CZ20033544A3

CZ20033544A3 - Způsob přípravy N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethyl-acetamid (zaleplonu)

Info

Publication number: CZ20033544A3
Application number: CZ20033544A
Authority: CZ
Inventors: Ferenc Korodi; Erika Feher; Erika Magyar
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-12
Publication date: 2004-11-10
Also published as: SK16232003A3; IL159281A0; MXPA03011485A; TR200402588T3; HUP0402257A2; CA2450384A1; PL372942A1; IS7069A; EP1406871A4; WO2002100828A3; CN1537113A; NO20035538D0; JP2005507858A; KR20040007683A; US20030040522A1; EP1406871A2; HRP20040016A2; US6884888B2; US20050187225A1; DE02778962T1

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY N- [3-(3-KYANOPYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDIN-7-YL)FENYL]-N-ETHYLACETAMIDU (ZALEPLONU)

Klíčové odkazy na příbuzné přihlášky

Tato patentová přihláška nárokuje benefit předběžné přihlášky sériové číslo 60/297 635, podané 12. června 2001.

Oblast techniky

-Vynález—se—týká-vylepšeného—zprůsobu-ppřípra vy N - [ 3 - (3 kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu.

Dosavadní stav techniky

Zaleplon, jehož systematický chemický název je N-[3-(3kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamid, prokazuje anxiolitické, antiepileptické a sedativní účinky. To potvrzuje US Food and Drug Administration ke krátkodobé léčbě nespavosti.

Zalplon a způsob jeho přípravy shrnuje USA patent č. 4 626 538, na který se předkládaný vynález odkazuje. Ve způsobu patentu '538 znázorněném na schématu 1, N-(3acetylfenyl)ethanamid kondenzuje s dimethylformamid dimethylacetalem za vzniku N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2propenyl]fenyl]acetamidu. Primární amidová skupina acetamidu Se pak alkyluje ethyljodidem za vzniku N-[3- [3(dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl)]fenyl]-N-ethylacetamidu 1. Posledním krokem je příprava zazeplonu, ethylacetamid 1 • · · · · · · · φ · · φ ·· φφφ φφ φφφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ · kondenzuje s 3-amino 4-kyanopyrazolem 2 při refluxu reaktantů v ledové kyselině octové po dobu 8 hodin.

Schéma 1

(a)dimethylformamid dimethylacetal, refl.; (b) hydrid sodný, UMF-;—(c) k-ys-;—oetova-—— -~ ·

V USA patentu č. 5 714 607 se objevuje zlepšení oproti procesu popisovaném v patentu '538. Podle patentu 607 je možné získat zaleplon v lepším výtěžku i čistotě, jestliže se poslední krok modifikuje přidáním procesu popisovaném v patentu '538 vody do roztoku kyseliny octové v množství od 10 do 85 % (obj./obj.) . Také se uvádí, že s přídavkem vody je reakce rychlejší. Podle patentu 607 vylepšující podmínky zkrátí reakční dobu z přibližně 3 až

3,5 hod na 1 až 3,5 hod. Podle Tabulky 1 patentu 607 se výtěžek zaleplonu pohybuje v rozmezí 81,7 až 90 %, jeho čistota (HPLC) kolísá od 98,77 do 99,4 %.

Nicméně, vývoj výhodnějšího způsobu výroby zaleplonu v kyselém prostředí, který by vycházel z ethylacetamidu a 3-amino-4-kyanopyrazolu a dával velké výtěžky vysoké čistoty v krátkém čase, je stále žádoucí.

Ke získání marketingového oprávnění vyrábět nový lék musí výrobci prokázat úřadu centrální evidence, že produkt je přijatelný pro člověka. Takové prokázání musí mimo jiné (textdoc) • · · · « · · obsahovat analytická data ukazující profil nečistot produktu, aby se dokázalo, že produkt nečistoty nemá nebo jich obsahuje zanedbatelné množství. Pro důkaz jsou nezbytné nečistoty stanovitelné analytickými metodami a referenční vzorky k jejich identifikaci a kvantitativní analýze.

• · · · · · • · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· ·····

Podstata vynálezu

Souhrn

Vynalez se týká výroby zaleplonu reakcí N-[3-[3(dimethylamino)-1-oxo-2-propeny1]fenyl]-N-ethylacetamidu a 3 - amino - 4 - kyanopyrazo±crr^kapa±Trém reakčním médiu vody nebo s vodou mísitelné organické sloučeniny v kyselém prostředí. Reakce probíhá přes iminový meziprodukt, který je náchylný ke srážení z vodného roztoku, iminový meziprodukt rozpuštěný probíhá rychle při laboratorní čistého zaleplonu ve velkém výt výrobu čistého zaleplonu v malém

V tomto vynálezu zůstává v reakčním médiu. Proces teplotě za vzniku vysoce žku. Proces je vhodný pro velkém měřítku.

Za druhé, vynález se týká čistého zaleplonu, s čistotou stanovenou HPLC alespoň 98,5 %.

Za další se vynález zabývá čistým zaleplonem s čistotou stanovenou HPLC alespoň 99 %.

Dále se předkládaný vynález týká metody přípravy nové chemické sloučeniny, N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu, která je regioizomerem a hlavní formou znečištění zaleplonu. Tato nová sloučenina charakterizovaná pomocí NMR a hmotové spektrometrie se může (text.doc) ······ ·· ·· ···

9 9 · · · ···

9 9 9 9999 9 999 · · · · ·· · · « · « · · ·

9 9 9 · 9 · · · · · • · 9 9 99 9 9 9 9 · použít jako referenční vzorek pro analýzu zaleplonu.

Dalším bodem předkládaného vynálezu jsou analytické metody k testování a zobrazení profilu znečištění zaleplonu. Tyto metody jsou také vhodné k analýze a kvantitativnímu rozboru zaleplonu a jeho hlavní nečistoty, která v metodách užívaných v tomto vynálezu slouží jako referenční vzorek.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se zakládá na mechanické studii a nových pozorováních týkajících se reakce N-[3-[3(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu 1 s -3 ami no 4 kyanopyrazoTem-2-za-vzniku-zaiepiOmr-Naše^- pozorovaní iminu 3 spojenou s zahrnují identifikaci reakčního meziproduktu, vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií hmotnostní spektroskopií. Naše výsledky včetně identifikace iminového meziproduktu, odpovídají reakčnímu mechanismu podle schématu 2.

Schéma 2

Podle schématu 2 ethylacetamid 1 podléhá Michaelově adici 3- aminoskupiny pyrazolu 2. α-Eliminací dimethylaminu (text.doc) • · · · · · • · 0

0 0 0

0 0000 z meziproduktu odděleného přechodným nábojem dvojná vazba, která se přesune za vzniku meziproduktu 3. 2-dusíkový atom pyrazolového • · 1 » 0 · fl • · e · se obnoví iminového kruhu se cykluje na ketoskupinu a za odštěpení vody vzniká zaleplon.

Adice i cyklizace probíhají v kyselém prostředí. Dimethylamin uvolněný při první eliminaci váže kyselý zbytek. Následně se přebytek kyseliny spotřebuje v této sekvenci k dokončení kysele katalyzovaných konverzí.

Výchozí suroviny, iminový meziprodukt a produkt mají značně rozdílnou polaritu. V průběhu naší studie se to ukázalo jako evidentní, protože vodný roztok minerální -kyseliny—j-e—dobrým—rozpouětědJrerrr-prxr-obě výchozí látky I a“

2, ale není dobrým rozpouštědlem iminového meziproduktu 3 nebo zaleplonu. Iminový meziprodukt 3 má tendenci oddělovat se z vodných roztoků minerálních kyselin, které neobsahují významné množství s vodou mísitelného organického rozpoštědla, a tvořit olej ovitou sraženinu zabraňující dokončení reakce. Výchozí látky a iminový meziprodukt jsou rozpustné v řadě protických a polárních aprotických organických rozpouštědel. Bohužel, rychlost reakce je závislá na rozpouštědle a je mnohem pomalejší v námi zkoušených organických rozpouštědlech, než ve vodě.

K překonání výše uvedených problémů s rozpouštěním se v předkládaném vynálezu provádí proces přípravy zaleplonu, kde ethylacetamid 1 nebo jeho kyselá adiční sůl reaguje s 3-amino-4-kyanopyrazolem 2 nebo jeho kyselou adiční solí v reakčním médiu vody a alespoň jedné s vodou mísitelné organické sloučeniny v přítomností kyseliny. Množství vody, organického rozpouštědla a kyseliny se upravuje nezávisle. S vodou mísitelné organické rozpouštědlo má tendenci (text.doc) • · · • · · • · · » • · rozpouštět iminový meziprodukt 3. Jak už bylo řečeno, k udržení kyselého prostředí během reakce je potřeba ekvivalentního množství nebo přebytku kyseliny. I když je přítomná alespoň jedna s vodou mísitelná organická látka, solvatacní síla reakčního média se odvíjí od zvolené kyseliny. Tato flexibilita je výhodná, protože umožňuje optimalizovat proces současně vzhledem k výtěžku a k reakční rychlosti. U předcházejících dějů nebyla taková flexibilita možná. V procesu popisovaném v patentu '607 je proměnné množství kyseliny pouze prostředkem k úpravě solvatačních podmínek reakčního média.

Především, reakční médium k přípravě zaleplonu ze -sJ-oučenin l-a-2—podTe-U-ohcrto-vyňal ezu^je^~ směs vody a alespoň jednoho s vodou mísitelného organického rozpouštědla (organického spolurozpouštědla) . Organická spolurozpouštědla vhodná pro praktické využití předkládaného vynálezu zahrnují organické sloučeniny, které nenesou karboxylovou skupinu, jako jsou C!-C₆ monohydroxyl a polyhydroxylalkoholy (např. methanol, ethanol, propanol), nitrily (např. acetonitril, propionitril), ethery (např. tetrahydrofuran, dioxan), nitromethan, nitroethan) , amidy dimethylformamid, acetamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforamid), sulfoxidy (např. dimethylsulfoxid) a jiné s vodou mísitelné organické sloučeniny, které jsou inertní k výchozím látkám a/nebo k produktům. Kterékoliv z uvedených spolurozpouštěděl se může použít samotné v libovolných kombinacích.

nitrosloučeniny (např, (např. formamid,

Vhodný poměr organického spolurozpouštědla a vody v reakčním médiu je přibližně od 10% do 90 % (obj./obj.), nejlépe od 30% do 40 % (obj./obj.). Optimálním reakčním médiem je směs asi 36 % (obj./obj.) methanolu ve vodě.

(text.doc) ···· · 4 · · · ♦ • 4 · * 4 · · · · • · · 4 4 4 4· 4 · 4 4

- 7 • 4 ·· « · · 4 ·· ·

Zkratky použité v souvislosti se složením vody a organického spolurozpouštědla v reakčním médiu, objemová procenta (% obj .) , % obj . /obj . a N% obj ./obj . (kde N je číslo od 1 výše včetně 100), jsou obdobné a počítají se následovně (ukázáno pro látku A):

Obj . %_A = Wt_Axp_A/ ( Wt_Axp_{A +} Wt_Bxp_B) kde :

Wt_A a Wt_B jsou hmotnosti v gramech látek A a B, a

Pa a p_B jsou hustoty v g/ml látek A a B.

Vhodné kyseliny pro praktické využití metod uváděných

-v—bombo-vynálezu-zahrnují-anorganické-kyseliny, jako například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu boritou, a s vodou mísitelné organické kyseliny, jako kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu šúavelovou, kyselinu malonovou a kyselinu vinnou. Kyseliny se musí použít nejméně v takovém množství, aby se protonovaly všechny volné dimethylaminy, přičemž se zachová alespoň slabě kyselé prostředí pro uzavření kruhu iminového meziproduktu 3 a dokončení reakce vzniku zaleplonu. Kyselina se přidává samostatně do reakční směsi. Alternativně se může přidat jako donor protonů kyselé adiční sole ethylacetamidu 1 nebo pyrazolu 2. Odbornou veřejnost tak potěší, že při použití adičních solí jako výchozích látek se může přidat až do dvou ekvivalentů kyseliny. Proto není vyloženě nutné přidávat k dosažení kyselého prostředí kyselinu jako takovou.

Mezi preferované kyseliny patří kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná, přičemž kterákoliv z nich je (text.doc) ·«··«· ·· · · · · · ··· · · · ·«· _n · · · · · ··· · · ·

- o “ _?::·?!!!·?:· přednostně v reakční směsi v množství přibližně od jednoho do dvou ekvivalentů vzhledem k limitující reagencii. Výchozí látky 1 a 2 se mohou použít v jakémkoliv poměru. Ta, které je menši molární množství, představuje limitující reagencii, ke které se vztahuje množství kyseliny. Výchozí látky se vzhledem k jejich ceně používají převážně v ekvimolárních množstvích.

Podle velmi dobrých parametrů produktu uvedených v příkladech 1, 3 až 5, 13, 14, 19 a 20 reakce skončí během několika hodin při normální teplotě, bez vnějšího ohřevu nebo ochlazování. Proces podle tohoto vynálezu probíhá při teplotě přibližně od 20 °C do 25 °C. Reakce se může

-visku-tečnit—také—při-zvýšené—tepTotěr,-až—do bodu varu' reakčního média (např. příklady 16 až 18) , nebo pří nižších teplotách (např. příklad 21) .

Reakční doba nezbytná k úplné konverzi je od 2 do 8 hodin při teplotě v rozmezí od 20 °C do 25 °C, v závislosti na složení reakční směsi. Doba potřebná k dokončení reakce se může snížit na přibližně 0,2 hodiny při zvýšené teplotě asi 50 °C. Reakce probíhající s ochlazováním vyžaduje více času k dokončení (asi od 6 do 8 hodin) , ale dává produkt poněkud vyšší čistoty (srovnej příklady 13 a 21).

Podle následujícího důležitého bodu tohoto vynálezu se produkt zaleplon sráží z reakční směsi na konci reakce nebo se může srážení vyvolat ochlazením. Sraženina se odděluje filtrací. Ochlazení směsi před vytvořením produktu může zvýšit výtěžek.

Tento proces produkuje čistý N-[3 -(3-kyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin - 7-yl) fenyl] -N-ethylacetamid (zaleplon) (text.doc)

0 · · · 0 000 000 00 0 0 0000 0 000 _ <2 _ 000000000000000 « · «· 00 00 00 · v největším v současnosti uváděném výtěžku. Proces popisovaný v tomto vynálezu dosahuje vyšší rekční rychlosti při nižších teplotách, než přicházejí v úvahu při použití dosud známých postupů k výrobě zaleplonu.

Čistota produktu, který se izoluje z reakční směsi, je velmi vysoká (asi 98,5 %) . Je-li to však vyžadováno, čistý zaleplon získaný postupem podle tohoto vynálezu rekrystaluje z rozpouštědla, nejlépe z methanolu, ethanolu nebo z reakčního média vody a spolurozpouštědla, jako je methanol, ethanol acetonitril a jiné, aby se připravila léčivá látka, která vyhovuje regulačním požadavkům a má čistotu alespoň

98,5 %, lépe alespoň 99 %, jak se stanoví metodou HPLC.

Vznik N-[3-(3-kyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin - 5-yl) fenyl] -N-ethylacetamidu (4), regioizomeru zaleplonu se objevil jako hlavní nečistota při syntéze zaleplonu vycházející z 3-amíno-4-kyanopyrazolu a N-[3-[3(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu, které reagují ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla v přítomnosti kyseliny. Množství této nečistoty se může zvýšit až na 5 % (HPCL) při použití vysoké koncentrace silné kyseliny. Ta podporuje izolaci a charakterizaci této nové sloučeniny.

(text.doc) • · * ·

Reakce probíhá při 20 až 30 °C nebo při vyšší teplotě až do bodu varu vody. Preferuje se teplota od 20 do 3 0 °C. Jako s vodou mísitelné organické rozpouštědlo se používají jak polární protická rozpouštědla (kyselina octová, methanol, ethanol, i-propanol), tak aprotická rozpouštědla (acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid). Jako kyselina se mohou použít jak minerální kyseliny (chlorovodíková, sírová, fosforečná) , tak organické (octová, trifluoroctová, methansulfonová). Preferuje se kyselina chlorovodíková.

V předkládaném vynálezu se preferuje reakce probíhající -ve—vodě—v přítomnostmi—kyseliny—chlorovodíkově při teplotě^-“ asi 25 °C. Izolace směsi zaleplonu a jeho regioizomeru 4 se provádí odpařováním, filtrací, extrakcí a kombinací těchto metod.

Nejdůležitějším bodem tohoto vynálezu je to, že se reakční směs po ukončení reakce rozpustí ve vodě a vysrážený zaleplon se oddělí filtrací. Pak se filtrát neutralizuje, aby se vysrážela směs zaleplonu a jeho regioizomeru 4. Další podíl směsi se získá extrakcí z vodné fáze vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, dichlormethan, chloroform a jiné.

Izolace sloučeniny 4 se může provést chromatograficky. Může se využít chromatografíe na koloně, TLC nebo HPLC, přičemž se preferuje chromatografíe na koloně. Jako nosič se používá silikagel nebo oxid hlinitý. Preferuje se silikagel. Jako eluent se používají různá organická rozpouštědla nebo jejich směsi, přičemž se preferuje směs dichlormethanu a acetonu. Izolovaná sloučenina 2 se charakterizuje pomocí ¹H16 (text.doc) ·» »· ·4 · • · · · * ·

4444 4 444

44 444 4444« · 4 4 «4 4 • » « · · 4 ·

NMR a ¹³C-NMR spektroskopie, a také hmotovou spektroskopií, aby se potvrdila její struktura.

V dalším bodě přináší předkládaný vynález nové HPLC metody pro stanovení profilu znečištěni a kvantity zaleplonu.

V jednom takovém bodě používá tento vynález k úplnému odlišení píku zaleplonu (1) od píků strukturně velmi podobné sloučeniny (4) a jiných nečistot metodu HPLC zahrnující tyto kroky:

a) rozpouštění vzorku zaleplonu v rozpouštědle voda:acetonitril (1:1), _b) vstříknutí kapalné±a_vaQxku--na-Hgí^—koTenu—RP--I-875 pm,

c) gradientovou eluace se směsí pufru mravenčanu amonného a acetonitrilu a

d) měření každé nečistoty při vlnové délce 245 nm, s použitím UV detektoru a vhodného záznamu přístroje.

V jiném případě, především vhodném k analýze zaleplonu a stanovení kvantity zaleplonu a jeho hlavní nečistoty 4, předkládaný vynález používá metodu HPLC zahrnující tyto kroky:

a) rozpouštění vzorku zaleplonu v rozpouštědle voda:acetonitril (1:1),

b) vstříknutí kapalného vzorku na HPLC kolonu RP-18, pm,

c) eluaci vzorku z kolony pomocí směsi pufru mravenčanu amonného a acetonitrilu definovanou rychlostí toku a

d) měření obsahu zaleplonu v odpovídajícím vzorku při vlnové délce 245 nm, s použitím UV detektoru a vhodného záznamu přístroje.

(text.doc) • · · · φ φ ♦ · · Φ ΦΦΦ • Φ · ΦΦ· · Φ Φ *

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím konkrétních příkladů provedení znázorněných na výkresech, na kterých představuje:

Obr. 1 ukazuje typický HPLC chromatogram zaleplonu připraveného metodou podle předkládaného vynálezu.

Obr. 2 ukazuje HPLC chromatogram nové sloučeniny N-[3-(3kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu připraveného metodou podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Na základě uvedeného popisu různých aspektů tohoto vynálezu se předkládají následující příklady, které ilustrují jednotlivé body, ale nejsou nijak limitující.

Příklad 1

N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-Nethylacetamid (2,6 g; 0,01 mol) a 3-amino-4-kyanopyrazol (1,08 g; 0,01 mol) se rozpustily ve směsi vody (35 cm³) a methanolu (20 cm³) . Pak se přidala 85% kyselina fosforečná (0,67 cm³; 0,01 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu asi 4 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a krystalický produkt, který se vytvořil, se promyl vodou a sušil při asi 60 °C za vzniku zaleplonu (2,79 g;

91,5 %) 98,83% čistoty (stanoveno HPLC).

(text.doc) * * • · • ·*

Příklad 2

N-[3-[3-(dimethylamino)-1-oxo-2-propeny1]fenyl]-Nethylacetamid (2,6 g; 0,01 mol) a 3-amino-4-kyanopyrazol (1,08 g; 0,01 mol) se rozpustily ve směsi vody (35 cm³) a methanolu (20 cm³) . Pak se přidala 85% kyselina fosforečná (0,67 cm³; 0,01 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu asi 8 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a krystalický produkt, který se vytvořil, se promyl vodou a sušil při asi 60 °C za vzniku zaleplonu (2,95 g; 96,7 %) 99,09% čistoty (stanoveno HPLC).

Příklad 3

N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-Nethylacetamid (2.6 g;_Q-,-01_mol)-a—3~-amino-A—kyanopyrazo± (1,08 g; 0,01 mol) se rozpustily ve směsi vody (35 cm³) a methanolu (20 cm³) . Pak se přidala koncentrovaná (37%) kyselina chlorovodíková (1,0 cm³; 0,012 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu asi 2 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a krystalický produkt, který se vytvořil, se promyl vodou a sušil při asi 60 °C za vzniku zaleplonu (2,80 g; 91,8 %) 98,69% čistoty (stanoveno HPLC).

(text.doc) ftftftft · · ftft ftft ftft · • ftft · · · ftftft· • · · · · ··· ft ftft· ♦ ft ftftft ftft ftftft · ftftft *··· · ftftft ftft · *· ·· ftft ftft ftft ft

h	ΪΪΪΙΪΪΪΪΪΐΪΗΪ;
h	2 12 1 a 12 2 § 55 2? 3 1

í	2«232232S33S323
it	111 l.!l 1 §1!!! 1 i 1.
$	ÍSSI ÍÍSis i Mísí
,1	i a a a s sa a 8 s a á i a a a * !
ii	«
1 II	^ř ‘ <1 '»» J a a a iai»88«»8sa i j ft i 1
*e	aoooossiuoj n »
g ftK o	! š§š§sš.iisšnsi§{ i } í ^s ft ................................-................ ............................!·............................- ................ Í
έϊ	y

·» ·· · •·99 99

9 9 9 9 9 4 9 9

4 4 9 4 444 4 4 4 4

4 9 4 9 4 4 4 4 4 · MM • · · · «*·· · · « * · ·· · · -9 9 9 9 ·

Příklad 19

N-[3-[3-(dimethylamino)-1-oxo-2-propeny1]fenyl]-Nethylacetamid (26 g; 0,1 mol) a 3-amino-4-kyanopyrazol (10,8 g; 0,1 mol) se rozpustily ve směsi vody (350 cm³) a methanolu (200 cm³) . Pak se přidala koncentrovaná (37%) kyselina chlorovodíková (12,5 cm³; 0,12 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu asi 2 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a krystalický produkt, který se vytvořil, se promyl vodou a sušil při asi 60 °C za vzniku zaleplonu (29,8 g; 97,7 %) 99,08% čistoty (stanoveno HPLC).

Příklad 20

N-[3-[3-(dimethylamino)-1-oxo-2-propeny1]fenyl]-Ne t hy 1 a cehamid-(.2.,..6—g_;—CL,_O_l—mol-)—a—3--amin©—4—.k-yanopy-ra-zo-l— hydrochlorid (1,44 g; 0,01 mol) se rozpustily ve směsi vody (35 cm³) a methanolu (20 cm³) . Pak se přidala koncentrovaná (37%) kyselina chlorovodíková (0,83 cm³; 0,01 mol) a směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu asi 2 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a krystalický produkt, který se vytvořil, se promyl vodou a sušil při asi 60 °C za vzniku zaleplonu (2,93 g; 96,1 %) 99,16% čistoty (stanoveno HPLC).

Příklad 21

N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-Nethylacetamid (2,6 g; 0,01 mol) a 3-amino-4-kyanopyrazol (1,08 g; 0,01 mol) se rozpustily ve směsi vody (35 cm³) a methanolu (2 0 cm³) . Pak se přidala koncentrovaná (37%) kyselina chlorovodíková (1,25 cm³; 0,015 mol) a směs se míchala při 15 °C po dobu asi 8 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a krystalický produkt, který se vytvořil, se promyl vodou a sušil při asi 60 °C za vzniku zaleplonu (2,87 g; 94,1 %) 99,5% čistoty (stanoveno HPLC).

9 9 9 9 »· ·» 9 9 · • 99 · 9 9 9 9 9 η r 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9

-16- 9999*999999999 • 99* 999* 9* 9 • 9 9 9 99 9 9 · · 9

Příklad 22

Příprava N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)fenyl]N-ethylacetamidu

N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-Nethylacetamid (5,2 g; 0,02 mol) a 3-amino-4-kyanopyrazol (2,16 g; 0,02 mol) se rozpustily ve směsi vody (50 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se pak ochladila na 5 °C a vzniklá sraženina se odstranila filtrací. Filtrát se neutralizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku za vzniku 380 mg sraženiny směsi zaleplonu a jeho regioizomeru 4, která se oddělila f iltrací . JEiltrát___se___extrahoval—-1-0-0—ml— e thy-l a e e-tat u—za vzniku 100 mg směsi výše uvedených složek. Oba výtěžky se umístily do 100 g silikagelové kolony a promývání se provádělo roztokem směsi chloroformu a acetonu 3:1 (obj./obj.) za vzniku druhého výtěžku, 240 mg (4 %) složky

4;	mp 194 - 196 °C; ¹H-NMR	(CDCl₃)é (ppm)	1.143	(t,	3H) ,
1.	876 (s, 3H),3.804 (q, 2H) ,	7,361 (d,lH),	7.532	(d,	1H) ,
7 .	613 (t, 1H) , 8.018 (s, 1H) ,	8.159 (d, 1H),	8.375	(s,	1H) ,
8 .	805 (d, 1H) ; ¹³C-NMR (CDC1₃) δ (ppm)	12.89,	22	. 68,
43	.84,83.17, 107.71, 112.84,	127.17, 127.48,	130.62,	131	.63,

136.67, 137.46, 144.10, 148.31, 149.99, 158.60, 169.90; MS (El, 70 EV) m/z (%) 305 (M⁺, 18), 248 (59).

(text.doc)

1

9 9

1999 • · · ···· 91 99 99

9 1 19

9 * 0 0 99 9

9 9 9 9 9 9 f t9 99 11 91 1

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy zaleplonu, vyznačující se tím, že zahrnuj e:

a) přípravu směsi N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-
2propenyl]fenylJ-N-ethylacetamidua 3-amino-4-kyanopyrazolu v kapalném reakčním médiu vody a alespoň jedné s vodou mísitelné organické sloučeniny bez funkčních skupin karboxylových kyselin,

b) vznik zaleplonu v kyselém prostředí přes meziprodukt, který je rozpustný v reakčním médiu a

c) získání zaleplonu—Z-xeakčnXhQ—médÍsl·,---------------2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň jedna s vodou mísitelná organická sloučenina se vybírá ze skupiny sestávající z C_x až C₆ alkoholů, nitrilů, etherů, nitrosloučenin, amidů a sulfoxidů.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že s vodou mísitelná organická sloučenina se vybírá ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, propanolu, acetonitrilu, propionitrilu, tetrahydrofuranu, dioxanu, nitromethanu, nitroethanu, formamidu, dimethylformamidu, acetamidu, . dimethylacetamidu, hexamethylfosforamidu, hexamethylfosfortriamidu a dimethylsulfoxidu.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakční médium obsahuje od asi 10 % do asi 90 % (obj./obj.) alespoň jedné s vodou mísitelné organické látky ve vodě.

·♦*··· 9· ·· »· · • 99 999 999

IQ 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 ~ ±O ~ 99999999999 999 * · · · 9999 99 9 •· «9 ·· ·· · · 9
5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že reakční médium obsahuje od asi 30 % do asi 40 % (obj ./obj .) alespoň jedné s vodou mísitelné organické látky ve vodě.
6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že roztok obsahuje kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z anorganických kyselin a s vodou mísitelných organických kyselin.
7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že kyselina je anorganická kyselina.

____EL·___Způsob_podle__nároku--7-vyznačující--se--tím-,-že-------anorganická kyselina se vybírá ze skupiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu boritou.
9. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že kyselina je s vodou mísitelná organická kyselina.
10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že organická kyselina se vybírá ze skupiny zahrnující kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu šúavelovou, kyselinu malonovou a vinnou.
11. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že kyselina je přítomná v množství alespoň 1 molárního ekvivalentu vzhledem k jakémukoliv N- [3- [3-(dimethylamino)-1-oxo2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu a 3-amino-4-kyanopyrazol je přítomen v nižším molárním množství.

16 (text.doc)

99 99 9

999 999 999

9 9 9 9 999 9 9 *9

99 999 · 9 9 9 9 9 999

99 99 99 · · · • «99 99 ··
12. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že příprava směsi zahrnuje přidání příměsi kyselé sole N-[3-[3(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-Nethylacetamidu do reakčního média.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že kyselina a kyselina příměsi kyselé sole N- [3- [3(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-Nethylacetamidu jsou stejné.
14. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že příprava směsi zahrnuje přidání příměsi kyselé sole 3-amino-4_____kyanopyrazolu dnureakčniho--méd-i-a-,-------------
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že kyselina a kyselina příměsi kyselé sole 3-amino-4kyanopyrazolu jsou stejné.
16. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zaleplon se tvoří při teplotě od přibližně 10 °C do přibližně 100 °C.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že teplota je od přibližně 20 °C do přibližně 25 °C.
18. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zaleplon se získává asi 0,2 až 8 hodin po přípravě směsi.
19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že zaleplon se získává asi 2 až 4 hodiny po přípravě směsi.

16 (text.doc)

000 00 *♦ 00 00 0 0 0 » 000 000

0 0 0 0 · 000 0 0 0 00 000 00 000 0 00
20. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zaleplon se sráží z reakčního média a získává se oddělením reakčního média a rozpuštěných látek ze sraženiny.
21. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že reakční médium je 30 až 40% směs (obj./obj.) methanolu a vody, kyselinou je kyselina chlorovodíková a kyselina chlorovodíková se používá v množství 1 až 2 molárních ekvivalentů tak, že kterýkoliv z reaktantů N-[3-[3(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu a 3-amino-4-kyanopyrazolu je přítomen v nižším molárním množství.
22 ._ Způsob podle nároku 20_vyznačujícísetím,—že zaiepionvzniká při teplotě přibližně od 20 °C do 25 °C a vytvoří se asi 2 až 4 hodiny po poskytnutí směsi.
23. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že reakční médium je 30 až 40% směs (obj./obj.) methanolu a vody, kyselinou je kyselina fosforečná a kyselina fosforečná se používá v množství 1 až 2 molárních ekvivalentů tak, že kterýkoliv z reaktantů N-[3 -[3 -(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu a 3amino-4-kyanopyrazolu je přítomen v nižším molárním množství.
24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že zaleplon vzniká při teplotě přibližně od 20 °C do 25 °C a vytvoří se asi 2 až 4 hodiny po poskytnutí směsi.
25. N-[3-(3-kyanopyrazolo[ 1,5-a] pyrimidin-5-yl)fenyl]-Nethylacetamid vyznačující se tím, že je N-[3-(316 (text.doc) ·· · « · · • · · · • · »·· · • · · ·· ·

- 21 ···· «· • · · · · · • · « « · ··· • · · · * · * • · · · · · · • · · · » · · 4 kyanopyrazolo[ 1,5-a] pyrimidin-5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidem.
26. Čistý zaleplon vyznačující se tím, že je zaleplonem.
27. Čistý zaleplon vyznačující se tím, že má čistotu alespoň 98,5 %, stanoveno HPLC s použitím 3m kolony PR-18 a mravenčanu amonného k pufraci acetonitrilového eluentu.
28. Čistý zaleplon vyznačující se tím, že má čistotu alespoň 99 %, stanoveno HPLC s použitím 3m kolony PR18 a mravenčanu amonného k pufraci acetonitrilového

-----ed-ue-ntu—----------------------------29. Způsob testování zaleplonu vyznačující se tím, že zahrnuj e:

a) poskytnutí reakce N-[3-[3-(dimethylamino)-1-oxo2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu a 3-amino-4kyanopyrazolu v kapalném reakčním médiu vody a alespoň jedné s vodou mísitelné organické sloučeniny bez skupin karboxylových kyselin,

b) tvorbu zaleplonu v kyselém prostředí přes meziprodukt, který je rozpustný v rakčním médiu, a

c) vytvoření zaleplonu z reakčního média.

16 (text.doc) •Φ ·♦ ·»