CZ20023528A3 - Pharmaceutical preparation for topic application - Google Patents
Pharmaceutical preparation for topic application Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023528A3 CZ20023528A3 CZ20023528A CZ20023528A CZ20023528A3 CZ 20023528 A3 CZ20023528 A3 CZ 20023528A3 CZ 20023528 A CZ20023528 A CZ 20023528A CZ 20023528 A CZ20023528 A CZ 20023528A CZ 20023528 A3 CZ20023528 A3 CZ 20023528A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azelaic acid
- preparation
- emulsion
- prostate
- treatment
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
(57) Anotace:(57)
Použití suspenze kyseliny azelainové a/nebo její sodné soli v emulzním nebo gelovitém základu pro přípravu farmaceutického přípravku pro topickou aplikaci, pro léčení onemocnění prostaty, a to léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity. Obsah kyseliny azelainové ve farmaceutickém přípravku je 8,0 až 25,0 % hmotn. Vztaženou na celkovou hmotnost přípravku. Farmaceutický přípravek je určen pro nanášení na penis, varlata nebo konečník. Látky tvořící emulzní nebo gelovitý základ jsou vybrány ze skupiny sestávající z rostlinného oleje, monoacylglycerolu, hydroxyethylcelulózy, kyseliny sorbové, hydroxidu sodného, včelího vosku, propylenglykolu, 2-brom-2-nitro-l,3propandiolu, etanolu, konzervačních látek a vody a jejich směsi.The use of azelaic acid suspension and / or its sodium salt in an emulsion or gel base for the preparation of a pharmaceutical composition for topical application, for the treatment of prostate disease, for the treatment of erectile dysfunction and for enhancing sexual activity. The azelaic acid content of the pharmaceutical preparation is 8.0 to 25.0% by weight. Based on the total weight of the preparation. The pharmaceutical preparation is intended for application to the penis, testes or rectum. The emulsion or gel-forming substances are selected from the group consisting of vegetable oil, monoacylglycerol, hydroxyethylcellulose, sorbic acid, sodium hydroxide, beeswax, propylene glycol, 2-bromo-2-nitro-1,3-propanediol, ethanol, preservatives and water and their mixtures.
CMCM
CMCM
NN
OO
Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaciPharmaceutical preparation for topical application
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká farmaceutického přípravku na bázi kyseliny azelainové pro topickou aplikaci.The invention relates to azelaic acid pharmaceutical composition for topical application.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Kyselina azelainová je nasycená lineární dikarboxylová kyselina o 9 uhlících, získaná oxidací kyseliny olejové a chemickou, fyzikální nebo biologickou oxidací volných a esterifikovaných mastných kyselin. Rozsáhlé klinické studie potvrzují, že kyselina azelainová je význačným prostředkem proti různým formám akné, zejména proti acne vulgaris a zkouší se též v terapii kožních tumorů. Důležitý je i antibakteriální účinek kyseliny azelainové, pravděpodobně bakteriostatický na propionylbakterie.Azelaic acid is a 9-carbon saturated linear dicarboxylic acid obtained by oxidation of oleic acid and by chemical, physical or biological oxidation of free and esterified fatty acids. Extensive clinical studies have confirmed that azelaic acid is a prominent remedy for various forms of acne, particularly acne vulgaris, and is also being tested in the treatment of skin tumors. Also important is the antibacterial effect of azelaic acid, probably bacteriostatic on propionylbacteria.
In vitro,' působí kyselina azelainová jako kompetitivní inhibitor oxidoredukčních I 2 enzymů jako je tyrosinaga (Nazzaro-Porro M., Passi S., Morpugro G., Breatimach A. S. Identification of tyrosinase inhibitors in cultures of Pityrosporum, and their melanocytotoxic effect. In: Klaus S. N. (Ed). Pigment Cell, Vod, Basel: Karger, 1979; 234-243.), thioredoxin reduktasa (Schallreuter K. U., Wood J. M. Azelaic acid as a competitive inhibitor of thioredoxin reductase in melanoma cells. Cancer Letters 1987;36:297-305.), DNA polymerase (Galhaup I. Azelaic acid: mode of action at celluiar and subcellular levels), inhibována je řada mitochondriálních enzymů.In vitro, azelaic acid acts as a competitive inhibitor of oxidoreductive I 2 enzymes such as tyrosinaga (Nazzaro-Porro M., Passi S., Morpugro G., Breatimach AS Identification of tyrosinase inhibitors in cultures of Pityrosporum, and their melanocytotoxic effect. In: Klaus SN (Ed., Pigment Cell, Water, Basel: Karger, 1979; 234-243.), Thioredoxin reductase (Schallreuter KU, Wood JM Azelaic acid and a competitive inhibitor of thioredoxin reductase in melanoma cells. Cancer Letters 1987; 36: 297-305.), DNA polymerase (Galhaup I. Azelaic acid: mode of action at celluiar and subcellular levels), a number of mitochondrial enzymes are inhibited.
Proti dosud používaným prostředkům jako jsou keratolytika (kyselina vitaminu A), kyselina salicylová, resorcinol), antimikrobiální látky [benzoylperoxid, antibiotika, ethyllaktát, protizánětlivé látky (síra, ichtyol)],znamená použití kyseliny azelainové značný pokrok při léčbě různých forem akné. US patenty č. 4 292 326, č. 4 386 104 a US 4 818 768 popisují použiti kyseliny azelainové jakož i jiných dikarboxyiových kyselin při léčení akné a melanocyklických hyperpigmentárních dermatóz. Další US patenty č. 4 713 394 a č. 4 885 282 popisují použití kyseliny azelainové a jinýchAgainst agents such as keratolytics (vitamin A acid), salicylic acid, resorcinol), antimicrobials [benzoyl peroxide, antibiotics, ethyl lactate, anti-inflammatory agents (sulfur, ichthyol)], the use of azelaic acid represents a significant advance in the treatment of various forms of acne. U.S. Pat. Nos. 4,292,326, 4,386,104, and 4,818,768 disclose the use of azelaic acid as well as other dicarboxylic acids in the treatment of acne and melanocyclic hyperpigmentary dermatoses. Other U.S. Pat. Nos. 4,713,394 and 4,885,282 disclose the use of azelaic acid and others
- 2dikarboxylových kyselin při léčení neaknózních zánětlivých dermatóz a infekčních kožních nemocí, např. psoriázy, alopecie, rosacea a pod.2dicarboxylic acids in the treatment of non-inflammatory inflammatory dermatoses and infectious skin diseases such as psoriasis, alopecia, rosacea and the like.
US patent č. 5 549 888 popisuje roztok obsahující azelainovou kyselinu částečně solubilizovanou glykolem a etylalkoholem, mající pH 2,5 až 4,0, což má dráždivý účinek na kůži.U.S. Patent No. 5,549,888 discloses a solution comprising azelaic acid partially solubilized with glycol and ethyl alcohol having a pH of 2.5 to 4.0, which has an irritant effect on the skin.
V literatuře se rovněž objevují zmínky o použití přípravků s kyselinou azelainovou i pro jiné aplikace, které zatím nebyly aplikovány v praxi. Zveřejněná US přihláška 09/791358 uvádí kompozici obsahující směs kyseliny azelainové s polykationem, zejména s chitosanem pro léčení a prevenci značného počtu nemocí, ovšem jenom hypoteticky, aniž by toto použití bylo jakkoliv doloženo. Zjistilo se, že azelainová kyselina má antiproliferativní a cytotoxický účinek na nádorové buňky lidského kožního maligního melanomu (Zaffaroni N., Viila R..Silvestra L et al. Cytotoxic activity of azelaic acid against. human primary melanoma cultures and established cell lineš. Anti Can Res 1990;10:1599-1602.). Cytotoxický účinek kyseliny azelainové proti lidskému primárnímu melanomu je popsán v Anti Can Res 1990; 10:1599-1602., proti lidskému choroidálnímu melanomu se uvádí v Breaíimach A.S., Robins E.J., Patzhold H.C. et al. Effect of dicarboxylic acids (C6,C9) on human choroidal melanoma in cell culture. Invest Ophthal Vis Sci 1989;30: 491-498, nebo účinek na lidský spinocelulární karcinom (Paetzold H.C., Breathnach A.S.,RobinsThere are also references in the literature to the use of azelaic acid formulations for other applications that have not yet been applied in practice. US published application 09/791358 discloses a composition comprising a mixture of azelaic acid with a polycation, in particular chitosan, for the treatment and prevention of a large number of diseases, but only hypothetically, without being substantiated in any way. Azelaic acid has been found to have antiproliferative and cytotoxic effects on human skin malignant melanoma tumor cells (Zaffaroni N., Viila R. Silvestra L et al. Cytotoxic activity of azelaic acid against human primary melanoma cultures and established cell line. Anti Can Res 1990; 10: 1599-1602.). The cytotoxic effect of azelaic acid against human primary melanoma is described in Anti Can Res 1990; 10: 1599-1602., Against human choroidal melanoma is reported in Breaimach A.S., Robins E.J., Patzhold H.C. et al. Effect of dicarboxylic acids (C6, C9) on human choroidal melanoma in cell culture. Invest Ophthal Vis Sci 1989; 30: 491-498, or an effect on human squamous cell carcinoma (Paetzold H.C., Breathnach A.S., Robins
E.J., et al. Effect of dicarboxylic acids (C6,C9) on a human sguamous carcinoma line in culture. Histo Histcpatnol 1989;4:167-171.) Účinek na fibroblastické linie (Geier G., Haushiid T., Bauer R. et al. Der Einfiuss von Azelainsaure auf das Wachstum von Melanomazelikulturen im Vergleich zu Fibroblastemkulturen. Hautartz 1986;37: 146148.) Očekává se, že kyselina azelainová bude mít využití při prevenci a léčení rakoviny kůže a keratózy ze slunečního záření.E.J., et al. Effect of dicarboxylic acids (C6, C9) on human sguamous carcinoma line in culture. Histo Histppatnol 1989; 4: 167-171.) Effect on fibroblastic lines (Geier G., Haushiid T., Bauer R. et al. Der Einfiuss von Azelainsaure auf das Wachstum von Melanomazelikulturen im Vergleich zu Fibroblastemkulturen. Hautartz 1986; 37: 146148 Azelaic acid is expected to be of use in the prevention and treatment of skin cancer and keratosis from sunlight.
Lékové formy kyseliny azelainové mohou být v tabletách, injekcích nebo krému. Nejvíce prací se zabývá zevním použitím krému s obsahem 20% kyseliny azelainové.The dosage forms of azelaic acid may be in tablets, injections or cream. Most work deals with the external use of cream containing 20% azelaic acid.
Při přípravě lékových forem kyseliny azelainové se setkáváme s tím problémem, že z roztoků vodných, alkoholických, ale i formách krému vypadává kyselina azelainová poměrně ve velkých krystalech, takže finální produkt se po vysušení musí obtížně mlít. To způsobuje prašné prostředí na pracovišti. Proto se volí takové způsoby, kde se pracuje při určitém pH, které udržuje kyselinu azelainovou v roztoku, takže se zpomaluje její vylučování. V citovaných US patentech se pracuje ve vodných, alkoholických roztocích, ale i ve formě krému.In the preparation of dosage forms of azelaic acid, the problem is that azelaic acid is precipitated from the solutions of aqueous, alcoholic and cream forms in relatively large crystals, so that the final product must be difficult to grind after drying. This causes a dusty workplace environment. Therefore, methods are employed which work at a certain pH that maintains the azelaic acid in solution, so that its excretion is slowed. The cited US patents work in aqueous, alcoholic solutions, but also in the form of cream.
Původci tohoto vynálezu již v roce 1993 vynalezli přípravek obsahujícíThe inventors of the present invention already in 1993 invented a composition comprising
V dvojsodnou sůl kyseliny azelainové (CZ pat. 282(342 ze dne 5.5.1997). Výhoda použití této soli spočívá v tom, že se vzniklá látka z vodných roztoků určité koncentrace vylučuje ochlazením v gelové formě. Tato gelová forma je v širokém rozmezí teplot rozpustná ve vodě a lze ji výhodně emulgovat s velkou většinou krémových základů, což umožňuje přípravu krémů velmi jemné konzistence. Tato gelovitá forma umožňuje přípravu kvalitního pleťového mléka a pleťové vody.A disodium salt of azelaic acid (CZ pat. 282 (342 of 05.05.1997). The advantage of using this salt is that the resulting substance is excreted from aqueous solutions of a certain concentration by cooling in gel form. This gel form is in a wide temperature range it is water-soluble and can advantageously be emulsified with the vast majority of cream bases, which allows the preparation of creams of very fine consistency.This gel-like form enables the preparation of good quality lotion and lotion.
V roce 1994 původci tohoto vynálezu přihlásili a získali patent CZ 288242, kdeIn 1994 the present inventors filed and obtained the patent CZ 288242, where
As je chráněn přípravek k ošetření aknózní pleti tvořený suspenzí kyseliny azelainové v emulzním nebo gelovitém základu na bázi rostlinného oleje, monoacylgiycerolu, hydroxyethylcelulózy, včelího vosku, hydroxidu sodného, kyseliny azelainové, kyseliny sorbové a vody. Současně je chráněn způsob přípravy tohoto přípravku. Tento přípravek emulgelové formy kyseliny azelainové byl již klinicky ověřen a je registrován u Státního ústavu pro kontrolu léčiv jako léčivo proti akné pod označením Aknoren.As is an acne skin care product consisting of azelaic acid suspension in an emulsion or gel base based on vegetable oil, monoacylglycerol, hydroxyethylcellulose, beeswax, sodium hydroxide, azelaic acid, sorbic acid and water. At the same time, the preparation of this preparation is protected. This emulsified gel formulation of azelaic acid has already been clinically proven and is authorized by the State Institute for Drug Control as an acne drug under the name Aknoren.
Zveřejněná přihláška vynálezu CZ PV 2000-1844 uvádí přípravky s kyselinou azelainovou ve formě hydrogelu, obsahující triacylglyceridy, propylenglykol a polysorbáty ve vodné fázi, včetně kyseliny polyakrylové a sojového lecitinu. Přípravek je určen pro ošetření rosacea, stárnutí kůže, akné a jiné.CZ PV 2000-1844 discloses formulations with azelaic acid in the form of a hydrogel, containing triacylglycerides, propylene glycol and polysorbates in the aqueous phase, including polyacrylic acid and soya lecithin. The product is intended for the treatment of rosacea, skin aging, acne and others.
Přesto, že existuje v současné době již velká řada publikací, pojednávajíce/ο použití přípravků s obsahem kyseliny azelainové, její aplikace pro léčení onemocnění prostaty se zmiňuje jenom jako potenciálně rnožn^ u benigní hypertrofie prostaty aAlthough there are already a large number of publications on the use of azelaic acid preparations, its application for the treatment of prostate disease is only mentioned as a potential for benign prostatic hypertrophy and
- 4rakoviny prostaty (US 20010034321). Zcela chybí aplikace pro léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity.4 prostate crops (US 20010034321). There is a complete lack of applications to treat erectile dysfunction and to increase sexual activity.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je použití suspenze kyseliny azelainové a/nebo její sodné soli v emulzním nebo gelovitém základu pro přípravu farmaceutického přípravku pro topickou aplikaci pro léčení onemocnění prostaty, a to pro léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity. Obsah kyseliny azelainové ve farmaceutickém přípravku je 8,0 až 25,0 % hmotn7 vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Farmaceutický přípravek je určen pro nanášení na penis, varlata nebo konečník.The present invention provides the use of a suspension of azelaic acid and / or its sodium salt in an emulsion or gel base for the preparation of a pharmaceutical composition for topical application for the treatment of prostate disease, for the treatment of erectile dysfunction and for enhancing sexual activity. The azelaic acid content of the pharmaceutical preparation is 8.0 to 25.0% by weight 7, based on the total weight of the preparation. The pharmaceutical preparation is intended for application to the penis, testes or rectum.
Látky tvořící emulzní nebo gelovitý základ jsou vybrány ze skupiny sestávající z'i rostlinného oleje, monoacylglycerolu, hydroxyethylcelutózy, kyseliny sorbové, hydroxidu sodného, včelího vosku, propylenglykolu, 2-brom-2-nitro-1,3-propandiolu, etanolu, konzervačních látek a vody a jejich směsí. Jako rostlinný olej se s výhodou použije olej slunečnicový, arašídový nebo olivový nebo jejich směs s případnou přísadou askorbylpalmitátu, vitaminu A, D nebo E nebo jejich směs.The emulsion or gel-forming substances are selected from the group consisting of vegetable oil, monoacylglycerol, hydroxyethylcellulose, sorbic acid, sodium hydroxide, beeswax, propylene glycol, 2-bromo-2-nitro-1,3-propanediol, ethanol, preservatives and water and mixtures thereof. The vegetable oil used is preferably sunflower, peanut or olive oil or a mixture thereof with the optional addition of ascorbyl palmitate, vitamin A, D or E or a mixture thereof.
Uvedený farmaceutický přípravek má výhodu v tom, že se emulgelové formy (emulzní nebo gelovité formy), která je podmínkou dobré účinnosti přípravku, dosáhne rušenou krystalizaci za podmínek pH 4 až 6. Tato emulgelová forma kyseliny azelainové má tu vlastnost, že proniká snadněji do hlubších vrstev kůže a tím se zvyšuje její účinnost, která je řádově vyšší než u běžných krémů s obsahem 20% hmotn. kyseliny azelainové.The pharmaceutical composition has the advantage that the emulsified form (emulsion or gel form), which is a condition for good efficacy of the composition, achieves disturbed crystallization under conditions of pH 4 to 6. This emulsified form of azelaic acid has the property of penetrating more easily into deeper layers of the skin and thus increases its effectiveness, which is of an order of magnitude higher than that of conventional creams containing 20 wt. azelaic acid.
- 5~- 5 ~
Další výhodou je to, že přidané látky rostlinný olej, monoacylglycerol, hxdroxyethylcelulóza a včelí vosk vytvářejí za podmínek pH v oblasti 4 až 6 ve vodném prostředí stabilní emulgel. Snadno se aplikuje a kůže není po aplikaci mastná.A further advantage is that the added substances vegetable oil, monoacylglycerol, hydroxyethyl cellulose and beeswax form a stable emulsion under pH conditions in the range of 4 to 6 in an aqueous medium. It is easy to apply and the skin is not oily after application.
Proti některým citovaným zahraničním přípravkům má přípravek přípravek podle vynálezu značné výhody v tom, že lékovou formu tvoří emulgelový přípravek, který dovoluje připravit velmi jemnou gelovitou formu kyseliny azelainové. Kromě toho jsou v emulgelu další přídavné látky, které rozšiřují stabilitu emulgelu a zabraňují vylučování kyseliny azelainové. Kromě toho usnadňují tyto látky průnik emulgelu pokožkou.Compared to some foreign preparations cited, the preparation according to the invention has considerable advantages in that the dosage form is an emulsion preparation which makes it possible to prepare a very fine gel-like form of azelaic acid. In addition, there are other additives in the emulsion which enhance the stability of the emulsion and prevent the azelaic acid secretion. In addition, these substances facilitate the penetration of the emulsion through the skin.
S takovou formou přípravku podle vynálezu bylo zahájeno léčení poruch prostaty přímo na pacientech, protože použitý preparát byl již schválen Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) proti akné (Aknoren) a je v ČR registrován jako léčivo. Výsledky této léčby prokázaly, že preparát má výrazné účinky při léčení onemocnění prostaty. Přehled klinických pokusů se uvádí dále. Bylo zjištěno, že preparát působí příznivě proti poruchám erekce a současně zvyšuje sexuální aktivitu. Tyto výsledky nikterak nepřekvapují, neboť sexuální aktivita je do značné míry dána odstraněním poruch prostaty.Treatment of prostate disorders directly in patients has been initiated with this form of the preparation according to the invention, since the preparation used has already been approved by the State Institute for Drug Control (SUKL) against acne (Aknoren) and is registered in the Czech Republic as a medicine. The results of this treatment have shown that the preparation has significant effects in the treatment of prostate disease. An overview of clinical trials is provided below. The preparation has been found to act favorably against erectile dysfunction while increasing sexual activity. These results are not surprising since sexual activity is largely due to the removal of prostate disorders.
Mechanismus tohoto účinku není zcela objasněn. Je možno však předpokládat, že kyselina azelainová inhibuje enzym 5 alfa-reduktázu, který redukuje testosteron na díhydrotestosteron. Ten je pravděpodobně zodpovědný za vznik prostatických změn. Dále se na vzniku podílí mnoho dalších faktorů, které byly prokázány při léčbě akné. Jsou to v prvé řadě genetické vlivy, které ovlivňují hormonální složení. Činnost mazových žláz závisí na vzájemném poměru androgenů a estrogenů. Estrogeny kromě přímého tlumivého účinku na mazové žlázy snižují androgenní účinek zpětnou vazbou na gonadotropiny. Androgeny zvyšují tvorbu mazu urychleným množením buněk mazových žláz.The mechanism of this effect is not fully understood. However, it is believed that azelaic acid inhibits the enzyme 5 alpha-reductase, which reduces testosterone to dihydrotestosterone. It is probably responsible for the development of prostatic changes. In addition, many other factors have been implicated in the treatment of acne. It is primarily the genetic influences that affect the hormonal composition. The activity of the sebaceous glands depends on the ratio of androgens to estrogens. In addition to the direct depressant effect on the sebaceous glands, estrogens reduce the androgenic effect by feedback on gonadotropins. Androgens increase sebum production by accelerating the proliferation of sebaceous gland cells.
6Ještě významnější změny než v hodnotách testosteronu se nacházejí v množství jeho aktivního metabolitu dihydrotestosteronu.6 Even more significant changes than testosterone levels are found in the amount of its active metabolite dihydrotestosterone.
Konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v kůži umožňuje enzym 5 alfareduktáza. Její aktivita je pravděpodobně geneticky určena. Předpokládá se také geneticky vyšší citlivost receptorů mazových žláz k androgenům, která s věkem klesá. Je tedy nesporné, že účinnost kyseliny azelainové proti acne vulgaris musí do určité míry souviset s účinkem na prostatu.The conversion of testosterone to dihydrotestosterone in the skin is enabled by the enzyme 5 alpha-reductase. Its activity is probably genetically determined. The genetically higher sensitivity of the sebaceous gland receptors to androgens is also expected to decrease with age. Thus, it is undisputed that the activity of azelaic acid against acne vulgaris must to some extent be related to the effect on the prostate.
Prostata spolu se semennými váčky a bulbomentrálními žlázkami patří k sexuálním orgánům a je zcela nezbytným orgánem umožňujícím fertilizaci (oplodnění). Z tohoto důvodu můžeme prostatu nalézt u všech savců, avšak její anatomie a množství prostatického ejakulátu, doplňujícího semeno se výrazně liší druh od druhu. Ačkoli objem ejakulátu je u dospělého muže v průměru 3 až 4 ml, obsahuje vysokou koncentraci mnoha potentních biologických substancí, jako je kyselina citrónová (4 mg/ml), spermin (3 mg/ml), fruktóza (2 g/ml),prostaglandiny (0,2 mg/ml) a až 40 mg různých proteinů na 1 ml.The prostate, together with the seminal vesicles and bulbomentral glands, belongs to the sexual organs and is an absolutely necessary organ for fertilization. For this reason, the prostate can be found in all mammals, but its anatomy and the amount of prostate ejaculate supplementing the seed varies greatly from species to species. Although the volume of ejaculate in an adult male averages 3-4 ml, it contains a high concentration of many potent biological substances such as citric acid (4 mg / ml), spermin (3 mg / ml), fructose (2 g / ml), prostaglandins (0.2 mg / ml) and up to 40 mg of various proteins per ml.
Právě vysoký obsah proteinů, které mají vysokou enzymatickou aktivitu je v dnešní době středem zájmu, neboť se předpokládá, že pod vlivem jen nepatrně klesající hladiny androgenů v periferní krvi dochází k aktivaci kaskád proteinových substancí, které mají v konečném důsledku za výsledek stimulaci růstu stromálních a .e.í epifiálních buněk prostaty.It is the high content of proteins that have a high enzymatic activity that is of great interest nowadays, since it is believed that under the influence of only slightly decreasing levels of androgens in peripheral blood, cascades of protein substances are activated which ultimately result in stimulation of stromal and of the prostate epiphial cells.
Tyto proteinové substance samy o sobě nevznikají v prostatě v okamžiku „odchodu muže do důchodu“. Naopak jsou přítomny v prostatě již u embrya, avšak po pohlavní diferenciaci se jejich činnost tlumí až do puberty. Pod vlivem testosteronu a dihydrotestosteronu (DHT) dochází k opětovnému rozvoji proliferační aktivity prostaty a stimulaci především sekrečního epitelu prostatických žiázek. Zůstává nadále velkým tajemstvím, jak prostata dokáže svůj růst tak dobře koordinovat v prenatálním a adoiescentním období, avšak „potřetí“ v seniu se jí to již zpravidla „nedaří“. Byla vytvořena řada teorií, jak tuto problematiku vysvětlit, avšak žádná zatím tento jev není schopna objasnit do všech detailů. V současné době jsouThese protein substances do not per se originate in the prostate at the time of "retirement of a man". On the contrary, they are present in the prostate already in the embryo, but after sexual differentiation their activity is inhibited until puberty. Under the influence of testosterone and dihydrotestosterone (DHT), prostate proliferative activity re-develops and stimulates primarily the secretory epithelium of the prostate gland. It remains a great mystery how the prostate can coordinate its growth so well in the prenatal and adoiescent periods, but for the "third time" in hay, it usually "fails". A number of theories have been developed to explain this issue, but no phenomenon is yet able to elucidate this in detail. Currently they are
- 7vkládány naděje do stádia apoptózy, programované smrti buněk. Je to jev, který se zřejmě vyskytuje ubikvitně, avšak v podstatě má v seniu o to větší význam, že zatímco všechny orgány podléhají postupné involuci, prostata naopak zbytňuje.Toto zbytnění zpravidla probíhá pod obrazem benigní hyperplazie prostaty (BHP) a ve své mikroskopické formě je prokazatelný prakticky u všech mužů nad 60 let (často i dříve). To, že mikční obtíže spojené se zbytněním prostaty jsou pravidelným příznakem stáří, se dostalo do podvědomí většiny mužů v rozvinutých zemích světa, avšak na vině nemusí být vždy jen nezhoubné zvětšená prostata.- 7the hopes of apoptosis, programmed cell death. It is a phenomenon that appears to occur ubiquitously, but it is all the more important in hay that, while all organs undergo gradual involution, the prostate gland increases. This tendency usually occurs under the image of benign prostatic hyperplasia (BPH) and in its microscopic form is detectable in virtually all men over 60 (often earlier). The fact that micturition problems associated with prostate enlargement are a regular symptom of old age has come to the subconscious of most men in the developed countries of the world, but it is not always the fault of the benign prostate.
Karcinom prostaty od zcela asymptomatického průběhu může být doprovázen zcela stejnými příznaky jako benigní hyperpla$ie prostaty. Struktura uretry, zúžení hrdla močového měchýře („skleróza“ hrdla měchýře), karcinom močového měchýře a neurogenní poruchy včetně metabolických onemocnění, jako diabetes mellitus, mohou mít projevy zcela identické.Prostate cancer from a completely asymptomatic course may be accompanied by exactly the same symptoms as benign prostatic hyperplasia. The structure of the urethra, bladder neck (sclerosis), bladder cancer, and neurogenic disorders, including metabolic diseases such as diabetes mellitus, may have identical symptoms.
Aby situace nebyla tak jednoduchá, fak bylo v nedávné době prokázáno, že i ženy mohou být posuzovány podle stejného dotazníku na unifikaci symptomů jako muži a výsledek se nebude v ničem lišit.To make the situation less simple, it has recently been proven that women can be judged by the same symptom unification questionnaire as men, and the outcome will be no different.
Pouze asi polovina mužů, kteří mají prokazatelnou mikroskopickou formu benigní hyperplazie prostaty má klinickým vyšetřením postihnutelné zvětšení prostaty.Only about half of the men who have a demonstrable microscopic form of benign prostatic hyperplasia have a clinically visible prostate enlargement.
Karcinom prostaty je onemocnění prostaty. Jeho prevalence se za poslední roky nesmírně zvýšila. Jeho záchyt v klinicky nižších stádiích byl do značné míry umožněn objevením a komerční dostupností vyšetření na prostatický specifický antigen (PSK). Tato glykoproteinová substance’'dnes rutinně stanovována u všech nemocných mužů s mikčními obtížemi v krevním séru ve snaze odhalit co nejranější stádia karcinomu prostaty, který je pak léčitelný radikální operací prostaty. Četnost této operace se zvyšuje i u nás.Prostate cancer is a prostate disease. Its prevalence has increased enormously in recent years. Its capture at clinically lower stages was largely made possible by the discovery and commercial availability of prostate specific antigen (PSK) screening. This glycoprotein substance '' has not been routinely assessed in all sick men with micturition problems in blood serum in an attempt to detect the earliest stages of prostate cancer, which is then treatable by radical prostate surgery. The frequency of this operation is also increasing in our country.
Vše záleží na tom, jak brzy se toto onemocnění zjistí, jak bude lokálně pokročilé, či již dokonce metastázující. V těchto případech pak nezbývá, než spoléhat na další rychlý rozvoj fyzikálních a farmakologických postupů a v nejnovější době též sledovatIt all depends on how soon the disease is detected, how locally advanced, or even metastatic. In these cases, we have to rely on the further rapid development of physical and pharmacological procedures and
- 8· bedlivě pokrok genového inženýrství. To je dáno skutečností, že přestože již 60 let je celosvětově známo, že karcinom prostaty patří k hormonálně senzitivním nádorům a farmakologická či chirurgická abiace androgenů^ vede prakticky vždy k zlepšení choroby a zmenšení prostaty včetně zmírnění symptomů, v dalším průběhu nemoc progreduje v průměru za 18 měsíců.- 8 · Genetic engineering progress. This is due to the fact that, although it has been known worldwide for 60 years that prostate cancer is a hormone sensitive tumor, and androgen pharmacological or surgical ablation ^ virtually always improves the disease and reduces the prostate, including alleviating symptoms, the disease progresses on average 18 months.
Výsledkem je hormonálně indoletní karcinom, který progreduje a často nemocného zahubí. V tomto bodě se dostáváme opět k tomu, že co bylo uvedeno již na počátku o benigní hyperplázii prostaty, a sice, že další pokrok ve výzkumu regulací růstu a diferenciace prostatických buněk bude mít za následek snížení počtu desobstrukčních operací, jak pro benigní hyperplázii prostaty, tak pro karcinom prostaty transuretrálních resekcí (TVRP). Tyto operace jsou dnes indikovány ve světě v takové míře, že jejich frekvence u mužů nad 60 iet zaostává pouze za operací katarakty.The result is hormone indole carcinoma that progresses and often kills the patient. At this point, we come back to what has already been said at the outset about benign prostatic hyperplasia, namely that further progress in research into the regulation of prostate cell growth and differentiation will result in a reduction in the number of desstructive operations, as for benign prostatic hyperplasia, and for prostate cancer by transurethral resections (TVRP). These operations are now indicated worldwide to such an extent that their frequency in men over 60 iet lags behind cataract surgery only.
Postup přípravy přípravku je zřejmý z příkladů provedení, přičemž jeho podstata spočívá v tom, že se emulgelové formy kyseliny azelainovéj; dosáhne rušenou krystalizací za podmínky pH 4 až 6. Přijtom se např. postupuje tak, že se rozpustí hydroxyethylcelulóza v rostlinném oleji, přidá se monoglycerolstearát, popřípadě včelí vosk a vyhřeje se na 80 °C do rozpuštění. Poté se ve vodě rozpustí hydroxid sodný, zahřeje se na 70 °C a dávkuje se postupně kyselina azelainová. Teplota vystoupí na 85 až 90 °C. Poté se při 70 °C nalije roztok hydroxyethylceiulózy a monoacylglycerolu, popřípadě včelího vosku v rostlinném oleji do roztoku kyseliny azelainové ve vodném roztoku hydroxidu sodného, pH se upraví na 4 až 6, vodou se doplní na předepsaný objem a přidá se kyselina sorbová. Účelně se v jednotlivých fázích přípravy provádí zahřívání na teplotu 65 až 85 °C po dobu 10 až 30 minut, což je dostatečně dlouhá doba k homogenizaci všech složek.The preparation of the preparation is evident from the examples, in which the emulsion forms of azelaic acid; It is achieved, for example, by dissolving hydroxyethylcellulose in a vegetable oil, adding monoglycerol stearate or beeswax, and heating to 80 ° C until dissolved. Sodium hydroxide is then dissolved in water, heated to 70 ° C and azelaic acid is metered in gradually. The temperature rose to 85-90 ° C. A solution of hydroxyethylcellulose and monoacylglycerol or beeswax in vegetable oil is then poured into azelaic acid solution in aqueous sodium hydroxide solution at 70 ° C, the pH is adjusted to 4 to 6, the water is brought to the prescribed volume and sorbic acid is added. Conveniently, heating is carried out at a temperature of 65 to 85 ° C for 10 to 30 minutes in each stage of the preparation, which is a sufficiently long time to homogenize all the components.
Výhoda přípravku podle vynálezu spočívá vtom, že rušenou krystalizací se dosáhne velmi jemné formy, která zvyšuje účinnost přípravku. Přípravek je vyroben převážně z přírodních surovin požadované kvality a celý výrobní postup je technicky jednoduchý, ekologicky nezávadný a bezodpadový.The advantage of the preparation according to the invention is that the disturbed crystallization results in a very fine form which increases the efficiency of the preparation. The preparation is made mainly of natural raw materials of the required quality and the whole production process is technically simple, environmentally friendly and waste-free.
- 9Bližší podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob ilustrují ale nijak neomezují.DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT OF THE PREFERRED EMBODIMENT The present invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
Hydroxyethylcelulóza (1,0 g) se rozpustí za teploty místnosti ve slunečnicovém oleji (16,5 g), přidá se monoglycerolstearát (4,0 g) a zahřeje se na 80 °C do rozpuštění. Poté se ve vodě (30,0 ml) rozpustí hydroxid sodný (5,0 g), roztok se zahřeje na 70 °C a dávkuje se postupně během 15 minut kyselina azelainová (20,0 g), teplota vystoupí až na 90 °C. Po této době se ph 70 °C nalije roztok hydroxyethylcelulózy a monoglycerolstearátu v rostlinném oleji do roztoku kyseliny azeiainové ve vodném roztoku hydroxidu sodného.Hydroxyethylcellulose (1.0 g) was dissolved in sunflower oil (16.5 g) at room temperature, monoglycerol stearate (4.0 g) was added and heated to 80 ° C until dissolved. Sodium hydroxide (5.0 g) was dissolved in water (30.0 ml), the solution was heated to 70 ° C and azelaic acid (20.0 g) was gradually added over 15 minutes, the temperature rising to 90 ° C. . After this time, a solution of hydroxyethylcellulose and monoglycerol stearate in vegetable oil is poured into a solution of azeiaic acid in aqueous sodium hydroxide solution at 70 ° C.
Hodnota pH se upraví na 5,5 a vodou se doplní na objem 100,0 ml. Při 70 °C se míchá 15 minut, přidá se 0,1 g kyseliny sorbové a po ochlazení na 45 °C se plní do tub. Získá se 100,0 ml emulgelu s obsahem cca 20 % hmotn. kyseliny azeiainové.The pH is adjusted to 5.5 and made up to 100.0 ml with water. Stir at 70 ° C for 15 minutes, add 0.1 g sorbic acid and, after cooling to 45 ° C, fill into tubes. 100.0 ml of an emulsion containing about 20 wt. azeiaic acid.
Příklad 2Example 2
Způsob přípravy je stejný jako u příkladu 1. Včelí vosk se přidává při zahřívání.The preparation process is the same as in Example 1. Beeswax is added with heating.
Složení přípravku:Composition:
20,0 g kyseliny azeiainové;20.0 g azeiaic acid;
3,0 g monoacetylglycerolu,3.0 g monoacetylglycerol,
0,5 g hydroxyethylcelulózy,0,5 g hydroxyethylcellulose,
4,0 g včelího vosku,4.0 g beeswax,
5,0 g hydroxidu sodného,5.0 g sodium hydroxide,
0,03 g kyseliny sorbové; do 100,0 g vody.0.03 g sorbic acid ; to 100.0 g of water.
Příklad 3Example 3
Způsob přípravy je stejný jako u příkladu 1. Včelí vosk se přidává při zahřívání. Složení přípravku:The preparation process is the same as in Example 1. Beeswax is added with heating. Composition:
-10 8,0 g kyseliny azelainové,-10 8.0 g azelaic acid,
3,0 g monoacetylglycerolu.3.0 g of monoacetylglycerol.
0,5 g hydroxyethylcelulózy,0,5 g hydroxyethylcellulose,
4,0 g včelího vosku.4.0 g beeswax.
2,5 g hydroxidu sodného,2.5 g sodium hydroxide,
0,03 g kyseliny sorbové, do 100,0 g vody.0.03 g sorbic acid to 100.0 g water.
Příklad 4Example 4
Hydroxyethylcelulóza (Natrosol) v množství 1 g se rozpustí za normální teploty ve slunečnicovém oleji v množství 15,5 g. Potom se za míchání přidá glycerol monostearát (Polynol) v množství 4 g, glycerol v množství 5 g a včelí vosk v množství ' t1 g of hydroxyethyl cellulose (Natrosol) is dissolved in 15.5 g of sunflower oil at normal temperature. Thereafter, 4 g of glycerol monostearate (Polynol), 5 g of glycerol and beeswax are added under stirring.
4g. Směs se vyhřeje na teplotu 90 až 95 °C až se tavenina rozpustí. Při této teplotě , A se dávkuje během 15 minut kyselina azelainová v množství 15 g. Teplota vystoupí během rozpouštění až na 110 °C. Při této teplotě se míchá 30 minut. Při uvedené teplotě se za míchání přidává demineralizovaná voda o teplotě 90 až 95 °C a objem směsi se doplní na 100 ml. Vzniklý emulgel se ponechá cca 30 minut homogenizovat, pak se za míchání nechá samovolně chladnout. Při teplotě 70 °C se přidají konzervační přísada (Ca 24) v množství 0,1 g a 2-brom-2-nitro-1,3-propandiol (Bronopol) v množství 0,1 g. Při teplotě 55 °C se emulgel plní do tub. Získá se 100 g farmaceutického přípravku s obsahem 15 % kyseliny azelainové.4g. The mixture is heated to 90-95 ° C until the melt dissolves. At this temperature, A is added over 15 minutes azelaic acid in an amount of 15 g. The temperature rises to 110 ° C during dissolution. Stir at this temperature for 30 minutes. At this temperature, demineralized water at 90-95 ° C is added with stirring and the volume of the mixture is made up to 100 ml. The resulting emulsion is allowed to homogenize for about 30 minutes, then allowed to cool spontaneously with stirring. At 70 ° C, the preservative (Ca 24) is added in an amount of 0.1 g and 2-bromo-2-nitro-1,3-propanediol (Bronopol) in an amount of 0.1 g. At 55 ° C, the emulsion is filled do tub. 100 g of a pharmaceutical preparation containing 15% azelaic acid are obtained.
Příklad 5Example 5
Směs gelu dvojsodné solí kyseliny azelainové 33,3 g, 2-bromo-2-nitro-1,3propandiolu (Bronopol) 0,2 g, hydroxyethylcelulózy (Natrosolu); 0,5 g, ethylalkoholuAzelaic acid disodium gel mixture 33.3 g, 2-bromo-2-nitro-1,3-propanediol (Bronopol) 0.2 g, hydroxyethylcellulose (Natrosol); 0.5 g, ethyl alcohol
10,0 g a vody 54,5 g byla zahřívána při teplotě 65 až 70 °C, za míchání 1 hodinu.10.0 g and water 54.5 g were heated at 65-70 ° C, with stirring for 1 hour.
íi, Λ/íi, Λ /
Pak bylp za míchání postupně ochlazeno na 25 °C.It was then gradually cooled to 25 ° C with stirring.
Získá se 100 g farmaceutického přípravku s obsahem kolem 15% dvojsodné A soli kyseliny azelainové.100 g of a pharmaceutical preparation are obtained containing about 15% of azelaic acid disodium A salt.
Příklad 6Example 6
Směs gelu dvojsodné soli kyseliny azelainové v množství 33,3 g, parafínového oleje 20,0 g, slunečnicového oleje 3,0 g, ethylstearylalkoholu 4,0 g, neionogenníhoA mixture of azelaic acid disodium gel in a quantity of 33.3 g, paraffin oil 20.0 g, sunflower oil 3.0 g, ethyl stearyl alcohol 4.0 g, non-ionic
- 11tenzidu na bázi vyšších alkoholů (Slovasol 2430) 2,5 g, monoacylglycerolu 1,5 g, propylenglykolu 5,0 g, 2-brom-2-nitro-1,3-propandiolu (Bronopol) 0,2 g, voda 30,5 g se zahřívá za míchání při 70 až 75 °C.- Higher alcohol 11-surfactant (Slovasol 2430) 2.5 g, monoacylglycerol 1.5 g, propylene glycol 5.0 g, 2-bromo-2-nitro-1,3-propanediol (Bronopol) 0.2 g, water 30 Heat 5 g with stirring at 70 to 75 ° C.
Analogicky jako v příkladu 1 se získá 100 g farmaceutického přípravku v s obsahem cca 15% hmotn. dvojsodné soli kyseliny azelainové.Analogously to Example 1, 100 g of a pharmaceutical preparation with about 15 wt. disodium salts of azelaic acid.
Příklad 6Example 6
Aplikace přípravkuApplication of the product
Farmaceutický přípravek připravený podle výše uvedených příkladů se aplikuje 1 až 2 krát denně, ve slabé vrstvě na suchou pokožku na penis, varlata a konečník a dobře se vetře.The pharmaceutical preparation prepared according to the above examples is applied 1 to 2 times a day, in a thin layer on dry skin on the penis, testes and rectum and rubs well.
Výsledky testůTest results
Vzhledem k tomu, že všechny složky přípravku podle vynálezu jsou používány ve farmaceutických přípravcích a analogický přípravek (již zmíněný přípravek AKNOREN) je registrován jako léčivo, byl tento přípravek testován přímo na pacientech.Since all of the ingredients of the formulation of the invention are used in pharmaceutical formulations and an analogous formulation (the aforementioned AKNOREN formulation) is authorized as a medicine, this formulation has been tested directly in patients.
1) Pacient Z.L. :Stáří 64 r., ženatý. Dva roky potíže s prostatou. Chodí pravidelně na urologii. Po podání přípravku zjevná úleva od obtíží (pálení a řezání při močení). Přípravek aplikuje jednou denně. Stav pacienta je výrazně zlepšen. Je spokojen on i ošetřující lékař.1) Patient Z.L. : Age 64, married. Two years prostate problems. She goes to urology regularly. Obvious relief from discomfort (burning and urinating) after administration. It is applied once a day. The patient's condition is significantly improved. He and the attending physician are satisfied.
2) Pacient V.Z. Ročník 1929, svobodný, léčen na prostatu a hypertenzi. Po aplikaci přípravku se zlepšila síla močení. Před aplikací přípravku močil 4x v noci, přes den 8x. Po aplikaci přípravku v noci 2x, přes den 1x. Pacient i ošetřující lékař jsou spokojeni.2) Patient V.Z. Born in 1929, single, treated for prostate and hypertension. Urination strength improved after application. He urinated 4 times at night, 8 times during the day prior to administration. After application twice a night, 1x during the day. Both the patient and the attending physician are satisfied.
3) Pacient V.R. : Ročník 1932, ženatý. Po léčbě přípravkem se cítí lépe, vrátila se mu chuť k jídlu, zvýšila se chuť sexuální. Močí 1x za 3 hodiny, v noci 1x. bylo dosaženo výrazného zlepšení i subjektivních pocitů.3) Patient V.R. : Vintage 1932, married. After treatment, he feels better, his appetite has returned, his sexual taste has increased. Urine 1x in 3 hours, 1x in the night. there was a significant improvement in subjective feelings.
4) Pacient M.P.: Ročník 1930, rozvedený. Po aplikaci přípravku pacient močí méně často a to nejen přes den, ale i v noci. Je spokojen s léčbou on i ošetřující lékař.4) Patient M.P .: Volume 1930, divorced. After application, the patient urinates less frequently, not only during the day but also at night. He and the attending physician are satisfied with the treatment.
5) Pacient D.L. : Ročník 1926, ženatý. S léčbou je spokojen. Počet mikcí nejen v noci, ale i přes den se zlepšil. Udává zvýšení sexuální aktivity.5) Patient D.L. : Vintage 1926, married. He is satisfied with the treatment. The number of micturations not only improved at night but also during the day. Indicates an increase in sexual activity.
- 126) Pacient L .B.: Stáří 68 let., vdovec, před důchodem. Aplikuje přípravek 2x denně (ráno a večer). Počet mikcí se snížil na 6 (dříve prakticky močil každou hodinu). Nyní v noci jenom 1x. Je velmi spokojen.- 126) Patient L .: age 68, widower, before retirement. Apply twice a day (morning and evening). The number of micturitions decreased to 6 (previously practically urinated every hour). Now only one night. He is very satisfied.
7) Pacient V.V. :Stáří 70 r., vdovec, bezdětný, důchodce. Přípravek aplikuje 2x denně. Je spokojen on i ošetřující lékař. Potíže s močením se odstranily. Lépe spí.7) Patient V.V. : Age 70 years, widower, childless, pensioner. The product is applied twice a day. He and the attending physician are satisfied. Urinary problems have been eliminated. Sleep better.
Claims (5)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023528A CZ293895B6 (en) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | Pharmaceutical composition for topic application |
| SK1604-2002A SK16042002A3 (en) | 2002-10-23 | 2002-11-11 | Pharmaceutical composition for topical application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023528A CZ293895B6 (en) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | Pharmaceutical composition for topic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023528A3 true CZ20023528A3 (en) | 2004-08-18 |
| CZ293895B6 CZ293895B6 (en) | 2004-08-18 |
Family
ID=32739385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023528A CZ293895B6 (en) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | Pharmaceutical composition for topic application |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ293895B6 (en) |
| SK (1) | SK16042002A3 (en) |
-
2002
- 2002-10-23 CZ CZ20023528A patent/CZ293895B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-11 SK SK1604-2002A patent/SK16042002A3/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ293895B6 (en) | 2004-08-18 |
| SK16042002A3 (en) | 2004-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7085073B2 (en) | Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases | |
| EP0169214B1 (en) | Anti-oestrogen drug for percutaneous administration | |
| JP5424923B2 (en) | Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis and other skin diseases | |
| RU2468809C2 (en) | Andrographis paniculata extract | |
| KR20030009454A (en) | SKIN TISSUE REGENERATION PROMOTERS COMPRISING GINSENOSIDE Rb1 | |
| JPH02503004A (en) | Topical metronidazole preparations | |
| CN102145003B (en) | Medicinal composition containing insoluble medicament | |
| CN111166760A (en) | composition of beta-nicotinamide mononucleotide or precursor thereof, preparation method and application | |
| CN100420439C (en) | Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect | |
| CN111265503B (en) | Composition for inhibiting activity of 5 alpha-reductase and application thereof | |
| ES2689070T3 (en) | Topical pharmaceutical composition, method for producing the topical pharmaceutical composition, use of the topical pharmaceutical composition and method for the topical treatment of psoriasis, atopic dermatitis or chronic eczema | |
| JP4682129B2 (en) | Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen | |
| WO2000027383A1 (en) | Dysuria remedies | |
| CA3198046A1 (en) | Compositions and methods for deep dermal drug delivery | |
| WO2016152519A1 (en) | External medicine for diffuse plexiform neurofibroma | |
| JPS631287B2 (en) | ||
| JP2005507903A (en) | Anti-acne combination composition | |
| WO2016177269A1 (en) | Compound topical drug for treating and/or preventing male-pattern alopecia | |
| US20040048914A1 (en) | Composition and method for treating skin | |
| RU2582278C2 (en) | Transdermal agent for treating and preventing joint and soft tissue diseases, method for production thereof and combined transdermal preparation for treating and preventing joint and soft tissue diseases | |
| CZ20023528A3 (en) | Pharmaceutical preparation for topic application | |
| JP2010526137A (en) | Drugs for the treatment and prevention of benign prostatic hypertrophy, prostatitis, impotence, infertility and prostate cancer, and methods for their use | |
| EP3932487A1 (en) | External preparation for vascular abnormality treatment | |
| FR2686251A1 (en) | COMPOSITION FOR THE HEALING OF A WOUND. | |
| EP1397124B1 (en) | Use of antidiabetics for making a medicine with cicatrizing effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051023 |