CZ2004441A3 - Léčivo pro snižování mortality a morbidity souvisejících s kritickými onemocněními - Google Patents
Léčivo pro snižování mortality a morbidity souvisejících s kritickými onemocněními Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004441A3 CZ2004441A3 CZ2004441A CZ2004441A CZ2004441A3 CZ 2004441 A3 CZ2004441 A3 CZ 2004441A3 CZ 2004441 A CZ2004441 A CZ 2004441A CZ 2004441 A CZ2004441 A CZ 2004441A CZ 2004441 A3 CZ2004441 A3 CZ 2004441A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glp
- val
- glu
- patients
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 9
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 claims abstract description 31
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 202
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 39
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 34
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 29
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 29
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 24
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 16
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 15
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 14
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 11
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 11
- -1 GLP-1 compound Chemical class 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 9
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 5
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims description 5
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 8
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 8
- RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzilate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 abstract description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 84
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000021238 nutrient digestion Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010053768 Gastroduodenal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006079 Near drowning Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037370 Pulmonary contusion Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010051739 Pulmonary sepsis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004859 alveolar capillary barrier Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical group CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Předložený vynález se týká použití sloučenin typu glukagonu podobného peptidu (glucagon-like peptide - GLP-1) pro snižování mortality a morbidity souvisejících s kritickými onemocněními v případě, kdy pacient je predisponován nebo trpí dechovým selháním.
Dosavadní stav techniky
Pacienti jsou příjímání na jednotky intenzívní péče (intensive care unit - ICU) v nemocnících z řady důvodů.
Nicméně velká část pacientů přijatých na jednotku intenzívní péče buď již má některý typ dechového selhání nebo se u nich později vyvine. Někteří z těchto pacientů se stanou závislí na ventilátoru v některém okamžiku jejich pobytu na jednotce intenzívní péče. U těchto pacientů je extrémně vysoké riziko vývinu komplikací, které vedou k smrti.
I když mnoho specialistů věří, že některý typ nutriční podpory má příznivý vliv na kriticky nemocné pacienty a napomáhá znovuvytvoření metabolické stability, výhody a specifika takové podpory zůstávají sporné v důsledku
nedostatku dobře kontrolovaných náhodných klinických pokusů.
Vzhledem k tomu, že hyperglykémie a inzulínová rezistence jsou běžné u kriticky nemocných pacientů, kterým je podávána nutriční podpora, některé jednotky intenzívní péče podávají inzulín pro léčení přílišné hyperglykémie u vyživovaných kriticky nemocných pacientů (hladina glukózy v krvi vyšší než 12 mmol/1). Žádný přímý příznivý účinek na respirační funkce, mortalitu nebo morbiditu však u takového podávání nebyl popsán. Používání inzulínu bylo v nedávné době studováno v klinické studii, která se snažila normalizovat hladinu glukózy v krvi na 4,5-6,1 mmol/1 u dospělých pacientů na jednotce intenzívní péče, kteří byli mechanicky ventilováni. Není jasné, zda výsledky pozorované v této studii je možno připsat účinné glukózy nebo nebo některému jinému účinku inzulínové terapie. Bez ohledu na mechanismus však riziko hypoglykémie a nutnost intenzivního monitorování hladiny glukózy v krvi, které musí být prováděno, činí tento typ terapie riskantním a prakticky neupotřebitelným. Existuje proto potřeba léčby, která je bezpečná a účinná pro snižování mortality a morbidity souvisejících s kriticky nemocnými pacienty.
GLP-1 je inkretinový hormon, který je vylučován z intestinálních L-buněk v odezvě na trávení živin. Biologicky účinné formy přírodního GLP-1 jsou dva zkrácené peptidy známé jako GLP-1(7-37)OH a GLP-1(7-36) amid. Řada zajímavých fyziologických účinků je přičítáno GLP-1, včetně na glukóze závislé indukce vylučování inzulínu, stimulace
exprese genu pro-inzulínu, potlačení vylučování glukagonu a vyprazdňování žaludku. Kromě toho bylo ukázáno, že GLP-1 snižuje tělesnou hmotnost. Byly provedeny klinické pokusy zahrnující různé analogy a deriváty GLP-1 pro léčení diabetů typu 2 a obezity.
Bylo prokázáno, že GLP-1 sloučeniny snižují mortalitu a morbiditu u pacientů trpících akutním infarktem myokardu a mrtvicí. Viz WO 98/08531 a WO 00/16797. Kromě toho bylo prokázáno, že GLP-1 sloučeniny zmírňují katabolické změny, ke kterým dochází po chirurgickém zákroku. Viz WO 98/08873. Tyto přihlášky však nepopisují účinky GLP-1 sloučenin na mortalitu nebo morbiditu u pacientů trpících dechovým selháním.
Předložený vynález popisuje fundamentálnější roli GLP-1 než pouhou nepřímou regulaci hladiny glukózy v odezvě na trávení živin. Předložený vynález zahrnuje objev, že GLP-1 ovlivňuje celkový metabolický stav a může působit proti negativním vedlejším účinkům, ke kterým může dojít během stresové odezvy těla na jistá onemocnění a stavy, které zahrnují nebo predisponují pacienta k dechovému selhání.
Předmět vynálezu
Předložený vynález tedy zahrnuje použití GLP-1 sloučenin pro snižování mortality a morbidity, ke kterým dochází u kriticky nemocných pacientů, u kterých došlo k dechovému • · · selhání nebo mají onemocnění nebo stav, u kterého je pravděpodobné, že povede k dechovému selhání.
Předložený vynález se týká způsobu snižování mortality a morbidity souvisejících s dechovým selháním u kriticky nemocných pacientů, který zahrnuje podávání účinného množství GLP-1 sloučeniny kriticky nemocným pacientům. Předložený vynález se také týká způsobu snižování mortality a morbidity u kriticky nemocných pacientů, kteří trpí stavem, u kterého je pravděpodobné, že povede k dechovému selhání, přičemž způsob zahrnuje podávání účinného množství GLP-1 sloučeniny kriticky nemocným pacientům. Příklady stavů, které vedou k dechovému selhání, zahrnují akutní poranění plic, syndrom dechového selhání, cor pulmonale, chronické obstrukční plicní onemocnění a sepsi.
Přehled vyobrazení v textu
Obr. 1: Graf reprezentující střední hodnoty (+/- střední odchylka) plasmových koncentrací Val8-GLP-1(7-37)OH po podávání jednou denně placeba (základní úroveň), 2,5 mg (Skupina 1), a 3,5 mg (Skupina 2) Val8-GLP-1(7-37)OH.
Obr. 2: Graf reprezentující střední hodnoty ( + /-, střední odchylka) plasmových koncentrací Val8-GLP-1(7-37)OH po podávání jednou denně placeba (základní úroveň) a 4,5 mg (Skupiny 3 a 4) Val8-GLP-1(7-37)OH pacientům.
Způsoby a kompozice, obzvláště léky (farmaceutické kompozice nebo přípravky) používající GLP-1 sloučeniny jsou • · · • · · · • · · ··· · • · · • · · účinné pro snižování mortality a morbidity u kriticky nemocných pacientů u kterých došlo k dechovému selhání. Kromě toho jsou takové kompozic účinné pro snižování mortality a morbidity souvisejících se stresovou odezvou, ke které dochází v důsledku různých traumat nebo stavů, které často vedou k různým stupňům dechového selhání. Pro potřeby výkladu předloženého vynálezu je subjekt nebo pacient výhodně člověk, ale může jím být i zvíře, například domácí zvíře (například psi, kočky a podobně), užitkové zvíře (například krávy, ovce, prasata, koně a podobně) a laboratorní zvíře (například krysy, myši, morčata a podobně).
Praxe akutní medicíny je založena na hospitalizaci a je zaměřena a definována potřebami kriticky nemocných pacientů. Pod kriticky nemocnými pacienty se rozumí ti pacienti, kteří jsou fyziologicky nestabilní a vyžadují nepřetržitou a koordinovanou péči lékařskou, ošetřovatelskou a respirační. Tento typ péče si vyžaduje obzvláštní pozornost pro detaily pro poskytnutí konstantní a nepřetržité léčby a jejího upravování. Kriticky nemocní pacienti zahrnují takové pacienty, kteří jsou pod rizikem fyziologické dekompenzace a proto vyžadují nepřetržité monitorování, aby tým oddělení intenzívní péče mohl provést okamžitou intervenci a tím zabránil vzniku nežádoucích stavů pacienta.
Kriticky nemocní pacienti mají speciální potřebu monitorování a podpory životních funkcí, které musí být • · poskytnuty týmem, který může poskytnout nepřetržitou a neustále upravovanou péči.
Předložený vynález se týká způsobu snižování mortality a morbidity u jisté části těchto kriticky nemocných pacientů, který sestává z podávání GLP-1 sloučeniny.
Skupina kriticky nemocných pacientů, kterých se týká předložený vynález, obecně vykazuje nestabilní hypermetabolický stav. K tomuto nestabilnímu metabolickému stavu dochází v důsledku změn v metabolismu substrátů, který může vest k relativnímu nedostatku některých živin. Obecně dochází ke zvýšené oxidaci v tukové i svalové tkáni.
Kriticky nemocní pacienti, u kterých podávání GLP-1 může snížit riziko mortality a morbidity jsou výhodně pacienti, u kterých dochází k dechovému selhání nebo u nich potenciálně může dojít k dechovému selhání. Například u kriticky nemocných pacientů může dojít k dechovému selhání pokud se nacházejí ve stavu nebo mají onemocnění, které může způsobit mnohočetné selhání orgánu nebo které může způsobit poškození orgánu, jako například sepse. Snížení morbidity znamená snížení pravděpodobnosti, že se u kriticky nemocného pacienta vyvinou další onemocnění, stavy nebo symptomy nebo znamená snížení závažnosti dalších onemocnění, stavů nebo symptomů. Snížení morbidity například může odpovídat snížení výskytu bakterémie nebo sepse nebo zmnírnění komplikací souvisejících s mnohočetným selháním orgánu.
Výraz dechové selhání, jak je zde užíván, znamená stav, při kterém pacienti mají obtíže s dýcháním v důsledku nějakého typu pulmonární dysfunkce. Tito pacienti často vykazují různý stupeň hypoxemie, který může nebo nemusí vzdorovat léčbě s přidáním kyslíku.
K dechovému selhání může dojít u pacientů s narušenou funkcí plic v důsledku přímého poškození plic nebo k němu může dojít v důsledku nepřímého poškození plic jako například jako důsledek systémových procesů. Kromě toho přítomnost mnohočetných poruch, které znamenají predispozici k dechovému selhání, podstatně zvyšuje riziko, k čemuž dochází i při přítomnosti sekundárních faktorů jako je chronické požívání alkoholu, chronická plicní onemocnění a nízké pH séra.
Některé typy přímého poškození plic zahrnují pneumonii, vdechnutí obsahu žaludku, zhmoždění plic, tukovou embolii, stav blízký utopení, poranění způsobené inhalací, vysokou nadmořskou výšku a reperfuzní plicní edém po transplantaci plic nebo plicní embolektomii. Některé příčiny nepřímého poškození plic zahrnují sepsi, závažné trauma se šokem a vícenásobnými transfúzemi, kardiopulmonární bypass, předávkování návykovými látkami, akutní pankreatitidu a transfúzi krevních produktů.
Jedna třída plicních poruch, které způsobují dechové selhání, jsou poruchy související se syndromem, který je známý jako Cor Pulmonale. Tyto poruchy související s chronickou hypoxemií, která vede ke zvýšenému tlaku v • · · · · • · · • · · · « • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · * · · plicním oběhu, který je nazýván pulmonární hypertenze. Jako důsledek pulmonární hypertenze vzrůstá pracovní zátěž pravé srdeční komory, což vede k jejímu zvětšení nebo hypertrofii. Cor Pulmonale se obvykle manifestuje jako selhání pravé části srdce, definované, jako trvalý vzrůst tlaku v pravé srdeční komoře a klinický důkaz sníženého návratu krve do pravé komory.
Chronická obstrukční pulmonární onemocnění (chronic obstructive pulmonary disease - COPD), která zahrnují rozedmu a chronickou bronchitidu také způsobují dechové selhání a jsou charakterizeovány obstrukcí dýchacích cest. COPD jsou čtvrtou'hlavní příčinou smrti a způsobují ročně přes 100000 úmrtí.
Syndrom akutního dechového selhání (acute respirátory distress syndrom - ARDS) je obecně progresivní a je charakterizován odlišenými etapami onemocnění. Syndrom se obecně manifestuje rychlým nástupem respiračního selhání u pacienta, který vykazuje rizikové faktory pro tento stav. Arteriální hypoxemie, která vzdoruje léčbě dodatečným kyslíkem je charakteristickým znakem. Může dojít k naplnění alveolů, konsolidací, a atelektáze v závislých oblastech plic; v ostatních oblastech plic však může dojít k závažným zánětům. Syndrom může postupovat ve fibrotizující alveolitídu s přetrvávající hypoxemií, zvýšeným alveolárním mrtvým prostorem a s dalším poklesem plicní poddajnosti. Může se také vyvinout plicní hypertenze, ke které dochází v důsledku poškození plicní kapilární lože.
···· • · ♦* ·· ·· • t · · · • · ··> · ·
Závažnost klinických poškození plic je různá. Jek pacienti s méně závažnou hypoxemií, jak je definováno na základě poměru parciálního tlaku arteriálního kyslíku k vdechnutému kyslíku o velikosti 300 nebo méně a pacienti se závažnější hypoxemií, která je definána jako uvedený poměr velikosti 200 nebo méně, spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Obecně jsou pacienti s poměrem 300 nebo méně klasifikováni jako pacienti s akutním poškozením plic a pacienti s poměrem 200 nebo méně jsou klasifikováni jako pacienti s akutním syndromem dechového selhání.
Akutní fáze akutního poškození plic je charakterizována jako příliv na proteiny bohatých tekutin do vzduchových prostorů plic jako důsledem zvýšené vaskulární permeability alveolárně kapilární bariéry. Ztráta integrity epitelu, jehož permeabilita je změněna, může způsobit zatopení alveolů, narušit normální transport tekutin, což ovlivňuje odstraňování tekutin souvisejících s otokem z alveolárního prostoru, snižuje tvorbu a návrat povrchově aktivních činidel, vede k septickému šoku u pacientů s bakteriální pneumonií a způsobuje fibrózu.
Sepse souvisí s nejvyšším rizikem přechodu k akutnímu poškození plic.
Septický šok a multiorgánová dysfunkce jsou hlavními příčinami morbidity a mortality v jednotkách intenzívní péče.
9
9 9
9 9 9 • 9 9999
9 9
9 •··· · · ·♦ 99
9 9 999 9 9 ·
9 9 9
99
Sepse je definována jako systémová zánětlivá odezva na předpokládanou nebo dokumentovanou infekci, která souvisí a je zprostředkována aktivací řady obranných mechanizmů hostitele, mezi které patří cytokinová síť, leukocyty a doplňková kaskáda a systémy koagulace a fibrinolýzy, zahrnující endotelium. Diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation - DIC) a další stupně konzumpční koagulopatie související s usazováním fibrinu v mikrovaskulatuře různých orgánů jsou manifestace sepse a septického šoku. Následné účinky hostitelovy obranné odezvy na cílové orgány jsou důležitým mediátorem při vzniku syndromů mnohočetného selhání orgánů a přispívá ke špatné prognóze u pacientů se sepsí, závažnou sepsí a sepsí komplikovanou šokem.
Při stavech jako je sepse, kdy dochází k hypermetabolismu, dochází ke zrychlenému rozpadu proteinů pro udržení glukoneogeneze i pro uvolnění aminokyselin požadovaných pro zvýšenou syntézu proteinů. Může dojít k hyperglycemii a k vysokým koncentracím triglyceridů a dalších lipidů v séru.
U pacientů s narušenými respiračními funkcemi může hypermetabolismus ovlivnit poměr vytváření oxidu uhličitého ke spotřebě kyslíku. Tento poměr je znám jako respirační kvocient (R/Q) a u normálních jedinců je mezi přibližně 0,85 a přibližně 0,90. Nadměrný metabolismus tuků má tendenci snižovat R/Q, zatímco nadměrný metabolismus glukózy zvyšuje R/Q. Pacienti s dechovým selháním mají často potíže s eliminací oxidu uhličitého a proto mají abnormálně vysoké respirační kvocienty.
·· · • · · · · · · • · · · ·· ·
Kriticky nemocní pacienti, kteří spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, také často obecně trpí zvláštní stresovou odezvou, charakterizovanou přechodným snížením tvorby většiny buněčných produktů a zvýšenou produkcí proteinů tepelného šoku. Kromě toho tato stresová odezva zahrnuje aktivaci hormonů jako je glukagon, růstový hormon, kortisol a pro- a protizánětlivé cytokiny. I když se zdá, že tato stresová odezva má ochrannou funkci, odezva vyvolává dodatečnou metabolickou nestabilitu u těchto kriticky nemocných pacientů. Například aktivace těchto specifických hormonů způsobuje zvýšení hladiny glukózy v séru, což vede k hyperglykémii. Kromě toho poškození srdce a dalších orgánů může být exacerbováno adrenergními stimuly. Dále může dojít ke změnám funkce štítné žlázy, což může vést k významnému ovlivnění metabolické aktivity.
GLP-1 sloučeniny jsou jedinečné látky, vhodné pro opětné obnovení metabolické stability u této skupiny metabolický nestabilních kriticky nemocných pacientů. GLP-1 sloučeniny jsou jedinečné v tom, že mohou regulovat hladinu glukózy v krvi zvýšení vylučování inzulínu a posílením citlivosti na inzulín, aniž by docházelo ke hypoglykémii. GLP-1 sloučeniny také inhibují glukagon, jehož hladina může být zvýšena u těchto populací pacientů.
Léčba této skupiny metabolický nestabilních kriticky nemocných pacientů zahrnuje podávání GLP-1 sloučenin, výhodně kontinuální intravenózní infúzí, pro dosažení hladiny glukózy v krvi nižší než 200 mg/dl, výhodně v • · ·· · • · · • « ♦ · • ·<···# • · ♦
4 rozmezí od 80 do 150 mg/dl, výhodněji v rozmezí od 80 do 110 mg/dl. Taková léčba vykazuje významné snížení 28-denní mortality ze všech důvodů u této skupiny pacientů, která zahrnuje mechanicky ventilované pacienty na jednotkách intenzívní péče se selháním jednoho nebo více orgánů. Dále takový způsob léčby vykazuje významný vzrůst počtu dní, kdy pacienti z této populace mohou být mimo jednotku intenzívní péče a/nebo počtu dní, kdy pacienti z této populace mohou být bez ventilace.
Kromě toho mají GLP-1 sloučeniny rozsáhlé biologické role u člověka a ovlivňují orgány mechanismy, které nemusí nutně souviset s glykémií. Předložený vynález například zahrnuje poznatek, že GLP-1 sloučeniny vykazují příznivý účinek na plicní funkce u kriticky nemocných pacientů, kteří jsou náchylní k dechovému selhání nebo u kterých akutně dochází k dechovému selhání. Receptory GLP-1 jsou přítomny na tkáni plic stejně tak jako na hladkém svalstvu, které souvisí s plicními artériemi. GLP-1 má také vazodilatační účinek a způsobuje snižování krevního tlaku v plicích a celkově zlepšuje funkci plic. GLP-1 kromě toho obnovuje metabolickou stabilitu tím, že reguluje hladinu glukózy a snižuje hladiny lipidů v séru. GLP-1 je proto ideálně vhodný pro léčbu těchto konkrétních populací kriticky nemocných pacientů.
GLP-1 sloučeniny, které jsou vhodné pro použití podle předloženého vynálezu:
• · ·♦·· ·« ·< » • · · ·
9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 ·· ·» ♦ « 9
GLP-1 sloučeniny, které jsou vhodné pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu, zahrnují analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a další agonisty receptorů GLP-1. Analogy GLP-1 mají dostatečnou homologii k GLP-1(7-37)OH nebo fragmentu GLP-1(7-37)OH, takže sloučenina má schopnost vázat se k receptoru GLP-1 a iniciovat dráhu přenosu signálu, která vede k inzulínotropnímu účinku nebo dalším zde popsaným fyziologickým účinkům. Například GLP-1 sloučeniny mohou být testovány na inzulínotropní aktivitu používajíce testovací způsoby založené na použití buněk, jak je popsáno například v EP 619 322, což je modifikace způsobu, který popsal Lacy a kol., (1967) Diabetes 16: 3539. Produkt natrávení tkáně slinivky břišní kolagenem se separuje Ficollovým gradientem (27 %, 23 %, 20,5 % a 11 % v Hankově vyváženém solném roztoku, pH 7,4). Ostrůvky se izolují z rozhraní mezi 20,5 % a 11 %, promývají a přenesou se ručně bez exokrinu a dalších tkáni pod stereomikroskop. Ostrůvky se inkubují přes noc v RPMI 1640 médiu doplněném o 10 % fetální hovězí plasma a obsahující 11 mM glukózy a to za teploty 37 °C a v atmosféře 95 % vzduchu a 5 % CO2
Studovaná GLP-1 sloučenina se připraví v širokém rozmezí koncentrací, výhodně od 3 nanomolárního do 30 nanomolárního v RPMI médiu doplněném o 10 % fetální hovězí plasma a obsahujícím 16,7 mM glukózy. Přibližně 8 až 10 izolovaných Ostrůvky se potom přenese pipetou do celkového objemu 250 μΐ GLP-1 sloučeniny obsahující médium v 96 jamkových míkrotitračních destičkách. Ostrůvky se inkubují v přítomnosti GLP-1 sloučeniny za teploty 37 °C a v atmosféře 95 % vzduchu a 5 % CO2 po dobu 90 minut.
•9 99 99 9 * · 9 «99 • · 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 • 9999 99 9 • ·· 99 99 9 ·
9999
Potom se alikvoty média bez ostrůvků shromáždí a 100 μΐ se testuje na množství přítomného inzulínu radioimunologickým testem, používající soupravu Equate Insulin RIA Kit (Binax, lne., Portland, ME, USA).
Pokud má GLP-1 sloučenina měřitelnou inzulínotropní aktivitu, která je důsledkem vazby sloučeniny na receptory beta buněk slinivky břišní, předpokládá se, že sloučenina je schopna vázat receptory a iniciovat signál v libovolném typu buněk, které mají funkční povrchové receptory.
Pro určení, zda je GLP-1 sloučenina vhodná pro způsoby podle předloženého vynálezu, může být použít in vitro signální test. Příklad 3 přináší tabulku, která uvádí řadu analogů GLP-1, které mají in vitro aktivitu, která byla změřena pomocí testu, který detekuje signály receptorů GLP1. Konkrétně pokud se GLP-1 sloučenina produktivně váže k receptoru GLP-1, aktivuje se druhý posel cAMP. Rozsah indukce hladiny cAMP potom může být měřen s použitím prvků cAMP odezvy, který způsobuje expresi reportérového genu jako je luciferáza nebo beta laktamáza.
Tento test může být použit pro měření EC5o účinnosti, což je účinná koncentrace GLP-1 sloučenin, která vede k vyvolání 50 % aktivity v experimentu s odezvou na jednoduchou dávku. Test se provádí s použitím buněk HEK-293 Aurora CRE-BLAM, které stabilně exprimují lidský receptor GLP-1. Tyto buňky HEK-293 mají stabilně integrovaný DNA vektor, který má prvek cAMP odezvy (cAMP response element
- CRE) který vyvolává expresi genu β-laktamázy (BLAM). Interakce GLP-1 agonisty s receptorem iniciuje signál, který vede k aktivaci prvku cAMP odezvy a následné expresi β-laktamázy. β-laktamázový substrát CCF2/AM, který vyzařuje fluorescenci, pokud je štěpen β-laktamázou (Aurora Biosciences Corp.) potom může být přidán k buňkám, které byly vystaveny specifickému množství GLP-1 agonisty pro provedení měření vazebné schopnosti GLP-1 agonisty. Tento test je podrobněji popsán v Zlokarnik a kol., (1998) Science 279: 84—88 (viz také Příklad 3).
Je výhodné, aby GLP-1 sloučeniny podle předloženého vynálezu měly in vitro aktivitu ne více než desetkrát nižší, výhodně ne více než pětkrát nižší a výhodněji ne více než třikrát nižší, než je in vitro aktivita Val7 8-GLP-1 (7-37)OH. Nejvýhodněji mají GLP-1 sloučeniny in vitro aktivitu, která není nižší než je in vitro aktivita Val8GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 sloučeniny také zahrnují Exendin-3 a Exendin-4 a jejich analogy a deriváty.
Dva přirozeně se vyskytující zkrácené GLP-1 peptidy jsou reprezentovány obecným vzorcem I, SEQ ID NO: 1.
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe • · ·· · · · · · ·· · · · · · · « • · · · ···· · ·· • ······ ·· · · · ··
30 31 32 33 34 35 36 37
Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa
Obecný vzorec I, SEQ ID NO: 1 kde Xaa v poloze 37 je Gly nebo -NH2.
Výhodně má GLP-1 sloučenina sekvenci aminokyselin SEQ ID NO. 1 nebo je modifikována tak, že se od SEQ ID NO: 1 liší v jedné, dvou, třech, čtyřech nebo pěti aminokyselinách.
V nomenklatuře, která je zde používána pro popis GLP-1 sloučenin, je substituovaná aminokyselina a její poloha uvedena před základní strukturou. Například Val8-GLP-1 (737)OH označuje GLP-1 sloučeninu, ve které je alanin, který se normálně nachází v poloze 8 v GLP-1(7-37)OH (obecný vzorec I, SEQ ID NO: 1) nahrazen valinem.
Některé GLP-1 sloučeniny, které jsou v oboru známy, zahrnují například, GLP-1(7-34) a GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Gln9-GLP-1 (7-37) , D-Gln9-GLP-1 (7-37 ) , Thr16-Lys18-GLP-1 (737) a Lys18-GLP-1 (7-37) . GLP-1 sloučeniny jako jsou GLP1(7-34) a GLP-1(7-35) jsou popsány v U.S. patentu č. 5,118,666.
Další známé biologicky aktivní analogy GLP-1 jsou popsány v U.S. patentu č. 5, 977, 071; U.S. patentu č. 5,545, 618;
U.S. patentu č. 5, 705, 483; U.S. patentu č. 6, 133, 235;
Adelhorst a kol., J. Biol. Chem. 269 : 6275 (1994); a Xiao, Q. , a kol., (2001), Biochemistry 40: 2860-2869.
• ·
- 17 • · · • · · · • · · · · ·
9 9
GLP-1 sloučeniny také zahrnují polypeptidy, ve kterých jedna nebo více aminokyselin bylo přidáno k N-terminálnímu a/nebo C-terminálnímu konci GLP-1(7-37)OH a nebo jejich fragmenty nebo analogy. Výhodně se přidává od jedné do šesti aminokyselin k N-terminálnímu konci a/nebo se přidává od jedné do osmi aminokyselin k C-terminálnímu peptidu GLP1(7-37)OH. Je výhodné, aby GLP-1 sloučeniny tohoto typu měly až do přibližně 39 aminokyselin. Aminokyseliny v rozšířených GLP-1 sloučeninách se označují stejným číslem jako odpovídající aminokyseliny v GLP-1(7-37)OH. Například N-terminální aminokyselina GLP-1 sloučeniny získané přidáním dvou aminokyselin k N-terminálnímu konci GLP-1 (737) OH je v poloze 5; a C-terminální aminokyselina GLP-1 sloučeniny získané přidáním jedné aminokyseliny k Cterminálnímu konci GLP-1(7-37)OH je v poloze 39. Aminokyseliny 1-6 rozšířené GLP-1 sloučeniny jsou výhodně stejné a nebo jsou konservativní substitucí aminokyselin v odpovídající poloze GLP-1(1-37)OH. Aminokyseliny 38-45 rozšířené GLP-1 sloučeniny jsou výhodně stejné nebo jsou konservativní substitucí aminokyselin v odpovídající poloze Exendin-3 nebo Exendin-4. Sekvence aminokyselin Exendin-3 a Exendin-4 jsou uvedeny v obecném vzorci II, SEQ ID NO: 2.
SEQ ID NO: 2
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| His· | -Xaa· | -Xaa· | -Gly-Thr· | -Phe- | -Thr- | -Ser· | -Asp- | -Leu· | -Ser | |
| 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 |
| Lys· | -Gin· | -Met | -Glu-Glu· | -Glu- | -Ala- | -Val· | -Arg- | -Leu· | -Phe | |
| 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 |
• · • · · ·
Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser
41 42 43 44 45
Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser kde
Xaa v poloze 8 je Ser nebo Gly; a
Xaa v poloze 9 je Asp nebo Glu;
Nejvýhodnější GLP-1 sloučeniny zahrnují analogy GLP-1, ve kterých páteř takových analogů nebo fragmentů obsahuje aminokyseliny jiné než alanin v poloze 8 (analogy polohy 8). Výhodné aminokyseliny v poloze 8 jsou glycin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin nebo methionin a výhodněji jsou valin nebo glycin.
Další výhodné GLP-1 sloučeniny jsou analogy GLP-1, které mají sekvenci GLP-1(7-37)OH, s výjimkou aminokyseliny v poloze 8, kterou je výhodně glycin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin nebo methionin a výhodněji valin nebo glycin a polohy 22, kterou je kyselina glutamová, lysin, kyselina aspartová nebo arginin a výhodněji kyselina glutamová nebo lysin.
Další výhodné GLP-1 sloučeniny jsou analogy GLP-1, které mají sekvenci GLP-1(7-37)OH s tou výjimkou, že aminokyselina v poloze 8 je výhodně glycin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin nebo methionin a výhodněji valin nebo glycin a aminokyselina v poloze 30 je kyselina glutamová, kyselina aspartová, serin nebo histidin a výhodněji kyselina glutamová.
• · • · · ···· · · · · ···· ·· ·· ··· · ··· • · · · · · · · • ·· ·· ·· ·
Další výhodné GLP-1 sloučeniny jsou analogy GLP-1, které mají sekvenci GLP-1(7-37)OH s tou výjimkou, že aminokyselina v poloze 8 je výhodně glycin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin nebo methionin a výhodněji valin nebo glycin a aminokyselina v poloze 37 je histidin, lysin, arginin, threonin, serin, kyselina glutamová, kyselina aspartová, tryptofan, tyrosin, fenylalanin a výhodněji histidin.
Další výhodné GLP-1 sloučeniny jsou analogy GLP-1, které mají sekvenci GLP-1(7-37)OH s tou výjimkou, že aminokyselina v poloze 8 je výhodně glycin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin nebo methionin a výhodněji valin nebo glycin a aminokyselina v poloze 22 je kyselina glutamová, lysin, kyselina aspartová nebo arginin a výhodněji kyselina glutamová nebo lysin a aminokyselina v poloze 27 je alanin, lysin, arginin, tryptofan, tyrosin, fenylalanin nebo histidin a výhodněji alanin.
Další výhodné GLP-1 sloučeniny jsou analogy GLP-1, které mají sekvenci GLP-1(7-37)OH s tou výjimkou, že aminokyselina v poloze 8 je výhodně glycin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin nebo methionin a výhodněji valin nebo glycin a aminokyselina v poloze 22 je kyselina glutamová, lysin, kyselina aspartová nebo arginin a výhodněji kyselina glutamová nebo lysin a aminokyselina v poloze 33 je isoleucin.
- 20 • · • ···
Další výhodné GLP-1 sloučeniny zahrnují: Val8-GLP-1(7-37) OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH, Asp22-GLP-1 (737)OH, Arg22-GLP-1 (7-37 ) OH, Lys22-GLP-1 (7-37 ) OH, Cys22GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Asp22-GLP-1 (737) OH, Val8-Arg22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Lys22-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-Cys22-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8 Asp22-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Arg22-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8-Lys22GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Cys22-GLP-1 (7-37 ) OH, Glu22-GLP-1 (736)NH2, Asp22-GLP-1 (7-36) NH2, Arg22-GLP-1 (7-36) NH2, Lys22 GLP-1 (7-36) NH2, Cys22-GLP-1 (7-36) NH2, Val8-Glu22-GLP-1 (736) NH2, Val8-Asp22-GLP-1 (7-36) NH2, Val8-Arg22-GLP-1 (7-36) NH2, Val8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Cys22-GLP-1 (7-36) NH2, Gly8Glu22-GLP-l (7-36) NH2, Gly8-Asp22-GLP-1 (7-36) NH2, Gly8Arg22-GLP-1 (7-36) NH2, Gly8-Lys22-GLP-1 (7-36) NH2, Gly8-Cys22GLP-1 (7-36) NH2, . Lys23-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-Lys23-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8-Lys23-GLP-1 (7-37) OH, His24-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8His24-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-His24-GLP-1 (7-37 ) OH, Lys24-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Lys24-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Lys23-GLP-1 (7-37 ) OH, Glu30-GLP-l (7-37) OH, Val8-Glu30-GLP-l (7-37) OH, Gly8Glu30-GLP-l (7-37 ) OH, Asp30-GLP-l (7-37) OH, Val8-Asp30-GLP-l (7-37) OH, Gly8-Asp30-GLP-l (7-37) OH, Gln30-GLP-l (7-37 ) OH, Val8-Gln30-GLP-l (7-37) OH, Gly8-Gln30-GLP-l (7-37 ) OH, Tyr30GLP-1 (7-37) OH, Val8-Tyr30-GLP-l (7-37 ) OH, Gly8-Tyr30-GLP-l (737) OH, Ser30-GLP-l (7-37 ) OH, Val8-Ser30-GLP-l (7-37 ) OH, Gly8Ser30-GLP-l (7-37) OH, His30-GLP-l (7-37) OH, Val8-His30-GLP-l (7-37)OH, Gly8-His30-GLP-l (7-37) OH, Glu34-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-Glu34-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Glu34-GLP-1 (7-37 ) OH, Ala34GLP-1 (7-37) OH, Val8-Ala34-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8-Ala34-GL P-l (737) OH, Gly34-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Gly34-GLP-1 (7-37) OH, Gly8Gly34-GLP-1 (7-37) OH, Ala35-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Ala35-GLP-1 ·· ·· ·♦ • · · · φ ♦ · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· (7-37) OH, Gly8-Ala35-GLP-1 (7-37) OH, Lys35-GLP-1 (7-37 ) OH,
Val8-Lys35-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Lys35-GLP-1 (7-37 ) OH, His35GLP-1 (7-37) OH Val8-His35-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-His35-GLP-1 (737)OH, Pro35-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Pro35-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8Pro35-GLP-1 (7-37) OH, Glu35-GLP-1 (7-37 ) OH Val8-Glu35-GLP-1 (737) OH, Gly8-Glu35-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Ala27-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-His37-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-Lys23-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-Glu23-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Gly34-Lys35-GLP-1 (7-37) OH, Val8-His37-GLP-1 ( 7-37 ) OH, a Gly8-His37-GLP-1 (7-37) OH.
Výhodnější GLP-1 sloučeniny jsou Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8GLP-1 (7-37) OH, Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH, Lys22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Lys22-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Gly8-Lys22-GLP-1 (7-37 ) OH, Glu22-GLP1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1 (7-36) NH2, Val8-Glu22-GLP-1 (7-36 ) NH2, Val8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Glu22-GLP-1 (7-36) NH2, Gly8Lys22-GLP-1 (7-36) NH2, Val8-His37-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8 His37-GLP-1 (7-37) OH, Arg34-GLP-1 (7-36) NH2 a Arg34-GLP-1 ( 7-37 ) OH.
Další výhodné GLP-1 sloučeniny zahrnují: Val8-Tyr12-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Tyr12-GLP-1 (7-36) NH2, Val8-Trp12-GLP-1 (7-37 )
OH, Val8-Leu16-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Tyr16-GLP-1 (7-37 ) OH, Gly8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Leu25-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8Glu30-GLP-l (7-37) OH, Val8-His37-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-Tyr12Tyrls-GLP-l (7-37) OH, Val8-Trp12-Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8Tyr12-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Tyr16-Phe19-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Tyr16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Trp16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-LeulsGlu22-GLP-l (7-37) OH, Val8-Ile16-Glu22-GLP-1 ( 7• · ·· · • · · • · · ·
37) OH, Val8-Phe16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Trp18-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Tyr18-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Phe18-Glu22GLP-1 (7-37) OH, Val8-Ile18-Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-Lys18Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Trp19-Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8Phe19-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Phe20-Glu22-GLP-l (7-37) OH, Val8-Glu22-Leu25-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Ile25-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-Val25-GLP-1 (7-37 ) OH, Val8-Glu22-Ile27-GLP-1 (737)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-Ile33-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-His37-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Asp9-Ile11Tyr16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Tyr16-Trp19Glu22-GLP-l (7-37)
OH, Val8-Trp16-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Trp16Glu22-Ile33-GLP-1 (7-37) OH, Val8-Glu22-Val25Ile33-GLP-l (7-37)OH a Val8-Trp16-Glu22-Val25-GLP-1 (7-37) OH.
GLP-1 sloučeniny také zahrnují derivát GLP-1, který je definován jako molekula, která má sekvenci aminokyselin GLP-1 nebo analogu GLP-1, ale kromě toho má chemickou modifikaci jedné nebo více postranních skupin aminokyselin, α-atomů uhlíku, terminální aminové skupiny nebo terminální skupiny karboxylové kyseliny. Chemická modifikace zahrnuje neomezujícím způsobem přidání chemické skupiny, vytvoření nové vazby a odstranění chemické skupiny.
Modifikace postranní skupiny aminokyseliny zahrnují neomezujícím způsobem acylaci ε-aminové skupiny lysinu, Nalkylaci argininu, histidinu nebo lysinu, alkylaci skupin karboxylové kyseliny u kyseliny glutamové nebo kyseliny aspartové a deamidaci glutaminu nebo asparaginu. Modifikace terminální aminové skupiny zahrnují neomezujícím způsobem «« modifikace des-amino, N-nižší alkyl, N-di-nižší alkyl a Nacyl.
Modifikace terminální karboxylové skupiny zahrnují neomezujícím způsobem modifikace, které představuje amid, nižší alkylamid, dialkylamid a nižší alkylester. Kromě toho může být jedna nebo více postranních skupin nebo terminálních skupin chráněna ochrannou skupinou, známou běžnému odborníkovi v oboru proteinové chemie. a-uhlík aminokyseliny může být mono- nebo dimethylován.
Výhodné deriváty GLP-1 se získají acylací. Používajíce princip derivatizace mastných kyselin, působení GLP-1 se prodlouží usnadněním vazby k plasmovému albuminu připojením zbytku mastné kyseliny k vazebnému místu albuminu pro mastné kyseliny v krvi a periferálních tkáních. Výhodný derivát GLP-1 je Arg34-Lys2 6-(N-s-(y-Glu(N-a-hexadekanoyl)))-GLP-1(7-37) . Deriváty GLP-1 a způsoby výroby takových derivátů jsou popsány v Knudsen a kol. (2000) J. Med. Chem. 43: 1664-1669. Kromě toho řada publikovaných přihlášek popisuje deriváty GLP-1, analogy GLP-1, Exendín-4 a analogy Exendinu-4. Viz U.S. patent č. 5,512, 540, U.S patent č.
6,268,343, W096/29342, W098/08871, W099/43341, W099/43708, W099/43707, W099/43706 a W099/43705.
GLP-1 sloučeniny mohou být vyrobeny řadou způsobů, známých v oboru, jako je syntetická chemie v pevné fázi, purifikace GLP-1 molekul z přírodních zdrojů, rekombinantní DNA technologie nebo kombinace těchto způsobů. Například • 4
4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • ·· 44 ·· 4 způsoby přípravy GLP-1 sloučenin jsou popsány v U.S. patentech č. 5,118,666, 5,120,712, 5,512,549, 5,977,071 a 6,191,102. Jak je obvyklé v oboru, N-terminální zbytek GLP1 sloučeniny je reprezentován jako poloha 7.
Kompozice
GLP-1 sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných kompozic. Farmaceuticky přijatelný produkt může obsahovat GLP-1 sloučeninu kombinovanou s farmaceuticky přijatelným pufrem, jehož pH je vhodné pro parenterální podávání a úpravnou pro dosažení přijatelné stability a rozpustnosti. Mohou také být přidána farmaceuticky přijatelná antimikrobiální činidla. Meta-kresol a fenol jsou výhodná farmaceuticky přijatelná antimikrobiální činidla.
Může také být přidána jedna nebo více farmaceuticky přijatelných solí pro úpravu ionické síly nebo tonicity. Jeden nebo více excipientů může být přidáno pro další úpravu isotonícíty přípravku. Glycerin je příklad excipientů upravujícího isotonicitu.
Farmaceuticky přijatelný znamená vhodný pro podávání člověku. Farmaceuticky přijatelný přípravek neobsahuje toxické součásti, nežádoucí kontaminanty a podobně a neinterferuje s aktivitou účinné složky přípravku.
Farmaceuticky přijatelné kompozice obsahující GLP-1 sloučeninu mohou být podávány řadou způsobů, jako je orálně, nasálním podáváním, inhalací nebo parenterálně.
• · ·· 4F ·· » ·» · ··· 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 t 9999 9 9 99 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 9
Parenterální podávání může zahrnovat například systémové podávání, jako je intramuskulámí, intravenózní, subkutánní nebo intraperitoneální injekce.
Jelikož předložený vynález je primárně aplikovatelný na způsob léčby kriticky nemocných pacientů, kteří byli přijati na jednotku intenzívní péče v nemocnici, intravenózní podávání je výhodné. Intravenózní podávání může být kontinuální infúze nebo jednorázová injekce. Kontinuální infúze znamená kontinuální a v zásadě nepřerušené přivádění roztoku do cévy po specifikované časové období. Jednorázová injekce je injekce léku v definovaném množství (nazývaném bolus) po jisté časové období.
Intravenózní podávání je také výhodné v důsledku krátkého in vivo poločasu života mnoha GLP-1 sloučenin.
Jestliže je použito subkutánní podávání nebo alternativní typ podávání, GLP-1 sloučeniny by měly být derivatizovány nebo obecně připraveny tak, aby měly prodloužený profil působení. Například analogy GLP-1 jako jsou analogy s obměněnou polohou 8 jsou rezistentní proti DPP-IV štěpení a mají prodloužený profil působení. Kromě toho acylované deriváty GLP-1 mají prodloužený profil působení v důsledku jejich vlastnosti vazby albuminu.
Analogy GLP-1 mohou být komplexovány se zinkem a/nebo protaminem a obecně připraveny jako suspense pro dosažení • 4 • 4» ·* « • 4 4 · 4 4 β V 4 • 44 4 · 444 * *44 • ··»» 44 4* 444 β »4··
4 44*4 444
444 4 44 44 44 4 prodlouženého profilu působení. Viz například W099/30731, kde jsou popsány podmínky krystalizace GLP-1 sloučeniny.
Účinné množství GLP-1 sloučeniny je takové množství sloučeniny, které způsobuje požadovaný účinek, aniž by způsobovalo nepřijatelné vedlejší účinky, pokud je podáváno subjektu. Požadovaný účinek může zahrnovat zlepšení symptomů, souvisejících s onemocněním nebo stavem, zpoždění nástupu symptomů, souvisejících s onemocněním nebo stavem a prodlouženou dobu života ve srovnání s nepřítomností daného léčení. Požadovaným účinkem je obzvláště snížení mortality a morbidity, které souvisí s dechovým selháním.
Pro dosažení účinnosti za současné minimalizace vedlejších účinků by hladiny GLP-1 sloučeniny v plasmě neměly význame fluktuovat, jakmile jsou v průběhu léčby dosaženy stálé hodnoty. Hladiny významně nefluktuují, pokud jsou udržovány v rozmezích zde popsaných, jakmile jsou v průběhu léčby dosaženy stálé hodnoty. Nejvýhodněji by měly být plasmové hladiny GLP-1 sloučeniny, která má účinnost podobnou a nebo do dvojnásobku účinnosti Val8-GLP-1(7-37)OH, udržovány mezi přibližně 30 pikomolární a přibližně 200 pikomolární úrovní, výhodně mezi přibližně 60 pikomolární a přibližně 150 pikomolární úrovní v průběhu léčby, jakmile jsou v průběhu léčby dosaženy stálé hodnoty.
Optimální rozmezí hladin v plasmě, odpovídající pro Val8GLP-1(7-37)OH a GLP-1 sloučeniny podobné účinnosti může být také aplikováno na další GLP-1 sloučeniny, včetně sloučenin Exendin-3 a Exendin-4, které mají odlišnou účinnost.
GLP-1 sloučeniny podobné účinnosti zahrnují sloučeniny, jejichž účinnost je do dvojnásobku účinnosti Val8-GLP-1(737)OH, jak se změří ve in vitro testu účinnosti sloučenin, který je popsán v Příkladu 3.
Exendin-4 má účinnost, která je přibližně pětkrát vyšší než účinnost Val8-GLP-1(7-37)OH; optimální hladina Exendinu-4 v plasmě proto bude přibližně pětkrát nižší než jsou hladiny vhodné pro Val8-GLP-1(7-37)OH a sloučeniny podobné účinnosti. To může odpovídat hladinám v plasmě v rozmezí mezi přibližně 6 pikomolární a přibližně 40 píkomolární, výhodně mezi přibližně 12 pikomolární a přibližně 30 pikomolární. Další příklad GLP-1 sloučeniny se zvýšenou účinností je Val8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH, jehož účinnost je přibližně třikrát vyšší než u Val8-GLP-1(7-37)OH. Optimální hladiny v plasmě pro tuto sloučeninu proto budou přibližně třikrát nižší, než hladiny určené pro Val8-GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 sloučeniny, která mají účinnost, která není více než třikrát vyšší než je účinnost Val8-GLP-1(7-37), jako je Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, se podávají kontinuální infúzí, a to rychlostí v rozmezí mezi přibližně 0,5 a 2,5 pmol/kg/min, výhodně mezi přibližně 0,7 a 2,4 pmol/kg/min a výhodně mezi přibližně 1,0 a 2,0 pmol/kg/min. Výhodně je celková denní dávka takové GLP-1 sloučeniny v rozmezí mezi přibližně 0,5 mg a 1,0 mg denně, výhodně mezi přibližně 0,5 mg a 0,6 mg denně.
• · ··· · · · · · « ··· · ···· · · · · • ······ · · ··· ····
GLP-1 sloučeniny mohou být použity v kombinaci s řadou dalších léků, které jsou rutinně podávány kriticky nemocným pacientům přijatým na nemocniční jednotku intenzívní péče. Například může být těmto kriticky nemocným pacientům podávána profylaxe pro hlubokou cévní trombózu nebo pulmonární emboli, které spočívají v dávce heparinu (obvykle 5000 jednotek za 12 hodin), lovenoxu nebo jejich ekvivalentu. Nízké dávky koumadinu mohou být použity jako antikoagulant. Pacienti jednotky intenzívní péče často dostávají H2 blokátor, antacid, omeprazol, sukraflát nebo další léky, které působí proti potenciálním gastroduodenálním vředům a krvácení. Pacientům jednotky intenzívní péče jsou běžně podávána antibiotika. Pacienti se sepsí nebo mnohočetným selháním orgánů mohou dostávat Nystatin nebo Fluconazol pro profylaxi vůči kvasikovým infekcím.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hladiny GLP-1 sloučeniny v plasmě u člověka
Čtyřem skupinám lidských pacientů byl podáván přípravek Val8-GLP-1(7-37)OH s dlouhým působením. První tří skupiny dostávaly 2,5 nebo 3,5 nebo 4,5 mg jednou denně po 6 dní. Čtvrtá skupina dostávala 4,5 mg jednou denně po 21 dní. V den před studií dostal každý pacient injekci solného roztoku jako placebo. Od podání injekce v Den 1 byly • · · · · · · • · · · · · · · ··· ···· · · ·· ··· · ···· • ···· ·· · • · · ·· ·· · pacientům odebírány vzorky krve pro určení hladiny Val GLP-1(7-37)OH v plasmě v průběhu 4 hodin. Pacientům byly dávky podávány každé ráno. V setý den podávání dávek (a také v Den 21 pro Skupinu 4) byly vzorky odebírány až do 26 hodin po dávce Val8-GLP-1(7-37)OH pro určování hladiny v plasmě. Hladiny Val8-GLP-1(7-37)OH v plasmě jsou reprezentovány na Obr. 1 a 2.
Příklad 2
Určování hladiny GLP-1 sloučeniny v plasmě:
V důsledku přítomnosti endogenních koncentrací přirozených GLP-1 peptidů a degradačních produktů jako je GLP-1(9-37)OH štěpený DPP-IV byly koncentrace neporušeného Val8-GLP-1(737)OH měřeny použitím testu ELISA, ve kterém je specificky rozpoznáván nedegradovaný Val8-GLP-1(7-37)OH s plnou délkou. Imunoreaktivní Val8-GLP-1(7-37)OH je zachycován z plasmy pomocí N-terminálního anti-Val8-GLP-l(7-37)OH specifického antiséra imobilizovaného na mikrotitrační destičce. Toto antisérum je vysoce specifické na N-terminus Val8-GLP-1(7-37)OH. Protilátka konjugovaná s alkalickou fosfatázou, specifická pro C-terminus GLP-1 se přidá pro vytvoření úplného sendviče. Detekce se provede použitím pNPP, což je kolorimetrický substrát pro alkalickou fosfatázu. Množství vytvořené barvy je přímo úměrné koncentraci imunoreaktivního Val8-GLP-1(7-37) OH, přítomného ve vzorku. Kvantitativní určení Val8-GLP-1(7-37)OH v lidské plasmě může být interpolováno ze standardní křivky, používající Val8-GLP-1(7-37)OH jako referenční standard. Data byla analyzována počítačovým programem, používajícím vážený 4-parametrový logistický algoritmus. Koncentrace imunoreaktivního Val8-GLP-1 (7-37)OH v testovaných vzorcích byla určena používajíce standardní křivku.
Příklad 3
Test účinnosti in vitro
Buňky HEK-293 Aurora CRE-BLAM, exprimující lidský GLP-1 receptor, se naočkují v množství 20000 až 40000 buněk na jamku na 100 μΐ do 96 jamkových destiček s průsvitným černým dnem. Den po naočkování se medium nahradí médiem prostým plasmy. Třetí den po naočkování se do každé jamky přidá 20 μΐ média prostého plasmy, které obsahuje různé koncentrace GLP-1 agonisty pro získání křivky odezvy v závislosti na dávce. Obecně se použije čtrnáct ředění, obsahujících od 3 nM do 30 nM GLP-1 sloučeniny pro získání křivky odezvy v závislosti na dávce, ze které mohou být určeny hodnoty EC5o- Po 5 hodinách inkubace s GLP-1 sloučeninou se přidá 20 μΐ β-laktamázového substrátu (CCF2AM-Aurora Biosciences-product code 100012) a inkubace pokračuje 1 hodinu a poté se určí velikost fluorescence na přístroji cytoflour.
Tabulka 1
| Sloučenina | Aktivace receptoru GLP-1 vzhledem k Val8-GLP-1 (7-37)OH |
| GLP-1(7-37)OH | 2,1 |
• · · · · • · · · · 4 4 4 4· • · · · · · · · • · · · • · · · · ·· 4
| Val8-GLP-1(7-37)OH | 1,0 |
| Gly8-GLP-1 (7-37) OH | 1,7 |
| Val8-Tyrlz-GLP-1 (7-37)OH | 1,7 |
| Val8-Tyr12-GLP-1 (7-36)NH2 | 1,1 |
| Val8-Trp12-GLP-1 (7-37) OH | 1,1 |
| Val8-Leulb-GLP-1 (7-37)OH | 1,1 |
| Val8-Tyrlb-GLP-1 (7-37)OH | 2,5 |
| Gly8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,2 |
| Val8-Leu25-GLP-1 (7-37) OH | 0,5 |
| Val8-Glu30-GLP-l (7-37)OH | 0,7 |
| Val8-His3/-GLP-1 (7-37) OH | 1,2 |
| Val8-Tyr12-Tyr16-GLP-1 (7-37) OH | 1,5 |
| Val8-Trp12-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 1,7 |
| Val8-Tyr12-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,7 |
| Val8-Tyrl6-PhelS-GLP-l (7-37) OH | 2,8 |
| Val8-Tyr16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 3,6, 3,8 |
| Val8-Trplfi-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 4,9, 4,6 |
| Val8-Leul6-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 4,3 |
| Val8-Ile16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 3,3 |
| Val·8-Phe16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,3 |
| Val8-Trp16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 3,2, 6,6 |
| Val8-Tyrlb-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 5,1, 5,9 |
| Val8-Phe16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,0 |
| Val8-Ile16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 4,0 |
| Val8-Lysl6-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,5 |
| Val8-Trplb-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 3,2 |
| Val8-Phe15-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 1,5 |
| Val8-Phe20-Glu22-GLP-l (7-37) OH | 2,7 |
| Val8-Gluž2-Leu25-GLP-1 (7-37) OH | 2,8 |
• · · · φφφ
ΦΦ φ φφφφ φ φφφ
ΦΦΦ· ΦΦ ΦΦ φφφ φ φφφφ φ φφφφ ΦΦ «
ΦΦ φφφφ φ φ ·
| Val8-Glu22-Ile2b-GLP-1 (7-37) OH | 3,1 |
| Val8-Glu22-Val2b-GLP-1 (7-37) OH | 4,7, 2,9 |
| Val8-Glu22-Ile27-GLP-1 (7-37) OH | 2,0 |
| Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37) OH | 2,2 |
| Val8-Glu22-Ile33-GLP-1 (7-37) OH | 4,7, 3,8, 3,4 |
| Val8-Glu22-His37-GLP-1 (7-37) OH | 4,7 |
| Val8-Asp9-Ilen-Tyr16-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 4,3 |
| Val8- Tyr16-Trp19-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 3,5 |
| Val8-Trp16-Glu22-Val2b-Ile33-GLP-1 (7-37) OH | 5,0 |
| Val8-Trp16-Glu22-Ile33-GLP-1 (7-37) OH | 4,1 |
| Val8-Glu22-Val2b-Ile33-GLP-1 (7-37) OH | 4,9, 5,8, 6,7 |
| Val8-Trp16-Glu22-Val2b-GLP-1 (7-37) OH | 4,4 |
| Gly8-Hisn-GLP-1 (7-37) OH | 0,6 |
| Val8-Tyr12-GLP-1 (7-37)OH | 1,8 |
| Val8-Glu16-GLP-1 (7-37) OH | 0,1 |
| Val8-Ala16-GLP-1 (7-37) OH | 0,25 |
| Val8-Tyr16-GLP-1 (7-37) OH | 2,6 |
| Val8-Lys22-GLP-1 (7-37) OH | 0,7 |
| Gln22-GLP-1 (7-37) OH | 0, 9 |
| Val8-Ala22-GLP-1 (7-37) OH | 1,2 |
| Val8-Ser22-GLP-1 (7-37) OH | 1,1 |
| Val8-Asp22-GLP-1 (7-37) OH | 0,9 |
| Val8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,9 |
| Val8-Lys22-GLP-1 (7-37) OH | 1,3 |
| Val8-His22-GLP-1 (7-37) OH | 0,3 |
| Val8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2 | 1,2 |
| Val8-Glu22-GLP-1 (7-36)NH2 | 2,2 |
• · · · · · 9 · • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 · 9 9 9
9999 99 99 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9
| Gly8-Glu22-GLP-1 (7-37) OH | 2,4 |
| Val8-Lys23-GLP-1 (7-37) OH | 0,4 |
| Val8-His26-GLP-1 (7-37) OH | 3,5 |
| Val8-Glu26-GLP-1 (7-37) OH | 3,3 |
| Val8-His27-GLP-1 (7-37) OH | 0,8 |
| Val8-Ala27-GLP-1 (7-37) OH | 1 |
| Gly8-Glu3U-GLP-l (7-37) OH | 0,6 |
| Val8-Glu30-GLP-l (7-37) OH | 0,6 |
| Val8-Asp3U-GLP-l (7-37) OH | 0,3 |
| Val8-Ser30-GLP-l (7-37) OH | 0,4 |
| Val8-His30-GLP-l (7-37) OH | 0,4 |
| Val8-Ala33-GLP-1 (7-37) OH | 0,2 |
| Val8-Glu34-GLP-1 (7-37) OH | 0,4 |
| Val8-Pro35-GLP-1 (7-37) OH | 0,2 |
| Val8-His33-GLP-1 (7-37) OH | 0,9 |
| Val8-Glu35-GLP-1 (7-37) OH | 0,3 |
| Val8-Glu36-GLP-1 (7-37) OH | 0,2 |
| Val8-His3fe-GLP-1 (7-37)OH | 0,5 |
| Val8-His37-GLP-1 (7-37) OH | 0,7 |
| Val8-Leu16-Glu26-GLP-1 (7-37) OH | 0,5 |
| Val8-Lys22-Glu3u-GLP-1 (7-37) OH | O co 1 |
| Val8-Lys22-Glu23-GLP-1 (7-37) OH | 0, 8 |
| Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37) OH | 2,2 |
| Val8-Glu22-Lys23-GLP-1 (7-37) OH | 3,1 |
| Val8-Lys33-Val34-GLP-1 (7-37) OH | 0,2 |
| Val8-Lys83-Asn34-GLP-1 (7-37) OH | 0,2 |
| Val8-Gly34-Lys35-GLP-1 (7-37) OH | 0,7 |
| Val8-Gly36-Pro37-GLP-1 (7-37) NH2 | 1,2 |
• · · 4 · 4·· • · · · 4 4 4 • 4 4 4444 · 44«
4444 44 44 444 4 444
4444 44 4
4· 44 44 4
Příklad 4
Klinický pokus s lidskými pacienty s dechovým selháním
Tento protokol je dvojnásobně slepý pokus s placebovou kontrolou u pacientů s dechovým selháním. Pro účely tohoto pokusu pacienti byly osoby s dechovým selháním, které vykazovaly hypoxemii a byly přijaty na nemocniční jednotku intenzívní péče. Vstupní kritérium zahrnulo pacienty s poměrem arteriálního kyslíku k vdechnutému kyslíku nižším než 300. Val8-GLP-1(7-37)OH se podáván kontinuální infúzí tak, aby hladina GLP-1 sloučeniny v plasmě byla udržována mezi 30 pM a 200 pM po celou dobu pacientova pobytu na jednotce intenzívní péče. Primární konečný cíl této studie je schopnost GLP-1 sloučeniny snížit mortalitu a/nebo morbiditu v jednotce intenzívní péče u této skupiny pacientů.
. „Zast-upnj-eBrt=Otaka-r Š vor čile—35JUDr, Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2,120 00 Praha
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití účinného množství GLP-1 sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení kriticky nemocných pacientů, trpících dechovým selháním.
- 2. Použití účinného množství GLP-1 sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení kriticky nemocných pacientů, kteří mají stav, který vede k dechovému selhání.
- 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, při kterém léčba snižuje mortalitu a morbiditu.
- 4. Použití podle nároků 1 nebo 2, při kterém léčba vede ke snížení 28-denní mortality pro všechny příčiny.
- 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při kterém pacienti mají akutní poškození plic.
- 6. Použití podle libovolného z ,nároků 1 až 4, při kterém pacienti mají syndrom dechového selhání.
- 7. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při kterém pacienti mají cor pulmonale.
- 8. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při kterém pacienti mají chronické obstrukční pulmonární onemocnění.
- 9. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při kterém pacienti mají sepsi.999 • 4· • ·
- 10. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při kterém pacienti mají poměr parciálního tlaku arteriálního kyslíku k podílu vdechnutého kyslíku nižší než přibližně 300.
- 11. Použití podle nároku 9, při kterém poměr je nižší než přibližně 200.
- 12. Použití podle libovolného z nároků 1 až 11, při kterém pacienti jsou závislí na ventilaci.
- 13. Použití podle libovolného z nároků 1 až 12, při kterém léčba vede k hladině glukózy v krvi nižší než 200 mg/dl.
- 14. Použiti podle nároku 13, při kterém hladina glukózy v krvi je v rozmezí od 80 do 150 mg/dl.
- 15. Použití podle nároku 14, při kterém hladina glukózy v krvi je v rozmezí od 80 do 110 mg/dl.
- 16. Použití podle libovolného z nároků 1 až 15, při kterém GLP-1 sloučenina je zvolena ze souboru zahrnujícího GLP-1 (7-37) OH, GLP-1(7-36)amid, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a agonisty receptorů GLP-1.
- 17. Použití podle nároku 16, při kterém GLP-1 sloučenina je analog GLP-1.
- 18. Použití podle nároku 17, při kterém analog GLP-1 je analog v poloze 8.·· · »* ·* « ·· » · · * · · · • · · · · ·*· · · · · • t 9 9 9 99 999 99999 9 9 9 9 9 9 9 9 « ···«·· 99 99 99 9
- 19. Použití podle nároku 18, při kterém -analog GLP-1 je zvolen ze souboru zahrnujícího: Val8- GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1 (7-37) OH, Val8-GLP-1(7-36)amid a Gly8-GLP-1 (73)amid.
- 20. Použití podle nároku 17, při kterém analog GLP-1 má sekvenci GLP-1 (7-37)OH nebo GLP-1(7-36)amidu, kde aminokyselina v poloze 8 je zvolena ze souboru zahrnujícího glycin, valín, leucín, ísoleucin, serin, threonin a methionin a aminokyselina v poloze 22 je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu glutamovou, lysin, kyselinu aspartovou a arginin.
- 21. Použití podle nároku 20, při kterém aminokyselina v poloze 8 je glycin nebo valin a aminokyselina v poloze 22 je kyselina glutamová.
22 . Použití podle nároku 21, při kterém aminokyselina v poloze 8 je valin. 23. Použití podle nároku 16, při kterém GLP-1 sloučenina je derivát GLP-1. 24 . Použití podle nároku 23, při kterém derivát GLP-1 je acylovaný analog GLP-1. 25. Použití podle nároku 24, při kterém derivát GLP-1 je Arg34-Lys26- (Ν-ε- (γ-Glu (Ν-α-hexadekanoyl) ) ) -GLP-1 (7-37) .9 9 99 9 * ··· • ·99 « • « · · • 9 9 9999 9 9999 - 26. Použití podle nároku 16, při kterém GLP-1 sloučenina je zvolena ze souboru zahrnujícího Exendin-3, Exendin-4 a jejich analogy.
- 27. Použití podle libovolného z nároků 1 až 26, při kterém GLP-1 sloučenina je podávána kontinuální infúzí.
- 28. Použití podle libovolného z nároků 1 až 26 při kterém GLP-1 sloučenina je podávána jako jednorázová injekce.st-apuj,akar Švorčík
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32633001P | 2001-10-01 | 2001-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004441A3 true CZ2004441A3 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=23271764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004441A CZ2004441A3 (cs) | 2001-10-01 | 2002-09-19 | Léčivo pro snižování mortality a morbidity souvisejících s kritickými onemocněními |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040235726A1 (cs) |
| EP (1) | EP1443952A4 (cs) |
| JP (1) | JP2005523877A (cs) |
| KR (1) | KR20040040482A (cs) |
| CN (1) | CN1561224A (cs) |
| BR (1) | BR0212620A (cs) |
| CA (1) | CA2462543A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004441A3 (cs) |
| EA (1) | EA200400501A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP045044A (cs) |
| HR (1) | HRP20040258A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0600437A2 (cs) |
| IL (1) | IL160631A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04002996A (cs) |
| NO (1) | NO20041351L (cs) |
| PL (1) | PL373846A1 (cs) |
| SK (1) | SK1432004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003028626A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200402557B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085256A2 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Novo Nordisk A/S | Critical illness neuropathy |
| WO2003066084A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
| US20030199445A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| WO2003072143A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
| US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| CA2551039C (en) | 2003-12-16 | 2013-01-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Analogues of glp-1 |
| MX2008001468A (es) | 2005-06-30 | 2008-04-07 | Sod Conseils Rech Applic | Composiciones farmaceuticas del peptido similar al glucagon-1. |
| EP1971372B1 (en) | 2005-12-19 | 2018-11-14 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
| WO2007124461A2 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Amgen Inc. | Glp-1 compounds |
| JP2010043001A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-02-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Ｇｌｐ−１誘導体とその用途 |
| US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| CN102149411A (zh) | 2008-09-12 | 2011-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
| EP2344519B1 (en) | 2008-11-07 | 2016-09-28 | The General Hospital Corporation | C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1) |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| DE102009024229B3 (de) * | 2009-06-08 | 2010-10-14 | Salzsieder, Eckhard, Dipl.-Phys., Dr. rer.nat. | Indikationseinrichtung zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden |
| AU2011274229A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-01-10 | Angiochem Inc. | Short and D-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
| US9040481B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-05-26 | The General Hospital Corporation | Methods for treating steatotic disease |
| EP2729157B1 (en) | 2011-07-06 | 2019-01-16 | The General Hospital Corporation | A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment |
| US9452225B2 (en) * | 2012-03-01 | 2016-09-27 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 prodrugs |
| US20230218556A1 (en) * | 2020-05-01 | 2023-07-13 | Irazu Bio | Method for treating respiratory viral infections comprising administration of fatty acid compositions |
| WO2022164222A2 (ko) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 한미약품 주식회사 | Gip 유도체 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| US6271241B1 (en) * | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
-
2002
- 2002-09-19 US US10/488,670 patent/US20040235726A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-19 MX MXPA04002996A patent/MXPA04002996A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 CZ CZ2004441A patent/CZ2004441A3/cs unknown
- 2002-09-19 JP JP2003531963A patent/JP2005523877A/ja active Pending
- 2002-09-19 CA CA002462543A patent/CA2462543A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-19 EA EA200400501A patent/EA200400501A1/ru unknown
- 2002-09-19 WO PCT/US2002/028123 patent/WO2003028626A2/en active Application Filing
- 2002-09-19 EP EP02761559A patent/EP1443952A4/en not_active Withdrawn
- 2002-09-19 IL IL16063102A patent/IL160631A0/xx unknown
- 2002-09-19 SK SK143-2004A patent/SK1432004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 HU HU0600437A patent/HUP0600437A2/hu unknown
- 2002-09-19 CN CNA028194535A patent/CN1561224A/zh active Pending
- 2002-09-19 KR KR10-2004-7004767A patent/KR20040040482A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 BR BR0212620-6A patent/BR0212620A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 PL PL02373846A patent/PL373846A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-17 HR HRP20040258 patent/HRP20040258A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 NO NO20041351A patent/NO20041351L/no unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402557A patent/ZA200402557B/xx unknown
- 2004-04-01 EC EC2004005044A patent/ECSP045044A/es unknown
-
2007
- 2007-08-22 US US11/842,967 patent/US20080032932A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005523877A (ja) | 2005-08-11 |
| BR0212620A (pt) | 2005-09-20 |
| ZA200402557B (en) | 2005-05-09 |
| EA200400501A1 (ru) | 2005-06-30 |
| WO2003028626A2 (en) | 2003-04-10 |
| HRP20040258A2 (en) | 2004-12-31 |
| NO20041351L (no) | 2004-06-30 |
| NO20041351D0 (no) | 2004-03-31 |
| PL373846A1 (en) | 2005-09-19 |
| WO2003028626A3 (en) | 2003-10-09 |
| HUP0600437A2 (en) | 2006-09-28 |
| US20080032932A1 (en) | 2008-02-07 |
| CN1561224A (zh) | 2005-01-05 |
| CA2462543A1 (en) | 2003-04-10 |
| ECSP045044A (es) | 2004-04-28 |
| EP1443952A4 (en) | 2005-09-07 |
| MXPA04002996A (es) | 2004-07-15 |
| US20040235726A1 (en) | 2004-11-25 |
| IL160631A0 (en) | 2004-07-25 |
| EP1443952A2 (en) | 2004-08-11 |
| KR20040040482A (ko) | 2004-05-12 |
| SK1432004A3 (sk) | 2005-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004441A3 (cs) | Léčivo pro snižování mortality a morbidity souvisejících s kritickými onemocněními | |
| CA2320371C (en) | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 | |
| US7238663B2 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin | |
| JP5758870B2 (ja) | Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法 | |
| Vilsbøll et al. | Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus | |
| EP1246638B1 (en) | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of hypertriglyceridemia | |
| US7179788B2 (en) | Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin | |
| US8299024B2 (en) | Methods to restore glycemic control | |
| DK1971362T3 (en) | Exendin for treating diabetes and reducing body weight | |
| US8946149B2 (en) | Use of exendin and analogs thereof to delay or prevent cardiac remodeling | |
| BRPI0007820B1 (pt) | formulações farmacêuticas agonistas de exendina e seus usos | |
| WO2002085406A1 (en) | Methods and compositions for treating conditions associated with insulin resistance | |
| AU2002326815A1 (en) | Glucagon-like Peptides (GLP-1) and Treatment of Respiratory Distress | |
| AU2002313662A1 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin | |
| AU2002330064A1 (en) | Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin |