CZ20023622A3 - Azabicyklické karbamáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinné látky - Google Patents
Azabicyklické karbamáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023622A3 CZ20023622A3 CZ20023622A CZ20023622A CZ20023622A3 CZ 20023622 A3 CZ20023622 A3 CZ 20023622A3 CZ 20023622 A CZ20023622 A CZ 20023622A CZ 20023622 A CZ20023622 A CZ 20023622A CZ 20023622 A3 CZ20023622 A3 CZ 20023622A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- free base
- addition salt
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 10
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2C(N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUUYOMGXOSIDK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC(=O)N1C=CN=C1 RNUUYOMGXOSIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHEJZTPMJZMAKF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)carbamate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 JHEJZTPMJZMAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KPOHRPVCSODGKS-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=C1 KPOHRPVCSODGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N 0.000 description 1
- STZHBULOYDCZET-XCUBXKJBSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 1
- CIDZDYAPPNMBIY-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl)methanol Chemical compound CCCCC1=CC=C(CO)C=C1 CIDZDYAPPNMBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEIAVWBRUIXBY-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl)methyl n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1COC(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 AMEIAVWBRUIXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZNPSJKYCMGRO-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)carbamate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(COC(NC2C3CCN(CC3)C2)=O)=C1 WCZNPSJKYCMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVSJCZCBRYPPZ-UHFFFAOYSA-N C1CN2CCC1C(C2)NC(=O)OCC3=CC4=NSN=C4C=C3 Chemical compound C1CN2CCC1C(C2)NC(=O)OCC3=CC4=NSN=C4C=C3 CKVSJCZCBRYPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JNGWCDIGPQJSFI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)carbamate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JNGWCDIGPQJSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGWCDIGPQJSFI-AWEZNQCLSA-N benzyl n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JNGWCDIGPQJSFI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JNGWCDIGPQJSFI-CQSZACIVSA-N benzyl n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JNGWCDIGPQJSFI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových azabicyklických karbamátů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako farmaceutických prostředků, a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde n je 1 nebo 2, Ri, R2 a R3 nezávisle jsou atom vodíku nebo (C1-4) alkylová skupina a A je skupina vzorce
kde m je 1, 2 nebo 3, X je atom 0, atom S, skupina NH nebo skupina CH2, a R4 a R5 nezávisle jsou atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, (Ci_4) alkylová skupina, (Ci-4)alkoxylová skupina, (Ci_4) alkylthioskupina, (Ci-4) alkylaminová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
-2Atom halogenu znamená atom fluoru, atom bromu, atom chloru nebo atom jodu.
Alkylové skupiny, alkoxylové skupiny a alkylthioskupiny jsou rozvětvené nebo nerozvětvené a jsou to s výhodou methylová skupina, methoxylová skupina a methylthioskupina.
Co se týče asymetrického atomu (asymetrických atomů) uhlíku, přítomných ve sloučeninách vzorce I a jejich solích, tyto sloučeniny mohou existovat v opticky aktivní formě nebo ve formě směsí optických izomerů, například ve formě racemických směsí. Všechny optické izomery a jejich směsi, včetně racemických směsí, jsou součástí předloženého vynálezu.
Další aspekt vynálezu se týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a jejich solí, zahrnujícího krok, ve kterém sloučenina vzorce II
R, kde n, Rx a R2 jsou definovány výše, reaguje se sloučeninou vzorce III
*3 kde R3 a A jsou definovány výše, a s N,N'-karbonyldiimidazolem nebo di(N-sukcinimidyl)karbonátem, načež se výsledná sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.
Podle preferované varianty vynálezu se napřed sloučenina vzorce III podrobí reakci s N, N'-karbonyldiimidazolem a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou vzorce II.
-3Alternativně se sloučenina vzorce II může podrobit reakci se sloučeninou vzorce IV
A (IV) kde R3 a A jsou definovány výše.
Reakce se mohou provádět za použití obvyklých metod, například jak je popsáno v příkladech provedení.
Zpracování reakčních směsí ve výšeuvedených postupech a čištění takto získaných sloučenin se může provádět známými postupy.
Adiční soli s kyselinami se mohou připravit z volných bází známými způsoby, a naopak.
Sloučeniny vzorce I v opticky čisté formě se mohou získat z odpovídajících racemátů za použití dobře známých postupů. Je možno též vycházet z opticky čistých sloučenin.
Výchozí sloučeniny vzorce II, III a IV jsou známé nebo se mohou připravit ze známých sloučenin za použití obvyklých postupů.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, v dalším označované jako látky podle vynálezu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti v testech in vitro i v testech na zvířatech a jsou proto užitečné jako farmaceutické prostředky.
Látky podle vynálezu jsou zvláště agonisté a 7 nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR).
Ve funkčních testech látky podle vynálezu vykazují vysokou afinitu na a.7 nAChR, jak ukazují následující testy:
a) Funkční test afinity k lidskému a7 nAChR se provádí na buněčné linii potkana, stabilně exprimující lidský α,Ί nAChR. Sleduje se influx kalcia po stimulaci receptoru. V tomto testu prostředky podle vynálezu vykazují hodnoty pEC5o přibližně mezi 5 až 8.
-4b) K určení aktivity látek podle vynálezu vůči lidskému neuronálnímu nAChR α4β2 se provede podobný funkční test za použití lidské epiteliální buněčné linie, stabilně exprimující lidský α4β2 subtyp. Látky podle vynálezu v tomto testu vykazují selektivitu pro cc7 nAChR subtypy.
c) Pro určení aktivity sloučenin podle vynálezu vůči „ganglionovému subtypu a svalovému typu nikotinového receptoru se provedou funkční testy, podobné testu popsanému pod a), za použití lidské epiteliální buněčné linie, stabilně exprimující lidský ganglionický subtyp, nebo za použití buněčné linie, endogenně exprimující lidský svalový typ nikotinových receptorů. Látky podle vynálezu v těchto testech vykazují malou nebo žádnou aktivitu vůči ganglionovému i svalovému typu sub typů nikotinových receptorů.
Na modelu myší s deficitem smyslového vjemu (DBA/2-myši), popsaných S. Leonardem a spol v Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), látky podle vynálezu vyvolávají významný sensory gating v koncentracích přibližně 10 až 40 μΜ.
Látky podle vynálezu jsou proto vhodné pro terapii psychotických poruch jako je schizofrenie, mánie, deprese a úzkost, a pro terapii neurodegenerativních poruch jako je senilní demence, Alzheimerova choroba, a jiné poruchy spojené se snížením intelektu jako je nedostatek pozornosti v důsledku hyperaktivity (ADHD); pro terapii Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy chorey, amyotropické laterální sklerózy a roztroušené sklerózy. Užitečnost agonistů al nAChR u neurodegenerace je dokumentována v literatuře (například Wang a spol., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)).
Vhodné dávkování pro výšeuvedené indikace samozřejmě bude různé a bude záviset například na použité sloučenině, na pacientovi, na způsobu podání a na charakteru a závažnosti léčeného stavu.
V pokusech na zvířatech bylo všeobecně dosaženo uspokojivých výsledků při denním dávkování od přibližně 0,01 do přibližně
-5100, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. U větších savců, například lidí, indikovaná denní dávka se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 500, s výhodou od přibližně 5 do přibližně 300 mg látky podle vynálezu, při obvyklém podání, například v dílčích dávkách až čtyřikrát denně, nebo formou trvalého uvolňování.
Látka podle vynálezu se může aplikovat jakoukoliv obvyklou cestou, zvláště enterálně, s výhodou orálně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí.
Preferovaná sloučenina je stereoizomer 1-(2-fluorfenyl)ethylesteru kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové, jehož sukcinát má teplotu tání 83 - 84 °C, a který má hodnotu optické rotace +14,6 °(c=l; voda, 20 °C, 589 nm) a který je popsán v příkladu 61.
V souladu s tím, co bylo uvedeno výše, předložený vynález rovněž zahrnuje látku podle vynálezu pro použití jako léčiva, například pro terapii jakéhokoliv ze stavů, uvedených výše.
Předložený vynález se dále týká farmaceutické kompozice, obsahující látku podle vynálezu ve spojení s přinejmenším jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Takové kompozice se mohou připravit obvyklým způsobem. Formy jednotlivých dávek obsahují například od přibližně 0,25 do přibližně 150, s výhodou od přibližně 1 do přibližně 25 mg sloučeniny podle vynálezu.
Předložený vynález se nadto týká použití látky podle vynálezu pro přípravu léčiva pro terapii jakéhokoliv ze stavů, uvedených výše.
Ještě dalším aspektem předloženého vynálezu je způsob terapie jakéhokoliv z výšeuvedených stavů u jedince, který takovou léčbu potřebuje, spočívající v podání terapeuticky účinného množství látky podle vynálezu tomuto jedinci.
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení.
• · ·
-6Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-Fenylethylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
1-Fenylethylester kyseliny imidazol-l-karboxylové
K roztoku 1,21 ml (10,0 mmol) DL-l-fenylethanolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,70 g (10,5 mmol) N, N'-karbonyldiimidazolu. Bílá suspenze se zahřeje na 50 °C a míchá se při této teplotě 40 minut. Reakční směs se pak zchladí a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se přečistí flash chromatografíí v soustavě hexan-ethylacetát (80:20), čím se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
1-Fenylethylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
K roztoku 0,50 g (2,31 mmol) 1-fenylethylesteru kyseliny imidazol-l-karboxylové v 5 ml dimethylformamidu se přidá 0,46 g (2,31 mmol) dihydrochloridu 3-aminochinuklidinu a 0,49 g (4,62 mmol) uhličitanu sodného. Suspenze se zahřeje na 80 °C a míchá se 18 hodin při této teplotě. Pak se reakční směs ochladí a roztřepe se mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek se vysuší, rozpustí se v etheru a okyselí se 4 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina, t.t. 71 - 72 °C (rozklad).
Příklad 2
Benzylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
K míchané suspenzi 676 mg (15,5 mmol) hydridu sodného (55% disperze) v 15 ml dimethylformamidu se pomalu přidává 996 mg (5,0 mmol) dihydrochloridu 3-aminochinuklidinu. Suspenze se pak míchá ještě 90 minut při laboratorní teplotě a pak se pomalu přidá 0,72 ml (5,1 mmol) karbobenzoxychloridu. Po dalších dvou hodinách při laboratorní teplotě se reakce ukončí opatrným přidáním vody. Rozpouštědlo se pak odpaří při 70 °C/16 mbar. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získaný surový olej ovitý produkt se vyjme do dioxanu a přidá se 0,72 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený produkt se rekrystaluje ze směsi dioxan-ether, čímž se získá hydrochlorid titulní sloučeniny, t.t. 192 - 193 °C.
Příklad 3
Benzylester kyseliny (R)-(+)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
Hydrid sodný (55% disperze; 0,33 g, 7,5 mmol) se promyje petroletherem a rozpouštědlo se dekantuje. Pak se hydrid sodný opatrně suspenduje v 12,5 ml dimethylformamidu. K této suspenzi se přidá 0,50 g (2,5 mmol) dihydrochloridu (R)-(+)-3-aminochinuklidinu. Reakce je zpočátku exothermní. Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při laboratorní teplotě a pak se k ní přidá během 15 minut 0,39 ml (2,75 mmol) karbobenzoxychloridu. Reakce je opět zpočátku exothermní. Reakční směs se pak míchá 90 minut při laboratorní teplotě, nalije se do 10% vodného roztoku chloridu sodného a pak se extrahuje čtyřikrát toluenem. Spojené organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Surový olejovitý zbytek se rozpustí v 5 ml dioxanu a přidá se 0,31 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak míchá při laboratorní teplotě do vysrážení produktu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se dioxanem a etherem a vysuší se. Takto získaný titulní produkt má t.t. 228 - 229 °C. Optická rotace je +6,3 °(c = 0,5, voda).
• · ·
-8Příklad 4
Benzylester kyseliny (S)-(-)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
Hydrid sodný (55% disperze; 0,33 g, 7,5 mmol) se promyje petroletherem a rozpouštědlo se dekantuje. Pak se hydrid sodný opatrně suspenduje v 12,5 ml dimethylformamidu. K této suspenzi se přidá 0,50 g (2,5 mmol) dihydrochloridu (S)-(-)-3-aminochinuklidinu. Reakce je zpočátku exothermní. Reakční směs se pak míchá jednu hodinu při laboratorní teplotě a pak se k ní přidá během 15 minut 0,39 ml (2,75 mmol) karbobenzoxychloridu. Reakce je opět zpočátku exothermní. Reakční směs se pak míchá 90 minut při laboratorní teplotě, nalije se do 10% vodného roztoku chloridu sodného a pak se extrahuje čtyřikrát toluenem. Spojené organické fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Surový olej ovitý zbytek se rozpustí v 5 ml dioxanu a přidá se 0,31 ml 4 M kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak míchá při laboratorní teplotě do vysrážení produktu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se dioxanem a etherem a vysuší se. Takto získaná titulní sloučenina má t.t. 221 - 223 °C. Optická rotace je -8,0 °(c = 0,5, voda).
Příklad 5
4-Butylbenzylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
K roztoku 0,47 g (2,75 mmol) (4-butylfenyl)methanolu v 15 ml dichlormethanu se přidá 1,05 ml (7,5 mmol) triethylaminu a 0,80 g di-(N-sukcinimidyl)karbonátu. Zpočátku vzniklá suspenze se míchá 45 minut při laboratorní teplotě, čímž se změní na čirý roztok. Tento roztok se přikape k roztoku 0,32 g (2,5 mmol) 3-aminochinuklidinu a 0,52 ml (1,5 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá ještě dvě hodiny při laboratorní teplotě, pak se promyje 20 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří.
-9Surový produkt se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a okyselí se nasyceným roztokem chlorovodíku v etheru. Po přidání 50 ml etheru se vysráží bílý produkt. Krystaly se odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se. Získaná titulní sloučenina má t.t.
174 - 175 °C (rozklad).
Následující sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Rx a R2 jsou atomy vodíku a A je substituovaná fenylová skupina, mohou být připraveny analogicky, jak je popsáno v příkladech 1, 2 nebo 5.
| Příklad | r3 | r4 | Rí | T.t. / optická rotace ' |
| 6 | H | o-OMe | H | 89-90°C (hydrochlorid ) |
| 7 | H | 2-OMe | 3-OMe | 93-95°C (hydrochlorid ) |
| 8 | H | p-fenyl | H | 193-195°C (hydrochlorid.) |
| 9 | H | o-Br | H | 203-204°C (hydrochlorid ) |
| 10 | H | o-NO2 | H | 177-178°C (hydrochlorid;) |
| 11 | H | p-no2 | H | 89-90°C (hydrochlorid ) |
| 12 | H | 2-OMe | 5-Br | 147-149°C (hydrochlorid ) |
| 13 | H | jm-fenoxy | H | 82-83°C (hydrochlorid ) |
| 14 | H | o-Cl | H | 82-83°C (hydrochlorid ) |
| 15 | H | 3-NO2 | 5-NO2 | 93-94°C (hydrochlorid;) |
| 16 | H | 3-C1 | 4-C1 | * |
| 17 | H | m-OMe | H | 139-140°C (hydrochlorid ) |
| 18 | H | 3-NO2 | 4-Me | 86-88°C (hydrochlorid ) |
| 19 | H | 3-Me | 5-Me | 183-184°C (hydrochlorid ) |
| 20 | H | p-cf3 | H | 143-144°C (hydrochlorid ) |
| 21 | H | o-Me | H | 174-176°C (hydrochlorid ) |
| 22 | H | p-Me | H | 194-196°C (hydrochlorid ) |
| 23 | H | p-isopropyl | H | 235°C (hydrochlorid ) |
| 24 | Me | p-Me | H | 168-170°C (hydrochlorid ) |
Čase 4-314UUA
| 25 cis/trans racemická směs | Me | H | H | 71-72 °C (hydrochlorid ) |
| 26 Stereoiso mer-1 | Me | H | H | 182-184 °C (hydrochlorid,) ; optická rotace:i + 32.4 0 (c=l; voda, 24 °C, 589 nm) |
| 27 Stereoiso mer-2 | Me | H | H | 151-152 °C (sukcinát ) optická rotace: - 9.7 0 (c=l; methanol, 22 °C, 589 nm) |
| 28 Stereoisomer-3 | Me | H | H | optická rotace: +12.5 0 (c=l; methanol, 20 °C, 589 nm) |
| 29 Stereoisomer-4 | Me | H | H | 117-119 °C (fumarát ) optická rotace: - 25.0 0 (c=l; methanol, 20 °C, 589 nm) |
| 30 | H | 3-OMe | 5-OMe | 179-180 °C (hydrochlorid ) |
| 31 | H | 3-Me | 4-NO2 | 165-167 °C (hydrochlorid ) |
| 32 | Me | 2-Cl | 4-Cl | 212-214 °C (hydrochlorid ) |
| 33 | H | p-Ethyl | H | 208-209 °C (hydrochlorid. ) |
| 34 | H | p-Br | H | 190-191 °C (hydrochlorid ) |
| 35 | H | 3-CF3 | 5-CF3 | 157-158 °C (hydrochlorid ) |
| 36 | H | p-SMe | H | 164-166 °C (hydrochlorid ) |
| 37 | H | 2-NO2 | 5-Me | 198-199 °C (hydrochlorid ) |
| 38 | H | 3-OMe | 4-OMe | 221-223 °C (hydrochlorid ) |
| 39 | H | 2-C1 | 6-C1 | 251-252 °C (hydrochlorid* ) |
| 40 | H | p-CO2Mc | H | 220-222 °C (hydrochlorid ) |
| 41 | Me | p-tButyl | H | 232-233 °C (hydrochlorid ) |
| 42 | Ethyl | H | H | ** |
| 43 | Me | p-Cl | H | 132-135 °C (hydrochlorid ) |
| 44 | Me | o-Me | H | 219-220 °C (hydrochlorid ) |
| 45 | Me | p-Br | H | 163-165 °C (hydrochloridí) |
| 46 | Me | 3-C1 | 4-C1 | 240-241 °C (hydrochlorid ) |
| 47 | Me | p-F | H | 219-220 °C (hydrochlorid ) |
| 48 | H | m-Br | H | 186-187 °C (hydrochlorid. ) |
| 49 | H | m-Me | H | 174-175 °C (hydrochlorid ) |
| 50 | H | m-OBenzyl | H | 168-169 °C (hydrochlorid ) |
| 51 | H | 2-C1 | 5-C1 | 205-207 °C (hydrochlorid ) |
| 52 | H | 2-OMe | 5-OMe | 162-163 °C (hydrochlorid ) |
| 53 | H | 2-NO2 | 4-C1 | 204-205 °C (hydrochlorid ) |
| 54 cis/trans racemická směs | Me | o-Cl | H | 230-232 °C (hydrochlorid ) |
• · ·
| 55 Stereoiso- mer-1 | Me | o-Cl | H | 229-230 °C (hydrochlorid ) optická rotace: - 8.6 ° (c=l; vpda, 20 °C, 589 nm) |
| 56 Stereoiso- mer-2 | Me | o-Cl | H | 255-257 °C (hydrochlorid ) optická rotace: + 26.8 ° (c=l;1 voda, 22 °C,589 nm) |
| 57 Stereoiso- mer-3 | Me | o-Cl | H | 229-230 °C (hydrochlorid ) optická rotace: + 8.9 ° (c=l; voda, 20 °C, 589 nm) |
| 58 Stereoiso- mer-4 | Me | o-Cl | H | 257-258 °C (hydrochlorid ) optická rotace:, - 30.9 ° (c=l; voda, 22 °C, 589 nm) |
| 59 Stereoiso- mer-1 | Me | o-F | H | 83-84 °C ( sukcinát) optická rotace: + 15.4 ° (c=l; voda, 20 °C, 589 nm) |
| 60 Stereoiso- mer-2 | Me | o-F | H | 146-147 °C (: sukcinát.) optická rotace: +2.5 ° (c=l; voda, 20 °C, 589 nm) |
| 61 Stereoiso- mer-3 | Me | o-F | H | 83-84 °C (; sukcinát) optická rotace: + 14.6 ° (c=l; voda, 20 °C, 589 nm) |
| 62 Stereoiso- mer-4 | Me | o-F | H | 136-137 °C (.sukcinát) optická rotace: - 4.8 ° (c=l; voda, 20 °C, 589 nm) |
Me = methyl * IČ spektrum: karbonylová absorpce při 1695 cm ] ** IČ spektrum: karbonylová absorpce při 1712 cm'
Příklad 63
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
Připraví se analogicky jako v příkladu 1, 2 nebo 5. Hydrochlorid: t.t. 186 - 187 °C.
Příklad 64
Benzo[1,3]dioxol-4-nitro-5-ylmethylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
Připraví se analogicky jako v příkladu 1, 2 nebo 5.
Hydrochlorid: t.t. 216 - 218 °C.
-12Příklad 65
3,4,5-Trimethoxybenzylester kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové
Připraví se analogicky jako v příkladu 1, 2 nebo 5.
Hydrochlorid: t.t. 211 - 212 °C.
Příklad 66
Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethylester kyseliny (1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)karbamové
Připraví se analogicky jako v příkladu 1, 2 nebo 5.
IČ spektrum: karbonylová absorpce při 1718 cm-1.
-13• · • · · 4 ^o<d 2 — <7 2'L·-
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce I (I) kde n je 1 nebo 2, Ri, R2 a R3 nezávisle jsou atom vodíku nebo (C1-4) alkylová skupina a A je skupina vzorce kde m je 1, 2 nebo 3, X je atom O, atom S, skupina NH nebo skupina CH2, a R4 a R5 nezávisle jsou atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, (C1-4) alkylová skupina, (C1-4) alkoxylová skupina, (C1-4) alkylthioskupina, (C1-4) alkylaminová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo fenylová skupina, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že je stereoizomer 1-(2-fluorfenyl)ethylesteru kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.-14• · · ·
- 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že je stereoizomer 1-(2-fluorfenyl)ethylesteru kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové, jehož sukcinát má teplotu tání 83 - 84 °C, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že je stereoizomer 1-(2-fluorfenyl)ethylesteru kyseliny (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamové, jehož sukcinát má teplotu tání 83 - 84 °C, a který má optickou rotaci +14,6 °(c = 1; voda, 20 °C, 589 nm), ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.r7' (W,
- 5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, definované v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém sloučenina vzorce IIH Nx (II) *2R.kde n, Rx a R2 jsou definovány v nároku 1, reaguje se sloučeninou vzorce III *3 kde R3 a A jsou definovány v nároku 1, a s N, N'-karbonyldiimidazolem nebo di(N-sukcinimidyl)karbonátem, načež se výsledná sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou.-156. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, definované v nebo její soli, vyznačující se tím, zahrnuje krok, ve kterém sloučenina vzorce II nároku 1, že (ii)R, kde n, Rx a R2 jsou definovány v nároku 1, reaguje se sloučeninou vzorce IVCL X /A (IV)O R3 kde R3 a A jsou definovány výše, načež se výsledná sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou .
- 7. Sloučenina podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, pro použití jako léčivo.
- 8. Sloučenina podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, pro použití v terapii psychotických a neurodegenerativnich poruch.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
- 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, jako farmaceutického prostředku pro terapii psychotických a neurodegenerativních poruch.
- 11. Použití sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, pro výrobu léčiv pro terapii psychotických a neurodegenerativních poruch.
- 12. Metoda terapie psychotických a neurodegenerativních poruch, vyznačující se tím, že se jedinci, který takovou léčbu potřebuje, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0010955.3A GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-05-05 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023622A3 true CZ20023622A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=9891092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023622A CZ20023622A3 (cs) | 2000-05-05 | 2001-05-03 | Azabicyklické karbamáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinné látky |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780861B2 (cs) |
| EP (1) | EP1282620B1 (cs) |
| JP (1) | JP4898062B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020093974A (cs) |
| CN (1) | CN1167703C (cs) |
| AR (1) | AR028073A1 (cs) |
| AT (1) | ATE263167T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001262257B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110521A (cs) |
| CA (1) | CA2407972C (cs) |
| CZ (1) | CZ20023622A3 (cs) |
| DE (1) | DE60102581T2 (cs) |
| DK (1) | DK1282620T3 (cs) |
| ES (1) | ES2218418T3 (cs) |
| GB (1) | GB0010955D0 (cs) |
| HK (1) | HK1054223B (cs) |
| HU (1) | HUP0301866A2 (cs) |
| IL (1) | IL152417A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010892A (cs) |
| NO (1) | NO20025280L (cs) |
| NZ (1) | NZ522226A (cs) |
| PE (1) | PE20020221A1 (cs) |
| PL (1) | PL357435A1 (cs) |
| PT (1) | PT1282620E (cs) |
| RU (1) | RU2002131886A (cs) |
| SK (1) | SK15612002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200401007T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001085727A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208969B (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6262265A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-18 | Hitachi Ltd | 復水器自動検査補修システム |
| US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| CA2464685A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| MXPA04007936A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades. |
| EP1476448A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-11-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| DE10234424A1 (de) * | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| PL210065B1 (pl) * | 2002-09-25 | 2011-11-30 | Memory Pharm Corp | Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków |
| ATE378048T1 (de) | 2002-12-06 | 2007-11-15 | The Feinstein Inst Medical Res | Hemmung von entzündungen unter verwendungvon alpha-7-rezeptor verbindenden cholinergen agonisten |
| US7238715B2 (en) | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| WO2004085433A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| JP4824578B2 (ja) * | 2003-12-22 | 2011-11-30 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 |
| US20050170360A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Papke Roger L. | Variant neuronal nicotinic alpha-7 receptor and methods of use |
| WO2005075479A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Neurosearch A/S | Dimeric azacyclic compounds and their use |
| KR101176670B1 (ko) * | 2004-03-25 | 2012-08-23 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸, 및그의 제조법 및 용도 |
| EP1742944B1 (en) * | 2004-04-22 | 2010-11-10 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| WO2005111038A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 1h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0424564D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2005319248A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| PT2889033T (pt) | 2008-11-19 | 2018-06-18 | Forum Pharmaceuticals Inc | Tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia com (r)-7-cloro-n-(-quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida e sais farmacêuticos resultantes da mesma |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| RU2011150248A (ru) * | 2009-05-11 | 2013-06-20 | Энвиво Фармасьютикалз, Инк. | Лечение когнитивных расстройств с определенными рецепторами альфа-7 никотиновой кислоты в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы |
| CN102573842A (zh) * | 2009-07-23 | 2012-07-11 | 诺瓦提斯公司 | 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途 |
| TWI558398B (zh) | 2009-09-22 | 2016-11-21 | 諾華公司 | 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途 |
| JP5633405B2 (ja) * | 2010-02-18 | 2014-12-03 | Jsr株式会社 | 新規化合物、感放射線性組成物及び硬化膜 |
| WO2011119310A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Corning Incorporated | Low nonlinearity long haul optical transmission system |
| EP2571874B1 (en) | 2010-05-17 | 2016-03-30 | Forum Pharmaceuticals Inc. | A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| BR112013001939A2 (pt) | 2010-07-26 | 2017-07-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | tratamento de distúrbios cognitivos com determinados agonistas receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidres de acetilcolinesterase |
| MX2013008704A (es) * | 2011-01-27 | 2013-08-21 | Novartis Ag | Uso de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7. |
| BR112013023774B1 (pt) * | 2011-03-18 | 2022-01-11 | Genzyme Corporation | Inibidores de glicosilceramida sintase |
| MX2013010698A (es) | 2011-03-18 | 2014-02-17 | Novartis Ag | Combinaciones de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7 y antagonistas del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5) para usarse en la discinesia inducida por dopamina en la enfermedad de parkinson. |
| CA2834467A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof |
| AU2012324458B2 (en) * | 2011-10-20 | 2016-05-19 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment |
| AU2013259871A1 (en) | 2012-05-08 | 2014-11-20 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| EP2931315B1 (en) | 2012-12-11 | 2017-11-29 | Novartis AG | Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment |
| JP6137336B2 (ja) * | 2013-01-15 | 2017-05-31 | ノバルティス アーゲー | ナルコレプシーの処置のためのアルファ７ニコチン性受容体アゴニストの使用 |
| US20150313884A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| ES2883232T3 (es) | 2013-01-15 | 2021-12-07 | Novartis Ag | Uso de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7 |
| KR101879919B1 (ko) | 2013-01-15 | 2018-07-18 | 노파르티스 아게 | 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도 |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| TW202220648A (zh) | 2020-07-24 | 2022-06-01 | 美商健臻公司 | 包含芬谷司他(venglustat)之醫藥組合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99537A (en) | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| AU7545894A (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
| AU3470495A (en) | 1994-09-14 | 1996-03-29 | H. Lundbeck A/S | Carbamoyloxy amine compounds |
| GB9525261D0 (en) | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Bayer Ag | Carbamic acid derivatives |
| GB9526560D0 (en) * | 1995-12-27 | 1996-02-28 | Bayer Ag | Use of 2-Amino-Heterocycles |
| SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| US6313247B1 (en) * | 1996-06-05 | 2001-11-06 | Wolfgang Lindner | Cinchonan based chiral selectors for separation of stereoisomers |
| US6624173B1 (en) * | 1997-06-30 | 2003-09-23 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders |
| US6525065B1 (en) * | 1997-06-30 | 2003-02-25 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| US5988429A (en) * | 1997-10-14 | 1999-11-23 | Pharmadesign, Inc. | Blister pack pill dispenser |
| EP1217001B1 (en) * | 1999-09-28 | 2005-12-07 | Eisai Co., Ltd. | Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient |
| WO2002016358A2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| GB0109871D0 (en) * | 2001-04-20 | 2001-06-13 | Glaxo Group Ltd | Metering method for particulate material |
-
2000
- 2000-05-05 GB GBGB0010955.3A patent/GB0010955D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-03 TR TR2004/01007T patent/TR200401007T4/xx unknown
- 2001-05-03 CN CNB01808821XA patent/CN1167703C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 PT PT01936319T patent/PT1282620E/pt unknown
- 2001-05-03 EP EP01936319A patent/EP1282620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 SK SK1561-2002A patent/SK15612002A3/sk unknown
- 2001-05-03 CA CA002407972A patent/CA2407972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 AU AU2001262257A patent/AU2001262257B2/en not_active Ceased
- 2001-05-03 AU AU6225701A patent/AU6225701A/xx active Pending
- 2001-05-03 DK DK01936319T patent/DK1282620T3/da active
- 2001-05-03 US US10/258,920 patent/US6780861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 CZ CZ20023622A patent/CZ20023622A3/cs unknown
- 2001-05-03 IL IL15241701A patent/IL152417A0/xx unknown
- 2001-05-03 HU HU0301866A patent/HUP0301866A2/hu unknown
- 2001-05-03 AT AT01936319T patent/ATE263167T1/de active
- 2001-05-03 MX MXPA02010892A patent/MXPA02010892A/es unknown
- 2001-05-03 KR KR1020027014760A patent/KR20020093974A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 AR ARP010102089A patent/AR028073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 NZ NZ522226A patent/NZ522226A/en unknown
- 2001-05-03 RU RU2002131886/04A patent/RU2002131886A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 BR BR0110521-3A patent/BR0110521A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 JP JP2001582328A patent/JP4898062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 WO PCT/EP2001/005008 patent/WO2001085727A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 DE DE60102581T patent/DE60102581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 ES ES01936319T patent/ES2218418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 PL PL01357435A patent/PL357435A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 PE PE2001000399A patent/PE20020221A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-04 NO NO20025280A patent/NO20025280L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-05 ZA ZA200208969A patent/ZA200208969B/en unknown
-
2003
- 2003-07-07 HK HK03104830.3A patent/HK1054223B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023622A3 (cs) | Azabicyklické karbamáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinné látky | |
| AU2001262257A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| US5998429A (en) | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy | |
| CA2632893C (en) | (1-aza-bicyclo[3.3.1]non-4-yl)-[5-(1h-indol-5-yl)-heteroaryl]-amines as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenerative disorders | |
| EP1539764B1 (en) | Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists. | |
| JP4523775B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| CA2631654C (en) | [(1h-indol-5-yl)-heteroaryloxy]-(1-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenrative disorders | |
| JP2009143956A (ja) | アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα７−ＮＡＣＨＲアゴニストとしての使用 | |
| CA2493920A1 (en) | Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists | |
| IL180309A (en) | 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof for the manufacture of medicaments for the treatment of psychotic and neurodegenerative disorders | |
| PT100178A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-azabiciclo {3.2.2}nonan-3-amina | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| US20070249588A1 (en) | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| PT1551835E (pt) | Novos derivados de 1, 4-diazabicicloalcano, sua preparação e utilização | |
| TW215090B (cs) | ||
| JP2006525976A (ja) | イソキノリン−３−カルボン酸アミドおよびそれらの医薬としての使用 |