CZ306203B6

CZ306203B6 - Způsob syntézy lurasidonu

Info

Publication number: CZ306203B6
Application number: CZ2013-977A
Authority: CZ
Inventors: Markéta Slavíková; Josef Hájíček; Josef Zezula
Original assignee: Zentiva, K. S
Priority date: 2013-12-06
Filing date: 2013-12-06
Publication date: 2016-09-29
Also published as: CZ2013977A3; WO2015081920A1

Abstract

Předložené řešení se týká nového způsobu v syntéze lurasidonu, látky chemického názvu (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-((4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)cyklohexyl)methyl)hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol-1,3(2H)-dion struktury 1 a jeho solí. Konkrétně se jedná o diastereoselektivní způsob přípravy lurasidonu, jenž je založen na využití nového intermediátu vzorce 12. Redukcí nitro skupiny intermediátu vzorce 12 se získá amino intermediát vzorce 13, který v dalším kroku reaguje s anhydridem vzorce 14 za vzniku lurasidonu vzorce 1, který může být dále převeden na libovolnou sůl lurasidonu.

Description

Způsob syntézy lurasidonu

Oblast techniky

Vynález se týká nového přístupu v syntéze lurasidonu, látky chemického názvu (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((lR,2R)-2-((4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-l-yI)methyl)cyclohexyl)methyl)hexahydro-1 H^l,7-methanoisoindol-l,3(2H)-dion struktury 1 a jeho solí.

Dosavadní stav techniky

Lurasidone (známý i jako MK-3756, SM-13496, SMP-13496) je duální antagonista dopamin D2 a 5-HT₂a receptorů a je používán k léčbě schizofrenie.

Lurasidone a jeho farmaceuticky přijatelné soli byly poprvé popsány v patentu EP 0 464 846 (JP 180271/90) firmy Dainippon Sumitomo Pharma. Postup syntézy (Schéma 1) vychází z diolu vzorce 4, který lze připravit redukcí derivátů 2 nebo 3.

Schéma 1

Aktivace hydroxylových skupin převodem na ůzsmesylát vzorce 6 a jeho reakce v přítomnosti báze s piperazinovým derivátem vzorce 5 vede ke tvorbě spirokvartémí amoniové soli vzorce 7. V patentu jsou také nárokovány sloučeniny typu 6, kde odstupující skupinou může být halogen nebo alkyl nebo arylsulfonát. Sloučenina 7 má rovinu i osu symetrie a je pak použita k /V-alkyla ci imidu 8 za vzniku Lurasidonu 1, který byl izolován sloupcovou chromatografií a pak převeden na hydrochlorid.

Příprava mesylátu vzorce 6 a jeho krystalové formy je dále chráněna patentem JP 2006-282527. Racemický lurasidon je pak opticky štěpen kyselinou L-vinnou v metanolu, (+)-enantiomer vykrystaluje ve formě soli, zpracování matečných louhů a tvorba soli s D-vinnou kyselinou poskytne odpovídající sůl (-)-enantiomeru. Obě soli jsou pak převedeny na hydrochloridy. Absolutní stereochemie není v základním patentu přiřazena.

Převod lurasidonu báze na hydrochlorid v acetonu 3 až 5% vodným roztokem HCI je popsán v patentu WO 2005/009 999 Al.

Opticky aktivní Lurasidon lze připravit syntézou vycházející z opticky čistého diolu 4, připraveného z odpovídající chirální dikyseliny 3 optickým štěpením (např. Applequist, Verner J. Org. Chem. 1963,28, 48).

Přípravu a krystalické formy enantiomerně čistého (IR, 2R)-bismesylderivátu 5 pak popisuje a nárokuje patent JP 2006-282527, priorita 31.3. 2005 (Sumitomo).

Všechny známé syntézy tedy používají optické štěpení racemických intermediátů pomocí chirálních činidel, kde polovina výchozího materiálu (opačný enantiomer) musí být odstraněna jako odpad. Proto bylo třeba vyvinout postup, který by umožnil připravit opticky aktivní intermediát pro výrobu Lurasidonu enantioselektivně z achirálních výchozích materiálů a tak zlepšit ekonomiku procesu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový diastereoselektivní postup přípravy lurasidonu, který je založen na využití nového intermediátů vzorce 12.

Redukcí nitro skupiny intermediátů vzorce 12 se získá amino intermediát vzorce 13, který v dalším kroku reaguje s anhydridem 14 za vzniku lurasidonu vzorce 1, který může být dále převeden na libovolnou sůl lurasidonu.

Vynález dále zahrnuje způsob přípravy nového intermediátů vzorce 12, který spočívá v reduktivní aminaci chirálního intermediátů vzorce 1 la s heterocyklickým intermediátem vzorce 6. Intermediát vzorce 12 se dále diastereoizomerně vyčistí přípravou soli s opticky aktivní kyselinou.

-2 CZ 306203 B6

Nový způsob přípravy lurasidonu podle vynálezu, včetně přípravy intermediátu vzorce 12, je znázorněn v následujícím schématu 2.

Schéma 2

⁺ —no₂

11a

Dosavadní popis vynálezu

Způsob přípravy (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((IR,2R)-2-((4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-l-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)hexahydro-l H-4,7-methanoisoindol-l ,3(2H)-dionu (lurasidonu) vzorce 1

o vysoké optické čistotě zahrnuje následující reakční stupně, nebo může zahrnovat jen stupně c) a d):

a) 1-cyklohexen-l-karboxaldehyd vzorce 9

(9) reaguje s nitromethanem (stupeň A) za přítomnosti katalyzátoru a případně kokatalyzátoru za vzniku směsi diastereoizomerů vzorce 1la a 11b

(Ha)

(11b)

b) diastereoizomer vzorce 1 la, čistý nebo obohacený ve směsi s diastereoizomerem vzorce 11b, reaguje s aminem vzorce 6 (stupeň B)

(6) za vzniku nitrosloučeniny vzorce 12

(12) která se izoluje ve formě soli s vysokou diastereoizomerní čistotou

c) nitroskupina intermediátu vzorce 12 se redukuje na aminoskupinu za vzniku intermediátu vzorce 13 (stupeň C)

d) surová reakční směs reaguje s anhydridem vzorce 15 (stupeň D) p

-4CZ 306203 B6

za vzniku lurasidonu vzorce 1.

Lurasidon vzorce 1 lze následně izolovat z reakční směsi ve formě soli s vhodnou kyselinou za vzniku opticky čisté soli, která se po uvolnění báze převede na hydrochlorid nebo jiné farmaceuticky akceptovatelné soli.

Stupeň A Michaelova adice nitromethanu na 1-cyklohexen-l-karboxaldehyd probíhá s vysokou stereoselektivitou (popsáno v WO 2011/047 190 Gellman S.H.; Guo L.; Giuliano M.) za přítomnosti katalyzátoru a případně kokatalyzátoru za vzniku 2 diastereoizomerů 11 a 11b. V tabulce č. 1 je ukázka některých pokusů v různých rozpouštědlech. Reakci lze provádět pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu při teplotě 0 až 35 °C, ve výhodném provedení při 20 °C, po dobu 20 až 68 hodin v přítomnosti 1 až 18 % molámích katalyzátoru v různých rozpouštědlech, jako jsou například alkoholy, étery, chlorovaná rozpouštědla, s výhodou v etanolu.

Tabulka č. 1

číslo	rozpouštědlo	konverze	lla:llb
1	etanol	39%	5,4:1
2	metanol	38%	4,1:1
3	isopropanol	29%	5,2:1
4	dichlormethan	37%	4,6:1

Další optimalizace se týkaly poměru katalyzátoru ((S)-(-)-a,a-difenyl-2-pyrrolidin methanol trimethylsilyl ether) a kokatalyzátoru (kyselina benzoová). Byly odzkoušeny i jiné kokatalyzátory jako například kyselina octová, ale pro optimalizaci byla vybrána kyselina benzoová. V tabulce č. 2 jsou uvedeny některé vybrané příklady.

Tabulka č. 2

Číslo	Katalyzátor	Kokatalyzátor	Konverze	Poměr	Vých. látka	Čas (h)
5	16%	9%	65,2 %	4,9:1	2%	20
6	16,5%	26%	33,0%	4,8:1	6,8 %	20
7	16%	4%	48,0 %	4,9:1	0	20
8	4,2 %	8,2 %	67,3 %	5,1:1	7%	20
9	1,7%	12%	19,2%	5,0:1	49%	20

-5CZ 306203 B6

10	1,7%	8,5 %	22,2 %	4,8:1	3,5 %	68
11	4,3 %	7,2 %	59,5 %*	5,1:1	11,5%	25
12	9,5 %	9,5 %	75,1 % *	5,04:1	0,9 %	24
13	10,7%	37,5 %**	63,5 %	4,8:1	8,3 %	20
14	16,6%	32 %**	61,4%	4,8:1	0	20

* izolovaný výtěžek; ** kyselina octová

Bylo odzkoušeno, že izolace a čištění produktu nemá vliv na následující stupeň a tak po zpracování reakční směsi byl surový produkt bez čištění použit v následujícím stupni.

Stupeň B Surová směs nitroaldehydů 1 la a 11b reaguje s aminem vzorce 6 (v poměru 0,86 až 2,3 ekvivalentu) v dichlormethanu (DCM) při teplotě -5 °C až +10 °C pod inertem (dusík, argon), kam se postupně přidává redukční činidlo ze skupiny komplexních hydridů boru, jako jsou NaBH(OAc)₃ nebo NaBH₃CN, s výhodou NaBH(OAc)₃ (v přebytku 2,5^1,3 ekvivalentu) a poté se nechá míchat při teplotě 20 °C po dobu 16 až 48 hodin. Při použití většího přebytku aminu 6 (ca více než 1,3 ekvivalentu) se při zpracování nezreagovaný amin 6 vyloučí ve vysoké čistotě (HPLC 94,2 %) a lze ho recyklovat. Ze surové reakční směsi lze získat produkt vzorce 12 ve formě soli s opticky aktivní kyselinou, s výhodou s (+)-O,O'-di-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou, která poskytuje produkt s čistotou kolem 93 % a s obsahem nežádoucího izomeru ca 1,5 až 2 %. Tuto sůl lze snadno rekrystalovat z metanolu. Lze připravit i sůl s kyselinou D-vinnou, ale v tomto případě dochází jen k minimální zlepšení diastereoizomerní čistoty (HPLC 81,9 + 11,27 % izomer)

Stupeň C Pro hydrogenaci nitro skupiny intermediátu vzorce 12 na amino skupinu intermediátu vzorce 13 je vhodné nejprve ze soli s opticky aktivní kyselinou (ze stupně B) uvolnit bázi. Z různých možností a katalyzátorů byl pro tuto reakci optimalizován postup s Raneyovým niklem v metanolu v hydrogenačním autoklávu. Osvědčil se přídavek kyseliny octové do reakční směsi. Redukce vodíkem na kovovém katalyzátoru se provádí v rozmezí teplot 20 až 60 °C, s výhodou při laboratorní teplotě, a tlaku 100 kPa až 4000 kPa, s výhodou 1000 kPa (10 barů). Intermediát vzorce 13 lze izolovat z reakční směsi, a to například ve formě dihydrochloridové soli. Překvapivě se ale ukázalo, že je do dalšího reakčního stupně výhodnější použít surovou reakční směs.

Stupeň D Surová reakční směs obsahující intermediát vzorce 13 se rozpustí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF) toluen, xylen, dále se může přidat organická nebo anorganická báze (například triethylamin (TEA), diisopropylethylamin (D1PEA), K₂CO₃, Na₂CO₃) a anhydrid vzorce 14 (1,05-2,15 ekvivalentu) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 až 130 °C po dobu 16 až 24 hodin pod inertní atmosférou. Produkt je možné izolovat sloupcovou chromatografií nebo přípravou soli. Přímá příprava hydrochloridu lurasidonu se neosvědčila, výtěžek je nízký, nízká čistota a ee. Sůl s kyselinou D-vinnou nebo mandlovou, výhodně s kyselinou D-vinnou, byla získána v dobrých výtěžcích s dobrou čistotou a s ee. 100 % se připraví následujícím způsobem: Odparek surové báze lurasidonu se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (jako například aceton, metanol, etanol, isopropanol (1PA) za laboratorní teploty až teploty varu rozpouštědla a přidá se roztok opticky aktivní kyseliny připravený za laboratorní teploty až za teploty varu rozpouštědla, s výhodou v alkoholu jako je metanol, etanol, isopropanol. Z takto připravené soli se již snadno získá žádaný hydrochlorid ve vysoké čistotě uvolněním báze a následným připravením hydrochloridu. Hydrochlorid se připraví nejlépe v alkoholech jako je metanol, etanol, isopropanol a v jejich směsích působením alkoholického roztoku chlorovodíku. Obě soli lze snadno rekrystalovat z metanolu.

-6CZ 306203 B6

Výhodou této syntézy je minimální množství čisticích operací k získání čistých izolovaných látek s vysokou chemickou i optickou čistotou. Již v prvním stupni je připraven intermediát s vysokým podílem (nad 80 %) žádaného diastereoizomeru. Výsledný lurasidon má ee>99,8 % bez použití klasického štěpení racemátů s opticky aktivní kyselinou za vzniku diastereomemích solí, které je někdy třeba přečišťovat opakovanými krystalizacemi. Příprava solí s opticky aktivními kyselinami slouží pouze k isolaci a k chemickému a optickému dočištění surových produktů.

Je zřejmé, že uvedený způsob syntézy lurasidonu lze využít i při přípravě jiných solí lurasidonu než je HC1 sůl, případně i při přípravě různých solvátů nebo kokrystalů lurasidonu. Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1 Příprava (IR,2R)-2-(nitromethyl)cyclohexanecarbaldehydu (Ha)

Do suché baňky o objemu 500 ml se naváží 1-cyklohexen-l-karboxaldehyd (18,75 g, 170 mmol), katalyzátor (5)-(-)-a,a--difenyl-2-pynOlidin methanol trimethylsilyl ether (5,27 g, 16,2 mmol, 9,5 %), kokatalyzátor kyselina benzoová (1,97 g, 16,1 mmol, 9,5 %), přidá se etanol (100 ml), a po 5 minutách se do roztoku míchaného při laboratorní teplotě pod inertní atmosférou přidá nitromethan (26,8 ml, 496 mmol, 2,9 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 24 hodin při laboratorní teplotě pod inertní atmosférou. Rozpouštědlo se odpaří na RVO (rotační vakuové odparce) při teplotě lázně 40 °C. K odparku se přidá ethylacetát (100 ml) a 0,lM vodný roztok HC1, směs se míchá 5 minut, horní organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se protřepe ethylacetátem (30 ml). Spojené organické podíly se promyjí solankou (50 ml), suší se nad MgSO₄ a odpaří se na RVO. Získá se oranžový olej (34,29 g, teorie 29,14 g) s obsahem podle GC 53,24 % žádoucího diastereoizomeru 1 la a 10,566 % druhého diastereoizomeru 11b, což odpovídá poměru 5,04:1 a konverzi 75,08 %. Tato surová směs se použije bez čištění do dalšího stupně.

Příklad 2 Příprava 3-(4-{[(lR,2R)-2-(nitromethyl)cyclohexyl]methyl}piperazin-l-yl)-l,2benzsothiazolu (12)

Oranžový olej (34,22 g; obsahující 21,83 g produktu; 127,5 mmol) z předchozího stupně se rozpustí v DCM (dichloromethan) (300 ml; sušený, destilovaný) a přidá se amin vzorce 6 (24,01 g; 109,5 mmol; 0,86 ekvivalentu) a vzniklý roztok se pod inertem vychladí na teplotu 0 °C. Postupně se přidává během 15 min NaBH(OAc)₃ (67,67 g; 319,3 mmol; 2,5 ekvivalentu), pak se vypne chlazení a reakční směs se nechá míchat přes noc (ca 16 h) při laboratorní teplotě pod inertem. Přebytek činidla se rozloží opatrným přikapáním vody (30 ml) do husté suspenze. Pak se přidá 1M vodný roztok NaOH (75 ml) a po 10 minutách míchání se oddělí organická vrstva, která se promyje solankou (80 ml), suší se MgSO₄ a odpaří se na RVO. Získá se hnědý odparek (70 g) s obsahem dle HPLC 57,33 % žádoucího produktu a 14,03 % nežádoucího diastereoizomeru. Konverze je 100 %. Odparek se rozpustí v acetonu (92 ml) na celkový objem 150 ml.

Příklad 3 Příprava soli s (+)-O,O'-Di-p-toluoyl-D-vinnou kyselinou

Acetonový roztok z předchozího příkladu (80 ml obsahující 21,86 g látky vzorce 12; 58 mmol) se zahřeje na teplotu 50 °C a za míchání se přilije roztok (+)-O,O'-Di-p-toluoyl-D-vinné kyseliny (23,0 g; 59,5 mmol) v metanolu (35 ml) zahřátý na teplotu 50 °C. Na oplach se použije metanol (15 ml) a reakční směs se nechá míchat za pomalého chladnutí na laboratorní teplotu po dobu 5 hodin. Vzniklé krystaly (24,90 g; 56,06 % teoretického výtěžku) se odsají a promyjí metanolem (3x15 ml). Bílé krystaly mají b.t 172,5 až 174,8 °C a HPLC 92,9 % a obsah nežádoucího izomeru je 1,98%(NMR).

-7CZ 306203 B6

Příklad 4 Příprava l-[(lR,2R)-2-{[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-l-yl]methyl}cyclohexyl]methanaminu (13)

Sůl (13,50g; 17,74 mmol) připravená v předchozím příkladu byla rozmíchána v DCM (100 ml) a k suspenzi byl přidán 0,5M vodný roztok NaOH (50 ml) a směs byla intenzivně míchána do rozpuštění (ca 10 minut). Organická vrstva byla oddělena, rozpouštědlo odpařeno na RVO. Hydrogenace probíhala v metanolu (200 ml) na Raneyově niklu (10,5 g mokrého katalyzátoru) s přídavkem kyseliny octové (4 ml) při tlaku 1000 kPa při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován, rozpouštědlo odpařeno na RVO, odparek rozpuštěn v DCM (50 ml) a protřepán solankou (30 ml). Organická vrstva oddělena, rozpouštědlo odpařeno na RVO a získán hnědý olej (7,14 g), HPLC 60,32 %, což odpovídá konverzi 70,5 %.

Příklad 5 Příprava (3aR,4S,7R,7aS)-2-(((lR,2R)-2-((4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-lyl)methyl)cyclohexyl)methyl)hexahydro-l 11-4.7-mcthano-isoindol-l .3(211)-dionu (1)

Surový produkt 13 podle předchozího příkladu (2,48 g; HPLC 55,65 %; 4 mmol) byl rozpuštěn v DMF (10 ml) pod inertem při laboratorní teplotě. K žlutému roztoku byl přidán K₂CO₃ (1,24 g; 7,46 mmol; 1,86 ekvivalentu), pak anhydrid 14 (1,02 g; 7,38 mmol; 1,85 ekvivalentu) a reakční směs byla pomalu zahřívána na teplotu 120 °C při které se míchala pod inertem po dobu 18 hodin. Po zchladnutí byl k reakční směsi přidán toluen (25 ml) a voda (15 ml). Organická vrstva byla promyta solankou (5x5 ml) a rozpouštědla byla odpařena na RVO. Hnědý olej (1,93 g; konverze 98 %) s HPLC 78,0 % byl bez dalšího čištění použit k přípravě soli.

Příklad 6 Příprava soli lurasidonu s kyselinou D-vinnou

Surový lurasidon (1,83 g; obsah 2,9 mmol) z předchozího příkladu byl rozpuštěn v metanolu (5 ml) a při teplotě 40 °C byl do roztoku přilit teplý (40 °C) roztok kyseliny D-vinné (0,46 g; 3,06 mmol) v metanolu (5 ml), oplach metanolem (5 ml), reakční směs míchána 5 minut při teplotě 50 °C, pak nechat pomalu chladnout na laboratorní teplotu. Po 25 minutách přidán 1PA (15 ml). Vyloučené krystaly odsáty (1,64 g; 88,14 % teoretického výtěžku); HPLC 96,52 %, ee. >99,8 %.

Takto získané krystaly (1,59 g) lze překrystalovat za varu z metanolu (70 ml). Bílé až téměř bílé krystaly (1,12 g; 70,30 % teorie) s b.t. 111 až 113 °C, HPLC 98,5 %, ee. >99,8 %.

Příklad 7 Příprava hydrochloridu lurasidonu

Vínan z předchozího příkladu (1,04 g; 1,6 mmol) se rozmíchá v DCM (20 ml), přidá se 10% vodný roztok Na₂CO₃ (20 ml) a za míchání přejde suspenze do roztoku, organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odpaří na RVO. K vzniklé bílé pěně se přidá roztok HCI v etanolu (6 ml) a IPA (6 ml). Za míchání pod inertem se při teplotě 20 °C vyloučí krystaly hydrochloridu lurasidonu (760 mg, 88,8 % teoretického výtěžku), HPLC 99,46 %, ee> 99,8 %, b.t. 235 až237,7 °C.

Lurasidon hydrochlorid (704 mg, 1,33 mmol) se rozmíchá v metanolu (12 ml) a při teplotě 65 °C se rozpustí. Vzniklý roztok se nechá pomalu zchladnout. Vyloučené krystaly (492 mg, 70 % teoretického výtěžku) se odsají, promyjí metanolem (3 ml).

Bílé krystaly mají čistotu dle HPLC 99,83 %, ee. >99,8 % a b.t. 235 až 237,7 °C 'H NMR (dmso, 25 °C) δ 10.85(b,lH), 8.14(d, J-8.3 Hz, 1H), 8.1 l(d, J=8,2 Hz, 1H), 7,59 (td, J=7.2 Hz, J=0,7 Hz, 1H), 7,47 (td,J=7,7 Hz, J=0,7 Hz, 1H), 4.04(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.513.66(m, 4H), 3.46(m, 1H), 3.23-3.40(m, 4H), 3.06(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.45-1.62(m, 6H), 1.3 l(m, 2H), 1.09-1.26(m, 4H), 0.97(m, 2H)

-8CZ 306203 B6 ^l3C NMR (dmso, 25 °C) δ 179.0, 162.2, 152.1, 128.1, 127.0, 124.6, 124.0, 121.2, 59.4, 52.4, 49.8, 47.9, 46.0, 45.97, 41.3, 39.1,39.0, 37.8, 33.9, 32.9, 29.8, 28.7, 27.4, 27.3, 23.8.

Claims

1. Způsob přípravy lurasidonu vzorce 1 nebo jeho solí,

O (1), vyznačující se tím, že zahrnuje redukci nitroskupiny sloučeniny vzorce 12 nebo její soli,

na sloučeninu vzorce 13,

která dále reaguje s anhydridem vzorce 14

(14) za vzniku lurasidonu vzorce 1 nebo se popřípadě dále převede na farmaceuticky přijatelné soli.

2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny vzorce 12 na sloučeninu vzorce 13 provádí vodíkem na kovovém katalyzátoru v rozmezí teplot 20 až 60 °C a tlaku 100 až 4000 kPa.

-9CZ 306203 B6

3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že použitým kovovým katalyzátorem je Raneyův nikl.

4. Způsob přípravy podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se redukce provádí při laboratorní teplotě a za tlaku 1000 kPa.

5. Způsob přípravy podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se redukce provádí za přídavku organické kyseliny.

6. Způsob přípravy podle nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se redukce provádí za přídavku kyseliny octové.

7. Způsob přípravy podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce 13 s anhydridem vzorce 14 provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla.

8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo volí ze skupiny dimethylformamid - DMF, toluen a xylen, s výhodou se použije DMF.

9. Způsob přípravy podle nároků 7a 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti organické nebo anorganické báze.

10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že se báze volí ze skupiny triethylamid - TEA, diisopropylethylamin - DIPEA, K₂CO₃, Na₂CO₃, s výhodou se použije K₂CO₃.

11. Způsob přípravy podle nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 100 až 130 °C a po dobu 16 až 24 hodin, s výhodou při 120 °C po dobu 18 hodin.

12. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 7 až 11, vyznačující se tím, že amin vzorce 13 vstupuje do reakce ve formě surové reakční směsi z předchozího reakčního kroku.

13. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se lurasidon vzorce 1 převede reakcí s opticky aktivní kyselinou na sůl lurasidonu.

14. Způsob přípravy podle nároku 13, vyznačující se tím, že opticky aktivní kyselinou je kyselina D-vinná nebo kyselina mandlová.

15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že opticky aktivní kyselinou je kyselina D-(-)-vinná.

16. Způsob přípravy podle nároků 13 až 15, který dále zahrnuje uvolnění báze lurasidonu ze soli s opticky aktivní kyselinou a přípravu farmaceuticky přijatelné soli lurasidonu, s výhodou HC1 soli.

17. Způsob přípravy podle nároku 16, vyznačující se tím, že se HCI sůl lurasidonu připraví působením alkoholického roztoku chlorovodíku na bázi lurasidonu.

18. Způsob přípravy podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije etanolový roztok chlorovodíku.

19. Sloučenina vzorce 12

- 10CZ 306203 B6

20. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 12 podle nároku 19 připraví reakcí

(Ha) se sloučeninou 6

(6)

21. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti redukčního činidla ze skupiny komplexních hydridů boru, například NaBH(OAc)₃nebo NaBH₃CN, s výhodou NaBH(OAc)₃.

22. Způsob přípravy podle nároků 20 a 21, vyznačující se tím, že se intermediát vzorce 12 dále izoluje z reakční směsi ve formě soli s opticky aktivní kyselinou.

23. Způsob přípravy podle nároku 22, vyznačující se tím, že se pro přípravu soli intermediátu vzorce 12 použije opticky aktivní kyselina ze skupiny zahrnující kyselinu (+)-0,0di-p-toluoyl-D-vinnou, D-vinnou nebo kyselinu mandlovou.

24. Způsob přípravy podle nároku 23, vyznačující se tím, že se použije opticky aktivní kyselina (+)-O,O'-di-p-toluoyl-D-vinná.

25. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačující se tím, že se chirální intermediát vzorce 11 a