JP4523775B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
nは0、1または2であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、
Rは水素、C1-4アルキル、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4酸素化アルキルまたはハロゲンから選択される置換基である]の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
(2'R)−5'−(チアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(チアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(チアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(ベンゾチアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(オキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(ベンズオキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]がある。
(2'R)−5'−(2−トリフルオロメチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]がある。
0.1mg〜約20mgの1日量で投与すると好結果が得られる。このような投与は1日に1〜4回の分割量または持効性形態であってよい。人間の場合、1日の全投与量は5mg〜1,400mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、経口投与に適した単位投与形態は2mg〜1,400mgの本化合物を固体状または液状の薬用担体または希釈剤と混合して含有する。
当な有機金属触媒および溶媒の存在下で適当な式IIIの有機金属化合物と反応させることにより製造することができる。適当な式IIIの化合物にはボロン酸(式中、MはB(OH)2である)、ボロン酸エステル(式中、MはB(OY)2であり、Yは適当な非環状または環状アルキルまたはアリール基である)、および有機スズ化合物(式中、Mは適当なトリアルキルスズ基、例えばトリメチルスズまたはトリ−n−ブチルスズである)がある。適当な有機金属触媒はパラジウム(0)錯体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)と適当なトリアリールホスフィンまたはトリアリールアルシンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィンまたはトリフェニルアルシンの組合せである。適当な溶媒は不活性なエーテル溶媒、例えば1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール、あるいはこれらの混合物である。式IIIの化合物がボロン酸である場合、他の試薬に加えて適当な塩基の存在が好ましい。適当な塩基は炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水酸化バリウムである。反応は0〜120℃の温度、好ましくは60〜120℃の温度で行なわれる。
るニトロ基のアミノ基への変換;アミノまたはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホニル化;ジアゾニウム塩中間体に変換し、そのジアゾニウム塩を求核またはフリーラジカル置換することによるアミノ基の他の官能基による置換;あるいは例えば求核または有機金属が触媒する置換反応によるハロゲンの他の官能基による置換である。
本発明の化合物の薬理活性は下記の試験を使用して測定することができる。
ラット海馬膜と結合する[125I]−α−ブンガロトキシン(BTX)
ラット海馬を20容量の冷均質化緩衝液(HB:構成成分濃度(mM):トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン50;MgCl2 1;NaCl 120;KCl 5:pH7.4)中で均質化した。ホモジネートを1000×gで5分間遠心し、上澄みを取り、ペレットを再び抽出した。プールした上澄みを12,000×gで20分間遠心し、洗浄し、HB中で再懸濁した。膜(30〜80μg)を5nMの[125I]α−BTX、1mg/mlのBSA(ウシ血清アルブミン)、試験薬物および2mMのCaCl2または0.5mMのEGTA[エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)]と一緒に21℃で2時間インキュベートし、ブランデル細胞収穫器を使用してワットマンガラス繊維フィルター(厚さC)上で濾過し、4回洗浄した。フィルターを1%(BSA/0.01%PEI(ポリエチレンイミン))水溶液 で3時間前処理することは低いフィルターブランク(1分あたりの全カウントの0.07%)にとって重要であった。非特異的結合を100μMの(−)−ニコチンにより表示し、特異的結合は典型的に75%であった。
[3H]−(−)−ニコチン結合
Martino−BarrowsおよびKellarの変法(Mol Pharm, 31, 169〜174(1987年))を使用してラット脳(皮質および海馬)を[125I]α−BTX結合試験と同様に均質化し、12,000×gで20分間遠心し、2回洗浄し、そして100μMのジイソプロピルフルオロホスフェートを含有するHB中で再懸濁した。4℃で20分後、膜(約0.5mg)を3nMの[3H]−(−)−ニコチン、試験薬物、1μMのアトロピンおよび2mMのCaCl2または0.5mMのEGTAと一緒に4℃で1時間インキュベートし、ブランデル細胞収穫器を使用してワットマンガラス繊維フィルター(厚さC)(0.5%PEIで1時間前処理した)上で濾過した。非特異的結合を100μMのカルバコールにより表示し、特異的結合は典型的に84%であった。
非線形曲線適合プログラムALLFIT(DeLean A, Munson P. J. およびRodbard DのAm. J.
Physiol., 235, E97〜E102 (1977年))を使用してIC50値および疑似ヒル係数(nH)を計算した。非線形回帰プログラムENZFITTER(Leatherbarrow, R. J. (1987年))を使用して飽和曲線をワンサイトモデルに適合させ、[125I]−α−BTXおよび[3H]−(−)−ニコチンリガンドのKD値はそれぞれ1.67および1.70nMであった。Cheng−Prusoffの一般式:Ki−[IC50]/((2+([リガンド]/[KD])n)1/n−1)(式中、nH<1.5の時はn=1を使用し、またnH≧1.5の時はn=2を使用した)を使用してKi値を推定した。試料を3回試験し、典型的に±5%であった。6種またはそれ以上の薬物濃度を使用してKi値を測定した。本発明の化合物は試験Aまたは試験Bにおいて1000nM未満の結合親和力(Ki)を示す化合物であり、そのため有用な治療活性を有することが予想される。
工業用試薬をさらに精製することなく使用した。n−ブチルリチウムはヘキサン溶液として使用した。質量スペクトルはHP−1100HPLCを使用するHPLC−MSシステムおよびイオン化法としてAPCIを使用するMicromass LCZ質量分析計により記録し、親分子イオンに対する相対強度(m/z)で報告した。室温とは20〜25℃を意味する。5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および他の先駆物質は国際特許出願WO 99/03859に記載のようにして製造した。実施例化合物の放射性標識形態はα7ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト作用、部分アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用により結合して活性を調節する新規医薬化合物を発見するスクリーンにおいて有用である。このような放射性標識化合物は放射性標識された出発物質を使用することにより、またはトリチウムの場合は既知方法による水素とトリチウムの交換により合成される。既知方法には(1)求電子的にハロゲン化し、そのハロゲンをトリチウム源の存在下で還元する、例えばパラジウム触媒の存在下でトリチウム気体を使用して水素化する方法、または(2)トリチウム気体および適当な有機金属(例えばパラジウム)触媒の存在下で行なわれる水素とトリチウムの交換がある。
n−ブチルリチウム(1.6M、4.95mL、7.88ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(45mL)中における2−トリメチルシリルチアゾール(826mg、5.25ミリモル)の溶液に加えた。20分後、塩化トリ−n−ブチルスタンニル(2.57g、7.88ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の油状残留物を得た。残留物の2−トリメチルシリル−5−トリブチルスタンニル−チアゾールを中性アルミナのカラムを通してクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液で溶離し、副題化合物を黄色の油状物として得た(1.5g)。
(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン](89mg、0.3ミリモル)、5−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾール(390mg、1.05ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36mg、0.03ミリモル)をトルエン(6mL)に溶解し、窒素下で密封した。混合物を攪拌し、窒素下、135℃で8分間マイクロ波処理した。珪藻土を通して混合物をろ過した。ろ液をクロロホルムで希釈し、クロロホルム層の溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。化合物をクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液を使用するフラッシュクロマトグラフィー、次に溶離剤として0〜65%のアセトニトリル/水(各溶媒は緩衝剤として0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)のグラジエント液を使用するWaters Novapak−HR C18カラム上の逆相HPLCにより精製した。生成物を含有する収集物を蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、過剰の1N塩酸を加え、溶媒を蒸発させて表題化合物の二塩酸塩(79mg)を無色の固体として得た;m/e300 (MH+)。
n−ブチルリチウム(1.6M、3.1mL、4.94ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(25mL)中における2,4−ジブロモチアゾール(1g、4.12ミリモル)の溶液に加えた。15分後、クロロトリメチルシラン(493mg、4.53ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の油状残留物(905mg)を得た。残留物を蒸留により精製して4−ブロモ−2−トリメチルシリルチアゾール(650mg)を明褐色の油状物として得た。窒素下、4−ブロモ−2−トリメチルシリルチアゾール(340mg、1.44ミリモル)を無水エーテル(15mL)に溶解し、得られた溶液を−78℃で攪拌した。n−ブチルリチウム(1.5M、1.4mL、2.16ミリモル)を加え、得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した。塩化トリ−n−ブチルスタンニル(703mg、2.16ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の油状残留物を得た。残留物の2−トリメチルシリル−4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールを中性アルミナのカラムを通してクロロホルム中におけるアンモニアメタノールのグラジエント液で溶離し、副題化合物の4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールを黄色の油状物として得た(330mg)。
実施例1の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および4−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールから製造した。化合物を無色の固体である二塩酸塩として単離した;m/e300(MH+)。
n−ブチルリチウム(1.6M、5.3mL、8.37ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(30mL)中におけるチアゾール(450mg、5.23ミリモル)の溶液に加えた。30分後、塩化トリ−n−ブチルスタンニル(2.73g、8.37ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(2.0g)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例1の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリ−n−ブチルスタンニルチアゾールから製造した。表題化合物を無色の固体である二塩酸塩として単離した;m/e300(MH+)。
n−ブチルリチウム(1.6M、3.3mL、5.35ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(10mL)中における2,4−ジブロモチアゾール(1.0g、4.12ミリモル)の溶液に加えた。20分後、メチルトリフルオロメタンスルホネート(878mg、5.35ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて2−メチル−4−ブロモ−チアゾール(900mg)を褐色の油状残留物として得た。窒素下、2−メチル−4−ブロモ−チアゾール(430mg、2.42ミリモル)を無水エーテル(5mL)に溶解し、窒素下で−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(1.6M、1.7mL、2.66ミリモル)、10分後に臭化トリエチルスタンニル(760mg、2.66ミリモル)を加えた。溶液を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(655mg)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例1の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−メチル−4−トリエチルスタンニル−チアゾールから製造した。表題化合物を無色の固体として得た;m/e314(MH+)。
n−ブチルリチウム(1.6M、10mL、15.98ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(30ml)中におけるベンゾチアゾール(1.80g、13.3ミリモル)の溶液に加えた。10分後、塩化トリ−n−ブチルスタンニル(4.33g、13.31ミリモル)を加え、溶液を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(5.0g)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例1の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリ−n−ブ
チルスタンニルベンゾチアゾールから製造した。表題化合物を無色の固体として得た;m/e350(MH+)。
n−ブチルリチウム(1.6M、11mL、17.38ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(20mL)中におけるオキサゾール(1.0g、14.48ミリモル)の溶液に加えた。5分後、臭化トリエチルスタンニル(2.07g、7.24ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物(1.0g)として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例1の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモ−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリエチルスタンニルオキサゾールから製造した。表題化合物の二塩酸塩を無色の固体として得た;m/e284(MH+)。
n−ブチルリチウム(1.6M、6.0mL、9.57ミリモル)を窒素下、−78℃で攪拌した無水エーテル(20mL)中におけるベンズオキサゾール(950mg、7.98ミリモル)の溶液に加えた。10分後、臭化トリエチルスタンニル(2.28g、7.98ミリモル)を加え、反応混合物を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。混合物を急冷し、1N水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて副題化合物を褐色の油状残留物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
実施例1の製造について記載した方法と同様にして、(2'R)−5'−ブロモスピロ[1−ア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]および2−トリエチルスタンニルベンズオキサゾールから製造した。表題化合物の二塩酸塩を無色の固体として得た;m/e343(MH+)。
Claims (3)
- 式I
nは0、1または2であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルから選択され、
Rは水素、C1-4アルキル、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4酸素化アルキルまたはハロゲンから選択される置換基である]の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 - Arは1個の環窒素原子および1個の環酸素原子または1個の環硫黄原子を有し、さらにメチル、エチルまたはハロゲンから選択される0または1個の置換基を有する5−員環の複素環であり、そしてRは水素である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- (2'R)−5'−(チアゾール−5−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(チアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(チアゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(2−メチルチアゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
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(2'R)−5'−(オキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
(2'R)−5'−(ベンゾキサゾール−2−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン];または
(2'R)−5'−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2'(3'H)−フロ[2,3−b]ピリジン]
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