CZ20023528A3 - Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Použití suspenze kyseliny azelainové a/nebo její sodné soli v emulzním nebo gelovitém základu pro přípravu farmaceutického přípravku pro topickou aplikaci, pro léčení onemocnění prostaty, a to léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity. Obsah kyseliny azelainové ve farmaceutickém přípravku je 8,0 až 25,0 % hmotn. Vztaženou na celkovou hmotnost přípravku. Farmaceutický přípravek je určen pro nanášení na penis, varlata nebo konečník. Látky tvořící emulzní nebo gelovitý základ jsou vybrány ze skupiny sestávající z rostlinného oleje, monoacylglycerolu, hydroxyethylcelulózy, kyseliny sorbové, hydroxidu sodného, včelího vosku, propylenglykolu, 2-brom-2-nitro-l,3propandiolu, etanolu, konzervačních látek a vody a jejich směsi.

CM

CM

N

O

Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku na bázi kyseliny azelainové pro topickou aplikaci.

Dosavadní stav techniky

Kyselina azelainová je nasycená lineární dikarboxylová kyselina o 9 uhlících, získaná oxidací kyseliny olejové a chemickou, fyzikální nebo biologickou oxidací volných a esterifikovaných mastných kyselin. Rozsáhlé klinické studie potvrzují, že kyselina azelainová je význačným prostředkem proti různým formám akné, zejména proti acne vulgaris a zkouší se též v terapii kožních tumorů. Důležitý je i antibakteriální účinek kyseliny azelainové, pravděpodobně bakteriostatický na propionylbakterie.

In vitro,' působí kyselina azelainová jako kompetitivní inhibitor oxidoredukčních I 2 enzymů jako je tyrosinaga (Nazzaro-Porro M., Passi S., Morpugro G., Breatimach A. S. Identification of tyrosinase inhibitors in cultures of Pityrosporum, and their melanocytotoxic effect. In: Klaus S. N. (Ed). Pigment Cell, Vod, Basel: Karger, 1979; 234-243.), thioredoxin reduktasa (Schallreuter K. U., Wood J. M. Azelaic acid as a competitive inhibitor of thioredoxin reductase in melanoma cells. Cancer Letters 1987;36:297-305.), DNA polymerase (Galhaup I. Azelaic acid: mode of action at celluiar and subcellular levels), inhibována je řada mitochondriálních enzymů.

Proti dosud používaným prostředkům jako jsou keratolytika (kyselina vitaminu A), kyselina salicylová, resorcinol), antimikrobiální látky [benzoylperoxid, antibiotika, ethyllaktát, protizánětlivé látky (síra, ichtyol)],znamená použití kyseliny azelainové značný pokrok při léčbě různých forem akné. US patenty č. 4 292 326, č. 4 386 104 a US 4 818 768 popisují použiti kyseliny azelainové jakož i jiných dikarboxyiových kyselin při léčení akné a melanocyklických hyperpigmentárních dermatóz. Další US patenty č. 4 713 394 a č. 4 885 282 popisují použití kyseliny azelainové a jiných

- 2dikarboxylových kyselin při léčení neaknózních zánětlivých dermatóz a infekčních kožních nemocí, např. psoriázy, alopecie, rosacea a pod.

US patent č. 5 549 888 popisuje roztok obsahující azelainovou kyselinu částečně solubilizovanou glykolem a etylalkoholem, mající pH 2,5 až 4,0, což má dráždivý účinek na kůži.

V literatuře se rovněž objevují zmínky o použití přípravků s kyselinou azelainovou i pro jiné aplikace, které zatím nebyly aplikovány v praxi. Zveřejněná US přihláška 09/791358 uvádí kompozici obsahující směs kyseliny azelainové s polykationem, zejména s chitosanem pro léčení a prevenci značného počtu nemocí, ovšem jenom hypoteticky, aniž by toto použití bylo jakkoliv doloženo. Zjistilo se, že azelainová kyselina má antiproliferativní a cytotoxický účinek na nádorové buňky lidského kožního maligního melanomu (Zaffaroni N., Viila R..Silvestra L et al. Cytotoxic activity of azelaic acid against. human primary melanoma cultures and established cell lineš. Anti Can Res 1990;10:1599-1602.). Cytotoxický účinek kyseliny azelainové proti lidskému primárnímu melanomu je popsán v Anti Can Res 1990; 10:1599-1602., proti lidskému choroidálnímu melanomu se uvádí v Breaíimach A.S., Robins E.J., Patzhold H.C. et al. Effect of dicarboxylic acids (C6,C9) on human choroidal melanoma in cell culture. Invest Ophthal Vis Sci 1989;30: 491-498, nebo účinek na lidský spinocelulární karcinom (Paetzold H.C., Breathnach A.S.,Robins

E.J., et al. Effect of dicarboxylic acids (C6,C9) on a human sguamous carcinoma line in culture. Histo Histcpatnol 1989;4:167-171.) Účinek na fibroblastické linie (Geier G., Haushiid T., Bauer R. et al. Der Einfiuss von Azelainsaure auf das Wachstum von Melanomazelikulturen im Vergleich zu Fibroblastemkulturen. Hautartz 1986;37: 146148.) Očekává se, že kyselina azelainová bude mít využití při prevenci a léčení rakoviny kůže a keratózy ze slunečního záření.

Lékové formy kyseliny azelainové mohou být v tabletách, injekcích nebo krému. Nejvíce prací se zabývá zevním použitím krému s obsahem 20% kyseliny azelainové.

Při přípravě lékových forem kyseliny azelainové se setkáváme s tím problémem, že z roztoků vodných, alkoholických, ale i formách krému vypadává kyselina azelainová poměrně ve velkých krystalech, takže finální produkt se po vysušení musí obtížně mlít. To způsobuje prašné prostředí na pracovišti. Proto se volí takové způsoby, kde se pracuje při určitém pH, které udržuje kyselinu azelainovou v roztoku, takže se zpomaluje její vylučování. V citovaných US patentech se pracuje ve vodných, alkoholických roztocích, ale i ve formě krému.

Původci tohoto vynálezu již v roce 1993 vynalezli přípravek obsahující

V dvojsodnou sůl kyseliny azelainové (CZ pat. 282(342 ze dne 5.5.1997). Výhoda použití této soli spočívá v tom, že se vzniklá látka z vodných roztoků určité koncentrace vylučuje ochlazením v gelové formě. Tato gelová forma je v širokém rozmezí teplot rozpustná ve vodě a lze ji výhodně emulgovat s velkou většinou krémových základů, což umožňuje přípravu krémů velmi jemné konzistence. Tato gelovitá forma umožňuje přípravu kvalitního pleťového mléka a pleťové vody.

V roce 1994 původci tohoto vynálezu přihlásili a získali patent CZ 288242, kde

As je chráněn přípravek k ošetření aknózní pleti tvořený suspenzí kyseliny azelainové v emulzním nebo gelovitém základu na bázi rostlinného oleje, monoacylgiycerolu, hydroxyethylcelulózy, včelího vosku, hydroxidu sodného, kyseliny azelainové, kyseliny sorbové a vody. Současně je chráněn způsob přípravy tohoto přípravku. Tento přípravek emulgelové formy kyseliny azelainové byl již klinicky ověřen a je registrován u Státního ústavu pro kontrolu léčiv jako léčivo proti akné pod označením Aknoren.

Zveřejněná přihláška vynálezu CZ PV 2000-1844 uvádí přípravky s kyselinou azelainovou ve formě hydrogelu, obsahující triacylglyceridy, propylenglykol a polysorbáty ve vodné fázi, včetně kyseliny polyakrylové a sojového lecitinu. Přípravek je určen pro ošetření rosacea, stárnutí kůže, akné a jiné.

Přesto, že existuje v současné době již velká řada publikací, pojednávajíce/ο použití přípravků s obsahem kyseliny azelainové, její aplikace pro léčení onemocnění prostaty se zmiňuje jenom jako potenciálně rnožn^ u benigní hypertrofie prostaty a

- 4rakoviny prostaty (US 20010034321). Zcela chybí aplikace pro léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití suspenze kyseliny azelainové a/nebo její sodné soli v emulzním nebo gelovitém základu pro přípravu farmaceutického přípravku pro topickou aplikaci pro léčení onemocnění prostaty, a to pro léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity. Obsah kyseliny azelainové ve farmaceutickém přípravku je 8,0 až 25,0 % hmotn₇ vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Farmaceutický přípravek je určen pro nanášení na penis, varlata nebo konečník.

Látky tvořící emulzní nebo gelovitý základ jsou vybrány ze skupiny sestávající z'i rostlinného oleje, monoacylglycerolu, hydroxyethylcelutózy, kyseliny sorbové, hydroxidu sodného, včelího vosku, propylenglykolu, 2-brom-2-nitro-1,3-propandiolu, etanolu, konzervačních látek a vody a jejich směsí. Jako rostlinný olej se s výhodou použije olej slunečnicový, arašídový nebo olivový nebo jejich směs s případnou přísadou askorbylpalmitátu, vitaminu A, D nebo E nebo jejich směs.

Uvedený farmaceutický přípravek má výhodu v tom, že se emulgelové formy (emulzní nebo gelovité formy), která je podmínkou dobré účinnosti přípravku, dosáhne rušenou krystalizaci za podmínek pH 4 až 6. Tato emulgelová forma kyseliny azelainové má tu vlastnost, že proniká snadněji do hlubších vrstev kůže a tím se zvyšuje její účinnost, která je řádově vyšší než u běžných krémů s obsahem 20% hmotn. kyseliny azelainové.

- 5~

Další výhodou je to, že přidané látky rostlinný olej, monoacylglycerol, hxdroxyethylcelulóza a včelí vosk vytvářejí za podmínek pH v oblasti 4 až 6 ve vodném prostředí stabilní emulgel. Snadno se aplikuje a kůže není po aplikaci mastná.

Proti některým citovaným zahraničním přípravkům má přípravek přípravek podle vynálezu značné výhody v tom, že lékovou formu tvoří emulgelový přípravek, který dovoluje připravit velmi jemnou gelovitou formu kyseliny azelainové. Kromě toho jsou v emulgelu další přídavné látky, které rozšiřují stabilitu emulgelu a zabraňují vylučování kyseliny azelainové. Kromě toho usnadňují tyto látky průnik emulgelu pokožkou.

S takovou formou přípravku podle vynálezu bylo zahájeno léčení poruch prostaty přímo na pacientech, protože použitý preparát byl již schválen Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) proti akné (Aknoren) a je v ČR registrován jako léčivo. Výsledky této léčby prokázaly, že preparát má výrazné účinky při léčení onemocnění prostaty. Přehled klinických pokusů se uvádí dále. Bylo zjištěno, že preparát působí příznivě proti poruchám erekce a současně zvyšuje sexuální aktivitu. Tyto výsledky nikterak nepřekvapují, neboť sexuální aktivita je do značné míry dána odstraněním poruch prostaty.

Mechanismus tohoto účinku není zcela objasněn. Je možno však předpokládat, že kyselina azelainová inhibuje enzym 5 alfa-reduktázu, který redukuje testosteron na díhydrotestosteron. Ten je pravděpodobně zodpovědný za vznik prostatických změn. Dále se na vzniku podílí mnoho dalších faktorů, které byly prokázány při léčbě akné. Jsou to v prvé řadě genetické vlivy, které ovlivňují hormonální složení. Činnost mazových žláz závisí na vzájemném poměru androgenů a estrogenů. Estrogeny kromě přímého tlumivého účinku na mazové žlázy snižují androgenní účinek zpětnou vazbou na gonadotropiny. Androgeny zvyšují tvorbu mazu urychleným množením buněk mazových žláz.

6Ještě významnější změny než v hodnotách testosteronu se nacházejí v množství jeho aktivního metabolitu dihydrotestosteronu.

Konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v kůži umožňuje enzym 5 alfareduktáza. Její aktivita je pravděpodobně geneticky určena. Předpokládá se také geneticky vyšší citlivost receptorů mazových žláz k androgenům, která s věkem klesá. Je tedy nesporné, že účinnost kyseliny azelainové proti acne vulgaris musí do určité míry souviset s účinkem na prostatu.

Prostata spolu se semennými váčky a bulbomentrálními žlázkami patří k sexuálním orgánům a je zcela nezbytným orgánem umožňujícím fertilizaci (oplodnění). Z tohoto důvodu můžeme prostatu nalézt u všech savců, avšak její anatomie a množství prostatického ejakulátu, doplňujícího semeno se výrazně liší druh od druhu. Ačkoli objem ejakulátu je u dospělého muže v průměru 3 až 4 ml, obsahuje vysokou koncentraci mnoha potentních biologických substancí, jako je kyselina citrónová (4 mg/ml), spermin (3 mg/ml), fruktóza (2 g/ml),prostaglandiny (0,2 mg/ml) a až 40 mg různých proteinů na 1 ml.

Právě vysoký obsah proteinů, které mají vysokou enzymatickou aktivitu je v dnešní době středem zájmu, neboť se předpokládá, že pod vlivem jen nepatrně klesající hladiny androgenů v periferní krvi dochází k aktivaci kaskád proteinových substancí, které mají v konečném důsledku za výsledek stimulaci růstu stromálních a .e.í epifiálních buněk prostaty.

Tyto proteinové substance samy o sobě nevznikají v prostatě v okamžiku „odchodu muže do důchodu“. Naopak jsou přítomny v prostatě již u embrya, avšak po pohlavní diferenciaci se jejich činnost tlumí až do puberty. Pod vlivem testosteronu a dihydrotestosteronu (DHT) dochází k opětovnému rozvoji proliferační aktivity prostaty a stimulaci především sekrečního epitelu prostatických žiázek. Zůstává nadále velkým tajemstvím, jak prostata dokáže svůj růst tak dobře koordinovat v prenatálním a adoiescentním období, avšak „potřetí“ v seniu se jí to již zpravidla „nedaří“. Byla vytvořena řada teorií, jak tuto problematiku vysvětlit, avšak žádná zatím tento jev není schopna objasnit do všech detailů. V současné době jsou

- 7vkládány naděje do stádia apoptózy, programované smrti buněk. Je to jev, který se zřejmě vyskytuje ubikvitně, avšak v podstatě má v seniu o to větší význam, že zatímco všechny orgány podléhají postupné involuci, prostata naopak zbytňuje.Toto zbytnění zpravidla probíhá pod obrazem benigní hyperplazie prostaty (BHP) a ve své mikroskopické formě je prokazatelný prakticky u všech mužů nad 60 let (často i dříve). To, že mikční obtíže spojené se zbytněním prostaty jsou pravidelným příznakem stáří, se dostalo do podvědomí většiny mužů v rozvinutých zemích světa, avšak na vině nemusí být vždy jen nezhoubné zvětšená prostata.

Karcinom prostaty od zcela asymptomatického průběhu může být doprovázen zcela stejnými příznaky jako benigní hyperpla$ie prostaty. Struktura uretry, zúžení hrdla močového měchýře („skleróza“ hrdla měchýře), karcinom močového měchýře a neurogenní poruchy včetně metabolických onemocnění, jako diabetes mellitus, mohou mít projevy zcela identické.

Aby situace nebyla tak jednoduchá, fak bylo v nedávné době prokázáno, že i ženy mohou být posuzovány podle stejného dotazníku na unifikaci symptomů jako muži a výsledek se nebude v ničem lišit.

Pouze asi polovina mužů, kteří mají prokazatelnou mikroskopickou formu benigní hyperplazie prostaty má klinickým vyšetřením postihnutelné zvětšení prostaty.

Karcinom prostaty je onemocnění prostaty. Jeho prevalence se za poslední roky nesmírně zvýšila. Jeho záchyt v klinicky nižších stádiích byl do značné míry umožněn objevením a komerční dostupností vyšetření na prostatický specifický antigen (PSK). Tato glykoproteinová substance’'dnes rutinně stanovována u všech nemocných mužů s mikčními obtížemi v krevním séru ve snaze odhalit co nejranější stádia karcinomu prostaty, který je pak léčitelný radikální operací prostaty. Četnost této operace se zvyšuje i u nás.

Vše záleží na tom, jak brzy se toto onemocnění zjistí, jak bude lokálně pokročilé, či již dokonce metastázující. V těchto případech pak nezbývá, než spoléhat na další rychlý rozvoj fyzikálních a farmakologických postupů a v nejnovější době též sledovat

- 8· bedlivě pokrok genového inženýrství. To je dáno skutečností, že přestože již 60 let je celosvětově známo, že karcinom prostaty patří k hormonálně senzitivním nádorům a farmakologická či chirurgická abiace androgenů^ vede prakticky vždy k zlepšení choroby a zmenšení prostaty včetně zmírnění symptomů, v dalším průběhu nemoc progreduje v průměru za 18 měsíců.

Výsledkem je hormonálně indoletní karcinom, který progreduje a často nemocného zahubí. V tomto bodě se dostáváme opět k tomu, že co bylo uvedeno již na počátku o benigní hyperplázii prostaty, a sice, že další pokrok ve výzkumu regulací růstu a diferenciace prostatických buněk bude mít za následek snížení počtu desobstrukčních operací, jak pro benigní hyperplázii prostaty, tak pro karcinom prostaty transuretrálních resekcí (TVRP). Tyto operace jsou dnes indikovány ve světě v takové míře, že jejich frekvence u mužů nad 60 iet zaostává pouze za operací katarakty.

Postup přípravy přípravku je zřejmý z příkladů provedení, přičemž jeho podstata spočívá v tom, že se emulgelové formy kyseliny azelainovéj; dosáhne rušenou krystalizací za podmínky pH 4 až 6. Přijtom se např. postupuje tak, že se rozpustí hydroxyethylcelulóza v rostlinném oleji, přidá se monoglycerolstearát, popřípadě včelí vosk a vyhřeje se na 80 °C do rozpuštění. Poté se ve vodě rozpustí hydroxid sodný, zahřeje se na 70 °C a dávkuje se postupně kyselina azelainová. Teplota vystoupí na 85 až 90 °C. Poté se při 70 °C nalije roztok hydroxyethylceiulózy a monoacylglycerolu, popřípadě včelího vosku v rostlinném oleji do roztoku kyseliny azelainové ve vodném roztoku hydroxidu sodného, pH se upraví na 4 až 6, vodou se doplní na předepsaný objem a přidá se kyselina sorbová. Účelně se v jednotlivých fázích přípravy provádí zahřívání na teplotu 65 až 85 °C po dobu 10 až 30 minut, což je dostatečně dlouhá doba k homogenizaci všech složek.

Výhoda přípravku podle vynálezu spočívá vtom, že rušenou krystalizací se dosáhne velmi jemné formy, která zvyšuje účinnost přípravku. Přípravek je vyroben převážně z přírodních surovin požadované kvality a celý výrobní postup je technicky jednoduchý, ekologicky nezávadný a bezodpadový.

- 9Bližší podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob ilustrují ale nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydroxyethylcelulóza (1,0 g) se rozpustí za teploty místnosti ve slunečnicovém oleji (16,5 g), přidá se monoglycerolstearát (4,0 g) a zahřeje se na 80 °C do rozpuštění. Poté se ve vodě (30,0 ml) rozpustí hydroxid sodný (5,0 g), roztok se zahřeje na 70 °C a dávkuje se postupně během 15 minut kyselina azelainová (20,0 g), teplota vystoupí až na 90 °C. Po této době se ph 70 °C nalije roztok hydroxyethylcelulózy a monoglycerolstearátu v rostlinném oleji do roztoku kyseliny azeiainové ve vodném roztoku hydroxidu sodného.

Hodnota pH se upraví na 5,5 a vodou se doplní na objem 100,0 ml. Při 70 °C se míchá 15 minut, přidá se 0,1 g kyseliny sorbové a po ochlazení na 45 °C se plní do tub. Získá se 100,0 ml emulgelu s obsahem cca 20 % hmotn. kyseliny azeiainové.

Příklad 2

Způsob přípravy je stejný jako u příkladu 1. Včelí vosk se přidává při zahřívání.

Složení přípravku:

20,0 g kyseliny azeiainové;

3,0 g monoacetylglycerolu,

0,5 g hydroxyethylcelulózy,

4,0 g včelího vosku,

5,0 g hydroxidu sodného,

0,03 g kyseliny sorbové_; do 100,0 g vody.

Příklad 3

Způsob přípravy je stejný jako u příkladu 1. Včelí vosk se přidává při zahřívání. Složení přípravku:

-10 8,0 g kyseliny azelainové,

3,0 g monoacetylglycerolu.

0,5 g hydroxyethylcelulózy,

4,0 g včelího vosku.

2,5 g hydroxidu sodného,

0,03 g kyseliny sorbové, do 100,0 g vody.

Příklad 4

Hydroxyethylcelulóza (Natrosol) v množství 1 g se rozpustí za normální teploty ve slunečnicovém oleji v množství 15,5 g. Potom se za míchání přidá glycerol monostearát (Polynol) v množství 4 g, glycerol v množství 5 g a včelí vosk v množství ' t

4g. Směs se vyhřeje na teplotu 90 až 95 °C až se tavenina rozpustí. Při této teplotě , A se dávkuje během 15 minut kyselina azelainová v množství 15 g. Teplota vystoupí během rozpouštění až na 110 °C. Při této teplotě se míchá 30 minut. Při uvedené teplotě se za míchání přidává demineralizovaná voda o teplotě 90 až 95 °C a objem směsi se doplní na 100 ml. Vzniklý emulgel se ponechá cca 30 minut homogenizovat, pak se za míchání nechá samovolně chladnout. Při teplotě 70 °C se přidají konzervační přísada (Ca 24) v množství 0,1 g a 2-brom-2-nitro-1,3-propandiol (Bronopol) v množství 0,1 g. Při teplotě 55 °C se emulgel plní do tub. Získá se 100 g farmaceutického přípravku s obsahem 15 % kyseliny azelainové.

Příklad 5

Směs gelu dvojsodné solí kyseliny azelainové 33,3 g, 2-bromo-2-nitro-1,3propandiolu (Bronopol) 0,2 g, hydroxyethylcelulózy (Natrosolu); 0,5 g, ethylalkoholu

10,0 g a vody 54,5 g byla zahřívána při teplotě 65 až 70 °C, za míchání 1 hodinu.

íi, Λ/

Pak bylp za míchání postupně ochlazeno na 25 °C.

Získá se 100 g farmaceutického přípravku s obsahem kolem 15% dvojsodné A soli kyseliny azelainové.

Příklad 6

Směs gelu dvojsodné soli kyseliny azelainové v množství 33,3 g, parafínového oleje 20,0 g, slunečnicového oleje 3,0 g, ethylstearylalkoholu 4,0 g, neionogenního

- 11tenzidu na bázi vyšších alkoholů (Slovasol 2430) 2,5 g, monoacylglycerolu 1,5 g, propylenglykolu 5,0 g, 2-brom-2-nitro-1,3-propandiolu (Bronopol) 0,2 g, voda 30,5 g se zahřívá za míchání při 70 až 75 °C.

Analogicky jako v příkladu 1 se získá 100 g farmaceutického přípravku v s obsahem cca 15% hmotn. dvojsodné soli kyseliny azelainové.

Příklad 6

Aplikace přípravku

Farmaceutický přípravek připravený podle výše uvedených příkladů se aplikuje 1 až 2 krát denně, ve slabé vrstvě na suchou pokožku na penis, varlata a konečník a dobře se vetře.

Výsledky testů

Vzhledem k tomu, že všechny složky přípravku podle vynálezu jsou používány ve farmaceutických přípravcích a analogický přípravek (již zmíněný přípravek AKNOREN) je registrován jako léčivo, byl tento přípravek testován přímo na pacientech.

1) Pacient Z.L. :Stáří 64 r., ženatý. Dva roky potíže s prostatou. Chodí pravidelně na urologii. Po podání přípravku zjevná úleva od obtíží (pálení a řezání při močení). Přípravek aplikuje jednou denně. Stav pacienta je výrazně zlepšen. Je spokojen on i ošetřující lékař.

2) Pacient V.Z. Ročník 1929, svobodný, léčen na prostatu a hypertenzi. Po aplikaci přípravku se zlepšila síla močení. Před aplikací přípravku močil 4x v noci, přes den 8x. Po aplikaci přípravku v noci 2x, přes den 1x. Pacient i ošetřující lékař jsou spokojeni.

3) Pacient V.R. : Ročník 1932, ženatý. Po léčbě přípravkem se cítí lépe, vrátila se mu chuť k jídlu, zvýšila se chuť sexuální. Močí 1x za 3 hodiny, v noci 1x. bylo dosaženo výrazného zlepšení i subjektivních pocitů.

4) Pacient M.P.: Ročník 1930, rozvedený. Po aplikaci přípravku pacient močí méně často a to nejen přes den, ale i v noci. Je spokojen s léčbou on i ošetřující lékař.

5) Pacient D.L. : Ročník 1926, ženatý. S léčbou je spokojen. Počet mikcí nejen v noci, ale i přes den se zlepšil. Udává zvýšení sexuální aktivity.

- 126) Pacient L .B.: Stáří 68 let., vdovec, před důchodem. Aplikuje přípravek 2x denně (ráno a večer). Počet mikcí se snížil na 6 (dříve prakticky močil každou hodinu). Nyní v noci jenom 1x. Je velmi spokojen.

7) Pacient V.V. :Stáří 70 r., vdovec, bezdětný, důchodce. Přípravek aplikuje 2x denně. Je spokojen on i ošetřující lékař. Potíže s močením se odstranily. Lépe spí.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití suspenze kyseliny azelainové a/nebo její sodné soli vemulzním nebo gelovitém základu pro přípravu farmaceutického přípravku pro topickou aplikaci pro léčení onemocnění prostaty, a to pro léčení poruch erekce a pro zvýšení sexuální aktivity.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde obsah kyseliny azelainové ve farmaceutickém přípravku je 8,0 až 25,0 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.
3. 3. Použití podle nároku 1, kde látky tvořící emulzní nebo gelovitý základ jsou vybrány ze skupiny sestávající ž: rostlinného oleje, monoacylglycerolu, hydroxyethylcelulózy, kyseliny sorbové, hydroxidu sodného, včelího vosku, propylenglykolu, 2-brom-2-nitro-1,3-propandlolu, etanolu, konzervačních látek a vody a jejich směsí.
4. 4. Použití podle nároku 3, kde rostlinným olejem je olej slunečnicový, arašfdový nebo olivový nebo jejich směs s případnou přísadou askorbylpalmitátu, vitaminu A, D nebo E nebo jejich směs.
5. 5. Použití podle nároků 1 až 4, kde farmaceutický přípravek je určen pro nanášení na penis, varlata nebo konečník.