CZ20022720A3 - Deriváty piperazinu a piperidinu pro pouľití při léčení a prevenci poąkozených neuronů - Google Patents

Deriváty piperazinu a piperidinu pro pouľití při léčení a prevenci poąkozených neuronů Download PDF

Info

Publication number
CZ20022720A3
CZ20022720A3 CZ20022720A CZ20022720A CZ20022720A3 CZ 20022720 A3 CZ20022720 A3 CZ 20022720A3 CZ 20022720 A CZ20022720 A CZ 20022720A CZ 20022720 A CZ20022720 A CZ 20022720A CZ 20022720 A3 CZ20022720 A3 CZ 20022720A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
straight
branched
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ20022720A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Tomlinson
David Lauffer
Michael Mullican
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20022720A3 publication Critical patent/CZ20022720A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Deriváty piperazinu a piperidinu pro použiti při léčení a prevenci poškození neuronů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů piperazinu a piperidinu, které jsou zvláště vhodné pro léčení nebo prevenci poškození neuronů, zejména poškození spojeného s neurologickými onemocněními. Tyto sloučeniny jsou také vhodné pro stimulaci nervového růstu. Předkládaný vynález se také týká kompozic obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu a způsobů použití těchto kompozic pro léčení nebo prevenci poškození neuronů nebo’ stimulaci nervového růstu.
Dosavadní stav techniky
Neurologická onemocnění jsou spojena se smrtí nebo poškozením neuronálních buněk. Typická léčba neurologických onemocnění sestává z použití léčiv schopných inhibovat smrt neuronálních buněk. Nedávné přístupy k řešení rohoto problému zahrnují podporu regenrace nervů stimulací nervového růstu.
Růst neuronů, který je kritický pro přežití neuronů, se stimuluje in vitro pomocí nervového růstového faktoru (NGF). Například neurotrofní faktor odvozený od buněčné linie glií (GDNF) vykazuje neurotrofní aktivitu jak in vivo, tak in vitro a současně bylo zjištěno, že je vhodný pro léčení Parkinsonovy nemoci. Prokázalo se, že insulin a růstové faktory podobné insulinu stimulují růst neuritů v buňkách feochromocytomů PC12 u krys a u kultivovaných sympatetických a senzorických neuronech [Recio-Pinto a kol., J. Neurosci., 6, str 1211-1219 (1986)]. Insulin a růstové faktory podobné insulinu také stimulují regeneraci poškozených motorických nervů in vivo a in vitro [Near a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.,str. 89, 11716-11720 (1992); a Edbladh a kol., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobně fibroblastový růstová faktor (FGF) stimuluje neurální
, proliferaci [D. Gospodarowicz a kol., Cell Differ., 19, str. 1 (1986)] a růst [M. A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)] .
Při léčení neurologických onemocnění však existuje několik nevýhod spojených s použitím nervových růstových faktorů. Nesnadno přecházejí přes bariéru krev-mozek. Jsou nestabilní v plazmě a mají nevhodné vlastnosti s ohledem na doručení léčiva na místo určení.
V nedávné době se ukázalo, že malé molekuly stimulují růst neuritů in vivo. U pacientů trpících neurologickými onemocněními tato stimulace neuronového růstu chrání neurony před další degenerací a urychluje regeneraci nervových buněk. Například se ukázalo, že esterogen podporuje růst axonů a dendritů, což jsou neurity vyslané nervovými buňkami za účelem vzájemné komunikace ve vyvíjejícím se nebo poškozením mozku dospělých [(C. Dominique Toran-Allerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, str. 169-78 (1996); a B. S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995)]. U žen, které
- užívaly esterogen, se zpomalil postup Alzheimerovy nemoci. 0 esterogenu se předpokládá, že je komplementem NGF a dalších neutrofinů a napomáhá tedy neuronům v diferenciaci a přežití.
Dalšími cílovými místy pro léčení neurodegeneratívních onemoc' není jsou proteiny ze třídy imunofilinu. Imunofiliny jsou skupinou rozpustných proteinů, které zprostředkují působení imunosupresivních léčiv, jako je cyklosporin A, FK506 a rapamycin. Zvláště zajímavý je 12 kDa imunofilin, což je FK-506 vazebný protein (FKBP12). FKBP12 váže FK-506 a rapamycin, což vede k inhibici aktivace a proliferace T-buněk. Je zajímavé, že mechanismy působení FK-506 a rapamycinu jsou různé. Souhrnným článkem týkajícím se této oblasti jenapříklad S. H. Solomon a kol., Nátuře Med., 1, str. 32-37 (1995). Uvádí se, že sloučeniny s afinitou k FKBP12, které inhibují tuto protei-
novou rotomázovou aktivnitu, mají stimulační aktivitu vůči nervovému růstu [Lyons a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Mnoho takových sloučenin má také imunosupresivní aktivitu.
Prokázalo se, že FK506 (Tacrolimus) působí synergicky. s NGF při stimulaci růstu neuritů v buňkách PC12 a také v senzorických gangliích [Lyons a kol. (1994)]. 0 této sloučenině se také prokázalo, že má neuroprotektivní vlastnosti při fokální cérebrální ischémii [J. Sharkey a S. P. Butcher, Nátuře, 371, str. 336-339 (1994)] a zvyšuje rychlost axonální regenerace v poškozených sedacích nervech [B. Gold a kol., J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].
Použití imunosupresivních sloučenin má však nevýhodu v tom, že dlouhodobější léčení těmito sloučeninami může způsobit nefrotoxicitu [Kopp a kol., J. Am. Soc. Nephrol., 1, str. 162 (1991)], neurologickou nedostatečnost [P.C. DeGroen a kol., N. Eng. J. Med., 317, str. 861 (1987)] a vaskulární hypertenzi [Kahan a kol., N. Eng. J. Med., 321, str. 1725 (1989)].
Podtřídy sloučenin vážících .FKBP, které inhibují ..aktivitu rotomázy, ale kterým významně chybí imunosupresivní funkce, jsou popsány pro použití při stimulaci nervového růstu a pro neuroprotekci [viz. US patent 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; WO 98/13343; WO 98/13355; WO 98/29116; WO 98/29117; WO 98/35675; WO 98/37882; WO 98/37885; J. P. Steiner a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 94, str. 2019-23 (1997); a G. S. Hamilton a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, str. 1785-90 (1997)].
Stimulace axonů v nervových buňkách deriváty piperidinu je popsaná v Mezinárodní patentové přihlášce WO 96/41609. Klinické použití derivátů piperidinu a pyrrolidinu dosud známé pro stimulaci růstu axonů bylo slibné, ale sloučeniny jsou nesta
bilní v plazmě a neprocházejí přes bariéru krev-mozek v dosta'tečném množství. . .. - , ·. _
V nedávné době byly popsány třídy sloučenin, kterým chybí schopnost vázat FKBP a chybí jim imunosupresivní funkce pro použití při stimulaci nervového růstu a prevenci neurodegenerace [viz. WO 98/20891; WO 98/20892; WO 98/20893 and WO 99/10340
Přestože byly popsány růszné sloučeniny pro léčení a prevenci neurologických degenerativních onemocnění, pouze dvě z nich se v současné době klinicky testují a žádná z nich není dosud odsouhlasená pro komerční využití. A i když sloučeniny, které mají určité podobné strukturní rysy jako sloučeniny podle vynálezu, jsou popsány v US patentech číslo 4,115,569 a 4,374,990, žádný z těchto patentů specificky nepopisuje nebo nenaznačuje sloučeniny podle vynálezu, a ani se zde nevyskytuje žádná zmínka o tom, že by sloučeniny mohly být využitelné při stimulaci nervového růstu nebo prevenci neurodegenerace.
Existuje tedy stále potřeba nalézt a navrhnou nové sloučeniny a--kompozice, které mají schopnost prevence a/nebo léčení poškození neuronů spojeného s neuropatologickými stavy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
,Y—B kde (i)
• 4 44
4 · · • 4 .4 • · ·
4 4
4444 každá skupina Q je monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, kde ve jmenovaném kruhovém systému: ~a. každý kruh je nezávisle částečně nenasycený nebo plně nasycený;
I
b. každý kruh obsahuje 3 až 7 kruhových atomů nezávisle na sobě vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
c. ne více, než 4 kruhové atomy ve skupině Q jsou vybrány z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry;
d. jakýkoli atom síry je popřípadě nahrazen skupinou S(0) nebo skupinou· S (O) 2;
! e. nejméně jeden kruh obsahuje kruhový atom dusíku, který je substituovaný skupinou R1;
f. jeden až pět atomů vodíku v Q je popřípadě a nezávisle na sobě nahrazen skupinou vynranoů ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkyl]Ar obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkenylová nebo O-alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkenyl nebo alkynyl]-Ar obsahující v alkenylové části a v alkynylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina 0-Ar; a í
g. Q není indolová skupina nebo pyroglutamová skupina, kde
i i '··'·· ·· * · * j ! · · · · ·· ··· · · • · « · · · · · · *· ee íi ·· <· ·♦ ·♦·· každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar-, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar-; kde jedna ža dvě skupiny CH2 jmenované alkylové skupiny, alkenylové skupiny, nebo alkynylové skupiny v R1 jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(O), skupinou S(0)2, skupinou C (0) nebo skupinou N(R2), kde pokud R1 je vázaná k atomu dusíku, skupina CH2 skupiny R1 vázaná přímo ke jmenovanému atomu dusíku nemůže být nahrazená skupinou C(O);
Ar je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylováv, azulenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-p.yridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrzolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina,
1.2.4- oxadiazolyÍová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina, benoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina,
1.3.5- triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina,
fcfc, fcfc • fcfcfc • · · · • · · · • fc ·» • fc fcfc
- B fc 9 fcfc * • fcfc • fcfc • fc fcfcfcfc purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinalinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, nebo jakýkoli jiný chemicky vhodný monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomů síry, kde každá skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkenyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0-benzylová skupi•na, 0-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -N(R3) (R4) , karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahující v alkylové části až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)sulfonamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená N,N-di-(alkyl nebo alkenyl) sulfonamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku;
φ ·
Λ '·
Φ · • ·
Φ ·
9
» Φ 9 ·
Α · Φ * •φ ·»
Φ Φ · ·
S · · • φ φ
Φ· »·*· každá skupina R3 a R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoři přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až-6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6' atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina; nebo kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;
každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina C(R2)2, skupina N(R2), atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), nebo skupina S(0)2,
Y je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vazba, skupina -0-, přímá nebo zvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde Y je vázaná k vyznačenému kruhu prostřednictvím jednoduché vazby nebo dvojné vazby; a kde jedna až dvě ze skupin CH2 jmenovaných alkylových, alkenylových nebo alkynylových skupin je popřípadě a nezávisle na sobě nahrazených atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(0), skupinou S(0)2, skupinou C(0) nebo skupinou N(R2);
Z je skupina -C(0) - nebo skupina -CH2p je 0, 1 nebo 2;
každá skupina A a B je nezávisle vybraná z atomu vodíku nebo skupiny Ar; nebo jedna ze skupin A nebo B není přítomná; a • · kde dva kruhové atomu uhlíku v uvedené kruhové struktuře jsou popřípadě navzájem vázány prostřednictvím přímé alkylové sku-.. piny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímé alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku za vzniku bicyklické skupiny.
V jiném provedení se předkládaný vynález týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny obecného vzorce I. Tyto kompozice se mohou použít při způsobech podpory regenerace neuronů nebo prevence poškození neuronů u pacienta nebo ex vivo nervových buněk. Přesněji jsou způsoby podle předkládaného vynálezu vhodné pro léčení různých neurologických onemocnění. Mezi příklady takových onemocnění patří poškození periferních nervů způsobené fyzickou nehodou nebo onemocněním, jako je diabetes; fyzickou nehodou centrálního nervového systému (například mozku nebo míchy);' mrtvice; neurologické poruchy způsobené degenerací nervů, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc a amylotrofni laterální skleróza.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, kde v tomto kruhovém systému:
a. každý kruh je nezávisle částečně nenasycený nebo plně nasycený;
b. každý kruh obsahuje 3 až 7 atomů v kruhu nezávisle na sobě vybraných z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry;
c. ne více, než 4 kruhové atomy ve skupině Q jsou vybrány z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry;
d. jakýkoli atom síry je popřípadě nahrazen skupinou S (O) nebo skupinou S(O)2;
e. nejméně jeden kruh obsahuje kruhový atom dusíku, který je substituovaný skupinou R1;
f. jeden až pět atomů vodíku ve skupině Q je popřípadě a nezávisle nahrazen skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku substituovaná Ar, přímá nebo rozvětvená 0-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina 0-[alkyl]-Ar obsahující přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkenylová skupina nebo -alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkenyl nebo alkynyl]-Ar obsahující v alkenylové části nebo v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina Ο-Ar; a
g. Q není indolová skupina nebo pyroglutamová skupina, pokud každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo 11 rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku
- - - substituovaná cykloalkylovou skupinou, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar; kde jedna nebo dvě skupiny CH2 jmenovaného alkylového, alkenylového nebo alkynylového řetězce v R1 jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(O), skupinou S(O)2, skupinou C(O) nebo skupinou N(R2), kde pokud R1 je vázaná k atomu dusíku, skupina CH2 skupiny R1 přímo vázaná k atomu dusíku nemůže být nahrazena skupinou C(O);
Ar je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina, benoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 1Hindazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyloi.'.';
• · • · · · vá skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8naftyridinylová skupina, nebo jakýkoli jiný chemicky vhodný monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry, kde každá skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0[alkyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkenyl] obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, O-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina N(R3) (R4) , karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-di(alkyl nebo alkenyl) karboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)sulfonamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-di-(alkyl nebo alkenyl)sulfonamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku;
každá ze skupin R3 a R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo e * * · · · alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina; nebo kde R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;
každá ze skupin R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina C(R2)2, skupina N(R2), atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), nebo skupina S(0)2;
Y je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vazba, skupina -0-, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylov skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde Y je vázaná k uvedenému kruhu prostřednictvím jednoduché nebo dvojné vazby; a kde jedna nebo dvě ze skupin CH2 jmenované alkylové . skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny je popřípadě a nezávisle nahrazená atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(O), skupinou S(0)2, skupinou C(0) nebo skupinou N (R) ;
p j e 0, 1 nebo 2;
Z je skupina -C(0) - nebo skupina -CH2-;
každá ze skupin A a B je nezávisle vybraná z atomu vodíku nebo skupiny Ar; nebo jedna ze skupin A a B není přítomná; a kde dva kruhové atomy uhlíku v uvedené kruhové struktuře mohou být vázány dohromady prostřednictvím přímé alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímé alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku za vzniku bicyklické skupiny.
ss
Termín kruhový atom jak se používá podle předkládaného vynálezu, znamená řetězec atomů,· které tvoří kruh. Tyto kruhové atomy jsou vybrané z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry a jsou vázány ke 2 nebo 3 dalším takovým atomům (3 v případě určitých kruhových atomů v bicyklickém kruhovém systému). Termín kruhový atom nezahrnuje atom vodíku.
Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že termíny alkylová skupina a alkenylová skupina, pokud se použijí v definici Y, znamenají takové části alifatické skupiny, pro které je skupinami vázanými k Y dokončená vhodná vaznost (tj . na jednom konci kruhový atom, ke kterému je vázána skupina Y; a na druhém konci A a B) . Tak například pro účely podle předkládaného vynálezu se jako Y uvažuje alkýlová skupina obsahující dva atomy uhlíku v každé z následujících struktur (skupina představující Y je vyznačena tučně):
=CH—CH -CH2-CH ί . u
Sloučeniny uvedené výše specificky vylučují takové sloučeniny, ve kterých Q je indolová nebo pyroglutamová skupina. Tyto sloučeniny jsou ze stavu techniky známé a nespadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující indolovou skupinu v poloze Q jsou popsány v Evropské patentové přihlášce 0 624 575 a v C. Kuehm-Caubere a kol., J. Med. Chem., 40, str. .1201-10 (1997), a uvádí se, že jsou inhibitory nízké hustoty lipoproteinů (LDL) a membránové oxidace lipidů. Sloučeniny obsahující pyroglutamid ve významu Q jsou popsány v US patentu 5,102,882 a uvádí se, že jsou vhodné jako nootropika.
Přihlašovatel předpokládá, že sloučeniny, kde Q je indolová skupina nebo pyroglutamidová skupina budou mít stimulační aktivnitu vzhledem k růstu nervů a/nebo budou chránit proti neurodegeneraci. Tato aktivita není popsaná ani naznačená podle dsavadního stavu techniky. Jako takové nevylučují způsoby podle předkládaného vynálezu použití sloučenin, kde Q je indolová skupina nebo pyroglutamidová skupina .
Podle výhodného provedení podle předkládaného vynálezu je Q ve sloučenině obecného vzorce I vybraná z pětičlenných až šestičlenných částečně nenasycených nebo plně nasycených heterocyklických kruhů obsahujících jeden atom dusíku a čtyři až pět atomů uhlíku v kruhu, kde jmenovaný kruh je popřípadě kondenzovaný ke tříčlennému kruhu. Ještě výhodnější je, když Q je .piperidylová skupina, pyrrolidylová skupina nebo skupina
(3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina). Nejvýhodné]si je, když Q je piperidylová skupina nebo pyrrolidylová skupina popřípadě substituovaná na jednom z kruhových atomů uhlíku fenylovou skupinou,., methylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou nebo Q je 3-azabicyklo[3.1.0]hexylová skupina.
Podle dalšího výhodného provedení R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá skupina alkyl-Ar obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina obsahující přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená skupina alkenyl-Ar obsahující v alkenylové části 3 až 6 atomů uhlíku. Ještě výhodnější je, když R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, -CH2-fenylová skupina, -CH2-methylfenylová skupina, t -CH2-methoxyfenylová skupina, -CH2-fluorfe-
nylová skupina, -CH2-difluorfenylová skupina, -CH2~CH2-fenylová skupina, -CH2-cyklopropylová skupina, skupina -CH2-CH=C (CH3)'2, skupina -CH2-CH=CH2, nebo -CH2-CH=CH-fenylová skupina.
Ještě v dalším výhodném provedení je p 0 nebo 1; a X je atom uhlíku nebo atom dusíku.
Dalším výhodným provedením je sloučenina obecného vzorce I, kde Y je vazba, skupina -0-, skupina -CH<, nebo skupina =CH<.
Podle dalšího výhodného provedení jedna ze skupin A nebo B není přítomná nebo je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, fenylová skupina, chlorfenylová skupina, dichlorfenylová skupina, fluorfenylová skupina nebo difluorfenylová skupina a druhá ze skupin A nebo B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, chlorfenylová skupina, dichlorfenylová skupina, fluorfenylová skupina nebo difluorfenylová skupina.
Některá z výhodnějších provedení podle předkládaného vynálezu jsou shrnuta v tabulce 1 a v tabulce 2 níže a sloučeniny jsou popsány v příkladové části.
> -Mi. 4-, ·
.. ·· ·· ·.'··*.··.
; ;·./ $ ;.· ί *’ * ! · Λ · '· <· · · '*-··· · » ; ·; · · · · · · · ·
,. .· .· .· ·* ·*β*
1 OyC^O 8 9yC^0 0¾ ο
2 η ΟγΟ Η< ° 11 TýCO ο
4 Ol ΟμΠι ο 15 OýOu 7 θ \\£Τ
7 ΟγΟΌ ď ° 16
·'· <99 (·· ·*·.♦
- * · ''·'· :· (· »· · 9
Ί i ' ·· > !♦ <»'» !· <> '♦ • ··'·#'· '· '· ί* ·· '· .· · • · · '· « · » · :· · >
.. ,se te ee eeee
17 Η 25 CýCKX 0
20 g6.
21 27
24 H 28 ýyCTO H3<T
toto toto <· jto. to 'to 'to to * 'to to· _ • W «' -to to to ·· • · · (to • 9 4 ''· to · * ·' to · • · · ,·· ··
29 O Yl ° Ό 31 pCHg
hq
30
Ještě výhodnější jsou sloučeniny 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 273, 275, 276, 277, 278, nebo 279.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být stereoizomery, geometrické izomery nebo stabilní tautomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné izomery, jako jsou E a Z izomery, S a R enantiomery, diastereoizomery, racemáty a jejich směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit za použití známých syntetických postupů. Například se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravit podle postupů, které jsou popsány ve schématech 1 až 7:
·· tt 'i ''· '(· i· · '9 (9 · 4 ιβ w 'W « 4,e • '·
Schéma 1 ··, · · ♦ ·'· ·· • · · ·· >·« «'β 1 * *
Schéma 2
Způsob A: pivaloylchlorid, diisopropylethylamin, CH2CI2
Způsob B: HOBT, EDC (nebo jiné amidové kondenzační činidlo, CH2CI2
Schéma 3
Ri
O
Schéma 5
{Způsob A: (když Y = CO nebo SO2): CI-Y(A)B, i-PrEtN, CH2CI2
Způsob B (když Y=vazba nebo sp3 uhlík): Br (nebo CI)-Y(A)B, K2CO3, CHjCN (nebo DMF)
• ♦· • ·· φ β ί « 9 9 9 9
Schéma 7
V sedmi schématech uvedených výše se používají následující zkratky: tBu-C(O)-Cl = pivaloylchlorid; iPr^EtN = diisopropylethylamin; DCM = dichlormethan; HCl = plynný chlorovodík; EtOAc = ethylacetát; Et3N = triethylamin; DMF = dimethylformamid; THF = tetrahydrofuran; MeOH = methanol; Bu4NI = tetrabutylamoniumjodid; HOBT = N-hydroxybenzotriazol; EDO = hydrochlorid 3-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu; LAH = lithiumaluminumhydrid. Ve schématech 3, 4 a 7 se použije přístup tak zvané kombinační chemie, při kterém jsou reaktanty vázány na polystyrénový pevný nosič (SP)
Všechna tato schémata jsou podrobněji popsána v příkladové části.
Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmé analogické syntetické způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Stimulační aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu vzhledem k růstu nervů se může nejprve testovat za použití různých buněčných kultivačních testů, které jsou odborníkům r · b : kí
9« 5 5 «9 «4 <«« <· '· « :· 9 9 .9. 9 « 9 » » » *» ♦ · «· -4 · · • «··,·· · * · i· ·9 9 9
9-9 .9 ·9 · 8> 9 .9 9 9 i i <9ί9 9‘9 9 9 9 9 9 9 9‘9 v této oblasti známé. Například se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu testovat při neuritovém růstovém testu za použití buněk feochromocytom PC12, jak je popsáno v Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994). Podobný test se může provádět u SH-SY5Y' humánních neuroblastomových buněk. Alternativně se může použít test na kuřecích gangliích dorzálního kořene popsaný v US patent 5,614,547 nebo v G. S. Hamilton a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) a v odkazech tam uvedených .
U sloučenin podle předkládaného vynálezu se může také testovat nervová růstová stimulační aktivita in vivo za použití myšího modelu Parkinsonovy choroby [J. P. Steiner a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 94, str. 2019-23 (1997), US patent 5,721,256] nebo po chirurgickém poškození sedacího nervu u krys.
Neuroprotektivní aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se může testovat za použití ventrálních mezencefalických buněk krysího embrya, které se následně vystaví NMDA agonistovi glutamátového receptoru. Tento test je podrobněji popsán v příkladové části.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, které se mohou použít v těchto farmaceutických kompozicích patří, iontoměniče, alumina, aluminumstearát, lecitin, sérové proteiny, jako je humánní sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, částečné směsi glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, křemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol; sodná
· 0 ·
0 6 6 '0 6 ββ «4 '0 0 0 <4 0 ·» '0
6!« «6 • 0 » 0 ς β β β ;0 * 6 €
6 6 «6 0 060 sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylen-polyoxypropylen,~~polyethylenglykol a lanolirT, vynález se však neuomezuje pouze na tyto příklady.
V dalším provedení farmaceutická kompozice podle předkládaného vynálezu obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelný nosič a neurotrofní faktor.
Termín neurotrofní faktor znamená podle vynálezu sloučeniny, které jsou schopné stimulovat růst nebo proliferaci nervové tkáně. Podle stavu techniky bylo již identifikováno mnoho neurotrofních faktorů a v kompozicích podle předkládaného vynálezu se může použít kterýkoli z těchto faktorů. Mezi· neurotrofní faktory patří například nervový růstový faktor (NGF), růstový faktor podobný insulinu (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty, jako. je gíGF-1 a Des(1-3)IGF-I, kyselý a bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF, v tomto pořadí), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozku (BDNF) , ciliární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od buněčného kmenu glií (GDNF), neurotrofiň-3 (NT—3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5), vynález se však neomezuje’ pouze na tyto příklady. Nejvýhodnějším neurotrofním faktorem v kompozicích podle předkládaného vynálezu je NGF.
Podle předkládaného vynálezu popsané- sloučeniny použité ve farmaceutických kompozicích a způsobech podle předkládaného vynálezu jsou definovány tak, že zahrnují také své farmaceuticky přijatelné deriváty. Farmaceuticky přijatelný derivát znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jakékoli jiné sloučeniny, která po podávání pacientovi je schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její metabolit nebo zbytek, vyznačují-
* * fl flfl • · • · · e ·· e flfl β ®ř- flfl ifrfl • flfl • · flflfl flfl flflflfl φ
fl cí se schopností podporovat obnovu nebo prevenci poškození neuronů při onemocnění nebo fyžick*ém traumatu. *
Pokud se použijí farmaceuticky přijatelné soli popsaných sloučenin, jsou tyto soli s výhodou odvozeny od anorganických nebo organických kyselina bází. Mezi takové soli s kyselinami patří například: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kafrsulfonát, ‘ cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonáť, laktát, maleát,, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, palmoát, pectinát, persulfát,
3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcináť, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Mezi Soli s bázemi patří amoniové soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako jsou soli s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem, a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin, a podobně. Bazické skupiny obsahující atom dusíku se mohou kvarternizovat činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methyl, ethyl, propyl, a butylchiorid, bromid a jodid; dialkylsulfáty, jako t- jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl-sulf áty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl * chlorid, bromid a jodid, arylalkylhalogenidy, jako je benzyl a fenethyl bromid a další. Získají se produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Popsané sloučeniny použité v kompozicích a způsobech podle předkládaného vynálezu se mohou také modifikovat připojením funkčních skupin za účelem zvýšení selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé a zahrnují takové modifikace, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (napři—v:—
Ta. IBt 7 .;
fl,,
7
7 7 7
7 7 7
7 7 7
7 7 7 7
7 7 7
7 7
7 7 > 7 7 ϊ 7
7
7
7
7
7
7 7 klad krve, lymfatického systému, centrálního' nervového systémů) , zvýšen픑orální^biologické využitelností, zvýšení' rozpustnosti, aby bylo možné injekční podávání, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou podávat perorálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vyginálně nebo prostřednictvím implantovaného zásobníku. Termín parenterálně podle předkládaného vynálezu zahrnuje subkutánní, nitrožilní, mezisvalové, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatické, intralesionální a intrakranilání injekční nebo infuzní podávání. Kompozice podle předkládaného vynálezu se s výhodou podávají perorálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.
Sterilní injektovatelné formy kompozic podle předkládaného vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze se mohou formulovat pomocí technik, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel. Sterilními injektovatelnými přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které se mohou použít, je možné zmínit vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědla nebo suspendující média se dále používají sterilní fixované oleje, pro tento účel se může použít jakákoli směs fixovaného oleje, včetně syntetických mono- a ^di-glyceridů. Při ,přípravě injektovatelných prostředků jsou vhodné mastné., kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové; deriváty, jako jsou přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich polyethoxylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat ře27 didlo nebo dispergační činidlo na bázi alkoholu s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou orálně podávat v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě, jako jsou tobolky, tablety, vodné suspenze nebo roztoky, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžné nosiče laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také mohou přidat lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se pro perorální použití požaduje vodná suspenze, aktivní složka se smísí s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to vhodné, mohou se také přidat sladidla, příchutě nebo barviva.
Alternativně se mohou kompozice podle předkládaného vynálezu podávat ve formě čípků pro rektální podávání. Ty se mohou připravit smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat místně, zejména pokud cílem léčby je plocha nebo orgán snadno přístupný pro místní aplikaci, jako jsou onemocnění oka, kůže, nebo dolní části trávicího traktu. Pro každou takovou plochu nebo orgán se snadno připraví prostředky pro místní podávání.
Místní aplikace do dolní části trávicího traktu se může provádět prostřednictvím rektálních čípkových prostředků (viz.
výše) nebo prostřednictvím vhodného klystýrového prostředku.
Mohou se také použít místní transdermální náplasti.
lib®#·
·· ····
Pro místní aplikaci se mohou farmaceutické kompozice formulo*vat do vhodných mastí obsahujících aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální olej, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické kompozice formulovány ve vhodném lotionu nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičích. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Pro oční použití se mohou farmaceutické kompozice formulovat jako mikronizované suspenze v izotonické sterilním šalinu s upraveným pH nebo s výhodou jako roztoky v izotonické sterilním šalinu s upraveným pH, buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně se mohou pro oční použití farmaceutické kompozice formulovat do mastí, jako je vazelína.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat pomocí nosního aerosolu nebo inhalačně. Takové kompozice se připraví podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé a mohou se připravit ve formě roztoků v šalinu, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících ašsorpci za zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných solubilizačních nebo dispergačních činidel.
Množství jak popsané sloučeniny, tak přípradného neurotrofního faktoru, které se může kombinovat s materiálem nosiče za získání jednotkové dávkovači formy se bude měnit v závislosti na íX«>· léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. S výhodou se 'může kompozice formulovat tak', že se může podávat dávka 0,01' až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den popsané sloučeniny. Pokud je v kompozici přítomen neurotrofní faktor, potom se může pacientovi, který dostává tuto kompozici podávat dávka 0,1 pg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den neurotrofního faktoru.
Je třeba poznamenat, že konkrétní dávka a režim léčby pro kteréhokoli konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, dieta, doba podává. ní, rychlost vylučování, kombinace s jinými léky a úsudek ošetřujícího lékaře a závažnost konkrétního onemocnění, které se má léčit. Množství aktivních složek bude také záviset na konkrétní popsané sloučenině a neurotrofním faktoru v kompozici.
Podle dalšího provedení se předkládaný vynález týká způsobů podpory obnovení nebo prevence neuronálního poškození in vivo nebo ex vivo na nervových buňkách. Tyto způsoby zahrnují krok ošetření nervových buněk, gliových buněk, chromafinových buněk nebo kmenových buněk jakoukoli sloučeninou popsanou výše.
S výhodou tento způsob podporuje obnovu nebo prevenci neuronálního poškození u pacienta a sloučeniny se formulují do kompozice dále obsahující farmaceuticky přijatelný nosič, množství sloučeniny použité při těchto způsobech se bude pohybovat mezi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
Podle alternativního provedení způsob podpory obnovy nebo prevence neuronálního poškození zahrnuje další krok ošetření nervových buněk neurotrofním faktorem, jako jsou ty, které jsou ošsaženy ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu. Toto provedení zahrnuje podávání sloučeniny a neurotrofního činidla v jednotkové dávce nebo v oddělených, vícečetných dávkovačích formách. Pokud se použijí oddělené sto a toto to· • ••r'» · · ·/· · · · · · to' · ’·« · ·* ·· · · «.
• ·· · · · · · ··· · · to toto to toto ·· to to to toe «β «β ·» «« e«e· dávkovači formy, mohou se podávat současně, následně nebo neg pěti hodinovým zpožděním.
Podle dalšího provedení se způsoby podle předkládaného vynálezu použijí pro stimulaci axonálního růstu v nervových buňkách. Sloučeniny jsou proto vhodné pro léčení nebo prevenci neuronálního poškození způsobeného různými onemocněními nebo fyzickými traumaty. Patří mezi ně například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, ALS, Huntingtonova nemoc, Touretteův syndrom, mnohočetná skleróza, mrtvice a ischémie spojená s mrtvicí, neurální paropatie, další neurální degenerativní onemocnění, pohybová neuronální onemocnění, periferní neuropatie, včetně chemoneuropatie, poškození sedacího nervu, poškození míchy nebo mozku, poškození obličejového nervu,' poškození nervu . spojené s chirurgickým zákrokem nebo chemoterapií, retinopatie, makulární degenerace, deprese nebo schizofrenie.
Způsoby podle předkládaného vynálezu používané pro stimulaci axonálního růstu nervových buněk jsou také vhodné pro podporu přežití a difernciace nervového štěpu, přežití a diferenciace transplantovaných kmenových buněk a podporu přežití a diferenciace gliových buněk.
c Ve zvláště výhodném provedení podle předkládaného vynálezu se způsob použije pro léčení pacienta trpícího onemocněním vybrat ným ze skupiny, kterou tvoří neuralgie trigeminu, glosofaryngeální neuralgie, Bellova paréza, myastenie gravis, svalová * dystrofie, svalové poškození, progresivní svalová atrofie, progresivní bulbární dědičná svalová atrofie, syndrom vyhřeznutí, ruptury nebo prolapsu meziobratlové ploténky, cervikální spondylóza, onemocnění plexu, syndrom poškození hrudních výběžků, periferní neuropatie, jako je ty, které jsou způsobené olovem, dapsonem, klíštětem nebo porfyrií, další periferní myelinové poruchy, Alzheimerova nemoc, syndrom Gullain-Barre,
> líbjt* z- =
Parkinsonova nemoc a další parkinsonická onemocnění, ALS, ‘Tóuretteův syndrom, mnohočetná“ skleróza, další centrální mye-’~ línové poruchy, mrtvice a ischémie spojená s mrtvicí, neurální paropatie, další neurální degenerativní onemocnění, motorická neuronová onemocnění, poškození sedacího nervu, neuropatie spojená s diabetem, poškození míchy, poškození obličejového nervu a jiná traumata, neuropatie vyvolaná chemoterapií a jinou léčbou, Huntingtonova nemoc, a onemocnění spojená s fibrilizací proteinu, jako je onemocnění difuzních Lewyho tělísek, varianta Alzheimerovy nemoci související s Lewyho tělísky, familiární britská demence a frontotemporální demence.
Výhodněji se kompozice podle předkládaného vynálezu použijí pro léčení Parkinsonovy nemoci, amylotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, neuralgií, svalové atrofie ,a Guillain-Barreova syndromu.
Při použití sloučenin podle předkládaného vynálezu jako léčiv se tyto sloučeniny podávají ve formě farmaceutických přípravků obsahujících nejen aktivní složku, ale také nosiče, pomocné látky a/nebo přísady vhodné pro enterické nebo parenterální podávání. Podávání může být perorální nebo podjazykové v pevné formě jako tobolky nebo tablety, jako kapaliny ve formě roztoků, suspenzí, elixírů,· aerosolů nebo emulzí, nebo rektální ve formě čípků nebo ve formě roztoků pro injekce, které se mohou podávat subkutánně, mezisvalově nebo nitrožilně nebo které se mohou podávat místně nebo intratekálně. Mezi pomocné látky pro požadované léčebné prostředky patří inertní organické a anorganické nosiče, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jako je voda, želatina, arašská guma, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Léčebné prostředky mohou také obsahovat konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory nebo soli pro změnu osmotického tlaku nebo jako pufry.
• ·
Roztoky nebo suspenze pro injekce jsou vhodné pro parenterální 'podávání a zejména vodné roztoky’aktivní sloučeniny v polyhy^ droxyethoxylovaném ricínovém oleji.
V určitých nosných systémech se také mohou použít povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli kyseliny galové, živočišné a rostlinné fosfolipidy nebo jejich směsi a liposomy nebo jejich složky.
Neurotrofní účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí se mohou určit za použití různých buněčných kultivačních testů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé nebo těstu popsaného v příkladu 66. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou například testovat při testu růstu neuritu za použiti feochromocytomových buněk PC12, jak je popsáno v W. E. Lyons a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 91, str. 3191-3195 (1994). Podobný test se může provádět na SH-SY5Y humánních neuroblastomových buňkách. Alternativně se může použít test na kuřecích gangliích dorsálního kořene popsaný v US patentu 5,614,547 nebo v G. S. Hamilton a kol.; Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997) a odkazech tam uvedených.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také testovat na aktivitu vzhledem k růstu nervu in vivo za použití myšího modelu Parkinsonovy choroby [J. P. Steiner a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 94, str. 2019-23 (1997)].
Aby mohl být vynález lépe pochopen, uvádíme následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a nelze je v žádném ohledu považovat za omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
4· 99 00 ·» ·· ·· • 9. 9 ·♦ · · · '0 · 0 « 0 ···· · 0 9 · · · 0 ee ee 'ee eeee
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-[(S) -2-(1,1-Difenylmethyl)pyrrolidin-l-yl]-1-((S)-1-ethylpiperidin-2-yl)methanon (sloučenina 27)
K roztoku 158 mg (1,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) l-ethyl-(2S)-piperidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 585 μΐ (3,4 mmol, 4,0 ekvivalentu) N,Ň-diisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá 10 minut v dusíkové atmosféře. Potom se reaguje s 124 μΐ (1,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) pivaloylchloridu, který se přikape pomocí stříkačky. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny, potom se reaguje s roztokem 199 mg (0,84 mmol, 1,0 ekvivalentu) (S)-2-(1,1-difenylmethyl)pyrrolindinu ve 2 ml bezvodého dichlormethanu, který se ke směsi přikape a směs se míchá 96 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 20 ml dichlormethanu a promyje se 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu, potom se spojené organické extrakty promyjí vodou a solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie (98/2 dichlormethan/methanol) a získá se 261 ml produktu. Produkt se potom rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazická vrstva se extrahuje jednou 20 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy se promyjí jednou vodou a jednou solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu a získá se 172 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu.
·· ·· 9« '·« '··
9 '9 '9999 9 9 9 9 • 99 9 · ·· '9 9 9
9.9 '9« 9« .9 9 '9999 XH NMR (Bruker, 500MHz, CD3OD) : δ 7,50-7,10 (m, 10H) , 5,25 (m,
ÍH) , 4,50-4,10 (dd, rotamery, ** 1H)', *4,00-3,65 (m, 1H) , 3,603,30 (m, 1H) , 3,20-2,80 (m, 2H) , 2,70-2,50 & 2,30-2,15 (m, rotamery, 1H) ; 2,10-1,20 (m, 12H), 1,10 & 0,90 (t, rotamery,
3H) ppm. MS (M+H) 377.
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se připraví následující sloučenny popsané v příkladech 2 až 8.
Příklad 2
1-(4-(1,1-Difenylmethyl)piperazin-l-yl]^1-((S)-1-ethylpiperidin-2-yl)methanon (sloučenina 1)
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35(m, 4H) , 7,18 (m, 4H) , . 7,11 (m,
2H) , 4,16 (s, 1H, Ph2CH) , 3,99 (šs, 1H) ; 3,78 (šs, 1H) , 3,61
(šs , 1H), 3,51 (šs , 1H), 2,98 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,32- •2,22
(m, 4H), 2,10 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) , 1,62-1,38 (m, 5H) , 1,18
(m, 1H) , 0,95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 392,5
Příklad 3
1-[4-(1,1-Difenylmethyl)piperazin-l-yl]-1-((R)-1-ethylpiperidin-2-yl)methanon (sloučenina 15) e« es efc • · * .· <.· · · · • · >·· · · ·· • · fc fc 9 · fc fc ' fc fc 9 9 e « β e fc ♦ « fcfc ‘9 9 9 9 . «β fcfc fc fc · fc • fc fc
XH NMR (CE >C13, 500 MHz) δ 7,35 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 7,08 (m,
2H) , 4,12 (s, 1H) , 3,98 (šs, 1H) , 3,78 (šs, 1H) , 3,59 (šs,
1H) , 3,51 (šs, 1H) , 2,98 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,35-2,25 (m,
4H) , 2,10 (m, 1H), 1,81 (m, 1H) , 1,65-1,40 (m, 5H), 1,14 (m,
1H) , 0,95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 392,5
Příklad 4
1-(5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]-hept-2-yl)-1-((S)-1-ethylpiperidino-2-yl)methanon (sloučenina 24)
82 mg (33 %) krystalický produkt . 'H NMR (Bruker 500 MHz,
CD3OD) : δ 1,1 (m, 3H); 1,2- -1,5 (m, 2H) ; 1,5- 1,9 (m, 6H); 2,0-
2,4 (m, 3H) ; 2,6-2,8 (m, 2H) 2,9 (m, 1H) ; 3,1-3,3 (m, 2H) ;
3,4-3,65 (m, 2H); 3,7-3,9 (m, 2H) ; 4,6- -4,8 (dd, 1H) ; 7,2 (t,
1H); 7,3-7,4 (m, 4H) ppm. MS (M+H): 377
Přiklad 5
1-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-1-((S)-l-ethylpiperidin-2-yl) methanon (Compouad 16).
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,25 (m, 4H) , 7,21 (m, 1H) , 3,95 (šs, 1H), 3,74 (šs, 1H), 3,61 (šs, 1H) , 3,52 (šs, 1H) , 3 ,41 (s,
2H, PhCH2) , 3,04 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) , 1,711,42 (m, 4H) , 1,18 (m, 1H) , 0,95 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 316,4
00 0« 00 «· 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 « #
0 10 0 0 0 0.· '00 0
0 0 :0 i0 0 0 0 0 1· '0 ·0 0 '· -9 9 0 0 0 <0 0 0 ·
10-· '*'* '*’· 0 0 ·» 000 0
Příklad 6
1-(4-Benzylpiperidin-l-yl)-1-((S)-l-ethylpiperidin-2yl)methanon (sloučenina 26)
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,25-7,05 (m, 5H) , 4,65 (šs, 1H)
4,54 (d, 2H), 3,07 (m, 2H) , 2,82 (m, 1H) , 2,58-2,38 (m, 4H)
2,12 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 1,7-1,38 (m, , 7H) , 1,22 (m, 1H)
1,06 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) ppm. MS (M+H): 315,4
Příklad 7
1—{4—[1,1-Bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl}-l-((S)-1ethylpiperidin-2’-yl)methanon (sloučenina 25) XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,53 (m, 4H) , 7,14 (m, 4H) , 4,39 (s,
1H), 4,22 (šs, 1H) , 3,98 (šs, 1H) , 3,84. (šs, 1H) , 3,74 (šs,
1H) , 3,25 (m, 2H) , 2,81 (m, 1H) , 2,54 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) ,
2,36 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,84-1, 62 (m, 3H) ,
1,41 (m, 1H), 1,18 (t, 3H) ppm.
'· ft · ft ftft 4 • ft *· ftft ftft « ftftft 9 9 4 + ft • ft ·· ftft·· ft · ft ft ft · ftft ftftft · · ft ft ft · · ftft· ft · · ftft ftft ftft ftft ftft ftftftft
Příklad 8
1— [(1S,4S)-5-(1,1-Difenylmethyl)-5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2yl].-l- ( (S)-l-ethylpiperidin-2-yl)methanon (sloučenina 17) XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 7,12 (m,
2H) , 4,76 (s, 0,5H), 4,52 (s, 1H) , 4,43 (s, 0,5H), 3,65 ( m, 1H) , 3,38 (m, 1H), 3,22-2,98 (m, 2H), 2,85-2,46 (m, 3H), 2,33 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,92-1,10 (m, 9H) , 1,02 & 0,97 (dva t,
3H) ppm. ,
Příklad 9
1-[4-(1,1-Difenylmethyl)piperazin-l-yl]-1-((S)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-2-yl)methanon (sloučenina 21)
K roztoku 120 mg dihydrochloridu 1-[4-(1,1-difenylmethyl)piperazin-l-yl] -1-(S)-piperidin-2-ylmethanonu (0,28 mmol, 1 ekvivalent) v 10 ml acetonitrilu se přidá 300 mg uhličitanu draselného (2,17 mmol, 8 ekvivalentů) a 200 μΐ 4-flourobenzylbromidu (1,6 mmol, 6 ekvivalentů). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 °C a potom se odpaří za vzniku bílé, pevné látky, která se extrahuje dichlormethanem a odpaří se za získání světle «?< φφ *♦ φφ ·* βφ φ • ι. » ···· · « · · • · ·· · > ·Φ * · » • · · '· · · · φ φφφ φ φ · '· · φ · · · Α Α Α ** ·· «« «β- »β e žlutého oleje. Surový produkt se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (20:1 methylenchlorid:methanol, Rf = 0,2), a získá se 56 mg (0,118 mmol, výtěžek 42 %) 1-[4-(1,1-difenyl-methyl)piperazin-l-yl]-1- [ (S)-1-(4-fluorbenzyl)piperidin-2-yl]-
methanonu ve formě čirého oleje. 1H 1 NMR (CDCI3, 500 MHz) δ
7,35-7,05 (10 H, m, Ar), 6,90-6,75 (4 H, m, Ar), 4 ,05 (1 H,
s, Ph2Cl3) , 3,7 (1 H, d, m, ArCH2) , 3,5 (1H , šs), 3 ,1 (1 H, m) ,
2,2 (4 H, šs), 1,5 (4 H, šs), 1,35 (3 H, šs) , 1, 1 (2 H, šs)
ppm. MS: nalezeno 472,44 (M+H).
Příklad 10
1-((S)-l-Benzylpiperidin-2-yl)-1-[4-(1,1-difenylmethyl)piperazin-l-yl] methanon (sloučenina 20)
Sloučenina 20 se připraví podobným způsobem, jako sloučenina 21 v příkladu 9.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35-7,05 (15 H, m, Ar), 4,10 (1 H, s, Ph2CH), 3,8 (1 H, d, m, ArCH2) , 3,5 (3 H, šs), 3,1 (1 H, m) ,
2,85 (1 H, šs) , 2,2. (4 H, šs) , 1,5 (4 H, šs) , 1,35 (3 H, šs) , 1,1 (2 H, šs) ppm. MS: nalezeno 454,47 (M+H).
Příklad 11
Kombinační syntéza sloučenin podle schématu 2
K 0,157 g N-ethylpipekolové kyseliny (0,157 g, 1,0 mmol) v 14 ml suchého dichlormethanu se přidá 0,121 g (1,01 mmol) piva39 *♦ ·» * se « • · 0· • · · · • · · · • 0 ?· ** si e e e e • · ··
I · · ·· ···· •0 t· loylchloridu. Po 1 hodině se 1 ml získaného roztoku přidá do 14 jamek reakčního· -bloku obsahujícího 100 mg (0,4 mmol)morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice HL a 0,2 mmol vhodného aminového derivátu ve 2 ml suchého dichlormethanu. Po 12 hodinách třepání se přidá 80 mg (0,1 mmol) polystyrenmethylisokyanátu a reakční roztok se třepe dalších 12 hodin. Po filtraci a odpaření se získá surový amidový derivát. Čištění se provádí pomocí extrakce pevné fáze (SPE-C) methanolem a směsí methanol/amoniak a získá se požadovaný produkt.
Tímto způsobem se syntetizují sloučeniny 1 a 2.
Příklad 12
Kombinační syntéza sloučenin podle schématu 4
K 150 mg (0,15 mmol) N-cyklohexankarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyrenové pryskyřici v jamkách reakčního bloku se přidá 0,075 mmol příslušného derivátu karboxylové kyseliny. Do každé jamky se přidají 3 ml (0,05 mmol) 1-benzhydrylpiperazinu v suchém dichlormethanu. Po 12 hodinách třepání se přidá 80 mg (0,1 mmol) polystyrenmethylisokyanátu a reakční roztok se třepe dalších 12 hodin. Po filtraci a odpaření sé získají surové amidové deriváty. Čištění se provádí pomocí HPLC na reverzní fázi za eluce směsí voda/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) a získá se požadovaný produkt ve formě trifluoracetátu.
Tímto způsobem se syntetizují sloučeniny 4, 7, 8 a 11.
Příklad 13
Syntéza ((2S,4R)-l-benzyl-4-hydroxypyrrolidin-2-yl)(4-benzylpiperidin-l-yl)methanonu (sloučenina 30)
Krok A
Benzylester (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (sloučenina 32)
5,00 g (19 mmol) 1-benzylesteru (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin1,2-dikarboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml bezvodého dichlormethanu a 11 ml (63 mmol) N,N-diisopropylethylaminu. Přikape se 2,32 ml (19 mmol) pivaloylchloridu a roztok se míchá 1 hodinu. Potom se přidá 2,76 ml (16 mmol). 4-benzylpiperidinu a roztok se míchá . 16 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem a potom se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a získá se žlutý olej, který se čistí pomocí flash kolonové chromatografie na silikagelu za eluce gradientem ethylacetátu až dichlormethanu až směsí 2,0 % methanolu v dichlormethanu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 0,8-l,3(m, 2H) ; 1,3-1,9 (m, 4H) ; 2,0-2,15 (m, 2H) ; 2,2 (m, 1H) ; 2,3-2,5 (m, 1H) ; 2,6 (m, 2H) ;
2,7-3,1 (4t, 1H); 3,6 (d, 0,5H); 3,7 (m, 0,5H); 3,8 (m, 1,5H); 4,0 (t, 0,5H); 4,4-4,7 (m, 2H) ; 5,0-5,3 (m, 2H) ; 7,0-7,4 (m,
10H) ppm. MS: m/z 423 (M+l).
Krok B
O ·· ·· ·· ·· ·· ···· (4-Benzylpiperidin-l-yl)-((2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl)‘methanon (sloučenina 33)
Rozpustí se 2,77 g (6,5 mmol) benzylesteru (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidin-lkarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (2,77g, 6,5 mmol) v 50 ml bezvodého ethanolu a odplyní se dusíkem. Přidá se 1,7 g (kat.) hydroxidu palladnatého a směs se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 105 Pa. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a odpaří se za získání 1,96 g (100 %) oranžové pěny.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 0,9-1,2 (m, 2H) ; 1,5-1,8 (m, 4H) ;
2,2 (m, 1H) ; 2,4 (m, 3H) ; 2,8 (q, 1H) ; 3,0 (dd, 1H); 3,1 (dd,
1H) ; 3,8 (d, 1H) ; 4,2 (t, 3H) ; 4,4 (d, 2H) ; 7,0 (d, 2H); 7,1
(t, 1H); 7,2 (m, 2H) ppm. MS: m/z 289 (M+l)
Krok C
((2S, 4R)-l-benzyl-4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperidin-l-yl)-methanon (sloučenina 30)
1,74 g (6,0 mmol) (4-Benzylpiperidin-l-yl)-((2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl)methanonu se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 3,34 g (24 mmol) uhličitanu draselného a potom 0,450 ml (6,0 mmol) benzylbromidu. Směs se míchá 1 hodinu, filtruje se a odpaří se ve vakuu a získá se viskózní olej . Surový produkt se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směsi ethylacetát až 9:1 ethyl(50 %) požadovaného ·· ·· ·· ·· ® e e * · · * • · · »· · * • · · · · · · • · · · · · ·« ee e· «··· acetát/methanol a získá se 1,13 g produktu.
4Η NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (m, 2H) ; 1,45 (d, 0,5H); 1,5-1,7 (široký d, 2,5H); 1,7-2,0 (m, 2H) ; 2,0-2,1 (m, 0,5H); 2,1-2,2 (m, 0,5H); 2,3-2,6 (m, 4H) ; 2,6-2,8 (m, 1H) ; 3,4 (široký s,
1H) ; 3,5-3,7 (m, 1H) ; 3,8 (široký s, 2H) ; 3,9 (d, 1H) ; 4,4 (široký s, 1H) ; 4,5 (široký t, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,1-7,3 (m,
8H) ppm. MS: m/z 379 (M+l).
Přiklad 14
(2S)-l-Benzyl-5-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)pyrrolidin-3-on (sloučenina 29)
0,065 ml (.0,72 mmol) Oxalylchloridu se přikape ' k. ochlazenému (-78 °C) roztoku 0,10 ml (1,37 mmol) dimethylsulfoxidu v '10 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při -65 °C. K roztoku se potom přikape 140 mg (0,37 mmol) ((2S,4R)-lbenzyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperidin-l-yl)methanonu v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Po 2,5 hodinách míchání při -45 °C se přikape 0,35 ml (2 mmol) N,Ndiisopropylethylaminu. Reakční směs se ohřeje na 0 °C a zředí se dichlormethanem. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se. Surový zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu až 2 % methanolu v dichlormethanu a získá se
101 mg (79 %) požadovaného produtku.
Λ* - -f*.
XH N MR ( CDCI3, 500 MHz): δ 1,0 (m,
1,7 (m, 2H) ; 2,3-2,5 (m, 4H) ; ~2,6
3,0 (d, 1H) ; 3,5 (t, 1H) ; 3,6- 3,8
(šs, 1H) ; 4,5 (šs, 1H) ; 7,05 (t,
7H) ppm. MS: m/z 377 (M+l).
Přiklad 15
2H); 1,5-1,6 (m, 1H); 1,6-
’ (d, 1H); 2,7 -2,8 (m, 1H);‘
(m, 2H) ; 3,9 (šs, 1H); 4,1
2H); 7,15 (m, 1H) ; 7,25 (m,
O-methýloxim (2S)-l-Benzyl-5-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)pyrrolidin-3-onu (sloučenina 31) mg (0,90 mmol) (S)-l-Benzyl-5-(4-benzylpiperidin-lkarbonyl)pyrrolidin-3-onu (sloučenina 29) a 20 mg (0,25 mmol) hydrochloridu methoxylaminu se uvede do 5 ml bezvodého methanolu a zahřívá se 2 hodiny na 40 °C. Reakční směs se odpaří a potom se extrahuje mezi dichlormethan nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Surový zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za použití gradientu směsi 0 až 2 % methanolu v dichlormethanu a získá se 25 mg (33 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13, 500MHz): δ 0,8-1,2 (m, 3H); 1,41,8 (m, 3H); 2,32,5 (m, 3H) ; 2,5-2,7 (m, 1H) ; 2,7-2,9 (m, 2H) ; 3,1-3,3 (m, 1H) ; 3,45 (t, 0,5H); 3,6 (d, 0,5H); 3,6-3,8(m, 4H) ; 3,8-4,0 (m, 2H) ; 4,5 (šs, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,2-7,4 (m, 7H) ppm. MS: m/z 406 (M+l).
6S 5CÍÍ
Příklad 16
Sloučeniny popsané v příkladech 16 až 32 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1 (schéma 2).
(3-Benzylpyrrolidin-l-yl)-((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)methanon (Sloučenina 35)
Sloučenina 35 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 3-benzylpyrrolidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 62 mg (17 %) požadované sloučeniny.
ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,35 (m, 3H) ; 1,4-1,7 (m, 3H) ; 1,8 (m, 2H) ; 2,0-2,2 (m, 2H) ; 2,3-2,7 (m, 4H) ; 2,9-3,25 (m, 4H) ; 3,25-3,7 (m, 3H) ; 4,0 (šs, 1H) ; 4,1-4,2 (m, 1H) ; 7,1 (m, 2H) ;
7,1-7,3 (m, 3H) ppm.
Příklad 17
Trihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)(4-pyridin-3ylmethylpiperazin-l-yl)-methanonu (Sloučenina 36)
Sloučenina 36 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 3-pyridinylmethylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 229 mg (72 %) trihydrochloridu.
• * · e* ·»·· ·· XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t, 3H) ; 1,2 (m, 1H) ; 1,4-1,8 (m, 5H);'l,85 (šs, 1H) ; 2,15 ’(šs, 1H) ; 2,15 (šs, 1H) ; 2,4 (m,*~ 4H) ; 2,6 (šs, 1H) ; 3,1 (šs, 2H) ; 3,4 (s, 2H) ; 3,5 (šs, 1H) ;
3,6 (s, 1H); 3,8 (šs, 1H) ; 4,0 (šs, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,6 (d, 1H); 8,5 (m, 2H) ppm. MS: m/z 317 (M+l).
Příklad 18
trihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-(4-pyridia-4-ylmethylpiperazin-l-yl)-methanonu (sloučenina 37)
Sloučenina 37 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-pyridinylmethylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 za získání 236 mg (75 %) trihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): 81,0 (t, 3H) ; 1,2 (m, 1H) ; 1,4-1,8 (m,
5H); 1,85 (šs, 1H); 2,15 (šs, 1H); 2,15 (šs, 1H); 2,4 (m, 4H);
2,6 (šs, 1H); 3,1 (šs, 2H); 3,4 (s, 2H) ; 3,5 (šs, 1H); 3,6 (s,
1H) ; 3,8 (šs,, 1H) ; 4,0 (šs, 1H) ; 7,2 (d, 2H) ; 8,5 (d, 2H) ppm.
MS: m/z 317 (M+l).
í.
1.·
Příklad 19
trihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-(4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-yl)methanonu (sloučenina 38)
é.
Sloučenina 38 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 2-pyridinýlmětfiylpiperazinu podle postupu po-'“· psaného v příkladu 1 a získá se 42 mg (13 %) trihydrochloridu.
NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t, 3H); 1,2 (s, 3H); 1,4 -1,8
(m, 2H) ; 1,85 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,4 (m, 4H) ; 2,6 (šs, 1H) ;
3,0 (šs , 2H) ; 3,6 (s, 5H); 3,8 (šs, 1H) ; 4,0 (šs, 1H); 7,1 (t,
1H) ;. 7, 3 (d, 1H) ; 7,6 (t, 1H) ; 8,5 (d, 1H) ppm. MS: m/z 317
(M+l).
Příklad 20 r
Dihydrochlorid ((2S) -l-ethylpiperidin-2-yl)-(4-fenylpiperazinl-yl)methanonu (Sloučenina 39)
Sloučenina 39 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-fenylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 277 mg (74 %) dihydrochloridu.
1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (m, 1H); 1,7 (q,
2H) ; 1,9 (m, 2H) ; 2,1 (d, 1H) ; 3,0' (2H) ; 3,2 (m, 1H) ; 3,5 (m,
4H) ; 3,7 (d, 1H) ; 3,9 (m, 4H) ; 4,4 (m, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,5
(m, 2H). MS: m/z 406 (M+l) ppm.
Příklad 21
• 6 . · · ·
·'< · · · {4-[Bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl}-((2R)-1-ethylpiperidin-2-yl)methanon (Sloučenina 4Ό) ΐ
Sloučenina 40 se připraví z (2R)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-Bis-(4-fluorfenyl)methylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a po chromatografií se získá 590 mg (výtěžek 46 %).
TH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,40-7,35 (m, 4H) , 7,05-6,95 (m,
4H), 4,20 (s, 1H), 4,05-3,50 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,402,25 (m, 4H) , 1,85-1,40 (m, 8H) , 1,35-1,00 (m, 4H) ppm. MS: m/z 428,5 (M+l).
Příklad 22
Dihydrochlorid (4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin-l-yl}( (2S)-l-ethylpiperidin-2-^yl) methanonu (Sloučenina 41)
Sloučenina 41 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-(4-chlorfenyl)fenylmethylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 170 mg (67 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,30 (m, 4H), 7,18 (m, 4H) , 7,12 (m,
1H) , 4,14 (s, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) ,
3,52 (m, 1H) , 3,0 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,26 (m, 3H), 2,14
(m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 1,7 (m, 2H) , 1,52 (m, 3H) , 1,14 (m,
2H), 0,95 (m, 3H) ppm. MS: m/z 426,5 (M+l)
Příklad 23
dihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-{4-[(4-fluorfenyl)fenylmethyl]-piperazin-l-yl}methanonu (Sloučenina 42).
Sloučenina 42 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-(4-fluorfenyl)fenylmethylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 282 mg (60 %) produktu ve formě dihydrochloridu. 1H NMR (DMSO-dg, 500 MHz) δ 7,98 (m, 4H) , 7,46 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H),, 7,33 (m, 2H) , 5,75 (m, 1H), 4,52-3,88 (m, 5H) , 3,55 (m, 2H) , 3,3-2,8 (m, 6H) ,
2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,56 (m, 2H) , 1,22 (t, 3H) ppm. MS m/z 410,5 (M+l).
Příklad 24
{4-[4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)fenylmethyl]piperazin-l-yl}((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)methanon (Sloučenina 43)
Sloučenina 43 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)fenylmethylpiMa» é · ·· f * 4 • · · · » · · « • · · » -9 · 9 .·<«: e* eeee perazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 184 mg (40 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,6 (m, 2H) , 7,28 (m, 3H) , 5, 88 (s,
1H), 4, 48 (m, 1H) , 4,04. (m, 1H) , 3,94 (s, 6H) , 3,85 (m, 1H) ,
3,65 (m , 2H), 3,09 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,4 (m, 2H) , 2,2 (m,
1H), 1, 9 (m, 1H), 1,8-1,5 (m, 4H), 1,26 (m, 2H), 1,04 (m, 3H)
ppm. MS m/z 454,4 (M+l).
. Příklad 25
Hydrochlorid (4-benzhydrylpiperidin-l-yl)-((2S)-1-ethylpipendin-2-yl)-methanonu (Sloučenina 44)
Sloučenina 44 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-benzhydrylpiperidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 174 mg (57 %) požadovaného produktu ve í· formě hydrochloridu.
ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,24 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 3 ,99 (m, 1H) ,
3,20 (m, 3H) , 3,00 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 1,82-1, 60 (m, 5H) , 1,50 (m, 2H) ppm. MS: m/z 391,5 (M+l).
8H) , 7,12 : (m, 2H) , 4,28 (m,
3,6 3 (m, 1H) , 3,42 (d, 1H) ,
(m, 2H) , 2,32 (m, 1H) , 2,15
(m, 1H) , 1,35 (m, 3H) , 1,03
4· 0·
e« ·0 9 0 * ·
0 04 · 0 ·
Přiklad 26
((2S)-l-Ethylpiperidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzoyl)piperidm-1yl]methanon (sloučenina 45)
Sloučenina 45 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá produktu. NMR (CDC13, 500 MH 4,55 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) , 1,88-1, (m, 3H) ppm. MS m/z 347,3 (M+l)
Příklad 27
se 830 mg (80 %) požadovaného
:) δ 7,88 (m , 2H), 7,06 (m, 2H),
08 (m, 3H) , 2,72 (m, 1H), 2,54
[ (m, 10H), 1,16 (m, 2H) , 0,94
((2 S)-l-Ethylpiperidin-2-yl)-{4- [(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]piperidin-l-ylJmethanon (sloučenina 46)
157 mg (2S)-l-Ethylpiperidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin-l-yl]methanonu (sloučenina 45) se rozpustí v 5 ml ethanolu. K roztoku se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a baňka se naplní vodíkem při tlaku 100 kPa. Po míchání přes noc se reakční směs filtruje přes křemelinu a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí 95:5 dichlormethan/methanol a získá se 95 mg sloučeniny 46.
toto. toto lto · ·' f · ·· • to ,·· r ·· !S >« Λ '<« («' í»' · r· to !· · ·' · · »9 \9 ?'· · '· ·»· 9 '9 9 tt toto to *H NMR (DMSO-d 1H) , 4,43 (m, 3,81 (m, 4H) ,
1, 06-0, 92 (m, 6, 500 MHz) δ 7,2 (m, 2H) , 7,03 (m, 1H) , 4,17 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) ,
2,42 (m, 1H), 1,8-1,5 (m, 6H) ,
5H) ppm. MS m/z 349,3 (M+l).
2H) , 3,37 1,42
5,2 (šs, (m, -.1H), (m, 2H) ,
Příklad 28
Hydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-yl]methanonu (Sloučenina 47)
Sloučenina 47 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-y.lkarboxylové kyseliny a 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 37 9 mg (67 %) požadovaného produktu ve formě hydrochloridu.
ΤΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 6,93 (m, 2H) , 6,8 (m, 2H), 4,6 (m,
1H), 4,48 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,72 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) ,
2,32 (m, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,55 (m, 8H) , 1,12
(m, 1H), 0,95 (m, 4H) ppm. MS m/z 333,4 (M+l).
Příklad 29
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrrolidin-2-yl)-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]methanonu (Sloučenina 48)
0»
0 <
«
9999 •Λ '· 0 0' ·
0 ·· * · >
0«. v0* '0 0 ?· · »00 . 4·
0 '0 <· ··
Sloučenina 48 se připraví z (2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4,-(4-f luorf enoxy) piperidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 516 mg (65 %) požadovaného produktu ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,36 (m, 5H) , 6,98 (m, 2H), 6,87 (m,
2H) , 4,4 (m, 1H), 3,98 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H), 3,52 (m, 4H) ,
3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), 1,84 (m, 4H) , 1,75
(m, 3H) ppm. MS: m/z 383,5 (M+l)
Příklad 30
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrrolidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzyl) piperidin-l-yl] methanonu (sloučenina 49)
Sloučenina 49 se připraví z (2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 674 mg (81 %) požadovaného produktu ve formě hydrochloridu.
1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,83 (m, 1H), 7,71 (m, 1H) , 7,42 (m, 3H) , 7,07 (m, 4H), 4,58 (m, 2H), 4,38 (m, 0,5H), 4,28 (m, 0,5H), 3,87-3, 58 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 2,80 (m, 0,5H), 2,70 (m, 0,5H), 2,58-2,17 (m, 5H), 1,95 (m, 3H) , 1,68 (m, 4H), 1,41 (m, 1H), 1,03 (m, 2H) ppm. MS: m/z 381,5. (M+l)
·« ·· ♦ « »' '* • · ·· • · · · Κ • · · « ι·· ι*·· .><·.' 9 9
9 9 9
9 ··
9 <· 9 « • · · ·
Φ· '»· '·♦' 99 ‘9 ·9 9 9
9 · (· · ·
Ί· · φ [··> 9 99 9
Příklad 31
dihydrochlorid 4-{[bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl}( (2S) -let.hylpyrrolidin-2-yl)methanonu (Sloučenina 50)
Sloučenina 50 se připraví z (2S)-l-ethylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-bis-(4-fluorfenyl)methylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 1,58 g (52 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
λΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,41 (m, 4H), 7,06 (m, 6H), 4,28 (s
1H), 3,79 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (m, 1H)
3,26 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,5-2,25 (m, 6H), 2,14 (m, 1H)
1,94 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,13 (t, 3H) ppm. MS: m/z 414
(M+l).
Příklad 32
dihydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrrolidin-2-yl)-{[4-bis-(4— fluorfenyl)methyl]piperazin-l-ylJmethanonu (sloučenina 51)
Sloučenina 51 se připraví z (2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a N-bis-- (4-fluorfenyl)methylpiperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 1,59 g (66 %) požadovaného produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,4 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 4,26 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,69-3,4 (m, 3H) , 3,32 (m, iH) , 2,39 (m, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,45 (m, 6H) ppm. MS: m/z 476,5 (M+l).
Sloučeniny popsané v příkladech 33 až 34 se připraví podle postupu ilustrovaného ve schématu 2 (způsob B).
Příklad 33
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl)-((2S)-1-benzylpyrrolidin-2-yl)methanonu (Sloučenina 52)
3,12 g (15 mmol) 1-Benzyl-L-prolinu se převede do 60 ml bezvodého dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 2,06 g (15 mmol) HOBT, 1,77 g (10,1 mmol) 4-benzylpiperidinu a 3,84 g (20 mmol) EDC. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, Potom se zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za použití směsi 4 % methanolu v dichlormethanu a získá se 3,60 g (98 %) sloučeniny 52, která se převede na hydrochlorid a získá se 3,41 g (95 %) produktu.
XH NMR (D2O, 500 MHz): δ 0,4-1,0 (m, 2H) ; 1,4-1,6 (m, 2H) ; 1,7 (m, 1H) ; 1,8 (m, IH); 1,9 (m, 1H) ; 2,1 (m, IH) ; 2,4 (m, 4H) ;
2,8 (m, 1H); 3,3 (m, 1H) ; 3,5 (1H); 3,7-3,9 (m, 2H) ; 4,1 (dd, 1H) ; 4,5 (m, 1H) ; 4,4, 4:6 (dd, 1H) ; 7,1-7,4 (m, 10H) ppm. MS m/z 363 (M+l).
Příklad 34
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl)-((2S)-1-ethylpyrrolidin2-yl)methanonu (Sloučenina 53)
Sloučenina 53 se připraví z (2S)-l-ethylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-benzylpiperidinu podle postupu popsaného v příkladu 33 a získá se 233 mg (53 %) produktu ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CDCls, 500 MHz) : δ 1,0 (q, 2H); 1,3 (m, 2H); 1,7 (m,
3H); 1,9 (m, 1H) ; 2,0-2,2 (m, 2H); 2,4 (m, 3H) ; 2,5 (m, 1H) ;
2,8 (t, 0,5H); 2,9 (t, 0, 5H) ; 3,2-3,4 (m, 3H) ; 3,5 (m, 1H) ;
3,7 (t, 1H); 4,4 (m, 1H) ; 4,6 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,1 (t,
1H); 7,2 (t, 2H) ppm. MS m/z 301 (M+l).
Sloučeniny z příkladů 35 až 45 se připraví podle postupu ilustrovaného ve schématu 1.
Příklad 35
Příprava (4-benzylpiperidin-l-yl)-((2R)-l-benzylpyrrolidin-2yl)methanonu (Sloučenina 55)
Krok A
O
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl- (2R) -pyrrolidin-2-yl-methanonu (Sloučenina 54)
3,345 g (15,5 mmol) BOC-D-Prolinu se rozpustí v 25 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 1,28 ml (10,3 mmol) 4-benzylpiperidinu, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT, a 3,96 g (20,6 mmol) EDO. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Zředí se 50 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se za získání žlutého oleje, který se čistí pomocí flash čhromatografie na silikagelu za eluce směsí 95:5 dichlormethan/methanol a získá se 3,22 g (výtěžek 58 %) terc-butylesteru (2R)2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny. MS m/z 373 (M+l).
3,22 g (8,6 mmol) terc-butylesteru (2R)-2-(4-benzylpiperidinl-karbonyl) pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Roztok se reaguje s bezvodým chlorovodíkem a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získá se 2,5 g (výtěžek 94 %) sloučeniny 54.
NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,35 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 7,1 (d,
2H), 4,7 (šs, 1H), 4,5 ((t, 1H), 3,7 (t, 1H) , 3,6 (m, (šs, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,5 2,2 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,85-1,70
1,6 (m, 1H) , 1,4-1,1 (m, 2H) ppm. MS m/z 309 (M+l).
1H), 3,4 (m, 1H), (m, 3H),
9 '· * · · **
9 9 '9 9 9 9 ·
9 9« 9 9 ·
9 9 9 Í9 9 9 '9
9 · 9 9 9 9
9 9 9 4« «««*
5Ί • ‘9 · * · · • 4 ·· • ♦· ♦ * • 9 9 *
9 9,9
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl)-((2R)-1-benzylpyrrolidin-2-yl)methanonu (Sloučenina 55) mg (0,22 mmol) hydrochloridu (4-benzylpiperidin-l-yl-(2R)pyrrolidin-2-ylmethanonu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 25 μΐ (0,22 mmol) benzylbromidu, 60 μΐ triethylaminu a 5 mg tetrabutylamoniumjodidu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 25 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a získá se žlutý olej. Ten se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí 100:2 dichlormethan/methanol a získá se sloučenina 55, která se převede na hydrochlorid; 43 mg (výtěžek 51 %).
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7,3- -7,1 (m, 8H), 7,05 (t, 2H), 4,50 (t,
ÍH), 4,10 (m, ÍH) , 3, 90 (m, ÍH), 3,40 (d, 0,5H), 3,30 (m,
1,5H), 3,0 (m, ÍH) , 2,75 (q. ÍH), 2,5-2,3 (m, 3H), 2,2 (m,
ÍH), 2,0 (m, ÍH) , 1,! 35-1,45 (m, 7H) , 1,1-0,85 (m, 2H) ppm.
Příklad 36
Příprava (4-benzylpiperidin-l-yl)-((2S)-1-fenethylpyrrolidin2-yljmethanonu (sloučenina 57) «9 »W 99' 99
9 9 9 < 9 9 9
9 9« 9 · 9
9» «99 9 9 « 9 9 9 9 9
9«? 99 «* 99<« • · · • 9
9 9
9 9 • 9 . * •
Krok A
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl)-(2 S)-pyrrolidin-2-ylmethanonu (Sloučenina 56)
10,4 g (48 mmol) terc-butylesteru 2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl) pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny se reaguje stejným způsobem, jako D izomer v říkladu 35, krok A (sloučenina 54) a získá se 14,98 g (100 %) terc-butylesteru (2S)-2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl) pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny. MS m/z 373 (M+l).
14,98 g (1,2 ekvivalentu) produktu, terc-butylesteru (2S)—2— (4-benzylpiperidin-l-karbonyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny, se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a roztokem se 15 minut probublává plynný chlorovodík, potom se reakční směs míchá 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a získá se 12,64 g (100 %) sloučeniny 56 ve formě bílé pěny.
NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,1-1,4 (m, 2H) ; 1,6 (m, 1H) ; 1,7-
«· 1,85 (m, 3H) ; 1,9 (m, 1H) ; 2,0-2,1 (m, 1H) ; 2,2 (m, 1H); 2,5
(m, 1H) ; 2,6 (m, 2H) ; 2,7 (m, 1H), 3,1 (q, 1H); 3 ,4 (šs, 1H);
3, 6 (m, 1H) ; 3,7 (t, 1H) ; 4,5 (t, 1H) ; 4,7 (šs, 1H) ; 7,1 (d,
2H) ; 7,2 (m, 1H); 7,35 (m, 2H) ppm. MS m/z 273 (M+l).
<
(4-Benzylpiperidin-l-yl)-((2S)-l-fenethylpyrrolidin-2-yl)methanon (sloučenina 57)
Smísí se 174 mg (0,56 mmol, 1,0 ekvivalentu) (4-bBenzyl-piperidin-l-yl)-(S)-pyrrolidin-2-yl-methanonu, 0,085 ml (0,62 mmol, 1,1 ekvivalentu) 2-bromethylbenzenu, a 270 mg (1,96 mmol, 3,5 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu. Roztok se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem, filtruje se a odpaří se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a potom se suší organická fáze nad síranem sodným. Roztok se potom filtruje a odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce gradientem dichlormethanu až 4 % methanolu v dichlormethanu. Frakce se odpaří, suspendují se v 5 ml diethyletheru a rozpustí se pomocí přikapání chlorovodíku v etheru. Ether se odpaří, pevný zbytek se míchá v 10 ml diethyletheru 30 minut, slije se a zopakuje se promytí etherem. Pevná látka se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku a získá se 96 mg (42 %) sloučeniny 57 ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (m, 2H) ; 1,7 (m, 3H) ; 1:9 (q, 1H); 2,1 (m, 1H) ; 2,2 (m, 1H) ; 2,3 (t, 0,5H); 2,5 (t, 2,5H);
2,6 (m, 1H); 2,7 (t, 0,5H); 2,9 (t, 0,5H); 3,1 (m, 1H) ; 3,2
(m, 1H) ; 3,3-3,8 (m, 5H); 4, 4 (t , 1H) ; 4,6 (dd, 1H); 7,0 (d,
2H) ; 7,1· -7,35 (m, 8H) ppm. MS m/z 377 (M+l).
,1 .. / ;í ' • · · · · * ·· ·· • · · · ·· · · · · · • ·· · · ·· · · ·
Příklad 37
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl)-[(2S)-1-(4-fluorbenzyl)pyrrolidin-2-yl]methanonu (Sloučenina 58)
Sloučenina 58 se připraví podle postupu popsaného výše, kromě toho, ze se nepoužije zahřívání, za použití 4-flourbenzylbromidu místo 2-bromethylbenzenu a získá se 146 mg (70 %) produktu ve formě hydrochloridu.
JH NMR (CDC13, 500MHz): δ 0,5-0,8 (m, 1,33 H) ; 1,1 (m, 0,67H); 1,6-1,8 (m, 2H) ; 1,9 (m, 1H) ; 2,0 (m, 1H) ; 2,1 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H); 2,6 (m, 4H); 3,0 (q, 1H); 3 ,4 (m, 1H); 3,7 (dd, 1H) ;
3,8-4,1 (m, 2H) ; 4,3 (dd, 1H) ; 4,6 & 4,8 (dd, 1H) ; 4,7 (t, 1H) ; 7,2-7,4 (m, 5H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ppm. MS m/z 381 (M+l).
Příklad 38 «
Hydrochlorid (4-benzylpiperidin-l-yl)-[(2S)-1-(3-fenylpropyl)pyrrolidin-2-yl]-methanonu (Sloučenina 59)
Sloučenina 59 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 37 výše, kromě toho, že se reakční směs zahřívá 12 hodin pouze
na 60 °C, za použití 3-fenylpropylbromidu místo 2bromethylbenzenu, a získá se 190 mg (89 %) produktu ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) : δ 1,0 (m, 2H) ; 1,7 (m, 2H) ; 1,92,3 (m, 5H); 2,4-2,7 (m, 6H) ; 2,9 (m, 1H) ; 3,1-3,25 (m, 2H) ; 3,3 (m, 1H); 3,6 (šs, 1H); 3,7 (šs, 1H) ; 4 ,4 (d, 1H) ; 4,6 (šs, 1H) ; 7,0-7,3 (m, 10H) ppm. MS m/z 391 (M+l).
Příklad 39
Dihydrochlorid (4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-[(2S)-1-(4-methoxybenzyl)piperidin-2-yl]methanonu (Sloučenina 60)
Sloučenina 60 se připraví z [4-(l,l-difenylmethyl]piperazin-lyl]-(2S)-piperidin-2-ylmethanonu a 4-methoxybenzylbromidu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 141 mg (55 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8,2 (m, 4H) , 7,71 (m, 6H) , 7,63 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H), 5,95 (m, 1H), 4,95-4,32 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 4,12 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,6-3,1 (m, 4H), 2,33 (m, 1H) , 1,96 (m, 3H), 1,85 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) ppm. MS m/z 484,5 (M+l).
• 9
9999
Příklad 40
((2S)-lrbenzylpiperidin-2-yl)-{4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-ylJmethanon (Sloučenina 61)
Sloučenina 61 se připraví z {4-[Bis-(4-fluorfenyl)methyl]-piperazin-l-yl}-(2S)-piperidin-2-yl-methanonu a benzylbromidu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 448 mg (75 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,16 (m, 9H) , 6,81 (m, 4H) , 4,02 (s, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) , 2,14 (m, 4H), 1,8-1,04 (m, 6H) ppm. MS m/z 490,5 (M+l).
Příklad 41
F {4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl}-[(2S)-1-(4-fluorbenzyl ) piperidin-2-yl]methanon (Sloučenina 62)
4 fl* t·
Sloučenina 62 se připraví z {4-[Bis-(4-fluorfenyl)methyl]-piperazin-l-yl} - (2S)-piperidin-2-ylmethanonu a 4-fluorbenzylbromidu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 510 mg (83 %) produktu ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,24 (m, 6H) , 6,90 (m, 6H) , 4,09 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 2H) , 3,11 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,19 (m, 4H), 1,80-1,06 (m, 10H) ppm. MS m/z 508,5 (M+l).
Příklad 42
s· {4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-yl}-((2S)-lcyklopropylmethylpiperidin-2-yl)methanon (Sloučenina 63)
Sloučenina 63 se připraví z {4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]-piperazin-l-yl }-(2S)-piperidin-2-ylmethanonu a cyklopropylmethylbromidu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 442 mg (79 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
ΧΗ NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,28 (m, 4H), 6,90 (m, 4H), 4,12 (s,
1H) , 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,68 (m, 1H) ,
2,24 (m, 4H), 1,75 -1,05 (m, 10H), 0,84 (m, 1H) , 0,44 (m, 2H) ,
0,02 (m, 2H) ppm.
. yiP,' ·· ·· • · ·
Příklad 43
((2S)-l-Allylpiperidin-2-yl)-{4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]piperazin-l-ylJmethanon (Sloučenina 64)
Sloučenina 64 se připraví z {4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]-piperazin-l-yl}-(2S)-piperidin-2-ylmethanonu a allylbromidu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 355 mg (65 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,31 (m, 4H), 6,96 (m, 4H) , 5,81 (m,
1H) , 5,09 (d, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (m, 1H),
3,57 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,78
'(m, 1H), 2,26 (m, 4H), 1,95 (m, 1H) , 1,84-1,34 (m, 6H), 1,22
(m, 1H) ppm. MS m/z 440,5 (M+l).
Příklad 44
{4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]-piperazin-l-yl}-[(2S)-1-(3-methyl-but-2-enyl)piperidin-2-yl]methanon (sloučenina 65)
Sloučenina 65 se připraví z {4-[Bis-(4-fluorfenyl)methyl]-piperazin-l-yl }- (2S) -piperidin-2-yl-methanonu a 3-methyl-2-butenylbromidu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 290 mg (51 %) ve formě dihydrochloridu.
NMR (CDCls, 500 MHz) δ 7,50 (m, 4H) , 7,13 (m, 4H) , 5,38 (m, 1H), 4 ,34 (s, 1H), 3,88-3,60 (m, 3H), 3,54-2,98 (m, 3H), 2,46 (m, 4H), 1,95-1,00 (m, 9H), 1,85 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) ppm. MS m/z 468,5 (M+l).
Příklad 45
‘{4- [bis- (4-f luorfenyl) methyl] -piperazin-l-yl}- [ (2S) -1- (2methylpropyl)-piperidin-2-yl]methanon (Sloučenina 66)
Sloučenina 66 se připraví podobným způsobem, jako sloučenina 21 z příkladu 9 z 500 mg (1,06 mmol) {4-[bis-(4-fluorfenyl)methyl)piperazin-l-yl}-piperidin-2-yl-methanonu a 164 mg (1,22 mmol) l-brom-2-methylpropanu a po chromatografií se získá 590 mg (výtěžek 46 %) produktu.
ΤΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,38-7,31, 4H m, 7,05-6, 95, 4H m,
4,25-3,80, 2H m, 3,50-3,25 4H m, .3,20-2,75, 2H m, 2,42-2,25, 3H m, 2,25-1,70, 3H m, 1, 62-1,40, 6H m, 1,38-1,00, 7H m ppm. MS: m/z 456,5 (M+l).
S β e « e « e e
Příklad 46
Příprava klíčového meziproduktu pro sloučeniny syntetizované podle schématu 5
Sloučeniny popsané v příkladech 46 až 59 se připraví podle schématu 5. ........
Krok A:
terc-butylester 4- ( (2S) -l-ethylpiperidin-2-karbonyl),-piperazin-l-karboxylové kyseliny (sloučenina 67)
2,54 g (16,24 mmol) (2S)-l-Ethyl-piperidin-2-karboxylové kyseliny se zavede do 20 ml dichlormethanu a 10,4 ml (30 mmol) diisopropylethylaminu. K roztoku se přikapou 2 ml (16,24 mmol) pivaloylchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přikape roztok 2,76 g (14,6 mmol) terc-butylesteru piperazin1-karboxylové kyseliny a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a získá se žlutý olej, který se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce gradientem dichlormethanu až 5 % methanolu v dichlormethanu a Získá se 4,7 g (98 %) sloučeniny 67.
TH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 4,08 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3, 64 (m,
1H), 3,56-3,40 (m, 6H); 3,13 (m, 2H), 2,68 (m, 1H) , 2,24 (m,
1H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H),
1,32 (m, 1H), 1,09 (m, 3H) ppm.
i ·· ·· ··' ·«' ·· • J· · 4 4 '·’ · 4 · /» « ·,.
• · · · · · · · · » ·.
• ·· 4 4 4 4 4 4 9 4 '· · 4 4 '9 9 4 4 ‘4 4 4 99 9
Krok B
Dihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)piperazin-l-yl-methanonu (Sloučenina 68)
3,1 g (9,5 mmol) terc-butylesteru 4-((2S)-l-ethylpiperidin-2karbonyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a reaguje se s plynným chlorovodíkem. Po 1 hodině míchání se vznikající sraženina odfiltruje, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu a získá se 1,19 g (55 %) sloučeniny 68. MS: m/z (M+l) 299.
Příklad 47
Dihydrochlorid [4- (3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yl]-((2S)-1— ethylpiperidin-2-yl)methanonu (sloučenina 69)
200 mg (0,70 mmol, 1,0 ekvivalentu) dihydrochloridu ((S)—l— ethylpiperidin-2-yl)-piperazin-l-ylmethanonu (200mg (0,70 mmol, 139 mg (0,70 mmol, 1,0 ekvivalentu) 3,4-dichlorbenzylchloridu, a 340 mg (2,5 mmol, 3 ekvivalenty) uhličitanu draselného se suspenduje v 10 ml acetonitrilu a míchá se 5 hodin při 60 °C. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a odpaří se ve vakuu a získá se olej, který se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Spojené organické fáze se promyji vodou a potom solankou. Promyté organické fáze se suší nad síranem sodným,
·»
filtrují se a odpaří se. Získaný surový zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za použití gradientu dichlormethanu až 6 % methanolu v dichlormethanu. Produkt se potom rozpustí v diethyletheru a přikape se etherický roztok chlorovodíku dokud nepřestane vznikat sraženina. Vznikající sraženina se odfiltruje a- filtrát se lyofilizuje za získání 35 mg (11 %) sloučeniny 69 ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (t, 1H) ; 1,8 (m, r2TT)7^2T0^(^7^2K)~272^(clci7”2Hj-r’371(TO7”2HjT“372~‘(iS7*lHj’r375 (šs, 4,5 H); 3,8 (d, 1H); 3,9 (šs, 3,5H); 4,4 (s, 2H); 4,5 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ppm. MS m/z 386 (M+l).
Příklad 48
Dihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]methanonu (sloučenina 70)
Sloučenina 70 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 70 za použití (3-brompropyl)benzenu místo 3,4-dichlorbenzylchloridu a získá se 102 mg (37 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,3 (t, 3H) ; 1,6 (t, 1H) ; 1,8 (m,
2H); 2,0 (dd, 2H) ; 2,1 (m, 3H); 2,7 (t, 2H) ; 2,8-3,3 (m, 8H) ;
3,7 (m, 4H); 4,2 (šs, 1H) ; 4,4 (d, 1H) ; 4,6 (šs, 1H) ; 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H). MS m/z 417 (M+l).
• · · · · '· · · · ·9 '·· '·· '·· *· <·····«
Příklad 49
Dihydrochlorid (4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-l-yl)((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)methanonu (Sloučenina 71)
Sloučenina 71 se připraví podle postupu popsaného v příkladu za použití 5-chlormethylbenzo[1,3]dioxolu místo 3,4-dichlorbenzylchloridu za získání 196 mg (68 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) : δ 1,4 (t, 3H); 1,7 (t, 1H); 1,9 (m,
2H); 2,1 (dd, 2H); 2,3 (d, 1H) ; 3,1 (m, 2,5H) ; 3,3 (nt, r 1, 5H) ;
3,3-3,8 (m, 4H); 3,85 (d, 1,5H) ; 3,9-4,3 (m, 1,5H); 4,4 (s,
2H) ; 4,6 (m, 2H) ; 6,1-6,3 (3s, 2H); 7,0-7,3 (m, 3H) ppm . MS
m/z 360 (M+l).
Příklad 50
Dihydrochlorid [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-((2S)-1ethylpiperidin-2-yl)methanonu (Sloučenina 72)
Sloučenina 72 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 47 za použití 4-chlorbenzylbromidu místo 3,4-dichlorbenzylchloridu a získá se 44 mg (16 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz) : s 1,3 (t, 3H); 1,6 (t, 1H); 1,8 (m;
2H); 2,0 (dd, 2H); 2,2 (dd, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,5
~ ·« 91 - «« .«φ £ w • · · · · · · » ···» ··« · · · * « .· * * * · · · · · · '· '· .·· · φ π Π ···· ···*··«
Z V «e · · e β * «* w ·»· (šs, 4,5 H); 3,8 (d, 1H); 3,9 (šs, 3,5H); 4,4 (s, 2H); 4,5 (d, 1H); 7,4 (d; 2H); 7,5 (d, 2H) ppm. MS m/z 423 (M+l).
Příklad 51
Dihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-(4-thiofen-2-ylmethylpiperazin-l-yl)methanonu (Sloučenina 73)’
Sloučenina 73 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 47 za použití 2-chlormethylthiofenu místo 3, 4-dichlorbenzylchloridu. 2-chlormethylthiofen se připraví podle postupu popsaného v J. Janusz a kol., J. Med. Chem., 41, str. 3515-3529 (1998). Tímto způsobem se získá 93 mg (50 %) sloučeniny 73.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,2 (t, 3H) ; 1,5 (t, 1H) ; 1,6 (q, 2H) ; 1,8 (dd, 2H) ; 2,0 (d, 1H) ; 2,9 (m, 2H), 3,1 (šs, 4H) ; 3,4-3,7 (m, 4H) ; 4,1 (šs, 1H) , 4,3 (d, 1H) 4,5 (s, 4H) ; 7,0 (dd, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,5 (d, 1H) ppm. MS m/z 317 (M+l).
Příklad 52
Dihydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-(4-fenethylpiperazin-l-yl)methanonu (Sloučenina 74)
Sloučenina 74 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 47 za použití fenethylbromidu místo 3,4-dichlorbenzylchloridu a získá se 158 mg (50 %) produktu.
• · · 0 · 0 .0 0 0 0 0 0 0 * 0 0 0 00·0 · » e * * ·0 9 · ee 0 0 tese
XH NMR (DMSO-dg) δ 12,2 (šs, IH), 9,7 (šs, IH) , 7,51 (m, 2H),
7,41 (m, 3H); 4,95 (m, 0,5H), 4,76 (m, 0, 5H) , 4,61 (m,, IH),
4,32 (m, IH), 4,22 (m, 2H) , 3,86 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,7.1
(m, IH) , 3,47 (m, 3H), 3,31-2,98 (m, 6H) , 2,22 (m, IH), 1,93
(m, 3H) , 1,72 (m, 2H), 1,38 (t, 3H) ppm. MS m/z 330,5 (M+l).
Příklad 53
Grrc.
((2 S)-l-ethylpiperidia-2-yl)-[4-(4-methoxybenzyl)piperazin-lyl ]methanon (Sloučenina 75)
Sloučenina 75 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 47 za použití 4-methoxybenzylchloridu místo 3,4-dichlorbenzyl-
chloridu a získá se 133 mg (47 %) .
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7, 16 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 3,91 (m,
IH), 3,76 (s, 3H), 3,58 (m, IH), 3,53 (m, IH) , 3,41 (s, 2H),
3,06 (m, 2H), 2,58 (m, IH) , 2,33 (m, 4H), 2,14 (m, IH), 1,9-
1,4 (m, 6H), 11,2 (m, 2H) , 0,98 (m, 3H) ppm. MS m/z 34 6,4
(M+l).
Příklad 54
((2S) -l-Ethylpiperidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-lyl] methanon (sloučenina 76) □ · J 7 O · 3 O ' 7
0 7 0 7? »·) 7 »73 0 »0 0
7 7 0 7 0 7 0 .7 *) 7
7> <S 7 '*9 7 )3 0? Vj)í)
Sloučenina 76 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 47 za použití 4-fluorbenzylbromidu místo 3,4-dichlorbenzylchloridu a získá se 134 mg (49 %) produktu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,2 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 3,92 (m,
1H), 3,73 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H), 3,41 (s, 2H) ,
3,05 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,15 (m, 1H) , 1,82
(m, 1H), 1,75-1,38 (m, 5H), 1,22 (m, 1H), 0,95 (m, 3H) ppm . MS
m/z 334,4 (M+l).
Příklad 55
[4-(3, 4-Difluorbenzyl)-piperazin-l-yl]-((2S)-1-ethylpiperidin2-yl)methanon (Sloučenina 77)
Sloučenina 77 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 47 za použití 3,4-difluorbenzylbromidu místo 3,4-dichlor-benzylchloridu a získá se 185 mg (65 %) produktu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,28 (m, 1H) , 7,1£ i (m, 1H) , 7,10 (m,
1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3, 66 (m, 1H) ,
3,52 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,45 (m, 4H) , 2,25
(m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,88-1,55 (m, 5H), 1,34 (m, 1H), 1,08
(m, 3H) ppm. MS m/z 352,5 (M+l).
Příklad 56 • · ···········
O oe ee ·· ·· ·· ···· [4-((2 S)-l-Ethylpiperidin-2-karbonyl)piperazin-l-yl]fenylmethanon (sloučenina 78)
221 mg (0,74 mmol) dihydrochloridu ((2S)-l-ethylpiperidin-2yl)piperazin-l-ylmethanonu se suspenduje v 5 ml bezvodého dichlormethanu. K roztoku se přidá 0,45 ml (2,6 mmol) N,N-diisopropylethylaminu a potom se přikape 0,095 ml (0,81 mmol) benzoylchloridu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 5 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za použití gradientu 100 % dichlormethanu až 6 % methanolu v dichlormethanu a získá se 110 mg (45 %) sloučeniny 78.
*H NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t, 3H) ; 1,1-1,9 (m, 7H) ; 2,1 (šs, 1H) ; 2,7 (šs, 1H) ; 3,0 (šs, 2H) ; 3,2-3,9 (m, 7H) ; 4,1 (šs, 1H); 7,4 (m, 5H) ppm. MS m/z 330 (M+l).
Příklad 57
Hydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzoyl)piperazin-l-yl]methanonu (Sloučenina 79)
Sloučenina 79 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 56 za použití 4-flourobenzoylchloridu místo benzoylchloridu a získá se 148 mg (54 %) produktu ve formě hydrochloridu.
1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 1,2 (t, 3H); 1,5 (m, 1H) ; 1,65 (široký t, 2H); 1:85 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 3,1 (m, 1H) ; 3,5 (m, 4H) ; 3,7 (m, 5H) ; 4,3 (m, 1H) ; 7,1 (t, 2H) ;
7,4 (m, 2H) ppm. MS m/z 348 (M+l).
Příklad 58
nyaxo cnx οϊϊσ” i t -oenz en s uxx onyipípera zxn-1 - yl) - \ vxs) -1 - e t n y i p i peridin-2-yl)-methanonu (Sloučenina 80)
Sloučenina 80 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 56 za použití benzensulfonylchloridu místo 4-flourobenzoylchloridu a získá se 117 mg (45 %) produktu ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 0,85 (t, 3H) ; 1,1-1,2 (m, 1,5H);
1,4-1,55 (m, 2, 5H); 1,6 (d, 1H); 1,7 (d, 1H) ; 1,8 (t, 1H); 2,0
(m, 1H); 2, 4 (m, 1H) ; 2,9 (šs, 2H) ; 3,0 (d, 4H) ; 3,5-3,8
(široký dd, 2H) ; 3,9 (šs, 1H); 4,1 (šs, 1H) ; 7,5 (t, 2H); 7,6
(t; 1H); 7,7 (d, 2H) ppm. MS m/z 366 (M+l).
Příklad 59
Hydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzensulfonyl)-piperazin-l-yl]methanonu (Sloučenina 81)
Sloučenina 81 se připraví podle postupu popsaného v příkladu za použití 4-flourobenzensulfonylchloridu místo 4-flourbenzoylchloridu a získá se 181 mg (67 %) produktu ve formě hydrochloridu.
• · XH NMR (CDC13, 500 MHz): δ 1,0 (t, 3H) ; 1,2-1,5 (m, 3H) ; 1,6 (d, 1H) ; 1,7-1,8 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H) ; 2,85 (m, 3H) ; 2,95 (m, 2H) ; 3,4-3,6 (m, 5H) ; 4,1 (m, 1H) ; 7,2 (t, 2H) ; 7,7 (m, 2H) ppm. MS m/2 384 (M+l).
Sloučeniny popsané v příkladech 60 až 64 se připraví za použití postupu ilustrovaného ve schématu 6.
Příklad 60
l-Benzhydryl-4-((2S)-l-ethylpiperidin-2-ylmethyl)piperazin (Sloučenina 100) ml (10 mmol) 1M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran se při teplotě místnosti přidá k roztoku 150 mg (0,36 mmol) 1-[4'(1,1-difenylmethyl) piperazin-l-yl] -1- ( (S) -l-ethylpiperidin-2yl)methanonu (sloučenina 1) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 dny, potom se rozloží přikapáním dalšího methanolu. Směs se odpaří ve vakuu a získá se čirý, viskózní olej. Surový produkt se rozpustí v 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se 1 ml acetonu a roztok se míchá 30 minut. Směs se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a potom se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za získání čirého oleje, který se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce směsí 100:5 dichlormethan/methanol a získá se 72 mg sloučeniny uvedené v názvu.
• · · β ee β ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,31 (m, 4Η) , 7,18 (m, 4Η) , 7,11 (m, 2Η), 4,10 (s, 1H), 3,15-2,60 (m, 5H) , 2,58-2,08 (m, 10H), 1,8 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,29 (m, 1H), 1,13 (m, 3H) ppm. MS: m/z (M+l) 378,5.
Příklad 61
4-benzyl-l-((2 S)-l-ethylpiperidin-2-ylmethyl)piperidin (sloučenina 101)
Sloučenina 101 se připraví redukcí sloučeniny 26 podle postupu popsaného v příkladu 60 a získá se 141 mg produktu.
XH NMR (DMSO-dg, 500 MHz) δ 7,45 (m, 2H) , 7,36 (m, 3H) , 4,23 (m, 3H), 3,99 (m, 1H) , 3, 88-3, 68 (m, 2H) , 3,64 (m, 1H) , 3,533,22 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,44 (m, 0,5H), 2,22 (m, 0,5H), 2,07-1,61 (m, 9H) , 1,43 (t, 3H) ppm. MS m/z (M+l)
301,5
Příklad 62
1-[bis-(4-fluorfenyl)methyl]-4-((2S)-l-ethylpiperidin-2ylmethyl)piperazin (Sloučenina 102)
ΦΦ φφ ·· ·♦ ·· ·· • ·’ · φ · · · · · · » · ···· ···· ·· · • ·· φ · · · · · φ · · · φφφ* φφφφ φφ* ·· φφ φφ ·« β® φφφφ
Sloučenina 102 se připraví redukcí sloučeniny 25 podle postupu popsaného v příkladu 60 a získá , se 369 mg produktu.
ΤΗ NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,72 (m, 4H) , 7,12 (m, 4H) , 5,48 (d, 1H), 3,63 (šs, 0,5H), 3,43 (m, 1H) , 3,34 (m, 1,5H), 3,22-2,75 (m, 11H), 2,62 (m, 1H) , 1,95 (m, 0,5H), 1,86 (m, 0,5H), 1,721,58 (m, 3H) , 1,48 (m, 2H) , 1,25 (m, 3H) ppm. MS: m/z (M+l)
414,6.
.............Příklad.63................ ............ .................................... , - - ; -............----,,
Syntéza ((2S,4R)-l-benzyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl)(4-benzylpiperidin-l-yl)methanonu (sloučenina 153)
Krok A
terc-butylester (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (sloučenina 151)
K 5,0 g (21,6 mmol) Boc-4-hydroxyprolinu v 20 ml dichlormethanu se přidá 3,0 g (23,9 mmol) diisopropylkarbodiimidu a 3,2 g (23,8 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Po 1 hodině se přidá 4,2 g (23,8 mmol) 4-benzylpiperidinu. Roztok se míchá 12 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml dichlormethanu a promyje se 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Produkt se čistí pomocí flash chromatografie a získá se 6,67 g (80 %) produktu ve formě bílé pěny.
• · ·· ·· • · ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,45-7,20 4,90-4,45 (m, 2Η) ; 4,10-3,55 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,35-1,70 (m, 7H), (rotamery)), 1,40-1,10 (m, 2H) ppm. MS '· ·
(m, 5H) , 5,40 (s, 1H) ,
3,30-3,00 (m, 1H)., 2,75-
1, 60 & 1,50 (s,s 9H
m/z 389,5 (M+l)>
Krok B
terc-butylester (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-methoxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (Sloučenina 152)terc-butylester 2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu se přikape k 113 mg (2,83 mmol) hydridu sodného promytého hexanem suspendovaného v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 0,5 hodině míchání se přidá 402 mg (2,83 mmol) methyljodidu a roztok se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie a získá se 720 mg (výtěžek 70 %) jantarově zbarveného oleje.
*H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,20-6, 90 (m, 5H) , 4,90-4,45 (m, 2H) , 4,15-3,50 (m, 3H) , 3,35 & 3,31 (s, s, 3H (rotamery)), 3,202,90 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,30-1,65 (m, 6H), 1,60 &l,50 (s, s 9H (rotamery)), 1,40-7,10 (m, 2H) ppm. MS m/z 403,5 (M+l).
Krok C ' ·&··
((2S, 4R)-l-benzyl-4-methoxypyrrolidin-2-yl)-(4-benzylpiperdin1-yl)methanon (Sloučenina 153)
720 mg (1,79 mmol) terc-butylesteru 2-(4-benzylpiperidin-lkarbonyl)-4-methoxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny se reaguje s plynným chlorovodíkem v ethylacetátu. Po 1 hodině se roztok odpaří a použije se bez dalšího čištění. Alkylace se provádí tak, jak je popsáno výše, z (4-benzylpiperidin-l-yl),'(4-methoxypyrrolidin-2-yl)methanonu a 459 mg (2,68 mmol) benzylbromidu a po flash chromatografii se získá 400 mg produktu. Konečná sloučenina 153 se převede na citrát a získá se 592 mg (výtěžek 57 %) produktu.
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,20-6, 90 (m, 10H) , 4,50-4,40 (d,
2H), 4,90-3,10 (m, 5H), 3,05 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, ÍH), 2,001,80 (m, ÍH) , 1,60-1,35 (m, 4H) , 1,30-1,10 (m, 2H) ppm. MS:
m/z 393,5 (M+l).
Příklad 64
Syntéza methylesteru [(2S,4R)-l-Benzyl-5-(4-benzylpiperidin-lkarbonyl)pyrrolidin-3-yloxyl]octové kyseliny (Sloučenina 155)
Í.Yl
Ί· • ·
tercbutylester (2S,4R)-2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-methoxykarbonylmethoxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (Sloučenina 154)
..Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přikladu 63 (krok B) , kdy se ze sloučeniny 151 (1,0 g, 2,57 mmol) a methylbromacetátu (488 mg, 5,14 mmol) získá 581 mg (výtěžek 49 %) požadovaného produktu.
NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 4,95-4,65 (m, 2H) ,
4,45-3, 65 (m, 8H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,70-2,20 (m, 5H) , 1,901,70 (m, 3H), 1,60-1,45 (s,s, 9H (rotamery)), 1,45-1,15 (m, 2H) ppm. MS: m/z 461,5 (M+l).
Krok B
Methylester [(2S,4R)-l-benzyl-5-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)pyrrolidin-3-yloxyl]-octové kyseliny (sloučenina 155)
Sloučenina 155 se připraví podle postupu popsaného v příkladu
63, krok C, z 581 mg (1,26 mmol) terc-butylesteru 2-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-4-methoxy-karbonylmethoxy-pyrrolin-lkarboxylové kyseliny a 324 mg (1,89 mmol) benzylbromidu a po flash chromatografií se získá 270 mg (výtěžek 48 %).
XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,40-6, 95 (m, 10H) , 4,50-4,40 (m,
1H), 4,10-3,65 (m, 5H) , 3,70-3,20 (m, 5H), 2,71-2,62 (m, 1H) ,
2,40-2,35 (m, 3H), 2,20-1,90 (m, 2H), 1, 60-1,40 (m, 4H), 1,ΣΟΙ, 00 (m, 3H) ppm. MS: m/z 451,5 (M+l).
Příklad 65
Kombinační syntéza sloučeniny podle schématu 7
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také připravit podle syntetického schématu 7. Kondenzace příslušné Boc-Aminokyseliny (150 pmol) s aminy (300 pmol) se provádí za použití Ncyklohexankarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyrenové pryskyřice (300 μιηοΐ) tak, jak je popsáno v příkladu 22. Získané aminoamidy chráněné skupinou Boc se reagují s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Po 3 hodinách třepání, filtraci a odpaření se získá čistý produkt ve formě hydrochloridu.
Výše uvedené produkty se převedou do 1 ml methanolu a převedou se do bloku reakčních jamek obsahujících přebytek uhličitanu draselného suspendovaného v 5 ml acetonitrilu. Směsi se reagují s příslušným alkylhalogenidem (300 pmol) a reakční blok se třepe 24 hodin při teplotě místnosti nebo při 50 °C, v závislosti na použitém alkylhalogenidu. Po filtraci a odpaření se získají surové sloučeniny. Čištění se provádí za použití HPLC na reverzní fázi za eluce směsí voda/acetonitril/0,1 % kyseliny trifluoroctové a získají se požadované produkty, což se ověří pomocí LC/MS.
'0 ·
0 · · 0 0000 000
0 '0 0 4 0 0* ·0 4 ·Φ0 0·0
Tabulka 2 obsahuje sloučeniny, které byly připraveny tímto způsobem nebo^ pomocí postupu popsaného ve schématu 3 (viz. příklad 11) a jejich hmotnová spektra.
Tabulka 2
Sloučeniny se připraví podle schématu 3 (N-methylované deriváty) nebo schématu 7 (N-ethylované nebo N-benzylované deriváty) .
# Struktura MS (mfc) # Struktura MS (m/z)
200 333,51 201 F 411,56
i Struktura MS (mfe) # Struktura MS (m/z)
202 < φχσ ό I 301,57 203 F· vpOrX 426,58
204 xyxo 301,57 205 F j^ýcro. 428,59
206 1 o 363,55 207 F 5\cM. 428,59
213 lO-F 490,56 209 F ΟγΰιΧ 428,59
215 F 9 'L 5Α°θ« 490,57 211 F wA, > ° 432,52
« Struktura MS (m/z) # Struktura MS (m/z)
224 F 9/ro, 476,5 225 . F > O 490,57
226 O -'J 0, 320,1 227 OvCno X. 377,60
228 1 o 333,51 229 c>cro cř ’ 377,60
230 F 1 o 446,45 231 X í 439,59
?32 .^A/XO o 287,54 233 ο^ΡγΧΧΧ'3 439,59
234 ςλ/ΧΌ > 0 299,53 2^5 o^no 439,59
to» *· » · · · » · ·· » · · '« » to · a to· toto
* Struktura MS (m/z) # Struktura MS (m/z)
236 3Yro 313,57 237 F ντο. οΎ 474,52
238 315,60 239 F 488,55
240 ν,ΓΌ 315,60 241 Λ Cúcro, 490,57
242 /JO 315,60 243 F & 490,57
244 > o 319,53 245 JT<X Gť ‘ 490,57
·· ·· β · « « • 9 ·· » · · « » « β
9» ee »· ®· «9
C · « 9 · ·« · · ·· · · · • ·· · · 9 · 9 • « e e * e * e« ee ·« a®*·
# Struktura MS (m/z) # Struktura MS (m/z)
246 377,60 247 ............ F σ'4 552,54
248. QrO^XO 377,60 249 o-ogcm. 552,54
250 377,60 251 <y 4 552,54
252 Q$ro o 377,60 253 552,54
254 F 400^57 255. rAxcř 420,1
• · O · » · · · · -«ή»· · · «««β 4 · · · eee β é » » « * «® 0 · · · 0 9
* Struktura MS (mfc) # Struktura ·* ,·. ·· * · .! MS (m/z)
256 OXÁio> 382,1 257 χΛχτΧ '? 413,1
258 ^χΛν, τα 332,0 259 <xxro, / 0 319^1
260 360,2 261 oyzr(X 381,1
262 346,1 263 ςγΧΧΧ γ1 331,1
264 λχ/ο^ 346,1 265 359,1
266 • C^°;O, 408,1 257 345,1
&» « 0
0 β 0 β β
# Struktura MS (m/z) # Struktura MS (m/z)
268 ^°Ό, 410,1 269 407,1
270 joYw 333,1 271 399,1
272 χΑχσ ο 395,2 273 395,1
274, 345,1 275 ogcrci. 39^.1
276/ nVuy 373,2 277, Í\O~O, 417,1
• · « · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ····
# Struktura MS (m/z) # Struktura MS (m/z)
27,8 359,2 279. Tl 399,1
Příklad 66
Neuroprotektivní aktivita
Z patnáctidenních embryí krys Sprague-Dawley (Harlan) se vyjme ventrální mesencefalická oblast, disociuje se na jednobuněčnou suspenzi prostřednictvím kombinace trypsinizace a triturace (Costantini a kol., Neurobiol Dis., str. 97-106 (1998). Disociované VM buňky se umístí do 96jamkové mikrotitrační destičky potažené poly-L-ornithinem při hustotě 85 000 buněk/jamka v
100 μΐ DMEM doplněného 18% koňským sérem deaktivovaným zahřátím, 0,24 % glukózy, 2 mM glutaminu a 50 u/ml penicillinu/streptomycinu a inkubují se v inkubátoru s atomosférou 5 % oxidu uhličitého. Po 1 dnu v kultuře (DIVÍ) se médium nahradí 100 μΐ konečného média (DMEM doplněné lx N2 kokteilem (GibcoBRL) , 0,12 % glukózy, 2 mM glutaminu a 50 jednotek/ml penicillinu/streptomycinu) obsahujícím DMSO nebo různé koncentrace sloučenin podle předkládaného vynálezu. V DIV5 se indukuje neuroexcitotické poškození přidáním různých koncentrací NMDA agonisty receptoru glutamátu (100 až 400 μΜ). Kultury se inkubují s néurotoxinem 20 hodin a vliv neurofilinových sloučenin se hodnotí za použití vysokoafinitní absorpce 3H-dopaminu podle postupu zveřejněného v Park a Mytilineou; Brain Res., 599, str. 83-97 (1992).
Tabulka níže uvádí výsledky tohoto testu pro různé sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Tabulka 3
Aktivita sloučenin
Sloučenina č. EC50 (nM) Sloučenina č. EC50 (nM)
1 A 20 A
2 C 21 A
4 C 24 C
7 A 25 B
8 C 26 A
11 C 27 C
15 A 28 A
16 B 29 B
17 B 30 A
31 B 35 B
36 c 37 C
38 C 39 A
40 C 41 A
42 A 43 B
44 A 45 B
46 C 47 A
48 A 49 A
50 B 51 C
52 A 53 B
55 B 57 B
58 A 59 B
60 A 61 B
62 B 63 C
64 C 65 A
.66 c 69 A
70 B 71 C
72 C 73 c
74 C 75 c
76 B 77 B
78 C 79 B
80 c 81 C
84 A 85 A
86 A 87 C
88 B 89 B
90 A 100 A
101 A 102 A
103 A 153 C
155 C 200 B
201 C 202 B
203 B 204 B
205 A 206 A
·· ·· ·· i* β e e e e - e e
Sloučenina č. EC50 (nM) Sloučenina č. EC50 (nM)
207 B 209 B
211 e 213 c
215 c 216 C
217 c 218 B
219 B 220 C
221 A 222 C
223 A 224 C
225 A 226 B
227 B 228 C
229 C 230 C
231 B 232 B
233 B 234 C
235 C 236 B
237 C 238 A
239 C 240 A
241 C 242 A
243 C 244 C
245 B 246 A
247 C 248 B
249 C 250 C
251 C 252 C
253 C 254 B
255 A 256 B
257 B 258 B
259 B 260 A
261 A 262 A
263 A 264 B
265 A 266 B
267 A 268 A
269 B 270 B
271 A 272 B
273 A 274 C
275 A 276 A
277 A 278 A
279 A
V tabulce výše unamená symbol A hodnotu EC50 nižší, než 100 nM; B znamená hodnotu EC50 100 až 500 nM; a C znamená hodnotu EC50 vyšší, než 500 nM. Všechny sloučeniny testované výše mají hodnoty EC50 nižší, než 1250 nM. Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou vykazovat detekovatelnou aktivitu při tomto testu.
Příklad 67
Příprava hydrochloridu ((2S)-l-ethylpiperidin-2-ylj[4-(4fluorbenzyliden)piperidin-l-yl]methanonu (Sloučenina 84)
Krok A terc-Butylester 4-(4-fluorbenzyliden)piperidin-l-karboxylové kyseliny (Sloučenina 82)
54,2 g (133,2 mmol) 4-Fluorbenzyltrifenylfosfoniumchloridu se suspenduje v 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K suspenzi se přidá 5,35 g (133,2 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Během 1 hodiny se přikape roztok 25 g (125,5 mmol) terc-butyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu a získá se surový produkt ve formě žlutého viskózního oleje. Surový produkt se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelu za eluce gradientem hexan až hexan-ethylacetát (7:3). Čisté frakce se spojí a odpaří a získá se 25,83 g (výtěžek 70 %) sloučeniny 82 ve formě bílé, krystalické látky.
Krok B
Hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyliden)piperidinu (sloučenina 83)
695 mg (2,38 mmol) terc-butylesteru 4-(4-fluorbenzylidenjpiperidin-l-karboxylové kyseliny (sloučenina 82) se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu a roztokem se při teplotě místnosti probublává bezvodý plynný chlorovodík dokud se směs nezahřeje. Reakční směs se míchá 1 hodinu, potom se odpaří ve vakuu a získá se 521 mg (výtěžek 96 %) požadovaného produktu ve formě bílé, krystalické látky.
Krok C
hydrochlorid ((2S)-l-ethylpiperidin-2-yl)[4-(4-fluorbenzyliden) piperidin-l-yl]methanonu (Sloučenina 84)
Sloučenina 84 se připraví z (2S)-l-ethylpiperidin-2-ylkarboxylové kyseliny a hydrochloridu 4-(4-fluorbenzyliden)piperidinu (Sloučenina 83) podle postupu popsaného v příkladu' 1 a získá se 234 mg (70 %) produktu ve formě hydrochloridu.
XH NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,23 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,84 (m, 0,5H), 3,72 (m, 2H) , 3,65 (m,2H), 3,55 (m, 0,5H), 3,23 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,53 (m, 2H) , 2,44 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) , 1, 88-1,68 (m, 3H), 1,38 (t, 3H). MS m/z 331,04 (M+l) · · ·
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9999 • ··
99
k·
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrrolidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzyliden)piperidin-l-yl]methanon (sloučenina 85)
Sloučenina 85 se připraví z (2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a hydrochloridu 4-(4-fluorbenzyliden)piperidinu (sloučenina 83) podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 310 mg (79 %) produktu ve formě hydrochloridu XH NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 7,57 (m, 2H) , 7,48 (m, 3H) , 7,22 (m, 2H), 7,08 (m, 2H) , 6,46 (m, 1H) , 4,79 (m, 1H) , 4,50 (d, 1H) ,
4,32 (d, 1H), 3,71 (m, 1,5H), 3,62 (m, 0,5H), 3,48-3,21 (m,
3,5H), 2,65 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,42 až 2,22 (m, 3H) , 2,12 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) . MS m/z 379,12 (M+l).
Příklad 69
Hydrochlorid ((2S)-l-benzylpyrrolidin-2-yl)-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]methanonu (sloučenina 86)
Sloučenina 86 se připraví z (2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-(4-fluorfenyl)piperazinu podle postupu poI c cg c e e e ee eeee psaného v příkladu 1 a získá se 620 mg (72 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 2H), 4,02 (m, (m, 5H), 2,38
368,3 (M+l).
500 MHz) δ 7,34 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 6,84 (m, 1H),. 3, 96-3,68 (m, 4H) , 3,55 (m, 2H), 3,26-2,95 (m, 1H), 2,21 (m, 1H) , 1,92 (m, 3H) . MS m/z
Příklad 70
( (2 S)-l-benzylpyrrolidin-2-yl)-[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1 yl]methanon (sloučenina 87)
Sloučenina 87 se připraví z (2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylkarboxylové kyseliny a 4-(4-fluorbenzyl)piperazinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 210 mg (výtěžek 36 %,) produktu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,25 (m, 7H), 6, 95 (m, 2H) , 3,90 (d,
1H), 3, 65-3,49 (m, 4H) , 3,41 (s, 2H) , 3,31 (m, 1H) , 2, 97 (m,
1H), 2,25 (m, 6H) , 2,13 (m, 1H), 1,81 (m,. 2H), 1,72 (m, 1H) .
MS m/z 382,16 (M+l).
9 ·» ·· ·· ·♦ ί, ·’*·····'».*· '· * ···· 4 '9 44 4 4 4.
Λ · * * « « · '· · · * * *
Hydrochlorid (1-aza-bicyklo[2,2,2]okt-2-yl)[4-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-yl]methanonu (sloučenina 88)
Sloučenina 88 se připraví z 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny a 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu podle postupu popsaného v příkladu 1 a získá se 30 mg (19 %) produktu ve formě hydrochloridu.
1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,09 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,61 (d,
1H) , 4,01-3,88 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,21-: 3,03
(m, 2H), 2,92' (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 2,25 (m, 1H) , 2,05 (d,
1H) , 1,80-1,55 (m, 7H), 1,39 (m, 1H), 1,15 (m, 2H) . MS m/z
:331,08 (M+l) .
Příklad 72
Hydrochlorid [4- (4-fluorbenzyl)piperidin-l-yl]-(1-methyl1,2,5, 6-tetrahydropyridin-3-yl)methanonu (sloučenina 89)
Sloučenina 89 se připraví z hydrochloridu arekaidinu a 4-(4fluorbenzyl)piperidinu podle postupu popsaného v příkladu 33 a získá se 1,26 g (91 %) produktu ve formě hydrochloridu.
·· ·· φφ ·· φφ φφ « Φφ ιφ φ 9 · φ φ φ .φ φ φ Φ ΦΦ φ · ΦΦ · Φ · • Φ Φ Φ · φ Φ Φ ΦΦΦ Φ ·
ΦΦΦΦ φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ® <φ· ΦΦΦΦ
XH NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,08 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 6,04 (s,
1H), 4,28 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,93 (d, IH),- 3, 67 (d, 1H) ,
3,48 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 3H) , 2,56
(m, 2H) , 2,47 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,62 (m, 2H) , 1,06 (m,
2Η). MS m/z 317,2 (Μ+1).
Příklad 73
Hydrochlorid [4-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-yl]-(1-methylpiperidin-3-yl)methanonu (sloučenina 90)
200 mg Sloučeniny 89 se rozpustí v 10 ml ethanolu. K roztoku se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a baňka se naplní vodíkovou atmosférou při tlaku 100 kPa. Po 3 hodinách se reakční směs filtruje přes křemelinu a odpaří se za zsíkání sloučeniny 90 ve formě čirého viskózního oleje, který se převede na 132 mg hydrochloridu.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,07 (m, 2H) , 6, 88 (m, 2H) , 4,43 (d, 0,5H), 4,38 (d, 0,5H), 3,88 (d, 0,5H), 3,76 (d, 0,5H), 3,503,22 (m, 3H), 3,18 (s, 0,5H), 3,10 (m, 0,5H), 2,98 (m, 2H),
2,85 (m, 1H), 2,78 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 2,48 (m, 2H) , 1,941,34 (m, 7H), 1,3-0,92 (m, 3H) . MS m/z 319,3 (M+l).
·· ·· 9» 99 ·· '9 9 9<· · · · · 9 « 9 9
9 99 9 9 99 · * 9
9 9-9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 '9 9 '99 99 99 φ* 99 99
Příklad 74
Dihydrochlorid (4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-[(2S)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-piperidin-2-yl]methanonu (sloučenina 91)
Sloučenina 91 se připraví z dihydrochloridu l-[4-(l,l-difenylmethyl)piperazin-l-yl]-(2S)-piperidin-2-ylmethanonu a 3,4dichlorbenzylchloridu podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 21 v příkladu 9 a získá se 56 mg (56 %) produktu ve formě dihydrochloridu.
aH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,48-7,25 (m, 10H), 7,21 (d, 2H),
7,15 (m, 1H), 4,21 (s, 1H) , 3,81 (d, 2H) , 3,65 (s, 2H), 3,24
(m, 2H), 2,91 (s, 1H) , 2,38 (s, 4H), 1,98 (s, 1H), 1,75 (s,
3H), 1,51 (s, 2H) , 1,29 (s, 2H). MS m/z 523,01 (M+l).
Příklad 75
Dihydrochlorid 1-((2S)-l-benzylpyrrolidin-2-ylmethyl)-4-(4fluorbenzyl)piperidinu (Sloučenina 103)
·· *· H ·» ·* 0* •4 · » » · · · 4 4 · · 4
4*4« 4 · *· 4 4 « ·· · · · 4 0 »00 · · «044 0-444 044
0 *« 5* Z* 4 4 4 4 4 4
Sloučenina 103 se připraví redukcí sloučeniny 49 podle postupu
popsaného v příkladu 60 a získá se 241 mg (89 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě dihydrochloridu.
XH NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7,38-7,30 (m, 5H), 7,09 (m, 2H), 6,98
(m, 2Ή), 4,3 (d, 1H), 3 ,33 (m, 1H), 2,97 (šs, 3H) , 2,66 (m,
2H), 2,52 (d, 2H), 2,37 (šs, 1H), 2,18 (šs, 1H) , 1,98 (m, 3H),
1,85-1,55 (m, 5H), 1,51 (m, 1H) , 1,32 (m, 2H) . MS m/z 367,4
(M+l).
I když bylo popsáno mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že tyto základní příklady lze pozměnit za získání jiných provedení, která využívají sloučeniny a způsoby podle předkládaného vynálezu. Proto je třeba poznamenat, že rozsah tohoto vynálezu je definován patentovými nároky, nikoli konkrétními provedeními, která jsou uvedena pouze formou příkladů.

Claims (21)

  1. NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, kde ve jmenovaném kruhovém systému:
    a. každý kruh je nezávisle částečně nenasycený nebo plně nasycený;
    b. každý kruh obsahuje 3 až 7 kruhových atomů nezávisle na sobě vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
    c. ne více, než 4 kruhové atomy ve skupině Q jsou vybrány z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomu síry;
    d. jakýkoli atom síry je popřípadě nahrazen skupinou S (O) nebo skupinou S(O)2;
    e. nejméně jeden kruh obsahuje kruhový atom dusíku, který je substituovaný skupinou R1;
    f. jeden až pět atomů vodíku v Q je popřípadě a nezávisle na sobě nahrazen skupinou vynranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená alke'· · nylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkyl]Ar obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkenylová nebo O-alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkenyl nebo alkynyl]-Ar obsahující v alkenylové části a v alkynylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina Ο-Ar; a
    g. Q není indolová skupina nebo pyroglutamová skupina, kde každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar-, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná cykloalkylovou skupinou, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar-; kde jedna ža dvě skupiny CH2 jmenované alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny v R1 jsou popřípadě a nezávisle « nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S (0) , skupinou
    S(0)2z skupinou C(0) nebo skupinou N(R2), kde pokud R1 je vázaná k atomu dusíku, skupina CH2 skupiny R1 vázaná přímo ke jmenovanému atomu dusíku nemůže být nahrazená skupinou C(0);
    Ar je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová
    102 skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 1Hindazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8naftyridinylová skupina, nebo jakýkoli jiný chemicky vhodný monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomů síry, kde každá skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkenyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskU103 pina, skupina -N(R3)(R4), karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo .alkenyl)karboxamidová- skupina obsahu-, jící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)sulfonamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená N,N-di-(alkyl nebo alkenyl) sulfonamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku;
    každá skupina R3 a R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina; nebo kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
    X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, skupina (R2)2, skupina N(R2), atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), nebo skupina S(O)2<
    Y je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vazba, skupina -0-, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová
    104 skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde Y je vázaná k vyznačenému -kruhu prostřednictvím jednoduché, vazby nebo dvojné vazby; a kde jedna až dvě ze skupin CH2 jmenovaných alkylových, alkenylových nebo alkynylových skupin je popřípadě a nezávisle na sobě nahrazených atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(O), skupinou S(O)2, skupinou C(O) nebo skupinou N(R2);
    p j e 0, 1 nebo 2;
    každá skupina A a B je nezávisle vybraná z atomu vodíku nebo skupiny Ar; nebo jedna ze skupin A nebo B není přítomná; a kde dva kruhové atomu uhlíku v uvedené kruhové struktuře mohou být navzájem vázány prostřednictvím přímé alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímé alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku za vzniku bicyklické skupiny.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Q je vybraná z pětičlenného až šestičlenného částečně nenasyceného nebo pkně nasyceného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden kruhový atom dusíku a čtyři až pět kruhových atomů uhlíku, kde jmenovaný kruh je popřípadě kondenzovaný ke tříčlennému kruhu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Q je vybraná ze skupiny, kterou tvoří piperidylová skupina nebo pyrrolidylová skupina popřípadě substituovaná na jednom z kruhových atomů uhlíku fenylovou skupinou, methylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou; nebo 3-azabicyklo[3,1,0]hexylovou skupinou. .
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá skupina alkyl-Ar obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina obsahující přímou alkylovou skupinu s 1 sž 6 atomy uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
    105 nebo skupina alkenyl-Ar obsahující přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s 3 -až 6 atomy uhlíku. .
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, -CH2-fenylová skupina, -CH2-methylfenylová skupina, -CH2-methoxyfenylová skupina, -CH2-fluorfenylová skupina, -CH2-difluorfenylová skupina, -CH2-CH2-fenylová skupina, -CH2-cyklopropylová skupina, skupina -CH2-CH=C (CH3) 2, skupina -CH2-CH=CH2, nebo -CH2-CH=CH-fenylová skupina.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde p j e 0 nebo 1; a
    X je atom uhlíku nebo atom dusíku.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je vazba, skupina -0-, skupina -CH<, nebo skupina =CH<.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde jedna ze skupin A nebo B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyridylová skupina a druhá ze skupin A nebo B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná pyridylová skupina, nebo není přítomná.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde jedna ze skupin A nebo B je nepřítomná nebo je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, fenylová skupina, chlorfenylová skupina, dichlorfenylová skupina, fluorfenylová skupina, nebo difluorfenylová skupina a druhá ze skupin A nebo Bje vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, chlorfenylová skupina, dichlorfenylová skupina, fluorfenylová skupina nebo difluorfenylová skupina.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde jmenovaná sloučenina je vybraná z kterékoli ze sloučenin 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30,
    106
    39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, ,102, 103,_205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 275, 246, 255, 260, 261, 262 276, 277, 278, nebo 279. , 263, 265, 267, 268, 271, 273, 11. Kompozice, vyznačuj ící s e t í m , že obsahuje
    sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 v množství dostatečném pro stimulaci nervového růstu nebo pro prevenci neurodegenerace; a farmaceuticky přijatelný nosič.
    12. Kompozice podle nároku 11, vyznačuj íc í s e t í m , že dále obsahuje neurotrofní faktor. 13. Kompozice podle nároku 12, vyznačuj íc í s e t í m , že jmenovaný neurotrofní faktor je vybrán ze skupiny
    kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), růstový faktor podobný insulinu (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty, jako je gIGF-1 a Des(1-3)IGF-I, kyselý a bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF, v tomto pořadí), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozku (BDNF), ciliární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od buněčného kmenu glií (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
  11. 14. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že jmenovaná kompozice je formulovaná pro perorální nebo parenterální podávání pacientovi.
  12. 15. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že jmenovaná kompozice je formulovaná pro perorální nebo parenterální podávání pacientovi.
  13. 16. Způsob podpory obnovení neuronů nebo prevence poškození neuronů u pacienta nebo na ex vivo nervových buňkách, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání jmenovanému pacientovi nebo ošetření jmenovaných buněk množstvím sloučeniny, které je dostatečné pro podporu obnovy neuronů • ·
    107 nebo pro prevenci poškození neuronů, kde jmenovaná sloučenina má obecný vzorec:
    kde každá skupina Q je monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, kde ve jmenovaném kruhovém systému:
    a. každý kruh je nezávisle částečně nenasycený nebo plně nasycený;
    b. každý kruh obsahuje 3 až 7 kruhových atomů nezávisle na sobě vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry;
    c. ne více, než 4 kruhové atomy ve skupině Q jsou vybrány z atomu dusíku, atomu kyslíku .nebo atomu síry;
    d. jakýkoli atom síry je popřípadě nahrazen skupinou S(O) nebo skupinou S(O)2;
    e. nejméně jeden kruh obsahuje kruhový atom dusíku, který je substituovaný skupinou R1; a
    f. jeden až pět atomů vodíku v Q je popřípadě a nezávisle na sobě nahrazen skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina -OH, skupina =0, skupina =N-OR1, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkyny-
    108 lová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar, přímá nebo rozvětvená Ó-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina O-[alkyl]Ar obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená O-alkenylová nebo O-alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina O-[alkenyl nebo alkynyl]-Ar obsahující v alkenylové části a v alkynylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina Ο-Ar; kde každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, - přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar-, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku •substituovaná cykloalkylovou skupinou, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou Ar-; kde jedna ža dvě skupiny CH2 jmenované alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny v R1* jsou popřípadě a nezávisle nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(O), skupinou S(O)2, skupinou G(O) nebo skupinou N(R2), kde pokud R1 je vázaná k atomu dusíků, skupina CH2 skupiny R1 vázaná přímo ke jmenovanému atomu dusíku nemůže být nahrazená skupinou C(O);
    Ar je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 1naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, __·· *· fcfc -fc • ♦ fc ·« trithianylová skupina, skupina, isoindolylová
    109 isothiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3triazolylová skupina,. 1,3,4-thiadiazolylová skupina, 1,2, 4triazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, ,2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5indolizinylová skupina, indolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, ΙΗ-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4Hchinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolinylová skupina, isochinolinylové skupina, T, 2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, nebo jakýkoli jiný chemicky vhodný monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, kde každý kruh obsahuje 5 až 7 kruhových atomů a kde každý kruh obsahuje 0 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku nebo atomů síry, kde každá skupina Ar je popřípadě a nezávisle substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina =0, skupina -SO3H, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíků, přímá nebo rozvětvená skupina 0-[alkyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená skupina O-[alkenyl] obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0-benzylová skupina, 0-fenylová skupina, 1,2-methylendioxyskupina, skupina -N(R3)(R4), karboxylová skupina, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové části ί110 • '·
    9 9 · 9
    9 9 ~ 99 • · · '99 99 •9 9 9 9 9
    2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N,N-di(alkyl nebo alkenyl)karboxamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové částí 2 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená N-(alkyl nebo alkenyl)sulfonamidová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkenylové'části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená N,N-di-(alkyl nebo alkenyl)sulfonamidová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v každé alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku;
    každá skupina R3 a R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina; nebo kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh;
    každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá neborozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
    X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, skupina (R2)2, skupina N(R2), atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), nebo skupina S(O)2,
    Y je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vazba, skupina -0-, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo přímá nebo rozvětvená alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo přímá nebo rozvětvená alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde Y je vázaná k vyznačenému kruhu prostřednictvím jednoduché vazby nebo dvojné vazby; a kde jedna až dvě ze skupin CH2 jmenovaných
    111 • · · · • · «· · ·· ·· alkylových, alkenylových nebo alkynylových skupin je popřípadě a nezávisle na sobě nahrazených atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(O), skupinou S(0)2, skupinou C(0) nebo skupinou N(R2);
    p je 0, 1 nebo 2;
    každá skupina A a B je nezávisle vybraná z atomu vodíku nebo skupiny Ar; a kde dva kruhové atomu uhlíku v uvedené kruhové struktuře mohou být navzájem vázány prostřednictvím přímé alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo přímé alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku za vzniku bicyklické skupiny.
  14. 17. Způsob podpory obnovení neuronů nebo prevence poškození neuronů u pacienta nebo v ex vivo nerových buňkách, gliových buňkách, chromafinových buňkách nebo kmenových buňkách, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání jmenovanému pacientovi nebo ošetření jmenovaných buněk sloučeninou podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 v množství, které je dostatečné pro podporu obnovení neuronů nebo pro prevenci poškození neuronů.
  15. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje další krok podávání neurotrofního faktoru jmenovanému pacientovi buď jako součást vícečetné dávkovači formy společně se jmenovanou sloučeninou nebo jako oddělené dávkovači formy.
  16. 19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnuje další krok podávání neurotrofního faktoru jmenovanému pacientovi buď jako součást vícečetné dávkovači formy společně se jmenovanou sloučeninou nebo jako oddělené dávkovači formy.
    ·« ···· nebo 19, v v z ή a ·· · to· ' ' ' I II . ,. · · · · • · ·· • · -· · •· · '· (’· <·· ··
    112
  17. 20. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 č u j i oí se ti m ,--že jmenovaný neurotrofní faktor *je vybrán ze skupiny, kterou tvoří nervový růstový faktor (NGF), růstový faktor podobný insulinu (IGF-1) a jeho aktivní zkrácené deriváty, jako je gIGF-1 a Des(í-3)IGF-I, kyselý a bazický fibroblastový růstový faktor (aFGF a bFGF, v tomto pořadí), růstové faktory odvozené od krevních destiček (PDGF), neurotrofní faktor odvozený od mozku (BDNF), ciliární neurotrofní faktory (CNTF), neurotrofní faktor odvozený od buněčného kmenu glií (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) a neurotrofin 4/5 (NT-4/5).
  18. 21. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se tím, že se jmenovaný způsob použije pro léčení pacienta trpícího onemocněním vybraným ze skupiny, kterou tvoří neuralgie trigeminu, glosofaryngeální neuralgie, Bellova paréza, myasteniě gravis, svalová dystrofie, svalové poškození, progresivní svalová atrofie, progresivní bulbární dědičná svalová atrofie, syndrom vyhřeznutí, ruptury nebo prolapsu meziobratlové ploténky, cervikální spondylóza, onemocnění plexu, syndrom poškození hrudních výběžků, periferní neuropatie, jako jsou ty, které jsou způsobené olovem, dapsonem, klíštětem nebo porfyrií, další periferní myelinové poruchy, Alzheimerova nemoc, syndrom Gullain-Barre, Parkinsonova nemoc a další parkinsonická onemocnění, ALS, Touretteův syndrom, mnohočetná skleróza, další centrální myelinové poruchy, mrtvice a ischémie spojená s mrtvicí, neurální paropatie, další neurální degenerativní onemocnění, motorická neuronová onemocnění, poškození sedacího nervu, neuropatie spojená s diabetem, poškození míchy, poškození obličejového nervu a jiná traumata, neuropatie vyvolaná chemoterapií a jinou léčbou, Huntingtonova nemoc, a onemocnění spojená s fibrilizací proteinu, jako je onemocnění difuzních Lewyho tělísek, varianta Alzheimerovy nemoci související s Lewyho tělísky, familiární britská demence a frontotemporální demence.
    (· · • · · 9 • ·· >
    • ··· 9 Ι· » • ·· •· '9 · • >· ·
    113 '· (9 '9 • ·
  19. 22. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se jmenovaný způsob—použije pro léčení pacienta trpícího onemocněním vybraným ze skupiny, kterou tvoří neuralgie trigeminu, glosofaryngeální neuralgie, Bellova paréza, myastenie gravis, svalová dystrofie, svalové poškození, progresivní svalová atrofie, progresivní bulbární dědičná svalová atrofie, syndrom vyhřeznutí, ruptury nebo prolapsu meziobratlové ploténky, cervikální spondylóza, onemocnění plexu, syndrom poškození hrudních výběžků, periferní neuropatie, jako jsou ty, které jsou způsobené olovem, dapsonem, klíštětem nebo porfyrií, další periferní myelinové poruchy, Alzheimerova nemoc, syndrom Gullain-Barre, Parkinsonova nemoc a další parkinsonická onemocnění, ALS, Touretteův syndrom, mnohočetná skleróza, další centrální myelinové poruchy, mrtvice a ischémie spojená s mrtvicí, neurální paropatie, další neurální degenerativní onemocnění, motorická neuronová onemocnění, poškození sedacího nervu, neuropatie spojená s diabetem, poškození míchy, poškození obličejového nervu a jiná traumata, neuropatie vyvolaná chemoterapií a jinou léčbou, Huntingtonova nemoc, a onemocnění spojená s fibrilizací proteinu, jako je onemocnění difuzních Lewyho tělísek, varianta. Alzheimerovy nemoci související s Lewyho tělísky, familiární britská demence a frontotemporální demence.
  20. 23. Způsob podle nároků 18 a 19, vyznačující se t i m , že se jmenovaný způsob použije pro léčení pacienta trpícího onemocněním vybraným ze skupiny, kterou tvoří neuralgie trigeminu, glosofaryngeální neuralgie, Bellova paréza, myastenie gravis, svalová dystrofie, svalové poškození, progresivní svalová atrofie, progresivní bulbární dědičná svalová atrofie, syndrom vyhřeznutí, ruptury nebo prolapsu meziobratlové ploténky, cervikální spondylóza, onemocnění plexu, syndrom poškození hrudních výběžků, periferní neuropatie, jako jsou ty, které jsou způsobené olovem, dapsonem, klíštětem nebo porfyrií, další periferní myelinové poruchy, Alzheimerova *· «« • · · ·* 44
    114 nemoc, syndrom Gullain-Barre, Parkinsonova nemoc a další parkinsonická onemocnění, ,ALS, Touretteův syndrom, mnohočetná skleróza, další centrální myelinové poruchy, mrtvice a ischémie spojená s mrtvicí, neurální paropatie, další neurální degenerativní onemocnění, motorická neuronová onemocnění, poškození sedacího nervu, neuropatie spojená s diabetem, poškození míchy, poškození obličejového nervu a jiná traumata, neuropatie vyvolaná chemoterapií a jinou léčbou, Huntingtonova nemoc, a onemocnění spojená s fibrilizací proteinu, jako je onemocnění difuzních Lewyho tělísek, varianta Alzheimerovy nemoci související s Lewyho tělísky, familiární britská demence a frontotemporální demence.
  21. 24. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se jmenovaný způsob použije pro léčení pacienta trpícího onemocněním vybraným ze skupiny, kterou tvoří neuralgie trigeminu, glosofaryngeální neuralgie, Bellova paréza, myastenie gravis, svalová dystrofie, svalové poškození, progresivní svalová atrofie, progresivní bulbární dědičná svalová atrofie, syndrom vyhřeznutí, ruptury nebo prolapsu meziobratlově ploténky, cervikální spondylóza, onemocnění plexu, syndrom poškození hrudních výběžků, periferní neuropatie, jako jsou ty, které jsou způsobené olovem, dapsonem, klíštětem nebo porfyrií, další periferní myelinové poruchy, Alzheimerova nemoc, syndrom Gullain-Barre, Parkinsonova nemoc a další parkinsonická onemocnění, ALS, Touretteův syndrom, mnohočetná skleróza, další centrální myelinové poruchy, mrtvice a ischémie spojená s mrtvicí, neurální paropatie, další neurální degenerativní onemocnění, motorická neuronová onemocnění, poškození sedacího nervu, neuropatie spojená s diabetem, poškození míchy, poškození obličejového nervu a jiná traumata, neuropatie vyvolaná chemoterapií a jinou léčbou, Huntingtonova nemoc, a onemocnění spojená s fibrilizací proteinu, jako je onemocnění difuzních Lewyho tělísek, varianta Alzheimerovy nemoci souvi«9 ·· ’ · · 9, * 9 ♦· »· ► · · « ’ · ·· ·* ·· 115 sející s Lewyho tělísky, familiární britská demence temporální-demence.
CZ20022720A 2000-02-11 2001-02-09 Deriváty piperazinu a piperidinu pro pouľití při léčení a prevenci poąkozených neuronů CZ20022720A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18194400P 2000-02-11 2000-02-11
US24733000P 2000-11-10 2000-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022720A3 true CZ20022720A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=26877657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022720A CZ20022720A3 (cs) 2000-02-11 2001-02-09 Deriváty piperazinu a piperidinu pro pouľití při léčení a prevenci poąkozených neuronů

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1257544B1 (cs)
JP (1) JP2003522767A (cs)
KR (1) KR20020073586A (cs)
CN (1) CN1210274C (cs)
AP (1) AP2002002596A0 (cs)
AU (1) AU4146401A (cs)
BR (1) BR0108175A (cs)
CA (1) CA2398822A1 (cs)
CO (1) CO5261503A1 (cs)
CZ (1) CZ20022720A3 (cs)
EA (1) EA200200847A1 (cs)
EE (1) EE200200442A (cs)
HR (1) HRP20020737A2 (cs)
HU (1) HUP0301391A3 (cs)
IL (1) IL150849A0 (cs)
IS (1) IS6477A (cs)
MX (1) MXPA02007790A (cs)
NO (1) NO20023787L (cs)
NZ (1) NZ520638A (cs)
PE (1) PE20011081A1 (cs)
PL (1) PL357177A1 (cs)
SK (1) SK11452002A3 (cs)
WO (1) WO2001058891A2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
DE60219295T2 (de) 2001-02-28 2008-01-03 Merck & Co., Inc. Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
ES2272703T3 (es) 2001-02-28 2007-05-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4.
DE60232238D1 (de) 2001-02-28 2009-06-18 Merck & Co Inc Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
EP1411940B1 (en) 2001-07-18 2008-10-15 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
ES2276950T3 (es) 2001-09-06 2007-07-01 Schering Corporation Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
WO2003037338A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
JP2006505531A (ja) 2002-09-11 2006-02-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペラジン尿素誘導体
WO2004031148A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
WO2004078716A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co. Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
HUE026904T2 (en) 2003-04-24 2016-08-29 Incyte Holdings Corp Aza-spiroalkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
CN1988906A (zh) 2004-07-19 2007-06-27 默克公司 用作黑皮质素－4受体激动剂的酰基化哌啶衍生物
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101243072A (zh) * 2005-06-20 2008-08-13 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物
CA2609957A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Carbon-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine h3 antagonists
GB0514018D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
JP2009525319A (ja) 2006-02-02 2009-07-09 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション ｔｒｋＢアンタゴニストを投与することにより肥満を治療する方法
AP2780A (en) 2006-10-18 2013-09-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
ES2917979T3 (es) 2013-07-31 2022-07-12 Novartis Ag Derivados de Piridazina 1,4-disustituidos y su uso para tratar afecciones relacionadas con la deficiencia de SMN
JP6985179B2 (ja) * 2018-02-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 プロリンアミド化合物の製造方法
KR20220030222A (ko) 2019-05-31 2022-03-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US3862937A (en) * 1972-02-23 1975-01-28 Univ Mississippi 6-Phenethyl-3-piperidinecarboxamides
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5290793A (en) * 1989-09-12 1994-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same
FR2705095B1 (fr) 1993-05-12 1995-06-23 Adir Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
AR010744A1 (es) * 1996-12-09 2000-07-12 Guildford Pharmaceuticals Inc Inhibidores polipropilos de ciclofilina
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003522767A (ja) 2003-07-29
NO20023787L (no) 2002-10-11
AU4146401A (en) 2001-08-20
CO5261503A1 (es) 2003-03-31
PE20011081A1 (es) 2001-10-22
EP1257544A2 (en) 2002-11-20
HUP0301391A2 (hu) 2003-08-28
IS6477A (is) 2002-07-19
EA200200847A1 (ru) 2003-02-27
AP2002002596A0 (en) 2002-09-30
EE200200442A (et) 2003-12-15
BR0108175A (pt) 2003-01-28
NZ520638A (en) 2004-05-28
SK11452002A3 (sk) 2003-03-04
PL357177A1 (en) 2004-07-26
CA2398822A1 (en) 2001-08-16
CN1404477A (zh) 2003-03-19
MXPA02007790A (es) 2002-10-17
CN1210274C (zh) 2005-07-13
EP1257544B1 (en) 2012-07-25
HRP20020737A2 (en) 2005-10-31
KR20020073586A (ko) 2002-09-27
NO20023787D0 (no) 2002-08-09
WO2001058891A2 (en) 2001-08-16
HUP0301391A3 (en) 2010-03-29
WO2001058891A3 (en) 2002-04-25
IL150849A0 (en) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022720A3 (cs) Deriváty piperazinu a piperidinu pro pouľití při léčení a prevenci poąkozených neuronů
US20040034019A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives
US6486151B2 (en) N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6528533B2 (en) Azo amino acids derivatives
US6849630B2 (en) Cyclized amino acid derivatives
EP1546103B1 (en) Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
US6949655B2 (en) Acyclic piperidine derivatives
US20030144253A1 (en) Acyclic and cyclic amine derivatives
JP2006504717A5 (cs)
US20030191110A1 (en) Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
US6677359B2 (en) N-substituted glycine derivatives
US6747042B2 (en) N-heterocyclic derivatives
AU2002344734A1 (en) Acylic piperazine and piperidine derivatives which are useful for treating neuronal damage
ZA200205933B (en) Piperazine and piperidine derivatives.