CZ2006427A3 - Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO - Google Patents

Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO Download PDF

Info

Publication number
CZ2006427A3
CZ2006427A3 CZ20060427A CZ2006427A CZ2006427A3 CZ 2006427 A3 CZ2006427 A3 CZ 2006427A3 CZ 20060427 A CZ20060427 A CZ 20060427A CZ 2006427 A CZ2006427 A CZ 2006427A CZ 2006427 A3 CZ2006427 A3 CZ 2006427A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
ppm
mhz
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20060427A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Fang@Q.
Hopkins@Seth
Jones@Steven
Original Assignee
Sepracor Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sepracor Inc. filed Critical Sepracor Inc.
Publication of CZ2006427A3 publication Critical patent/CZ2006427A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO spadající do skupiny sloucenin obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitroskupinu, alkylovou, acylovou, alkylarylovou, arylakylovou skupinu a XYR.sup.5.n.; nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n.spolecne tvorí 5-, 6-, 7- nebo 8-clennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou neboheterocyklickou skupinu; X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující O, S, NH a (CR.sup.6.n.R.sup.7.n.).sub.n.n.; R.sup.3.n. je vodík, alkylová skupina nebo M.sup.+.n.; M je hliník, vápník, lithium, horcík, draslík, sodík, zinek nebo jejich smes; Z je N nebo CR.sup.4.n.; R.sup.4.n. je vybránze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitroskupinu, alkylovou, alkylarylovou, arylakylovou skupinu a XYR.sup.5.n.; R.sup.5.n. je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou, substituovanou arylovou, heteroarylovou a substituovanou heteroarylovou skupinu; R.sup.6.n. a R.sup.7.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkylovou skupinu; n jecelé císlo od 1 do 6; alespon jeden z R.sup.1.n.,R.sup.2.n. a R.sup.4.n. má jiný význam nez atom vodíku; a alespon jeden z X a Y je skupina (CR.sup.6.n.R.sup.7.n.).sub.n.n.; nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo solváty, a farmaceutické prostredky s jejich obsahem. Tyto se mohou pouzít pro zvysování koncentrace D-serinu a snizování koncentrace toxických produktu oxidace D-serinu, zlepsování ucení, pameti nebo/a kognitivních funkcí, nebo lécení schizofrenie, Alzheimerovy choroby, ataxie nebo neuropatické bolesti, nebo prevenci ztráty charakteristik neuronálních funkcí u neurodegenerativních onemocnení.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká pyrrolových a pyrazolových inhibitorů DAAO a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Enzym oxidáza D-aminokyselin (DAAO) metabolizuje D-aminokyseliny, a zejména metabolizuje D-serin in vitro při fyziologickém pH. DAAO je exprimována v savčím mozku a periférii. Úloha D-serinu jako neurotransmiteru je důležitá při aktivaci subtypu glutamátového receptoru selektivního na N-methyl-D-aspartát (NMDA), iontového kanálu exprimovaného v neuronech, zde označovaného jako NMDA receptor. Malé organické molekuly, které inhibují enzymatický cyklus DAAO, mohou regulovat hladiny D-serinu, a tak ovlivňovat aktivitu NMDA receptoru v mozku. Aktivita NMDA receptoru je důležitá u širokého spektra chorobných stavů, jako jsou schizofrenie, psychóza, ataxie, ischémie, určité formy bolesti, zahrnující neuropatickou bolest, a paměťové a kognitivní deficity.
Malé organické molekuly, které inhibují enzymatický cyklus DAAO, mohou rovněž regulovat produkci toxických metabolitů oxidace D-serinu, jako jsou peroxid vodíku a amoniak. Tak mohou tyto molekuly ovlivňovat progresi úbytku buněk u neurodegenerativních poruch. Neurodegeneratívní onemocnění jsou onemocnění, při nichž u neuronů CNS nebo/a periferních neuronů dochází k progresivní ztrátě funkce, obvykle doprovázené (a možná způsobené) fyzickým porušením struktury buď neuronu samotného nebo jeho propojení s jinými neurony. Mezi tyto stavy patří Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a neuropatická bolest. N-Methyl-D-aspartát (NMDA)-glutamátové receptory jsou exprimovány na excitačních synapsích po celém centrálním nervovém systému (CNS). Tyto
9
9 9
9
receptory zprostředkovávají široké spektrum mozkových procesů, což zahrnuje plasticitu synapsí, které jsou spojeny s určitými typy vytváření paměti a učení. NMDA-glutamátové receptory vyžadují pro provedení neurotransmise navázání dvou agonistů. Jedním z těchto agonistů je excitační aminokyselina L-glutamát, zatímco u druhého agonisty, na tak zvaném strychnin-nesenzitivním glycinovém místě, se nyní předpokládá, že jím je D-serin. U zvířat je D-serin syntetizován z L-serinu pomocí serinracemázy a odbouráván na jeho odpovídající ketokyselinu pomocí DAAO. Předpokládá se, že serinracemáza a DAAO hrají společně klíčovou úlohu při modulaci NMDA neurotransmise pomocí regulace koncentrací D-serinu v CNS.
Alzheimerova choroba se projevuje jako forma demence, která typicky zahrnuje mentální deterioraci, projevující se ztrátou paměti, zmateností a dezorientací. V kontextu předkládaného vynálezu je demence definována jako syndrom progresivního úbytku ve více oblastech kognitivní funkce, vedoucí případně k neschopnosti zachovat normální sociální nebo/a pracovní výkonnost. K časným příznakům patří výpadky paměti a mírné, avšak progresivní, poruchy specifických kognitivních funkcí, jako jsou řeč (afázie), motorické dovednosti (apraxie) a chápání (agnózie). Nejrannějším projevem Alzheimerovy choroby je často porucha paměti, která je vyžadována pro diagnózu demence jak podle kritérií National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-A.lzb.eimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) (McKhann a kol., 1984, Neurology 34:939-944), která jsou specifická pro Alzheimerovu chorobu, tak podle kritérií American Psychiatrie Association's Díagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, čtvrté vydání (DSM-IV), která jsou použitelná pro všechny formy demence. Kognitivní funkce pacienta se mohou hodnotit také pomocí Alzheimer's disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog; Rosen a kol., 1984, Am. J. Psychiatry 141: 1356 až 1364). Alzheimerova choroba se typicky léčí inhibitory • · · · · · • · · • · ··· • · ·
• · · acetylcholinesterázy, jako je tacrinhydrochlorid nebo donepezil. Bohužel nemnohé formy terapií úbytku paměti a poruch učení, které jsou v současnosti dostupné, se nepovažují za dostatečně účinné, aby pacientovi přinesly významnou změnu, a tak je v současnosti postrádáno standardní nootropické léčivo pro použití při takové léčbě.
K neuropsychiatrickým poruchám patří schizofrenie, autismus a poruchy pozornosti. Klinici rozeznávají mezi těmito poruchami určité rozdíly a existuje mnoho chémat pro jejich kategorizaci. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, čtvrté vydání, (DSM-IV-R), publikovaný American Psychiatrie Association, poskytuje standardní diagnostický systém, o který se odborníci opírají a který je zde zahrnut zmínkou. V rámci DSM-IV mezi mentální poruchy Osy I patří: poruchy diagnostikované v dětství (jako jsou poruchy pozornosti (Attention Deficit Disorder, ADD) a poruchy pozornosti spojené s hyperaktivitou (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)) a poruchy diagnostikované v dospělosti. Mezi poruchy diagnostikované v dospělosti patří (1) schizofrenie a psychotické poruchy; (2) kognitivní poruchy; (3) poruchy nálady; (4) úzkostné poruchy; (5) poruchy příjmu potravy; (6) poruchy související s užíváním látek; (7) poruchy osobnosti; a (8) poruchy dosud nezařazené ve schématu.
ADD a ADHD jsou poruchy, které se nejčastěji vyskytují u dětí a jsou spojené se zvýšenou motorickou aktivitou a sníženým rozsahem pozornosti. Tyto poruchy se obvykle léčí podáváním psychostimulantů, jako je methylfenidát a dextroamfetamin-sulfát.
Schizofrenie představuje skupinu neuropsychiatrických onemocnění, která se vyznačují poruchami procesu myšlení, jako jsou bludy, halucinace a úplná ztráta zájmu pacienta o jiné lidi. Schizofrenií je postiženo přibližně jedno procento • · ·
světové populace a tato porucha je doprovázena vysokou mírou morbidity a mortality. Mezi tak zvané negativní symptomy schizofrenie patří emoční oploštělost, anergie, alogie a sociální odtažitost, které lze posuzovat za použití SANS (Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa). Mezi pozitivní symptomy schizofrenie patří bludy a halucinace, které lze posuzovat za použití PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (Kay a kol., 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276). Mezi kognitivní symptomy schizofrenie patří poruchy získávání, organizování a využívání duševních dovedností, které lze posuzovat pomocí Positive and Negative Syndrome Scale-cognitive subscale (PANSS-cognitive subscale) (Lindenmayer a kol., 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638) nebo pomocí kognitivních úloh, jako je Wisconsin Card Sorting Test. Pro léčení pozitivních symptomů schizofrenie, jako jsou bludy a halucinace, se mohou používat běžná antipsychotická léčiva, která účinkují na dopaminovém D2 receptoru. Obecně je schopnost běžných antipsychotických léčiv a atypických antipsychotických léčiv, která účinkují na dopaminovém D2 a 5HT2 serotoninovém receptoru, léčit kognitivní deficity a negativní symptomy, jako je emoční oploštělost (tj. ztráta výrazu tváře), anergie a sociální odtažitost, omezená.
K jiným stavům, které se projevují jako poruchy paměti a učení, patří benigní zapomnětlivost a uzavřené poranění hlavy. Jako benigní zapomnětlivost se označuje mírný sklon k neschopnosti obnovit či vybavit si informaci, která již jednou byla registrována, naučena a uchována v paměti (např. neschopnost vzpomenout si, kam si daný jedinec uložil svůj klíč či zaparkoval svůj automobil). Benigní zapomětlivost typicky postihuje jedince po 40. roku věku a lze ji rozpoznat pomocí standardních hodnotících nástrojů, jako je Wechslerova paměťová škála. Jako uzavřené poranění hlavy se označuje klinický stav po poranění nebo traumatu hlavy. Takový stav, který se vyznačuje poruchami kognitivních funkcí a paměti, se • · · · · · • * • · · podle DSM-IV může diagnostikovat jako amnestická porucha způsobená celkovým zdravotním stavem.
Mezi známé inhibitory DAAO patří kyselina benzoová, pyrrol-2-karboxylové kyseliny a indol-2-karboxylové kyseliny, jak je popsáno ve Frisell a kol., J. Biol. Chem., 223:75-83
80:953 (1958). Pro léčení a neurotoxických poškození (1956) a Parikh a kol., JACS, neroudegenerativních onemocnění byly v literatuře popsány deriváty indolu a zejména určité indol-2-karboxyláty. EP 396124 popisuje indol-2-karboxyláty a deriváty pro léčení nebo ošetřování neurotoxického poškození, způsobeného poruchou CNS nebo traumatickým jevem, nebo pro léčení nebo ošetřování neurodegenerativního onemocnění. Je uvedeno několik příkladů traumatických jevů, které mohou vést k neurotoxickému poškození, včetně hypoxie, anoxie, ischémie, spojených s perinatální asfyxií, zástavou srdeční nebo mrtvicí. Neurodegenerace je spojena s poruchami CNS, jako jsou křeče a epilepsie. US patenty č. 5,373,018; 5,374,649;
5,686,461; 5,962,496 a 6,100,289, Cugola, popisují léčení neurotoxického poškození a neurodegenerativního onemocnění za použití derivátů indolu. Žádný z výše uvedených dokumentů neuvádí zlepšení nebo zvýšení učení, paměti nebo kognitivních funkcí.
WO 03/039540 popisuje zlepšení učení, paměti a kognitivních funkcí a léčení neurodegenerativních onemocnění za použití inhibitorů DAAO, zahrnujících indol-2-karboxylové kyseliny. Trvá však potřeba nových léčiv, která by byla klinicky účinná při léčení poruch paměti, poruch učení a ztráty kognitivních funkcí, a jiných symptomů se vztahem k aktivitě NMDA receptoru nebo její ztrátě.
Určité pyrazol-3-karboxylové kyseliny jsou popsány jako částečné agonisty receptoru pro kyselinu nikotinovou v publikaci van Herk a kol. (J. Med. Chem., 46(18):3945-51 (2003)). Byla uvedena syntetická cesta pro přípravu sloučenin ·· ·· » · · » · ··· » · · <
» · · « ·· ·· a stanovena inhibice vazby kyseliny nikotinové sloučeninami. Není zde žádný zmínka o aktivitě NMDA receptoru nebo inhibici DAAO.
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že určité deriváty pyrrolu a pyrazolu vykazují účinnější inhibici aktivity DAAO než známé inhibitory. Bylo pozorováno, že dramaticky nízké koncentrace těchto sloučenin inhibují DAAO in vitro, zejména v porovnání se známými inhibitory DAAO, jako jsou kyselina benzoová, kyselina pyrrol-2-karboxylová a kyselina indol-2-karboxylová. Kvůli této schopnosti inhibovat aktivitu DAAO jsou určité pyrrolové a pyrazolové deriváty použitelné při léčení různých onemocnění nebo/a stavů, při nichž je modulace hladin D-serinu nebo/a jeho oxidačních produktů účinná pro zmírnění symptomů, spolu se snížením nežádoucích vedlejších účinků. Sloučeniny mohou být použitelné zejména pro zvyšování hladin D-serinu a snižování hladin toxických produktů oxidace D-serinu; sloučeniny jsou proto použitelné pro zlepšování učení, paměti nebo/a kognitivních funkcí, nebo pro léčení schizofrenie, pro léčení nebo prevenci ztráty paměti nebo/a kognitivních funkcí spojené s Alzheimerovou chorobou, pro léčení ataxie, nebo pro prevenci ztráty charakteristik neuronálních funkcí u neurodegenerativních onemocnění.
V souladu s tím se vynález v rámci jednoho provedení týká způsobů zvyšování D-serinu a snižování toxických produktů oxidace D-serinu, zlepšování učení, paměti nebo/a kognitivních funkcí, nebo léčení schizofrenie, léčení nebo prevence ztráty pamětí nebo/a kognitivních funkcí spojené s Alzheimerovou chorobou, léčení ataxie, léčení neuropatické bolesti, nebo prevence ztráty charakteristik neuronálních funkcí u neurodegenerativních onemocnění.
• · ♦ ··« ·· ···
Způsoby zahrnují podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I:
R
.3
X Úx^-COOR ) /
Z—NH ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo
8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
Z je N nebo CR4;
R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu XYR5;
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
n je celé číslo od 1 do 6;
alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci.
·« ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·» ·♦ ·· ···· • · ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ··
V rámci druhého provedení se vynález týká způsobů léčení autismu, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, ataxie nebo neurodegenerativních onemocnění, zahrnujících podávání terapeuticky účinného množství výše uvedeného inhibitoru oxidázy D-aminokyselin (DAAO) obecného vzorce I jedinci, který vyžaduje léčení jednoho nebo více z těchto stavů.
V rámci výhodných provedení jsou sloučeninami obecného vzorce I substituované pyrrol-2-karboxylové kyseliny nebo pyrazol-3-karboxylové kyseliny, například:
Předkládaný vynález se týká způsobů zvyšování D-serinu a snižování toxických produktů oxidace D-serinu, zlepšování učení, paměti nebo/a kognitivních funkcí, nebo léčení schizofrenie, léčení nebo prevence ztráty paměti nebo/a kognitivních funkcí spojené s Alzheimerovou chorobou, léčení ataxie, nebo prevence ztráty charakteristik neuronálních funkcí u neurodegenerativních onemocnění. Způsoby zahrnují podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I:
COOFc ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu
XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo
999· • · · • · · · · • · · • · · • fl ··· • · · · • fl · · · • · fl • fl flfl • fl flfl • flfl • · ··· • flfl · • flfl · • fl fl*
8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
Z je N nebo CR4;
R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu XYR5;
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
n je celé číslo od 1 do 6;
alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci.
Terapeutické ošetřování sloučeninou obecného vzorce I zlepšuje nebo/a posiluje paměť, učení a kognitivní funkce, zejména u jedinců trpících neurodegenerativními onemocněními, jako jsou Alzheimerova, Huntíngtonova nebo Parkinsonova choroba. Sloučeniny také zmírňují kognitivní dysfunkce spojené se stárnutím a zlepšují katatonickou schizofrenii.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují jedinečné farmakologické charakteristiky s ohledem na inhibici DAAO a působí na aktivitu NMDA receptoru v mozku, zejména pomocí regulace hladin D-serinu. Proto jsou tyto sloučeniny účinné při léčení stavů a poruch, zejména poruch se vztahem k CNS, modulovaných DAAO, D-serinem nebo/a aktivitou NMDA receptoru, za snížených ·· φφφφ • · • φφφ • φ φφ φφ ·· (φφφ φφφ I ·· Φ Φ ΦΦΦΦ » · φφφ φ φ φ φ · » φ · φ · · · ·· φφ φφ ** vedlejších účinků v porovnání s podáváním současné standardní léčby. Tyto stavy a poruchy zahrnují, avšak nejsou na ně omezeny, neuropsychiatrické poruchy, jako jsou schizofrenie, autismus, poruchy pozornosti (ADD a ADHD) a poruchy učení v dětství, a neurodegenerativní onemocnění a poruchy, jako jsou MLS (cerebelární ataxie), Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, Downův syndrom, neuropatická bolest, multiinfarktová demence, status epilecticus, kontuzivní poranění (např. poranění míchy a poranění hlavy), neurodegenerace vyvolaná virovými infekcemi (např. AIDS, encefalopatie) , epilepsie, benigní zapomětlivost a uzavřené poranění hlavy. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být užitečné také při léčení neurotoxického poškození, které následuje po mozkové mrtvici, tromboembolické mrtvici, hemoragické mrtvici, mozkové ischémii, cerebrálním vasospasmu, hypoglykémii, amnézii, hypoxii, anoxii, perinatální asfyxii a zástavě srdeční.
V souladu s tím se předkládaný vynález se týká způsobů zvyšování koncentrace D-serinu nebo/a snižování koncentrace toxických produktů oxidace D-serinu DAAO u savce, léčení schizofrenie, léčení nebo prevence ztráty paměti nebo/a kognitivních funkcí spojené s Alzheimerovou chorobou, léčení ataxie, nebo prevence ztráty charakteristik neuronálních funkcí u neurodegenerativních onemocnění, zlepšování učení, paměti nebo/a kognitivních funkcí, nebo léčení neuropatické bolesti. Každý ze způsobů zahrnuje podávání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém
(I), ·· ·« «·»* • » • »·*
999
9
9 • · * • · · ·· ·»·· ·· • * · » « · « · • 9 · 999 ♦ • · ·
99
19, z · z ι
R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
Z je N nebo CR4;
R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5;
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
R5 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
n je celé číslo od 1 do 6;
alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci, který to vyžaduje.
V rámci některých provedení se spolu se sloučeninou(námi) obecného vzorce I může souběžně podávat D-serin nebo cykloserin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou typicky selektivnější než známé inhibitory DAAO, včetně indol-2-karboxylátů, a vykazují vyšší selektivitu pro inhibici DAAO v poměru k vazbě • · • * • · · · • · • · · ·* ·· ·· ··· na D-serinové vazebné místo NMDA receptoru. Sloučeniny také vykazují výhodný profil aktivity, včetně dobré biologické dostupnosti. Proto v porovnání s mnohými způsoby léčení poruch modulovaných DAAO, D-serinem nebo aktivitou NMDA receptoru, známými ze stavu techniky, nabízejí určité výhody. Například na rozdíl od mnohých běžných antipsychotických léčiv mohou inhibitory DAAO vést k žádoucí redukci kognitivních symptomů schizofrenie. Běžná antipsychotika často vedou k nežádoucím vedlejším účinkům, k nimž patří tardivní dyskinese (ireversibilní porucha mimovolních pohybů), extrapyramidální symptomy a akathisie, a tyto se mohou snížit nebo odstranit podáváním sloučenin obecného vzorce I.
V rámci jiného provedení se předkládaný vynález týká také sloučenin obecného vzorce IA:
ve kterém
Rla, R2a a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu XYR5;
X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
• » · · · · • · · · · · • · · · · ··’ • ····· ··
Z je N nebo CR ;
n je celé číslo od 1 do 6;
alepoň jeden z Rla a R2a je skupina XYR5; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
s tou výhradou, že obecný vzorec IA nezahrnuje kyselinu 5-fenethyl-lH-pyrazol-3-karboxylovou, tj. když Rla je atom vodíku, R2a je skupina XYR5; X a Y jsou (CR6R7)n; R3 je atom vodíku, Re
R7 jsou atomy vodíku; Z je N; n je 2, R5 nemůže být fenylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
Sloučeniny obecného vzorce IA tvoří podmnožinu sloučenin obecného vzorce I, a mohou se proto použít při způsobech podle předkládaného vynálezu bez omezení.
V rámci výhodných provedení jsou sloučeninami obecných vzorců I a IA pyrrol-2-karboxylové kyseliny, substituované v poloze 4, nebo pyrazol-3-karboxylové kyseliny, substituované v poloze 5. Výhodnými substituenty sloučenin obecných vzorců I a IA, v poloze 4 substituovaných pyrrol-2-karboxylových kyselin a v poloze 5 substituovaných pyrazol-3-karboxylových kyselin jsou arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina vyšší alkylová skupina (C6-C2o) · Výhodnými arylalkylovými substituenty jsou fenethylová skupina, při sloučeninami obecného vzorce arylethylové skupiny, zejména takových provedeních jsou I a IA pyrrol-2-karboxylové kyseliny, substituované v poloze 4 substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, navázanou v poloze 4 pyrrolu prostřednictvím dvouatomového můstku, nebo pyrazol-3-karboxylová kyselina, substituovaná v poloze 5 substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, navázanou v poloze 5 pyrazolu prostřednictvím dvouatomového můstku. V rámci jiných výhodných provedení sloučenin vzorce I a IA, pyrrol-2-karboxylových kyselin a pyrazol-3-karboxylových kyselin R1 a R2 • ·
• · · ·
I · · 1 ► · · <
·· ·· společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu.
K obzvláště výhodným pyrrolovým a pyrazolovým inhibitorům oxidázy D-aminokyselin patří:
Vynález zahrnuje sloučeniny obecných vzorců I a IA, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin. Výraz sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát sloučeniny je míněn v inkluzivnim významu nebo, při němž je zahrnuta látka, která je jak soli, tak solvátem. K farmaceuticky přijatelným solim patři, nejsou však na ně omezeny, anorganické soli s hliníkem, vápníkem, lithiem, hořčíkem, draslíkem, sodíkem a zinkem, a organické soli s lysinem, N,N'-dibenzylethylendiaminem, chlorprokainem, cho• · • · * · * ·
9 ···
9 línem, diethanolaminem, ethylendiaminem, megluminem (N-methylglukaminem), prokainem a tromethaminem.
Sloučeniny obecného vzorce I a IA se mohou připravovat známými způsoby, pomocí postupů uvedených v příkladech provedení, nebo způsoby zobrazenými na schématech 1 až 5.
Schéma 1 - Způsob syntézy výchozích látek v podobě esterů
3-substituovaných lH-pyrrol-2-karboxylových kyselin
HO
Ve schématu 1 je R1 atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina, acylová skupina, alkylarylová skupina, arylalkylová skupina nebo skupina XYR5; a R5 je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová s kupina.
Schéma 2 - Způsob syntézy výchozích látek v podobě esterů
5-substituovaných lH-pyrrol-2-karboxylových kyselin
NaNO2/H2O
O 0 .0·^/ • · · · ·
Schéma 3 - Způsob syntézy 4-substituovaných, 3,4-disubstituovaných, 4,5-disubstituovaných nebo 3,4,5-trisubstituovaných lH-pyrrol-2-karboxylových kyselin
A
R2 Cl AICI3
N COOEt ciCH2CH2CI nebo CH2CI2 vod. NaOH nebo MeOH
Et3SiH/TFA
R2
R1
H
R1
H
COOEt nebo NaBH4 R N COOEt
Poznámka: Všechny použité výchozí látky v podobě chloridů kyselin byly buď komerčně dostupné nebo byly syntetizovány z příslušných komerčně dostupných karboxylových kyselin za použití thionylchloridu nebo oxalylchloridu. Následující podmínky jsou typické experimentální podmínky: Roztok příslušné kyseliny v thionylchloridu (nebo v toluenu s 10 ekvivalenty thionylchloridu) byl zahříván při 60 °C po dobu 1 až 4 hodin za zisku odpovídajícího acylchloridu, poté bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Chloridy kyselin byly použity při acylačních reakcích bez další purifikace.
Schéma 4 - Způsob syntézy amin-substituovaných lH-pyrrol-2-karboxylových kyselin za použití redukční aminace:
ArNH2,
NaBH3CN
COOEt --
vod. NaOH
MeOH -►Ar.
NH
N?
H
COOH acetylchlorid /Pr2EtN ch2ci2
Poznámka: V tomto chématu je Ar aromatická skupina, jako je fenylová skupina, nebo substituovaná aromatická skupina, jako je 4-chlorfenylová skupina, nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina. Místo acetylchloridu se mohou použít také jiné chloridy kyselin, jako je například propionylchlorid.
COOEt vod. NaOH MeOH.
Ar.
'N
COOH ·· • · * • · · · ·
Schéma 5 - Barton-Zardova metoda syntézy 3,4-disubstituovaných lřř-pyrrol-2-karboxylových kyselin
OAc
CN COOEt
DBU
Poznámka: V tomto chématu je Ar aromatická skupina, jako je fenylová skupina, nebo substituovaná aromatická skupina, jako je 4-chlorfenylová skupina, n = 0, 1 nebo 2, nebo heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina a R = atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina nebo acylová skupina.
K jedincům pro léčení podle předkládaného vynálezu patří lidé (pacienti) a jiní savci, kteří vyžadují léčbu pro uvedené stavy. Pacienti, kteří vyžadují léčbu pro zlepšení nebo posílení učení a paměti, jsou ti, kteří vykazují příznaky demence nebo ztráty paměti a schopnosti učení. U jedinců s amnestickými poruchami je narušena jejich schopnost učit se novým informacím nebo jsou neschopni vybavit si dříve naučenou informaci nebo uplynulé zážitky. Paměťový deficit je nej zřejmější při činnostech vyžadujících spontánní vybavení a může být také zřejmý, když zkoušející poskytuje osobě podněty, které si má později vybavit. Porucha paměti musí být dostatečně závažná, aby způsobila znatelné narušení sociálních a pracovních funkcí, a musí představovat významný pokles oproti dřívější úrovni fungování. Paměťový deficit může být podmíněný věkem nebo může být výsledkem onemocnění nebo jiné příčiny. Demence se vyznačuje více klinicky významnými deficity v oblasti kognitivních funkcí, které představují významnou změnu oproti dřívější úrovní fungování, včetně poruchy paměti zahrnující neschopnost učit se novým věcem nebo zapomínáním dříve naučených věcí. Paměť se může formálně testovat pomocí měření schopnosti registrovat, uchovávat, vyvolávat a porozumět informaci. Diagnóza demence také vyžaduje alespoň jednu z následujících kognitivních poruch: afasii, apraxii, agnosii nebo poruchu výkonných funkcí. Tyto • · · • · · • · · « ·· ·· ··· • · deficity v oblasti řeči, motorické činnosti, poznávání předmětů, respektive abstraktního myšlení, musí být ve spojení s paměťovým deficitem dostatečně závažné, aby způsobily poruchu pracovních a sociálních funkcí, a musí představovat pokles oproti dřívější úrovni fungování.
Sloučeniny obecných vzorců I a IA se mohou také použít ve spojení s léčbou zahrnující podávání D-serinu analogu, jako je sůl D-serinu, ester D-serinu,
D-serin nebo prekursor D-serinu, nebo se mohou spojení s léčbou zahrnující podávání antipsychotik, antidepre siv, psychostimulantů nebo/a léčiv pro Alzheimerovu chorobu.
nebo jeho alkylovaný použít ve
U živočichů je pro testování příznivých, kognitivní funkce posilujících účinků a potenciálních souvisejících vedlejších účinků léčby k dispozici několik zavedených modelů učení a paměti. Popisy testů, které se mohou použít pro hodnocení změn kognitivních funkcí u nehumánních druhů jsou uvedeny v Sarter, Martin, Intern. J. Neuroscience, 32:765-774 (1987). Testy zahrnují Morrisovo vodní bludiště (Stewart a Morris, Behavioral Neuroscience, R. Saghal, ed., str. 107 (1993)), model pozdější reakce neodpovídající ukázce („delayed non-match to sample) a model sociální diskriminace.
Morrisovo vodní bludiště je jeden z nejlépe osvědčených modelů učení a paměti a je citlivý na účinky různých farmakologických činidel posilující kognitivní funkce. Činnost prováděná v bludišti je obzvláště citlivá na manipulace hipokampu v mozku, oblasti mozku, která je důležitá pro prostorové učení u živočichů a konsolidaci paměti u lidí. Navíc lze na základě zlepšení výkonnosti v rámci Morrisova vodního bludiště předvídat klinickou účinnost určité sloučeniny jako posilovače kognitivních funkcí. Například ošetřování inhibitory cholinesterázy nebo selektivními muskarinovými cholinergními agonisty revertuje deficity učení v rámci Morrisova bludišťového živočišného modelu učení a pamětí, · · · ♦ · ♦ · · • 4 · ·· · ·
4 · ··· · · * ♦ · · · ··· · ··
4 ·
4 4·· • · · · · · · ·· jakož i v rámci klinických populací s demencí. Kromě toho toto modeluj e věkem a bráněním zvyšující se stupeň zvýšenou zranitelnost před testem, což je živočišné paradigma přesně postižení se zvyšujícím se paměťové stopy prodlevou či charakteristické pro pacienty s amnézií. Test je jednoduchá úloha prostorového učení, při které se zvíře umístí do nádrže s vlažnou vodou, která je neprůhledná díky přidání práškového mléka. Zvířata se učí polohu plošiny ve vztahu k vizuálním podnětům umístěným v bludišti a testovací místnosti; toto učení se označuje jako učení polohy. Skupiny zvířat dostávají kontrolní roztok nebo dávku terapeutického činidla v požadovaném časovém intervalu před tréninkem nebo po tréninku. Kontrolní zvířata k plošině typicky dospějí během pěti až deseti sekund po třech dnech tréninku. Mírou modulačních účinků terapeutického činidla na paměť je změna tohoto časového období. Při druhé či zkouškové fázi testu se zvířata, která se předtím naučila polohu plošiny, umístí do nádrže, ze které byla plošina odstraněna. Zvířata, která si pamatují polohu plošiny, stráví více času v kvadrantu, který obsahoval plošinu, a vícekrát překříží polohu, kterou předtím zaujímala plošina. Zlepšení paměti nebo kognitivní schopnosti se projevuje prostřednictvím zvířat, správném kvadrantu nebo vícekrát která stráví více času ve překříží polohu, kterou předtím zaujímala plošina, v porovnání s kontrolními zvířaty.
proj evuj e ve správZhoršení paměti nebo kognitivní schopnosti se prostřednictvím zvířat, která stráví méně času ném kvadrantu nebo méněkrát překříží polohu plošiny v porovná ní s kontrolními zvířaty.
Při „delayed non-match to sample testu se zvíře vystaví podnětu (například páčka A) . Po určitém časovém období se zvířeti nabídnou dvě možnosti (například páčka A a páčka B) . Volba možnosti, která neodpovídá původnímu podnětu (páčka B), má za následek odměnu. Vyšší než náhodná volba správné možnosti ukazuje, že si zvíře původní podnět zapamatovalo. Když se zvyšuje doba mezi podnětem a volbou odpovědi,
0 0 0
0 · «0 0«0 · ·
0 0 00
úspěšnost se snižuje a blíží se čisté náhodě. Počet správných voleb v danou dobu souvisí s kognitivní schopností. Deficity kognitivních funkcí nebo paměti mohou být vyvolány fyzikálně, biochemicky nebo použitím starých zvířat.
Při testu sociální interakce se cizí zvíře (zvíře B) vpustí do domácí klece testovaného zvířete (zvíře A) . Zvíře A pozná, že vpuštěné zvíře je cizí, a prozkoumá ho. Pokud se zvíře B vyjme a později se opětovně vpustí, testované zvíře (zvíře A) stráví méně času zkoumáním druha v kleci, neboť si ho pamatuje z předchozího vpuštění. Pokud se doba mezi vpuštěními prodlužuje, stráví se podruhé zkoumáním nového zvířete více času, neboť se méně dobře pamatuje. Doba strávená zkoumáním nového druha v kleci během druhého vpuštění je v nepřímo úměrném vztahu ke kognitivní schopnosti. Deficity kognitivních funkcí nebo paměti se mohou vyvolat fyzikálně, biochemicky nebo použitím starých zvířat.
U lidí se způsoby zlepšování učení a paměti mohou posuzovat pomocí takových testů, jako je Wechslerova paměťová škála a minimentální test. Standardním klinickým testem pro zjištění toho, zda má pacient poruchu učení a paměti je minimentální test pro učení a paměť (Folstein a kol., J. Psychiatrie Res. 12:185, 1975), zejména pro pacienty trpící traumatem hlavy, Korsakovovou chorobou nebo mrtvicí. Výsledky testu slouží jako index krátkodobé, pracovní paměti typu, který se rychle zhoršuje v časných stádiích demence nebo amnestických poruch. Jedinci se přečte deset dvojic nesouvisejících slov (např. armáda - stůl). Jedinci jsou pak požádáni, aby si vzpomněli na druhé slovo poté, co se jim sdělí první slovo z každé dvojice. Mírou poškození paměti je nižší počet párově sdružených slov v porovnání se srovnávací kontrolní skupinou. Zlepšení učení a paměti představuje buď (a) statisticky významný rozdíl mezi výkonností ošetřovaných pacientů v porovnání se členy skupiny s placebem; nebo (b) statisticky významná změna výkonnosti ve směru normality ukazatelů φφ φφ φ φ φ φ φφφφ • φ φ · φ φ φ φ φφ ··
φφ φφφ· φφφ φφ φ φφ • φ φ • ♦ · • φφ· • φ » φφ souvisejících s modelem onemocnění. Živočišné modely nebo klinické případy onemocnění vykazují symptomy, které jsou dle definice odlišitelné od normálních kontrol. Mírou účinné farmakoterapie tak bude významná, avšak ne nutně kompletní, reverse symptomů. Zlepšení se může u živočišných i u humánních modelů patologie paměti napomoci klinicky účinnými léčivy posilujícími kognitivní funkce, která slouží pro zlepšení výkonnosti činnosti paměti. Například posilovače kognitivních funkcí, které účinkují jako cholinomimetické substituční terapie u pacientů trpících demencí a ztrátou paměti Alzheimerova typu, významně zlepšují krátkodobou pracovní paměť v rámci takových paradigmat, jako je úloha se sdruženými dvojicemi. Na další potenciální aplikaci v rámci terapeutických zásahů proti poruchám paměti poukazují věkem podmíněné deficity výkonnosti, které se účinně modelují pomocí dlouhodobé studie krátkodobé paměti u stárnoucích myší.
Wechslerova paměťová škála je široce využívaný test kognitivní funkce a kapacity paměti využívající tužky a papíru. V normální populaci je výsledkem standardizovaného testu průměr ve výši 100 a směrodatná odchylka ve výši 15, takže mírnou amnézii lze prokázat při snížení skóre o 10 až 15 bodů, závažnější amnézii při snížení o 20 až 30 bodů a tak dále. Během klinického pohovoru se k diagnostice symptomatické ztráty paměti používá řada testů, která zahrnuje, avšak není na ně omezena, minimentální test, Wechslerovu paměťovou škálu nebo učení sdružených dvojic. Tyto testy vykazují obecnou citlivost jak na obecné porušení kognitivních funkcí, tak na specifickou ztrátu kapacity učení/paměti (Squire, 1987). Kromě specifické diagnózy demence nebo amnestických poruch lze pomocí těchto klinických nástrojů také zjišťovat věkem podmíněný úbytek kognitivních funkcí, který odráží objektivní snížení mentálních funkcí následkem procesu stárnutí, které se pohybuje v rámci normálních hranic daných věkem dané osoby (DSM IV, 1994). Jak je uvedeno výše, ke zlepšení učení a paměti v kontextu předkládaného vynálezu dochází, pokud
4« ···· • 4 4 • 4 44· · 4 4
4 ·
444
44 • ·4· • · · ·
4 444 · ·
4 4 4
44 « *
4 444
4 4 4 4
4 4 4
44 v rámci testu sdružených dvojic dochází ke statisticky významnému rozdílu ve směru normality, například mezi pacientů ošetřovaných terapeutickým činidlem se členy skupiny ošetřované placebem nebo mezi výkonností v porovnání následnými testy zadanými stejnému pacientovi
Pro nalezení sloučenin, které jsou účinné při léčení schizofrenie, se může použít prepulsní inhibiční test. Test je založen na zjištění, že zvířata nebo lidé, kteří jsou vystaveni hlasitému zvuku, budou vykazovat reflex leknutí, a že zvířata nebo lidé, vystavení před testovacím zvukem s vyšší intenzitou sérii zvuků o nižší intenzitě, již nebudou vykazovat tak intenzivní reflex leknutí. Toto se označuje jako prepulsní inhibice. Patienti s diagnostikovanou schizofrenií vykazují poruchy prepulsní inhibice, to znamená, že prepulsy o nižší intenzitě již neinhibují reflex leknutí na intenzivní testovací zvuk. Podobné poruchy prepulsní inhibice se mohou vyvolat u zvířat pomocí ošetření léčivy (skopolamin, ketamin, PCP nebo MK801) nebo chovem potomků v izolaci. Tyto poruchy prepulsní inhibice se mohou u zvířat částečně revertovat pomocí léčiv, o kterých je známo, že jsou účinné u pacientů se schizofrenií. Zdá se, že živočišné modely prepulsní inhibice mají významnou hodnotu pro předvídání účinnosti sloučenin při léčení pacientů se schizofrenií.
Pokud je to žádoucí, mohou se sloučeniny obecného vzorce I a IA také použít ve spojení s léčbou zahrnující podávání D-serinu nebo jeho analogu, jako je sůl D-serinu, ester D-serinu, alkylovaný D-serin nebo prekursor D-serinu. Sloučeniny se mohou použít také ve spojení s léčbou zahrnující podávání antipsychotik (pro léčení schizofrenie a jiných psychotických stavů), psychostimulantů (pro léčení poruch pozornosti, deprese nebo poruch učení), antidepresiv, nootropik (například piracetamu, oxiracetamu nebo aniracetamu), inhibitorů acetylcholinesterázy (například sloučenin příbuzných fysostigminu, tacrinu nebo donepezilu) nebo/a léčiv pro Alzheimerovu chorobu
444· • · · • · ··♦ • · ·
4 ·
444
4 4
4 4 44 · 4 4 · · ·
4 44 ·· 44 • 4 4 * • 4 · ·
4 4 ··· • 4 · (pro léčení Alzheimerovy choroby). Předkládaný vynález se týká takových způsobů sdružené terapie.
Výraz terapeuticky účinné množství, jak je zde použit, znamená takové množství sloučeniny, látky nebo kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu, které je účinné ve smyslu vyvolání určitého požadovaného terapeutického účinku pomocí inhibice DAAO alespoň u subpopulace buněk u živočicha, a tím blokování biologických následků této metabolické cesty v ošetřených buňkách, za přijatelného poměru užitek/riziko aplikovatelného na jakékoliv lékařské ošetření.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl označuje soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází, mezi které patří anorganické báze a organické báze. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu s bázemi patří soli kovů připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku, nebo organické soli připravené z lysinu, N, Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu), prokainu a tromethaminu.
Obecně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkům v oboru dobře známy. Kromě toho se mohou použít způsoby popsané níže nebo jejich modifikace, využívající snadno dostupných výchozích látek, činidel a běžných syntetických postupů. Při těchto reakcích je také možno použít varianty, které jsou o sobě známé, ale nejsou zde uvedeny.
V kontextu předkládaného vynálezu se rozumí, že alkylová skupina zahrnuje lineární, rozvětvené nebo cyklické uhlovodíkové struktury a jejich kombinace, zahrnující nižší alkylové skupiny a vyšší alkylové skupiny. Výhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 20 čí méně atomy uhlíku. Nižší alkylová skupina označuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6
ΦΦ φφφφ » φ · > φφφφ φ φ φ φ φ φ« φ · φ φ φ φ
Φ Φ 1 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, a zahrnuje methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou a η-, s- a t-butylovou skupinu. Vyšší alkylová skupina označuje alkylové skupiny obsahující sedm či více atomů uhlíku, výhodně 7 až 20 atomů uhlíku, a zahrnuje η-, s- a t-heptylovou, oktylovou a dodecylovou skupinu. Cykloalkylová skupina je podmnožinou alkylové skupiny a zahrnuje cyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku. K příkladům cykloalkylových skupin patří cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a norbornylová skupina.
Arylová a heteroarylová skupina znamená 5- nebo 6-členný aromatický nebo heteroaromatický kruh obsahující 0 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, kyslíku a síry; bicyklický 9- nebo 10-členný aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém obsahující 0 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, kyslíku a síry; nebo tricyklický 13- nebo 14-členný aromatický nebo heteroaromatic kruhový systém obsahující 0 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy dusíku, kyslíku a síry. K aromatickým 6- až 14-členným karbocyklickým kruhům například patří benzen, naftalen, indan, tetralin a fluoren; a k 5- až 10-členným aromatickým heterocyklickým kruhům patří např. imidazol, pyridin, indol, thiofen, benzopyranon, thiazol, pyrrol, furan, benzimidazol, chinolin, isochinolin, chinoxalin, pyrimidin, pyrazin, tetrazol a pyrazol.
Arylalkylová skupina znamená alkylovou skupinu připojenou na arylový kruh. Příklady jsou benzylová a fenethylová skupina. Heteroarylalkylová skupina znamená alkylovou skupinu připojenou na heteroarylový kruh. Mezi příklady patří pyridinylmethylová a pyrimidinylethylová skupina. Alkylarylová skupina znamená arylovou skupinu s jednou nebo více alkylovými skupinami na ní připojenými. Příklady jsou tolylová a mesitylová skupina.
• Φ
Alkoxyskupina nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku s přímou, cyklickou konfigurací, a jejich kombinace, ladní struktuře prostřednictvím kyslíku.
označuje skupiny rozvětvenou nebo připojené k zákK příkladům patří ·» φ··· » · · » · ··· • Φ • φ φ φφφ Φ Φ 1
Φ Φ <
» ΦΦ methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, cyklopropyloxylová a cyklohexyloxylová skupina. Nižší alkoxylová skupina označuje skupiny obsahující jeden až čtyři uhlíky.
Acylová skupina označuje skupiny obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku s přímou, rozvětvenou nebo cyklickou konfigurací, nasycené, nenasycené a aromatické, a jejich kombinace, připojené k základní struktuře prostřednictvím karbonylové funkční skupiny. Jeden nebo více uhlíků v acylové skupině může být nahrazeno dusíkem, kyslíkem nebo sírou, dokud bod připojení k základu zůstává na karbonylové skupině. K příkladům patří acetylová, benzoylová, propionylová, isobutyrylová, t-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupina. Nižší acylová skupina označuje skupiny obsahující jeden až čtyři uhlíky.
Heterocyklus nebo heterocyklický znamená cykloalkylovou nebo arylovou skupinu, ve které jsou jeden až dva uhlíky nahrazeny heteroatomem, jako je kyslík, dusík nebo síra. K příkladům heterocyklů, které spadají do rozsahu vynálezu, patří pyrrolidin, pyrazol, pyrrol, indol, chinolin, isochinolin, tetrahydroisochinolin, benzofuran, benzodioxan, benzodioxol (obvykle označovaný jako methylendioxyfenylová skupina, když se vyskytuje jako substituent), tetrazol, morfolin, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, thiofen, furan, oxazol, oxazolin, isoxazol, dioxan a tetrahydrofuran.
Termín substituovaný označuje skupiny, mezi které patří, nejsou však na ně omezeny, alkylová, alkylarylová, arylová, arylalkylová a heteroarylová skupina, ve kterých jsou až tři atomy vodíku ve skupině nahrazeny nižší alkylovou, substituovanou alkylovou, substituovanou alkynylovou, halogenalkylovou, alkoxylovou, karbonylovou, karboxylovou, karboxalkoxy·· * · ···» • · • >·· • · • fl • · 9 • ··· • · · flfl flfl · • fl • · • · • · • * • fl flfl· • · • · lovou, karboxamidovou, acyloxylovou, amidinovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, skupinou OCH(COOH)2, kyanoskupinou, sekundární aminovou skupinou, skupinou, sulfoxidovou, sulfonovou, fenylovou, fenoxylovou, benzyloxylovou, heteroarylovou nebo primární aminovou skupinou, acylaminoskupinou, alkylthiobenzylovou, heteroaryloxylovou skupinou.
Halogenalkylová skupina označuje alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno atomy halogenu; termín halogenalkylová skupina zahrnuje perhalogenalkylové skupiny. K příkladům halogenalkylových skupin, které spadají do rozsahu vynálezu, patří skupina CH2F, CHF2 a CF3.
Oxaalkylová skupina označuje alkylovou skupinu, ve které je jeden nebo více uhlíků nahrazeno kyslíkem. Je k základní struktuře připojena prostřednictvím alkylové skupiny. K příkladům patří methoxypropoxylová, 3,6,9-trioxadecylová skupina apod. Termín oxaalkylová skupina je míněn tak, jak je chápán v oboru [viz Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publikováno American Chemical Society, 5196, avšak bez omezení 5127(a)], tj. označuje sloučeniny, ve kterých je kyslík k sousedním atomům navázán prostřednictvím jednoduché vazby (za vytvoření etherových vazeb); neoznačuje dvojně navázaný kyslík, který je možno nalézt u karbonylových skupin. Podobně thiaalkylová skupina a azaalkylová skupina označuje alkylové skupiny, ve kterých je jeden nebo více uhlíků nahrazeno sírou, respektive dusíkem. K příkladů patří ethylaminoethylová a methylthiopropylová skupina.
V kontextu předkládaného vynálezu jsou sloučeninami, o kterých se má za to, že vykazují účinky jako inhibitory DAAO, sloučeniny vykazující 50% inhibici enzymatického cyklu DAAO (IC5o) při koncentraci přibližně < 100 μΜ, výhodně přibližně š 10 μΜ a výhodněji přibližně 1 μΜ.
φφ φφ •Φ ΦΦ·· ·» · • ··· • · · • · · φφ '·· ·« • φ φ · • · φ · ·· • Φ • φ • φ φφφ φ φ
φφ • φ • φφφ • φ · φ φ φ φφ
Mnohé ze sloučenin zde popisovaných mohou obsahovat jedno nebo více center asymetrie, a mohou tak dát vzniknout enantiomerům, diastereomerům a dalším stereoisomerním formám, které mohou být definovány, pokud jde o absolutní stereochemii, jako (R)- nebo (S)-. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje veškeré takové možné isomery, jakož i jejich racemické a opticky čisté formy. Opticky aktivní (R)- a (S)isomery se mohou připravit za použití chirálních synthonů nebo chirálních činidel, nebo rozdělit za použití běžných technik. Pokud zde popisované sloučeniny obsahují olefinové dvojné vazby nebo jiná centra geometrické asymetrie, a pokud není uvedeno jinak, rozumí se, že sloučeniny zahrnují E i Z geometrické isomery. Rovněž se rozumí, že jsou zahrnuty veškeré tautomerní formy.
Ačkoliv se sloučeniny obecného vzorce I a IA mohou podávat jako surové chemikálie, je výhodné je předkládat jako farmaceutickou kompozici. Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I a IA nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát společně s jedním nebo více jejími farmaceutickými nosiči a popřípadě jednu nebo více dalších terapeutických látek. Nosič(e) musí být přijatelný(é) v tom smyslu, že je (jsou) kompatibilní s dalšími složkami přípravku a není (nejsou) škodlivý(é) pro jeho příjemce.
Mezi přípravky patří přípravky vhodné pro orální, parenterální (což zahrnuje subkutánní, intradermální, intramuskulární, intravenózní a intraartikulární), rektální a topickou (což zahrnuje dermální, bukální, sublinguální a intraokulární) aplikaci. Nej vhodnější cesta může záviset na stavu a onemocnění příjemce. Přípravky se mohou vhodně předkládat v jednotkové dávkové formě a mohou se připravovat jakoukoliv z metod dobře známých v oboru farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň uvedení sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu (účinné látky) do styku s nosičem, který • · · · « představuje jedna nebo více přídavných látek. Obecně se přípravky připraví pomocí rovnoměrného a dokonalého uvedení účinné látky do styku s kapalnými nosiči nebo jemně rozmělněnými pevnými nosiči nebo oběma a poté, pokud je to nutné, tvarování produktu do požadovaného přípravku. Orální přípravky jsou odborníkovi v oboru dobře známé a obecné metody pro jejich přípravu lze nalézt v jakékoliv standardní školní učebnici farmacie, například v Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. R. Gennaro, ed. (1995), jejíž celý obsah je zde zahrnut zmínkou.
Přípravky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podání se mohou předkládat jako samostatné jednotky, jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo jako kapalná emulze typu olej ve vodě nebo kapalná emulze typu voda v oleji. Účinná látka se může také předkládat jako bolus, lektvar nebo pasta.
Tableta se může zhotovit lisováním nebo tvarováním, popřípadě s jednou nebo více přídavnými látkami. Lisované tablety se mohou připravovat lisováním účinné látky ve volně tekoucí formě, jako jsou prášek nebo granule, ve vhodném zařízení, popřípadě smíchané s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, lubrikačním, povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou připravovat tvarováním směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném tvarovacím zařízení. Tablety se mohou případně potahovat nebo rýhovat a mohou se formulovat tak, aby se dosáhlo postupného, opožděného nebo řízeného uvolňování účinné látky v ní. Orální a perenterální systémy pro dodávání léčiva s postupným uvolňováním jsou odborníkovi v oboru dobře známé a obecné způsoby dosažení postupného uvolňování orálně nebo parenterálně podávaných léčiv lze nalézt například v ·· ···· ·· «· ·· ·· ··· · · · · ··· • · ·♦· · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999 9 9 ·· ·
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, strany 1660 až 1675 (1995).
K přípravkům pro parenterální podávání patří vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a soluty, které činí přípravek isotonickým s krví zamýšleného příjemce. K přípravkům pro parenterální podání patří také vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidla a zahušťovadla. Přípravky se mohou předkládat v jednodávkových nebo vícedávkových nádobách, například zatavených ampulích a lahvičkách, a mohou se uchovávat v sublimačně sušeném (lyofilizovaném) stavu, vyžadujícím pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například fyziologického roztoku, fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) apod., bezprostředně před použitím. Magistraliter připravované injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popsaných typů. Přípravky pro rektální podávání se mohou předkládat v podobě čípku s obvyklými nosiči, jako je kakaové máslo nebo polyethylenglykol. Přípravky pro topické podávání do úst, například bukálně nebo sublinguálně, zahrnují pastilky obsahující účinnou látku v ochuceném základu, jako je sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky obsahující účinnou látku v základu, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo IA se mohou vhodně předkládat v jednotkové dávkové formě a připravovat libovolnou z metod dobře známých v oboru farmacie. Výhodnými přípravky jednotkových dávek jsou přípravky obsahující účinnou dávku, nebo její příslušný podíl, účinné látky, nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky se typicky liší podle povahy a závažnosti léčeného stavu a způsobu podávání. Dávka, a možná i frekvence dávkování, se bude také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a reakce jednotlivého pacienta. Obecně • · · · • · · ···· φ · * • φφφφ · φ φ φ φ · · · · • φ φφφ φφφφφφ φφ φ • · · φφ φ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ se celková denní dávka pohybuje od přibližně 1 mg za den do přibližně 7000 mg za den, výhodně od přibližně 1 mg za den do přibližně 100 mg za den, a výhodněji od přibližně 25 mg za den do přibližně 50 mg za den, v jediné dávce nebo rozdělených dávkách. Při některých provedeních se celková denní dávka může pohybovat od přibližně 50 mg do přibližně 500 mg za den, a výhodně, přibližně od 100 mg do přibližně 500 mg za den. Dále se doporučuje, aby děti, pacienti starší než 65 let a pacienti s porušenou funkcí ledvin nebo jater zpočátku užívali nízké dávky, a aby se dávky upravovaly na základě individuálních reakcí a krevních hladin. V některých případech, jak je odborníkovi zřejmé, může být nezbytné použití dávek mimo tato rozmezí. Dále je nutno poznamenat, že klinik nebo ošetřující lékař ví, jak a kdy přerušit, upravit nebo ukončit terapii v souvislosti s reakcí jednotlivých pacientů.
Rozumí se, že přípravky podle tohoto vynálezu mohou, kromě látek konkrétně uvedených výše, obsahovat další v oboru běžná činidla s ohledem na typ daného přípravku, například přípravky vhodné pro orální podání mohou obsahovat ochucovadla.
Příklady provedení vynálezu
POSTUPY PRO PŘÍPRAVU PYRAZOLŮ
Příklad 1. Syntéza kyseliny 6,6-dimethyl-l,4r5, 6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (3).
diethyloxalát
NaH
EtOH
COOEt '0 hydrát hydrazinu EtOH
COOEt vod. NaOH MeOH
COOH • · · · »44 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4 · 4 4 » · ···· » 4 444 444444 44 « i 4 4 44 4 444«
44444 44 44 44 44
Syntéza ethylesteru kyseliny (3,3-dimethyl-2-oxocyklopentyl)oxooctové (1) ··
Natriumhydrid (0,428 g, 17,8 mmol) byl pomalu přidán do NaCl ledové lázně obsahující EtOH (5,4 ml, 3,3 M) a míchané pod N2. 2,2-Dimethylcyklopentanon (2,00 g, 17,83 mmol) a diethyloxalát (2,42 ml, 17,8 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána po dobu 6 hodin, a v tomto okamžiku bylo pomocí TLC posouzeno, zda je reakce dokončena. Reakční směs byla při 0°C přelita IN HCI a extrahována 2x CH2CI2. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku 3,4084 g (90,0 %) surového 2, který byl dle NMR dostatečně čistý pro vstup do následujícího stupně bez dalšího čištění. Poznámka: NaOEt syntetizovaný in šitu může být nahrazen NaOEt získaným od fy Aldrich. 1H (CDC13, 400 MHz) : δ
4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,07 (6H, s) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 218, 162,89, 153,15, 115,98, 62,12, 46,16, 36,93, 23,98, 23,87, 14,22 ppm.
Syntéza ethylesteru kyseliny 6,6-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (2):
Hydrát hydrazinu (0,229 ml, 4,71 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 1 (0,9961 g, 4,71 mmol) v EtOH (4,7 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (2 h). Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 70:30:2 hexany: CH2C12: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 0,6955 g (71,2 %) 2. XH (CDCI3, 400 MHz): δ 11,04 (1H, široký s), 4,33 (2H, q, J =
7,3 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,26 (2H, t, J = 6,8 Hz),
1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31 (6H, s) ppm. 13C (CDCI3, • · ♦ · « · · ···· · · * • ···· · ·· · · · ··· • 4 · · · ·«···· · · 4 ·· · · · · · · · · ····· ·» · · ·· · ·
100 MHz): δ 168,08, 160,61, 128,73, 127,27, 61,15, 47,22,
38,64, 27,57, 22,00, 14,48 ppm.
Syntéza of kyseliny 6,6-dímethyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (3) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 15,1 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 2 (0,6289 g, 3,02 mmol) v MeOH (7,6 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (2,5 h) . Reakční směs byla zahuštěna, opětovně rozpuštěna v EtOAc a H2O a extrahována EtOAc. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HCI, dokud nebyla hodnota pH = 4, poté byla odebrána organická vrstva a vodná vrstva byla opět extrahována EtOAc. Sloučené organické vrstvy byly sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány. K barevnému pevnému produktu bylo přidáno malé množství CH2C12 a hexanů a barevná nečistota byla odpipetována. Zbylá pevná látka byla sušena z azisku 0,2371 g (43,6 %) 3 v podobě bělavé pevné látky. Poznámka: Zdá se, že precipitační metoda použitá níže je výhodným postupem.
3H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (6H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 166,15,
162,23, 130,46, 126,93, 47,10, 38,22, 26,62, 21,52 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 26,62; CH2 uhlíky: 47,10, 21,52 ppm: LCMS: 181,4 (M+l); 163,6 ((M+l)-18). HPLC: 7,538 min.
Příklad 2. Syntéza kyseliny 3-methyl-l, 4,5, 6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (6):
diethyloxalát
NaH
EtOH
COOEt hydrát hydrazinu EtOH
COOEt vod. NaOH MeOH
COOH • · · · • · « · · · ·· ·· · ♦ · · · · * • ··· · ·· · · · · ·« • · · · ··«··· · · · • · » · · ···· ··· · · ·· · · ··
Syntéza ethylesteru kyseliny (3-methyl-2-oxocyklopentyl)-oxooctové (4) :
2-methylcyklopentanon (1,0058 g, 10,2 mmol) a diethyloxalát (1,38 ml, 10,2 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt (~ 3 M, 3,4 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2CI2. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku surového 4. Surový materiál byl čištěn pomocí směsi 98:2 až 96:4 hexany: EtOAc za zisku 0,5635 g (27,7 %) 4. 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,96 (1H, ddd, J = 17,6, 8,1, 1,5 Hz),
2,69 (1H, ddd, J = 17,6, 9,5, 8,1 Hz), 2,57 - 2,47 (1H, m) ,
2,24 (1H, dtd, J = 12,5, 8,3, 2,4 Hz), 1,49 (1H, dtd,
J = 12,5, 10,3, 8,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 164,09, 153,19,
117,67, 62,92, 44,76, 30,60, 30,36, 26,55, 14,63, 14,37 ppm.
Syntéza ethylesteru kyseliny 6-methyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (5):
Hydrát hydrazinu (0,101 ml, 2,05 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 4 (0,4055 g, 2,05 mmol) v EtOH (2,0 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 96:4 hexany: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 0,2003 g (50,4 %) 5. 3H (CDC13, 400 MHz) : δ
9,55 (1H, široký s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,26 - 3,16 (1H, m) , 2,89 - 2,63 (3H, m) , 2,09 - 1, 98 (1H, m) , 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz) ppm. Parciální 13C (CDCI3, 100 MHz) : δ 128,67, 61,32, 39,73, 32,64, 22,94, 19, 62,
14,52 ppm. HPLC: 8,901 min.
·· · ♦ • · · • · · • · ·· a · • · · · • · · ·
Syntéza kyseliny 6-methyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (6):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 5,02 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 5 (0,1949 g, 1,00 mmol) v MeOH (12,5 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (0,5 h) . Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 2 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HCI, dokud nebyla hodnota pH = 2.
Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,1223 g (73,3 %) 6.
ΧΗ (CD3OD, 400 MHz): δ 3,18 - 3,07 (1H, m) , 2,84 - 2,62 (3H, m) , 2,08 - 1,96 (1H, m) , 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm.
13C (CD3OD, 100 MHz) : δ 164,49, 163,43, 131,67, 129, 41, 40,87,
33, 40, 23, 61, 19,73 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 19,73; CH2 uhlíky: 40,87, 23,61; CH uhlíky: 33,40 ppm. HPLC: 7,006 min.
Příklad 3. Syntéza kyseliny 4-methyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (11) a kyseliny 5-methyl-l, 4,5, 6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (12):
diethyloxalát
NaH
EtOH
hydrát hydrazinu EtOH
• *
4» ··«· ·· · · ··
4 · 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 44 4 4 44·· • 4 444 444444 44 4
4 44 4 4444
444 44 44 44 44
Syntéza ethylesteru kyseliny (2-methyl-5-oxocyklopentyl)-oxooctové (7) a ethylesteru kyseliny (4-methyl-2-oxocyklopentyl)-oxooctové (8) :
Natriumhydrid (0,122 g, 5,09 mmol) byl pomalu přidán do NaCl ledové lázně obsahující EtOH (1,54 ml, 3,3 M) a míchané pod N2. 3-Methylcyklopentanon (0,500 g, 5,09 mmol) a diethyloxalát (0,69 ml, 5,09 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána po dobu 6 hodin, a v tomto okamžiku bylo pomocí TLC posouzeno, zda je reakce dokončena. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HCI a extrahována 2x CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku 0,5591 g (55,4 %) surových 7 a 8 v podobě přibližně 1:1,1 směsi. Ačkoliv nebyly zjištěny podmínky pro rozdělení isomerů, směs byla dle NMR dostatečně čistá pro vstup do následujícího stupně bez dalšího čištění. Poznámka: NaOEt syntetizovaný in šitu může být nahrazen NaOEt získaným od fy Aldrich. XH (CDC13, 400 MHz): 5 4,33 & 4,31 (2H, q, J =
7,3 Hz), 3,54 - 3,45, 3,20 - 3,08, 2,64 - 2,30, 2,15 - 2,04,
1,74 - 1,66, 1,35 & 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 & 1,10 (3H, 'd, J = 7,3 & 6,4 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 214,05,
162,98, 152,36, 117,34, 62,23, 46,44, 35,92 & 35,76, 29,45 &
28,65, 21,00 & 20,91, 14,25 & 14,17 ppm.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-methyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (9) a ethylesteru kyseliny 5-methyl-1,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (10):
Hydrát hydrazinu (0,127 ml, 2,62 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 7 a 8 (0,5064 g, 2,62 mmol) v EtOH (2,6 ml,
M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (2,3 h) . Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona • * · · · · φ φ
Combi-flash, 70:30:2 hexany: CH2CI2: 2Ν ΝΗ3 v EtOH). Pouze zisku 0,3132 g isomerů nebyly
- 37 • ΦΦ φ φ čisté frakce byly (61,3%) 9 a 10.
sloučeny a zahuštěny za Podmínky pro rozdělení zjištěny. H (CDC13, 400 MHz): δ 11,26 & 11,18 (1H, široký s),
4,35 & 4,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,28 - 3,18 (0,48H, m) , 3,02 - 2,90 (1,5H, m), 2,86 - 2,76 (0,52H, m) , 2,74 - 2,61 (1H, m) , 2,09 - 1,88 (1H, m), 2,15 - 1,80 (0,52H, m) , 1,36 & 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28 & 1,19 (3H, d, J = 6,3 Hz pro 1,28 & 4,4 Hz pro 1,19) ppm. Parciální 13C (CDC13, 100 MHz): δ 133,67,
128,61, 61,12, 40,25 & 39,35, 33,24 & 32,46, 32,30 & 23,91,
21,69 & 20,55, 14,48 & 14,46 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 21,69 & 20,55, 14,48 & 14,46; CH2 uhlíky: 61,12, 39,35, 33,24 & 32,46, 23,91; CH uhlíky: 40,25, 32,30 ppm. HPLC: 8,974 min.
Syntéza kyseliny 4-methyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (11) a kyseliny 5-methyl-l,4,5,6-tetrahydrocyklopentapyrazol-3-karboxylové (12) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 Μ v H2O, 8,07 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 9 a 10 (0,3132 g, 1,61 mmol) v MeOH (4,0 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 3 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,1781 g (66,4 %) 11 a 12.
3Η (CD3OD, 400 MHz): δ 3,34 - 3,16, 3,02 - 2,84, 2,80 - 2,58,
2,40 - 2,26, 2,10 - 1, 98, 1,28 & 1,20 (3H, d, J = 7,0 & 6,3
Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz) : δ 162,36 & 162,19, 158,43 &
158,43, 133,52, 128,16, 40,37 & 39,18, 32,39 & 32,06, 32,03 & 22,91, 20,61 & 19,68 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky:
20,61 & 19,68; CH2 uhlíky: 39,18, 32,39 & 32,06, 22,91; CH • * ·♦«· ♦· » · · · · 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 ··· · ·
9 « ··* • · ·
9 · uhlíky: 40,37, 32,03 ppm. LCMS: 167,4 (M+l); 149,4 ((M+l)-18):
HPLC: 6,984 min.
Příklad 4. Syntéza kyseliny 1,4,5, 6, 7,8-hexahydrocykloheptapyrazol-3-karboxylové (15):
hydrát hydrazinu EtOH
N
H
COOEt vod. NaOH MeOH
N
H
COOH
Syntéza ethylesteru kyseliny oxo- (2-oxocykloheptyl)-octové (13) :
Cykloheptanon (1,9998 g, 17,8 mmol) a diethyloxalát (2,42 ml, 17,8 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt 3 M, 5,94 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku surového 13. Surový materiál byl čištěn pomocí směsi 1:1 hexany: CH2C12 za zisku 1,9775 g (52,3 %) 13. Poznámka: Produkt v tomto okamžiku ještě nebyl zcela čistý, avšak byl převeden do následujícího stupně. XH (CDC13, 400 MHz): δ 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,66 - 2,58 (2H, m) , 2,48 - 2,43 (2H, m) , 1,77 - 1,59 (6H, m) , 1,34 (3H, t, J = 7,3H) ppm.
Syntéza ethylesteru kyseliny 1,4,5,6,7,8-hexahydrocykloheptapyrazol-3-karboxylové (14):
Hydrát hydrazinu (0,142 ml, 2,94 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 13 (0,6229 g, 2,94 mmol) v EtOH (2,9 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při « 4 4·· · 4· 44 44 • 4 4 4 4 4 4
4444 4 44 4 4 4 4 44
4444 444 44 44 4
4 44 4 4444
444 · 4 44 44 44 teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (4,5 h). Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 70:30:2 hexany: CH2C12: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 0,4428 g (72,3 %) 14. XH (CDC13,
400 MHz): δ 8,56 (1H, široký s), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,92
- 2,86 (2H, m) , 2,73 - 2,78 (2H, m), 1,84 - 1,76 (2H, m) , 1,65
- 1,57 (4H, m) , 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13,
100 MHz): δ 162,11, 150,70, 134,97, 124,58, 60,85, 32,33, 28,63, 28,32, 27,39, 24,42, 14,47 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz):
CH3 uhlíky: 14,47; CH2 uhlíky: 60,85, 32,33, 28,63, 28,32,
27,39, 24,42; ppm. HPLC: 9,19 min.
Syntéza kyseliny 1,4,5,6, 7,8-hexahydrocykloheptapyrazol-3-karboxylové (15) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 9,66 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 14 (0,4029 g, 1,93 mmol) v MeOH (4,8 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (0,5 h) . Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 3,8 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2.
Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 15. Poznámka: Nežádoucí nečistota, která se z roztoku neodstranila po přidání HC1, měla při HPLC
retenční dobu 8,708 min. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 2, 98 - 2,90
(2H, m), 2,80 -2,72 (2H, m), 1,92 - 1,82 (2H, m) , 1,70 - 1,58
(4H, m) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,81, 151,31, 136,87,
125,13, 33,36, 29,73, 28,78, 28,49, 25,17 ppm. DEPT (CD3OD,
100 MHz) : CH2 uhlíky: 33,36, 29,73, 28,78, 28 ,49, 25, 17 ppm.
HPLC: 7, 545 min.
···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · · · • « · · ······ · · · • · · · ····· ··· ·· ·· ·· ··
Příklad 5. Syntéza kyseliny 5-(4-methylpentyl)-ΙΗ-pyrazol-3-
Syntéza ethylesteru kyseliny 8-methyl-2,4-dioxononanové (16):
6-Methyl-2-heptanon (0,9981 g, 7,80 mmol) a diethyloxalát (1,06 ml, 7,80 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt (~ 3 M, 2,6 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku surového 16. Surový materiál byl čištěn pomocí směsi 1:1 hexany: CH2C12 za zisku 0,8342 g (46,9 %) 16. 3H (CD3OD, 400 MHz): δ 6,36 (1H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,68
1,59 (2H, m), 1,61 - 1,50 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25 1,17 (2H, m) , 0,89
100 MHz) : δ 204,41, (6H, d, J = 7,0 Hz) ppm. 13C
166,93, 163,28, 102,66, 63,29, (CD3OD,
41,89,
39,41, 28,92, 23,65, 22,89, 14,33 ppm.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-(4-methylpentyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (17) :
Hydrát hydrazinu (0,943 ml, 1,91 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 16 (0,4354 g, 1,91 mmol) v EtOH (1,9 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 96:4 hexany: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a
Φ Φ φφφφ • φ φφφφ
za huš těny za zisku 0, 3132 g (63,1 %)
9, 60 (1H, široký s), 6, 58 (1H, s),
2, 66 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 1,67 - 1
1, 36 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,24 - 1,
= 6,5 Hz) ppm. Parciá lni 13C (CDC13,
61 ,17 , 38 ,58, 27,99, 27, 20, 26, 57
φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφφφ φφ φ φφ φφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,72,
38,58, 27,20, 26,57; CH uhlíky:
10,072 min.
17. ΧΗ (CDC13, 400 MHz) : δ 4,34 (2Η, q, J = 7,2 Hz) , ,57 (2H, m) , 1,58 (1H, m) , (2H, m), 0,85 (6H, d, J 100 MHz): δ 162,22, 106,59, , 22,72, 14,48 ppm. DEPT
14,48; CH2 uhlíky: 61,17, 106,59, 27,99 ppm. HPLC:
Syntéza kyseliny 5-(4-methylpentyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (18) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 4,97 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 17 (0,2229 g, 0,994 mmol) v MeOH (12,4 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo TLC zjištěno, že je reakce dokončena (20 min) . Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 2,0 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2.
Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 2H (CD3OD, 400 MHz): δ 6,56 (1H, s)
1,67 (2H, kvint., J = 7,8 Hz), 1,63 - 1,51 (1H, m), 1,23 dt, J = 8,8, 7,1 Hz), 0,89 (6H, d, J = 6,4 Hz) 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 163,79, 149,69, 142,80, 107,65, 39,46,
28, 92, 28,11, 26,90, 22,91 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,91; CH2 uhlíky: 39,46, 28,11, 26,90; CH uhlíky:
107,65, 28,92 ppm. HPLC: 8,579 min.
0,1565 g (80,2
2,68 (2H, t, J =
%) 18.
7,6 Hz) , (2H, ppm.
- :
ΦΦ ·Φ·Φ ·* φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φ · φφ φ φφφφ • φ φφφ φφ φφ φφ φφ
Přiklad 6. Syntéza kyseliny 5-fenethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové (21) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 2,4-dioxo-6-fenylhexanové (19):
Benzylaceton (1,0 g, 6,75 mmol) a diethyloxalát (0,92 ml,
6,75 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt (~ 3 M, 2,3 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HCl a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, koncentrovány za výtěžku čištěn pomocí směsi 1:1 sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány surového hexany:
(43,9 %) 19. XH (CD3OD, 400 MHz): δ
19. Surový materiál byl
CH2C12 za zisku 0,7348 g
7,27 - 7,12 (5H, m) , 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. Parciální 13C (CD3OD,
100 MHz): δ 163,32, 141,74, 129,43, 129,29, 127,16, 126,95,
103,06, 63,34, 43,46, 31,34, 14,24 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz):
CH3 uhlíky: 14,24; CH2 uhlíky: 63,34, 43,46, 31,34; CH uhlíky:
129,43, 129,29, 127,16, 103,06 ppm. HPLC: 10,279 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-fenethyl-íH-pyrazol-3-karboxylové (20) :
Hydrát hydrazinu (0,109 ml, 2,24 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 19 (0,5570 g, 2,24 mmol) v EtOH (2,2 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona • 0 » · • 0 00 00 00 »00 0000 000 ► 0 000 0 00 0 0 0000 » 0 0000 000 00 00 0 »0 0 00 0 0000 00 000 00 00 00 00
Combiflash, 70:30:2 hexany: CH2C12: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 0,2983 g (54,4 %)
20. ΧΗ (CDC13, 400 MHz): δ 11,7 (1H, široký s), 7,30 - 7,11 (5H, m) , 6,60 (1H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,07 - 2,92 (4H, m) , 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13,
100 MHz): δ 162,13, 147,42, 140,97, 128,72, 128,59, 126,48,
106,79, 61,16, 35,63, 28,18, 14,47 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz):
CH3 uhlíky: 14,47; CH2 uhlíky: 61,16, 35,63, 28,18; CH uhlíky:
128,72, 128,59, 126,48, 106,79 ppm. HPLC: 9,299 min.
Syntéza kyseliny 5-fenethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové (21):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 5,06 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 17 (0,2477 g, 1,01 mmol) v MeOH (2,5 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (30 min). Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 2,0 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 21. Poznámka: Nežádoucí nečistota, která se z rc měla při HPLC TH (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,28 m), 6,66 (1H, s), 13C (CD3OD, 100 MHz) : δ 164
129,43, 127,21, 107,51,
100 MHz): CH2 uhlíky: 36,50, 28,91;
127,24, 107,60 ppm. HPLC: 8,050 min.
retenční dobu
- 7,20 (2H, m) , 7,
3,02 - 2,92 ( ,79, 148,33, 142,96,
36,56, 28,97 ppm
)O přidání HC1,
8,919 min.
20 - 6, 92 (3H,
4H, m) ppm.
142,11, 129,45,
DEPT (CD3OD,
129,45, 129,43,
• · φ φ φ φ • φ φ φφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ · φφ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Příklad 7. Syntéza kyseliny 5-[2- (4-methoxyfenyl) -ethyl] -1Η-pyrazol-3-karboxylové (24):
Syntéza ethylesteru kyseliny 6-(4-methoxyfenyl)-2,4-dioxohexanové (22) :
4-(4-methoxyfenyl)-2-butanon (14, 9908 g, 84,2 mmol) a diethyloxalát (12,3434 g, 84,2 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt (~ 3 M, 28,1 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána. Po 10 min reakční směs zcela ztuhla. Bylo přidáno dalších 100 ml EtOH, reakční směs byla přes noc umístěna na mechanickou třepačku. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku surového 22. Surový materiál byl čištěn pomocí směsi 1:1 hexany: CH2C12
za zisku 22. 2H (CDCI3 , 400 MHz) : δ 14,39 (1H, široký s), 7,10
(2H, d, J = 7,1 Hz) , 6, 82 (2H, d, J = 6, 3 Hz) , 6,34 (1H, s),
4,33 (2H, q, J = : 7,1 Hz) , 3,77 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,78 (2H, t , J = 7,3 Hz) , 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
13C (CDC13, 100 MHz): δ 202,53, 166, 46, 162,29, 158,36, 132,36,
129,44, 114,20, 102,11, 62,75, 55,47, 43,02, 29,94, 14,27 ppm. DEPT (CDCI3, 100 MHz): CH3 uhlíky: 55,47, 14,27; CH2 uhlíky:
62,75, 43,02, 29,94; CH uhlíky: 129,44, 114,20, 102,11 ppm.
HPLC: 10,12 min. (Výchozí látka: HPLC: 9,10 min.)
··· *· *··4 • * 99 9
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-[2- (4-methoxyfenyl) -ethyl]-1H-pyrazol-3-karboxylové (23):
Hydrát hydrazinu (0,513 ml, 10,6 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 22 (2,9241 g, 10,5 mmol) v EtOH (10,6 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (45 min) . Reakční směs byla zahuštěna a krystalizována z EtOH za zisku 23. 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 11,67 (1H, široký s), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,76 (3H, s) , 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
162,20, 158,13, 147,05, 141,79, 132,94, 129,42, 113,98,
106,61, 61,02, 55,36, 34,65, 28,23, 14,37 ppm. DEPT (CDCI3,
100 MHz): CH3 uhlíky: 55,36, 14,37; CH2 uhlíky: 61,02, 34,65,
28,23; CH uhlíky: 129,42, 113,98, 106,61 ppm. HPLC: 9,200 min.
Syntéza kyseliny 5-[2-(4-methoxyfenyl)-ethyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové (24) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 25,4 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 23 (1,391 g, 5,07 mmol) v MeOH (12,7 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (30 min). Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna v 10 ml H2O. Reakční směs byla extrahována malým množstvím EtOAc, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 2) přidáním 10% vodné HC1 po kapkách. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,3771 g relativně čisté 24. 24 byla dále čištěna pomocí rekrystalizace z horkého MeOH za zisku 0,1317 g čisté 24. Nebyly učiněny žádné pokusy o získání zbývající 24 z matečného roztoku. 4Η (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (1H, s) ,
- 46 »· ···« ·< ·« ·· ·· • · · ·«·« ··· • · ··· · · · · · ♦ *·* • · · · · · *·· · · · · · «· A ·· · AAA*
AA ··* ·· AA ·· ··
3,73 (3H, s), 2,97 - 2,84 (4H, m) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ
164,86, 159,60, 148,26, 143,15, 134,01, 130,36, 114,81,
107,50, 55,60, 35,67, 29,10 ppm.
kyseliny 4-benzyl-lH-pyrrol-2Příklad 8.
Syntéza methylesteru
Syntéza methylesteru kyseliny 4-benzyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (25) .·
Triethylsilan (0,215 ml, 1,35 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-4-benzoyl-17í-pyrrol-2-karboxylátu (0,1118 g, 0,488 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (1,04 ml, 0,47 M) o pokojové teplotě pod N2. Po míchání přes noc byla reakce dle HPLC dokončena. TFA byla odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 hexany: EtOAc) za zisku čistého 25 (0,0604 g, 57,5 %) : 1H (CDC13,
400 MHz): δ 9,44 (1H, široký s) , 7,34 - 7,21 (5H, m), 6,78 (1H, s), 6,75 (1H, s), 3, 853 (2H, s), 3,846 (3H, s) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 162,09, 141,68, 128,85, 128,70, 126,25, 125,55,
122,67, 121,86, 115,74, 51,70, 33,41 ppm. HPLC: 9,693 min.
(Výchozí látka: 8,611 min.)
Syntéza methylesteru kyseliny 4-benzyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (26) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 1,40 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 25 (0,0602 g, 0,280 mmol) v MeOH «« ··«· • « • ··· ** ·· ·» 9 9 • 9 9 9 « · 9
9 9 9 9 9 999
9999 999 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 (0,70 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Kvůli precipitaci výchozí látky bylo přidáno dalších 0,7 ml MeOH a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna v 0,55 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,0495 g 26. 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 10,83 (1H, široký s), 7,27 - 7,11 (5H, m), 6,71 (1H, s), 6,66 (1H, s), 3,78 (2H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,45,
143,25, 129,58, 129,31, 126,81, 126,18, 123,70, 122,96,
116, 68, 34,03 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 34,03; CH uhlíky: 129,58, 129,31, 126,81, 122,96, 116,68 ppm. HPLC:
8,647 min.
Příklad 9. Syntéza kyseliny 4-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (28) :
Syntéza methylesteru kyseliny 4-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (25) :
Triethylsilan (0,323 ml, 2,03 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-4-fenylacetyl-lH-pyrrol-2-karboxylátu (0,1593 g, 0,655 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (1,47 ml, 0,45 M) o pokojové teplotě pod N2. Po míchání přes noc byla reakce dle HPLC dokončena. TFA byla odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí • · ··«· ·» 4· ·· *· ··· 9 9 9 9 9 9 9 • V ··· 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 hexany: EtOAc) za zisku čistého 27 (0,0755 g, 50,3 %) : 1H (CDC13,
400 MHz): δ 9,17 (1H, široký s), 7,32 - 7,25 (2H, m) , 7,23 7,17 (3H, m), 6,80 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,85 (3H, s), 2,93 2,85 (2H, m) , 2,84 - 2,75 (2H, m) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
161,97, 142,15, 128,70, 128,55, 126,13, 125,96, 122,40,
121,26, 115,28, 51,67, 37,57, 28,92 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 51,67; CH2 uhlíky: 37,57, 28,92; CH uhlíky: 128,70, 128,55, 126,13, 121,26, 115,28 ppm. HPLC: 10,033 min. (Výchozí látka: 8,751 min.)
Syntéza kyseliny 4-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (28):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 1,65 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 27 (0,0755 g, 0,329 mmol) v MeOH (0,82 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Kvůli precipitaci výchozí látky bylo přidáno dalších 0,7 ml MeOH a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (2 h) . Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna v 0,55 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H20. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku čisté 28. XH (CDC13, 400 MHz) : δ 10,87 (1H, široký s), 7,25 - 7,18 (2H, m) , 7,17 - 7,69 (3H, m), 6,70 (1H, s), 6,67 (1H, s), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 164,53, 143,39, 129,50, 129,21, 126,76, 126,38, 123,49, 122,85, 116,48, 38,68,
29,94 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 38,68, 29,94; CH uhlíky: 129,50, 129,21, 126,76, 122,85, 116,48 ppm. HPLC:
8,579 min.
• · • ·· · • · · • · · • ·
Příklad 10. Syntéza kyseliny 5-benzyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (32) :
PhCOCI
31 32
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-benzoyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (29) a ethylesteru kyseliny 4-benzoyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (30) :
Ethylpyrrol-2-karboxylát (1,0013 g, 7,20 mmol) v minimálním množství (2,5 ml) dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu zinečnatého (1,96 g, 14,4 mmol) a benzoylchloridu (1,67 ml, 14,4 mmol) v dichlorethanu (10,9 ml, 0,66 M) pod N2. Po míchání po dobu 10 min byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla zahřívána na 50 °C, dokud nebylo pomocí TLC zjištěno, že je reakce dokončena (35 min, 9:1 hexany: EtOAc). Reakční směs poté byla ochlazena a opatrně nalita na ledovou vodu. Reakční směs byla extrahována do CH2C12 pomocí 3 porcí rozpouštědla. Sloučené organické vrstvy byly promyty H20, zředěnou HC1 a solankou, poté sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silíkagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 až 50:50 Hexany: EtOAc) za zisku 29 (vyšší Rf) a čistého 30 (nižší Rf, 0,5646 g, 32,3 %). 29 byl dále čištěn pomocí silíkagelové chromatografie (kolona Combiflash, 100% CH2C12) za zisku 0,6168 g (35,2 %) 29.
Spektrální data pro 29: XH (CDC13, 400 MHz) : δ 10,19 (1H,
široký s), 7 ,90 ( 2H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz) ,
7,49 (2H, t, J = 7, 3 Hz) , 6, 94 (1H, dd, J ; = 3,9, 2,4 Hz), 6, 83
(1H, dd, J = 3,9, 2,4 Hz), 4,38 (2H, q, J ; = 7,0 Hz), 1,38 (3H,
t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz) : δ 185,37, 160 ,56,
.··.:··· .··..··;
-so - ··: * ·· ··· ··
137,69, 133,30, 132,72, 129,27, 128,69, 127,97, 118,75,
115,72, 61,39, 14,55 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,55; CH2 uhlíky: 61,39; CH uhlíky: 132,72, 129,27, 128,69,
118,75, 115,72 ppm. HPLC: 9,792 min. (Výchozí látka: 8,36 min. )
Spektrální data pro 30: 1H (CDC13, 400 MHz): δ 10,29 (1H, široký s), 7,84 (2H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,59 - 7,53 (2H, m) , 7,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 1,5 Hz), 4,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 190,93, 161,47, 139,21, 132,23, 129,22,
128,77, 128,61, 124,35, 116,91, 112,82, 61,30, 14,55 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,55; CH2 uhlíky: 61,30; CH uhlíky: 132,23, 129,22, 128,77, 128,61, 116,91 ppm. HPLC:
9,048 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-benzyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (31) :
Triethylsilan (0,323 ml, 2,03 mmol) byl přidán k míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 5-benzoyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (29) (0,4180 g, 1,72 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (4,1 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Po míchání přes noc se reakce dle HPLC nezdála být dokončena. Přidání dalších množství triethylsilanu nevedlo dle HPLC k dalším změnám, a tak byla reakční směs zpracována. TFA byla odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 98:2 až 95:5 hexany: EtOAc) za zisku čistého 31 (0,2190 g,
55,6 %) : ]H (CDC13, 400 MHz): δ 9,05 (1H, široký s), 7,35 7,28 (2H, m) , 7,28 - 7,23 (1H, m) , 7,23 - 7,18 (2H, m) , 6,85 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,0 (1H, t, J = 3,2 Hz), 4,27 (2H, q, J =
7,1 Hz), 4,00 (2H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13, 100 MHz) : δ 138,51, 136, 86, 128,99, 128,88, 126, 98,
122,26, 116,08, 109,41, 60,39, 34,37, 14,70 ppm. DEPT (CDC13,
9 • · · <
• Φ
ΦΦΦΦ » Φ Φ · ♦ ( · · · ··· ····· ·· * • . · · · ,» ·· ··
100 MHz) : CH3 uhlíky: 14,70; CH2 uhlíky: 60,39, 34,37; CH uhlíky: 128,99, 128,88, 126,98, 116,08, 109,41 ppm. HPLC:
10,014 min.
Syntéza kyseliny 5-benzyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (32) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 4,78 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 31 (0,2190 g, 0,955 mmol) v MeOH (2,4 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (40 min) . Produkt byl zahuštěn a poté rozpuštěn v 1,9 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HCl, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 32 v podobě světle růžové, nečisté pevné látky (0,0845 g). 32 byla dále čištěna pomocí přidání
CHCI3, míchání a vyfiltrování čisté bílé 32 (0,0445 g).
Poznámka: Nežádoucí nečistota měla dle HPLC retenční dobu
9,643 min. Rovněž 13C NMR 32 při pokojové teplotě vykazovala dublety pro píky odpovídající pyrrolovým uhlíkům, benzylovému uhlíku a kyselinovému uhlíku. Když byl NMR vzorek zahřán na 28 °C, sdružily se všechny dvojité píky do jednoduchých píků, jak je uvedeno níže. 1H (CD3OD, 400 MHz) : δ 11,04 (1H, široký
s), 7,27 - 7,13 (5H, m) , 6,80 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 3,4 Hz) 3,93 (2H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,52, 140,71, 139,04, 129,56, 129,42, 127,27, 122,77, 117,59,
109,66, 34,65 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 34,65; CH uhlíky: 129,56, 129,42, 127,27, 117,59, 109,66 ppm. HPLC:
8,698 min.
·· ·· » · · » · · ·♦ • ·
Příklad 11. Syntéza kyseliny 5-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (36) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-fenylacetyl-lH-pyrrol-2-karbo~ xylové (33) a ethylesteru kyseliny 4-fenylacetyl-lH~pyrrol-2~
-karboxylové (34):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (1,5182 g, 18,1 mmol) v minimálním množství dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu zinečnatého (4,9891 g, 36,6 mmol) a fenylacetylchloridu (4,76 ml, 35,9 mmol) v dichlorethanu (25 ml, 0,72 M) pod N2. Po míchání po dobu 10 min byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla zahřívána na 50 °C, dokud nebylo pomocí TLC zjištěno, že je reakce dokončena (30 min, 9:1 hexany: EtOAc). Reakční směs poté byla ochlazena a opatrně nalita na ledovou vodu. Reakční směs byla extrahována do CH2C12 pomocí 3 porcí rozpouštědla. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, zředěnou HC1 a solankou, poté sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 90:10 až 60:40 hexany: EtOAc) za zisku 33 (nižší Rf) a 34 (vyšší Rf). Bylo zjištěno, že 33 obsahuje barevnou nečistotu, která byla snadno odstraněna přidáním hexanů a odstraněním barevného roztoku. Po zpracování hexany byl 33 (0,7239 g, 15,5 %) dostatečně čistý pro pokračování v následujícím stupni.
Spektrální data pro 33: *H (CDC13, 400 MHz): δ 9,87 (1H, široký
s), 7,35 - 7,23 (5H, m), 6,92 - 6,87 (2H, m), 4,34 (2H, q, J =
7,1 Hz), 4,09 (2H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C • φ·· · (CDC13, 100 MHz) : δ 188,72, 160,49, 134,40, 133, 63, 129, 57,
128,96, 127,82, 127,32, 116,60, 115,73, 61,39, 45,59, 14,54 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz)
61,39, 45,59; CH uhlíky:
115,73 ppm. HPLC: 9,714 min.
CH3 uhlíky: 14,54; CH2 uhlíky: 129,57, 128,96, 127,32, 116,60, (Výchozí látka: 8,36 min.)
Spektrální data pro 34: 7Η (CDC13, 400 MHz): δ 10,16 (1H, široký s), 7,74 (1H, s) , 7,72 (1H, s), 7, 44 - 7,23 (5H, m) ,
4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13, 100 MHz): 8 193,45, 160, 64,
61,43, 47,97, 14,49 ppm. HPLC: 10,7 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (35) :
Triethylsilan (0,46 ml, 2,88 mmol) byl přidán k míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 5-fenylacetyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (33) (0,240 g, 0,929 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (2,2 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Po
3,5 h bylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. TFA byla odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 60:40 hexany: CH2C12) za zisku 35, který se zdál čistý dle TLC, avšak nečistý dle HPLC. Čistý 35 byl získán pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 0 až 10 min 35:65 H2O: CH3CN, 10 až 11 min 35:65 až 0:100 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nM; 50,8 mg/ml, 0,8 ml/injekce. 1H (CDC13, 400 MHz): δ 9,46 (1H, široký s), 7,33 - 7,16 (5H, m) , 6,85 (1H, t, J = 2,9 Hz), 5,99 (1H, t, J = 2,9 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,97 (4H, s) , 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 161,76, 141, 16, 138,18, 128,69,
128,52, 126,46, 121,52, 116,06, 108,46, 60,36, 35,89, 29,83,
14,67 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,67; CH2 uhlíky: 60,36, 35,89, 29,83; CH uhlíky: 128,69, 128,52,
126,46, 116,06, 108,46 ppm. HPLC: 10,392 min.
• ♦ ··· · • · • ··· ·· ·· • · · • · ··» • · · · • · · · • · ··
Syntéza kyseliny 5-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (36):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 Μ v H2O, 1,67 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 35 (0,0814 g, 0,333 mmol) v MeOH (0,83 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Aby se 35 rozpustil, bylo přidáno 0,4 ml iPrOH. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Produkt byl zahuštěn a poté rozpuštěn v 1,9 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HCI, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 36 v podobě světle růžové pevné látky (Poznámka: Nežádoucí nečistota měla dle HPLC retenční dobu 12,055 min. Rovněž 13C NMR 36 při pokojové teplotě vykazovala dublety pro píky odpovídající pyrrolovým uhlíkům, benzylovému uhlíku a kyselinovému uhlíku. Když byl NMR vzorek zahřán na 28 °C, sdružily se všechny dvojité píky do jednoduchých plků, jak je uvedeno níže.). 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 10,97 (1H, široký s), 7,25 - 7,20 (2H, m), 7,18 - 7,11 (3H, m), 6,76 (1H, d, J =
3,4 Hz), 5,90 (1H, d, J = 3,4 Hz), 2,94 - 2,84 (4H, m) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,51, 142,68, 139,79, 129,40, 129, 30,
126,98, 122,36, 117,47, 108,90, 37,00, 30,67 ppm. DEPT (CDC13,
100 MHz): CH2 uhlíky: 37,00, 30,67; CH uhlíky: 129,40, 129,30,
126,98, 117,47, 108,90 ppm. HPLC: 11,239 min.
Příklad 12. Syntéza kyseliny 4-[2- (4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrro 1-2-karboxylové (39) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2- (4-chlorfenyl)-acetyl]-1H-pyrrol-2-karboxylové (37):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (1,0195 g, 7,33 mmol) v minimálním množství dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu hlinitého (1,934 g, 14,5 mmol) a 4-chlorbenzenacetylchloridu (2,7841 g, 14,73 mmol) v dichlorethanu (10,9 ml, 0,67 M) pod N2. Po míchání po dobu 10 min byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 60 minut při pokojové teplotě za malé změny dle TLC (9:1 hexany: EtOAc). Po zahřívání na 60 °C po dobu další hodiny zůstalo dle TLC pouze malé množství výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, byla přidána pryskyřice PS-Trisamine™ (6,3954 g, 24,3 mmol) a dichlorethan (10 ml), a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována skrze skleněnou fritovanou nálevku přímo do ledové vody. Pryskyřice byla vymyta CH2C12, organické vrstvy byly poté vyjmuty, sušeny pomocí Na2SC>4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 až 50:50 hexany: EtOAc) za zisku 1,0345 g
(48,4 %) 37 v podobě světle oranžové pevné látky Poznámka:
Před umístěním na silikovou kolonu bylo zapotřebí malé množ-
ství ch2 Cl2 pro rozpuštění surového produktu. XH (CDCI3,
400 MHz) : δ 10,07 (1H, široký s) , 7, 55 - 7,52 (1H, m), 7,33 -
7,30 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,14 (2H, d, J = 8,3
Hz) , 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 4,04 (2H, s) , 1,37 (3H, t, J =
7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz) : δ 192 ,55, 160, 97, 133,10,
132,75, 130,76, 128,69, 126,80, 126,25, 124,30, 114,95, 61,06,
45,79, 14,31 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,31; CH2 uhlíky: 61,06, 45,79; CH uhlíky: 130,76, 128,69, 126,80,
114,96 ppm. HPLC: 10,049 min.
φ φ » φ » φ φφφ
Φ· ·Φ· φφ φφ φ ♦ φ φ φφφφ • φ φ · φ φ < · φ φ · ·
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-1Η-pyrrol-2-karboxylové (38) :
Triethylsilan (1,13 ml, 7,08 mmol) byl přidán k míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (37) (0,6662 g, 2,28 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (5,54 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Po míchání po dobu 4 hodin při pokojové teplotě byla TFA odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 0 až 12 min 35:65 H2O: CH3CN, 12 až 13 min 35:65 až 0:100 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nM; 137 mg/ml, 1,0 ml/injekce. Bylo získáno 0,2704 g (42,6 %) 38 v podobě vločkovité bílé pevné látky. (Poznámka·: Nežádoucí nečistota měla dle HPLC retenční dobu 12,055 min.) XH (CDC13, 400 MHz) :
δ 8,99 (1H, široký s), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, s), 6,64 (1H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 161,14, 140,25,
131,52, 129,80, 128,32, 125,17, 122,62, 120,66, 114,73, 60,25, 36,62, 28,53, 14,43 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky:
14,43; CH2 uhlíky: 60,25, 36,62, 28,53; CH uhlíky: 129,80,
128,32, 120,66, 114,73 ppm. HPLC: 11,049 min.
Syntéza kyseliny 4-[2- (4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (39) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 4,84 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 38 (0,2689 g, 0,968 mmol) v MeOH (2,42 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (30 min) . Produkt byl zahuštěn a poté rozpuštěn v 5 ml H2O. Produkt byl extrahován EtOAc, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 2) pomocí přidání 10% vodné HC1 po kapkách. Bílá pevná látka, » A A
A A
A AAA
A A «
A A ’
A A ··»»
I A A » AAAA
AAA
A
A A která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H20. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 39 v podobě světle růžové pevné látky. {Poznámka: Nežádoucí nečistota měla dle HPLC retenční dobu 10,956 min.) 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 10,89 (1H, široký s), 7,22 (2H, d, J =
8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 6,66 (1H, s),
2,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164, 48, 142,15, 132,49, 131,15, 129,21,
125, 97, 123, 60, 122,88, 116, 44, 37,92, 29, 70 ppm. DEPT (CDC13,
100 MHz): CH2 uhlíky: 37,92, 29,70; CH uhlíky: 131,15, 129,21,
122,88, 116,44 ppm. HPLC: 9,996 min.
Příklad 13. Syntéza kyseliny 5-fenoxymethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové (42) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 2,4-dioxo-5-fenoxypentanové (40):
Fenoxyaceton (5,0240 g, 33,46 mmol) a diethyloxalát (4,52 ml, 33,29 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt (~ 3 M, 11,1 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku surového 40. Surový materiál byl čištěn pomocí směsi 1:1 hexany: CH2C12 za zisku 1, 3490 g (15,4 %) 40. 3H (CDC13, 400 MHz): δ 7,31 (2H, t, J =
7,5 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz),
6,76 (1H, s), 4,67 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 199, 61, 166, 38,
161,55, 157,37, 129,63, 121,89, 114,48, 98,97, 70,13, 62,60, • · • · 9·♦ ·
13,90 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 13,90; CH2 uhlíky: 70,13, 62,60; CH uhlíky: 129,63, 121,89, 114,48, 98,97 ppm. HPLC: 10,180 min. (Starting materiál: 9,053 min)
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-fenoxymethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové (41):
Hydrát hydrazinu (0,197 ml, 4,06 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 40 (1,0163 g, 4,06 mmol) v EtOH (4,1 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 92:4:4 hexany: CH2C12: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 0,5474 g (54,7 %)
41. 4H (CDC13, 400 MHz): δ 12,12 (1H, široký s), 7,28 (2H, t, J
= 7,8 Hz), 7,01 - 6,94 (3H, m) , 6,91 (1H, s) !, 5,17 (2H, s),
4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
Parciální 13C (CDC13, 100 MHz): δ 158,11, 129,48, 121,26,
114,71, 107,83, 62,61, 61,31, 14,17 ppm. HPLC: 9,505 min.
Syntéza kyseliny 5-fenoxymethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové (42):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 10,49 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 41 (0,5164 g, 2,10 mmol) v MeOH (5,2 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (20 min). Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 4,2 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H20. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0, 4044 g (88,4 %) 42 v podobě bílé pevné látky. Poznámka: Nežádoucí nečistota, která se z roztoku neodstranila po přidání HC1, měla při HPLC retenční dobu 9,127 min. XH (CDC13, 400 MHz): δ 7,26 (2H, t, J = 8,0
9 * · · · · · ··· • · «
- 59 99 99
9 9 · • · · · • · ···
9 9
99
Hz) , 6, 99 (2H, d, J = 8 ,3 Hz) , 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6 , 85
(1H, s ), 5,10 (2H, s) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 163, 68,
159, 73, 146,60, 141,13, 130,51 , 122,27, 115,83, 108,88, 63 ,06
ppm. d: EPT (CDC13, 100 MHz) : CH2 uhlíky : 63,06; CH uhlí ky:
130, 51, 122,27, 115,83, 108,88 ppm. HPLC: 8,272 min.
Příklad 14. Syn téza kyseliny 4- (3-fenylpropyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (45) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(3-fenylpropionyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (43):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (1,6236 g, 11,67 mmol) v minimálním množství dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu hlinitého (3,1085 g, 23,3 mmol) a hydrocinnanomylchloridu (3,9058 g, 23,16 mmol) v dichlorethanu (17,7 ml, 0,67 M) pod N2. Po míchání po dobu 10 min byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 60 minut při pokojové teplotě za malé změny dle TLC (9:1 hexany: EtOAc). Po zahřívání na 60 °C po dobu další hodiny zůstalo dle TLC pouze malé množství výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, byla přidána pryskyřice Polyamine HL (2,60 mmol/g, 16,41 g, 42,67 mmol) a dichlorethan (10 ml), a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována skrze skleněnou fritovanou nálevku přímo do ledové vody. Pryskyřice byla vymyta CH2C12, organické vrstvy byly poté vyjmuty, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 92:8:4 hexany: CH2C12: 2N ·· ··· · ♦ · • ··· • · · • · ·
• · * · • ··· · ·
NH3 v EtOH) za zisku 0,5501 g (14,1 %) 43 v podobě světle oranžové pevné látky. 4H (CDC13, 400 MHz): δ 10,70 (1H, široký s), 7,56 (1H, s), 7,36 - 7,17 (6H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,18 - 3,10 (2H, m), 3,10 - 3,01 (2H, m) , 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 194,98, 161,18, 141, 13, 128,31, 128,20, 126,64, 126,42, 125,92, 123,96, 114,72, 60,84,
41,19, 30,04, 14,16 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky:
14,16; CH2 uhlíky: 60,84, 41,19, 30,04; CH uhlíky: 128,31,
128,20, 126,64, 125,92, 114,72 ppm. HPLC: 9,975 min.
Syntéza ethylesteru
-karboxylové (44):
kyseliny 4-(3-fenylpropyl)-lH-pyrrol-2Triethylsilan (0,776 ml, 4,87 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 43 (0,5266 g, 1,57 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (3,74 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Po míchání po dobu 4 hodin při pokojové teplotě byla TFA odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 0 až 11 min 35:65 H2O: CH3CN, 11,5 až 20 min 35:65 až 0:100 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nM; 200 mg/ml, 0,7 ml/injekce. Bylo získáno 0,2455 g (48,7 %) 44 v podobě vločkovité bílé pevné látky. {Poznámka: Nežádoucí nečistota měla dle HPLC retenční dobu 12,062 min.) 1H (CDCI3, 400 MHz):
δ 9,27 (1H, široký s) ,
m), 6,81 (1H, s), 6,75 (2H, t, J = 7,8 Hz),
7, 34 - 7,26 (2H, m) , 7,24 - 7,17 (3H, ;iH, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,67 2,53 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,93 (2H, kvint., J = 7,8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 161,34, 142,31, 128,40, 128,22, 125,99, 125,64,
122,47, 120,73, 114,82, 60,17, 35,33, 32,47, 26,17, 14,41 ppm.
CH3 uhlíky: 14,41; CH2 uhlíky: 60,17, CH uhlíky: 128,40, 128,22, 125,64,
DEPT (CDCI3, 100 MHz) : 35,33, 32,47, 26,17;
120,73, 114,82 ppm. HPLC: 11,140 min.
• · ··«· • · • ···
Syntéza kyseliny 4-(3-fenylpropyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (45) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 3,82 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 44 (0,2455 g, 0,7644 mmol) v MeOH (1,9 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (25 min). Produkt byl zahuštěn a poté rozpuštěn v 1,5 ml H2O. Produkt byl extrahován EtOAc, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 2) pomocí přidání 10% vodné HC1 po kapkách. Byl přidán EtOAc a produkt byl extrahován do organické vrstvy. Organická vrstva byla sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována za zisku
56,1 mg produktu, který dle HPLC obsahoval několik drobných nečistot. Produkt byl vyjmut do minimálního množství CHC13 za zahřívání a poté bylo přidáno malé množství hexanů pro vysrážení produktu. Produkt byl vyfiltrován a sušen za zisku 16,0 mg 45. (Poznámka: Nežádoucí nečistota měla dle HPLC retenční dobu 10, 843 min.) 3Η (CD3OD, 400 MHz): δ 7,24 (2H, t,
J = 7,3 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,3
Hz), 6,75 (1H, s), 6,71 (1H, s), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,86 (2H, kvint., J = 7,8 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz) : δ 164,54, 143, 73, 129, 47, 129,27, 126,73,
126,66, 123,49, 122,56, 116,34, 36,41, 34,23, 27,21 ppm. DEPT (CDCI3, 100 MHz): CH2 uhlíky: 36,41, 34,23, 27,21; CH uhlíky:
129,47, 129,27, 126,66, 122,56, 116,34 ppm. HPLC: 9,845 min.
Příklad 15. Syntéza kyseliny 5-(3-methylbutyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (42) :
•o diethyloxalát
NaOEt
COOEt hydrát hydrazinu EtOH
COOEt vod. NaOH í MeOH
COOH
H ·»·· fl · • ···
Syntéza ethylesteru kyseliny 7-methyl-2,4-dioxooktanové (46):
5-Methyl-2-hexanon (5,0084 g, 43,9 mmol) a diethyloxalát (5,95 ml, 43,8 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k roztoku NaOEt (~ 3 M, 14,6 ml) míchanému v ledové lázni pod N2. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za výtěžku surového 46. Surový materiál byl čištěn pomocí směsi 1:1 hexany: CH2C12 za zisku 6,6035 g (70,3 %) 46. 3H (CDC13, 400 MHz): δ 6,28 (1H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,40 (2H, t, 7,6 Hz), 1,54 - 1,41 (3H, m) , 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (6H, d, J = 6,3 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 203,40, 166,27, 161,85, 101,37, 62,15, 38,74, 33,39, 27,46, 21, 99, 13,77 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz):
CH3 uhlíky: 21,99, 13,77; CH2 uhlíky: 62,15, 38,74, 33,39; CH uhlíky: 101,37, 27,46 ppm. HPLC: 11,038 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-(3-methylbutyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (47) :
Hydrát hydrazinu (1,43 ml, 2,95 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 46 (6,3112 g, 2,95 mmol) v EtOH (29,5 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla míchána při pokojové teplotě, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (35 min). Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silíkagelové chromatografie (kolona Combiflash, 96:4 hexany: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 4,3911 g (70,9 %) 47. 1H (CDC13, 400 MHz) : δ 13,01 (1H, široký s), 6,52 (1H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz),
2,64 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,57 - 1,41 (3H, m) , 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 5,85 (6H, d, J = 5,9 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
162,37, 146,26, 143,1, 105,73, 60,53, 37,88, 27,35, 23,42,
22,11, 14,06 ppm. HPLC: 10,006 min.
•fe ···» • * · • · ··· • · · • · · ·· 999 • · 9 · * · ~ • · · ♦ * ·**Μ • 999 9 9 99 · • 9 9 9 9 · » ♦< ·· ··
Syntéza (48) :
kyseliny 5- (3-methylbutyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 80,85 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 47 (3,40 g, 16,17 mmol) v MeOH (40,4 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (6 min) . Reakční směs byla zahuštěna a poté rozpuštěna ve 14 ml H2O. Po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 2,8753 g (97,6 %) 48. (Poznámka:
Nežádoucí nečistota měla při HPLC retenční dobu 9,522 min. XH (CDC13, 400 MHz): δ 6,61 (1H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,63 - 1,51 (3H, m) , 0,94 (6H, d, J = 6,3 Hz) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz) : δ 164,35, 149,48, 143,00, 107,34, 39,35,
28,71, 24,69, 22,65 ppm. DEPT (CDCI3, 100 MHz): CH3 uhlíky:
22,65; CH2 uhlíky: 39,35, 24,69; CH uhlíky: 107,34, 28,71 ppm. HPLC: 9,522 min.
Příklad 16. Syntéza kyseliny 5- (4-methylpent-3-enyl) -lH-pyrazol-3-karboxylové (51):
Syntéza (49) :
ethylesteru kyseliny 8-methyl-2,4-dioxonon-7-enové
Natriumhydrid (0,465 g, 19,4 mmol) byl pomalu přidán do
NaCl ledové lázně obsahující EtOH (5,88 ml, 3,3 M) a míchané pod N2. 6-Methylhept-5-en-2-on (2,4412 g, 19,3 mmol) a diethyl• · · · • · • · · » -I · · · 4 » · I • · · · oxalát (2,63 ml, 19,4 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 15 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu a míchána po dobu 6 hodin, a v tomto okamžiku bylo pomocí TLC posouzeno, zda je reakce dokončena. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HCI a extrahována 2x CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H20, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 70:30:3 hexany: CH2C12: 2N NH3 v EtOH). Pouze čisté frakce byly sloučeny a koncentrovány za zisku 1,9190 g (43,8 %) 49. XH (CDC13, 400 MHz): δ 14,44 (1H, široký s), 6,34 (1H, s) , 5,06 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,66 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 202,83, 166,39, 162,08, 133,42, 121,90, 101,64, 62,40, 40,92,
25,59, 23,34, 17,61, 13,96 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 25,59, 17,62, 13,97; CH2 uhlíky: 62,40, 40,92, 23,34; CH uhlíky: 121,90, 101,64 ppm. HPLC: 11,007 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5- (4-methylpent-3-enyl) -IH-pyrazol-3-karboxylové (50):
Hydrát hydrazinu (0,41 ml, 8,48 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 49 (0,1,9190 g, 8,48 mmol) v EtOH (8,5 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (1/2 h) . Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 96:4 hexany: 2N NH3 v EtOH). XH (CDC13, 400 MHz): δ 12,73 (1H, široký s), 6,57 (1H, s), 5,09 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,29 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,63 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13, 100 MHz): δ 162,27, 106, 11, 60, 65, 31,49, 27,53, 25,52, 17,51, 13,10 ppm. HPLC: 9,986 min.
• · • · • · · · · · • · · • · · · · • · ·
Syntéza kyseliny 5- (4-methylpent-3-enyl) -lH-pyrazol-3-karboxylové (51) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 11,85 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 50 (0,05269 g, 2,37 mmol) v MeOH (5,9 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (5 min) . Reakční směs byla zahuštěna a opětovně rozpuštěna v H2O a extrahována EtOAc. K vodné vrstvě byla po kapkách přidávána 10% vodná HCl, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,4034 g (87,6 %) 51. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 6,56 (1H,
s), 5,14 (1H, t), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,33 (2H, q, J =
7,3 Hz), 1,67 (3H, s), 1,56 (3H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ
164,94, 148,55, 143,23, 123,94, 107,32, 28,89, 27,04, 25,85,
17,69 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 25, 85, 17,69; CH2 uhlíky: 28,89, 27,04; CH uhlíky: 123,94, 107,32 ppm. HPLC:
8,475 min.
Přiklad 17. Syn téza kyseliny 5~[2-(2,2,6-trímethylcyklohexyl)-ethyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové (54) :
53 54
Syntéza ethylesteru kyseliny 2,4-dioxo-6-(2,2,6-trimethylcyklohexyl)-hexanové (52):
Natriumhydrid (0,6447 g, 25,52 mmol) byl pomalu přidán do
NaCl ledové lázně obsahující EtOH (10 ml, 2,6 M) a míchané pod
N2. 4- (2,2,6-Trimethylcyklohexyl)-butan-2-on (5,0072 g,
25,50 mmol) a diethyloxalát (3,7241 g, 25,48 mmol) byly • · · · • · ·
smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 5 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu. Reakční směs rychle tuhla. Bylo přidáno dalších 10 ml EtOH a reakční směs byla ponechána stát po dobu dalších 3 h. Reakční směs byla při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silíkagelové chromatografie (kolona Combiflash, 1:1 hexany: CH2C12) Pouze čisté frakce byly sloučeny a koncentrovány za zisku 52. 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 14,51 (1H, široký s) , 6,34 (1H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,44 (2H, t, J = 8,3 Hz), 1, 96 - 1,84 (1H, m) , 1, 68 - 1,22 (m) , 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 - 0,98 (m), 0,94 (3H, s), 0,87 (3H,
s), 0,85 (3H, d, J = 7,3 Hz) ppm. Parciální 13C (CDCI3,
100 MHz): δ 203,45, 167,17, 162,40, 101,80, 62,71, 49,28,
42,60, 30,46, 20,86, 14,27 ppm. Parciální DEPT (CDCI3,
100 MHz): CH3 uhlíky: 14,27; CH2 uhlíky: 62,71; CH uhlíky:
101,80 ppm. HPLC: 12,576 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-[2-(2,2,6-trímethylcyklohexyl)-ethyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové (53) :
Hydrát hydrazinu (0,867 ml, 17,9 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 52 (5,2981 g, 17,9 mmol) v EtOH (17,9 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí silíkagelové chromatografie (kolona Combiflash, 97:3 hexany: 2N NH3 v EtOH) za zisku 1,6604 g (31,8 %) 53. Parciální 1H (CDC13, 400 MHz): δ 12,45 (1H, široký s), 6,58 (1H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, t, J = 8,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,90 (3H, s), 0,83 (3H, s) , 0,78 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13, 100 MHz): δ
106,04, 60,66, 48,99, 34,03, 30,10, 24,89, 14,17 ppm. HPLC:
12,000 min.
• · • · « · ·» · 4 ·· • · · · · · · · ♦
4 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 • 4 4 4 444444 ·· · • · · · 4 4 · 4 4
4 4 «9 ·· 44 44
Syntéza kyseliny 5-[2-(2,2,6-trimethylcyklohexyl)-ethyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové (54) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 2,73 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 53 (0,1594 g, 0,5451 mmol) v MeOH (1,36 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (5 min). Reakční směs byla zahuštěna, opětovně rozpuštěna v H2O a extrahována EtOAc. K vodné vrstvě byla po kapkách přidávána 10% vodná HCI, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,0119 g (8,2 %) 54. Dalších 0,0590 g (40,9 %) 54 bylo získáno, ačkoliv lehce nečistých, z EtOAc vrstvy. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 6,56 (1H, s) , 2,64 (2H, t, J = 7,8 Hz),
2,03 - 1,89 (1H, m) , 1, 69 - 1,53 (2H, m) , 1,55 - 1,41 (2H, m) , 1,39 - 1,27 (2H, m) , 1,20 - 1,06 (3H, m) , 0,97 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 165,07, 149,02, 143,33, 107,26, 50,24, 37,04, 35,11, 31,58,
31,33, 29,00, 28,87, 28,37, 26,30, 22,13, 18,90 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 29,00, 28,87, 18,90; CH2 uhlíky:
37,04, 31,33, 28,37, 26,30, 22,13; CH uhlíky: 107,26, 50,24,
31,58 ppm. HPLC: 10,497 min.
Příklad 18. Syntéza -karboxylové (58) :
kyseliny 5- (2-fenylpropyl) -lH-pyrazol-3ΝΝΗ,Ή
EtOH
COOH
COOEt Kl vod NaOH
MeOtU
MeLi
I ?H Et2° i I diethyloxalát NaOEt „ '0 *0 Ph O
Syntéza 4-fenylpentan-2-onu (55):
Ph'
Ph^O
Ph'
Ph* bylo během 1
3-fenylmáselné
1,6 M Methyllithia (22,8 ml, 36,5 mmol) hodiny přidáno k míchanému roztoku kyseliny (1,8298 g, 11,14 mmol) v suchém Et2O (56 ml, 0,2 M) o teplotě °C. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · ♦ • ···· · ·· · · · ··« _ _ ······ ··· · · · · ·
Ό O »·«······· ponechána míchat se při pokojové teplotě po dobu dalších 2 2/3 hodin. Bylo přidáno dalších 0,8 ml MeLi (1,12 mmol, 0,10 ekviv.) a reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut. Poté byla reakční směs nalita do rychle se míchající ledové vody obsahující vodnou HCI. Organická vrstva byla vyjmuta, promyta NaHCO3 a solankou, poté sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována za zisku čistého 55 (1,2324 g,
68,2 %). 3H (CDC13, 400 MHz): δ 7,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,37 - 3,27 (1H, m) , 2,76 (1H, dd, J = 16,1, 6,3 Hz), 2,66 (1H, dd, J =
16,1, 7,8 Hz), 2,05 (3H, s), 1,28 (3H, d, J = 7,3 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 208,01, 146,42, 128,80, 127,03, 126,57,
52,16, 35,67, 30,77, 22,28 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 30,77, 22,28; CH2 uhlíky: 52,16; CH uhlíky: 128,80,
127,03, 126,57, 35,67 ppm. HPLC: 10,017 min. (Poznámka:
Výchozí látka vykazovala při HPLC retenční dobu 9,041 min.)
Syntéza ethylesteru kyseliny 2,4-dioxo-6-fenylheptanové (56):
Natriumhydrid (0,1702 g, 7,09 mmol) byl pomalu přidán do NaCl ledové lázně obsahující EtOH (2,6 ml, 2,7 M) a míchané pod N2. 4-Fenylpentan-2-on (55) (1,0493 g, 6,47 mmol) a diethyloxalát (0,88 ml, 6,47 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 5 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu. Po 90 min byla reakční směs při 0 °C přelita IN HCI a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány za zisku 56 (0,7230 g,
42,6 %), který byl použit bez dalšího čištění v následujícím stupni. 3H (CDC13, 400 MHz): δ 7,34 - 7,16 (5H, m) , 6,30 (1H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,39 - 3,26 (1H, m) , 2,82 (1H, dd, J = 15,1, 6,8 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 15,1, 7,8 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. HPLC: 10,934 min.
99 • · · · • « • 4 » · · 9
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-(2-fenylpropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (57) :
Hydrát hydrazinu (0,134 ml, 2,76 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 56 (0,7230 g, 2,76 mmol) v EtOH (2,8 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (50 min) . Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 0 až 24 min 55:45 H2O: CH3CN; 24 až 25 min 55:45 až 0:100 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 214 nM; 100 mg/ml, 0,2 ml/injekce. Bylo získáno 0,0489 g 57. 1H (CDC13, 300 MHz): δ 10,77 (1H, široký s), 7,36 - 7,14 (5H, m) , 6,49 (1H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,16 - 2,86 (3H, m) , 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 (3H, d, J = 5,9 Hz) ppm. 13C (CDC1'3,
MHz) : δ 162,01, 145, 94, 145,75, 141,50, 128,43, 126,76,
126,32, 106,98, 60,87, 39,94, 34,64, 21,34, 14,12 ppm. DEPT (CDC13, 75 MHz): CH3 uhlíky: 21,34, 14,12; CH2 uhlíky: 60,87,
34,64; CH uhlíky: 128,43, 126,77, 126,32, 106,98, 39,94 ppm.
HPLC: 10,052 min.
Syntéza kyseliny 5- (2-fenylpropyl) -lH-pyrazol-3-karboxylové (58) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 0,947 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 57 (0,0489 g, 0,1893 mmol) v MeOH (0,47 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (8 min).
zahuštěna, opětovně rozpuštěna v H2O a (1 ml). K vodné vrstvě byla po kapkách dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0,0298 g (68,3 %) 58. 1H (CD3OD,
400 MHz): δ 7,24 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,3 Hz),
Reakční směs byla extrahována EtOAc přidávána 10% vodná HC1, pevná látka, která se
0 0 0 0 0 0 0 · ·
0··0 · 00 · · 0000
0 0 0 0 0 000 « 0 0 0 0 00 0 00 0 0000 00000 00 00 00 00
7,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,42 (1H, s) , 3,11 - 3,01 (1H, m) ,
2,95 (1H, dd, J = 14,1, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,1, 7,8 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,83, 147,35, 147,13, 143,02, 129,45, 127,92, 127,35,
108,07, 41, 46, 35,58, 22,05 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,05; CH2 uhlíky: 35,58; CH uhlíky: 129,45, 127,92,
127,35, 108,07, 41,46 ppm. HPLC: 8,764 min.
Příklad 19. Syntéza kyseliny 5-(l-methyl-2-fenylethyl)-IH-pyrazol-3-karboxylové (62):
60 61 62
Syntéza 3-methyl-4-fenylbutan-2-onu (59) :
1,4 M Methyllithia (34,8 ml, 48,72 mmol) bylo během 70 min přidáno k míchanému roztoku kyseliny a-methylhydroskořicové (4,0019 g, 24,36 mmol) v suchém Et20 (122 ml, 0,2 M) o teplotě 0 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána míchat se při pokojové teplotě po dobu dalších 2 hodin. Poté byla reakční směs nalita do rychle se míchající ledové vody obsahující vodnou HC1. Organická vrstva byla vyjmuta, promyta NaHCO3 a solankou, poté sušena pomocí Na2SO4, filtrována, koncentrována a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 hexany: EtOAc) za zisku čistého 59 (2,3038 g, 58,3 %). 4H (CDC13, 400 MHz): δ 7,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz), 2,83 (1H, zřej . sex., 7,0 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 2,08 (3H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 211,99, 139,53,
128,79, 128,28, 126,10, 48,65, 38,75, 28,74, 16,10 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 28,74, 16,10; CH2 uhlíky: 38,75; CH uhlíky: 128,79, 128,28, 126,10, 48,65 ppm. HPLC: 10,229
• · • · • · φ·· • φ φ φ • φ φ · φφ φφ min. (Poznámka: Výchozí látka vykazovala při HPLC retenční dobu 9,225 min. )
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-2,ě-dioxo-e-fenylhexanové (60) :
Natriumhydrid (0,3965 g, 16,52 mmol) byl pomalu přidán do NaCl ledové lázně obsahující EtOH (5,6 ml, 2,6 M) a míchané pod N2. 59 (2,2727 g, 14,01 mmol) a diethyloxalát (2,0649 g,
14,13 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 5 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu. Po míchání po dobu 5 h byla reakční směs při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2Cl2· Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 67:30:3 hexany: CH2CI2: 2N NH3 v EtOH) . Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 60. 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 14,55 (1H, široký s), 7,32 - 7,12 (5H, m) , 6,36 (1H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 13,5, 6,8 Hz), 2,84 (1H, zřej. sex., J = 7,0 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 13,5, 7,8 Hz), 1,36 (3H, t, J =
7,1 Hz), 2,33 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
205,78, 166,96, 161,88, 138,75, 128,80, 128,30, 126,29,
100,75, 62,32, 46,35, 39,10, 16,51, 13,88 ppm. DEPT (CDC13,
100 MHz): CH3 uhlíky: 16,51, 13,88; CH2 uhlíky: 62,32, 39,10;
CH uhlíky: 128,80, 128,30, 126,29, 100,75, 46,35 ppm. HPLC:
11,084 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5- (2-fenylpropyl) -lH~pyrazol-3-karboxylové (61):
Hydrát hydrazinu (0,1564 ml, 3,23 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 60 (0,8460 g, 3,223 mmol) v EtOH (3,2 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Reakční směs byla zahuštěna
Φ·· • ΦΦ ♦ »
φφφ φ
φ φ φφ » · φφφφ a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 87:7:4 hexany: CH2C12: 2N NH3 v EtOH) za zisku 0,6423 g (77,1 %) 61. 7H (CDC13, 300 MHz): δ 7,26 - 7,14 (3H, m) , 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,61 (1H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz),
3,23 (1H, zřej. sex. , J = 7,1 Hz), 3,00 ( TH, dd, J =13,5, 6,7
Hz), 2,77 (1H, dd, J = 13,5, 8,0 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1
Hz), 1,26 (3H, d, J = 7,3 Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13,
75 MHz): δ 161 ,86, 139,47, 128,99, 128 ,20, 126, 14, 104,99,
60,80, 43,37, 33,39, 19, 60, 14, 18 ppm. DEPT (CDC13, 75 MHz):
CH3 uhlíky: 19,60, 14,18; CH2 uhlíky: 60,80, 43,37; CH uhlíky:
128,99, 128,20, 126,14, 104,99, 33,39 ppm. HPLC: 10,129 min.
Syntéza kyseliny 5-(2-fenylpropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (62) ;
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 1,01 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 61 (0,0523 g, 0,2024 mmol) v MeOH (0,51 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (9 min) . Reakční směs byla zahuštěna, opětovně rozpuštěna v H2O a extrahována EtOAc. K vodné vrstvě byla po kapkách přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Když se- nevysrážela bílá pevná látka tak, jak bylo očekáváno, byl přidán EtOAc, a organická vrstva byla vyjmuta, sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována za zisku čisté 62. 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,24 - 7,18 (2H, m) , 7,17 - 7,05 (3H, m) , 6,56 (1H, s) , 3,17 (1H, zřej. sex., J = 7,3 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 13,6, 7,3 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,88, 153,40, 142, 91, 140,97,' 130, 09,
129,25, 127,21, 106,11, 44,41, 34,96, 20,35 ppm. DEPT (CD3OD,
100 MHz): CH3 uhlík: 20,35; CH2 uhlík: 44,41; CH uhlíky: 130,09, 129,25, 127,21, 106,11, 34,96 ppm. HPLC: 8,849 min.
«·«· · · φ φ φ φ φ · » * · ♦ φ φ · # «r φ · · φ φ φ φ φ φ · · · · • · « φ φ φ φφ φ φ φφ φ • · «φ φ φφφφ
Φ·« φφ φφ φφ ··
Příklad 20. Syntéza kyseliny 4-[2- (2-bromf enyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (65):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-acetyl]-1H-pyrrol-2-karboxylové (63):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (1,9428 g, 13,96 mmol) v minimálním množství (~ 5 ml) dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu hlinitého (4,0458 g, 30,34 mmol) a 2-bromfenylacetylchloridu (6,7116 g, 28,74 mmol) v dichlorethanu (44 ml, 0,66 M) pod N2. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 2 h při pokojové teplotě, bylo přidáno 19,2977 g (2,6 mmol/g) pryskyřice
Polyamine HL (200 až 400 mesh) a dichlorethan (20 ml), a reakční směs byla míchána po dobu ~ 100 min. Poté byla reakční směs zfiltrována skrze skleněnou fritovanou nálevku přímo do ledové vody. Pryskyřice byla vymyta CH2C12, organické vrstvy byly poté vyjmuty, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 80:20 až 60:40 hexany: EtOAc) za zisku 2,5751 g (54,9%) 63 v podobě bílé pevné látky. Poznámka: Před umístěním na silákovou kolonu bylo zapotřebí malé množství CH2C12 pro rozpuštění surového produktu. 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 10,32 (1H, široký s), 7,57 - 7,53 (2H, m), 7,38 - 7,37 (1H, m), 7,29 - 7,21 (2H, m), 7,13 - 7,07 (1H, m), 4,35 (2H, q, J =
7,2 Hz), 4,25 (2H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz) : δ 191,78, 161,04, 134,91, 132,62, 131, 66,
128,59, 127,40, 126,95, 126,25, 124,98, 124,17, 114,88, 60,92,
46,56, 14,26 ppm. DEPT (CDCI3, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,26; CH2 ► ·· ·· • 9 9 999 » · » 9 9 9
I 9 9 9
99 • 99 uhlíky: 60,92, 46,56; CH uhlíky: 132,62, 131,66, 128,59,
127,40, 126,95, 114,88 ppm. HPLC: 10,078 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-bromfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (64):
Triethylsilan (2,25 ml, 14,1 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 63 (1,5291 g, 4,55 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (10,8 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Po míchání po dobu 3 hodin při pokojové teplotě byla reakční směs po dobu 35 min zahřívána na 35 °C, poté byla TFA odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 0 až 12 min 35:65 H20: CH3CN; 14 až 15 min 35:65 až 0:100 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nM; 3,67 g/ml, 0,2 ml/injekce. Bylo (57,3 %) 64 v podobě vločkovité bílé pevné sla při HPLC retenční 9,07 (1H, široký s) , získáno 0,8402 g
látky (Poznámka: Nežádoucí nečistota
dobu 12,281 min. ) XH (CDC13, 400 MHz) :
7,55 (1H, dd, J = 8,0, 1,3 Hz) , 7,21
Hz) , 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 2,4 Hz) ,
7,0, 2,3 Hz), 6,82 (1H, s), 6, 72 (1H, :
s) , 4,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,9 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz) δ 161,21, 141,03, 124,43, 122,66,
132,75, 130,41, 127,63, 127,32, 125,31,
120,68, 114,83, 60,22, 37,78, 27,03, 14,48 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,48; CH2 uhlíky: 60,22, 37,78, 27,03; CH uhlíky: 132,75, 130,41, 127,63, 127,32, 120,68, 114,83 ppm. HPLC: 11,355 min.
Syntéza kyseliny 4-[2-(2-bromfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (65):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 13,04 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 64 (0,8402 g, 2,608 mmol) v MeOH (6,5 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla • ♦ · ♦ · ·
- 75 ·· ·« ·· ·· • · · · · · · · · ♦ • · »99 · · · · · · ··· • · · · 9 9 999 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (10 min).. Produkt byl zahuštěn a poté rozpuštěn v 10 ml H2O. Produkt byl extrahován EtOAc, až se organická vrstva již nezbarvovala do žlutá, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 2) pomocí přidání 10% vodné HC1 po kapkách. Produkt se vyloučil z roztoku, byl přidán EtOAc a organická fáze byla vyjmuta, sušena pomocí Na2SO4, filtrována, koncentrována za zisku 65 (0,3934 g, 51,3 %) v podobě bílé pevné látky. (Poznámka: Nežádoucí nečistota měla při HPLC retenční dobu 11,066 min.) XH (CD3OD, 400 MHz): δ 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 - 7,16 (2H, m) , 7,05 (1H, ddd, J = 8,2, 6,3, 2,9 Hz), 6,72 (1H, s),
6,71 (1H, s), 2,96 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,8 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,48, 142,42, 133,71, 131,80,
128,79, 128,53, 125,89, 125,20, 123,54, 122,61, 116,38, 38,99, 28,20 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH2 uhlíky: 38,99, 28,20; CH uhlíky: 133,71, 131,80, 128,79, 128,53, 122,61, 116,38 ppm.
HPLC: 10,035 min.
Přiklad 21. Syntéza kyseliny 5-[2- (4-chlorfenyl) -ethyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové (69):
Syntéza 4-(4-chlorfenyl)-butan-2-onu (66):
1,6 M Methyllithia (33,9 ml, 54,17 mmol) bylo během min přidáno k míchanému roztoku kyseliny 3-(4-chlorfenyl)-propionové (5,0072 g, 27,08 mmol) v suchém Et2O (135 ml, • · • » · 9 ♦ 9 * » • » · · • · ♦ » » ♦ · • 9 9 9 9 9 999 • · ··· ««»«·· · t · • * · 9 · · · · 9 9
999 99 99 99 99
0,2 M) o teplotě 0 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána míchat se při pokojové teplotě přes noc. Poté byla reakční směs nalita do rychle se míchající ledové vody obsahující vodnou HC1. Organická vrstva byla vyjmuta, promyta NaHCO3 a solankou, poté sušena pomocí Na2SO4, filtrována, koncentrována a čištěna pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 98:2 až 95:5 hexany: EtOAc) za zisku čistého 66 (2,4253 g, 49,0 %). XH (CDC13, 400 MHz): δ 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,04 (3H, s) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 207,12, 139,38, 131,59, 129,55, 128,35, 44,62,
29,82, 28,78 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3 uhlíky: 29,82; CH2 uhlíky: 44,62, 28,78; CH uhlíky: 129,55, 128,35 ppm. HPLC: 10,361 min. (Poznámka: Výchozí látka vykazovala při HPLC retenční dobu 9,409 min.)
Syntéza ethylesteru kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-2,4-díoxohexanové (67) :
Natriumhydrid (0,4163 g, 17,35 mmol) byl pomalu přidán do NaCI ledové lázně obsahující EtOH (5,3 ml, 2,5 M) a míchané pod N2. 66 (2,4253 g, 13,28 mmol) a diethyloxalát (1,803 g,
13,28 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 5 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu. Po 10 minutách reakční směs ztuhla a bylo přidáno dalších 10 ml EtOH. Po míchání po dobu ~ 5 h byla reakční směs při 0 °C přelita IN HC1 a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 1:1 hexany: CH2C12) . Pouze čisté frakce byly sloučeny a zahuštěny za zisku 67 (1,7561 g, 46,8 %). XH (CDC13, 400 MHz): δ 14,27 (1H, široký s), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,32 (1H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,92 (2H, t, J =
7,8 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 201,59, 166, 07, 161,79, 138,51,
132,00, 128,53, 128,54, 101,72, ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3
62,38, 42,08, 29,60; CH uhlíky:
HPLC: 11,103 min.
·« φφ • · φ φ « · φφφφ • φ ΦΦ Μ
ΦΦ ΦΦ » · Φ » * ··♦ • Φ Φ Φ
I Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦ ··
62,38, 42,08, 29,60, 13,88 uhlíky: 13,88; CH2 uhlíky:
129,53, 128,54, 101,72 ppm.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-[2- (4-chlorfenyl) -ethyl] -lH-pyrazol-3-karboxylové (68):
Hydrát hydrazinu (0,300 ml, 6,18 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 67 (0,1,7484 g, 6,18 mmol) v EtOH (6,2 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (40 min) . Po ochlazení se z reakční směsi vysrážela bílá krystalická pevná látka.
Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta EtOH a sušena za
zisku čistého 68 (0,9092 g, 52,7 % ) . XH (CDC13, 300 MHz) : δ
12,44 (1H, široký s), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, d , J
= 8,1 Hz) , 6,58 (1H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,00 ( 2H,
t, J = 7,0 Hz) , 2 ,93 (2H, t, J = 7, 0 Hz) , 1,33 (3H, t, J = 7,0
Hz) ppm. Parciální 13C (CDC13, 75 MHz): δ 139,12, 131, 93,
129,67, 128,50, 106,49, 60,94, 34,72, 14,20 ppm. HPLC: 10,269 min.
Syntéza kyseliny 5-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrazol-3-karboxylové (69):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 16,31 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 68 (0,9092 g, 3,26 mmol) v MeOH (8,2 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (7 min) . Reakční směs byla zahuštěna, opětovně rozpuštěna v H2O (5 ml) a extrahována EtOAc (2 ml). K vodné vrstvě byla po kapkách přidávána 10% vodná HCl, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za ·· *·*· • 9 • · · • 9 999
9 9
9 9
9 99 9
99 • · · · • · · ·
9 999
9 9
99
9
9
9
9
99 9 · • 9
99zisku 0,7543 g (92,2 %) 69. Protože 69 stále obsahovala velmi malé množství nečistot, byla rozpuštěna ve 38 ml toluenu s 10 ml EtOAc a 14 ml EtOH za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se z reakční směsi vysrážela čistá bílá pevná látka (0,4052 g) . (Poznámka: Nežádoucí nečistota měla při HPLC retenční dobu 9,904 min.) ΧΗ (CD3OD, 400 MHz): δ 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,54 (1H, s), 2,95 (4H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,68, 148,23, 142,84, 140,91, 133,00, 131,08,
129,46, 107,59, 35,83, 28,78 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz) : CH2 uhlíky: 35,83, 28,78; CH uhlíky: 131,08, 129,46, 107,59 ppm.
HPLC: 9,026 min.
Příklad 22. Syntéza kyseliny 5-brom-4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (70):
Syntéza kyseliny 5-brom-4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol~
-2-karboxylové (70):
K míchanému roztoku 39 (0,200 g, 0,802 mmol) v kyselině octové (2,5 ml) byl během 5 minut po kapkách přidán brom (0,049 ml, 0,962 mmol). Když bylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (30 min), byla přidána H2O a pevná látka, která se vysrážela, byla vyfiltrována a promyta H2O. Světle purpurová pevná látka,, která byla získána, byla rozpuštěna v EtOAc, promyta Na2SO3 a H2O, pak byla sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována. Produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází pomocí směsi 40:60 H2O: CH3CN • fl fl··· ·· ·· flfl flfl • flfl · · « · · fl · fl fl fl·· · · · · flfl ··· • · · fl · · flfl· fl · · · · • fl fl flfl · ···· •fl «·· flfl flfl flfl ·· (hmotn./ 0,05% TFA); 20 ml/min.; λ = 214 nM. Bylo získáno
0,1520 g (57,7 %) 70 v podobě vločkovité bílé pevné látky.
X (CD3OD, 400 MHz): δ 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,65 (1H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz) ppm. Parciální 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 163,33,
141,42, 132,54, 131,03, 129,18, 124,73, 117,15, 105,84, 36,72,
29,04 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 36,72, 29,04; CH uhlíky: 131,03, 129,18, 117,15 ppm. HPLC: 10,484 min.
Příklad 23. Syntéza kyseliny 4-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (73):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (71):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (2,0589 g, 14,80 mmol) v minimálním množství dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu hlinitého (3,9913 g, 29,93 mmol) a
4-fluorfenylacetylchlorídu (5,1338 g, 29,75 mmol) v dichlorethanu (22 ml, 0,66 M) pod N2. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 3,5 h při pokojové teplotě. Bylo přidáno 20,6195 g (2,6 mmol/g) pryskyřice Polyamine HL (200 až 400 mesh) a dichlorethan (20 ml), a reakční směs byla míchána po dobu ~ 60 min. Poté byla reakční směs zfiltrována skrze skleněnou fritovanou nálevku přímo do ledové vody. Pryskyřice byla vymyta CH2C12, organické vrstvy byly poté vyjmuty, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány. Když bylo přidáno 6,5 ml směsi 80:20 hexany: EtOAc, organická kapalina se zbarvila do žlutá za vylučování žlutohnědé pevné ·» »««· ·· »· • · · • ♦ · · 9
9 9 9
9 9 9
99 • · · ♦ · « · · • · · • · · • · · · ♦ • 9 • 9 ·
látky. Pevná látka byla izolována filtrací, promyta směsí 80:20 hexany:EtOAc a sušena za zisku čistého 71 (2,1838 g,
53,6 %). XH (CDC13, 400 MHz): δ 10,03 (1H, široký s), 7,54 (1H,
s), 7,32 (1H, s), 7,23 (2H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,04 (2H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. X3C (CDC13, 100 MHz): δ 192,81, 161,84 (d, J
= 244 Hz) , 160, 95, 130,89 (d, J = 7,8 Hz), 130,37 (d, J = 3,2
Hz), 126,72, 126,36, 124, 30, 115 ,40 (d, J = 21,4 Hz) , 114,96,
61,02, 45,63, 14,29 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz) : ch3 uhlíky:
14,29; CH2 uhlíky: 61,02, 45,63; CH uhlíky: 130,89 (d, J = 7, 8
Hz), 126,72, 115,40 (d, J = 21,4 Hz), 114,96 ppm. HPLC 9,689
min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-1H-pyrrol-2-karboxylové (72):
Triethylsilan (3,84 ml, 24,1 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 71 (2,1400 g, 7,77 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (18,5 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Když bylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena, byla odstraněna TFA ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 0 až 12 min 35:65 H2O: CH3CN, 14 až 15 min 35:65 až 0:100 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nM; 3,67 g/ml, 0,2 ml/injekce. Bylo získáno 1,1571 g (57,0 %) 72 v podobě vločkovité bílé pevné látky. {Poznámka·. Nežádoucí nečistota měla při HPLC retenční dobu 11,414 min.) XH (CDC13, 400 MHz):
δ 9,33 (1H, široký s) , 7,13 (2H, dd, J = 8,5, 5,6 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,79 (1H, s), 6,66 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
161,31, 161,22 (d, J = 242 Hz), 137,46 (d, J = 3,2 Hz), 129,71 (d, J = 7,7 Hz), 125,22, 122,52, 120,84, 114,89 (d, J = 21,9
Hz), 114,79, 60,19, 36,44, 28,73, 14,37 ppm. DEPT (CDCI3,
100 MHz): CH3 uhlíky: 14,37; CH2 uhlíky: 60,19, 36,44, 28,73;
·· ··«· ·· ·* ·· ·· • · · · · · · · 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 999 •9 9999 999 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
CH uhlíky: 129,71 (d, J = 7,7 Hz), 120,84, 114,89 (d, J = 21,9 Hz), 114,79 ppm. HPLC: 10,797 min.
Syntéza kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (73):
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 Μ v H2O, 22,14 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 72 (1,1571 g, 4,428 mmol) v MeOH (11,1 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (10 min) . Po ochlazení reakční směs ztuhla. Produkt byl zahuštěn a poté rozpuštěn v H2O. Produkt byl extrahován EtOAc, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 2) pomocí přidání 10% vodné HC1 po kapkách. Produkt se vyloučil z roztoku, byl přidán EtOAc a organická vrstva byla vyjmuta, sušena pomocí Na2SO4, filtrována, koncentrována za zisku 73 (0,8724 g, 84,4 %) v podobě bělavé pevné látky. Produkt byl dále čištěn opakování výše uvedené procedury. Produkt byl rozpuštěn v 10% NaOH, promyt EtOAc a poté okyselen 10% HC1. Jako předtím se produkt vyloučil z roztoku, a proto byl extrahován do EtOAc, sušen pomocí Na2SO4, filtrován a koncentrován. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 7,14 (2H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz),
6.68 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,3 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,48, 162,69 (d, J = 241 Hz), 139,28 (d, J = 3,2
Hz), 131,08 (d, J = 8,2 Hz), 126,08, 123,47, 122,68, 116,41,
115.68 (d, J = 21,0 Hz), 37,77, 29, 94 ppm. DEPT (CDC13,
100 MHz): CH2 uhlíky: 37,77, 29,94; CH uhlíky: 131,08 (d, J =
8,2 Hz), 122,68, 116, 41, 115, 68 (d, J = 21,0 Hz) ppm. HPLC:
9,575 min.
·· ···· ·» *« ·< ·· • · r · · · · ·«· • · ··· · · · · ♦ ·»· • · · 9 9 · *·· · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Příklad 24. Syntéza kyseliny 4- (3-cyklopentylpropyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (76) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 4- (3-cyklopentylpropionyl) -1H-pyrrol-2-karboxylové (74):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (1,8593 g, 13,36 mmol) v minimálním množství dichlorethanu byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu hlinitého (3,5756 g, 26,82 mmol) a
3-cyklopentylpropionylchloridu (4,1 ml, 26,59 mmol) v dichlorethanu (20 ml, 0,66 M) pod N2. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 4 h při pokojové teplotě. Bylo přidáno 18,18 g (2,6 mmol/g) pryskyřice Polyamine HL (200 až 400 mesh) a dichlorethan (20 ml), a reakční směs byla ~ 60 min. Poté byla reakční směs zfiltrována fritovanou nálevku přímo do ledové vody. vymyta CH2C12, organické vrstvy byly poté pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány, byl rekrystalízován z hexanů/ethylacetátu.
Surový produkt byl rozpuštěn v minimálním množství horkého EtOAc, poté ponechán pomalu se ochladit na pokojovou teplotu. Když nekrystalizoval žádný produkt, bylo po stěnách baňky pipetou přidáno malé množství hexanů. Po stání přes noc byly získány čisté krystaly požadovaného produktu (2,3068 g,
65.6 %) . ΧΗ (CDC13, 400 MHz): δ 10,04 (1H, široký s), 7,55 (1H, s), 7,29 (1H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,77 (2H, t, J =
7.6 Hz), 1,85 - 1, 67 (5H, m) , 1,64 - 1,46 (4H, m) , 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1, 78 - 1,06 (2H, m) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
196,38, 161,09, 127,03, 126,14, 124,05, 114,76, 60,91, 39,82, míchána po dobu skrze skleněnou Pryskyřice byla vyjmuty, sušeny Surový produkt ·· 9999
9 9
9 9 99
9 9 9
9 9 9
99
39,06, 32,53, 30,82, 25,11, 14,31 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz):
CH3 uhlíky: 14,31; CH2 uhlíky: 60,91, 39,06, 32,53, 30,82,
25,11; CH uhlíky: 126,14, 114,76, 39,82 ppm. HPLC: 10,800 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(3-cyklopentylpropyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (75):
Triethylsilan (4,28 ml, 26,86 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 74 (2,2816 g, 8,66 mmol) v kyselině trifluoroctové (TFA) (20,6 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2. Když bylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena, byla ve vakuu odstraněna TFA a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 30:70 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nm. Byl získán 75 v podobě vločkovité bílé pevné látky. XH (CDC13, 400 MHz): δ 9,43 (1H, široký s), 6,77 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz),1,83 - 1,71 (3H, m), 1,64 - 1,46 (6H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 1,31 (2H, m) , 1,14 - 1,02 (2H, m) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ
161,46, 126,62, 122,33, 120,74, 114,86, 60,10, 40,00, 35,82,
32,65, 30,14, 26, 94, 25,13, 14,39 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz):
CH3 uhlíky: 14,39; CH2 uhlíky: 60,10, 35,82, 32,65, 30,14,
26,94, 25,13; CH uhlíky: 120,74, 114,86, 40,00 ppm. HPLC:
12,379 min.
Syntéza kyseliny 4-(3-cyklopentylpropyl)-lH-pyrr°3~2-karboxylové (76) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 11,23 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 75 (0,56 g, 2,25 mmol) v MeOH (5,6 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (10 min). Po ochlazení reakční směs ztuhla. Produkt byl zahuštěn a byla přidána H20. Když se produkt nerozpustil v H2O, byl přidán
9 9 9 99 ·*» ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 99 99 99
EtOAc následovaný 10% HCl k okyselení vodné vrstvy. Organická vrstva byla poté vyjmuta, sušena pomocí Na2SO4, filtrována, koncentrována a čištěna pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 30:70 H2O: CH3CN; 20 ml/min;
λ = 254 nm. Byla získána 76 v podobě vločkovité bílé pevné látky. {Poznámka: Nežádoucí nečistota měla při HPLC retenční dobu 12,073 min.) XH (CD3OD, 400 MHz): 8 10,80 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,68 (1H, s), 2,43 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,82 - 1,70 (3H, m) , 1,64 - 1, 46 (6H, m) , 1,38 - 1,29 (2H) , 1,14 - 1,02 (2H, m) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,45, 127,29, 122,45,
116,39, 41,31, 37,00, 33,73, 31,43, 27,96, 26,11 ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH2 uhlíky: 37,00, 33,73, 31,43, 27,96,
26,11; CH uhlíky: 122,45, 116,39, 41,31 ppm. HPLC: 10,977 min.
Příklad 25. Syntéza kyseliny (S)-5- (2-fenylpropyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (80):
Ph
MeLi
Et2O diethyloxalát NaOEt .
COOEt
H2NNH^H2O
COOEt vod. NaOH C MeOH,
COOH
N
H
Ph'
Ph'
Ph'
Syntéza (S) -4-fenylpentan-2-onu (77):
1,6 M Methyllithia (17,8 ml, 24,9 mmol) bylo během 1 hodiny přidáno k míchanému roztoku kyseliny (S)-3-fenylmáselné (2,0147 g, 12,18 mmol) v suchém Et2O (61 ml, 0,2 M) o teplotě 0 °C. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána míchat se při pokojové teplotě po dobu další 1 1/2 hodiny. Poté byla reakční směs nalita do rychle se míchající ledové vody obsahující vodnou HCl. Organická vrstva byla vyjmuta, promyta NaHCO3 a solankou, poté sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována za zisku čistého 77 (2,0487 g, (2,0487 g, ~ 100 %). HPLC: 10,081 min. (Poznámka: Výchozí látka vykazovala při HPLC retenční dobu 9,127 min.) ·· ···« ·γ ·· F* ·β ··· · · · · ··· • · ··· · · · · · · ··· • e · · · · ··· r · · · · • » ··» ··«·· ·· ··· ·· ·« ff ·?
Syntéza ethylesteru kyseliny (S)-2,4-dioxo-6-fenylheptanové (78) :
Natriumhydrid (0,3790 g, 15,8 mmol) byl pomalu přidán do NaCl ledové lázně obsahující EtOH (4,9 ml, 2,5 M) a míchané pod N2. (S)-4-fenylpentan-2-on (78) (2,0487 g, 12,63 mmol) a diethyloxalát (1,67 ml, 12,30 mmol) byly smíchány dohromady a poté přidány k chladnému roztoku NaOEt. Po míchání po dobu 5 minut byla reakční směs ohřána na pokojovou teplotu. Po 60 min byla reakční směs při 0 °C přelita IN HCl a extrahována 2x pomocí CH2C12. Sloučené organické vrstvy byly promyty H2O, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí směsi 1:1 až 1:3 hexany: CH2CI2 za zisku 78 (0,6895 g,
20,8 %). HPLC: 10,940 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny (S) -5- (2-fenylpropyl) -lH-pyrazol-3-karboxylové (79):
Hydrát hydrazinu (0,126 ml, 2,59 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 78 (0,0,6895 g, 2,63 mmol) v EtOH (2,6 ml, 1 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (45 min) . Reakční směs byla zahuštěna a čištěna pomocí směsi 9:1 až 8:1 hexany: (3:1 CH2C12: 2N NH3 v EtOH) za zisku 0,6153 g (90,6 %) 79. HPLC: 10,001 min.
Syntéza kyseliny (S) -5- (2-fenylpropyl) -lH-pyrazol-3-karboxylové (80) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 11,9 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 79 (0,6153 g, 0,2,38 mmol) v MeOH (6 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (7 min) . Reakční směs byla zahuštěna, opětovně rozpuštěna v H2O a extrahována • · • · • · » 4 • · • · ··
EtOAc (1 ml). K vodné vrstvě byla po kapkách přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H20. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku
7,23 (2H, zřej. sex
0,250 g (45,6 %) 80. 4Η (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,30 m) , 7,22 - 7,13 (3H, m) , 6,62 (1H, s), 3,14 (1H,
J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 162,00, 149,20,
146,35, 141,76, 129,62, 127,93, 127,64, 109,16, 41,21, 35,22,
22,11 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): uhlíky: 35,22; CH uhlíky: 129,62,
41,21 ppm. HPLC: 8,771 min.
CH3 uhlíky: 22,11; CH2 127,93, 127,64, 109,16,
Podmínky analytické HPLC: Analytická kolona s reverzní fází. V čase = 0, 95:5 H2O: CH3CN; spád až do 60:40 H2O: CH3CN při 4 min;
Příklad 26: Stanovení DAAO aktivity in vitro
Purifikovaná prasečí DAAO přidaná k pufrované směsi 50 mM D-serinu vytváří H2O2 ve stechiometrických množstvích na každou oxidovanou molekulu D-serinu. Produkce H2O2 se může sledovat pomocí komerčně dostupného barviva Amplex Red, které se v přítomnosti H2O2 převádí na fluorescentní produkt resorufin. Pro každý popsaný inhibitor byla fluorescence stanovena také během přidávání 80 μΜ H2O2 za absence DAAO, pro kontrolu artefaktuální inhibice konverze barviva a pro kvantifikaci množství vytvořeného H2O2. Při alternativní analýze aktivity DAAO se purifikovaná prasečí DAAO přidá k pufrované směsi 1 mM fenylglycinu v přítomnosti sloučenin. Aktivita DAAO se sleduje spektrofotometricky pomocí její enzymatické konverze fenylglycinu na kyselinu benzoylmravenčí s optickou absorpcí u 252 nm.
Inhibitory enzymatického cyklu DAAO byly sériové naředěny, aby se snížila míra inhibice. Parametry nelineární ·
• · * · • · · · · · · • ·· · · · ··· • · ····· · · · ····· ·· · · · · ·· rovnice byly upraveny tak, aby odpovídaly výsledné řadě úrovní inhibice, pro extrapolaci koncentrace sloučeniny, při níž dochází k 50% inhibici (IC50). Tato čísla jsou zprůměrována pro
počet (n) nezávislých měření ( Inhibice je uvedena v tabulce 1. v různých dnech) inhibice.
Tabulka 1
Sloučenina č. nebo struktura Inhibice DAAO f IC50 Sloučenina č. nebo struktura Inhibice DAAO, IC50
3 < 10 μΜ 45 < 100 μΜ
6 < 10 μΜ 48 < 10 μΜ
11 + 12 < 10 μΜ 51 < 1 μΜ
15 < 10 μΜ 54 < 100 μΜ
18 < 1 μΜ 58 < 1 μΜ
21 < 1 μΜ 62 < 1 μΜ
24 < 1 μΜ 65 < 1 μΜ
26 < 100 μΜ 69 < 1 μΜ
32 > 100 μΜ 70 < 100 μΜ
36 < 100 μΜ 73 < 1 μΜ
39 < 1 μΜ 76 < 10 μΜ
• ·
Sloučenina č. Inhibice nebo struktura DAAO, IC50
Sloučenina č. nebo struktura
Inhibice DAAO, IC50 < 1 μΜ < 10 μΜ
< 1 μΜ < 1 μΜ < 1 μΜ < 1 μΜ < 1 μΜ < 1 μΜ
OH < 100 μΜ h3c
< 100 μΜ < 100 μΜ < 100 μΜ < 100 μΜ
< 10 μΜ
ΟΗ < 100 μΜ • · · · • · • · · ·
Sloučenina č.
nebo struktura c>
ch3 'T-oh
L JI z • · · · • · · • · « » · ·
Sloučenina č. nebo struktura
Inhibice DAAO, IC50
< 10 μΜ
Inhibice DAAO, IC50 < 100 μΜ
< 10 μΜ < 10 μΜ < 10 μΜ < 10 μΜ < 10 μΜ < 10 μΜ < 10 μΜ
< 100 μΜ < 100 μΜ < 100 μΜ < 100 μΜ < 100 μΜ
4 4 4 4 4 ·· • · · · · 4 · ··· • · ··· 4 · · 4 · ·444 « · 4 · * * 4*4 * * 4 4 *
4 4 4 4 »44* • * 4 4 4 44 *· ♦· ··
Z tabulky 1 je patrno, že hodnoty IC50 dříve publikovaných inhibitorů DAAO jsou všechny vyšší než 1 μΜ sloučeniny pro vyšší než 50% inhibici aktivity DAAO. Pyrrolové a pyrazolové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují alespoň takto vysokou inhibiční aktivitu, a několik jednotlivých příkladů je pětkrát či vícekrát účinnější a vyžaduje méně než 200 nM sloučenin pro inhibici 50 % aktivity DAAO.
Příklad 27: Stanovení afinity vůči NMDA receptoru
Pro stanovení afinity zde popisovaných sloučenin vůči vazebnému místu pro D-serin na NMDA receptoru (též známému jako glycinové místo nebo strychnin-nesensitivní glycinové místo) byla provedena radioligandová vazebná analýza s membránami preparovanými z mozkové kůry krys. Radioaktivním ligandem byl [3H]MDL105,519. Množství radioaktivity vytěsněné pomocí sloučenin bylo hodnoceno pomocí scintilačního počítání. Vypočítá se nespecifická vazba v přítomnosti 1 mM glycinu. Afinity se vypočítají z hodnot % inhibice specifické vazby [3H]MDL105,519 testovanými sloučeninami.
Kyselina indol-2-karboxylová inhibovala 77 % specifické vazby radioaktivně značené sloučeniny, když byla testována při 100 μΜ, zatímco následující sloučeniny, příklady substituovaných pyrrolů a pyrazolů, nevykazovaly žádnou afinitu (méně než 20% inhibice specifické vazby [3H]MDL-509,519, když byly testovány při 100 μΜ) vůči vazebnému místu pro D-serin NMDA receptoru:
Příklad 28: Stanovení absorpce do mozku krysy
Experimenty, při kterých se hodnotí penetrace testovaných sloučenin do mozku krysy, využívají perfúzní systém, kde je levá krční tepna zakanylována a boční tepny jsou uzavřeny ligaturou. Testovaná sloučenina plus kontroly se po dobu 30 sekund ponechají perfundovat do levé hemisféry ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku o pH 7,4. Interními kontrolami jsou atenolol (s nízkou mozkovou absorpcí) a antipyrin (s vysokou mozkovou absorpcí). Po 30 sekundách promývání perfuzátem se mozek chirurgicky odstraní. Levá hemisféra se homogenizuje; testované sloučeniny (plus interní kontroly) se extrahují z mozkového homogenátu a analyzují se za použití LC/MS/MS pro stanovení koncentrace testované sloučeniny a interních kontrol v mozku. Míry mozkové absorpce pro vybrané sloučeniny, vyjádřené jako pmol/g mozku/s ± SD pro N činící 4 krysy, jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina č. (z příkladů) nebo struktura
Míra mozkové absorpce u krysy, pmol/g mozku/s 17 6
204
Příklad 29: Stanovení mozkových hladin D-serinu
Stanovení D-serinu v mozku savců ukazuje, endogenní produkce je vyrovnána degradací D-serinu. vytvářen z L-serinu účinkem serinracemázy, zatímco že úroveň D-serin je je D-serin ·· 0 0 0 0 0 0 ·· 0 0 ·· • · · 0 0 0 0 · · ·
0 0 0 0 · · 0 0 · · 0 0 0 • · · · · 000000 0 0 0 0 0 0 00 0 0000 «00 00 00 ·0 ·0 metabolizován účinkem DAAO. Exogenně podávaný D-serin vede ke krátkodobému zvýšení mozkového D-serinu kvůli účinkům DAAO. Rovněž u inhibitorů DAAO se v rámci tohoto vynálezu ukazuje, že několikanásobně zvyšují mozkové hladiny D-serinu. Klinická využitelnost exogenně podávaného D-serinu byla předvedena u schizofreniků; viz Coyle, Joseph J. , Ann. N.Y. Acad. Sci., 1003: 318-327 (2003) a US patenty č. 6,227,875; 6,420,351 a 6,667,297. Proto je stanovení mozkových hladin D-serinu u krys použitelné pro hodnocení potenciálního terapeutického účinku inhibitorů DAAO na zvyšování D-serinu pro léčení schizofrenie.
Zvýšení mozkového D-serinu in vivo Sloučeniny byly suspendovány ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku (pH 7,4 s 2 % Tween80) a byly intraperitoneálně aplikovány dospělým samčím krysám Sprague Daly (stáří 40 až 60 dnů, Charles River Laboratories, lne.) o hmotnosti 185 až 225 g v době experimentu. Po několika hodinách byly krysy usmrceny dekapitací a pro další analýzu byl rychle vyjmut mozeček a zmražen na -80 °C. Zbytek mozku byl rovněž vyjmut a zmražen. V den analýzy byla mozková tkáň homogenizována v pětinásobku jejího objemu ledové 5% kyseliny trichloroctové. Homogenát byl odstřeďován při 18 OOOnásobku gravitace po dobu 30 minut. Pelety byly odstraněny. Supernatant byl třikrát promyt vodou nasyceným diethyletherem za odstranění organické vrstvy. Po filtraci vodné vrstvy skrze filtrační membránu s velikostí pórů činící 0,45 pm byly vzorky připraveny pro derivatizaci o-ftaldialdehydem (OPA) a BOC L-Cys-OH dle metod Hashimota a kolegů (Hashimoto A. a kol., J Chromatogr., 582(1-2):41-8 (1992)). Stručně, 50 mg každého derivatizačního činidla se rozpustí v 5 ml methanolu. Jeho 200μ1 alikvotní část se přidá ke 100 μΐ vzorku rozpuštěného v 700 μΐ borátového pufru (0,4 M, pH upraveno na 9,0 pomocí hydroxidu sodného). Poté se fluorometricky (excitační vlnová délka 344 nm, emisní vlnová délka 443 nm) detekují hladiny D-serinu pomocí injikování 10μ1 alikvotních částí do kapalinového chromatografického systému s vysokou účinností.
• * · · « · ·· ·· · ·· • » · · · « « · ··· · · · · · · ··· « « · · ·«· · · ·· · • · · 9 9 9 9 9 ··· · · · · · · ··
Příkladné sloučeniny sloučenin z tohoto vynálezu způsobují silné a významné zvýšení hladin D-serinu v mozku krys. Konkrétně pyrrolový derivát podávaný ve dvou samostatných dávkách (125 mg/kg následovaných 75 mg/kg o 3 hodiny později) způsobuje čtyřnásobné zvýšení cerebelárních hladin D-serinu 6 hodin po první dávce.
Příklad 30: Zmírnění neuropatické bolesti inhibitory DAAO v rámci živočišném modelu (Model ligace míšního nervu (SNL))
Zvířata: Samčí krysy Sprague-Dawley (Hsd:Sprague-Dawley^SD®™, Harlan, Indianapolis, Indiana, USA) o hmotnosti 232 ± 2 g v den behaviorálního testování byly umístěny po třech do klece. Zvířata měla volný přístup k potravě a vodě a byla po celou dobu trvání studie chována v režimu 12:12 h světlo/tma. Kolonie zvířat byla chována při 21 °C a 60% vlhkosti. Všechny experimenty byly prováděny v souladu s pokyny International Association for the Study of Pain guidelines a byly schváleny Animal Care and Use Committee.
Indukce chronické neuropatické bolesti: K indukci neuropatické bolesti byl použit model ligace míšního nervu (SNL) (Kim a Chung, 1992). Zvířata byla uvedena do anestézie pomocí isofluranu, byl odstraněn levý příčný výběžek L5 a byla provedena pevná ligace míšních nervů L5 a L6 bavlněnou nití 6-0. Poté byla rána uzavřena vnitřními stehy a vnějšími svorkami. Svorky byly z rány odstraněny 10 až 11 dní po chirurgickém zákroku.
Testování mechanické alodynie: Pro neškodlivou mechanickou citlivost byly určeny výchozí hodnota, hodnota po poranění a po ošetření za použití 8 vláken Semmes-Weinstein (Stoelting, Wood Dále, IL, USA) o různé pevnosti (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6,
5,5, 8,5 a 15 g) dle „up-down metody (Chaplan a kol., 1994). Zvířata byla umístěna na perforovanou kovovou plošinu a ponechána aklimatizovat se svému okolí nejméně po dobu 30 ·· ·♦·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · * · · · · · · · · · ·· • · · 9 · · ··· 99 9 · · • · · 9 9 · 9 · 9 · ·· ··· ·· ·· ·· ·· minut před testováním. Pro každé zvíře v každé z léčebných skupin byla stanovena průměrná hodnota a směrodatná odchylka průměru (SEM). Protože se tento podnět normálně nepovažuje za bolestivý, interpretuje se významné, poraněním indukované zvýšení reaktivity při tomto testu jako míra mechanické alodynie.
Experimentální skupiny:
apl.
Chir.
# zákrok Ošetření
1 SNL kyselina 4— [ 2 — (4-chlorfenyl)ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (39)
1 SNL Gabapentin
3 SNL fyz. roztok
Časová řada:
Davka VehiCes ta (mg/kg) kulum
125 i.p. PBS f yz.
100 i.p.
roztok
i.p.
Časová řada obj. n (hodiny) (ml/kg)
BL, 2, 4, 6, 8 10
BL, 0,5, 1, 2, 4 10
BL, 2, 4, 6, 8 9
Kyselina 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylová (39) a (vehikulum)
(1) von Freyův test (výchozí hodnota, BL)
(2) 0 min: podání léčiva
(3) 120 min: von Freyův test
(4) 240 min: von Freyův test
(5) 360 min: von Freyův test
(6) 480 min: von Freyův test
(7) 495 min: odebrání plazmy
Postup při zaslepení: Léčiva byla podávána jiným výzkumným
pracovníkem, který se neúčastnil provádění behaviorálního
testování. Zaslepení nebylo do konce studie porušeno.
• 4 ·4«4 44 44 44 44
444 4444 444
4 444 4 4 4 4 4 4 444
4444 444 · 4 44 · *4 4 44 4 4 4 4 ·
44444 44 44 44 44
Analýza dat: Statistické analýzy byly prováděny za použití Prism™ 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, USA). Mechanická hypersenzitivita poraněné tlapky byla stanovena pomocí porovnání hodnot u kontralaterální a ipsilaterální tlapky v rámci skupiny s vehikulem. Data byla analyzována za použití Mann-Whitneyova testu. Stabilita hodnot pro poraněné tlapky ve skupině s vehikulem byla testována za použití Friedmanovy dvoufaktorové analýzy rozptylu dle pořadí. Účinky léčiva byly analyzovány v každém časovém bodu provedením Kruskal-Wallisovy jednofaktorové analýzy rozptylu dle pořadí následované Dunnovým post hoc testem nebo Mann-Whitneyovým „signed rank testem.
Výsledky: Kyselina 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylic vyvolala podstatné snížení mechanické alodynie, které bylo statisticky významné ve 240 a 360 min. Maximální účinek byl pozorován 360 minut po dávce.
Literatura:
Chaplan S. R. , Bach F. W., Pogrel J. W. , Chung J. M. a Yaksh T. L. (1994) Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods 53:55-63.
Kim S. H. a Chung J. M. (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-63.
Příklad 31: Dávkové formy
Tabletová dávková forma prostá laktózy
Tabulka 3 uvádí složky tabletové dávkové formy prosté laktózy sloučeniny vzorce I:
·· φφφφ φ φ • φφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ ♦ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Tabulka 3
Látka Množtvi na tabletu (mg)
Kyselina 5-fenetyl-lH-pyrazol-3-karboxylová 75
Mikrokrystalická celulóza 125
Talek 5,0
Voda (na tisíc tablet) 30,0 ml *
Stearan hořečnatý 0,5
Voda se během zpracování odpaří.
Účinná látka se míchá s celulózou, dokud se nevytvoří homogenní směs. Menší množství kukuřičného škrobu se smíchá s vhodným množstvím vody za vzniku pasty z kukuřičného škrobu. Tato se pak míchá s homogenní směsí, dokud se nevytvoří homogenní vlhká hmota. Zbývající kukuřičný škrob se přidá ke vzniklé vlhké hmotě a míchá se, dokud se nezískají vlhké granule. Granule se pak přesejí pomocí vhodného mlecího zařízení za použití M palcového síta z nerezavějící oceli. Mleté granule se poté suší ve vhodné sušičce, dokud se nedosáhne požadovaného obsahu vlhkosti. Suché granule se poté rozmělní pomocí vhodného mlecího zařízení za použití síta z nerezavějící oceli mesh. Poté se přimíchá stearan hořečnatý a vzniklá směs se vylisuje do tablet o požadovaném tvaru, tloušťce, tvrdosti a rozvolňování. Tablety se potahují standardními vodnými a nevodnými technikami.
Tabletová dávková forma
Jiný tabletový přípravek vhodný pro použití u účinných látek podle vynálezu je uveden v tabulce 4.
9999 ·· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··« · 9 · · · · ♦·· • · · ♦ · ···»·· ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Tabulka 4
Látka Množství na tabletu (mg)
Předpis A Předpis B Předpis C
Kyselina 5-fenetyl-lH-pyrazol-3-karboxylové 20 40 100
Mikrokrystalická celulóza 134,5 114,5 309,0
Škrob BP 30 30 60
Pregelatinizovaný kukuřičný škrob BP 15 15 30
Stearát hořečnatý 0,5 0,5 1,0
Komprimovaná hmotnost 200 200 500
Účinná látka se přeseje a smíchá s celulózou, škrobem a pregelatinizovaným kukuřičným škrobem. Přidají se vhodné objemy purifikované vody a prášky se granulují. Po sušení se granule přesejí a smíchají se stearátem horečnatým. Granule se pak vylisují do tablet za použití razidel.
Tablety s jinou silou se mohou připravit změnou poměru účinné látky k farmaceuticky přijatelnému nosiči, komprimované hmotnosti nebo použitím různých razidel.
Příklad 32. Syntéza kyseliny 4-[2-(4-chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (58):
·· AAAA
AA AA AA • · · AAAA A A A
A A AAA AAAA A A AAA
A A «ΑΑ AAAAAA AA A
AA A AA A AAAA
AA AAA AAAA AA AA
Syntéza ethylesteru kyseliny (toluen-4-sulfonylamino)-octové (81) :
K míchané směsi hydrochloridu ethylesteru glycinu (9,0 g, 64,48 mmol) a pyridinu (11,45 ml, 141,85 mmol) ve 100 ml dichlormethanu byl přidán tosylchlorid (14,75 g, 77,37 mmol). Po míchání přes noc byla směs promyta vodou a zředěným NaOH. Sloučené organické vrstvy byly sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, odpařovány za sníženého tlaku za vzniku 16,0 g (96 %) 81, který byl použit bez čištění v následující reakci. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,18 (t, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 3,76 (d, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 5,22 (m, 1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 13, 99, 21,55, 44,19, 61,89, 127,28,
129, 76, 136, 20, 143,81, 168,87 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 13,99, 21,55; CH2 uhlíky: 44,19, 61,89; CH uhlíky: 127,28, 129,76 ppm. LC/MS: 95 %, m/z = 257.
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-3-methyl-l- (toluen-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-karboxylové (82):
K míchanému roztoku ethylvinylketonu (1,75 ml, 21,4 mmol) a ethyl-N-p-toluensulfonylglycinátu 81 (5,5 g, 21,4 ml) v THF (50 ml) byl přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) (7 ml, 47,08 mmol) . Vzniklá směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla zředěna etherem, promyta 5% vodnou HC1, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Sloučené organické vrstvy byly sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, odpařeny za sníženého tlaku za vzniku surového 82 (5,3 g, 76 %) v podobě žlutého oleje (směs diastereoisomerů). 1H-NMR
(400 MHz, CDC13) : δ 1,29 (m, 6H) , 1,75 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) ,
2,43 (s, 3H), 3,40 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H), 4,04 (s, 1H) , 4,20
(m, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) ppm. 13C- -NMR (100 MHz,
CDCI3 0 : δ 14,12, 15,28, 23,04, 25,60, 26,27, 38,20, 38 ,86,
46,26, 46,46, 61,49, 61,65, 69,10, 71,69, 127,51, 129,70,
134,83, 134,91, 143,58, 143,84, 170,03, 170,45 ppm. DEPT (100 MHz, CDCI3) : CH3 uhlíky: 14,12, 15, 28, 23, 04, 25, 60,
ΦΦΦΦ φφφ ·« φφ ► · φ · » · φ · • φφφ φφ ·· • φ · • φφφφ • · φ φ • φ φ φ φφ φφ
26,27; CH2 uhlíky: 38,20, 38,86, 46,26, 46,46, 61,49, 61,65; CH uhlíky: 69,10, 71,69, 127,51, 129,70 ppm.
LC/MS: 97,60 %, m/z = 327.
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2-karboxylové (83):
Pyrrolidinový olej 82 (10,5 g, 32,11 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (86 ml). Po kapkách byl přidán POC13 (7,48 ml, 80,27 mmol) a vzniklá směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě. Směs byla nalita na led, extrahována etherem a promyta 5% vodnou HCl, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Etherová vrstva byla sušena nad síranem sodným,
filtrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku surové
pevné látky 83 (8,80 g, 88 %) . 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,28
(t, 3H), 1, 69 (m, 3H), 2, 43 (s, 3H), 4,10 (m, 1H) , 4, 20 (q,
2H), 4,21 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7, 75 (d, 2H) ppm. 13C-NMR
(100 MHz, CDC13) : δ 13,58, 14,10, 21,56, 54,64, 61, 62, 70,55,
110,02, 122,51, 127,51, 129,73, 169,87 ppm, DEPT (100 MHz,
CDCI3) : CH3 uhlíky: 13,58, 14,10, 21,56; CH2 uhlíky: 54,64, 61,62; CH uhlíky: 70,55, 122,51, 127,51, 129,73 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 309.
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) :
Pyrrolin 83 (8,80 g, 28,48 mmol) byl rozpuštěn v THF (70 ml) . Po kapkách byl přidán DBU (9,78 ml, 65,50 mmol) a vzniklý roztok byl míchán přes noc za varu pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna etherem a promyta 5% vodnou HCl, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku surové pevné látky 84 (4,30 g, 98 %). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,37 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,31 (q, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,81 ·· »>·· • · « • · · · · • · ♦ ··
100 ·· *·· v
··· · ·· ·· ·· • · * • · ··· • · · · · · ·
99 (d, 1H) , 8,90 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ
12,76, 14,53, 59,96, 112,58, 119,35, 121,53, 127,96, 162,01 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 12,76, 14,53; CH2 uhlíky: 59,96; CH uhlíky: 112,58, 121,53 ppm. LC/MS: 90,74 %, m/z = 153.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlor-fenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (85):
Roztok (4-chlorfenyl)acetylchloridu (3 mmol) v dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu (4 ml) byl přidán k roztoku 84 (0,229 g, 1,5 mmol) vychlazenému na -40 °C a byl přidán A1C13 (0,400 g, 3 mmol) . Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při stejné teplotě. Reakční směs byla nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta NaOH (2 M) a solankou, sušena nad Na2SO4 a odpařena do sucha za vzniku surového produktu 85. Surový výtěžek: 96 %.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,37 (t, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 4,00 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,27 (m, 4H) , 7,49 (d, 1H) , 8,83 (s široký,
1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 11, 81, 14,38, 46, 52, 60, 94,
121,65, 124,57, 127,46, 128,81, 130,81, 133,54, 162,13, 193,36 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 11,81, 14,38; CH2 uhlíky: 46,52, 60,94; CH uhlíky: 121,65, 128,81, 130,81 ppm.
LC/MS: 90,32 %, m/z = 305.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (86) :
K míchanému roztoku 85 v kyselině trifluoroctové (2 ml na mmol) byl přidán triethylsilan (3 ekvivalenty). Směs byla míchána po dobu 48 h při pokojové teplotě. TFA byla odstraněna ve vakuu a surový produkt byl vyjmut v EtOAc, promyt NaOH (2 M), solankou, sušen pomocí Na2SO4, filtrován a koncentrován za vzniku surového produktu. Reziduum bylo čištěno pomocí HPLC. Výtěžek: 46 % na dva stupně. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ
101 • · 4 * · · • · • ΦΦΦ • · · ♦
Φ Φ Φ ♦ Φ ΦΦΦ »Φ · Φ
Φ Φ Φ • Φ
Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ · φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ ·
ΦΦ ··
1,35 (t, 3Η), 2,26 (s, 3Η) , 2,69 (m, 2Η) , 2,78 (m, 2Η) , 4,31 (q, 2Η), 6,55 (d, 1Η) , 7,08 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 8,86 (s široký, 1H) ppm.
Syntéza kyseliny 4-[2- (4-chlor-fenyl) -ethyl] -3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (87) :
K míchanému roztoku 86 (1 ekvivalent) ve směsi 1,4-dioxanu a H20 (obj./obj. 3:1) byl při pokojové teplotě přidán čerstvě připravený vodný NaOH (1M v H20, 10 ekvivalentů) .
Reakční směs byla zahřívána na 80 °C, dokud nebylo pomocí TLC zjištěno, že je reakce dokončena. Produkt byl extrahován pomocí Et2O, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 1) přidáním 10% vodné HCI po kapkách. Pevná látka byla vyfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za 87. Výtěžek: 66 %. ^-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,19 (s, 3H) ,
2,69 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 263. HPLC (200-400 nm) : 95,93 %.
Příklad 33. Syntéza kyseliny 4-[2- (4-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (90):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2- (4-methoxy-fenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (88):
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (88) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) dle postupu popsaného v příkladu 32. Surový výtěžek: 97 %. 1H-NMR
102 • · φφφ· φ φ φ φφφ φφφ φφ ·· φ φ φ φφφ φ φ · φ φ · φφ (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3Η) , 2,61 (s, 3Η) , 3,79 (s, 3Η) , 3,97 (s, 2Η), 4,33 (q, 2Η) , 6,50 (d, 2Η) , 7,16 (d, 2Η) , 7,46 (d, 1Η) , 9,27 (s široký, 1Η) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ
11,75, 14,41, 46,60, 55,27, 60,68, 114,07, 127,09, 130,43, 158,45, 194,19 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 11,75,
14,41, 55,27; CH2 uhlíky: 46,60, 60,68; CH uhlíky: 114,07, 127,09, 130,43 ppm. LC/MS: 76,86 %, m/z = 301.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2- (4-methoxy-fenyl) -ethyl] -3-ittethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (89) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (89) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (88) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 23 %. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H) ,
2,27 (s, 3H) , 2,69 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 4,31 (q, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 8,70 (s široký, 1H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 10,23, 14,56, 27,34, 35,78, 55,27,
59,85, 113,70, 119,69, 129,35, 134,14, 157,81 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 10,23, 14,56, 55,27; CH2 uhlíky:
27,34, 35,78, 59,85; CH uhlíky: 113,70, 119,69, 129,35, 134,14 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 287.
Syntéza kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (93):
Kyselina 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylová (93) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (92) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 66%. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,19 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H), 6,59 (d, 1H) , 6,79 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 10,46, 28,51, 37,32, 55,62, ···· • · • · · · « ·
103
- 103 ·· • · • 999
9 <
• 9 «
114,64, 121,89, 125,45, 127,46, 130,44, 135,54, 165,07 ppm
DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 10, 46, 55,62; CH2 uhlíky
28,51, 37,32; CH uhlíky: 114,64, 121,89, 130,44 ppm. LC/MS
100 %, m/z = 259. HPLC (200-400
Příklad 34. Syntéza kyseliny
nm): 94,17%.
4- [2- (3-methoxyfenyl)-ethyl]-3(90) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (91) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (91) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) a (3-methoxyfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Surový výtěžek: 95 %. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H),
2,61 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) , 4,32 (q, 2H) , 6,81 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 9,41 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 11,75, 14,40, 47,59, 55, 19, 60,66,
112,19, 115,04, 121,71, 127,22, 129,58, 136,75, 159,75, 193,65 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 11,75, 14,40, 55,19;
CH2 uhlíky: 47,59, 60,66; CH uhlíky: 112,19, 115,04, 121,71,
127,22, 129,58 ppm. LC/MS: 60,20 %, m/z = 301.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (92):
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (92) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxyfenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol·« *· » « · » € ··· ··*«
- 104 příkladu 32.
(t, 3H) , 2,28
3H), 4,31 (q,
8,72 (s široký, • · · ·· ···
2-karboxylové Výtěžek: 18 %.
(s, 3H) , 2,72
2H), 6,61 (d, 1H) ppm.
(91) dle postupu popsaného v 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,36 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 3,79 (s,
1H) , 6,67 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 13C-NMR (100 MHz, CDCI3)
59,87, 111,11, 114,27,
DEPT (100 MHz, CDC13) : uhlíky: 26,99, 36,73,
119,65, 120,89, 129,28 ppm. LC/MS: 100 δ 10,24, 14,56, 26,99, 36,73, 55,16,
119,65, 120,89, 129,28, 159,04 ppm.
CH3 uhlíky: 10,24, 14,56, 55,16; CH2
59,87; CH uhlíky: 111,11, 114,27, m/z = 287.
Syntéza kyseliny 4-[2- (3-niethoxy-fenyl) -ethyl] -3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (93):
Kyselina 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylová (93) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (92) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 57 %. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,20 (s, 3H) , 2,70 (m, 2H) ,
2,76 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H) , 6,72 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 10,48, 28,18, 38,25,
55,51, 112,30, 115,17, 121,95, 125,37, 130,18, 145,05, 161,10 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 10, 48, 55,51; CH2 uhlíky: 28,18, 38,25; CH uhlíky: 112,30, 115,17, 121,95,
130,18 ppm. LC/MS: 93,45 %, m/z = 259. HPLC (200-400 nm) :
69,03 %.
Příklad 35. Syntéza kyseliny 4-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (96) :
·«
105 • 4 ··»· > ·
4·· ♦ · · · · · • 4 ·· · ·· • 4 · · • · · * 4 4 444 · • · · ·· • 4 • ··· * * • 4 ··
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (94) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (94) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) a (4-fluorfenyl ) acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Surový výtěžek: 94 %. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H) , 2,61 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,35 (q, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H), 7,50 (d, 1H) , 9,70 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz,
CDC13) : δ 11,79, 14,38, 46,36, 60,89, 115,51, 127,27, 129, 93,
130,77, 162,04, 193,62 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky:
11,79, 14,38; CH2 uhlíky: 46,36, 60,89; CH uhlíky: 115,51,
127,27, 129,93, 130,77 ppm. LC/MS: 77,48 %, m/z = 289.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (95) :
Ethylester kyseliny 4 -[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (95) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (94) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 23 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,69 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) , 4,31 (q, 2H) , 6,57 (d, 1H) , 6,95 (m, 2H) ,
7,10 (m, 2H) , 8,70 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz,
CDC13) : δ 10,21, 14,55, 27,20, 35,90, 59, 89, 114,89, 115,10,
119,70, 124,60, 129,77, 137,58, 160,00 ppm. DEPT (100 MHz,
CDC13): CH3 uhlíky: 10,21, 14,55; CH2 uhlíky: 27,20, 35,90, 59,89; CH uhlíky: 121,65, 128,81, 130,81 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 275.
• · · · • · · · · · • · · · · • · · • · · · ·
106
Syntéza kyseliny 4-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (96) :
Kyselina 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylová (96) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (95) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 22 %. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,19 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) ppm. DEPT (100 MHz, CDCI3) : CH3 uhlíky: 10,43; CH2 uhlíky: 28,32, 37,31; CH uhlíky:
115,61, 121,90, 131,11 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 247. HPLC (200-400 nm) : 98,44% .
Příklad 36. Syntéza kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (99):
F
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl) -acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (97) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) a (3-fluorfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Surový výtěžek: 93 %. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,37 (t, 3H) , 2,61 (s, 3H), 4,03 (s, 2H) , 4,35 (q, 2H) , 7,00 (m, 3H) , 7,27 (m, 1H), 7,49 (d, 1H) , 9,57 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 11,76, 14,38, 46, 93, 60,84, 113,64, 116,30, 125, 13,
127,17, 129,94, 137,42, 161,64, 193,02 ppm. DEPT (100 MHz, CDCI3) : CH3 uhlíky: 11,76, 14,38; CH2 uhlíky: 46, 93, 60,84; CH • · • · · ·
- 107 uhlíky: 116,30, 125,13, 127,17, 129,94 ppm. LC/MS: 91,29 %, m/z = 289.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (98):
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (98) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-acetyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (98) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 27 %.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,72 (m,
2H), 2,81 (m, 2H) , 4,31 (q, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 6,88 (m, 3H) ,
7,22 (m, 1H) , 8,79 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz,
CDC13) : δ 10,22, 14,55, 26,80, 36, 43, 59, 93, 112,64, 115,18,
119,72, 124,16, 129,72, 144,51, 161,65 ppm. DEPT (100 MHz,
CDC13) : CH3 uhlíky: 10,22, 14,55; CH2 uhlíky: 26, 80, 36, 43,
59,93; CH uhlíky: 112,64, 115,18, 119,72, 124,16, 129,72 ppm.
LC/MS: 100 %, m/z = 275.
Syntéza kyseliny 4-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (99):
Kyselina 4-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylová (99) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (98) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 55 %. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,20 (s, 3H) , 2,69 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) ,
6,61 (d, 1H) , 6,87 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 10,43; CH2 uhlíky: 27,95, 37,84; CH uhlíky: 113,53, 116,27, 121,87, 125,48, 130,79 ppm.
LC/MS: 100 %, m/z = 247. HPLC (200-400 nm) : 80,81 %.
• · ► · · · · • · • · · ·
- 108 Příklad 37. Syntéza kyseliny 3-methyl-4-[2-(4-trífluormethyl-fenyl) -ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (93):
100 101 102
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2- (4-trifluormethylfenyl) -acetyl ] -lH-pyrrol-2-karboxylové (100):
Ethylester kyseliny 3-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-acetyl]-ÍH-pyrrol-2-karboxylové (100) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) a (4-trifluormethylfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Surový výtěžek: 96 %. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,38 (t, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 4,11 (s, 2H) , 4,35 (q, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 9,29 (s široký, ÍH) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 11,71, 14,41, 46, 90, 60,78, 123,70,
124,70, 125,49, 126,75, 129,41, 129,85, 130,00, 161,98, 193,49 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 11,71, 14,41; CH2 uhlíky: 46,90, 60,78; CH uhlíky: 123,70, 124,70, 125,49,
126,75, 129,41, 129,85, 130,00 ppm. LC/MS: 73,23 %, m/z = 339.
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl) -ethyl ] -lH-pyrrol-2-karboxylové (101):
Ethylester kyseliny 3-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (101) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (100) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 22 %. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,73 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 4,31 (q, 2H) , 6,56 (d, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H), 8,72 (s široký, 1H) • β • * ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ. 10,21, 14,54, 26, 78, 36,51,
59,95, 119,70, 124,23, 125,18, 128,81, 161,68 ppm. DEPT (100 MHz, CDCI3) : CH3 uhlíky: 10,21, 14,54; CH2 uhlíky: 26, 78,
36,51, 59,95; CH uhlíky: 119,70, 124,23, 125,18, 128,81 ppm.
LC/MS: 100 %, m/z = 325.
Syntéza kyseliny 3-methyl-4-[2- (4-tríf luormethylf enyl) -ethyl] -lH-pyrrol-2-karboxylové (102):
Kyselina 3-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-ethyl]-1H-pyrrol-2-karboxylová (102) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (101) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 60 %. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,20 (s, 3H) , 2,73 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,54 (m, 2H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 10,42, 27,84, 37, 90, 120,14, 121,92, 124,74, 126,04, 127,37, 130,26, 148,11, 164,99 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13): CH3 uhlíky: 10,42; CH2 uhlíky: 27,84, 37,90; CH uhlíky: 121,92, 126,04, 130,27 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 297. HPLC (200-400 nm): 94,63 %.
Příklad 38. Syntéza kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (96) :
103 104 105
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (105) :
Ethylester kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethylfenyl)acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (103) byl syntetizován
- 110 z ethylesteru kyseliny 3-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (84) (3-trifluormethylfenyl)acetylchloridu v příkladu 32. Surový výtěžek: 97 %.
dle postupu popsaného X-NMR (400 MHz, CDC13) :
δ 1,38 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (100 MHz, CDC13)
126,82, 128,93, (m, 3H) , 9,40 (s široký, 1H) ppm. 13C-NMR
11,73, 14,40, 46,73, 60,78, 123,70, 124,70, 129,71, 133,01, 135,85, 161,61, 192,58 ppm.
DEPT (100 MHz, CDC13): CH3 uhlíky: 11,73, 14,40; CH2 uhlíky:
46,73, 60,78; CH uhlíky: 123,70, 126,82,
133,01 ppm. LC/MS: 79,18 %, m/z = 339.
128,93, 129,71,
Syntéza ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (104):
Ethylester kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (104) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (103) dle postupu popsaného v příkladu 32. Výtěžek: 16 %. 3H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,36 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,74 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 4,31 (q, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 7,38 (m, 4H) , 8,72 (s široký, 1H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 10,20, 14,54, 26,87, 35,56, 59,93,
119.67, 122,77, 124,25, 125,16, 128,67, 131,95, 142,77 ppm.
DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 10,20, 14,54; CH2 uhlíky: 26,87, 35,56, 59,93; CH uhlíky: 119,67, 122,77, 125,16,
128.67, 131,95 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 325.
Syntéza kyseliny 3-methyl-4-[2- (3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl ] -lH-pyrrol-2-karboxylové acid (105):
Kyselina 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-lfř-pyrrol-2-karboxylová (105) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 3-methyl-4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-ethyl]-1H-pyrrol-2-karboxylové (104) dle postupu popsaného v příkladu 32. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,18 (s, 3H) , 2,73 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 6,60 (d, 1H) , 7,42 (m, 4H) ppm. 13C-NMR (100 MHz,
• · · ·
- 111
CDC13) : δ 10,39, 27,93, 37,87, 121,93, 123,57, 124,69, 126,22,
127,40, 129,94, 133,52, 144,72, 165,01 ppm. DEPT (100 MHz, CDC13) : CH3 uhlíky: 10,39; CH2 uhlíky: 27,93, 37,87; CH uhlíky: 121,93, 123,57, 126,22, 129,94, 133,52 ppm. LC/MS: 100 %, m/z = 297. HPLC (200-400 nm) : 96, 89 %.
Příklad 39. Kyselina -pyrrol-2-karboxylová
4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH(110) :
110
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) :
K ledem vychlazenému míchanému roztoku ethylacetoacetátu (20,7 g; 0,159 mol) v kyselině octové (20 ml) byl po kapkách přidán dusitan sodný (11,5 g; 0,160 mol) ve vodě (20 ml). Reakční teplota byla udržována pod 10 °C. Směs byla míchána po dobu další 1 h při 5 °C a přes noc uložena při 0 °C za vzniku oximu 97 v podobě oranžovo-červeného roztoku. Tento roztok byl přidán ke směsi acetoacetaldehyd-dimethyl-acetalu (21 g; 0,159 mol) a ledové kyseliny octové (35 ml), předem ohřáté na 60 °C, a souběžně a pomalu byla přidána směs zinkového prachu (30 g; 0,459 mol) a octanu sodného (30 g; 0,364 mol). Po přidání byla směs míchána po dobu dalších 2 h. Směs byla nalita do ledové vody (300 ml) za vzniku žluté sraženiny. Filtrací a rekrystalizací ze směsi methanol/voda bylo získáno
3,5 g (27 %) ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karbo0 0 0 ·
0 0 ·
0 ··
- 112 ···· • 0 0 0·· xylové (107) v podobě krémově zbarvených jehliček. 4Η (CDC13, 400 MHz): δ 9,10 (NH, široký s), 6,82 (1H, d) , 5,95 (1H, s),
4,29 (2H, q) , 2,31 (3H, s), 1,35 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz) : δ 161,5, 134,1, 121,2, 116, 1, 101,8, 60,1, 15,5,
13,1 ppm. LC/MS: 97 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (108) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-acetyl]-5-methyl-líf-pyrrol-2-karboxylové (108) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a (4-chlorfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlorethan / pokojová teplota. Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 83 %. 1H (CDC13, 400 MHz): δ 9,65 (NH, široký s) , 7,28 (3H, m) , 7,2 (2H, d) ,
4,35 (2H, q) , 4,04 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,38 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 193,7, 161,5, 141,0, 133,5, 132,6, 130,9,
130,7, 128,9, 128,6, 121,4, 120,5, 116,9, 61,0, 46,1, 14,4,
14,0 ppm. LC/MS: 100 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (109) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (109) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4- [2- (4-chlorfenyl) -acetyl] -5-methyl-17í-pyrrol-2-karboxylové (108) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 82 %. 1H (CDC13, 400 MHz): δ 9,65 (NH, široký s) , 7,20 (2H, d) , 7,04 (2H, d) ,
6,72 (1H, s), 4,29 (2H, q), 2,78 (2H, dd), 2,64 (2H, dd), 2,04 (3H, s), 1,35 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 161,6, 140,4,
131,5, 131,2, 129,9, 128,3, 121,3, 119,8, 115,7, 60,1, 36,7,
27,8, 14,5, 11,0 ppm. LC/MS: 96 %.
• 0
I 0 0 0 0
I · «
I 0 4 • · 0 0 ·
- 113 0 0 · · • · ♦ ♦
0 0 ··* • •0 0 0 · · · • 0 0 0 · • 0 ·· ··
Syntéza kyseliny 4-[2- (4-chlorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (110) :
K roztoku ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl ]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (109) v dioxanu bylo přidáno 10 ekviv. vodného NaOH (1,5 M) a poté byla směs zahřívána při 80 °C po dobu 3 hodin. Když bylo zjištěno, že je reakce dokončena, bylo odstraněno rozpouštědlo ve vakuu, byla přidána H2O a byl přidán stejný objem Et2O. Organická vrstva byla odstraněna, poté byla vodná vrstva okyselena HC1 (1M) . Pokud se v tomto okamžiku vysrážel produkt, byl vyfiltrován, promyt H2O a sušen za zisku čistého požadovaného produktu. Pokud se produkt nevyloučil, když byla vodná vrstva okyselena, byl přidán Et2O a byla odebrána organická vrstva (2x) . Organická vrstva byla sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována za zisku požadovaného produktu. Purifikace:
(2H, (2H, precipitace. Množství: 20,6 mg. 1H (MeOD, 400 MHz): δ 7,2 dd) , 7,08 (2H, dd) , 6,59 (1H, s), 2,76 (2H, dd) , 2,63 dd) , 1,97 (3H, s) ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3: δ 10,8, CH2:
δ 28, 9, 38,0, CH:
97,8 %. LC/MS: 100
116,4, 129,1, 131,3 ppm. HPLC (20 min):
Příklad 40. Syntéza kyseliny 4-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (113) :
107
H V b-7 ó
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (111):
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (111) byl syntetizován z ethylesteru ·· ·· • · · • · · ·· • « · · • · · · ·· *· • » • ·*
- 114 ·· ··· • · • · · » · · · » · ··· • · · • β · ♦ kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a (4-fluorfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlorethan / pokojová teplota. Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 76 %.
XH (CDC13, 400 MHz): δ 10,5 (NH, široký s), 7,31 (1H, s), 7,22 (2H, dd), 6,99 (2H, dd), 4,36 (2H, q) , 4,06 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,39 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 194,1, 163,0,
161,5, 160,6, 141,0, 131,1, 130,7, 121,5, 120,5, 116,9, 115,4,
115,2, 61,0, 45,9, 14,4, 14,0 ppm. LC/MS: 100 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (112):
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (112) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluor-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (111) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 86 %.
1H (CDCI3, 400 MHz): δ 9,45 (NH, široký s), 7,06 (2H, m) , 6,94 (2H, m) , 6,72 (1H, s), 4,29 (2H, q) , 2,78 (2H, dd) , 2,64 (2H, dd) , 2,03 (3H, s), 1,34 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz):
δ 162,5, 160,1, 137,6, 131,1, 129,9, 121,4, 119,8, 115,7,
115,0, 60,0, 36,5, 28,0 14,5, 11,0 ppm. LC/MS: 100 %.
Syntéza kyseliny 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrro1-2-karboxylové (113):
Kyselina 4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylová (113) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (112) dle postupu popsaného v příkladu 39. Purifikace: precipitace. Množství: 21,5 mg. 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,10 (2H, dd),
6,94 (2H, dd) , 6,60 (1H, s), 2,77 (2H, dd) , 2,64 (2H, dd) , 1,97 (3H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 166, 0, 161,5, 139,4,
131,5, 131,3, 131,2, 122,5, 121,9, 116,6, 115,8, 115,5, 37,8,
29,1, 10,8 ppm. HPLC (20 min): 96,6 %. LC/MS: 100 %.
φ · · φ · φ • φ φ φ φφ φ φ φ · φ φ φ ·
- 115 ·· φφφ
Přiklad 41 Syntéza kyseliny 4-[2-(3-fluor-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (116) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluor-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (114):
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (114) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a (3-fluorfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1, 2-dichlorethan / pokojová teplota.
Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 78 %.
]Ή (CDC13, 400 MHz): δ 10,6 (NH, široký s), 7,30 (1H, s), 7,26 (1H, dd) , 7,04 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 4,37 (2H,
q) , 4,07 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,39 (3H, t) ppm. 13C (CDC13,
100 MHz): δ 193,5, 164,0, 161,6, 141,0, 137,4, 130,0, 125,3,
121,5, 120,5, 116,9, 116,4, 113,7, 61,0, 46,4, 14,4, 14,0 ppm. LC/MS: 98 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (115):
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-líí-pyrrol-2-karboxylové (115) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluor-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lV-pyrrol-2-karboxylové (114) dle postupu popsaného v příkladu 32.
Purifikace: Rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 79 %.
1H (CDCI3, 400 MHz): δ 9,55 (NH, široký s), 7,19 (1H, m) , 6,86 (3H, m) , 6,72 (1H, s), 4,29 (2H, q) , 2,80 (2H, dd) , 2,66 (2H,
116 dd) , 2,07 (3H, s), 1,34 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): 5
164.1, 161,6, 144,6, 131,1, 129,7, 124,2, 121,3, 119,8, 115,6,
115.2, 112,6, 60,1, 37,1, 27,6, 14,5, 11,0 ppm. LC/MS: 93 %.
Syntéza kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrro1-2-karboxylové (116) :
Kyselina 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylová (117) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-fluorfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (116) dle postupu popsaného v příkladu 39. Purifikace: extrakce. Množství: 10 mg. 1H (MeOD, 400 MHz): δ 7,23 (1H, m) ,
6,94 (1H, d) , 6,84 (2H, m) , 6,65 (1H, s), 2,79 (2H, dd) , 2,66 (2H, dd) , 2,0 (3H, s) ppm. DEPT (MeOD, 100 MHz): CH3: δ 10,8, CH2: δ 28,7, 38,3, CH: 113,3, 116,3, 117,4, 125,5, 130,7 ppm.
HPLC (20 min) : 96,4 %. LC/MS: 94 %.
Příklad 42 Syntéza kyseliny 5-methyl-4-[2-(4~trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (119):
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (117) :
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (117) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a (4-trifluormethylfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlorethan / -40 °C.
Purifikace: prep. /HPLC. Výtěžek: 33 %. XH (CDC13, 400 MHz): δ
117
10,5 (NH, široký s), 7,56 (2H, d), 7,34 (2H, d) , 7,32 (1H, s), 4,37 (2H, q) , 4,15 (2H, s), 2,59 (3H, s) , 1,38 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 193,3, 161,5, 141, 0, 139, 0, 130, 9,
125,5, 128,6, 121,4, 120,6, 114,0, 61,0, 46,5, 14,5, 14,0 ppm. LC/MS: 98 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl) -ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (118):
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (118) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (117) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: prep. /HPLC. Výtěžek: 50 %. XH (CDC13, 400 MHz): δ 9,35 (NH, široký s), 7,50 (2H, d) , 7,23 (2H, d) ,
6,72 (1H, s), 4,29 (2H, q), 2,85 (2H, dd), 2,66 (2H, dd), 2,03 (3H, s), 1,34 (3H, t) ppm. HPLC: 100 %.
Syntéza kyseliny 5-methyl-4-[2- (4-trifluormethylfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (119):
Kyselina 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-l/í-pyrrol-2-karboxylová (119) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (118) dle postupu popsaného v příkladu 39. Purifikace: extrakce. Množství: 11,6 mg. XH (CDC13, 400 MHz): δ 9,15 (NH, široký s), 7,50 (2H, d) , 7,24 (2H, d) ,
6,86 (1H, s), 2,89 (2H, dd), 2,68 (2H, dd), 2,04 (3H, s) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 165,7, 145,9, 132,5, 128,4, 128,13,
125,2, 122,0, 118,8, 117,9, 37,0, 27,5, 11,2 ppm. HPLC (20 min): 94,5 %. LC/MS: 97 %.
AA > A 9 » A 999 » A A ·
A A
118 ► AAAA • A • AAA
A A
9 A • · ·
A AAA • · • ·
A·
Příklad 43 Syntéza kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trÍfluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (122):
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-raethyl-4-[2- (3-trifluormethyl-fenyl) -acetyl ]-lH-pyrrol-2-karboxylové (120) :
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-acetyl ]-líí-pyrrol-2-karboxylové (120) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a ( 3-trifluormethylfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlorethan / -40 °C.
Purifíkace: prep. /HPLC. Výtěžek: 16 %. 1H (CDCI3, 400 MHz) : δ 10,7 (NH, široký s), 7,48 (4H, m), 7,34 (1H, s), 4,37 (2H, q),
4,15 (2H, s), 2,59 (3H, s), 1,39 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz) : δ 193,3, 161,6, 141,2, 136, 0, 133,2, 131,2, 128,8,
128,2, 126,4, 123,6, 121,4, 120,6, 116,9, 61,0, 46,3, 14,3,
13,9 ppm. LC/MS: 100 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trífluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (121):
Ethylesetr kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (121) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-acetyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (120) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifíkace: prep. /HPLC. 1H (CDCI3, 400 MHz) : δ 9,25 (NH, široký s), 7,4 (4H, m), 6,72 (1 H, s), 4,30 (2H, q),
2,87 (2H, dd) , 2,68 (2H, dd) , 2,03 (3H, s), 1,35 (3H, t) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 161,5, 142,8, 132,0, 130,9, 130,7, ·· ··♦♦ • · • ···
119
130,4, 128,7, 125,2, 122,7, 121,0, 120,0, 115,6, 60,1, 37,2,
27,7, 14,5, 11,0 ppm. LC/MS: 94 %.
Syntéza kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (122) :
Kyselina 5-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylová (122) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-[2-(3-trifluormethyl-fenyl)-ethyl]-
-lH-pyrrol-2-karboxylové (121) dle postupu popsaného v r přík-
ladu 39. Purifikace: extrakce. Množství: 9,5 mg. XH (CD3OD,
400 MHz) : δ 7, 4 (4H, m) , 6, 65 (i : H, s) , 2,87 (2H, dd) , 2,69
(2H, dd), 1,95 (3H, s) ppm. 13c (CD3OD, 100 MHz): δ 164,5,
144,7, 133,6, 132,6, 131, 3, 129 , 9, 126,3, 123, 6 , 121,8, 121,0,
117,4, 38,3, 28,7, 10,7 ppm. HPLC (20 min): 95,6 %. LC/MS:
100 %.
Příklad 44 Syntéza kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (125):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2- (4-methoxy-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (123):
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (123) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a (4-methoxyfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlorethan / -40 °C. Purifikace: prep. /HPLC. Výtěžek: 72 %. XH (CDCI3, 400 MHz): δ 10,45 • · · · • · · • · ··· • · · * • 9 9 9 ·· 99 • · · · · ·
120 • ·· • · (NH, široký s), 7,31 (1H, s), 7,18 (2H, d), 6,84 (2H, d), 4,37 (2H, q) , 4,01 (2H, s), 3,74 (3H, s) , 2,57 (3H, s), 1,38 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 194,7, 161,5, 158,4, 140,8,
130,5, 127,1, 121,6, 120,4, 117,1, 114,0, 60,8, 55,2, 46,0,
14,4, 14,0 ppm. LC/MS: 100 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (124):
Ethylester kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (124) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2~karboxylové (123) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 75 %. XH (CDCI3, 400 MHz): δ 9,0 (NH, široký s), 7,05 (2H, d) , 6,82 (2H, d) , 6,74 (1H, s), 4,29 (2H, q) , 3,78 (3H, s), 2,75 (2H, dd) , 2,64 (2H, dd) , 2,05 (3H, s) , 1,34 (3H, t) ppm. X3C (CDCI3, 100 MHz): δ 158,8, 135,2, 131,7, 130,4, 122,9, 120,8, 116,6,
114,7, 63,0, 61,0 56,3, 37,4, 29,2, 15,5, 12,2 ppm.
Syntéza kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (125) :
Kyselina 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (125) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (124) dle postupu popsaného v příkladu 39. Purifikace: precipitace. Množství: 27,4 mg. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 7,01 (2H, dd) , 6,78 (2H, dd), 6,64 (1H, s), 3,30 (3H, s), 2,71 (2H, dd),
2,62 (2H, dd) , 1,98 (3H, s) ppm. X3C (CD3OD, 100 MHz): δ 159,3,
135,5, 132,7, 130,5, 122,7, 120,7, 117,5, 114,6, 55,6, 37,8,
29,3, 10,8 ppm. HPLC (20 min): 95,6 %. LC/MS: 100 %.
• 4 w··· * ·
4·· ·
444 • 4 ·
121 • 4 444 • 4 44 * 4 4 4 4
4 4 · · · 444 4 ·
4 · ·
44
Příklad 45 Syntéza kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (128):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (126) :
Ethylester kyseliny 4 -[2-(3-methoxy-fenyl)-acetyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (126) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a (3-methoxyfenyl)acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlorethan / -40 °C. Purifikace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 50 %. 1H (CDC13, 400 MHz): δ 10,80 (NH, široký s), 7,32 (1H, s), 7,18 (1H, dd), 6,85 (1H, d) , 6,83 (1H, s), 6,75 (1H, d) , 4,33 (2H, q) , 4,04 (2H, s), 3,74 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,36 (3H, t) ppm. 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 194,3, 161,5, 159,7, 141,1, 136, 7,
129,4, 121,9, 121,6, 120,4, 117,2, 115,2, 112,1, 60,8, 55,1,
47,0, 14,4, 13,9 ppm. LC/MS: 100 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (127) :
Ethylester kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl]-5-methyl-lfí-pyrrol-2-karboxylové (127) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl) -acetyl] -5-methyl-l/í-pyrrol-2-karboxylové (126) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifíkace: rekrystalizace z ether/pentan. Výtěžek: 82 %. 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 9,40 (NH, široký s), 6,74 (4H, m) , 4,30 (2H, q), 3,77 (3H, s), 2,78 (2H, dd), 2,67 (2H, dd), 2,08 (3H, s), 1,34 (3H, t) ppm. 13C (CDC13, 100 MHz): δ 161,5, 159,6,
99
9
99 9
9 ·
9 9
99
- 122
9999
9 9 • · ···
A · · • · 9
999
99
9 9 9
9 9 ·
A ··· * • 9 9
99
143.7, 131,0, 129,3, 121,8, 121,0, 119,8, 115,7, 114,3, 111,2, 60,0, 55,2, 37,4, 27,9, 14,5, 11,1 ppm. LC/MS: 93 %.
Syntéza kyseliny 4-[2-(3-methoxyfenyl)-ethyl]-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (128) :
K roztoku ethylesteru kyseliny 4-[2-(3-methoxy-fenyl)-ethyl] -5-methyl-líí-pyrrol-2-karboxylové (127) v dioxanu bylo přidány 3 ekviv. vodného NaOH (3 M) a poté byla směs zahřívána při 80 °C po dobu 1 hodiny. Když bylo zjištěno, že je reakce dokončena, bylo odstraněno rozpouštědlo ve vakuu, byla přidána H2O a byl přidán stejný objem Et2O. Organická vrstva byla odstraněna, poté byla vodná vrstva okyselena HCI (1M). Pokud se v tomto okamžiku vysrážel produkt, byl vyfiltrován, promyt H2O a sušen za zisku čistého požadovaného produktu. Pokud se produkt nevyloučil, když byla vodná vrstva okyselena, byl přidán Et2O a byla odebrána organická vrstva (2x) . Organická vrstva byla sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována za zisku požadovaného produktu. Purifikace: Extrakce. Množství: 37 mg. 4Η (CDC13, 400 MHz): δ 8,90 (NH, široký s), 7,19 (1H, dd) , 6,88 (1H, s), 6,75 (2H, m) , 6,94 (1H, s), 3,78 (3H, s),
2,80 (2H, dd), 2,68 (2H, dd) , 2,08 (3H, s) ppm. 13C (CDC13,
100 MHz) : δ 165,5, 159,6, 143,5, 132,3, 129,3, 122,6, 121,0,
118.7, 117,8, 114,2, 111,2, 55,2, 37,3, 27,8, 11,3 ppm. HPLC (20 min): 91,6 %. LC/MS: 97 %.
Příklad 46 Syntéza kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (131) :
107
129
130
131 • 4 ·* ·* ♦ · · β · · • · • · ·· <« «·4· • · • ···
123 « · · • 4 · ·· ··· ·· »·· · ·» ·· • «·· • · · • · r
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-acetyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (129) :
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (129) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1, 2-dichlorethan / -40 °C. Purifikace: prep. /HPLC. Výtěžek: 52 %. LC/MS: 62 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (130) :
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (130) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (129) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (131):
Kyselina 5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylová (131) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny
5-methyl-4-(2-naftalen-l-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (130) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: prep. HPLC. Množství: 5,2 mg. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 8,06 (1H, d) ,
7,82 (1H, d) , 7,67 (1H, d) , 7,45 (2H, m) , 7,31 (1H, dd) , 7,18 (1H, d), 6,72 (1H, s), 3,24 (2H, dd), 2,76 (2H, dd), 1,84 (3H, s) ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3: δ 10,8, CH2: δ 28,4, 35, 9,
CH: 116,8, 124,8, 126,4, 126,5, 126,7, 127,4, 127,6, 129,8 ppm. HPLC (20 min): 98,6 %. LC/MS: 100 %.
··
I · · » · · · · » · · · » · · · • · · ·
- 124
Přiklad 47 Synt éza kyseliny 5-methyl-4-(3-naf talen-2-yl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (134):
vod. NaOH dioxan
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(3-naftalen-2-yl-akryloyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (132) :
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(3-naftalen-2-yl-akryloyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (132) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-líí-pyrrol-2-karboxylové (107) a
3-naftalen-2-yl-akryloylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace. LC/MS: 40 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4~ (3-naftalen-2-yl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (133):
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(3-naftalen-2-yl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (133) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(3-naftalen-2-yl-akryloyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (132) dle postupu popsaného v příkladu 32. Redukcí 132 se dosáhne jak redukce karbonylové skupiny, tak redukce dvojné vazby. Purifikace: žádná purifikace. Výtěžek: 100 % dle LC/MS.
• · • · > · · » · · · ·
- 125 • ·· φ • ·
Syntéza kyseliny 5-methyl-4-(3-naftalen-2-yl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (134):
Kyselina 5-Methyl-4-(3-naftalen-2-yl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (134) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny
5-methyl-4-(3-naftalen-2-yl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (133) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: extrakce a prep. HPLC. Množství: 20 mg. 1H (CDC13, 400 MHz) : δ 8,95 (NH, široký s), 7,77 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,32 (lH, d), 6,89 (1H, s), 2,80 (2H, m) , 2,46 (2H, m) , 2,18 (3H,
s), 1,96 (2H, m) ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3: δ 11,6, CH2:
δ 25,2, 32,0, 35,5, CH: 117,9, 125,0, 125,9, 126,4, 127,4,
127,6, 127,7, 127,8 ppm. HPLC (20 min): 88,4 %. LC/MS: 94 %.
Příklad 48 Syntéza kyseliny 5-methyl-4-(2-naf talen-2-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (137) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(S-naftalen-k-yl-acetyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (135):
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (135) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a naftalen-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace. LC/MS: 80 %.
·· ·· • · · • · · · · • · · • · · 1
• ·
- 126
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-iaethyl-4- (k-naftalen-k-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (136) :
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (136) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4~ (2-naftalen-2-yl-acetyl) -lV-pyrrol-2-karboxylové (135) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 5-methyl-4- (2-naftalen-2-yl-ethyl)-IH-pyrrol-2-karboxylové (137) :
Kyselina 5-methyl-4- (2-naftalen-2-yl-ethyl) -líř-pyrrol-2-karboxylová (137) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (136) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: prep. HPLC. Množství: 12,6 mg. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 7,77 (1H, d) ,
7,73 (2H, m) , 7,54 (1H, s), 7,38 (2H, m) , 7,28 (1H, dd) , 6,68 (1H, s), 2,95 (2H, dd) , 2,74 (2H, dd) ppm. 13C (CD3OD,
100 MHz): δ 165,8, 141,04, 135,15, 133,6, 131,9, 128,7, 128,6,
128,5, 128,4, 127,6, 126,7, 126,1, 122,3, 122,0, 116,9, 38,8,
29,0, 10,9 ppm. HPLC (20 min): 99,0 %. LC/MS: 100 %.
Příklad 49 Syntéza kyseliny 5-methyl-4-(2-fenyl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (140):
COOEt vod. NaOH dioxan
COOH
107
138
1139
140 • ·
- 127
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4- (2-fenyl-propionyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (138):
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(2-fenyl-propionyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (138) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (107) a 2-fenyl-propionylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota.
Purifikace: žádná purifikace. LC/MS: 86 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 5-methyl-4- (2-fenyl-propyl) -1H-pyr rol-2-karboxylové (139)
Ethylester kyseliny 5-methyl-4-(2-fenyl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (139) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(2-fenyl-propionyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (138) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 5-methyl-4-(2-fenyl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (140) :
Kyselina 5-methyl-4-(2-fenyl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (140) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-(2-fenyl-propyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (139) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: prep. HPLC. Množství: 13 mg. XH (CDC13, 400 MHz): δ 8,7 (NH, široký s), 7,27 (3H, m),
7,18 (2H, m) , 6,77 (1H, s), 2,90 (1H, m) , 2,62 (2H, m) , 1,97 (3H, s), 1,27 (3H, d) ppm. DEPT (CDC13, 100 MHz): CH3: δ 11,3,
20,9, CH2: δ 35,0, CH: 41,4, 118, 6, 126,0, 127,1, 128, 3 ppm. HPLC (20 min): 93,1 %. LC/MS: 96 %.
- 128
Příklad 50 Synt éza kyseliny rol-2-karboxylové (128) :
- (2-naf talen-2-yl-ethyl) -IH-pyr-
Syntéza ethylesteru kyseliny 4- (2-naftalen-2-yl-acetyl) -1H-pyrrol-2-karboxylové (141) :
Ethylester kyseliny 4-(2-naftalen-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (141) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové a naftalen-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace. LC/MS: 78 %.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (142):
Ethylester kyseliny 4 -(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (142) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny
4-(2-naftalen-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (141) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (143) :
Kyselina 4-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (143) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-(2-naftalen-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (142) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: silikagelová chromatografie (eluent: CH2C12 -> AcOEt). XH (MeOD, 400 MHz): δ 7,77 (3H, m) , 7,61 (1H, s) , 7,54 (1H, s), 7,38 (3H, m) , 7,34 (1H, s) , 6,68 (1H, s) , 3,01 (2H, dd), 2,86 (2H, dd) ppm. DEPT (MeOD, 100 MHz): CH2: δ 29, 8, 38, 9, CH: 116,4, 122,7, 126, 1, 126, 8,
127,5, 128,4, 128,5, 128,6, 128,7 ppm. HPLC (20 min): 96,9 %.
LC/MS: 100 %.
Příklad 51 Syntéza kyseliny 4-(2-[4-bromfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (146) :
144 145 146
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-bromfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (144):
Ethylester kyseliny 4-(2-[ 4-bromfenyl]-2-yl-acetyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (144) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové a 4-bromfenyl-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-bromfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (145):
Ethylester kyseliny 4-(2-[4-bromfenyl]-2-yl-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (145) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-bromfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (144) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
• · • · ♦
- 130 ··♦« » · · » β ···
Syntéza kyseliny 4-(2-[4-bromfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (146) :
Kyselina 4-(2-[4-bromfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (146) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4—(2—[4— -bromfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (145) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: krystalizace z vody. XH NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,36 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 6,69 (1H,
s); 6,67 (1H, s); 2,81 (2H, m) ; 2,72 (2H, m) ppm. 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): 164,5, 142,7, 132,26, 131,6, 125,9, 123,5,
122,8, 120,4, 116,4, 38,0, 29,7 ppm. HPLC (20 min): 92,75 %, výtěžek 91%.
Příklad 52 Syntéza kyseliny 4-(2-[2-fluorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (149):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-fluorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (147) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[4-fluorfenyl]-2-yl-acetyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (147) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny líí-pyrrol-2-karboxylové a (4-fluorfenyl)-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-fluorfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (148):
Ethylester kyseliny 4-(2-[4-fluorfenyl]-2-yl-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (148) byl syntetizován z ethylesteru •» ·· ► · · 4
I 9 9 (
- 131 • · · « • · *
I·· ·· kyseliny 4-(2-[4-fluorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (147) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[4-fluorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (149) :
Kyselina 4-(2-[4-fluorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (149) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4—(2—[4— -fluorfenyl]-2-yl-ethyl)-lff-pyrrol-2-karboxylové (148) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: krystalizace z vody. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,16 (2H, m) , 7,03 (2H, m) ,
6,70 (2H, m) ; 2,87 (2H, m) , 2,73 (2H, m) ppm. 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): 164,4, 161,4, 132,0, 130,0, 128,8, 126,0, 125,0,
123,5, 122,8, 116,4, 115,8, 31,8, 28,5 ppm. Výtěžek 71 %, HPLC 20 min: 97,76 %.
Příklad 53 Syntéza kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl]-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (152):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (150):
Ethylester kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (150) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové a p-tolyl-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
ř ·* • · * ·**
- 132
Syntéza ethylesteru kyseliny 4~ (2-[4-methylfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (151):
Ethylester kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl]-2-yl-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (151) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (150) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové acid (152) :
Kyselina 4-(2-[4-methylfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (152) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-(2-[4-methylfenyl ]-2-yl-ethyl) -líf-pyrrol-2-karboxylové (151) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: krystalizace z vody. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,04 (4H, m) , 6,68 (1H, s);
6,67 (1H, s); 2,78 (2H, m) , 2,72 (2H, m) , 2,27 (3H, s) ppm. 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): 164,5, 140,3, 136,2, 129,9, 129,4,
126,5, 123,3, 122,7, 116,5, 38,3, 30,1, 21,1 ppm. Výtěžek %, HPLC 20 min: 96,23 %.
Příklad 54 Syntéza kyseliny 4-(2-[2-methylfenyl]-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (155):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4- (2-[2-methylfenyl]-2-yl-acetyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (153) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[2-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-lfí-pyrrol-2-karboxylové (153) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny l/í-pyrrol-2-karboxylové a o-tolyl-2-yl-acetylchloridu • · • ·
- 133 • φ *
99
9
9
9 • · • · ·
Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ · φ Φ Φ Φ φ· ΦΦ dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[2-methylfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (154):
Ethylester kyseliny 4-(2-[2-methylfenyl]-2-yl-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (154) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[2-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (153) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[2-methylfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové acid. (155) :
Kyselina 4- (2- [2-methylfenyl] -ethyl) -líí-pyrrol-2-karboxylová (155) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4—(2—[2— -methylfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (153) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: krystalizace z vody. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,08 (4H, m) , 6,71 (1H, s); 6,69 (1H, s); 2,83 (2H, m) , 2,69 (2H, m) , 2,27 (3H, s) ppm. 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): 164,5, 141,5, 136,9, 131,0, 130,0,
127,0, 126,9, 126,58, 123,4, 122,6, 116,4, 63,1, 28,9, 19,4 ppm. Výtěžek 73 %, HPLC 20 mn: 96,95 %.
Příklad 55 Syntéza kyseliny 4-(2-[ 3-methylfenyl ] -ethyl) -1H-pyrrol-2-karboxylové (158):
156
157
158 « ♦ · · · φ • · • φ φφ
134 ·· φφ · φφ ·* > φ φ > φφφφ » φ · ' » φ φ « ·· φφ
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[3-methylfenyl]-2-yl-acetyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (156) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[3-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (156) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny líř-pyrrol-2-karboxylové a m-tolyl-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[3-methylfenyl]-2-yl-ethyl)-ΙΗ-pyrrol-2-karboxylové (157) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[3-methylfenyl]-2-yl-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (157) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[3-methylfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (156) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[3-methylfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (158) :
Kyselina 4-(2-[3-methylfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (158) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4—(2—[3— -methylfenyl]-2-yl-ethyl)-lfí-pyrrol-2-karboxylové (157) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: krystalizace z vody. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 9,00 (1H, široký s), 7,18 (1H,
m) , 7,00 (3H, m) , 6,91 (1H, s), 6,75 (1H, s), 2,82 (4H, m) , 2,38 (3H, s) ppm. LC/MS: 100%, m/z = 229 g/mol. Výtěžek = 72 %
99
9 9
9 9 99
9 9 9 • « ·*φ · • · • · ··
135 • · ·
9 9 ·· ··· ·· ·· • · ♦ · • 9 9 9
9 999 9
9 9
99
99
Příklad 56 Syntéza kyseliny 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (161):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[2-chlor~4-fluorfenyl]-2~yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (159) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (159) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové a (2-chlor-4-fluorfenyl ) -2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1, 2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-2~yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (160):
Ethylester kyseliny 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-2-yl-ethyl)-l/í-pyrrol-2-karboxylové (160) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-2-yl-acetyl)~1H-pyrrol-2-karboxylové (159) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (161) :
Kyselina 4-(2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-ethyl)-líř-pyrrol-2-karboxylová (161) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4- (2-[2-chlor-4-fluorfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (160) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: precipitace z vody. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,19 (2H, m) , ···· • 4
4
444
4 ·
4 4
4 ·
- 136 44
4 4
4 4
444
4
6,96 (1H, m) ; 6,70 (2H, m) ; 2,95 (2H, m) , 2,73 (2H, m) ppm.
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): 164,4, 161,2, 136,9, 135,4, 132,9,
125,7, 123,6, 122,7, 117,4, 116,4, 114,7, 35,7, 28,0 ppm.
Výtěžek 51 %. HPLC 20 min: 98,85 %.
Příklad 57 Syntéza kyseliny 4-(2-[2,4-dichlorfenyl]-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (164):
Syntéza ethylesteru kyseliny 4- (2-[2,4-dichlorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (162):
Ethylester kyseliny 4-(2-[2,4-dichlorfenyl]-2-yl-acetyl)-líí-pyrrol-2-karboxylové (162) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové a o,p-dichlorfenyl-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -> pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[2,4-dichlorfenyl]-2-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (163) :
Ethylester kyseliny 4 -(2-[2,4-dichlorfenyl]-2-yl-ethyl)-líř-pyrrol-2-karboxylové (163) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[2,4-dichlorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (162) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
• · • · · • ···
- 137 • fl flfl ► · fl » · ··· > · · · ► flfl · • fl ··
Syntéza kyseliny 4- (2-[2,4-dichlorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (164) :
Kyselina 4-(2-[2,4-díchlorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (164) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-(2- [2,4-dichlorfenyl] -2-yl-ethyl) -líř-pyrrol-2-karboxylové (163) dle postupu popsaného v příkladu 45. (Poznámka: Reakční rozpouštědlo bylo změněno na ethanol). Purifikace: precipitace z vody. U NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,43 (1H, s) , 7,20 (2H, m) , 6,69 (2H, s), 2,96 (2H, t), 2,78 (2H, t) ppm. Výtěžek = 46 %.
Přiklad 58 Syntéza kyseliny 4-(2-[3,4-dichlorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (167) :
Syntéza ethylesteru kyseliny 4- (2-[3,4-dichlorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (165):
Ethylester kyseliny 4-(2-[3,4-dichlorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (165) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny líZ-pyrrol-2-karboxylové a ;n,p-dichlorf enyl-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C -» pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[3,4-dichlorfenyl]-2-yl-ethyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (166) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[3,4-dichlorfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (166) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4-(2-[3,4-dichlorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-kar·· »··· • · • ··· • «►··
138 • · • » ·· ·· · boxylové (165) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[3,4-dichlorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (167) :
Kyselina 4- (2- [3,4-dichlorfenyl] -ethyl) -lJí-pyrrol-2-karboxylová (167) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4—(2— -[3, 4-dichlorfenyl]-2-yl-ethyl)-lfí-pyrrol-2-karboxylové (166) dle postupu popsaného v příkladu 45. (Poznámka: Reakční rozpouštědlo bylo změněno na ethanol). Purifikace: precipitace z vody. XH NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 7,36 (2H, m) , 7,08 (1H, m) ,
6,68 (2H, m), 2,83 (4H, m) ppm. Výtěžek = 87 %.
Příklad 59 Syntéza kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-ethyl)-1H-pyrrol-2-karboxylové (170) :
Cl
168 169 170
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-2-yl-acetyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (168) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-2-yl-acetyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (168) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové a ο,ρ-difluorfenyl-2-yl-acetylchloridu dle postupu popsaného v příkladu 32. Reakční podmínky: 1,2-dichlormethan / -40 °C pokojová teplota. Purifikace: žádná purifikace.
φφ φφ *··· • * » φφφφ
I · · » · · φφ φφφ
- 139 φφφ φφ ♦ φφφ • » « φ φ I
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (169) :
Ethylester kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (169) byl syntetizován z ethylesteru kyseliny 4- (2- [2,4-difluorfenyl] -2-yl-acetyl) -líf-pyrrol-2-karboxylové (168) dle postupu popsaného v příkladu 32. Purifikace: žádná purifikace.
Syntéza kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (170):
Kyselina 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylová (170) byla syntetizována z ethylesteru kyseliny 4-(2-[2,4-difluorfenyl]-2-yl-ethyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (169) dle postupu popsaného v příkladu 45. Purifikace: precipitace z vody. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6,76 (2H, m) , 6,70 (3H, m) ;
2,87 (2H, m) , 2,75 (2H, m) ppm. 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): 165,6,
164,5, 163,2, 148,0, 125,6, 123,6, 122,7, 116,3, 112,4, 112,2,
101,9, 38,3, 29,2 ppm. Výtěžek 70 %. HPLC 20 min: 99,05 %.
Příklad 60. Syntéza kyseliny 4,5, 6r 7-tetrahydro-2H-isoindol-l-karboxylové (172).
Syntéza ethylesteru kyseliny 4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-l-karboxylové (171) :
K míchanému roztoku 1-nitrocyklohexenu (5,0441 g,
39,67 mmol) a ethylisokyanoacetátu (4,3340 g, 37,16 mmol) v
THF (45 ml) byl adiční nálevkou během ~ 25 minut přidán
1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (6,2 ml, 41,5 mmol) ve
2-propanolu (45 ml) . Po míchání přes noc při pokojové teplotě ·· ···· • ·· bylo zjištěno, že je reakce dokončena. Byla přidána 2N HC1 (~ 100 ml) a EtOAc (~ 50 ml) . Organická vrstva byla odebrána, poté promyta H2O, 5% NaHCO3 a H2O. Surový produkt byl sušen pomocí Na2SO4, filtrován, koncentrován a čištěn silikagelovou chromatografií (kolona Combiflash, 100% CH2C12) za zisku 171 kontaminovaného drobnými nečistotami. Pokusy o rekrystalizací z hexanů byly při odstraňování nečistot neúspěšné, a tak byl produkt zaveden do následujícího bez dalšího čištění. 1H (CDC13, 400 MHz): δ 9,01 (1H, široký s) , 6,64 (1H, s) , 4,31
(3H, q, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz) , 2, 55 (2H, t,
J = 5,6 Hz), 1,80 - 1,68 (4H, m) , 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz)
ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz) : δ 161,71, 128,06 a 127,84 r 121,98 a
121,96, 118,74 a 118,55, 118,03 a 117,71, 59,62 t 23,41 a
23,39, 23,36 a 23,33, 23,16 a 23,13 , 21,88 a 21,86, 14 ,48 ppm.
DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,48; CH2 uhlíky: 59,62, 23,41 a 23,39, 23,36 a 23,33, 23,16 a 23,13, 21,88 a 21,86; CH uhlíky: 118,74 a 118,55 ppm. HPLC: 10,689 min.
Syntéza kyseliny 4,5,6, 7-tetrahydro-2H-isoindol-l-karboxylové (172) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 10,3 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 171 (0,3966 g, 2,05 mmol) v MeOH (5,1 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs pak byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Zbylo malé množství výchozí látky. Při HPLC bylo vedle pouze malého množství požadovaného produktu pozorováno velké množství nežádoucího produktu. Reakční směs byla zahuštěna, opětovně rozpuštěna v H20 a extrahována EtOAc (1 ml) . K vodné vrstvě byla po kapkách přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Bílá pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi, byla vyfiltrována a promyta studenou H2O. Pevná látka byla přes noc sušena za vakua za zisku 0, 0076 g (11,6 %) 172. 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 5,62 (1H, s), 2,77 (2H, t,
J = 5,6 Hz), 2,52 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1, 78 - 1, 66 (4H, m) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,87, 129, 69, 122,48, 120,57,
99
9 9
9 99 9
9 9 9
9 9 9
99 »· ··»· « · · • * ··· • · · • · · ·· ·· *
- 141 ·» ·· • * * · • · · · • ' · 999 ·
9 9
99
118,42, 24,74, 24,69, 24,35, 22,94 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 24,74, 24,69, 24,35, 22,94; CH uhlíky: 120,57 ppm. HPLC: 8,896 min.
Přiklad 61. Syntéza kyseliny 5-brom-4-[2-(2-bromfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (173):
Syntéza kyseliny 5-brom-4-[2-(2-bromfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (173):
K míchanému roztoku 65 (0,1014 g, 0,345 mmol) v kyselině octové (1,1 ml) byl během 5 minut po kapkách přidán brom (0,021 ml, 0,414 mmol). Když bylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (20 min), byla přidána H2O a pevná látka, která se vysrážela, byla vyfiltrována a promyta H2O. Světle purpurová pevná látka, která byla získána, byla rozpuštěna v EtOAc, promyta Na2SO3 a H2O, pak byla sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována. Produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází pomocí směsi 40:60 H2O: CH3CN (hmotn./ 0,05% TFA); 20 ml/min.; λ = 214 nM. Bylo získáno
0,0574 g (44,6 %) 173 v podobě vločkovité světle růžové pevné látky. ]'H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 7,0Ό (3H, m) , 6,68 (1H, s), 2,92 (2H, t, J = ~ 7,8 Hz), 2,67 (2H, t, J = ~ 7,8 Hz) ppm. Parciální 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 163,25, 141,86, 133,73, 131,85, 128,89, 128,54, 125,26,
124,68, 117,16, 105,89, 37,91, 27,62 ppm. DEPT (CD3OD,
100 MHz): CH2 uhlíky: 37,91, 27,62; CH uhlíky: 133,73, 131,85,
128,89, 128,54, 117,16 ppm. HPLC: 10,473 min.
·· r· • · ·
9 · • ··· • · · *9 ·· ··«· • · · • · ··· • · * • · · • ·
142 ·· ·· • Φ · • « ΦΦΦ • * Φ ·
Φ 4 9 *
ΦΦ ·*
Příklad 62. Syntéza kyseliny 5-brom-4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (174) :
Syntéza kyseliny 5-brom-4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (174) :
Kyselina 5-brom-4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2— karboxylová byla připravena za použití postupu z příkladu 61. 4Η (CD3OD, 400 MHz): δ 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d,
J = 8,8 Hz), 6,65 (1H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,3 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 163,33, 141,42,
132,54, 131,03, 129,18, 124,73, 117,46, 105,84, 36,72, 29,04 ppm.
Příklad 63. Syntéza kyseliny 5-(3-fenylpropyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (17Ί) .
• · • · · · • · ·
- 143
Syntéza ethylesteru kyseliny 5- (3-fenylpropionyl) -lH-pyrrol-2karboxylové (175) a ethylesteru kyseliny 4~(3-fenylpropíonyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (43):
Ethylpyrrol-2-karboxylát (2,0211 g, 14,5 mmol) v minimálním množství dichlorethanu (2 ml) byl přidán k ledově studené míchané směsi chloridu zinečnatého (4,0151 g, 29,5 mmol) a hydrocinnamoylchloridu (5,0348 g, 29,9 mmol) v dichlorethanu (20 ml, 0,66 M) pod N2. Po míchání po dobu 10 min byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřívat se na pokojovou teplotu, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (2 h 45 min) . Byla přidána pryskyřice PS-Trisamine™ (13,44 g) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přibližně po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována skrze fritu do baňky obsahující ledovou vodu. Frita byla promyta CH2C12, poté byly sloučené organické vrstvy promyty vodou, sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány, koncentrovány a čištěny pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 25:75 hexany: CH2C12) za zisku 0,5374 g (14 %) 175 (nižší Rf) . Nebyly učiněny žádné pokusy o izolaci 43 (vyšší Rf). HPLC: 10,58 min. (Výchozí látka: 8,90 min.)
Syntéza ethylesteru kyseliny 5- (3-fenylpropyl)-lH-pyrrol-2-karboxylové (176) :
Triethylsilan (0,977 ml, 6,14 mmol) byl přidán k míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 5-(3-fenylpropionyl)-IH-pyrrol-2-karboxylové (175) (0,5374 g, 1,98 mmol) v kyselině tri(4,72 ml, 0,42 M) o pokojové teplotě pod N2.
noc při pokojové teplotě bylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. TFA byla odstraněna ve vakuu a surový produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází za následujících podmínek: 35:65 H2O: CH3CN; 20 ml/min; λ = 254 nM. HPLC: 11,12 min.
fluoroctové (TFA) Po míchání přes • · · · • · • · ·· • · · · • · <
• · (
- 144
Syntéza kyseliny 5- (3-fenylpropyl) -lH-pyrrol-2-karboxylové (177) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (10 M v H2O, 1,22 mmol) byl přidán k míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 5-(3-fenylpropyl ) -lH-pyrrol-2-karboxylové (85) (0,0629 g, 0,244 mmol) v MeOH (0,61 ml, 0,4 M) o pokojové teplotě pod N2. Reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, dokud nebylo pomocí HPLC zjištěno, že je reakce dokončena. Produkt byl zahuštěn a poté byly přidány 2 ml diethyletheru a 2 ml H2O. Organická vrstva byla odebrána a odstraněna, poté byly přidány 2 ml diethyletheru a po kapkách byla přidávána 10% vodná HC1, dokud nebyla hodnota pH = 2. Diethylether byl později odstraněn a vodná vrstva byla extrahována jinou porcí diethyletheru. Sloučené organické vrstvy byly sušeny a koncentrovány za vzniku požadovaného produktu. (Poznámka: Nežádoucí nečistota měla při HPLC retenční dobu 10,85 min.) HPLC: 9,91 min.
Přiklad 64. Převedení kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-1H-pyrrol-2-karboxylové na sodnou sůl (178):
Tvorba sodné soli kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (178):
Kyselina 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylová (39) (4,2668 g, 17,09 mmol) byla rozpuštěna v 60 ml (0,17 M) MeOH. Roztok byl ochlazen v ledové lázni o 0 °C, poté byl za míchání pomalu přidán roztok hydroxidu sodného
145 • ♦ ···· ·· • · · · · · • φφφ· · ·· (0,6872 g, 17,09 mmol NaOH, 2,7 M) . Z roztoku se vyloučila bílá pevná látka. Methanol byl odstraněn na rotační odparce, poté byly přidány 32 ml H2O a baňka byla důkladně míchána pro rozpuštění při pokojové teplotě. Světle růžové zabarvení pozorované, když se výchozí kyselina rozpustila v methanolu, bylo odstraněno, když byl roztok přefiltrován přes filtrační papír. Lyofilizací bezbarvého roztoku bylo získáno 4,5345 g (97,7 %) vločkovité bílé pevné látky.
Příklad 65. Syntéza ethylesteru kyseliny 4-methyl-2-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (182).
Syntéza 4-nitro-l-fenyl-pentan-3-olu (179):
Podle postupu z One a kol., J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 707-710, který je zahrnut zmínkou, byly nitroethan (10 ml,
139,2 mmol, 96 %) a 3-fenylpropionaldehyd (18,49 ml,
139,9 mmol) rozpuštěny v THF (70 ml, 2 M) . Po ochlazení na -10 °C v solankové lázni byl přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (1,46 ml, 9,74 mmol), a směs byla ponechána míchat se až do dokončení dle HPLC (75 min). Reakční směs byla zředěna diethyletherem a H2O, a poté byla organická vrstva odebrána a promyta nasyceným vodným NaHCO3 a solankou. Vodné vrstvy byly zpětně extrahovány diethyletherem a sloučené organické vrstvy byly sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány za zisku 179, který byl podužit bez další purifikace v následujícím stupni. HPLC: 9,68 min. (Poznámka: Retenční doba výchozích látek byla následující: nitroethan: 6,49 min.; 3-fenylpropionaldehyd: 9,45 min).
• · • · • · · • ♦ 0 · · • ·· ·
- 146
Syntéza 2-nitro-l-fenethylpropylesteru kyseliny octové (180):
Surový 4-nitro-l-fenyl-pentan-3-ol (179) z výše uvedeného stupně byl rozpuštěn v CH2CI2 (60 ml) a ochlazen v ledové lázni pod dusíkem. Pomalu byly přidány koncentrovaná kyselina sírová (0,76 ml, 14,2 mmol) a poté acetanhydrid (13,83 ml,
146,2 mmol), a reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a byla míchána, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (3 h 40 min) . (Poznámka: Reakční směs se brzy po přidání acetanhydridu zbarvila do černá.) Reakce byla ukončena pomalým nalitím do vody, poté byla organická vrstva odebrána, promyta vodným NaHCO3, sušena, filtrována a koncentrována. Surový produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 hexany: EtOAc) za zisku čistého 180 (21,4447 g, 65,5 %, 2 stupně). HPLC: 10,45 min.
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-methyl-2-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (181):
Do 250ml baňky s kulatým dnem byl navážen 2-nitro-l-fenethylpropylester kyseliny octové (180) (10,4302 g, 44,2 mmol) a ethylisokyanoacetát (4,957 g, 44,2 mmol). Baňka byla uzavřena přepážkou promývanou dusíkem, a směs byla poté rozpuštěna v roztoku THF a iso-propylalkoholu (1,6 : 1,44 ml,
1M). Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni, poté byl přidán DBU (13,6 ml, 2,05 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a byla ponechána míchat se při pokojové teplotě, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (2 h 25 min) . Reakční směs byla zředěna H2O a diethyletherem a organická vrstva byla odebrána, extrahována 2N HC1, H2O a NaHCO3. Sloučené organické vrstvy byly sušeny pomocí Na2SO«3, filtrovány a koncentrovány. Surový produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 95:5 hexany: EtOAc). Produkt byl vykrystalizován ze sloučených
Combiflashových frakcí za zisku dávky 3,3224 g (29 %) čistého • · · ·
181 a 3,7709 g 181 obsahujícího malé množství nečisté látky. HPLC: 11,27 min.
Syntéza kyseliny 4-methyl-2-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (182) :
Ethylester kyseliny 4-methyl-2-fenethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (181) byl hydrolyzován tak, jak je popsáno výše, za zisku čistého požadovaného produktu. ΧΗ (CD3OD, 400 MHz) : δ 10,60 (1H, šir. s), 7,24 - 7,00 (5H, m), 6,62 (1H, s), 2,99 (2H, dd, J = 9,6, 7,3 Hz), 2,67 (2H, dd, J = 9,6, 7,8 Hz),
1,83 (3H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 164,75, 143,86,
132,12, 129,58, 129,10, 126,61, 122,27, 122,10, 120,68, 38,32,
28,61, 9, 80 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 38,32, 28,61; CH uhlíky: 129,58, 129,10, 126,61, 122,27 ppm. HPLC:
9,947 min.
Příklad 66. Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (38).
Syntéza amidu kyseliny 4-[2- (4-chlorfenyl)-ethyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (38) :
K roztoku 39 (0,5026 g, 2,01 mmol) v CH2C12 (8,4 ml,
0,24 M) byl přidán 1-[3-(dimethylamin)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDCI, 0,4700 g, 2,42 mmol), 4-(dimethylamino) pyridin (DMAP, 0,0270 g, 0,20 mmol) a EtOH (0,352 ml, 6,04 mmol), a reakční směs byla přes noc míchána při pokojové
- 148 •4 44 ·· • · 4 · · · • · 4 4 4 4 4 · • 444 44 44 « teplotě. Pevný vedlejší produkt byl vyfiltrován a promyt CH2CI2, poté byly sloučené organické vrstvy promyty 5% vodným NaHCCq, 5% vodnou HC1 a H2O. Sloučené organické vrstvy byly sušeny pomocí Na2SO4, filtrovány a koncentrovány. Produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 90:10 hexany: EtOAc) za zisku 0,2974 g (53,2 %) 38. Analytická data 38 odpovídaly datům při výše uvedené syntéze odlišným způsobem. HPLC: 11,261 min. (Poznámka: HPLC výchozí látky = 10,028 min.)
Příklad 67. Syntéza kyseliny 4-fenylaminomethyl-lH-pyrrol-2-
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-fenylaminomethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (183):
0,2012 g (1,20 mmol) ethylesteru kyseliny 4-formyl-lH-pyrrol-2-karboxylové bylo rozpuštěno ve 4,8 ml (0,25 M) 5% kyselině octové v methanolu. Byl přidán anilin (0,13 ml g, 1,44 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při pokojové teplotě pod dusíkem, poté byl pomalu přidán natriumkyanoborohydrid (0,1244 g, 1,98 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat se přes noc při pokojové teplotě. Byly přidány přibližně 2 ml nasyceného K2CO3 a reakční směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCCc (~ 3 ml) a solankou (~ 3 ml), poté byly sloučené organické vrstvy sušeny Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 85:15 hexany:
• · · 1 • ··
149 ethylacetát) za zisku 0,2663 g (91 %) ethylesteru kyseliny 4-fenylaminomethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (183) v podobě bezbarvého viskózního oleje. Poznámka: Výchozí látka, ethylester kyseliny 4-formyl-17í-pyrrol-2-karboxylové, vykazovala při HPLC retenční dobu = 7,337 min. XH (CDC13, 400 MHz): δ 9,49 (1H, široký s), 7,19 (2H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz), 6,73 (1H, tt,
J = 7,3, 1,1 Hz), 6,66 (2H, dd, J = 8,6, 1,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,19 (2H, s), 3,90 (1H, široký s), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm. HPLC: 6,936 min.
Syntéza kyseliny 4-fenylaminomethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (184) :
Ethylester kyseliny 4-fenylaminomethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (183) (0,0773 g, 0,316 mmol) byl navážen do baňky s kulatým dnem. Byly přidány míchací tyčinka, chladič a přepážka, a baňka byla promyta N2. Ester byl rozpuštěn v EtOH (0,70 ml, 0,45 M) a poté byl k roztoku esteru za míchání přidán čerstvě připravený vodný NaOH (0,0354 g, 0,283 ml H2O) . Reakční baňka byla ihned ponořena do olejové lázně předehřáté na 85 °C a reakční směs byla zahřívána a míchána pod N2, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (15 min) . Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a bylo přidáno 0,8 ml H2O. Vodná vrstva byla pomalu a opatrně okyselena pomocí 10% vodné HCl. Produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází (45:55 H2O s 0,05 % TFA: CH3CN s 0,05 % TFA) za zisku čisté kyseliny 4-fenylaminomethyl-lH-pyrrol-2-karboxylové. XH (CD3OD, 400 MHz): δ 7,51 - 7,40 (5H, m) , 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,46 (2H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz) : δ 163,92, 137,17, 131,10, 129, 97, 125,95,
125,07, 123,71, 117,37, 115,77, 49,38 ppm. DEPT (CD3OD,
100 MHz): CH2 uhlíky: 49,38; CH uhlíky: 131,10, 129,97, 125,94,
123,71, 117,37 ppm. HPLC: 5,724 min.
·· · · • · · • · · · · • · · · ····
- 150
Příklad 68. Syntéza kyseliny 4-[ (acetyl fenylamino)-methyl]-1H-pyrro 1-2-karboxylové (186) .
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[ (acetylfenylamino)-methyl]-1H-pyrro1-2-karboxylové (185):
Do lOml baňky byl navážen ethylester kyseliny 4-fenylaminomethyl-lfí-pyrrol-2-karboxylové (183) (0,1523 g, 0,623 mmol). Byla přidána míchací tyčinka a přepážka, a baňka byla promyta dusíkem. Amin byl rozpuštěn v methylenchloridu (1,6 ml, 0,4 M) a poté byla baňka ochlazena na 0° C. Byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,1194 ml, 0,686 mmol), poté byl k míchanému roztoku o 0 °C střičkou pomalu přidán acetylchlorid (0,0488 ml, 0,686 mmol). Poté byla reakční směs ponechána ohřát se na pokojovou teplotu. Když bylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (35 min), byla reakční směs zředěna methylenchloridem a přelita vodou. Organická fáze byla odebrána, promyta solankou, sušena pomocí Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl dle HPLC a NMR analýzy dostatečně čistý, že byl použit v následujícím stupni bez další purifikace (0,1625 g, 91 %, bílá krystalická pevná látka). 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 11,22 (1H, široký s) , 7,43 -
7,31 (3H, m) , 7,08 (2H, dd, J = 7,0, 1,5 Hz) , 6,75 (1H, d, J =
1,5 Hz) , 6, 68 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,70 (2H, s), 4,24 (2H, q,
J = 7,0 Hz) , 1, 81 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz) ppm.
13C ( :cd3od , 100 MHz) : δ 172,47, 162,64, 143,86, 130,68, 129,34,
129,27, 124,50, 124,33, 122,19, 116,72, 61,16, 46,60, 22,64,
14,75 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,64, 14,75; CH2 uhlíky: 61,16, 46,60; CH uhlíky: 130,68, 129,34, 129,27,
124,33, 116,72 ppm. HPLC: 8,738 min.
··
0
0 0 0
0 ·
0 0
00 • 0
0 0
0 0
0·0 • 0 0 ·
- 151
Syntéza kyseliny 4-[ (acetyl fenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (186) :
Ethylester kyseliny 4-[(acetylfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (185) (0,1353 g, 0,473 mmol) byl navážen do baňky s kulatým dnem. Byly přidány míchací tyčinka, chladič a přepážka, a baňka byla promyta N2. Ester byl rozpuštěn v EtOH (1,05 ml, 0,45 M) a poté byl k roztoku esteru za míchání přidán čerstvě připravený vodný NaOH (0,0529 g, 0,42 ml H2O) . Reakční baňka byla ihned ponořena do olejové lázně předehřáté na 85 °C a reakční směs byla zahřívána a míchána pod N2, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (45 min) . Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a byl přidán 1,0 ml CH2C12 a 1,0 ml H2O. Vodná vrstva byla pomalu a opatrně okyselena pomocí 10% vodné HC1. Ačkoliv byla vodná vrstva kalná, nevyloučila se žádná sraženina. Produkt byl z vodné vrstvy extrahován třemi porcemi CH2C12, sušen pomocí Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu za zisku čisté kyseliny 4-[(acetylfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (186,
0,0968 mg, 79 %). XH (CD3OD, 400 MHz): δ 11,11 (1H, široký s),
7,46 - 7,31 (3H, m), 7,09 (2H, dd, J = 7,0, 1,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,71 (2H, s) , 1,82 (3H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 172,49, 164,19, 143,87, 130,69, 129,37,
129,28, 124,41, 124,24, 122,14, 116,88, 46,64, 22,64 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,64; CH2 uhlíky: 46,64; CH uhlíky: 130,69, 129,37, 129,28, 124,24, 116,88 ppm. HPLC:
7,518 min.
Příklad 69. Syntéza kyseliny 4-[(4-chlorfenylamino)-methyl ]-1H-pyrrol-2-karboxylové (188) .
- 152 ·♦ ···· »· · A ·· AA • A A · · · A
AAAA A A AAA • A A · A A A AA A
A A A AAAA
AA AA AA AA
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[(4-chlorfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (187) :
0,5052 g (3,02 mmol) ethylesteru kyseliny 4-f ormyl-17í-pyrrol-2-karboxylové bylo rozpuštěno ve 12,0 ml (0,25 M) 5% kyseliny octové v methanolu. Byl přidán 4-chloranilin (0,4633 g, 3,63 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při pokojové teplotě pod dusíkem, poté byl pomalu přidán natriumkyanoborohydrid (0,3010 g, 4,79 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat se přes noc při pokojové teplotě. Bylo přidáno přibližně 5 ml nasyceného K2CO3 a reakční směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCO3 (~ 6 ml) a solankou (~ 6 ml), poté byly sloučené organické vrstvy sušeny Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 85:15 hexany: ethylacetát) za zisku 0,5806 g (69 %) ethylesteru kyseliny 4-[(4-chlorfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (187) v podobě světle žlutohnědé pevné látky. Poznámka: Výchozí látka, ethylester kyseliny 4-formyl-lH-pyrrol-2-karboxylové, vykazovala při HPLC retenční dobu = 7,337 min. HPLC: 8,543 min.
Syntéza kyseliny 4-[(4-chlorfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (188) :
Ethylester kyseliny 4-[(chlorfenylamino)-methyl]-lfí-pyrrol-2-karboxylové (187) (0,1070 g, 0,384 mmol) byl navážen do baňky s kulatým dnem. Byly přidány míchací tyčinka, chladič a přepážka, a baňka byla promyta N2. Ester byl rozpuštěn v EtOH (0,85 ml, 0,45 M) a poté byl k roztoku esteru za míchání přidán čerstvě připravený vodný NaOH (0,0432 g, 0,123 ml H2O). Reakční baňka byla ihned ponořena do olejové lázně předehřáté na 85 °C a reakční směs byla zahřívána a míchána pod N2, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (30 min). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a bylo přidáno
·· «»«·
- 153 0,8 ml H2O. Vodná vrstva byla pomalu a opatrně okyselena pomocí 10% vodné HC1. Produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC s reveruní fází (45:55 H2O s 0,05 % TFA: CH3CN a 0,05 % TFA) za zisku čisté kyseliny 4-[(chlorfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (188 ). 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,12 (2H, d, J = 8,4
Hz), 6,92 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz),
4,16 (2H, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): 6 164,24, 146, 44,
129,96, 124,87, 124,15, 123,56, 122,98, 117,22, 116,24, 43,18 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH2 uhlíky: 43,18; CH uhlíky:
129,96, 123,56, 117,22, 116,24 ppm. HPLC: 7,137 min.
Příklad 70. Syntéza kyseliny 4-[ (acetyl-(4-chlorfenyl)-amino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (190) .
Syntéza ethylesteru kyseliny 4-[ (acetyl-(4-chlorfenyl)-amino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (189):
Do lOml baňky byl navážen ethylester kyseliny 4—[(4— chlorfenylamino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (187) (0,2868 g, 1,03 mmol). Byla přidána míchací tyčinka a přepážka, a baňka byla promyta dusíkem. Amin byl rozpuštěn v methylenchloridu (2,6 ml, 0,4 M) a poté byla baňka ochlazena na 0° C. Byl přidán N,N-diisopropylethylamin (0,1971 ml, 1,13 mmol), poté byl k míchanému roztoku o 0 °C střičkou pomalu přidán acetylchlorid (0,0805 ml, 1,13 mmol). Poté byla reakční směs ponechána ohřát se na pokojovou teplotu. Když bylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (90 min), byla reakční směs zředěna methylenchloridem a přelita vodou. Organická fáze byla odebrána, promyta solankou, sušena pomocí φ φ · φ φφφ
- 154
ΦΦΦ · φ φ φφφφ · · φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφφφ ·· * φ φ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ · φ φφφφ φφ φφ φφ
Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 2:1 hexany: ethylacetát) za zisku čistého ethylesteru kyseliny 4-[(acetyl-(4-chlorfenyl)-amino)-methyl]-lH-pyrrol-2-karboxylové (189, 0,2701 g, 82 %) v podobě lepkavé bílé pevné látky.
XH (CD3OD, 400 MHz): δ 11,25 (1H, široký s), 7,35 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,69 (1H, s),
4,68 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,81 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 172,17, 162,50,
142,39, 134,87, 130,94, 130,70, 124,46 & 124,30, 123,94,
121,91 & 121,88, 116,64, 61,13, 46,43, 22,70, 14,75 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,70, 14,75; CH2 uhlíky: 61,13,
46,43; CH uhlíky: 130,94, 130,70, 124,46 & 124,30, 116,64 ppm.
HPLC: 9,247 min.
Syntéza kyseliny 4-[ (acetyl- (4-chlorfenyl) -amino) -methyl] -1H-pyrrol-2-karboxylové (190) :
Ethylester kyseliny 4-[(acetyl-(4-chlorfenyl)-amino)-methyl ]-lH-pyrrol-2-karboxylové (0,2701 g, 0, 842 mmol) byl navážen do baňky s kulatým dnem. Byly přidány míchací tyčinka, chladič a přepážka, a baňka byla promyta N2. Ester byl rozpuštěn v EtOH (1,87 ml, 0,45 M) a poté byl k roztoku esteru za míchání přidán čerstvě připravený vodný NaOH (0,0943 g, 0,75 ml H2O) . Reakční baňka byla ihned ponořena do olejové lázně předehřáté na 85 °C a reakční směs byla zahřívána a míchána pod N2, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (11 min). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a bylo přidáno 1,6 ml CH2C12 a 1,6 ml H2O. Vodná vrstva byla pomalu a opatrně okyselena pomocí 10% vodné HC1. Vyloučil se produkt. Produkt byl extrahován z vodné vrstvy třemi porcemi CH2C12, sušen pomocí Na2SO4, filtrován a koncentrován ve vakuu za zisku čisté kyseliny 4-[(acetyl-(4-chlorfenyl)-amino) -methyl] -lH-pyrrol-2-karboxylové (190, 0,2242 mg, 91 %).
]H (CD3OD, 400 MHz): δ 11,14 (1H, široký s), 7,38 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,69 (1H, s), • · φ · · · • · • * • · · · • 4 4 9
44
- 155 *· ··
9 4 9 4 9
449 4 94 4
4444 444
4 4 4 4
444 44 44 • ··
4,69 (2Η, s), 1,82 (3Η, s) ppm. 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 172,32,
164,16 & 164,13, 142,41, 134,98, 131,02, 130,74, 124,43, 124,27, 121,90 & 121,86, 116,85 & 116,81, 46,49, 22,67 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 22,67; CH2 uhlíky: 46,49; CH uhlíky: 131,02, 130,74, 124,27 & 124,09, 116,85 & 116,81 ppm. HPLC: 8,077 min.
Příklad 71. Syntéza kyseliny 4-{[ (4-chlorfenyl)-methylamino]methyl}-lH-pyrrol-2-karboxylové (192).
Syntéza ethylesteru 4-{[ (4-chlorfenyl)-methylamino]methyl}-1H-pyrrol-2-karboxylové (191):
K míchanému roztoku ethylesteru kyseliny 4-formyl-lH-pyrrol-2-karboxylové (0,2585 g, 1,55 mmol) v 5% kyselině octové v methanolu o pokojové teplotě pod N2 byl přidán 4-chlor-N-methylanilin (0,225 ml, 1,86 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl přidán natriumkyanoborohydrid (0,1585 g, 2,52 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Bylo přidáno přibližně 3 ml nasyceného K2CO3 a reakční směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly promyty nasyceným NaHCO3 (~ 4 ml) a solankou (~ 4 ml), poté byly sloučené organické vrstvy sušeny Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí silikagelové chromatografie (kolona Combiflash, 85:15 hexany: ethylacetát) za zisku 0,3419 g (76 %) ethylesteru kyseliny 4-{[(4-chlorfenyl)-methylamino]methyl}-1/í-pyrrol-2-karboxylové (191) v podobě světle žlutohnědé pevné látky. Poznámka: Výchozí látka, ethylester kyseliny 4-formyl-lH-pyr• · ···· • ··· • · ·
- 156 • ··· • « • « ) · ·· · rol-2-karboxylové, vykazovala při HPLC retenční dobu = 7,337 min. HPLC: 8,478 min.
Syntéza kyseliny 4-{[(4-chlorfenyl)-methylamino]methyl}-1H-pyrrol-2-karboxylové (192):
Ethylester kyseliny 4-{[(4-chlorfenyl)-methylamino]methyl } -lH-pyrrol-2-karboxylové (191) (0,3419 g, 1,17 mmol) byl navážen do baňky s kulatým dnem. Byly přidány míchací tyčinka, chladič a přepážka, a baňka byla promyta N2. Ester byl rozpuštěn v EtOH (2,6 ml, 0,45 M) a poté byl k roztoku esteru za míchání přidán čerstvě připravený vodný NaOH (0,1336 g, 1,0 ml H2O) . Reakční baňka byla ihned ponořena do olejové lázně předehřáté na 85 °C a reakční směs byla zahřívána a míchána pod N2, dokud nebylo dle HPLC zjištěno, že je reakce dokončena (15 min). Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a surový produkt byl ihned čištěn pomocí preparativní HPLC s reverzní fází (45:55 H2O s 0,05 % TFA: CH3CN a 0,05 % TFA) za zisku čisté kyseliny 4-{[(4-chlorfenyl)-methylamino]methyl}-l/í-pyrrol-2-karboxylové (192).
JTI (CD3OD, 400 MHz): δ 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,43 (2H, s), 3,00 (3H, s) ppm. Parciální 13C (CD3OD, 100 MHz): δ 130,12, 124,02, 117,99, 116,47, 52,37, 39,91 ppm. DEPT (CD3OD, 100 MHz): CH3 uhlíky: 14,48; CH2 uhlíky: 59,62, 23,41 a
23,39, 23,36 a 23,33, 23,16 a 23,13, 21,88 a 21,86; CH uhlíky: 118,74 a 118,55 ppm.
• 4 44
4 4 «44*»
4 4 <
444·
157
Příklad 72. Syntéza kyseliny 4-benzyl-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-indol-2-karboxylové (198) :
BnMgCI reflux
Pd/H2
EtOH
Syntéza methylesteru kyseliny 4-oxo-4,5,6,7~tetrahydro-lH-indol-2-karboxylové (193):
Roztok 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-2-karbonitrilu (4,5 g, 28,1 mmol, připravený tak, jak je popsáno v Synth. Comm. 1995, 25, 507-514), v methanolu (200 ml) nasyceném plynným HC1 byl po dobu 6 dnů zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Vzniklý produkt (3,5 g) byl 65/35 směs očekávaného esteru a výchozí látky, jak ukázala NMR analýza. Tato směs byla použita v následujícím stupni bez jakéhokoliv dalšího čištění.
• b
158
Wk ·· ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 999 •9 9999 999 99 t 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Syntéza methylesteru kyseliny 4-oxo-l- (2-trimethylsilyl-ethoxymethyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-lH-indol-2-karboxylové (194):
DMF (3 ml) roztok esteru (500 mg, 2,6 mmol) byl přidán k vychlazené (0 °C) suspenzi natriumhydridu (114 mg, 60% v oleji, 2,8 mmol) v DMF (2 ml) . Po 10 minutách byl přidán SEM-C1 (550 μΐ, 3,1 mmol). Poté byla směs míchána při pokojové teplotě po dobu 2 h, poté nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Po koncentraci byla očekávaná sloučenina získána v podobě surového oleje (930 mg).
:I'H NMR (CDC13, 400 MHz): 5 7,27 (1H, s), 5,78 (2H, s), 3,61 (2H, m) , 2,94 (2H, m) , 2,50 (2H, m) , 2,18 (2H, m) , 0,92 (2H, m) ppm.
LC/MS: 60 %.
Syntéza methylesteru kyseliny 4-benzylíden-l-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-4,5,6,1-tetrahydro-lH-indol-2-karboxylové (195) :
Roztok (7 ml) chráněného esteru (900 mg, 2,78 mmol) v suchém THF byl přidán k roztoku benzylmagnesiumchloridu (3,4 ml, 2M v THF, 6,8 mmol) v THF (10 ml) . Po 2 h při pokojové teplotě bylo přidáno více benzylmagnesiumchloridu (1,7 ml, 2M v THF, 3,4 mmol) . Poté byla směs 1 noc zahřívána za varu pod zpětným chladičem. Poté byla přidána voda a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4 a koncentrována za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené výše v názvu (900 mg). LC/MS: 50 %, m/z = 397 g/mol.
- 159 Syntéza methylesteru kyseliny 4-benzyliden-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-2-karboxylové (196) :
Tetrabutylammoniumfluorid (23 ml, IM v THF, 23 mmol) byl během 5 min přidán k roztoku esteru (900 mg, 2,26 mmol) ve studeném THF (0 °C) . Poté byla reakční směs zahřívána po dobu 4 h při 80 °C. Po 48 h při pokojové teplotě byla reakční směs rozdělena mezi ether a vodu. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována za sníženého tlaku za vzniku surové sloučeniny uvedené výše v názvu. Pomocí silikagelové chromatografie (eluent cyklohexan/AcOEt : 80/20) byla získána čistá výchozí látka (100 mg) a odpovídající deprotekovaný nitril (80 mg) . Stále chráněný čistý ester (100 mg, 0,25 mmol) byl smíchán s TBAF (750 pl, 0,75 mmol). THF byl odstraněn ve vakuu. Po koncentraci byla reakční směs zahřívána s ethylendiaminem (0,25 ml) v DMF (1 ml) po dobu 16 h. Po koncentraci byla získána sloučenina uvedená výše v názvu v podobě oleje (80 mg). LC/MS: 76 %, m/z = 267 g/mol.
Syntéza methylesteru kyseliny 4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-2-karboxylové (197) :
Nasycený esterový derivát byl hydrogenován za normálního tlaku pomocí Pd v EtOH po dobu 3 h. Katylyzátor byl odstraněn pomocí filtrace a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, která byla čištěna pomocí silikagelové chromatografie (eluent cyklohexan/CH2Cl2 : 50/50). Výtěžek: 20 mg. LC/MS: 60 %, m/z = 269 g/mol.
Syntéza kyseliny 4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH'índol-2-karboxylové (198) :
Čerstvě připravený vodný NaOH (IM v H2O, 0,8 ml, 0,8 mmol)
byl při pokoj ové teplotě přidán k míchanému roztoku esteru
(20 mg, 0,08 mmol) v EtOH (5 ml). Reakční směs byla zahřívána
při 80 °C, dokud nebylo dle TLC zjištěno, že je reakce
- 160 • ···· · · · · · · · φ · • · · · · φ ··· · φ φ · φ
Φ· · Φ· · ΦΦ·· ····· ·· ·· ·· ·· dokončena. Produkt byl extrahován pomocí Et2O, poté byla vodná vrstva okyselena (pH = 1) pomocí přidání 10% vodné HCl po kapkách. Pevná látka byla vyfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla přes noc sušena ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené výše v názvu (19 mg) . XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,8 (1H, šir. s), 7,3 - 7,33 (2H, m) , 7,2 - 7,26 (3H, m) , 6,81 (1H, s), 3,09 (1H, dd), 2,9 (1H, m), 2,55 - 2,65 (3H, m) , 1,9 - 2,0 (1H, m) , 1,6 - 1,8 (2H, m) , 1,3 - 1,4 (1H, m) , LC/MS:
%, m/z = 255 g/mol.
- 161 -

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce IA:
    COOFo :ia) , ve kterém pia θ R^a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu XYR5;
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
    M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
    Z je N nebo CR4;
    R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a skupinu XYR5;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n je celé číslo od 1 do 6;
    alepoň jeden z Rla a R2a je skupina XYR5; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
    s tou výhradou, že obecný vzorec IA nezahrnuje kyselinu
    5-fenethyl-lH-pyrazol-3-karboxylovou, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    • · • ·
    - 162 • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · » · · · • · · · · ······ · · · • · · · · · ···· ····· » · Λ · · ··
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je R3 atom vodíku. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je N. 4 . Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je skupina CR4. 5. R2a Sloučenina podle je skupina XYR5. nároku 1, ve které Rla je atom vodíku a 6. Sloučenina podle nároku 4 nebo 5, ve které X a Y jsou
    skupiny CR6R7.
    7 . Sloučenina podle nároku 5, ve které je R5 substituovaná arylová skupina. 8 . Sloučenina podle nároku 6, ve které jsou R6 a R7 atomy vodíku. 9. Sloučenina podle nároku X kde je sloučenina vybrána ze
    skupiny sestávající z:
    • φ · · • ·
    Br
    Φ φ
    - 164
    11. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je:
    12. Způsob zvyšování koncentrace D-serinu nebo/a snižování koncentrace toxických produktů oxidace D-serinu DAAO u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
    COOR3 ve kterém
    4 • · 4 ·
    165
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
    M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
    Z je N nebo CR4;
    R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n je celé číslo od 1 do 6;
    alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci.
    13. Způsob léčení schizofrenie, léčení nebo prevence ztráty paměti nebo/a kognitivních funkcí spojené s Alzheimerovou chorobou, léčení ataxie, nebo prevence ztráty charakteristik neuronálních funkcí u neurodegenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
    w ♦ * · ·· • 9
    9 • · ·
    166
    9 99 9
    R
    COOR3
    Z—NH ve kterém
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
    M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
    Z je N nebo CR4;
    R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n je celé číslo od 1 do 6;
    alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci, který to vyžaduje.
    • φ φ
    - 167 • Φ Φ Φφφφ φφ • φ φφφ φφφφ φ · • · φφφ ΦΦΦΦΦΦ φ · · ·· · · φ φ φφφφ ·· φφφ φφ φφ φφ φφ
    14. Způsob zlepšování učení, paměti nebo/a kognitivních funkcí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
    COOR3 ve kterém
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
    M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
    Z je N nebo CR4;
    R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n je celé číslo od 1 do 6;
    alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
    •φ ·Φ ·· «♦·
    - 168 ·♦ φφ φφ ♦ ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ φφ φ · φ • · φφφφ ··· · · · · 4 • · φ φφ φ φ φ · φ φφφφφ φφ φφ ·Φ φ· nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci, který to vyžaduje.
    15. Způsob léčení neuropatické bolesti, vyznačuj Ιοί se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
    COOFv (I) ve kterém
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
    M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
    Z je N nebo CR4;
    R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n je celé číslo od 1 do 6;
    • * · · · · • · ♦
    - 169 ·· ·· ·· • · · · · » « · · φ · · · · · · · · · · • · · « · · ··· « · · · · • · ··· · · » · · •· ··· ·· · · ·· ·t alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jedinci, který to vyžaduje.
    16. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, a skupinu XYR5;
    alepoň jeden z R1 a R2 je skupina XYR5; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n.
    17. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že R3 je atom vodíku.
    18. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že Z je N.
    19. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se t i m , že Z je skupina CR4.
    20. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se t í m , že n je 1 nebo 2.
    21. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, žeXaY jsou skupiny (CR6R7)n a n je 1.
    22. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyzná čující se tím, že R6 a R7 jsou atomy vodíku.
    • fl ··»· ♦ · • · · fl • flfl
    170 • fl flfl fl flfl · • flfl · • · · · · · ··· • · · · · · flfl flfl· flfl flfl • fl • · • flfl · • flfl · flfl flfl
    23. Způsob podle č u j ící skupina XYR5 s e 2 4. Způsob podle č u j ící skupina. s e 25. Způsob podle č u j ící s e vybere ze skupiny
    libovolného z nároků tím, že R1 je libovolného z nároků tím, že R5 je až 15, vyznáatom vodíku a R2 je až 15, vyznásubstituovaná arylová libovolného z nároků 12 až 15, vyznát í m , že se sloučenina obecného vzorce I sestávající z:
    OH
    171 •0 0000 • * • ·00 • 0 ··
    0 0 0
    0 0 0
    0 000
    0 0
    0· 00
    0
    0 • 000 0 0 0
    0 0
    0 a
    • · φ φ·» φ 4
    9 9 φ
    9 999 9
    9 9 9 9 • 9 9 9
    999 «
    - 172 > ·* Φ· 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 999
    99999 99 4
    Φ Φ Φ Φ φ 4 ► ΦΦ ΦΦ ΦΦ
    26. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I je:
    Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačuj i c i je:
    tím, že sloučeninou obecného vzorce I
    28. Způsob podle libovolného z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že dále zahrnuje souběžné podávání D-serinu nebo cykloserinu.
    29. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I:
    R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5; nebo R1 a R2
    - 173 - : : :
    444 •4 4 444 ·· 44 »4 44 • 4 4 4 4 4 4 • · 4 · 4 4 <44
    4 44444 4« »
    4 « 4 4 4 4
    44 >4 44 společně tvoří 5-, 6-, 7- nebo 8-člennou, substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu;
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 0, S, skupinu NH a (CR6R7)n;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo M+;
    M je atom hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku nebo jejich směs;
    Z je N nebo CR4;
    R4 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a skupinu XYR5;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a substituovanou heteroarylovou skupinu;
    R6 a R7 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n je celé číslo od 1 do 6;
    alepoň jeden z R1, R2 a R4 má jiný význam než atom vodíku; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n;
    a farmaceuticky přijatelný nosič.
    30. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, v y z n a - č u jící s e tím, že dále obsahuje D-serin nebo cykloserin. 31. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y znač u j í cí se tím, že R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom
    vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, a skupinu XYR5;
    alepoň jeden z R1 a R2 je skupina XYR5; a alespoň jeden z X a Y je skupina (CR6R7)n.
    0000
    - 174 0 0 ·· 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 32. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t i m , že R3 je atom vodíku. 33. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc í se t i m , že Z je N. 34. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t i m , že Z je skupina CR4. 35. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t í m , že n je 1 nebo 2. 36. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t í m , že X a Y jsou skupiny
    (CR6R7)n a n je 1.
    37 . Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t i m , že R6 a R7 jsou atomy vodíku. 38 . Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t i m , že R1 je atom vodíku. 39. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30, v y značuj íc i se t i m , že R5 je substituovaná arylová skupina. 40. Farmaceutická kompozice podle nároku 29 nebo 30,
    obecného vyznačuj ící vzorce I je vybrána ze se tím, že skupiny sestávající sloučenina z :
    OH ·· «·v· ··
    - 175 • · · · » ♦ * • · ··· · · · · • * · 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9
    99999 99 99 • · · • · ··· • « · · • 9 9 9
    99
    OH ·· ···· • Φ ··
    9 9 9
    9 9 9 ·· ·♦
    - 176 9 9 9 9 9
    9 999 99
    41. Farmaceutická kompozice podle vyznačující se tím, vzorce I je:
    nároku 29 že sloučeninou nebo 30, obecného
    42. Farmaceutická kompozice podle vyznačující se tím, vzorce I je:
    nároku 29 nebo 30, že sloučeninou obecného
    Cl
CZ20060427A 2003-12-29 2004-12-28 Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO CZ2006427A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53297903P 2003-12-29 2003-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2006427A3 true CZ2006427A3 (cs) 2006-11-15

Family

ID=34748837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060427A CZ2006427A3 (cs) 2003-12-29 2004-12-28 Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO

Country Status (15)

Country Link
US (4) US7488747B2 (cs)
EP (1) EP1709004A2 (cs)
JP (1) JP2007517056A (cs)
KR (1) KR20060128976A (cs)
CN (1) CN1922149A (cs)
AU (1) AU2004312530A1 (cs)
BR (1) BRPI0418244A (cs)
CA (1) CA2551952A1 (cs)
CZ (1) CZ2006427A3 (cs)
IL (2) IL176606A0 (cs)
NZ (1) NZ548212A (cs)
PL (1) PL380887A1 (cs)
RU (3) RU2361862C2 (cs)
WO (1) WO2005066135A2 (cs)
ZA (1) ZA200605383B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2501134A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as antilipolytic agents for the treatment of metabolic-related disorders such as dyslipidemia
US20070032537A1 (en) * 2003-06-13 2007-02-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the acid receptor rup25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases
RU2361862C2 (ru) 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
CN101553217A (zh) 2005-07-06 2009-10-07 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－n－甲基－1－萘胺或反式4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
AU2007205114B2 (en) * 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NZ569608A (en) * 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
CA2659060A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
DE102006060598A1 (de) * 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20090099248A1 (en) * 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
JP2010522182A (ja) * 2007-03-21 2010-07-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｂ２受容体介在疼痛を処置する方法
KR101581289B1 (ko) 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
NZ590790A (en) 2008-07-08 2012-09-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
GB0817379D0 (en) * 2008-09-23 2008-10-29 Merck Sharp & Dohme New use
IT1394400B1 (it) * 2009-02-25 2012-06-15 Neuroscienze Pharmaness S C Ar L Composizioni farmaceutiche
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
WO2011017634A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracore Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
US10387135B2 (en) * 2010-11-05 2019-08-20 FedEx Supply Chain Logistics & Electronics, Inc. System and method for remotely flashing a wireless device
US8703946B2 (en) 2010-12-08 2014-04-22 Vanderbilt University Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as allosteric modulators of mGluR5 receptors
US20120202856A1 (en) 2011-02-07 2012-08-09 Player Mark R Substituted benzimdazole derivatives useful as trpm8 receptor modulators
CA2839735A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Yong-xin LI D-serine for the treatment of visual system disorders
GB201111705D0 (en) * 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
PE20141361A1 (es) 2011-11-15 2014-10-13 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico dihidroxi aromatico
WO2014025993A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 The Johns Hopkins University Inhibitors of d-amino acid oxidase
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
CN103274984B (zh) * 2013-06-03 2016-08-24 四川铂瑞生物医药有限公司 一种5-甲基-吡咯-2甲酸乙酯的制备方法
US11504346B2 (en) 2013-11-03 2022-11-22 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Redox-activated pro-chelators
US9339482B2 (en) 2013-11-22 2016-05-17 Regents Of The University Of Minnesota Methods to treat dysregulated blood glucose disorders
US11753400B2 (en) 2017-10-18 2023-09-12 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
US10336724B2 (en) * 2017-10-18 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
CN108546266B (zh) * 2018-07-25 2020-09-22 上海毕得医药科技有限公司 一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸的合成方法
CN111116446B (zh) * 2020-01-14 2023-07-14 成都师范学院 一种3-取代-1h-吡咯的合成工艺方法
MY197760A (en) 2020-06-01 2023-07-13 Celagenex Res India Pvt Ltd Novel synergistic medicinal compositions for treating dysfunctional d-serine signaling

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE616646A (cs)
DE1124485B (de) 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
JPS6033106B2 (ja) 1977-10-07 1985-08-01 住友化学工業株式会社 カルボン酸エステル、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4540690A (en) 1982-02-09 1985-09-10 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
JPS58177915A (ja) 1982-04-12 1983-10-18 Green Cross Corp:The 抗血栓剤
EP0190224A1 (en) 1984-07-30 1986-08-13 Schering Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE
DE3431541A1 (de) 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4738709A (en) 1985-01-10 1988-04-19 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active substituted benzisoxazoles
US4751231A (en) 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
JPH01172388A (ja) 1987-12-25 1989-07-07 Sumitomo Chem Co Ltd チエノ〔３，２−ｂ〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピロール類およびその製法
US4981870A (en) 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US4960786A (en) 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
US5137910A (en) 1989-05-05 1992-08-11 C.D. Searle & Co. Compositions containing indole-2-carboxylate compounds for treatment of CNS disorders
PT93943A (pt) 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
EP0476016B1 (en) 1989-05-31 1998-10-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY CNS active 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivatives
US5086054A (en) 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines
US5284862A (en) 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
WO1993022299A1 (en) * 1992-04-24 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal oxazolidinones
WO1994010158A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same
GB9304500D0 (en) 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
ES2081747B1 (es) 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
GB9321221D0 (en) 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
CN1047384C (zh) 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
CA2198457A1 (en) 1994-08-30 1996-03-07 Koichi Kojima Isoxazole derivatives
US5484763A (en) 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
GB9502695D0 (en) 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
ATE219765T1 (de) 1995-04-10 2002-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolderivate als cgmp-pde inhibitoren
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US5859042A (en) * 1995-09-27 1999-01-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Five membered heterocyclic compounds
EP0904271A4 (en) * 1996-05-01 2002-01-23 Univ Princeton 5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] PYRIMIDINE
FR2753098B1 (fr) 1996-09-06 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene
US5922752A (en) 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
FR2795733B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
AU6462500A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Patrick T. Prendergast Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement
DK1088824T3 (da) 1999-09-30 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Bicykliske pyrrolylamider som glycogen phosphorylase inhibitorer
EP1391460A1 (en) 1999-09-30 2004-02-25 Pfizer Products Inc. Tricyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors
NZ517706A (en) 1999-10-08 2004-01-30 Affinium Pharm Inc Fab I inhibitors
US6528254B1 (en) 1999-10-29 2003-03-04 Stratagene Methods for detection of a target nucleic acid sequence
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
JP2001247462A (ja) 2000-03-07 2001-09-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ウレアーゼ阻害剤
US6632417B2 (en) 2000-03-07 2003-10-14 Chevron U.S.A. Inc. Process for preparing zeolites
EP1136071A3 (en) 2000-03-22 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Use of glycogen phosphorylase inhibitors
WO2001079208A1 (fr) 2000-04-19 2001-10-25 Kaneka Corporation Nouveau derive d'azetidine et procede de preparation de celui-ci
GB0012214D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004505982A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規なｓＰＬＡ２インヒビター
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2000277557A1 (en) 2000-10-06 2002-04-22 Smith Kline Beecham Corporation Methods of agonizing and antagonizing fabk
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
DE10063992A1 (de) 2000-12-21 2002-07-04 Max Planck Gesellschaft Tryptophan-Analoga in Proteinen, Peptiden und peptidischen Leitstrukturen
US6372919B1 (en) 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
IL156865A0 (en) 2001-01-16 2004-02-08 Genset Sa D-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase for use in cns disorders
US20020123490A1 (en) 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
AU2002328596B2 (en) 2001-08-09 2007-09-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
US7045543B2 (en) 2001-11-05 2006-05-16 Enzrel Inc. Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites
US20030162825A1 (en) 2001-11-09 2003-08-28 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
US6780891B2 (en) 2001-11-30 2004-08-24 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2003091213A1 (fr) 2002-04-25 2003-11-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amide ou sels de ces derives
CA2484582A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Warner-Lambert Company Llc Bombesin antagonists
EP1541570A4 (en) 2002-07-31 2008-05-21 Mercian Corp NEW PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE
EP1543011B1 (en) 2002-09-06 2006-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
JP2006504693A (ja) 2002-09-16 2006-02-09 セプラコア インコーポレーテッド トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンによるｃｎｓ障害の治療
EP1542961B1 (en) 2002-09-16 2013-09-11 Sepracor, Inc. Trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine for use in treatment of cns disorders
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
AU2003284005B2 (en) 2002-10-03 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US20040097554A1 (en) 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
BR0316099A (pt) 2002-11-07 2005-09-27 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabéticos
US7345180B2 (en) 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
EP1633709A1 (en) 2003-04-30 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Anti-diabetic agents
WO2004113345A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Japan Tobacco Inc. 縮合ピロール化合物及びその医薬用途
ATE360638T1 (de) 2003-06-30 2007-05-15 Servier Lab Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch geeigneten salze
CN1816553A (zh) 2003-07-07 2006-08-09 西巴特殊化学品控股有限公司 呋喃并吡咯的制备方法
SG178721A1 (en) 2003-07-29 2012-03-29 Signature R & D Holdings Llc Amino acid prodrugs
US20050065183A1 (en) 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
GB0319759D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020986A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
GB0320422D0 (en) 2003-08-30 2003-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7396940B2 (en) 2003-10-23 2008-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Combinatorial library of 3-aryl-1H-indole-2-carboxylic acid
DK1420028T3 (da) 2003-11-19 2007-06-18 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf
RU2361862C2 (ru) 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
WO2005066143A2 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Benzo[d]isoxazol-3-ol daao inhibitors
US20070197610A1 (en) 2004-03-16 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzisoxazoles
AP2353A (en) 2004-05-07 2012-02-16 Warner Lambert Co 3- or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands.
CA2567851A1 (en) 2004-05-21 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
MY149038A (en) 2004-05-26 2013-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
CN1976938B (zh) 2004-07-01 2012-08-15 第一三共株式会社 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
US7276631B2 (en) 2004-07-20 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentylamine and cyclohexylamine derivatives as NK-1/SSRI antagonists
JO2629B1 (en) 2004-08-19 2012-06-24 افينتيس فارما سوتيكالز انك Branched carboxylic acid amides containing thienobirol, carboxylic acid amides containing pyrolithiazole, and the like as kinase inhibitors casein epsilon
US20090069384A1 (en) 2005-01-19 2009-03-12 Biolipox Ab Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
CN100391945C (zh) 2005-05-31 2008-06-04 浙江大学 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法
AU2006298563A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Use of fused pyrrole carboxylic acids for the treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases as D-amino acid oxidase inhibitors
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
AU2007205114B2 (en) 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NZ569608A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
CN101421228B (zh) 2006-03-31 2014-05-21 塞普拉柯公司 手性酰胺和胺的制备
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US20080058395A1 (en) 2006-06-30 2008-03-06 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase
CA2659060A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
CN1962656A (zh) 2006-11-29 2007-05-16 沈阳药科大学 吲哚美辛5－氟尿嘧啶甲酯药用化合物及其制剂和制备方法
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
US20090099248A1 (en) 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
KR101581289B1 (ko) 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
WO2010017418A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase

Also Published As

Publication number Publication date
US20090170916A1 (en) 2009-07-02
RU2361862C2 (ru) 2009-07-20
JP2007517056A (ja) 2007-06-28
KR20060128976A (ko) 2006-12-14
CN1922149A (zh) 2007-02-28
AU2004312530A1 (en) 2005-07-21
IL200842A0 (en) 2010-05-17
US20110092559A1 (en) 2011-04-21
EP1709004A2 (en) 2006-10-11
ZA200605383B (en) 2008-06-25
US20050143443A1 (en) 2005-06-30
WO2005066135A3 (en) 2005-10-06
NZ548212A (en) 2010-07-30
US7893098B2 (en) 2011-02-22
WO2005066135A2 (en) 2005-07-21
US20100016397A1 (en) 2010-01-21
RU2009110913A (ru) 2010-09-27
RU2006127440A (ru) 2008-02-10
US7488747B2 (en) 2009-02-10
BRPI0418244A (pt) 2007-04-17
PL380887A1 (pl) 2007-04-02
IL176606A0 (en) 2006-10-31
CA2551952A1 (en) 2005-07-21
RU2009110914A (ru) 2010-09-27
US7615572B2 (en) 2009-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2006427A3 (cs) Pyrrolové a pyrazolové inhibitory DAAO
CZ2006426A3 (cs) Benzo [d]isoxazol-3-olové inhibitory DAAO
KR101787116B1 (ko) 바이시클릭 피라졸로-헤테로사이클
KR100816185B1 (ko) 2-옥소-1-피롤리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
US7579370B2 (en) Fused heterocycles
JP6421185B2 (ja) ベンゾイミダゾール−プロリン誘導体の使用
JP2009511519A (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
KR101088229B1 (ko) Ｃｂ１ 수용체 조절제로서의 1,5-디페닐-3-피리디닐아미노-1,5-디히드로피롤리딘-2-온
WO2005068466A1 (en) Compounds useful in therapy
JP2007518788A (ja) バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
MXPA06007537A (es) Inhibidores de pirrol y pirazol de d-aminoacido-oxidasa (daao)
AU2018265615A1 (en) Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
FR3067028B1 (fr) Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central
MXPA06007536A (en) Benzo[d]isoxazol-3-ol daao inhibitors
JP5297663B2 (ja) 複素環化合物
MXPA06007563A (en) Compounds useful in therapy
KR19990071056A (ko) Nmda 수용체 길항제로 작용하는 4-치환-퀴놀린-2-카복실산유도체