 50 mL, which was used as an amlodipine standard stock solution. Separately, about 22 mg of irbesartan was precisely weighed and dissolved in 20 mL of acetic acid, 6 m of amlodipine standard stock solution was accurately added, and the test solution was further added to make exactly 200 mL to prepare a standard solution.

試料溶液及び標準溶液について、紫外吸光光度計(波長:270nm)にてそれぞれの吸光度AT及びASを測定した。n回目の溶出液採取時におけるアムロジピンベシル塩酸塩の表示量に対する溶出率(%)を以下の式で算出した。
式中、MSは、アムロジピンベシル酸塩の秤取量(mg)、
Cは、1錠中のアムロジピンベシル酸塩の表示量(mg)、
54は、希釈補正係数を表す。
イルベサルタンの溶出試験は、上記アムロジピンベシル酸塩の溶出試験と同様の試料溶液及び標準溶液を用いたこと以外、評価1と同様の方法で行った。
The absorbances AT and AS of the sample solution and the standard solution were measured with an ultraviolet absorptiometer (wavelength: 270 nm). The elution rate (%) with respect to the indicated amount of amlodipine besil hydrochloride at the time of collecting the n-th eluate was calculated by the following formula.
In the formula, MS is the amount of amlodipine besylate weighed (mg),
C is the indicated amount (mg) of amlodipine besylate in one tablet,
54 represents a dilution correction coefficient.
The dissolution test of irbesartan was carried out in the same manner as in Evaluation 1 except that the same sample solution and standard solution as in the dissolution test of amlodipine besylate were used.

図4及び図5から明らかなように、本願実施例のイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩をともに混合して得られた製剤は、市販品(アイミクス(登録商標)配合錠HD)と同様に、30分後において、イルベサルタン、アムロジピンベシル酸塩ともに溶出率が略100%であり、良好な溶出率を示すことがわかる。
また、これらの錠剤を、アルミピローで1錠ごとに包装し、60℃、75%RH又は40℃、75%RHの条件下で保存した。保存1週間後、2週間後及び1ヵ月後の錠剤について上述した方法で溶出試験を行った。その結果を表3に示す。表3においては、アムロジピンベシル酸塩の溶出率(%)/イルベサルタンの溶出率(%)の値を示す。
表3から明らかなように、本願実施例6では、いずれの成分においても、安定した良好な溶出率を示すことが確認された。
As is clear from FIGS. 4 and 5, the preparation obtained by mixing irbesartan and amlodipine besylate of the present Example together with the commercially available product (Aimix (registered trademark) Combination HD) for 30 minutes After that, it can be seen that the dissolution rate of both irbesartan and amlodipine besylate is about 100%, indicating a good dissolution rate.
In addition, these tablets were individually packed in aluminum pillows and stored under the conditions of 60° C. and 75% RH or 40° C. and 75% RH. The dissolution test was performed on the tablets after 1 week, 2 weeks and 1 month of storage by the method described above. The results are shown in Table 3. In Table 3, the values of the elution rate (%) of amlodipine besylate/the elution rate (%) of irbesartan are shown.
As is clear from Table 3, in Example 6 of the present application, it was confirmed that any of the components exhibited a stable and good elution rate.

<評価3>
実施例6で得られたフィルムコーティングする前の錠剤と、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む市販品(大日本住友製薬製「アイミクス(登録商標)配合錠HD」)を市販時のPTP包装から取り出した錠剤とを、それぞれPTP包装で1錠ごとに包装し、25℃、75%RHの条件下(図6A参照)と40℃、75%RHの条件下(図6B参照)で、それぞれ1箇月保存し、初期、保存1箇月後の錠剤について高速液体クロマトグラフィーにより分析して、類縁物質について以下のように評価した。
すなわち、検出された各類縁物質のピークのうち、イルベサルタン由来の類縁物質については「(当該類縁物質ピーク面積/イルベサルタンのピーク面積)×100」の値を、アムロジピン由来の類縁物質および由来不明の類縁物質については「(当該類縁物質ピーク面積/アムロジピンのピーク面積)×100」の値をそれぞれ算出し、それらの合計値を総類縁物質(%)とした。これらの結果を図6A(25℃、75%RH)及び図6B(40℃、75%RH)に示す。
<Evaluation 3>
The tablet before film coating obtained in Example 6 and a commercially available product containing irbesartan and amlodipine besylate (“Aimix (registered trademark) compounded tablet HD” manufactured by Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) were prepared from PTP packaging at the time of marketing. Each of the taken out tablets is packed in a PTP package, one tablet at a time, at 25° C. and 75% RH (see FIG. 6A) and at 40° C. and 75% RH (see FIG. 6B). The tablets were stored for several months, and the tablets at the beginning and after one month of storage were analyzed by high performance liquid chromatography, and the related substances were evaluated as follows.
That is, among the detected peaks of the related substances, for the related substance derived from irbesartan, the value of “(the peak area of the related substance/peak area of irbesartan)×100” is calculated as the related substance derived from amlodipine and the unknown related substance. For each substance, the value of “(peak area of related substance/peak area of amlodipine)×100” was calculated, and the total value thereof was taken as the total related substance (%). The results are shown in FIG. 6A (25° C., 75% RH) and FIG. 6B (40° C., 75% RH).

また、実施例6で得られたフィルムコーティングする前の錠剤を、PTP包装又はアルミピロー包装で1錠ごとに包装し、あるいは無包装のままで、60℃、75%RHの条件下で、それぞれ7日間または14日間保存し、保存14日後の錠剤について高速液体クロマトグラフィーにより分析して、類縁物質について上記と同様に評価した。その結果、PTP包装及びアルミピロー包装では、無包装のままの錠剤に対して、それぞれ、40%及び7.5%と、非常に低く類縁物質が抑えられていることを確認した。なお、類縁物質の初期値は、いずれも同様に、略0%であることを確認した。 In addition, the tablets before film coating obtained in Example 6 are packaged one by one in PTP packaging or aluminum pillow packaging, or left unpackaged under the conditions of 60° C. and 75% RH, respectively. The tablets were stored for 7 days or 14 days, and the tablets after 14 days of storage were analyzed by high performance liquid chromatography, and the related substances were evaluated in the same manner as above. As a result, it was confirmed that in the PTP packaging and the aluminum pillow packaging, the related substances were suppressed to 40% and 7.5%, respectively, which were extremely low compared to the unpackaged tablets. It was confirmed that the initial values of the related substances were all about 0%.

本発明の医薬組成物は、製造時及び保存、流通過程においても、長期間にわたって安定性及び良好な溶出率を確保することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can secure stability and a good dissolution rate over a long period of time even during the production, storage, and distribution processes.

Claims (3)

イルベサルタンと、乳糖水和物と、結晶セルロースと、ポビドンとを含む混合物であって、乳糖水和物と結晶セルロースとの重量比が8〜5:1である混合物を、ブレード回転数が800〜1000rpmでの撹拌造粒にて造粒することを特徴とする医薬組成物の製造方法。 A mixture containing irbesartan, lactose hydrate , crystalline cellulose and povidone , wherein the weight ratio of lactose hydrate and crystalline cellulose is 8 to 5:1, and the blade rotation speed is 800 to process for preparing a pharmaceutical composition characterized in that granulation Te to agitation granulation at 1000 rpm. 前記混合物が、さらにアムロジピンベシル酸塩を含む請求項に記載の医薬組成物の製造方法。 Method for producing a mixture, the pharmaceutical composition according to claim 1 further comprising amlodipine besylate. 得られた医薬組成物を60℃、75%RHの条件で2週間保存後、日本薬局方記載の溶出試験のパドル法に従い30分間溶出させた時のイルベサルタンの溶出率が80%以上である請求項1または2に記載の医薬組成物の製造方法。 The dissolution rate of irbesartan is 80% or more when the obtained pharmaceutical composition is stored for 2 weeks under the conditions of 60° C. and 75% RH and then eluted for 30 minutes according to the paddle method of the dissolution test described in the Japanese Pharmacopoeia. Item 3. A method for producing the pharmaceutical composition according to Item 1 or 2.
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