CZ20023723A3 - Způsob čištění soli klavulanové kyseliny - Google Patents
Způsob čištění soli klavulanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023723A3 CZ20023723A3 CZ20023723A CZ20023723A CZ20023723A3 CZ 20023723 A3 CZ20023723 A3 CZ 20023723A3 CZ 20023723 A CZ20023723 A CZ 20023723A CZ 20023723 A CZ20023723 A CZ 20023723A CZ 20023723 A3 CZ20023723 A3 CZ 20023723A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- succinyltyrosine
- amine
- less
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 133
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 NDSQGOBLOMHGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical group [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)CC(O)CN(C)C JGVZJRHAZOBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYMQPNRUQXPLCY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-1-ylethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCN1CCCCC1 UYMQPNRUQXPLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRKYLKBLUJXTFL-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-1-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CN1CCCCC1 LRKYLKBLUJXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical class CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN(C)C TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical group CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká nových způsobů přípravy solí kyseliny klavulanové v čistějším stavu. j
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanové ((Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxy- J ethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina) je inhibitor β-laktamázy, který se používá ' «
komerčně jako složka farmaceutických prostředků, obvykle ve formě farmaceuticky přijatelných solí, obzvláště klavulanátu sodného. Kyselina klavulanové se vyrábí komerčně kultivací mikroorganismu Streptomyces clavuligerus, například, podle popisu v GB 1.508 977.
Kyselina klavulanové se může extrahovat z kultivačního média různými způsoby. Obvykle se buňky Streptomyces clavuligerus napřed vyjmou z kultivačního média takovými způsoby jako je filtrace nebo odstřeďování než takové extrakční postupy započnou. Kyselina klavulanové se může z tohoto vyčeřeného kultivačního média extrahovat extrakcí rozpouštědly ze studeného vyčeřeného média jehož hodnota pH je upravena do kyselé oblasti. Extrakce celého bujónu je také proveditelná. Při způsobu extrakce rozpouštědlem se kyselina klavulanové extrahuje do organického rozpouštědla. Po oddělení fází se kyselina klavulanové nachází v roztoku v organické fázi.
Kyselina klavulanové se může zpětně extrahovat z organické fáze do nové vodné fáze využitím větší • · · · ·· «'·«*«> ·*.··· · · · • - · · * ’· · » · € ( · · · ΰ · » • 4 # *· · · · · 4 <9 rozpustnosti solí kyseliny klavulanové s organickými aminy ve vodě a isolací takové aminové soli z vodné fáze. Při takovém způsobu se aminová sůl vytvoří jako meziprodukt při způsobu konverze surové kyseliny klavulanové na farmaceuticky přijatelnou sůl. Takový způsob je popsán například v EP-A-0 026 044, kde se roztok nečisté kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle uvede do kontaktu s tercbutylaminem k vytvoření terc-butylaminové soli kyseliny klavulanové, které se poté isoluje. Jsou známy další podobné způsoby, které využívají organické aminy, jako je terciární oktylamin (viz EP-A-0 594 099 (Pharma Development), diethylamin, tri-(nižší alkyl)aminy, dimethylanilin a N,N'-diisopropylethylendiamin. WO-A-93/25557 (SmithKline Beecham) uvádí velmi rozsáhlý seznam aminů, které mohou být použity tímto způsobem. WO-A-94/22873 (Gist Brocades) popisuje použití různých terciárních diaminů, jako je Ν,Ν,Ν',N'-tetrámethyl-1,2-diaminoethan, N,N,N',N'-tetramethyl-1,6-diaminohexan, 1,2-dipiperidinoethan a dipiperidinomethan. WO-A-96/20199 (Spurcourt) popisuje použití diaminoetherů jako je bis(2-dimethylaminoethyl)ether. GB-A-2298201 (Spurcourt) popisuje použití různých benzhydrylaminů. WO-A-96/33197 (LEK) popisuje použití dalších aminů včetně symetrických N,N'-alkylethylendiaminů, jako je N,N'-diisopropylethylendiamin, N,N'-diethylendiamin, N,N'-dibenzylethylendiamin a N,N,N',N'-tetramethylendiamin. WO-A-98/21212 (Gist-Brocades) například popisuje způsob, kde se používají aminy N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin, 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanol, benzhydrylamin a bis[2-(dimethylamino)ethyl]ether.
WO-A-98/23622 (Biochemie) popisuje použití diisopropylethylendiaminu.
• *· «
9 · • 4 ·
• · 4 4 4 4 | 4 · » | • 4 4 4 |
4 · · | 4 4 4 4 | 4 4 * 4 |
• · | 4 4· | • 4 4 |
4444 4 | 4 4 4 4 4 | 44 4444 |
Po isolaci se meziproduktová aminová sůl může převést na farmaceuticky užitečnou sůl kyseliny klavulanové, obzvláště sůl s'alkalickým kovem, zvláště na klavulanát draselný, obecně reakcí meziproduktové aminové soli s prekurzorovou sloučeninou soli, jako je 2-ethyl4 4
-hexanoát. ί*» í
4 4 •
*4 4 ·
4 • ·
Proces fermentace, kterým se kyselina klavulanová *
4 4 4 • 4 připraví také produkuje vedlejší produktové nečistoty. *....·
Řada těchto nečistot byla identifikována jako píky v HPLC , ······ stopě surové kyseliny klavulanové, meziproduktových ...» • · • · aminových solí a farmaceuticky přijatelných solí kyseliny ··*·,
4 klavulanové jak se připraví obvyklými způsoby, ale málo ’··*«!
z nich bylo chemicky identifikováno. V současnosti byla identifikována jedna takováto nečistota jako N-sukcinyltyrosin.
Je žádoucí, aby v konečném produktu farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové bylo co nejméně takových nečistot a tudíž aby tyto nečistoty byly odstraněny buď během isolace kyseliny klavulanové nebo z konečného produktu. Například mohou takové nečistoty být odstraněny z výše uvedené meziproduktové aminové soli během kroku konverze meziproduktové aminové soli na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo z konečného produktu ve formě soli.
Podstata vynálezu
Úspěšná identifikace této nečistoty jako N-sukcinyltyrosinu neočekávaně učinila dostupnými způsoby přípravy solí kyseliny klavulanové, které jsou kontaminovány menším množstvím N-sukcinyltyrosinu než bylo dosud možné.
• · · · • · Μ · « · · 0 * · ·
Tímto způsobem může být způsob čištění, kde se N-sukcinyltyrosin odstraní ze soli kyseliny klavulanové, která je jím kontaminována.
Tento vynález tedy poskytuje způsob čištění, při kterém se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, podrobí podmínkám, které jsou zvoleny k odstranění N-sukcinyltyrosinu. Takovými podmínkami mohou být chemické podmínky, např. zpracování s jedním nebo více vhodnými činidly. Vhodně se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, může podrobit takovým podmínkám expozicí kapalnému prostředí, např. organickému rozpouštědlu nebo směsi organické rozpouštědlo-voda, které takové činidlo obsahují. Takový způsob může zahrnovat promytí soli kyseliny klavulanové v tuhém stavu takovým kapalným prostředím nebo krystalizaci soli kyseliny klavulanové z takového kapalného prostředí. Alternativně se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, může vystavit vhodnému činidlu v tuhé formě.
Alternativně způsob čištění může být způsobem, při kterém se sůl kyseliny klavulanové, která je kontaminována nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, se suspenduje nebo rozpustí v kapalném prostředí, např. organickému rozpouštědlu nebo směsi organické rozpouštědlo-voda, a vystaví se materiálu, který je zvolen k absorbci N-sukcinyltyrosinu a tím odstraňuje N-sukcinyltyrosin ze soli.
I* · · β *
Alternativně způsobem může být způsob přípravy, při kterém se sůl kyseliny klavulanové připraví za podmínek k minimalizaci tvorby N-sukcinyltyrosinu a/nebo jeho zadržení v produktové soli kyseliny klavulanové. Například sůl kyseliny klavulanové se může připravit v kapalném prostředí, např. organickém rozpouštědle, vodném prostředí nebo ve směsi organického rozpouštědla, které obsahuje činidla, která odstraňují N-sukcinyltyrosin, nebo se podrobí chemickým nebo fyzikálním podmínkám, které odstraňují N-sukcinyltyrosin.
Sůl kyseliny klavulanové vyčištěná nebo připravená výše uvedeným způsobem může být aminovou solí kyseliny klavulanové, např. s kterýmkoli z aminů uvedených výše, obzvláště terciárním butylaminem, přičemž tato aminová sůl se může následně převést na konečný produkt farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové, jako je sůl s alkalickým kovem, např. klavulanát draselný. Alternativně může sůl být kovovou solí kyseliny klavulanové, např. solí kyseliny klavulanové s alkalickým kovem, obzvláště klavulanát draselný.
• 444 4 · ·
<•4 4 4 ú · •40444 $ · 4 4 ► « k 1 ··»<
Dále bylo neočekávaně nalezeno, že hladina nečistot, jako je výše uvedený N-sukcinyltyrosin, v soli kyseliny klavulanové se může snížit pokud se sůl vystaví zvolenému rozmezí hodnot pH. Je předmětem tohoto vynálezu použít toto zjištění při poskytování zlepšených způsobů pro přípravu takových farmaceuticky přijatelných solí.
Podle tohoto vynálezu je poskytnut způsob zahrnující vystavení soli kyseliny klavulanové kapalnému prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5, výhodně 6,0 nebo nižší, výhodněji s hodnotou pH 5,5 nebo nižší, výhodněji • · · « s hodnotou pH 5,0 nebo nižší, výhodněji s hodnotou pH vyšší než 3,5, např. od 3,5 do 5,5, obvykle okolo 4,5. Pojem „pH jak je zde používán zahrnuje obvyklé použití pojmu pH jako logaritmu převrácené hodnoty koncentrace iontů vodíku.
Pojem pH jak je zde používán také zahrnuje pozorovanou hodnotu pH, tj. hodnotu pH naměřenou vystavením prostředí obvyklému pH metru známého typu, vhodně kalibrovanému známými způsoby. Obvykle bude prostředí použité při způsobu podle tohoto vynálezu obsahovat určité množství vody.
Zpracování soli tímto způsobem při způsobu podle tohoto vynálezu může snížit hladinu jedné nebo více nečistot, obzvláště N-sukcinyltyrosinu, v soli nebo dalších solích kyseliny klavulanové, např. farmaceuticky přijatelné soli, připravené z této soli.
9 · • 9 · •
090 9
9 9 • 9 | |
9 | ·· |
9 | 9 |
• | ♦ |
9 | 9 9 |
9 | • |
9 | |
9 9 | |
9 | 9 |
• | • |
9 9 | |
• | |
9 | 9 |
9 | • 9 |
9 9 |
V první formě způsobu podle tohoto vynálezu se sůl může promýt prostředím, tj. promývacím prostředím, s hodnotou pH nižší než 6,5, výhodně s hodnotou pH 5,5 nebo nižší. Solí může být aminová sůl kyseliny klavulanové, např. s kterýmkoli z aminů uvedených výše, obzvláště terciárním butylamínem, přičemž tato aminová sůl se může promývacím prostředím a poté případně se aminová sůl může následně převést na konečný produkt farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové, jako je sůl s alkalickým kovem, např. klavulanát draselný. Alternativně může sůl, která se promývá, může být kovovou solí kyseliny klavulanové, např. solí kyseliny klavulanové s alkalickým kovem, obzvláště klavulanát draselný.
Promývacím prostředím může být vodné promývací prostředí s takovou hodnotou pH, např. okyselené voda nebo výhodně směs vody a s vodou mísitelného organického
• 99 » · 9 ·
9*9 • · · · · · 9 9 rozpouštědla, jako je alkanol s 1 až 7 atomy uhlíku, obvykle obsahující od 0,5 do 20-% objemových vody, při takové hodnotě pH. Vhodně se vodné promývací prostředí, např. voda nebo takové směs vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, může okyselit minerální kyselinou, jako je kyselina sírová, chlorovodíková nebo dusičná, nebo organickou, např. karboxylovou, kyselinou, jako je alkanová kyselina s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je kyselina octová.
• 9 9 *99 9
9 9· » 4 » «
9 9
Tato první forma způsobu může tedy být způsobem, .··’·,
9 • 9 9 9 při kterém je poskytnuta výchozí sůl kyseliny klavulanové ,· ;
· · obsahující jednu nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin, přičemž sůl se promyje promývacím prostředím k vyrobení soli kyseliny klavulanové, ve které hladina jedné nebo více nečistot je nižší.
Tato forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém se jedna nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin odstraní z výchozí soli kyseliny klavulanové promytím výchozí soli kyseliny klavulanové promývacím prostředím.
Ve druhé formě způsobu podle tohoto vynálezu se sůl může rekrystalizovat z prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Například aminová sůl se může rekrystalovat z takového rekrystalizačního prostředí, poté se může následně převést na konečnou produktovou farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, jako je sůl a alkalickým kovem, např. klavulanát draselný, známými způsoby, jako jsou způsoby uvedené výše, například reakcí s 2-ethyl-hexanoátem draselným.
• · « · · ·«·· 4 *· ··· ·4 ····
Vhodně se v tomto způsobu rekrystalizace sůl, např. aminová sůl, může rozpustit ve vodném prostředí, např. okyselené vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je alkanol s 1 až 7 atomy uhlíku. Výhodně je koncentrace roztoku vysoká, např. 10 až 40%, nicméně zdá se, že zde není žádný teoretický horní limit. Vodné prostředí může zpočátku být s hodnotou pH nižší než 6,5 nebo hodnota pH se může upravit, když se vodný roztok zpracuje, např. vodný roztok se poté může okyselit kyselinou, vhodně minerální kyselinou, jako je kyselina sírová, chlorovodíková nebo dusičná, nebo organickou kyselinou, např. karboxylovou kyselinou jako je alkanová kyselina s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je kyselina octová. Výhodná hodnota pH je okolo 5,5 nebo nižší.
Sůl, např. aminová sůl, se poté může isolovat z vodného roztoku. Toho se může dosáhnout například krystalizací smísením roztoku, např. vodného roztoku, se srážecím rozpouštědlem, jako je svodu mísitelný keton. Vhodné ketony .zahrnují alifatické ketony, například dialkylketon s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž výhodný je aceton. Solváty aminových solí klavulanátu s takovými ketony jsou známy a aminová sůl se mohou srážet jako ketonový solvát. Například tento roztok se může naředit s přebytkem, např. 5- až 50-násobným přebytkem srážecího rozpouštědla, např. ketonu. Ochlazení naředěného roztoku může napomoci ke zlepšení výtěžku vysrážených krystalů aminové soli, např. jako solvát, který se může isolovat.
Tato druhá forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém je poskytnuta výchozí sůl kyseliny klavulanové, která obsahuje jednu nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin, přičemž sůl se rekrystaluje v rekrystalizačním prostředí k vyrobení soli kyseliny klavulanové, ve které hladina jedné nebo více nečistot je nižší.
Tato druhá forma způsobu může tedy být způsobem, při kterém se jedna nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin odstraní z výchozí soli kyseliny klavulanové rekrystalizací výchozí soli kyseliny klavulanové z rekrystalizačního prostředí.
Třetí formou způsobu může být preparativní způsob, při kterému se sůl kyseliny klavulanové připraví v kapalném prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Například tato třetí forma způsobu může obsahovat způsob, při kterém se aminová sůl kyseliny klavulanové připraví reakcí kyseliny klavulanové s aminem v kapalném prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Tato třetí forma způsobu se může použít k přípravě aminové soli kyseliny klavulanové obsahující nižší hladinu nečistot jako je N-sukcinyltyrosin než se vyskytuje v aminových solích kyseliny klavulanové připravených alternativními způsoby nebo způsoby dosavadního stavu techniky.
Ve výhodném ztělesnění této třetí formy způsobu se reakce provádí ve dvoufázovém systému, kterým je fáze organického rozpouštědla obsahující kyselinu klavulanovou a vodná fáze, do níž se aminová sůl extrahuje a která má hodnotu pH 6,5 nebo nižší. Vhodně tedy vodná fáze může obsahovat vodný roztok nebo suspenzi aminu, obzvláště vodný roztok nebo suspenzi terciárního butylaminu. Fáze organického rozpouštědla je výhodně nemísitelná s vodou, t j . ačkoliv může dojít k určitému míšení s vodou, ve většině fázového diagramu se vytvoří 2 fáze.
Například se může ustavit dvoufázový systém zahrnující fázi organického rozpouštědla obsahující . .
· · · 4 4 4 rozpuštěnou kyselinu klavulanovou a oddělenou vodnou fázi, * ”,
444 4 přičemž do tohoto dvoufázového systému může být zaveden *·· organický amin, např. injikován do vodné fáze, za vhodných ·****.
4
44 4 podmínek míšení, např. míchání nebo turbulence, tak, že se
444444 aminová sůl extrahuje do vodné fáze při jejím vytváření. * .
Obvykle muže mít organická fáze koncentraci od 5 do 100 : ;
4 4 4 g/litr, například od 10 do 40 g/litr kyseliny klavulanové, ·’ . · • 4 4 4 např. okolo 30 g/litr. Vhodná rozpouštědla pro organickou fázi zahrnují s vodou v podstatě nemísitelné estery alkanoátů s 1 až 7 atomy uhlíku jak v alkylové části, tak v esterové části, jako je ethyl-acetát a terc-butyl-acetát, a dialkylketony s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je methylisobutylketon. Pro tuto reakci je výhodná teplota od asi 0 do asi 5 °C. Vhodně může být fáze organického rozpouštědla produktem extrakce organickým rozpouštědlem případně předčištěného, např. zfiltrovaného a uhlím ošetřeného, fermentačního bujónu, ve kterém se vytvořila kyselina klavulanová.
Vhodně může být vodná fáze poskytnuta zpětnou extrakcí z fáze organického rozpouštědla cirkulační extrakční kličkou tak, že ve vodné fázi se může dosáhnout vysoké koncentrace aminové soli. Vodná fáze se může odpařit na vysokou koncentraci, např. 25 % hmotnostních např. cirkulací vodní extrakční kličky po vhodnou dobu.
Obecně když se kyselina klavulanová extrahuje z vodného bujónu k vytvoření takové organické fáze, bujón se okyselí na hodnotu pH nižší než 2,0. K úpravě hodnoty pH vodné fáze se může použít řízené přidávání organického aminu do výše uvedeného dvoufázového systému, což se může monitorovat průběžně. Výhodná hodnota pH je opět nižší než 5,5.
Aminová sůl se poté může isolovat z vodné fáze. Toho se může dosáhnout^ například krystalizací přimíšením srážecího rozpouštědla do vodného roztoku, jako je s vodou mísitelný keton jak je popsáno výše, přičemž tato krystalizace se může provádět způsobem analogickým způsobu krystalizace jak je popsán výše.
Čtvrtou formou způsobu podle tohoto vynálezu může být preparativní způsob, při kterém se jako produkt vytvoří kovová sůl kyseliny klavulanové reakcí mezi aminovou solí kyseliny klavulanové a kovovou solí prekurzorové sloučeniny v kapalném prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5. Tato čtvrtá forma způsobu se může použít k přípravě kovových solí kyseliny klavulanové obsahujících nižší hladinu nečistot jako je N-sukcinyltyrosin než se vyskytuje u kovových solí kyseliny klavulanové připravené alternativním způsobem nebo způsobem podle dosavadního stavu techniky.
Výhodnými produktovými solemi kyseliny klavulanové, které mohou být připraveny touto čtvrtou formou způsobu jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, obzvláště klavulanát draselný.
Tato čtvrtá forma způsobu podle tohoto vynálezu se zdá být vhodná pro použití u všech prekurzorových sloučenin kovové soli, které mohou být převedeny na farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové reakcí • · «··· · · « · · ·*
9 4 · · · · · · 4 • 4 4 · 4 · 4 * <»•4« · · · · · · · · « · · · s aminovou solí kyseliny klavulanové. Obecné třídy vhodných prekurzorových sloučenin kovových solí zahrnují soli kationtů aklalických kovů a kationtů kovů alkalických zemin s protianionty, které zahrnují bázické anionty, jako je hydrogenuhličitan, uhličitan nebo hydrofenfosfát, a obzvláště anionty slabých karboxylových kyselin, jako jsou alkonové kyseliny obecného vzorce R-CO2H, kde R je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, například alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, např. soli kyseliny octové, propionové a ethylhexanové, jako je kyselina 2-ethylhexanová. Některé příklady prekurzorových sloučenin v těchto obecných třídách zahrnují hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydrogenfosfát draselný a uhličitan vápenatý. Výhodnou prekurzorovou sloučeninou kovové soli pro klavulanát draselný je 2-ethyl-hexanoát draselný.
Reakce této čtvrté formy způsobu podle tohoto vynálezu se výhodně provádí s aminovou solí v roztoku nebo suspenzi ve směsi s vodou mísitelného rozpouštědla a vody, například alkanolu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo ve směsi takového alkoholu s vodou, např. ve směsi isopropanol/voda. Vhodné proporce pro takovou směs rozpouštědlo : voda k vyhovění obzvláštním požadavkům se mohou stanovit experimentálně, např. směs rozpouštědlo : voda obsahující od 1 do 10 % objemových vody, např. od asi 1 do asi 5 % objemových vody. Aminová sůl se může rozpustit v takovém rozpouštědle, které může mít buď hodnotu pH 6,0 nebo nižší nebo které může být upraveno na tuto hodnotu pH přidáním vhodné kyseliny, např. minerální kyseliny nebo organické kyseliny jak je uvedeno výše. Aminová sůl může být vhodně přítomna v koncentraci roztoku od 0,1 do 1,0 M, např. okolo 0,5 M v klavulanátové části. Výhodná hodnota pH je 5,5 nebo nižší, např. od 5,5 do 5,0.
Ačkoliv míšení aminové soli a prekurzorové sloučeniny v jakémkoli pořadí spadá do rozsahu tohoto vynálezu, výhodně se prekurzor kovové soli přidá k roztoku aminové soli. Prekurzor se může přidat jako roztok, např. v alkoholu, např. isopropanolový roztok. Vhodná koncentrace roztoku pro tento roztok prekurzorové sloučeniny je od 0,5 do 3,5 M, např. okolo 2 M. Výhodné je pomalé přidávání roztoku prekurzorů, výhodně za míchání a výhodně za chlazení po přidání na teplotu nižší, než je teplota místnosti, např. od 0 do 5 °C.
Kovová sůl produktu kyseliny klavulanové se může vytvořit jako sraženina z roztoku. Srážení produktové kovové soli kyseliny klavulanové z roztoku se může uspíšit smísením roztoku se srážecím rozpouštědlem, např. isopropanolem, jak je popsáno výše. Tuhý produkt se může isolovat z reakčního prostředí například filtrací a promytím produktu.
V každém z výše uvedených způsobů může hodnota pH prostředí definovaného výše vést ke snížení množství jedné nebo více nečistot jako je N-sukcinyltyrosin v produktu relativně k analogickým způsobům při vyšší hodnotě pH.
Tyto způsoby podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat část celkového způsobu pro přípravu klavulanátu draselného ze surové kyseliny klavulanové, např. jak se vytvoří ve fermentačním bujónu, např. kde se aminová sůl použije jako meziprodukt.
Tento celkový způsob může zahrnovat kroky
i) fermentace mikroorganismu, který produkuje vodný bujón obsahující kyselinu klavulanovou, ii) extrakce kyseliny klavulanové do organického rozpouštědla, iii) konverzi kyseliny klavulanové na aminovou sůl kyseliny klavulanové, iv) expozici aminové soli hodnotě pH 6,0 nebo nižší, obzvláště 5,5 nebo nižší,
v) konverzi aminové soli na klavulanát draselný, promývací a/nebo rekrystalizační způsob podle tohoto vynálezu se může například aplikovat na soli kyseliny klavulanové připravené jako produkty buď jednotlivého nebo obou kroků iii) a/nebo iv). Preparativní způsoby podle tohoto vynálezu se mohou například aplikovat na jeden nebo oba kroky přípravy iii) a/nebo v), jak jsou popsány výše.
Ve způsobech podle tohoto vynálezu, které zahrnují farmaceuticky přijatelnou kovovou sůl kyseliny klavulanové je výhodnou solí klavulanát draselný.
Ve způsobech podle tohoto vynálezu, které zahrnují aminovou sůl kyseliny klavulanové je výhodnou aminovou solí terc-butylaminová sůl kyseliny klavulanové.
Ta se může připravit, známou reakcí (viz např. dokument EP-A-0 026 044, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu), reakcí terc-butylaminu s kyselinou klavulanovou a snadno se isoluje jako acetonový solvát. Jak terc-butylaminová sůl, tak její acetonový solvát se mohou snadno převést na farmaceuticky přijatelné soli kyseliny klavulanové, např. klavulanát draselný, jak je např. popsáno v EP 0 026 044A. Způsoby podle tohotro vynálezu se však jeví v principu aplikovatelné na všechny tyto aminové soli, které jsou •·«· ·· · ·· ·· • · · . · ··· · · · · · ··«·♦·
·.·· · ·· «*· «· ·»·· známy jako použitelné jako meziprodukty při konverzi kyseliny klavulanové na farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je klavulanát draselný. V důsledku toho se způsoby podle tohoto vynálezu jeví v principu jako účinné se všemi takovými aminy. ··. *· • 0 · ··· · • 0 • 0
Příklady takových aminů a jejich odpovídajících ·
0··· aminových solí jsou popsány například v publikacích, na něž *»...· se odkazuje výše, a zahrnují například aminové póly- a diklavulanátové soli pokud má amin více než jednu aminovou • 0 část. Další vhodné aminové soli zahrnují soli, na něž se *.···* • 0 • 0 odkazuje v publikacích uvedených výše, např. terciární oktylamin, diethylamin, tri-(nižší alkyl)aminy, dimethylanilin a N,N'-diisopropylethylendiamin, terciární diaminy, jako je N,N,N',N'-tetramethyl-1,2-diaminoethan, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-1,β-diaminohexan, 1,2-dipiperidinoethan a dipiperidinomethan, diaminoethery jako je bis(2-dimethylaminoethyl)ether, benzhydrylaminy, N,N'-alkylethylendiaminy, jako je N,N'-diisopropylethylendiamin, N,N'-diethylendiamin, N,N'-dibenzylethylendiamin a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin, N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin,
1,3-bis(dimethylamino)-2-propanol, benzhydrylamin a bis[2-(dimethylamino)ethyl]ether a diisopropylethylendiamin .
Předložený vynález dále poskytuje produkt farmaceuticky přijatelné kovové soli kyseliny klavulanové, který je produktem kteréhokoli z výše uvedených způsobů, obzvláště klavulanát draselný.
Tyto produkty jsou charakterizovány hladinami nečistot, obzvláště N-sukcinyltyrosinu, které jsou nižší než hladiny dosažitelné známými způsoby, obzvláště
odpovídajícími způsoby, které se provádějí v prostředí s hodnotou pH vyšší, než je hodnota definovaná.
Tento vynález bude nyní popsán pouze pomocí příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1, 2 a 3 jsou vyjádřeny jako snížení celkového množství nečistot v produktové soli kyseliny klavulanové, a příklady 4, 5 a 6 jsou vyjádřeny jako snížení specifické nečistoty N-sukcinyltyrosinu.
Příklad 1
Okyselení aminové soli během krystalizace soli g terc-butylaminové („t-BA) klavulanátové soli se rozpustí ve vodě k získání 30% roztoku čisté volné kyseliny (tj. vypočítáno jako „čistá volná kyselina, tj . část kyseliny klavulanové jako hmotnost : objem). Změří se hodnota pH roztoku a roztok se okyselí na hodnotu pH 4,5 pomocí přibližně 1,1 ml 50% kyseliny sírové nebo koncentrované kyseliny dusičné. Přidá se 5-násobný objem acetonu a směs se 15 minut míchá. Během 20 minut se přidá další aceton až na 35-násobek objemu vodné fáze. Během předchozí části se roztok aminové soli udržuje při teplotě místnosti. Produktová terc-butylaminová sůl se krystaluje a chladí na teplotu od 0 do 5 °C po dobu 60 minut a zachytí se filtrací. Produkt se promyje 600 ml acetonu před 12 hodinami sušení ve vakuu. Tato procedura se opakuje při „přirozené hodnotě pH bez přidání kyseliny, tj. při hodnotě pH okolo 7,5. terc-Butylaminová sůl získaná za
Π· · · 0 · · * · · · · » « · • · ♦ 0 0 0 ·♦·· · 00 000 použití těchto procedur se poté převede na produktový klavulanát draselný za použití známého způsobu, přičemž hladiny celkových nečistot v klavulanátu draselném připraveném za použití vzorků terc-butylaminové soli se změří následovně:
Hodnota krystalizačního pH terc-butylaminového roztoku přirozená (pH 7,0 až 7,5) pH 4,5
Příklad 2 % celkových nečistot v klavulanátu draselném (wrt klavulanátu pomocí HPLC)
2,03
0,03 • 0 *0 0 · ·
00 •
•0· · ♦ ř
0·
00«
0
0 ··*·
0000 0 0 « 0
0000 • 0 • 0
0 0
0 »0
Příprava aminové soli klavulanátu z kyseliny klavulanové a aminu za kyselých podmínek
100 litrů vodného koncentrátu kyseliny klavulanové (okolo 20 až 40 g/litr) ze zfiltrovaného fermentačního bujónu se extrahuje rozpouštědlem při pH 1,5 do methylisobutylketonu („MIBK). Methylisobutylketon bohatý na klavulanovou kyselinu se zpracuje s uhlím (17 litrů) a zpětně se extrahuje do vody, která se upraví na hodnotu pH
4,5 řízeným vstříknutím 50% roztoku terc-butylaminu v methylisobutylketonu. Řízením rychlosti přidávání terc-butylaminu se hodnota pH vodné fáze může nastavit, přičemž v separačních experimentech se použijí hodnoty pH 4,5 a 5,4. Jakmile zpětný extrakční roztok dosáhne vhodné krystalizační koncentrace, krystaluje se lOOml alikvot přidáním 35 objemů acetonu a vysrážený produkt se isoluje jako v příkladu 1 uvedeném výše. Následný krystalovaný amin se převede na draselnou sůl a analyzuje se na celkové * ··· · · · · • · · · · · • · · « · · · • · · · 4» · •· · · · · · ··· · hladiny nečistot. To se poté opakuje s vodnou fází s hodnotou pH .5,4. Použitím hodnoty pH 4,5 se hladina celkových nečistot v klavulanátu draselném sníží o 50 % ve srovnání s úrovní dosaženou při hodnotě pH 5,4.
Příklad 3
Konverze aminové soli na klavulanát draselný g terc-butylaminu klavulanátu se rozpustí ve směsi isopropanolu (81 ml) a destilované vody (10 ml) a hodnota pH se sníží na 6,8 pomocí ledové kyseliny octové.
Za míchání se během 20 minut po kapkách přidá dalších 145 ml isopropanolu a 59,5 ml 2-ethyl-hexanoátu draselného (1,92 N) rozpuštěného v isopropanolu. Takto vytvořená suspenze se 120 minut míchá v ledové lázni při teplotě od 0 do 5 °C a zfiltruje se. Koláč klavulanátu draselného se promyje acetonem (120 a 200 ml) a vysuší se ve vakuu s odsáváním dusíku. Se změnami objemu přidané ledové kyseliny octové se mění hodnota pH rozpouštěcího roztoku. Výsledky ukazující účinek na množství celkových nečistot v klavulanátu draselném („Kklav) a celkový výtěžek klavulanátu draselného jsou ukázány v tabulce uvedené dále:
«I pH rozpouštěcího roztoku % celkových nečistot v Kklav (wrt klav)
6, | 8 | 0,87 |
6, | 5 | 0, 92 |
6, | 0 | 0, 63 |
5, | 5 | 0,57 |
5, | 0 | 0, 13 |
5, | 0* | 0,11 |
9« • · 9 • · ·99 9 * Objem vody se sníží ke kompenzaci dalšího objemu použité kyseliny octové.
»· 9··9
Experimenty popsané v příkladu 3 uvedeném výše se opakují za použití jiných kyselin než je kyselina octová • · k dosaženi specifikované hodnoty pH, například kyselina ;
chlorovodíková se použije s podobnými výsledky. Σ • 9 «*·*
Příklad 4 • ·
9 9 · 9<>
Okyselení aminové soli během krystalizace aminové soli • 9 • 9 9 9 · C • 9 • 9 g terc-butylaminové („t-BA) klavulanátové soli se rozpustí ve vodě k získání 30% roztoku čisté volné kyseliny (tj. vypočítáno jako „čistá volná kyselina, tj . část kyseliny klavulanové jako hmotnost : objem). Změří se hodnota pH roztoku a roztok se okyselí na hodnotu pH 4,5 pomocí přibližně 1,1 ml 50% kyseliny sírové nebo koncentrované kyseliny dusičné. Přidá se 5-násobný objem acetonu a směs se 15 minut míchá. Během 20 minut se přidá další aceton až na 35-násobek objemu vodné fáze. Během předchozí části se roztok aminové soli udržuje při teplotě místnosti. Produktová terc-butylaminová sůl se krystaluje a chladí na teplotu od 0 do 5 °C po dobu 60 minut a zachytí se filtrací. Produkt se promyje 600 ml acetonu před 12 hodinami sušení ve vakuu. Tato procedura se opakuje při „přirozené hodnotě pH bez přidání kyseliny, tj. při hodnotě pH okolo 8,5. Hladiny N-sukcinyltyrosinu v klavulanátu draselném připraveném za použití vzorků terc-butylaminové soli se změří následovně:
·· ···· « * · · ··· ··· ·*·· · ·· ··· ·· ····
Krystalizační hodnota pH % N-sukcinyltyrosinu v terc-butylaminového roztoku terc-butylaminu klavulanátu (wrt klavulanátu pomocí HPLC)
Přirozená (pH 8,5) 3,48 pH 4,5 0,03
Příklad 5
Příprava aminové soli klavulanátu z kyseliny klavulanové a aminu za kyselých podmínek
100 litrů vodného koncentrátu kyseliny klavulanové (okolo 20 až 40 g/litr) ze zfiltrovaného fermentačního bujónu se extrahuje rozpouštědlem při pH 1,5 do methylisobutylketonu („MIBK). Methylisobutylketon bohatý na klavulanovou kyselinu se zpracuje s uhlím (17 litrů) a zpětně se extrahuje do vody, která se upraví na hodnotu pH
4,5 řízeným vstříknutím 50% roztoku terc-butylaminu v methylisobutylketonu. Řízením rychlosti přidávání terc-butylaminu se hodnota pH vodné fáze může nastavit, přičemž v separačních experimentech se použijí hodnoty pH 4,5 a 5,4. Jakmile zpětný extrakční roztok dosáhne vhodné krystalizační koncentrace, krystaluje se lOOml alikvot přidáním 35 objemů acetonu a vysrážený produkt se isoluje jako v příkladu 1 uvedeném výše. Následný krystalovaný amin se převede na draselnou sůl a analyzuje se na hladiny N-sukcinyltyrosinu. To se poté opakuje s vodnou fází s hodnotou pH 5,4. Použitím hodnoty pH 4,5 se hladina Nsukcinyltyrosinu v klavulanátu draselném sníží 26-krát ve srovnání s úrovní dosaženou při hodnotě pH 5,4.
• 0 00 • ·· 0
0 0
0 0 0
0 0
000« • · • · · 0 0 • * · · • 0 « « t • · · · • 00» · 0«
Příklad 6
Konverze aminové soli na klavulanát draselný g terc-butylaminu klavulanátu se rozpustí ve J*.
směsí isopropanolu (81 ml) a destilované vody (10 ml) a ··· hodnota pH se sníží na 6,8 pomocí ledové kyseliny octové. ·
0
Za míchání se během 20 minut po kapkách přidá dalších 145 ·..
ml isopropanolu a 59,5 ml 2-ethyl-hexanoátu draselného Σ..
(1,92 N) rozpuštěného v isopropanolu. Takto vytvořená suspenze se 120 minut míchá v ledové lázni při teplotě od 0 *··« do 5 °C a zfiltruje se. Koláč klavulanátu draselného se promyje acetonem (120 a 200 ml) a vysuší se ve vakuu s odsáváním dusíku. Se změnami objemu přidané ledové kyseliny octové se mění hodnota pH rozpouštěcího roztoku.
Výsledky ukazující účinek na množství nečistoty N-sukcinyltyrosinu v klavulanátu draselném („Kklav) a celkový výtěžek klavulanátu draselného jsou ukázány v tabulce uvedené dále:
pH rozpouštěcího roztoku % N-sukcinyltyrosinu v Kklav (wrt klav)
6,8 | 0, 62 |
6,5 | 0, 65 |
6, 0 | 0, 44 |
5, 5 | 0,40 |
5,0 | 0,04 |
5, 0* | 0,07 |
* Objem vody se sníží ke kompenzaci dalšího objemu použité kyseliny octové.
·· «·44 ···>
·· • 4 4 4 • · · • 4 4» • 4 · > $· · ·· 99
4 4 4
4 · • 44 * • 4 4 •4 4444
Experimenty popsané v příkladu 3 uvedeném výše se opakují za použití jiných kyselin než je kyselina octová k dosažení specifikované hodnoty pH, například kyselina chlorovodíková se použije s podobnými výsledky.
Claims (32)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob vyznačující se tím, že zahrnuje expozici solí kyseliny klavulanové kapalnému prostředí s hodnotou pH nižší než 6,5.9 9 9 • 9 9 « 9 9
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se 59 9 tím, že hodnota pH je od 3,5 do 5,5. ·9999 9 99 « • 9 9 9
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se :..,5.tím, že sůl se promyje promývacím prostředím s hodnotou • 9 pH 6,0 nebo nižší. *....*9 9 * 99 9 99 9 9 9
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že solí je aminová sůl kyseliny klavulanové.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že aminová sůl se následně převede na konečnou produktovou farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že solí, která se promývá, je kovová sůl kyseliny klavulanové.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že promývacím prostředím je směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou s hodnotou pH 6,0 nebo nižší.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob, při kterém je poskytnuta výchozí sůl kyseliny klavulanové, která obsahuje • · ···· # · ·» ca * « • · · · » · · · · · · • · ··· · » · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 · «··
- 9 99 9 « · · ··· ·· ···· jednu nebo více nečistot, přičemž sůl se promyje promývacím prostředím k vyrobení produktové soli kyseliny klavulanové, ve které hladina jedné nebo více nečistot je nižší.9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob, při kterém se z výchozí soli kyseliny klavulanové odstraní jedna nebo více nečistot promýváním výchozí soli kyseliny klavulanové promývacím prostředím.
- 10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sůl klavulanové kyseliny se rekrystaluje z rekrystalizačního prostředí s hodnotou pH 6,0 nebo nižší.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že solí je aminová sůl kyseliny klavulanové.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že aminová sůl se následně převede na konečnou produktovou farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové.
- 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že sůl se rozpustí ve vodném prostředí s hodnotou pH 6,0 nebo nižší nebo se následně upraví na hodnotu pH 6,0 nebo nižší, poté se sůl isoluje z vodného roztoku krystalizací smísením roztoku se srážecím rozpouštědlem.
- 14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob, při kterém je poskytnuta výchozí sůl kyseliny klavulanové, která obsahuje jednu nebo více nečistot, přičemž sůl se rekrystaluje •«••••••a · 4 · 425 i : * i4·····«· • · ··· ··· • •44 4 ·· ··· 44 444« z rekrystalizačního prostředí k vyrobení produktové soli kyseliny klavulanové, ve které hladina jedné nebo více nečistot je nižší.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 až 14, vyzná4 # čující se tím, že zahrnuje způsob, při kterém se Ϊ*’..* z výchozí soli kyseliny klavulanové odstraní jedna nebo ***. I • 4 více nečistot rekrystalizací výchozí soli kyseliny klavu- *4 ' 4 lanové z rekrystalizačního prostředí. *...»*4 4444*44
- 16. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se .···*4 4 tím, že zahrnuje preparativní způsob, při kterém se4 44 4 4 připraví sůl kyseliny klavulanové v kapalném prostředí ·· ·· s hodnotou pH 6,0 nebo nižší.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu aminové soli kyseliny klavulanové s aminem v kapalném prostředí s hodnotou pH 6,0 nebo nižší.
- 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se provádí ve dvoufázovém systému, kterým je fáze organického rozpouštědla obsahující kyselinu klavulanovou a vodná fáze, do níž se aminová sůl extrahuje a která má hodnotu pH 6,5 nebo nižší.
- 19. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje preparativní způsob, při kterém se připraví kovová sůl kyseliny klavulanové jako produkt reakcí mezi aminovou solí kyseliny klavulanové a prekurzorovou sloučeninou kovové soli v kapalném prostředí s hodnotou pH 6,0 nebo nižší.« · • · • ·
- 20.Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se připraví klavulanát draselný.
- 21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačuj ící se t i m, že se provádí s aminovou solí v roztoku ve směsi organického rozpouštědla mísitelného s vodou a vody buď při hodnotě pH 6,0 nebo nižší nebo se následně na tuto hodnotu pH upraví a prekurzor kovové soli se přidá k tomuto roztoku aminové soli.
- 22. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, v yznačující se tím, že je součástí celkového způsobu přípravy klavulanátu draselného ze surové kyseliny klavulanové jak se vytvoří ve fermentačním bujónu.
- 23.Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že zahrnuje krokyi) fermentace mikroorganismu, který produkuje vodný bujón obsahující kyselinu klavulanovou, ii) extrakce kyseliny klavulanové do organického rozpouštědla, iii) konverzi kyseliny klavulanové na aminovou sůl kyseliny klavulanové, iv) expozici aminové soli hodnotě pH 6,0 nebo nižší, obzvláště 5,5 nebo nižší,v) konverzi aminové soli na klavulanát draselný.
- 24. Produktová aminová sůl kyseliny klavulanové, která je produktem způsobu podle kteréhokoli z nároků 1 až 18.
- 25. Klavulanát draselný, který je produktem způsobu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 nebo 19 až 23.• ·
9 · · · © © • · • · • · © ' ♦ * © • » · » • · • · • © · • • · · · © © · • · · © · • · · · - 26.Způsob podle kteréhokoli z nároků 8, značující se tím, že jedna nebo více nečistot je N-sukcinyltyrosin9, 14 nebo 15, v yz uvedených jedné
- 27. Způsob čištění vyznačující se tím, že sůl í*. :• ♦· kyseliny klavulanové která obsahuje nebo o které se věří, ···. · • · že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, se podrobí pod··♦· * · mínkám, ktere jsou zvoleny k odstraněni N-sukcinyltyrosinu. ·©··©* • · ©·····
- 28. Způsob čištění podle nároku 27, vyznačuj ící • · se t i m, že sůl se vystaví kapalnému prostředí ····’ • · obsahujícímu činidlo, které ničí N-sukcinyltyrosin.
- 29.Způsob čištění podle nároku 27, vyznačuj ící se t i m, že sůl se vystaví činidlu, které ničí N-sukcinyltyrosin, které je začleněno do nebo absorbováno na tuhém substrátu.
- 30. Způsob čištění vyznačující se tím, že sůl kyseliny klavulanové která je obsahuje nebo o které se věří, že je kontaminována N-sukcinyltyrosinem, se suspenduje nebo rozpustí v kapalném prostředí a vystaví se materiálu, který absorbuje N-sukcinyltyrosin a tím odstraňuje N-sukcinyltyrosin ze soli.
- 31. Způsob přípravy vyznačující se tím, že sůl kyseliny klavulanové se připraví za podmínek zvolených k minimalizaci tvorby N-sukcinyltyrosinu a/nebo jeho zadržení v produktové soli kyseliny klavulanové.
- 32.Způsob podle nároku 31, vyznačující se4 4 · · 4 · 4 · · 4 4 4 4 ,» · · 4 4·· · 4 · 4 • · 4 4 4 · · 4 • · β · · · · · · * • 4 4 4 4 4 · 44··· · · · · 4 4 · α 4 V · 4 tím, že sůl kyseliny klavulanové se připraví v kapalném prostředí obsahujícím činidla, která odstraňují N-sukcinyltyrosin nebo za chemických nebo fyzikálních podmínek, které odstraňují N-sukcinyltyrosin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0011521A GB0011521D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
GB0011519A GB0011519D0 (en) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023723A3 true CZ20023723A3 (cs) | 2003-05-14 |
CZ304775B6 CZ304775B6 (cs) | 2014-10-15 |
Family
ID=26244256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002-3723A CZ304775B6 (cs) | 2000-05-13 | 2001-05-09 | Způsob přípravy klavulanátu draselného |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7767823B2 (cs) |
EP (1) | EP1284978B2 (cs) |
JP (1) | JP4954421B2 (cs) |
KR (1) | KR100827898B1 (cs) |
CN (1) | CN1222528C (cs) |
AT (1) | ATE273982T1 (cs) |
AU (1) | AU776184B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0110774B8 (cs) |
CA (1) | CA2408853C (cs) |
CZ (1) | CZ304775B6 (cs) |
DE (1) | DE60105016T3 (cs) |
DK (1) | DK1284978T4 (cs) |
ES (1) | ES2225524T5 (cs) |
HK (1) | HK1055111A1 (cs) |
HU (1) | HU228593B1 (cs) |
IL (2) | IL152643A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02011192A (cs) |
NO (1) | NO328528B1 (cs) |
NZ (1) | NZ522414A (cs) |
PL (1) | PL206316B1 (cs) |
PT (1) | PT1284978E (cs) |
SI (1) | SI1284978T2 (cs) |
WO (1) | WO2001087891A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200209141B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE273982T1 (de) | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
JP2019527214A (ja) | 2016-07-14 | 2019-09-26 | アカオジェン インコーポレイテッド | 細菌感染症の処置における使用のためのセフチブテンとクラブラン酸の組み合わせ |
CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
CN109535184B (zh) * | 2017-09-21 | 2020-11-20 | 联邦制药(内蒙古)有限公司 | 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法 |
CN108558909B (zh) * | 2018-05-17 | 2019-09-17 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法 |
EP3994154A1 (en) | 2019-07-05 | 2022-05-11 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Streptomyces clavuligerus |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1299883A (fr) | 1961-09-06 | 1962-07-27 | Pfizer & Co C | Perfectionnements apportés aux procédés pour séparer des amino-acides amphotères de leurs solutions aqueuses |
GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
US4449182A (en) * | 1981-10-05 | 1984-05-15 | Digital Equipment Corporation | Interface between a pair of processors, such as host and peripheral-controlling processors in data processing systems |
MX7417E (es) | 1984-10-27 | 1988-10-14 | Antibioticos Sa | Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados |
ES2074048T3 (es) | 1987-01-29 | 1995-09-01 | Beecham Group Plc | Procedimiento para la cristalizacion de clavulanato de potasio. |
GB2204944B (en) | 1987-05-18 | 1991-10-02 | Frederick John Anderson | Rechargeable light |
DE3729338A1 (de) | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur abtrennung von penicillin g aus einem fermentationsmedium durch extraktion |
US5318896A (en) | 1991-09-11 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Recombinant expandase bioprocess for preparing 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid (7-ADCA) |
CZ288721B6 (cs) | 1991-10-15 | 2001-08-15 | Dsm Gist B. V. | Biologický způsob výroby kyseliny 7-aminodeacetylcefalosporanové |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5726032A (en) | 1993-07-30 | 1998-03-10 | Gist-Brocades B.V. | Process for the efficient production of 7-ADCA via 2-(carboxyethylthio)acetyl-7-ADCA and 3-(carboxymethylthio)propionyl-7-ADCA |
AT400846B (de) | 1994-02-25 | 1996-03-25 | Fermic S A De C V | Verfahren zur gewinnung und reinigung von alkalimetallsalzen der clavulansäure |
SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
WO1997005143A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes a base de metaux de transition du groupe 4 |
GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
AT404728B (de) | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
WO1998042858A1 (en) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
EP0918878B1 (en) | 1997-04-22 | 2005-02-09 | DSM IP Assets B.V. | Improved process for the fermentative production of cephalosporin |
AU5411099A (en) * | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
ATE273982T1 (de) | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
-
2001
- 2001-05-09 AT AT01925753T patent/ATE273982T1/de active
- 2001-05-09 CZ CZ2002-3723A patent/CZ304775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 KR KR1020027015169A patent/KR100827898B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-09 WO PCT/GB2001/002025 patent/WO2001087891A1/en active Application Filing
- 2001-05-09 AU AU52432/01A patent/AU776184B2/en not_active Expired
- 2001-05-09 MX MXPA02011192A patent/MXPA02011192A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 SI SI200130207T patent/SI1284978T2/sl unknown
- 2001-05-09 CA CA2408853A patent/CA2408853C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 ES ES01925753T patent/ES2225524T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 DE DE60105016T patent/DE60105016T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 IL IL15264301A patent/IL152643A0/xx unknown
- 2001-05-09 PT PT01925753T patent/PT1284978E/pt unknown
- 2001-05-09 CN CNB018094236A patent/CN1222528C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 EP EP01925753A patent/EP1284978B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 BR BRPI0110774A patent/BRPI0110774B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 US US10/275,852 patent/US7767823B2/en active Active
- 2001-05-09 HU HU0300869A patent/HU228593B1/hu unknown
- 2001-05-09 JP JP2001584285A patent/JP4954421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 NZ NZ522414A patent/NZ522414A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 DK DK01925753T patent/DK1284978T4/da active
- 2001-05-09 PL PL358368A patent/PL206316B1/pl unknown
-
2002
- 2002-11-04 IL IL152643A patent/IL152643A/en active IP Right Grant
- 2002-11-11 ZA ZA2002/09141A patent/ZA200209141B/en unknown
- 2002-11-12 NO NO20025422A patent/NO328528B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-21 HK HK03106008A patent/HK1055111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67222B (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
CA2092330C (en) | Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
CZ20023723A3 (cs) | Způsob čištění soli klavulanové kyseliny | |
KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
JPH0641143A (ja) | クラブラン酸塩の製造方法 | |
NZ248917A (en) | Preparation of pure clavulanic acid | |
JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
SK64098A3 (en) | Production of a salt of clavulanic acid | |
PL205567B1 (pl) | Sposoby krystalizacji kwasów hydroksykarboksylowych | |
CZ2003956A3 (cs) | Způsob purifikace pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli | |
RU2088586C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров | |
AU2687001A (en) | Method for preparing and isolating 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin | |
PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
KR20040033568A (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체 나트륨염 7수화물의제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210509 |