ES2276950T3 - Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. - Google Patents

Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. Download PDF

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Alan K. Mallams
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Yi-Tsung Liu
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el cual, R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en: a) halógeno; b) -OCF3 o -OCHF2; c) -CF3; d) -CN; e) alquilo o R18-alquilo; f) heteroalquilo o R18-heteroalquilo; g) arilo o R18-arilo; h) heteroarilo o R18-heteroarilo; i) arilalquilo o R18-arilalquilo; j) heteroarilalquilo o R12-heteroarilalquilo; k) hidroxi, I) alcoxi; m) ariloxi; n) SO2-alquilo; o) -NR11R12; p) -N(R11)C(O)R13, q) metilendioxi, r) difluorometilendioxi; s) trifluoroalcoxi; t) -SCH3 o -SCF3; y u) -SO2CF3 o -NHSO2CF3.

Description

Inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos.
Referencia cruzada con solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional Estadounidense número 60/317.715, presentada el 6 de septiembre de 2001.
Antecedentes 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3, a composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos y al uso de los compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos.
2. Descripción de la técnica relacionada
Las enfermedades dependientes de andrógenos, es decir las enfermedades cuyo inicio o progreso está asistido por actividad androgénica, son conocidas. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome ovárico poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos, es decir enfermedades cuyo inicio o progreso está asistido por actividad estrogénica también son conocidas. Estas incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz.
La actividad androgénica y estrogénica se pueden eliminar administrando antagonistas del receptor andrógeno o antagonistas del receptor de estrógeno, respectivamente. Ver, por ejemplo, WO 94/26767 y WO 96126201. La actividad androgénica y estrogénica también se pueden reducir suprimiendo la biosíntesis de andrógenos y estrógenos usando inhibidores de los enzimas que catalizan uno o más pasos de tal biosíntesis. La 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 (17\beta-HSD3) es la enzima primaria que transforma la testosterona en los testículos. La actividad androgénica y estrogénica también se puede reducir eliminando las secreciones ováricas o testiculares mediante métodos conocidos. Ver por ej. WO 90/10462, WO 91100731, WO 91/00733, y WO 86/01105. La 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 5 se describe en WO 97111162. Inhibidores nuevos de 17\beta-Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 y de tipo 5 se describen en WO 99/46279.
La Patente Estadounidense No. 5.665.735 revela compuestos útiles en el tratamiento del asma, alergia e inflamación, que son de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de la misma, en la cual:
AR^{1} (o Ar^{1}) representa
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
AR^{2} (o Ar^{2}) representa
3
o un grupo aromático heterocíclico de cinco miembros seleccionado del grupo que consiste en Fórmulas I a XII:
4
5
6
donde X representa O, S.
La Patente Estadounidense No. US 5.432.1175 revela compuestos que poseen actividad antialérgica y antiinflamatoria y son de fórmula:
7
donde:
AR^{1} representa
8
AR^{2} representa
9
o un grupo heterocíclico aromático de cinco miembros que contiene al menos un --O--, --S--, =N-- o --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
---
en la estructura anular,
T representa CH, C o N.
Las terapias actuales para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos y estrógenos incluyen el uso de glucocorticoides para bloquear secreciones adrenales y agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) que producen castración médica. Ambas terapias se asocian con efectos secundarios no deseables. Una terapia mejorada incluiría compuestos que inhiben específicamente la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3, evitando al mismo tiempo la inhibición de otras 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas. Tal mejora es proporcionada por la presente invención.
Síntesis de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos representados por la Fórmula (1):
10
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; sustituidos opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados de los siguientes:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3} u -OCHF_{2};
c)
-CF_{3};
d)
-CN;
e)
alquilo o R^{18}-alquilo;
f)
heteroalquilo o R^{18}-heteroalquilo
g)
arilo o R^{18}-arilo;
h)
heteroarilo o R^{18}-heteroarilo;
i)
arilalquilo o R^{18}-arilalquilo;
j)
heteroarilalquilo o R^{18}-heteroarilalquilo;
k)
hidroxi;
l)
alcoxi;
m)
ariloxi;
n)
-SO_{2}-alquilo;
o)
-NR^{11}R^{12},
p)
-N(R^{11})C(O)R^{13},
q)
metilendioxi;
r)
difluorometilendioxi;
s)
trifluoroalcoxi;
t)
-SCH_{3} o -SCF_{3}; y
u)
-SO_{2}CF_{3} o -NHSO_{2}CF_{3};
R^{3} es H, -OH, alcoxi o alquilo, siempre que cuando X sea N, R^{3} no sea -OH o alcoxi;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -OH, -OR^{14}, -NR^{11}R^{12}, -N(R^{11})C(O)R^{13}, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,
11
Z y/o X es N, entonces R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} cada uno no es -OH, -OR^{14}, -NR^{11}R^{12} o -N(R^{11})C(O)R^{13};
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en C(O)R^{15} y SO_{2}R^{15};
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, -CF_{3}, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, -NR^{11}R^{12}, y
-N(R^{11})C(O)R^{13}, siempre que cuando Z sea N, entonces R^{9} y R^{10} cada uno no es F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR^{11}R^{12} o -N(R^{11})C(O)R^{13};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en: -NR^{16}R^{17}, -OR^{16}, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por R^{18};
R^{16} y R^{17} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de los siguientes: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por R^{18}, siempre que cuando R^{15} es -OR^{16}, R^{16} no es H;
R^{18} es uno a cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi carbonilo, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, cicloalquilo; heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo;
X y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C y N; y donde alquilo representa (alquilo C_{1}-C_{20}).
Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación o asociación con un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso que comprende la inhibición de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa en un mamífero, por ej. un ser humano.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso que comprende el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos o estrógenos.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el uso que comprende el tratamiento o prevención del cáncer de próstata y otros neoplasmas dependientes de andrógenos, hiperplasia prostática benigna, neoplasia prostática intraepitelial, alopecia androgénica (es decir calvicie de patrón en pacientes de sexo masculino y femenino), hirsutismo, síndrome poliquístico ovárico y acné en un mamífero, por ej. un ser humano.
Asimismo, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento, que en combinación con al menos un agente anti-androgénico (es decir agentes que disminuyen la síntesis o actividad de andrógeno), es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento, que en combinación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna.
La presente invención además proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento, que en combinación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de alopecia (por ej., agonistas de canal de potasio o inhibidores de 5\alpha-reductasa), es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de caída de cabello.
La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento, que en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de a agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía, (por ej., prostatectomía) o terapia radioactiva, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de enfermedades proliferativas, en especial cánceres (tumores).
Para cada uno de los usos mencionados anteriormente de los compuestos novedosos, se administraría a un mamífero que necesita tratamiento o prevención de una o más enfermedades/trastornos anteriores una cantidad efectiva terapéuticamente de medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, solo o en combinación con cantidades efectivas terapéuticamente de otros agentes o terapias descriptas anteriormente.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Salvo que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican durante el transcurso de la presente memoria y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin importar si se emplea un término por sí mismo o en combinación con otros términos. Por consiguiente, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" tanto como a las partes "alquilo" de "alcoxi", etc.
Salvo que se sepa, enuncie o muestre lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de múltiples términos (múltiples términos que se combinan para identificar un resto único) a una estructura es a través del término nombrado del término múltiple. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo se une a uno de blanco a través de la última parte "alquilo" del sustituyente (por ej., estructura-alquil-cicloalquilo).
Cuando cualquier variable (por ej., arilo, R^{2}) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Asimismo, son admisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones producen compuestos estables.
Salvo que se enuncie, muestre o sepa lo contrario, todos los átomos ilustrados en fórmulas químicas para compuestos covalentes poseen en valencias normales. Por consiguiente, los átomos de hidrógeno, enlaces dobles, enlaces triples y estructuras anulares no necesitan describirse expresamente en una fórmula química general.
Los enlaces dobles, donde sean apropiados, se pueden representar en presencia de paréntesis alrededor de un átomo en una fórmula química. Por ejemplo, un resto carbonilo, -CO-, también se puede representar en una fórmula química mediante -C(O)- o -C(=O)-. De manera similar, un doble enlace entre un átomo de azufre y un átomo de oxígeno se puede representar en una fórmula química mediante -SO-, -S(O)- o -S(=O)-. Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar la presencia o ausencia de enlaces (dobles y triples) en una molécula unida de manera covalente. Por ejemplo, se reconoce fácilmente que una función carboxilo se puede representar mediante -COOH, -C(O)OH, -C(=O)OH o -CO_{2}H.
El término "sustituido" según se emplea en la presente, significa el reemplazo de uno o más átomos radicales, comúnmente átomos de hidrógeno, en una estructura dada con un átomo o radical seleccionado de un grupo especificado. En las situaciones donde más de un átomo o radical reemplazado con un sustituyente seleccionado de un mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser, salvo que se especifique de otra manera, ya sea iguales o diferentes en cada posición. Los radicales de grupos especificados, tales como grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, independientemente de o junto con otro, pueden ser sustituyentes en cualquiera de los grupos especificados, salvo que se indique de otra manera.
"Alquilo" representa una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que posee la cantidad indicada de átomos de carbono. Preferentemente, la cantidad de átomos de carbono es de 1 a 20, más preferentemente 1 a 10, aún más preferentemente la cantidad de átomos de carbono es 1 a 6. Cuando no se especifica la cantidad de átomos de carbono, se pretende de 1 a 20 carbonos. "Alquilo inferior " representa una cadena hidrocarbonada recta o ramificada que posee 1 a 6 átomos de carbono.
El término "químicamente posible" se aplica comúnmente a una estructura anular presente en un compuesto y significa que la estructura anular se esperaría que sea estable por parte de un artesano con experiencia.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" según se emplea en la presente, significa un anillo carbocíclico químicamente posible no aromático, estable, saturado, no sustituido o sustituido que posee, preferentemente, de tres a quince átomos de carbono, más preferentemente, de tres a ocho átomos de carbono. El radical de anillo de carbono cicloalquilo es saturado y puede estar fusionado, por ejemplo, benzofusionado, con uno o dos anillos cicloalquilo, aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono endocíclico que produzca una estructura estable. Los anillos carbocíclicos poseen de cinco a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que posee al menos un heteroátomo.
El término "halógeno" o "Halo" (halógeno) pretende incluir fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "alcoxi" según se emplea en la presente, significa un átomo de oxígeno unido a una cadena hidrocarbonada, tal como un grupo alquilo (-O-alquilo). Grupos alcoxi representativos incluyen grupos metoxi, etoxi e isopropoxi.
El término "ariloxi" según se emplea en la presente, significa un átomo de oxígeno unido a un grupo arilo (-O-arilo).
El término "fluoroalquilo" representa una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que posee la cantidad indicada de átomos de carbono, sustituida por uno o más átomos de fluoro. Cuando no se especifica la cantidad de átomos de carbono, se pretende 1 a 20 carbonos.
"Arilo" se refiere a un sistema anular monocíclico o bicíclico que posee uno o dos anillos aromáticos que incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo y los similares. El grupo arilo puede ser no sustituido o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a una estructura a través de un grupo alquilo.
El término "heteroátomo" según se emplea en la presente, significa un nitrógeno, azufre u átomo de oxígeno. Los heteroátomos múltiples en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que posee al menos un heteroátomo.
El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se define en todos los anillos no aromáticos, heterocíclicos de 3-7 átomos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, tal como oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, morfolina, hidantoína, valerolactama, pirrolidinona y los similares.
El término "grupo funcional ácido heterocíclico" pretende incluir grupos tales como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol y similares.
"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos simples o benzofusionados de 5 o 10 miembros que consisten en 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-, -S, y -N=, siempre que los anillo no poseen átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, sulfhidrilo, amino, alquilamino y dialquilamino. Grupos heteroarilo representativos incluyen tiazoilo, tienilo, piridilo, benzotienilo y quinolilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido directamente a una estructura a través de un grupo alquilo.
Se pueden formar N-óxidos en un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R o en un sustituyente anular heteroarilo y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
El término "profármaco" según se emplea en la presente, representa compuestos que son precursores de fármacos que, a continuación de la administración a un paciente, liberan el fármaco, in vivo mediante un proceso químico o fisiológico (por ej., un profármaco cuando se lleva a un pH fisiológico o a través de una acción enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada). Se proporciona una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series (1987), y en Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Ass'n y Pergamon Press (1987), cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente a modo de referencia.
Según se emplea en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que se produce, directa o indirectamente, a partir de la combinación de componentes especificados en las cantidades especificadas.
La frase "cantidad efectiva" según se emplea en la presente, significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de manera significativa y positiva los síntomas y/o afecciones a ser tratadas (por ej., proporcionar una respuesta clínica positiva). la cantidad efectiva de un componente activo para usarlo en una composición farmacéutica variará con la afección particular que se somete a tratamiento, la seriedad de la afección, la duración del tratamiento, el origen de una terapia concurrente, el(los) componente(s) particulares activos que se emplean, el(los) excipiente(s) particulares aceptables para uso farmacéutico que se emplean y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico que asiste.
Según se emplea en la presente el término "enfermedad" pretende incluir cualquier afección anormal física o mental, que incluye trastornos, al igual que cualquier síntoma que se somete a evidencia de una enfermedad o tras-
torno.
El término "compuesto que posee la fórmula I", y los similares según se emplea en la presente, representa un compuesto que posee una estructura química comprendida por la fórmula e incluye cualquiera y cada uno de los isómeros (por ej., enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotámeros, tautómeros) y profármacos del compuesto. Estos compuestos pueden ser neutros, ácidos o alcalinos y además pueden incluir sus sales, solvatos, ésteres y similares aceptables para uso farmacéutico.
Todos los isómeros de los compuestos de la presente invención son considerados ya sea en mezcla o en forma esencialmente pura. La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los isómeros posibles y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que poseen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Salvo que se indique de otra manera, los compuestos novedosos indicados con 1 o 2 sobre la fórmula corresponden al primer y segundo isómeros, respectivamente, en eluir de una columna de cromatografía quiral durante la separación de una mezcla de diastereómeros.
Se hace referencia a los siguientes mediante las abreviaturas que se indican: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOST); ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA); trietilamina (Et3N); dietiléter (Et_{2}O); cloroformiato de etilo (ClCO_{2}Et); hidrocloruro de 1-(3-dirnetlaminopropil)-3-etil carbodiimida (DEC); t-butoxicarbonilo (BOC); grupo fenilo (Ph); isocianato de trimetilsililo
(TMSNCO); cloruro de acetilo (AcCl); acetonitrilo (CH_{3}- CN); n-butillitio (n-BuLi); trietilamina (TEA); yoduro de metilo (Mel); sulfóxido de dimetilo (DMSO); dietilamina (DEA); isopropanol (IPA); N-metilmorfolina (NMM); ácido acético (AcOH); hidruro de litio y aluminio (LAH); bicarbonato de di-ter-butilo (BOC)_{2}O; hidruro de diisubutil aluminio (DIBAL-H); bromuro de metil magnesio (MeMgBr); y anhídrido acético (Ac_{2}O).
Según se emplea en la presente los siguientes términos poseen los siguientes significados salvo que se indique de otra manera:
"Al menos uno" significa "uno o más" preferentemente 1 a 12, más preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1, 2 o 3.
Agente antineoplásico - significa un agente quimioterapéutico efectivo contra el cáncer;
Concurrentemente - significa (1) de manera simultánea en el tiempo; y
Secuencialmente - significa (1) administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención o (b) agente anti-neoplásico y/o terapia radioactiva) seguido de la administración del otro componente; después de la administración de un componente, el segundo componente se puede administrar esencialmente inmediatamente después del primer componente o el segundo componente se puede administrar después de un tiempo efectivo después de la administración del primer componente, el período de tiempo efectivo es la cantidad de tiempo dada para obtener el beneficio máximo de la administración del componente.
Agentes quimioterapéuticos
Las clases de compuestos que se pueden emplear como agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (que incluyen análogos sintéticos), y sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de esa clase se proporcionan a continuación.
Agentes alquilantes (que incluyen mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida.
Antimetabolitos (que incluyen antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina deaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (que incluyen vinco alcaloides, antibióticos antitumor, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel (paclitaxel se encuentra disponible en el mercado como Taxol® y se describe en mayor detalle a continuación en la subsección de título "Microtubule Affecting Agents"), Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones-\alpha y \beta (en especial IFN-\alpha), Etopósido y Tenipósido.
Agentes hormonales y esteroides (que incluyen análogos sintéticos): 17\alpha- Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tamoxifen, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin y Zoladex.
Sintéticos (que incluyen complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Ralozifrina, Droloxifina y Hexametilmelamina.
Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describen en "Physicians' Desk Reference" (PDR) (Catálogo de Referencia Médica), por ej., Edición 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya revelación se incorpora a la presente a modo de referencia.
Ejemplos de agentes biológicos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, interferon-\alpha, interferon-\beta y terapia génica.
Agentes que afectan a microtúbulos
Según se emplea en la presente, un agente que afecta a microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que posee un efecto anti-mitótico, afectando una formación y/o acción de microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de microtúbulos.
Los agentes que afectan a microtúbulos útiles en la invención son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica e incluyen, pero sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ej., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maytansina (NSC 153858), rizoxin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ej., derivados (por ej., NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epothilona y discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de tales agentes también se describen en la literatura científica y de patentes, ver, por ej., Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Los agentes que afectan microtúbulos especialmente preferidos son los compuestos con actividad similar a paclitaxel. Estos incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. Paclitaxel y sus derivados se pueden obtener en el mercado. Además, los métodos para preparar paclitaxel y derivados de paclitaxel y análogos son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica (ver, por ej., Patentes Estadounidenses Nos: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972. y 5.296.506).
Más específicamente, el término "paclitaxel" según se emplea en la presente se refiere al fármaco que se puede obtener en el mercado como Taxol® (número de NSC: 125973). El Taxol® inhibe la replicación celular eucariota reforzando la polimerización de restos de tubulina en ramilletes de microtúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en estructuras adecuadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel posee interés generado debido a su eficacia en pruebas clínicas contra tumores refractarios a fármacos, que incluyen tumores glandulares de ovarios y glándulas mamarias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Agentes adicionales que afectan a los microtúbulos se pueden evaluar usando uno de los muchos ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo un ensayo semi-automatizado que mide la actividad polimerizante de tubulina de análogos de paclitaxel en combinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en mitosis (ver Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
En general, la actividad de un compuesto de prueba se determina contactando una célula con aquel compuesto y determinando si se interrumpe o no el ciclo celular, en especial a través de la inhibición de un evento mitótico. Tal inhibición se puede mediar mediante la interrupción del aparato mitótico, por ej. la interrupción de la formación normal de husos. Las células donde la mitosis se interrumpe se pueden caracterizar mediante morfología alterada (por ej. compactación de microtúbulos, incremento de la cantidad de cromosomas, etc.).
En una realización preferida, los compuestos con actividad de polimerización de tubulina se analizan in vitro. Los compuestos se analizan contra células WR21 cultivadas (derivadas de ratones de la línea 69 2 wap-ras) para determinar la inhibición de la proliferación y/o la morfología celular alterada, en especial para determinar la compactación de microtúbulos. La selección in vivo de compuestos con pruebas positivas se puede llevar a cabo entonces usando ratones lampiños que portan células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de análisis son descriptos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150.
Otros métodos de análisis de compuestos para la actividad deseada son conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Típicamente, estos comprenden ensayos para la inhibición del ensamblado y/o desensamblado de microtúbulos. Los ensayos para el ensamblado de microtúbulos son descriptos, por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Moles. Biol., 89: 737-758. La Patente Estadounidense No: 5.569.720 también proporciona ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad similar al paclitaxel.
Los métodos para la administración segura y efectiva de los agentes que afectan a los microtúbulos mencionados anteriormente son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR) (Catálogo de referencia médica), por ej., edición de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA).
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento, que en combinación con al menos un agente anti-androgénico (es decir agentes que disminuyen la síntesis o actividad de andrógenos); es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
Ejemplos de tales agentes anti-androgénicos incluyen, pero sin limitación, inhibidores de 5\alpha-reductasa de tipo 1 y/o tipo 2, por ej. finasteride, SKF105,657, LY191,704, LY320,236, dutasteride, Flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, por ej. leuprolide y zoladex, antagonistas de LHRH, por ej. abarelix y cetrorelix, inhibidores de 17\alpha-hidroxilasa/C17-20 liasa, por ej. YM116, CB7630 y liarozol; inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 y/u otras isoenzimas de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa /17\beta-oxidorreductasa, por ej. EM-1404.
Tipos de enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia prostática intraepitelial, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome ovárico poliquístico, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento, que en combinación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de la hiperplasia benigna. Ejemplos de tales agentes incluyen, pero sin limitación, antagonistas alfa-1 adrenérgicos, por ej. tamsulosina y terazosina.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento, que en combinación con al menos un agonista de canales de potasio, por ej. minoxidil y KC-516; o un inhibidor de 5\alpha-reductasa, por ej. finasteride y dutasteride, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de la caída del cabello.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento, que cuando se administra a un mamífero en combinación con uno o más de un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía, o terapia radioactiva, es para el uso que comprende el tratamiento o prevención de enfermedades proliferativas, en especial cánceres (tumores).
El agente anti-cáncer y/o cirugía y/o terapia radioactiva se puede administrar de modo concurrente o secuencial con un compuesto de la invención.
Ejemplos de cánceres (es decir tumores) que se pueden inhibir o tratar incluyen, pero sin limitación, cáncer de pulmón (por ej., adenocarcinoma pulmonar), cánceres pancreáticos (por ej., carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático de exocrina), cánceres de colon (por ej., carcinomas colorrectales, tales como por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cánceres renales, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mioelógena aguda (AML), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata.
Preferentemente para compuestos de la Fórmula (I),
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
-CN;
e)
alquilo (C_{1}-C_{20}) o R^{18}-(C_{1}-C_{20}) alquilo;
f)
heteroalquilo o R^{18}-heteroalquilo;
g)
arilo o R^{18}-arilo;
h)
heteroarilo o R^{18}-heteroarilo;
i)
arilalquilo o R^{18}-arilalquilo;
j)
heteroarilalquilo o R^{18}-heteroarilalquilo;
k)
hidroxi;
l)
alcoxi;
m)
ariloxi;
n)
-SO_{2}-alquilo;
o)
-NR^{11}R^{12};
p)
-N(R^{11})C(O)R^{13};
q)
metilendioxi;
r)
difluorometilendioxi;
s)
trifluoroalcoxi;
t)
-SCH_{3}; y
u)
-SO_{2}CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo,
12
siempre que cuando Z y/o X sea N entonces R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} cada uno no sea -OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo.
Más preferentemente para compuestos de la Fórmula (I),
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
trifluoroalcoxi;
e)
alquilo (C1-C6) o R^{18}-alquilo (C1-C6);
f)
heteroalquilo o R^{18}-heteroalquilo;
g)
arilo o R^{18}-arilo;
h)
arilalquilo o R^{18}-arilalquilo;
i)
heteroarilalquilo o R^{18}-heteroarilalquilo;
j),
alcoxi;
k)
-SO_{2}-alquilo; y
l)
-SO_{2}CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{9} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR^{14} o -NR^{11}R^{12}, 13 1300 siempre que cuando Z y/o X sea N entonces R^{4},
R^{5}, R^{7} y R^{9} no sean cada uno OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H. y alquilo; y
Z es C.
Aún más preferentemente para compuestos de la Fórmula (I),
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
alcoxi;
e)
trifluoralcoxi;
f)
alquilo (C1-C6);
g)
-SO_{2}-alquilo; y
h)
-SO_{2}CF_{3};
R^{3} es H o -OH, siempre que cuando X sea N, R^{3} no sea -OH;
\newpage
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo y 14
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -OR^{14} y -NR^{11}R^{12} siempre que cuando X sea N, R^{7} no sea -OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; y
Z es C.
Aún más preferentemente para compuestos de la Fórmula (I),
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3},
c)
alcoxi;
d)
trifluoroalcoxi;
e)
-CF_{3};
f)
-SO_{2}-alquilo; y
g)
-SO_{2}CF_{3};
R^{3} es H;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
(C1-C6), heteroalquilo y 15
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R^{15} y -SO_{2}R^{15};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -OR^{14} y NR^{11}R^{12}, siempre que cuando X sea N, R^{7} no sea -OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{11} es H o alquilo; y
Z es C.
Inclusive aún más preferentemente para compuestos de la Fórmula (I),
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
Br, F o Cl;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
metoxi;
e)
etoxi;
f)
ciclopropilmetoxi;
g)
-OCH_{2}CF_{3};
h)
-SO_{2}-alquilo; y
i)
SO_{2}CF_{3}
R^{3} es H;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y heteroalquilo;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, -OR^{11} y alquilo;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{14} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;
R^{13} es alquilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{16}R^{17}, -OR^{16} y alquilo;
R^{16} y R^{17} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo, siempre que cuando R^{15} sea -OR^{18}, R^{18} no sea H; y
Z es C.
Los compuestos ilustrativos de la Fórmula (I) se muestran a continuación en la Tabla A donde la numeración de compuestos S1, S2, etc. son independientes de la numeración empleada en la sección de Ejemplos.
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20
21
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37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
Se prefieren los compuestos representados mediante los siguientes números de la Tabla A anterior: S1-3, S5, S7-9, S11, S18, 518, S22, S26, S28, S30, S35, S37, S46, S48, S50, S52, S54-55, S57, S59, S61, S63, S65, S70, S85, S90, S92, S100-101, S105, S107-143, S145, S147-149, S156-164, S166, S168, S170, S172-175, S184, S186 y S204-240.
Se prefieren mayormente los compuestos representados mediante la siguiente numeración de la Tabla A anterior: S1, S8, S11, S26, S30, S37, S44, S46, S48, S50, S52, S54-55, S57, S59, S61, S63, S65, S70, S85, S90, S92, S101, S107-108, S116-118, S122, S126-131, S139, S141, S145, S147, S157-160, S168, S170, S172-175 y S219-229.
Aún de mayor preferencia es un compuesto representado mediante las siguientes numeraciones de la Tabla A anterior: S1, S8, S11, S26, S30, S37, S48, S50, S54, S61, S65, S70, S85, S101, S107-108, S117, S126-128, S131, S157-160, S174-175, S219-220 y S225-228.
Los compuestos de aún mayor preferencia están representados por la siguiente numeración en la Tabla A anterior: S8, S48, S50, S54, S108, S160, S174 y 3220.
Para compuestos de la invención que poseen al menos un átomo de carbono asimétrico, todos los isómeros, que incluyen diastereómeros, enantiómeros e isómeros rotativos son considerados como parte de la presente invención. La invención incluye d y l isómeros tanto en forma puro como en mezcla, que incluyen mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales o separando isómeros de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en forma no solvatada y solvatada, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con solventes aceptables para uso farmacéutico tal como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.
Un compuesto de fórmula I puede formar sales aceptables para uso farmacéutico con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de bases adecuados par ala formación de sales incluyen, pero sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio. También se contemplan las sales formadas con aminas aceptables para uso farmacéutico tal como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y los similares. Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por ej. aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Las sales de fenoles se pueden preparar calentando compuestos ácidos con cualquiera de las bases mencionadas anteriormente de acuerdo con procedimientos conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Para los fines de la invención las sales de aluminio, también son considerados oro y plata de los compuestos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Las sales se preparar contactando las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar tratando la sal con una solución de base acuosa diluida, tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o amonio.
Según se describió anteriormente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades proliferativas (cáncer), que incluyen tratar (inhibir) el crecimiento anormal de células que incluyen células transformadas en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ej., un mamífero tal como un ser humano), mediante la administración, de manera concurrente o secuencial, de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y una cantidad efectiva de a agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía (por ej. prostatectomía) y/o radiación (preferentemente radiación \gamma). Crecimiento anormal de células significa el crecimiento celular independiente de mecanismos regulatorios (por ej., inhibición del contacto o apoptosis), que incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogen ras activado; (2), células tumorales en las cuales la proteína ras se activa como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas.
En realizaciones preferidas, los usos de la presente invención incluyen usos para tratar o inhibir el crecimiento de tumores en pacientes que necesitan tal tratamiento (por ej., un mamífero tal como un ser humano) mediante la administración, concurrente o sucesivamente, de (1) una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y (2) una cantidad efectiva de un agente antineoplásico/microtúbulo; agente biológico, y/o cirugía (por ej. prostatectomía) y/o terapia radioactiva. Ejemplos de tumores que se pueden tratar incluyen, pero sin limitación, cánceres epiteliales, por ej., cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ej. adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ej., carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cáncer de mamas, cánceres renales, cánceres de colon (por ej., carcinomas colorectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de ovarios, y carcinoma de vejiga. Otros cánceres que se pueden tratar incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular de tiroides y síndrome mielodisplásico.
Datos biológicos Datos de inhibición de la 17\beta-hidroxisteroide deshidrogenasa Métodos
Para preparar la enzima 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana recombinante tipo 3 (17\beta-HSD3), se cultivaron células HEK-293 transfectadas de manera estable con 17\beta-HSD tipo 3 humano para confluencia y se cosecharon para enzimas. Las células se suspendieron en tampón de aislamiento (KH2PO420 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 0,25 M, PMSF 1 mM, 5 \mug/ml de pepstatina A, 5 \mug/ml de antidolor y 5 \mug/ml de leupeptina) para una concentración entre 5,0 x 106 y 1,0 x 107 células/ml. Las células se sonicaron sobre hielo usando un disruptor de células micro-ultrasónico en una configuración de salida de No. 40 durante cuatro explosiones de 10 segundos. Las células alteradas se centrifugaron entonces a 100.000 x g durante 60 min a 4ºC, y el gránulo resultante se resuspendió, se dividió en alícuotas en tubos micrófugos y se conservó a -80ºC.
Para medir la conversión de ^{14}C-androstenodiona en ^{14}C-testosterona, que se produce principalmente a través de la acción enzimática de 17\beta-HSD3, tampón de reacción (KH2PO4 12,5 mM, EDTA 1 mM), co-factor NADPH (1 mM final), compuesto de prueba, enzima 17\beta-HSD3 (proteína Mpg) y sustrato de ^{14}C-androstenodiona (100 nM; 2,7 nCi/tubo) se agregaron a tubos de vidrio de borosilicato 13 x 100 para un volumen total de 0,5 ml/tubo. Los tubos se colocaron en un baño de agua precalentado a 37ºC durante 30 minutos. La reacción se detuvo entonces agregando 1 ml de dietiléter. Los tubos se centrifugaron durante 20 minutos a 3000 rpm a 4ºC en una centrífuga de mesada y luego se congelaron rápidamente en un baño de hielo seco-metanol. La capa de éter se decantó en otro tubo de vidrio y luego se evaporó a sequedad usando gas nitrógeno comprimido. Las muestras se resuspendieron en cloroformo (20 ml) y se sembraron en placas de cromatografía en capa delgada de gel de sílice G60. El sustrato ^{14}C-androstenodiona y el producto ^{14}C-testosterona se separaron mediante la colocación de las placas en cloroformo:acetato de etilo (3:1). Las placas se secaron, se expusieron hasta el día siguiente, se escanearon y se cuantificaron sobre un FUJI FLA2000 Phosphorimager.
El porcentaje de inhibición de actividad de 17\beta-HSD3 es la diferencia entre el porcentaje máximo de unión específica ("MSB") y el 100%. El porcentaje de MSB se define mediante la siguiente ecuación, donde "dpm" representa "desintegraciones por minuto":
% de MSB = \frac{\text{(dpm de desconocido) - (dpm de unión no específica)}}{\text{(dpm de unión total) - (dpm de unión no específica)}} X 100
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La concentración a la cual un compuesto que posee formula I produce inhibición del 50% de unión se usa entonces para determinar una constante de inhibición ("Ki") usando la ecuación de Chang-Prusoff.
Se reconocerá que los compuestos que poseen la fórmula I pueden inhibir 17\beta-HSD3 en proporciones variables. Los compuestos útiles para la práctica de la invención exhiben afinidades potentes para unirse a 17\beta-HSD3 según lo medido por los valores de Ki (en nM). Las actividades (potencias) para estos compuestos se determinan midiendo sus valores de Ki. Cuanto menor valor de Ki, más activo es un compuesto para inhibir una enzima NK particular.
Los compuestos de la presente invención poseen un rango de actividad de unión a 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 de alrededor de 0,005 nM a alrededor de > 100 nM. Preferentemente, los compuestos de la presente invención posee una actividad de unión en el rango de alrededor de 0,005 nM a 100 nM, más preferentemente alrededor de 0,005 a 50 nM, y aún más preferentemente alrededor de 0,005 nM a 10 nM. Los compuestos aún más preferidos poseen una actividad de unión en el rango de alrededor de 0,005 nM a 0,050 nM.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descriptos mediante la presente invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólido incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden incluir de alrededor de 5 a alrededor del 95 por ciento de componentes activos. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, pastillas y cápsulas se pueden emplear como formas de dosificación sólida adecuada para la administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de fabricación para carias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o agua-propileno para inyección parenteral o adición de edulcorantes u opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma en polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende transformar, justo antes de usarlas, en preparaciones en forma sólida para cualquier administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. La composición transdérmica puede tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o de tipo reservorio como son convencionalmente en la técnica para este fin.
Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ej. una cantidad efectiva para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o regular desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg, preferentemente de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 750 mg, más preferentemente de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 500 mg y más preferentemente aún de alrededor de 0,01 mg a alrededor de 250 mg, de acuerdo con la aplicación en particular.
La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección que se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuada para una situación en particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Para mayor conveniencia, la dosificación total se puede dividir y administrar en partes durante el día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la Fórmula (I) se regularán de acuerdo con el criterio del doctor que asiste (medico) considerando factores tales como edad, condición, tamaño del paciente al igual que la gravedad de la enfermedad que se somete a tratamiento. También se puede emplear un régimen de dosificación del compuesto de fórmula (I) puede ser una administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferentemente 10 a 1000 mg/día, más preferentemente 50 a 600 mg/día, en terapias intermitentes de dosis divididas en dos a cuatro (preferentemente dos) (por ej., una semana de tres semanas o tres de cuatro semanas).
El agente quimioterapéutico y/o terapia radioactiva se puede administrar asociado con los compuestos de la presente invención de acuerdo con la dosificación y el cronograma de administración enumerado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en Physicians Desk Reference (PDR) (catálogo de referencia médica) al igual que protocolos terapéuticos conocidos en la técnica. La Tabla 1.0 siguiente proporciona rangos de dosificación y regímenes de dosificación de algunos agentes quimioterapéuticos de ejemplo útiles en los métodos de la presente invención. Será evidente para aquellas personas con experiencia en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o terapia radioactiva se pueden variar dependiendo de la enfermedad que se somete a tratamiento y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia radioactiva sobre esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con el conocimiento del médico idóneo, los protocolos terapéuticos (por ej., cantidades de dosificación y tiempos de administración se pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes quimioterapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el paciente y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
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TABLA 1.0 Dosificación de Agentes Quimioterapéuticos de Ejemplo y Regímenes de Dosificación 
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Cisplatino: 50 - 100 mg/m^{2} cada 4 semanas (IV)*
Carboplatino: 300 - 360 mg/m^{2} cada 4 semanas (IV)
Taxotere: 60 - 100 mg/m^{2} cada 3 semanas (IV)
Gemcitabina: 750 - 1350 mg/m^{2} cada 3 semanas (IV)
Taxol: 65 - 175 mg/m^{2} cada 3 semanas (IV)
*(IV)-por vía intravenosa
Los agentes anti-androgénicos, agentes benignos prostáticos anti-hiperplasia, agonistas de canal de potasio y agentes biológicos se pueden administrar asociados con los compuestos de la presente invención de acuerdo con la dosificación y cronograma de administración enumerados en la hoja de información del producto de los agentes aprobados en el Physicians Desk Reference (PDR) (catálogo de referencia médica), al igual que protocolos terapéuticos conocidos en la técnica. Será evidente para aquellas personas con experiencia en la técnica que la administración de los agentes se puede variar dependiendo de la enfermedad que se somete a tratamiento y a los efectos conocidos de los agentes sobre la enfermedad. Asimismo, de acuerdo con el conocimiento del médico idóneo que asiste, los protocolos terapéuticos (por ej., cantidades de dosificación y tiempos de administración) se puede variar en vista de los efectos observados de los agentes administrados al paciente y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden producir mediante procesos conocidos para aquellas personas idóneas en la técnica en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos siguientes.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según se ilustra en los ejemplos representativos siguientes.
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Esquema 1
49
Según se muestra en el Esquema 1, el núcleo de piperazin-piperidina se puede agregar a un cloruro apropiado. La desprotección y acilación da el producto deseado.
Esquema 2
50
De manera alternativa, para aquellas piperazinas modificadas estéricamente, el acoplamiento directo es exitoso para dar el producto deseado regioquímicamente, según se muestra en el Esquema 2 anterior.
Esquema 3
51
Los análogos regioquímicos se pueden preparar a través de la modificación secuencial de grupos protectores según se muestra en el Esquema 3 anterior.
Esquema 4
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52
La síntesis de los cloruros deseados se puede lograr mediante la adición de un organometálico apropiado a un aldehído apropiado (ver el Esquema 4 anterior). El alcohol resultante se convierte luego en el cloruro requerido en condiciones estándar en condiciones estándar.
Esquema 5
53
Las piperazinas sustituidas se pueden preparar a través de la reducción de dicetopiperazinas disponibles en el mercado, o de manera alternativa, de los aminoácidos deseados, según se muestra en el Esquema 5 anterior.
Esquema 6
54
El ácido piperidin N-BOC o N-acilo acético se puede preparar según se describió anteriormente a través de la reducción del ácido 4-piridin-acético (ver el Esquema 6 anterior).
La invención revelada en la presente se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, y no se debe considerar que los mismos limitan el alcance de la revelación. Pueden ser evidentes rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas para aquellas personas idóneas en la técnica.
Ejemplo de preparación 1
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55
A una solución de DCC (43,2 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se agregó N-t-BOC-L-leucina (10 g, 43,2 mmol). A la suspensión resultante se agregó N-bencilglicinato de etilo (8,1 ml, 1,0 eq.) durante 15 minutos. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente 1 hora, se filtró y el concentrado para dar un aceite (20,7 g, LCMS: MH+ = 407). El intermediario se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a través del cual HCl (g) se hizo burbujear durante 4 horas. La solución se purgó con N_{2} y se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con saturado NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un sólido que se empleó sin purificación adicional (11,3 g, 100% de rendimiento). LCMS: MH+ = 261.
Ejemplo de preparación 2-5.10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 1, usando los aminoácidos apropiados enumerados en la Columna 2 de la Tabla 1 siguiente, se prepararon los compuestos enumerados en la Columna 3 de la Tabla 1 (Compuesto).
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TABLA 1
56 
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Ejemplo de preparación 6
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57 
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A una solución de (S)-3-isopropil-2,5-piperazindiona (5,0 g, 32 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC se agregó LAH (137 ml, 1,0 M en THF, 4,3 eq.) gota a gota. Una vez completa la adición, la solución resultante se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición lenta y secuencial de agua (5,23 ml), NaOH 1N (5,23 ml), y agua (5,23 ml). La suspensión resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite. El residuo se lavó con EtOAc (4 X 100 ml) y los orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un gradiente de MeOH al 5%, MeOH AL 10%, 5% (NH_{4}OH al 10%) en MeOH, 10% (NH_{4}OH al 10%) en MeOH, y 20% (10% de NH_{4}OH) en MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido (3,03 g, 74% de rendimiento). LCMS: MH+ =
129.
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Ejemplo de preparación 7-13.1
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 6, usando las piperazindionas apropiadas enumeradas en la Columna 2 de la Tabla 2 siguiente, se prepararon los compuestos enumerados en la Columna 3 de la Tabla 2 (Compuesto).
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TABLA 2 
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58
59 
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Ejemplo de preparación 14
60
A la solución del producto del Ejemplo de preparación 9 (8,2 g, 31,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agregó (BOC)2O (7,5 g, 1,02 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción se desactivó mediante la adición de saturado NaHCO_{3} y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un 10% de EtOAc en solución de hexanos como eluyente (10,6 g, 99% de rendimiento). LCMS: MH+ = 333.
Ejemplos de preparación 15 y 16
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 14, usando el compuesto apropiado del Ejemplo de preparación 8 y Ejemplo de preparación 12 enumerados en la Columna 2 de la Tabla 3 siguiente, se prepararon los compuestos enumerados en la Columna 3 de la Tabla 3:
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TABLA 3
61 
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Ejemplo de preparación 17
Paso A
63
A una solución de ácido piperidin-4-acético (10,0 g; 70,0 mmol) en EtOH (100 ml) se agregó HCl concentrado (2,68 ml, 2,2 eq.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional (10 g, 84% de rendimiento).
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Paso B
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64
A la solución del producto del Ejemplo de preparación 17, Paso A (2,0 g, 9,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se agregó TMSNCO (6,3 ml, 5,0 eq.) seguido por TEA (2,0 ml, 1,5 eq.). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas y se desactivó mediante la adición de agua y se diluyó con NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un NH_{4}OH 8:92 (10%) en solución MeOH:CH_{2}Cl_{2} como eluyente (1,2 g, 60% de rendimiento). FABMS: MH+ = 215.
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65
Se calentó a reflujo 3 horas una solución del producto del Ejemplo de preparación 17, Paso B (123 g, 5,7 mmol) y LiOH (0,33 g, 2,4 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (29 ml), EtOH (29 ml) y agua (14 ml). La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó mediante la adición de HCl 1N (16,1 ml, 2,98 eq.) y se concentró a presión reducida. El producto de la reacción se secó adicionalmente mediante la remoción azeotrópica de agua con tolueno para dar una goma (1,1 g, rendimiento cuantitativo). FARMS: MH+ = 187.
Ejemplo de preparación 18
Paso A
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66
A la solución del producto del Ejemplo de preparación 17, Paso A (2,5 g, 12,0, mmol) y 5-clorodibenzosuberano (3,4 g, 1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agregó TEA (8,4 ml, 5,0 eq.) y la solución resultante se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de NaOH 1N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una mezcla 50:50 de EtOAc:hexanos como eluyente (3-45 g, 79% de rendimiento).
Paso B
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67
Se calentó a reflujo una solución del producto del Ejemplo de preparación 18, Paso A (3,45 g, 9,5 ml) en MeOH (100 ml) y NaOH 1N (30 ml, 3 eq.) durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa se enfrió a -4ºC para llevar a cabo la cristalización. La suspensión resultante se filtró y se secó in vacuo para dar cristales incoloros (1,9 g, 59% de rendimiento). FABMS: MH+ = 336.
Ejemplo de preparación 18.10
68
Se agregó EtOAc (5,68 mmol, 1,0 eq) a LDA (3,97 ml, 1,4 eq, 2,0 M en THF/heptano) a -78ºC. La solución resultante se agitó. 20 minutos antes de agregar N-BOC-4-piperidona (1,13 g, 1,0 eq.) en THF (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó 2 horas y se desactivó mediante la adición de saturado NH_{4}Cl. La solución resultante se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAC. Los orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una mezcla de EtOAc 50 : 50 como eluyente (1,0 g, 61% de rendimiento). LCMS: MH+ = 288.
Ejemplo de preparación 18.11
69
El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 18.10 (0,24 g, 0,84 mmol) se agitó a temperatura ambiente en MeOH (3 ml) y NaOH (3 ml) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se neutralizó con ácido cítrico al 5% y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, NaCl saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El compuesto bruto se empleó sin purificación adicional (0,17 g, 77% de rendimiento).
Ejemplo de preparación 19
70
A una solución de ácido N-Boc-4-piperidin-acético (descripto en la Patente Estadounidense No. 5.874.442) (10,0 g, 41,1 mmol) y TEA (5,7 ml, 1,0 eq.) en tolueno (50 ml) a 0ºC se agregó cloruro de trimetilacetilo (5,1 ml, 1,0 eq.). La suspensión resultante se agitó, a 0ºC durante 1,5 horas antes de agregar el producto del Ejemplo de preparación 10 (10,0 g, 43 mmol, 1,05 eq.) en tolueno (20 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución 50:50 de EtOAc:hexanos como eluyente (11, 1 g, 59% de rendimiento). LCMS: MH+ = 458.
Ejemplo de preparación 19.1
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71
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 19, se preparó el compuesto anterior.
Ejemplo de preparación 20
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72
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 19, usando el producto del Ejemplo de preparación 11 (0,49 g, 2,0 mmol), se preparó el compuesto anterior (0,85 g, 46% de rendimiento). LCMS: MH+ = 446.
Ejemplo de preparación 21
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73
A una solución de 2(S)-metil-4-t-butoxicarbonilpiperazina (0,22 g, 1,1 mmol) y el producto del Ejemplo de preparación 18, Paso B (0,44 g, 1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10-ml) se agregó HOBt (0,19 g, 1,3 eq.), NMM (0,30 ml, 2,5 eq.) y DEC (0,27 g, 1,3 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de saturado NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un MeOH al 2% en solución de CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,54 g, 95% de rendimiento). FABMS: MH+ = 518.
Ejemplo de preparación 22
74
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 21, usando el producto del Ejemplo de preparación 7 y ácido N-Boc-piperidin-acético, se preparó el compuesto anterior. LCMS: MH+ = 458.
Ejemplo de preparación 23
75
Una solución del producto del Ejemplo de preparación 14 (10,4 g, 31,3 mmol) y Pd/C al 10% (1,95 g) en EtOH (130 ml) se hidrogenó en un aparato Parr a 50 psi hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar el producto as un aceite (6,93 g, 91% de rendimiento) que se empleó sin purificación adicional. LCMS: MH+ = 243.
Ejemplos de preparación 24-28.10
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 23, usando los ejemplos apropiados de los Ejemplos de preparación 15, 16, 19, 19.1, 20 y 22 enumerados en la Columna 2 de la Tabla 4, se prepararon los compuestos enumerados en la Columna 3 de la Tabla 4 (Compuesto).
TABLA 4
76
77
Ejemplo de preparación 29
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78
A una solución del producto del Ejemplo de preparación 25 (0,25 g, 1,0 mmol) y 3, 4-diclorobenzaldehído (0,23 g, 1,3 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agregó NaHB(OAc)g (0,32 g, t5 eq.) y AcOH (0,14 ml, 2,4 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente 96-horas. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de saturado NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución 10% de EtOAc en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,27 g, 65% de rendimiento). FABMS: MH+ = 403.
Ejemplo de preparación 30
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79
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 29, usando el producto del Ejemplo de preparación 26, se preparó el compuesto anterior (0,33 g, 92% de rendimiento). LCMS: MH+ = 526.
Ejemplo de preparación 31
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80
Se agitó una solución de 2,5-dibromopiridina (10 g, 42,2 mmol), TEA (11,6 ml, 2,0 eq.), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,4 g, 6 mol%) y Pd(OAc)2 (0,28 g, 3 mol%) en MeOH (40 ml) y DMF (40 ml) en CO (40 psi) a 50ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una mezcla 50:50 EtOAc : hexanos como eluyente para dar el producto deseado (5,6 g; 61% de rendimiento) y el producto bis-carbonilado (1,0 g). LCMS: MH+ = 216.
Ejemplo de preparación 32
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81 
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A la solución del producto del Ejemplo de preparación 31 (1,0 g, 4,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agregó DIBAL-H (10,2 ml, 1M en tolueno, 2,2 eq.) a -5ºC. La solución resultante se agitó 15 minutos antes de la desactivación con Na_{2}SO_{4} saturado. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando a 50 : 50 EtOAc : hexanos solución como eluyente (0,55 g, 64% de rendimiento). LCMS: MH+ = 186.
Ejemplo de preparación 33
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82 
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A una solución de 1-cloro-4-yodobenceno (1,07 g, 1,4 eq.) en THF (10 ml) a -40ºC se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2,3 ml, 2,0 M en THF, 1,4 eq.) gota a gota. La solución resultante se agitó a -40ºC durante 2 horas antes de agregar el producto del Ejemplo de preparación 32 (0,56 g, 3,2 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 3 horas. La solución resultante se desactivó mediante la adición de saturado NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando un al 20% en solución de hexanos como eluyente para dar un aceite (0,3 g, 34% de rendimiento). LCMS: MH+ = 299.
Ejemplo de preparación 33.1 y 33.2
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 33, usando los aril haluros en la Columna 3 y los arilaldehídos en la Columna 2, se prepararon los productos dados en la Columna 4 de la Tabla 4.1 siguiente:
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TABLA 4.1
83 
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Ejemplo de preparación 34-40
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 33, usando los arilhaluros en la Tabla 4.1, Columna 2 y los arilaldehídos en la Tabla 4.2, Columna 3, se prepararon los productos en la Tabla 4.1, Columna 4:
TABLA 4.2
84 
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Ejemplo de preparación 40.1
85
Se disolvió ácido 5-trifluorometil-2-furancarboxílico ((500 mg, 2,78 mmol) en Et_{2}O anhidro (3 ml) y LiAIH4 (1,0 M in 820,2,2 ml, 22 mmol) se agregó lentamente. La mezcla se reflujó durante 2 hr, luego se agitó a ta 20 hr. Se agregó KOH acuoso al 5% (0,15 ml), la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó. Se obtuvieron 340 mg (74%) de aceite incoloro.
El aceite (330 mg, 1,99 mmol) se disolvió en anhidro 1,2-dicloroetano (10 ml), se agregó BaMnO4 (2,05 g, 8,0 mmol) y la mezcla se agitó y se reflujó en N_{2} 3 hr. Se agregó CH_{2}Cl_{2} (20 ml), la mezcla se filtró a través de Celite, y el solvente se evaporó. El producto bruto (110 mg) se usó directamente para la preparación del Ejemplo de preparación 41.6 a continuación.
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Ejemplo de preparación 40.2
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86 
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Se mezcló 4-nitrobenzonitrilo (2,96 g, 20 mmol) con (CH3)3CSNa (3,36 g, 30 mmol), se agregó DMSO anhidro (40 ml), y la mezcla se agitó a ta durante 20 hr. La mezcla se vertió en H_{2}O (1 l) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (3 x 300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}: hexano (1:1). se obtuvo sólido blanco (2,38 g, 62%).
Ejemplo de preparación 40.3
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87 
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Se disolvió 4-ter-butiltiobenzonitrilo (960 mg, 5,0 mmol) en tolueno anhidro (10 ml), la solución se enfrió a 0ºC y DIBAL-H (20% en tolueno, 7,1 ml, 10 mmol) se agregó bajo N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 hr, se lavó con HCl 1M (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después que se evaporó el solvente, se obtuvo 850 mg de aldehído bruto (que se usó directamente para la preparación del Ejemplo de preparación 41.7).
Ejemplo de preparación 41
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88 
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A una solución de 4-trifluorometoxibenzaldehído (0,3 g, 1,6 mmol) en THF (3,0 ml) a -78ºC se agregó bromuro de fenilmagnesio (3,16 ml, 1M en THF, 2,0 eq.) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora y se almacenó a -4ºC hasta el día siguiente. La reacción se desactivó mediante la adición de saturado NH_{4}Cl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución de EtOAc al 10% en hexanos como eluyente (0,39 g, 93% de rendimiento).
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Ejemplos de preparación 41.1 - 41.8
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 41, usando los arilaldehídos en la Columna 2 de la Tabla 4.3 y bromuro de fenilmagnesio, se prepararon los productos dados en la Columna 3 de la Tabla 4.3:
89 
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Ejemplos de preparación 41.10 - 41.16
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 41 solamente sustituyendo el compuesto apropiado en la columna 2 de la Tabla 4.4, se prepararon los compuestos que se encuentran en la columna 3 de la Tabla 4.4:
TABLA 4.4
90 
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Ejemplo de preparación 42
91
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 41, usando el 3-bromopiridin-2-carboxaldehído preparado en el Ejemplo de preparación 32, se preparó el compuesto anterior. LCMS: MH+ =
264.
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Ejemplo de preparación 43
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92 
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Se agregó n-BuLi (4,25 ml, 2,5 M en hexanos, 1,2 eq.) gota a gota a 1-bromo-3, 4-diclorobenzeno (2,0 g, 8,9 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC. La solución anaranjada resultante se agitó 40 minutos antes de agregar piridin-2-carboxaldehído (1,1, ml, 1,3 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó 2 horas a -78ºC y se desactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución de EtOAc al 40% en hexanos como eluyente. Este residuo purificado parcialmente se repurificó usando a MeOH al 3% en solución de CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar un aceite (0,37 g, 16% de rendimiento).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo de preparación 44-54.14
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 43, usando los arilhaluros en la Tabla 5, Columna 2 y los arilaldehídos en la Tabla 5, Columna 3, se prepararon los compuestos en la Tabla 5, Columna 4:
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TABLA 5
93
94 
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Ejemplo de preparación 55
Paso A
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95 
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Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0,27 ml, 1,2 eq.) a una solución de ácido 2-trifluorometil-5-piridincarboxílico (0,50 g, 2,62 mmol) y DMF (2 gotas) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con diisopropiletilamina (0,7 ml, 2,3 eq.) y N,O-dimetilhidroxilamina (0,19 g, 1,2 eq.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente 3 días, se desactivó mediante la adición de agua (25 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La reacción bruta se purificó mediante cromatografía flash usando una mezcla 70:30 de EtOAc:hexanos como eluyente para dar un aceite (0,29 g, 70% de rendimiento). LCMS: MH+ = 235.
\newpage
Paso B
96
Se agregó cloruro de fenilmagnesio (2,91 ml, 1,0 M. en THF, 3,0 eq.) al producto del Ejemplo de preparación 55, Paso A (0,23 g, 0,97 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó 6 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los viales del producto bruto se purificaron mediante cromatografía flash usando solución 50% de EtOAc en hexanos como eluyente (0,24 g, rendimiento cuantitativo). LCMS; MH+ = 252.
Paso C
97
El producto del Ejemplo de preparación 55, Paso B (0,23 g, 0,93 mmol) en EtOH (3,0 ml) y tolueno (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente con NaBH4 (0,053 g, 1,5 eq.) 5 horas. La solución resultante se desactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución de EtOAc al 30% en hexanos como eluyente (0,15 g, 66% de rendimiento). LCMS: MH+ = 254.
Ejemplo de preparación 55.1
98
A una solución de 4-hidroxibenzofenona (0,50 g, 2,52 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,52 g, 1,5 eq.) en DMF (6 ml) se agregó 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido triflurometansulfónico y la solución resultante se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una mezcla 80:20 hexanos : EtOAc como eluyente (0,67 g, 94% de rendimiento). LCMS: MH+ = 284.
Ejemplo de preparación 55.10
99
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 55, Paso B solamente sustituyendo cloruro de 4-clorofenilmagnesio, se preparó el compuesto anterior (% de rendimiento). LCMS: MH+=.
Ejemplo de preparación 55.11
100
Se calentó a reflujo una solución de 4-hidroxibenzofenona (1,0 g, 5,04 mmol), hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo (1,09 g, 1,5 eq.) y K_{2}CO_{3} (3,48 g, 5,0 eq.) 24 horas en acetona (50 ml). La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó un adicional de 32 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N (3 x 25 ml) y los lavados acuosos combinados se neutralizaron con NaOH 1N y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron y se usó sin purificación adicional (1,36 g, 100% de rendimiento): LCMS MH+ =270.
Ejemplos de preparación 55.12-55.14
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 55.11, solamente sustituyendo el cloruro apropiado en la columna 1 de la Tabla-5:11, se prepararon los compuestos de título en la columna 2 de la Tabla 5.11.
TABLA 55.11 
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101 
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Ejemplo de preparación 55.15
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102 
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Una solución de 4-hidroxibenzofenona (1,0 g, 5,04 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (0,77 g, 1,0 eq.), y NaOH (0,20 g, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) y N_{2}O (1,4 ml) se calentó a 120-125ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, NaCl saturado, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando a 15% EtOAc en solución de hexanos como eluyente (0,39 g, 31% de rendimiento): LCMS MH+ = 249.
\newpage
Ejemplos de preparación 55.16-55.17
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 15 solamente sustituyendo los compuestos apropiados en la columna 1 de la Tabla 5,12, se prepararon los compuestos en columna 2 de la Tabla 5,12.
TABLA 5.12 
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103 
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Ejemplo de preparación 55.18
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104 
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Una solución de 4-hidroxibenzofenona (2,0 g, 10,9 mmol), neopentil bromuro (3,05 g, 2 eq.), K_{2}CO_{4} (2,79 g, 2,0 eq.), KI (2,85 g, 1,7 eq.), y Cul (38 mg, 2 mol %) en DMF (10 ml) se calentó a 95ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución de EtOAc al 30% en hexanos como eluyente (0,1 g, 4% de rendimiento).
Ejemplo de preparación 55.19
Se agregó cloruro de trimetilacetilo (0,75 ml, 1,2 eq.) a una solución de 4-aminobenzofenona (1,0 g, 5,07 mmol) y TEA (1,06 ml, 1,5 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó 1,5 horas, se calentó a temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición de saturado NaHCO_{3}. La solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución de EtOAc al 30% en hexanos como eluyente (1,28 g, 90% de rendimiento). LCMS: MH+ =282.
Ejemplo de preparación 55.191
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105
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 5519, solamente sustituyendo anhídrido trifluorosulfónico, se preparó el compuesto anterior.
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Ejemplo de preparación 55.192
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106 
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A la solución del compuesto del Ejemplo de preparación 177 (0,25 g, 0,405 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC se agregó gota a gota hexametildisilazano de litio (0,89 ml, 2,0 M en hexanos, 22 eq.). La solución resultante se agitó 5 minutos y se agregó Mel (0,2 ml, 8,0 eq.). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución 75:25 de hexanos:EtOAc como eluyente (0,030 g, 12% de rendimiento). LCMS: MH+ = 632.
Ejemplo de preparación 55.2
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107 
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 55.1, solamente sustituyendo 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído, se preparó el compuesto anterior (0,70 g, 89% de rendimiento): LCMS MH+ =
223.
Ejemplo de preparación 56
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108 
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 55, Paso C, usando 4-cloro-4'-hidroxibenzofenona (2,0 g, 8,6 mmol) dio el compuesto anterior (0,77 g, 34% de rendimiento).
Ejemplo de preparación 56.1
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109 
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 55, Paso C, usando el producto del Ejemplo de preparación 55.1, se preparó el compuesto anterior (0,63 g, 97% de rendimiento) y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo de preparación 56.2
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110 
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Se disolvió 4-metiltiobenzhidrol (1,15 g, 5,D mmol) en ácido acético (25 ml) y se agregó H_{2}O2 (35% en H_{2}O, 5,,0 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 3 días y se vertió en NaHCO_{3} (100 g). Se agregó agua (800 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (5:1). Se obtuvo sólido blanco (1,21 g, 92%).
Ejemplo de preparación 56,3 y 56,4
Se prepararon 4-trifluorometilsulfonil benzhidrol y 4-t-butilsulfonilbenzhidrol usando un método similar a aquel descripto en el Ejemplo de preparación 56.2.
Ejemplos de preparación 56.10 - 56.25
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 56, solamente sustituyendo los compuestos apropiados en la columna 2 de la Tabla 5.14, se prepararon los compuestos en Columna 2 de la Tabla 5.14:
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TABLA 5.14
111
112
113 
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Ejemplo de preparación 57
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114 
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A una solución de 4,4'-diclorobenzhidrol (1,0 g, 3,95 mmol) en tolueno (10 ml) a 0ºC se agregó SOCl_{2} (0,52 ml, 1,7 eq. ) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0ºC 1 hora y se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción bruta se concentró a presión reducida para dar el compuesto anterior que se empleó sin purificación adicional (1,02 g, 95% de rendimiento).
Ejemplos de preparación 58-82.43
Mediante esencialmente el mismo procedimiento según lo expuesto en el Ejemplo de preparación 57, se prepararon los compuestos en la Tabla 6, Columna 3 a partir de los alcoholes correspondientes en la Tabla 6, Columna 2:
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TABLA 6
115
116
117
118
119
120
Ejemplo de preparación 83
121
Se agregaron Ac_{2}O (102 mg, 1,0 mmol) y TEA (303 mg, 3,0 mmol) bajo N_{2} a una solución agitada de bis(3-tienil)metanol en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml). La mezcla se agitó durante 16 hrs, se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando CH_{2}Cl_{2} para dar 70 mg (58%) de un sólido.
Ejemplo de preparación 84
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122 
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 83, usando el bis(2-tienil)metanol, se preparó el compuesto anterior.
Ejemplo de preparación 85
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123 
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Se calentó una solución del producto del Ejemplo de preparación 26 (0,35 g, 035 mmol), cloruro de 4-clorobenzhidrilo (0,27 ml, 1,2 eq.), K_{2}CO_{3} (033 g, 2,5 eq.) y KI (0,063 g, 40% en moles) en CH_{3}CN (25 ml) a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una mezcla 60:40 de hexanos:EtOAc como eluyente (0,32 g, 59% de rendimiento). LCMS: MH+ =
568.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos de preparación 86-106.28L
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 85, usando las aminas enumeradas en la Columna 2 y los cloruros enumerados en la Columna 3, de la Tabla 7 a continuación, se prepararon los compuestos en la Tabla 7, Columna 4 (Compuesto):
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TABLA 7
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
Ejemplo de preparación 106.28M
141
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 21, solamente sustituyendo el producto del Ejemplo de preparación 106.28K, se preparó el compuesto anterior (54% de rendimiento). LCMS: MH+ = 604.
Ejemplos de preparación 108.29 y 106.30
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 55.11, solamente sustituyendo el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 106.28 y el yoduro en la Columna 2 de la Tabla 7.1, se prepararon los compuestos en Columna 3 de la Tabla 7.1 (Compuesto):
TABLA 7.1
142
Ejemplo de preparación 107 y 108
143
Los compuestos anteriores se prepararon mediante la separación de los diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 92:
Ejemplo de preparación 107 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 569. Ejemplo de preparación 108 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 569.
Ejemplo de preparación 109 y 110
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144 
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Los compuestos anteriores se prepararon mediante la separación de los diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 93 mediante cromatografía flash usando un 10% de hexanos en Solución de EtOAc como eluyente:
Ejemplo de preparación 109 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 603. Ejemplo de preparación 110 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 603.
Ejemplo de preparación 111 y 112
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145 
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Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 101 usando HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 95:5 hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente:
Ejemplo de preparación 111 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 647.
Ejemplo de preparación 112 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 647.
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Ejemplo de preparación 113 y 114
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146 
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Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 102 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando hexanos:IPA 95:5 con DEA al 0,2% como eluyente:
Ejemplo de preparación 113 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 613.
Ejemplo de preparación 114 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 613.
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Ejemplo de preparación 115 y 116
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147 
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Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 103 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando a 95:5 hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente:
Ejemplo de preparación 115 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 697.
Ejemplo de preparación 116 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 697.
\newpage
Ejemplo de preparación 117 y 118
148
Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 104 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando hexanos:IPA 95:5 con DEA al 0,2% como eluyente: Ejemplo de preparación 117 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 681.
Ejemplo de preparación 118 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 681.
Ejemplo de preparación 119 y 120
149
Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 105 mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando hexanos:IPA 95:5 con DEA al 0,2% como eluyente:
Ejemplo de preparación 119 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 603.
Ejemplo de preparación 120 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 603.
Ejemplo de preparación 124
150
El producto del Ejemplo de preparación 91 (0,28 g, 0,58 mmol) se agitó a temperatura ambiente en 4M HCl en dioxano durante 1 hora. La solución resultante se concentró a presión reducida y se usó sin purificación adicional.
Ejemplos de preparación 125-130
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 124, usando los compuestos que se muestran en la Tabla 9, Columna 2, se prepararon los compuestos en la Tabla 9, Columna 3:
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TABLA 9
151
152 
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Ejemplo de preparación 134
153
Se calentó a reflujo una solución del producto del Ejemplo de preparación 57 (2,13 g, 3,52 mmol), el producto del Ejemplo de preparación 6 (1,0 g, 3,52 mmol) y Nal (0,23 g, 20 mol%) en CHBCN (50 ml) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se desactivó mediante la adición de saturado NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución al 5% (NH_{4}OH al 10%) en MeOH de CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar un sólido (1,8 g, 64% de rendimiento). LCMS: MH+ = 363.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos de preparación 135-144.10
Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 134, usando los cloruros según se muestra en la Columna 2 de la Tabla 10, y las aminas según se muestra en la Columna 3 de la Tabla 10, se prepararon los productos en la Columna 4 de la Tabla 10 (COMP.):
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TABLA 10
154
155 
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Ejemplos de preparación 145 y 146
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156 
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Los productos se prepararon mediante la separación de la mezcla de los diastereómeros del producto del Ejemplo de preparación 138 mediante cromatografía flash usando 5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente:
Ejemplo de preparación 145 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 330. Ejemplo de preparación 146 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 330.
Ejemplo de preparación 149
Paso A
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157 
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A una solución de anhídrido (1,5 g, 5,85 mmol) en THF (10 ml) a -10ºC se agregó MeMgBr (5,85 ml, 1,0 M en THF, 3,0 eq.). La solución resultante se agitó una hora a -10ºC, se calentó a temperatura ambiente y se agitó una hora. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución de MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,20 g, 14% de rendimiento). LCMS: MH+ = 245.
Paso B
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158 
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El producto del Ejemplo de preparación 149, Paso A se agitó a temperatura ambiente en HCl 4 M en dioxano (4,0 ml) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (10 ml) y el producto a partir del Ejemplo de preparación 30 (0,24 g, 1,2 eq.), K_{2}CO_{3} (0,91 g. 8 eq.), y se agregó KI (0,054 g, 40 mol%). La solución resultante se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando 10% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,20 g, 65% de rendimiento). LCMS:
MH+ = 379.
\newpage
Ejemplo de preparación 150
159
Se agitaron el producto del Ejemplo de preparación 134 (0,5 g, 1,2 eq.), ácido N-Boc-4-piperadinacético (0,28 g, 1,14 mmol), DEC (0,28 g, 1,3 eq.), HOBt (0,20 g, 1,3 eq.) y NMM (90,31 ml, 2,5 eq.) a temperatura ambiente en CH_{2}Cl_{2} durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando 5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar un sólido (0,57 g, 85% de rendimiento). LCMS: MH+ = 588.
Ejemplos de preparación 151-172
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 150, usando los compuestos según se muestra en la Columna 2 de la Tabla 11, se prepararon los productos en la Columna 3 de la
Tabla 11:
TABLA 11
160
161
162
163
164
165
Ejemplo de preparación 172.10
166
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 150, solamente sustituyendo los compuestos preparados en el Ejemplo de preparación 144 (0,16 g, 0,55 mmol) y en el Ejemplo de preparación 18.11 (0,17 g, 1,2 eq.), se preparó el compuesto anterior (0,11 g, 31% de rendimiento). LCMS: MH+ = 536.
Ejemplos de preparación 173 y 174
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 19, usando los compuestos que se muestran en la Tabla 12, Columna 2, los productos que se muestran en la Tabla 12, Columna 3 (Compuesto) se prepararon.
TABLA 12
167
Ejemplo de preparación 175 y 176
168
El producto del Ejemplo de preparación 85 se separó en diastereómeros individuales mediante HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando una mezcla 95:5 de hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente. A continuación de la elución del isómero 1, el eluyente se reguló para dar una mezcla de hexanos:IPA 90:10 con DEA al 0,2% para la elución del isómero 2.
Ejemplo de preparación 175 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 568. Ejemplo de preparación 176 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 568.
Ejemplo de preparación 177 y 178
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169
El producto del Ejemplo de preparación 94 se separó en diastereómeros individuales usando a ChiralPak AD columna usando una mezcla de hexanos:IPA 95:5 con DEA al 0,2% como eluyente. A continuación de la elución del isómero 1, el eluyente se reguló par una mezcla 90:10 de IPA con DEA al 0,2% para la elución del isómero 2.
Ejemplo de preparación 177 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 618.
Ejemplo de preparación 178 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 618.
Ejemplo de preparación 179 y 180
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170
El producto del Ejemplo de preparación 95 se separó en diastereómeros individuales usando una columna ChiralPak AD usando una mezcla 95:5 de hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente:
Ejemplo de preparación 179 (primer isómero que eluye): LCMS: MH+ = 603, pf = 69-74ºC. Ejemplo de preparación 180 (segundo isómero eluyente): LCMS: MH+ = 603; pf = 74-79ºC.
Ejemplos de preparación 180.1 y 180.2
171
El producto del Ejemplo de preparación 106.6 se separó en los dos diastereómeros individuales que se muestran en la presente. La cromatografía en una columna Chiralpak AD usando una mezcla 95:5 hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente dio Ejemplo de preparación 180.1 (primer isómero que eluye) como un sólido blanco y Ejemplo de preparación 180.2 (segundo isómero eluyente) como un sólido blanco.
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Ejemplo de preparación 180.3 y 180.4
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172 
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El producto del Ejemplo de preparación 106.1 se separó en los dos diastereómeros individuales que se mostraron anteriormente. La cromatografía en columna Chiralpak AD usando una mezcla 98:2 de hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente dio Ejemplo de preparación 180,3 (primer isómero que eluye) = Isómero 1 y Ejemplo de preparación 180.4 (segundo isómero eluyente) = Isómero 2.
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Ejemplos de preparación 180.5 y 180.6
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173 
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El producto del Ejemplo de preparación 106.9 se separó en los dos diastereómeros individuales que se mostraron anteriormente. La cromatografía en una columna Chiralpak AD usando una mezcla 95:5 de hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente dio Ejemplo de preparación 180,5 (primer isómero que eluye) = Isómero 1 y Ejemplo de preparación 180.6 (segundo isómero eluyente) = Isómero 2.
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Ejemplo de preparación 180.7 y 180.8
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174
El producto del Ejemplo de preparación 106.8 se separó en los dos diastereómeros individuales que se mostraron anteriormente. La cromatografía en una columna Chiralpak AD usando una mezcla 90:10 de hexanos:IPA con DEA al 0,2% como eluyente dio Ejemplo de preparación 180,7 (primer isómero que eluye) = Isómero 1 y Ejemplo de preparación 180.8 (segundo isómero eluyente) = Isómero 2.
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Ejemplos de preparación 180.9 y 180.10
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175 
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El producto del Ejemplo de preparación 106.12 se separó en los dos diastereómeros individuales que se mostraron anteriormente. La cromatografía en una columna Chiralpak AD usando una mezcla 85:15 de hexanos:IPA con DEA al 02% como eluyente dio el Ejemplo de preparación 180.9 (primer isómero que eluye) = Isómero 1 y Ejemplo de preparación 180.10 (segundo isómero eluyente) = Isómero 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos de preparación 180.10A-180.39
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 180, solamente sustituyendo la mezcla diastereomérica a partir del Ejemplo de preparación indicado en la Columna 2 de la Tabla 12.1 y sustituyendo el solvente que eluye en la Columna 3 de la Tabla 12.1, se prepararon los compuestos en Columna 4 de la Tabla 12.1 (Compuesto):
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TABLA 12.1
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186 
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Ejemplo de preparación 181
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187 
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Paso A
Al producto del Ejemplo de preparación 10 (1,64 g, 7,06 mmol) y NaHCO_{3} (1,19 g, 2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se agregó gota a gota bromuro bromoacetilo (0,68 ml, 1,1 eq.). La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (2,2 g, 92% de rendimiento) se usó sin purificación adicional. LCMS: MH+ = 353.
Paso B
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188 
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Al producto del Ejemplo de preparación 181, Paso A (2,2 g, 6,23 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,72 g, 2,0 eq.) en CH_{3}CN (50 ml) se agregó N-BOC-piperazina (1,35 g, 1,2 eq.). La solución resultante se calentó a reflujo 2 horas, se enfrió y se diluyó con agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución 50:50 de EtOAc:hexanos como eluyente (0,77 g, 27% de rendimiento). LCMS: MH+ = 459.
\newpage
Paso C
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189 
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El producto del Ejemplo de preparación 181, Paso B (0,77 g, 1,68 mmol), formato de amonio (2,12 g, 20 eq.) y Pd/C al 10% (1,48 g, 50% de humedad) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo 4 horas. La solución resultante se enfrió, se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró. El residuo se capturó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución al 7% de NH_{4}OH al 10% en MeOH en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,57 g, 92% de rendimiento). LCMS: MH+ = 369.
Paso D
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190 
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 85, usando el producto del Ejemplo de preparación 181, Paso C, se preparó el compuesto anterior (0,14 g, 16% de rendimiento). LCMS:
MH+ = 603.
Ejemplo de preparación 181.11
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191 
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Mediante esencialmente el mismo procedimiento, expuesto en el Ejemplo de preparación 181, Paso A, solamente sustituyendo el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 144,10, se preparó el compuesto anterior. LCMS: MH+ = 497.
\newpage
Ejemplo de preparación 181.12 y 181.13
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 181,Paso B, solamente sustituyendo los compuestos en la Columna 2 de la Tabla 12A, se prepararon los compuestos en Columna 3 de la Tabla 12.1 (Compuesto):
TABLA 12.1
192 
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Ejemplo de preparación 182
Paso A
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193 
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El producto del Ejemplo de preparación 21 (0,53 g, 1,0 mmol) se agitó en HCl 4M/dioxano (8,0 ml) a temperatura ambiente 30 minutos y se concentró a presión reducida. El producto bruto se diluyó con CH_{3}CN (10 ml) y mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 134 el producto se preparó (0,05 g, 25% de rendimiento). FaBMS: MH+ = 652.
\newpage
Paso B
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo de preparación 182, Paso A (0,03 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2}:HCO_{2}H 1:1 se agitó a temperatura ambiente 5 horas luego a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una columna en gradiente desde 1% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} hasta 20% de (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} (0,01 g, 48% de rendimiento). LCMS: MH+ = 460.
Ejemplo de preparación 183
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195 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del producto del Ejemplo de preparación 150 (0,35 g, 0,59 mmol) a temperatura ambiente en HCl 4 M en dioxano (4 ml) durante 30 minutos. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó mediante la adición de NaOH 1N, se separó y los orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un sólido (0,31 g, 94% de rendimiento) que se empleó sin purificación adicional. LCMS: MH+ = 488.
Ejemplo de preparación 239
\vskip1.000000\baselineskip
196 
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Se agregó una solución del producto del Ejemplo 611 (1,00 g, 2,20 mmol) a continuación y HCOONH4 (2,77 g, 44,0 mmol) en MeOH anhidro (30 ml) en N_{2} a una suspensión de Pd/C al 10% (1,17 g) en MeOH anhidro (20 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas en N_{2}, se vertió en 250 CH_{2}Cl_{2} (250 ml), y se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando MeOH al 11% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 555 mg (87%) de un sólido.
\newpage
Ejemplo de preparación 240
197
Usando esencialmente el mismo procedimiento as descripto en el Ejemplo de preparación 239, se convirtió 1,00 g (2,20 mmol) del producto del Ejemplo 612 a continuación, en 520 mg (81%) de un sólido.
Ejemplo de preparación 241
198
Se disolvió (-)-3(R)-Isopropil-2,5-piperazindiona (5 g) (32 mmoles) en THF seco (167,5 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se agregó gota a gota una solución 1M de LiAIH4 en THF (115,25 ml) (115,25 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla se calentó en reflujo a 65ºC durante 5 h y luego se agitó a 25ºC durante 16 h. Se agregó gota a gota agua destilada (37,5 ml) a la mezcla de reacción agitada, seguida por NaOH 1 N (21,25 ml) y agua destilada adicional (37,5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1,75 L) y el último se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (40X6,5 cm) usando elución en gradiente con 3%, 4%, 6% y 9% de (NH_{4}OH al 10% en metanol) en diclorometano como eluyente para dar el producto (2,4 g; 58%): [\alpha]D 25º +3,7º (5,7 mg/2 ml de MeOH).
Ejemplo de preparación 242
199
El producto del Ejemplo de preparación 241 (555,2 mg) (4,33 mmoles) anterior, se disolvió en DMF anhidro (16,7 ml). Se agregó 4-metilmorfolina (0,476 ml) (4,33 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (830 mg) (4,33 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (585,2 mg) (4,33 mmoles) y ácido N-acetilpiperidin-4-acético (802,3 mg) (4,33 mmoles) y la mezcla se agitó en argón a 25ºC durante 41 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se capturó en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado.
La capa diclorometano se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (20 X5 cm) usando 3% (NH_{4}OH al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el producto (1,25 g; 98%): [\alpha]D 25º + 16,6º (c=5,6 mg/2 ml de MeOH).
Ejemplo 500 
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200
A una solución del producto del Ejemplo de preparación 183 (0,15 g, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC se agregó TEA (0,21 ml, 5 eq.) y TMSNCO (0,41 ml, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida (30 minutos). La reacción se desactivó mediante la adición de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución al 5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH) de CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar un sólido (0,10 g, 61% de rendimiento). LCMS: MH+ = 531; pf = 115-128ºC.
Ejemplos 501-558.22
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 500, usando los compuestos que se muestran en la columna 2 de la Tabla 14, que se prepararon de manera similar al Ejemplo de preparación 183 o Ejemplo 611 a partir de la amina N-BOC-protegida correspondiente, se prepararon los productos que se muestran en la columna 3 de la Tabla 14 (Compuesto):
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TABLA 14 
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[N. del T.: En las siguientes tablas, las siglas Mp equivalen a "Punto de fusión"]
201
202
203
204
205
206
207
208
209
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216
217
218
219
220
221
222 
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Ejemplos 558.23 y 558.24
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 500, usando los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 14.1, se prepararon los productos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 14.1 (Compuesto).
TABLA 14.1
223 
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Ejemplo 559
224 
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A la solución del producto del Ejemplo de preparación 183 (0,15 g, 0,31 mmol) EN CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC se agregó TEA (0,21 ml, 5 eq.) y AcCl (0,03 ml, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida (20 minutos). La reacción se desactivó mediante la adición de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución al 5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH) de CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar un sólido (0,12 g, 75% de rendimiento). LCMS: MH+ = 530;
pf = 75-101ºC.
\newpage
Ejemplos 560-609.68
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 558, usando los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 15, que se prepararon de manera similar al Ejemplo de preparación 183 o Ejemplo 611 a partir de la amina N-30C-protegida correspondiente, se prepararon los productos que se muestran en la columna 3 de la Tabla 15 (Compuesto):
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TABLA 15
226
227
228
229
230
231
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247
248
249
250
251
252
253
254
255
256 
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Ejemplos 609.69 y 609.70
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 559, usando los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 15.1, se prepararon los productos que se muestran en la Columna 3 de la Tabla 15.1 (Compuesto).
TABLA 15.1
258
Ejemplo 609
259
El producto del Ejemplo de preparación 238 (0,20 g, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) se trató con Ac_{2}O (0,038 ml, 1,0 eq) y TEA (0,057 ml, 1,0 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente 5 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de saturado NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}C_{2}. Los orgánicos combinados se purificaron mediante cromatografía flash usando una solución del 2,5% al 5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH) de CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el diacetato (0,12 g, 50% de rendimiento). Este producto se disolvió en MeOH (5,0 ml) y se trató con NaOH 1N. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) usando una solución al 5% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,053 g, 53% de rendimiento). LCMS: MH+ = 526; pf = 132-137ºC.
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Ejemplo 609.71 y 609.72
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260 
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Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del compuesto del Ejemplo 609.60 usando HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando una mezcla 95:5 de hexanos:IPA con DEA al 0,1% como eluyente.
Ejemplo 609,61 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 602.
Ejemplo 609,62 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 602.
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Ejemplos 609.73 y 609.74
261 
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Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del compuesto del Ejemplo 609,60 usando HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando una mezcla 95:5 de hexanos:IPA con DEA al 0,1% como eluyente:
Ejemplo 609,63 (isómero que eluye primero-1): LCMS: MH+ = 603.
Ejemplo 609,64 (isómero que eluye segundo-2): LCMS: MH+ = 603.
Ejemplo 609.75
262
Se agitó una solución del compuesto del Ejemplo 608.21, (0,053 g, 0,09 mmol) en MeOH (1,0 ml) y NaOH 1N (0,1 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se agregaron HOBt (0,010 g), hidrocloruro de dimetilamina (0,015 g), DEC (0,015 g) y TEA (0,06 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de NaHCO_{3} saturado y la mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando 10% (NH_{4}OH al 10% en solución de MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,019 g, 54% de rendimiento): LCMS: MH+ = 577; pf=64-68ºC.
Ejemplo 610
El producto del Ejemplo 609 (0,05 g, 0,10 mmol) en acetona (2,0 ml) se trató con Mel (0,01 ml, 1,1 eq.) y K_{2}CO_{3} (0,066 g, 5 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía flash usando una solución al 5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,051 g, 94% de rendimiento). LCMS: MH+ = 541; pf = 64-56ºC.
Ejemplo 611
263
Se agregó TFA (4,0 ml) a la solución del producto del Ejemplo de preparación 172 (2,00 g, 3,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) a 0ºC en N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 min, luego se agregó 16 ml de TFA y la agitación se continuó durante otros 30 min a 0ºC. La mezcla se vertió sobre, se agregó K_{2}CO_{3} sólido (50, g), H_{2}O (200 ml), y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. El sólido pegajoso se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) y se agregaron Ac_{2}O (0,79,g., 7,7 mmol) y TEA (1,95 g, 19,3 mmol). La mezcla se agitó en N_{2} durante 24 hrs, se vertió en NaHCO_{3} sat. (50 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando MeOH al 7% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,63 g (92%) de un sólido. LCMS: MH+ = 462; pf = 65-71ºC.
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Ejemplos de preparación 611.1 - 611.24
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 611, usando los materiales de partida en la Columna 2, se prepararon los productos dados en la Columna 3:
264
266
267
268
269 
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Ejemplo 612 
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270 
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Se agregó TFA (4,0 ml) a la solución del producto del Ejemplo de preparación 172 (2,00 g, 3,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) a 0ºC en N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, luego 16 ml de TFA se agregó y la agitación se continuó durante otros 30 min a 0ºC. La mezcla se vertió en K_{2}CO_{3} sólido (50 g), se agregó H_{2}O (200 ml) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. El sólido pegajoso se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml), y se agregaron TEA (1,95 g, 19,3 mmol) y TMSNCO (4,44 g, 38, 6 mmol). La mezcla se agitó en N_{2} durante 3 hrs, se vertió en NaHCO_{3} sat. (200 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando MeOH al 11% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 1,51 g (85%) de un sólido. LCMS: MH+ = 463; pf = 100-107ºC.
Ejemplos de preparación 612.1 - 612.8
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de preparación 612, usando los materiales de partida en la Columna 2, se prepararon los productos dados en la Columna 3:
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271
272
Ejemplo 613 
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273 
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Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 239 (30 mg, 0,10 mmol), el producto del Ejemplo de preparación 76 (30 mg, 0,11 mmol), Nal (15 mg, 0,10 mmol), y K_{2}CO_{3} (60 mg, 0,45 mmol) en CH_{3}CN anhidro (1 ml) y se agitó y se reflujó durante 24 horas. La mezcla se vertió en K_{2}CO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando MeOH al 3% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 36 mg (66%) de un sólido. LCMS: MH+ = 546; pf = 113-120ºC.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 614-628
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 613, usando los cloruros en la Columna 2 de la Tabla 16, se prepararon los productos de la Columna 3, Tabla 16 (Compuesto).
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TABLA 16
274
275
276
Ejemplo 629 
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277 
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Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 240 (30 mg, 0,10 mmol), el producto del Ejemplo de preparación 76 (30 mg, 0,11 mmol), Nal (15 mg, 0,10 mmol), y K_{2}CO_{3} (60 mg, 0,45 mmol) en CH_{3}CN anhidro (1 ml) y se reflujó en N_{2} durante 24 horas. La mezcla se vertió en K_{2}CO_{3} al 5% (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10, ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando MeOH al 11% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 27 mg (49%) de un sólido. LCMS: MH+ = 547; pf = 128-138ºC.
Ejemplos 630-635
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 629, usando los cloruros en la Columna 2 de la Tabla 17, se prepararon los productos en la Columna 3, Tabla 17 (Compuesto).
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TABLA 17
278
279
Ejemplo 636 
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280 
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El producto del Ejemplo de preparación 242 (1 g) (3,39 mmoles) se disolvió en acetonitrilo anhidro (30 ml). A la solución agitada en argón, se agregó cloruro de bis-(4-clorofenil)metilo (1,04 g (3,39 mmoles): yoduro de potasio anhidro (562 mg) (3,39 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (468 mg) (3,39 mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 235 h. La mezcla se vertió en diclorometano (800 ml) y se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado, la fase acuosa se re-extrajo con diclorometano (300 ml) y las capas de diclorometano combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (25X5 cm) usando 1,5% incrementando a 6% de (NH_{4}OH al 10% en metanol)-diclorometano como eluyente para dar el producto (271,8 mg; 15%): HRFABMS: m/z 530,2329 (MH+), calc. para C_{29}H_{38}Cl_{2}N_{3}O_{2} m/z 530,2341; [\alpha]D 25º +33,0º (c=2,600 mg/ml de MeOH); \deltaH (CDCl_{3}) 0,89 (3H,d, CH_{3}), 1,07 (3H, d, CH_{3}), 2,08 (3H, s, CH_{3}CON-)55,22 (1 H, s, Ar_{2}CH-) y 7,23-7,35 ppm (8H, m, ArH); \deltac (CDCl_{3}) CH_{3}: 19,2/19,5, 20,1, 21,7; CH2: 32,2/33,0, 32,2133,0, 39,2/39,4, 39,2/39,4, 37,8, 41,9/42,2, 43,1/43,7; CH: 26,6/27,0, 33,2, 46,8, 60,0, 66,1, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,4/129,8, 129,4/129,8, 129,41129,8, 129,4/129,8; C: 133,2/133,4, 133,2/133,4, 139,41140,6, 139,4/140,6, 169,0, 170,3/170,6.
Ejemplo de preparación 637
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281 
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Se disolvió bencilimina de pivalaldehído (5,08 g, 29 mmol) en THF anhidro (10 ml), se agregaron dieno de Danishefsky (5,00 g, 29 mmol), luego ZnCl_{2} (0,5 M en THF, 58 ml, 29 mmol) en N_{2}. La mezcla se agitó a ta durante 4 hrs, se vertió en H_{2}O (500 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano: EtOAc (1:3) dio aceite amarillo pálido (2,68 g, 38%).
Ejemplo de preparación 638
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282 
\newpage
Se agitó la solución del producto del Ejemplo de preparación 637 (2,50 g, 10,3 mmol) en THF anhidro (50 ml) en N_{2} a -78ºC. Se agregó lentamente L-Selectride (Aldrich), (1,0 M en THF, 10,3 ml, 10,3 mmol), la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hr, luego a temperatura ambiente (ta) durante 1 hr después de la cual se vertió en H_{2}O (500 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano:EtOAc (4:1) dio un sólido amarillo pálido (1,31 g, 52%).
Ejemplo de preparación 639
283
Se disolvió (dibromometil)fosfonato de dietilo (1,27 g, 4,10 mot) en N_{2} en THF anhidro (10 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se agregó diisopropilamida de sodio (2,0 M en THF/heptano 1,70 ml, 3,4 mmol) y la solución se agitó a -78ºC durante 30 min. La solución del producto del Ejemplo de preparación 638 se agregó en THF seco (6 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hr, luego a ta durante 6 días. La mezcla se vertió en H_{2}O (250 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano:EtOAc (30:1) dio un aceite incoloro (388 mg, 47%).
Ejemplo de preparación 640
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284
Se agregaron dimetoxietano (15 ml) y H_{2}O (3 ml) a una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 639 (388 mg, 0,97 mmol), ácido fenilborónico (366 mg, 3,00 mmol), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (140 mg, 0,20 mmol), y Na_{2}CO_{3} (1,06 g, 10,0 mmol) y la mezcla se agitó y se reflujó en N_{2} durante 24 hr. La mezcla se vertió en H_{2}O (300 ml) más salmuera (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano: EtOAc (30:1) dio un aceite amarillo pálido (208 mg, 54%).
Ejemplo de preparación 641 y 642
\vskip1.000000\baselineskip
285
Se agregaron una solución del producto del Ejemplo de preparación 640 (208 mg, 0,52 mmol) en EtOH anhidro (6 ml) y una solución de formato de amonio (756 mg, 12,0 mmol) en MeOH anhidro (8 ml) en N_{2} a Pd al 10% /C (250 mg). La mezcla se agitó a ta durante 24 hr, luego se agregó CH_{2}Cl_{2} (100 ml), la mezcla se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{4}OH (10/1) 20:1 dio 73 mg de un sólido blanco (isómero 1= Ejemplo de preparación 641, elución rápida) y 20 mg de una cera incolora (isómero 2= Ejemplo de preparación 642, elución lenta). Ambos diastereómeros son racémicos.
\newpage
Ejemplo de preparación 643
286
El producto que se muestra en la reacción anterior se preparó usando el producto del isómero 1 del Ejemplo de preparación 641 mediante el procedimiento que es esencialmente idéntico al descripto en el Ejemplo de preparación 19 y dio una cera incolora.
Ejemplo 644
287
El producto que se muestra en la reacción anterior se preparó usando el producto del isómero 1 del Ejemplo de preparación 643 mediante un procedimiento que es esencialmente idéntico a aquel descripto en el Ejemplo de preparación 611 y dio un sólido incoloro. LCMS: MH+ = 475; pf = 61-65ºC.
Ejemplo 645
288
Se disolvió ácido acetilpiperidin-acético (85 mg, 0,50 mmol) en PhCH_{3} anhidro (1 ml) y TEA (0,06 ml). A la solución se agregó cloruro de pivaloílo (0,05 ml) en N_{2} a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hr. Se agregó una solución del producto del isómero 2 del Ejemplo de preparación 642 (18 mg, 0,058 mmol) en PhCH_{3} anhidro (0,5 ml), seguido por TEA (0,10 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 4 días. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{4}OH (10/1) 50:1 dio 22 mg (79%) de un sólido incoloro. LCMS: MH+ = 475; pf = 49-54ºC.
Ejemplo de preparación 646 y 647
289
Se agregó BuLi (2,5 M en hexanos, 3,5 ml, 8,75 mmol) en N_{2} a una solución de difenilmetano (1,68 g, 10,0 mmol) en Et_{2}O anhidro (25 ml). La solución se reflujó durante 16 horas, se enfrió a ta, luego se agregó una solución del producto del Ejemplo de preparación 638 (490 mg, 2,0 mmol) en Et_{2}O (5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 6 hora. La mezcla se vertió en H_{2}O más salmuera y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice dio dos sólidos incoloros: el primero (isómero 1= Ejemplo de preparación 646 177 mg. 21%) se hizo eluir con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 15:1, el segundo (isómero 2 =
Ejemplo de preparación 647, 250 mg, 30%) se hizo eluir con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 3:1.
Ejemplo de preparación 648
290
Se agregó EtOH anhidro (3 ml) en N_{2} a una mezcla del producto del isómero 1 del Ejemplo de preparación 646 (90 mg, 0,22 mmol), Pd/C al 10% (40 mg) y formato de amonio (200 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó y se reflujó durante 6 hr, luego se agregó CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{4}OH (10/1) 20:1. Se obtuvo un sólido blanco en una cantidad de 48 mg (69%).
Ejemplo de preparación 649
291
El producto que se muestra en la reacción anterior se preparó usando el producto del isómero 2 del Ejemplo de preparación 647 mediante un procedimiento que es esencialmente idéntico a aquel descripto en el Ejemplo de preparación 648 y dio una cera incolora.
Ejemplo 650
292
Se disolvió ácido acetilpiperidin-acético (85 mg, 0,50 mmol) en PhCH_{3} anhidro (1 ml) y TEA (0,10 ml). A la solución se agregó cloruro de pivaloílo (0,05 ml) en N_{2} a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hr. Se agregó una solución del producto del Ejemplo de preparación 648 (40 mg, 0,124 mmol) en PhCH_{3} anhidra (1,0 ml), seguido por TEA (0,30 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 3 días. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml), se agregó H_{2}O (0,5 ml), luego KOH (250 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 4 hr. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH/NH_{4}OH (10/1) 30:1 dio 31 mg (51%) de sólido blanco. LCMS: MH+ = 491; pf =
100-106ºC.
Ejemplo 651
293
El producto que se muestran en la reacción anterior se preparó usando el producto del isómero 2 del Ejemplo de preparación 649 mediante el procedimiento que es esencialmente idéntico al descripto en el Ejemplo 650 anterior y dio un sólido blanco. LCMS: MH+ = 491; pf = 108-115ºC.

Claims (30)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
294
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el cual,
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3} o -OCHF_{2};
c)
-CF_{3};
d)
-CN;
e)
alquilo o R^{18}-alquilo;
f)
heteroalquilo o R^{18}-heteroalquilo;
g)
arilo o R^{18}-arilo;
h)
heteroarilo o R^{18}-heteroarilo;
i)
arilalquilo o R^{18}-arilalquilo;
j)
heteroarilalquilo o R^{12}-heteroarilalquilo;
k)
hidroxi,
l)
alcoxi;
m)
ariloxi;
n)
SO_{2}-alquilo;
o)
-NR^{11}R^{12};
p)
-N(R^{11})C(O)R^{13},
q)
metilendioxi,
r)
difluorometilendioxi;
s)
trifluoroalcoxi;
t)
-SCH_{3} o -SCF_{3}; y
u)
-SO_{2}CF_{3} o -NHSO_{2}CF_{3};
R^{3} es H, -OH, alcoxi o alquilo, siempre que cuando X sea N, R^{3} no sea -OH o alcoxi;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -OR^{14}, -NR^{11}R^{12}, -N(R^{11})C(O)R^{13}, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, 295 siempre que cuando Z y/o
X sea N, entonces R^{4}, R^{5} y R^{7} cada uno no sea -OH, -OR^{14}, -NR^{11}R^{12} o -N(R^{11})C(O)R^{13};
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R^{14} y -SO_{2}R^{15};
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F; -CF_{3}, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR^{11}R^{12} y -N(R^{11})C(O)R^{13}, siempre que cuando Z sea N, entonces R^{9} y R^{10} no sean cada uno F, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -NR^{11}R^{12} o -N(R^{11})C(O)R^{13};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, y heteroarilo;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo:
R^{13} se selecciona fmm el grupo que consiste en alquilo, alcoxi y ariloxi;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{16}R^{17}, -OR^{18}, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por R^{18};
R^{16} y R^{17} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por R^{18};
R^{18} es uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi carbonilo, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo;
X y Z son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C y N; y donde
alquilo representa alquilo (C_{1}-C_{20}).
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
-CN;
e)
alquilo (C_{1}-C_{20}) o R^{18}-alquilo (C_{1}-C_{20});
f)
heteroalquilo o R^{18}-heteroalquilo;
g)
arilo o R^{18}-arilo;
h)
heteroarilo o R^{18}-heteroarilo;
i)
arilalquilo o R^{18}-arilalquilo;
j)
heteroarilalquilo o R^{18}-heteroarilalquilo;
k)
hidroxi;
l)
alcoxi;
m)
ariloxi;
n)
-SO_{2}-alquilo;
o)
NR^{11}R^{12};
p)
-N(R^{11})C(O)R^{13},
q)
metilendioxi;
r)
difluorometilendioxi;
s)
trifluoroalcoxi;.
t)
-SCH_{3}; y
u)
SO_{2}CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR^{14}, -NR^{11}R^{12}, 296 1300
siempre que cuando Z y/o X sea N entonces R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} no sean cada uno -OR^{14} o NR^{11}R^{12};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
trifluoroalcoxi;
e)
alquilo (C1-C6) o R^{18}-alquilo (C1-C6);
f)
heteroalquilo o R^{18}-heteroalquilo;
g)
arilo o R^{18}-arilo;
h)
arilalquilo o R^{10}-arilalquilo;
i)
heteroarilalquilo o R^{18}-heteroarilalquilo;
j)
alcoxi;
k)
-SO_{2}-alquilo; y
l)
-SO_{2}CF_{3};
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -OR^{14}, -NR^{11}R^{12},
297 siempre que cuando Z y/o X sea N entonces R^{4}, R^{5}, R^{7} y
R^{8} no sean -OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; y
Z es C.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual,
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3};
c)
-CF_{3};
d)
alcoxi;
e)
trifluoralcoxi;
f)
alquilo (C1-C6);
g)
-SO_{2}-alquilo; y
h)
-SO_{2}CF_{3};
R^{3} es H o -OH, siempre que cuando X sea N, R^{3} no sea -OH;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo y 298
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -OR^{14} y -NR^{11}R^{12}, siempre que cuando X sea N, R^{7} no sea -OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; y
Z es C.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
halógeno;
b)
-OCF_{3},
c)
alcoxi;
d)
trifluoroalcoxi;
e)
-CF_{3};
f)
-SO_{2}-alquilo; y
g)
-SO_{2}CF_{3};
R^{3} es H;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo, y 299
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R^{15} y SO_{2}R^{15};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -OR^{14} y -NR^{11}R^{12}, siempre que cuando X sea N, R^{7} no sea -OR^{14} o -NR^{11}R^{12};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{11} es H o alquilo; y
Z es C.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual,
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo y piridilo; sustituido opcionalmente por uno a seis grupos seleccionados del grupo que consiste en:
a)
Br, F o Cl;
b)
-OCF_{3}:
c)
-CF_{3};
d)
metoxi;
e)
etoxi;
f)
ciclopropilmetoxi;
g)
-OCH_{2}CF_{3};
h)
-SO_{2}-alquilo; y
i)
-SO_{2}CF_{3}
R^{3} es H;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y heteroalquilo;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en H, OR^{11} y alquilo;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{14} cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;
R^{13} es alquilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{16}R^{17}, -OR^{16} y alquilo;
R^{16} y R^{17} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo, siempre que cuando R^{15} sea -OR^{16}, R^{16} no sea H; y
Z es C.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o sovato aceptable para uso farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en.
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330 
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
332 
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
334
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
335
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
336
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
337
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
338
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
339
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
340
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que es:
341
17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato de la misma aceptable para uso farmacéutico y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
18. El uso del compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
19. El uso de la reivindicación 18, donde la enfermedad dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia prostática intraepitelial, hirsutismo, acné, alopecia androgénica, síndrome ovárico poliquístico y sus combinaciones.
20. El uso de la reivindicación 19, en el cual la enfermedad dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna y neoplasia prostática intraepitelial.
21. El uso del compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
22. El uso del compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un agente anti-androgénico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
23. El uso de la reivindicación 22, en el cual el agente anti-androgénico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 5\alpha-reductasa de tipo 1 y/o tipo 2, Flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas LHRH, antagonistas LHRH, inhibidores de 17\alpha-hidroxilasa/C17-20 liasa, inhibidores de las isoenzimas de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa/7\beta-oxidorreductasa y combinaciones de los mismos.
24. Un uso del compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico en combinación con al menos un agente útil para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna.
25. El uso de la reivindicación 24, en el cual el agente útil para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna es un antagonista alfa-1 adrenérgico.
26. El uso del compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico en combinación con al menos un agente anti-alopecia en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la pérdida de cabello.
27. El uso de la reivindicación 26, en el cual el agente anti-alopecia es un agonista de canales de potasio o un inhibidor de 5\alpha-reductasa.
28. El uso del componente de la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico en combinación con una cantidad efectiva de uno o más del grupo que consiste en agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía y radioterapia en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
29. El uso de la reivindicación 28, en el cual el agente quimioterapéutico es:
(a) un agente anti-neoplásico seleccionado del grupo que consiste en mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Temozolomida, Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, Pentostatina, Gemcitabina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Paclitaxel (Taxol), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones, Etopósido, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionato, Testolactona, Megestrol acetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesterona acetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Raloxifeno, Droloxifina, y Hexametilmelamina; o
(b) un agente que afecta los microtúbulos seleccionado de alocolchicina, Halicondrina B, colchicina, derivados de colchicina, dolastatina 10, maytansina, rizoxina, paclitaxel, derivados de paclitaxel, tiocolchicina; tritil cisteína, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, epotilona A, epotilona, discodermolida estramustina, nocodazol y MAP4; y donde el agente biológico se selecciona del grupo que consiste en interferón-\alpha, interferón-\beta y terapia génica; y donde la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular de tiroide, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga; carcinoma epidérmico, melanoma; cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata y combinaciones de los mismos.
30. El uso de la reivindicación 28, en el cual la enfermedad proliferativa tratada se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de mama y cáncer de ovario, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en Ciclofosfamida, 5-Fluorouracilo, Temozolomida, Vincristina, Cisplatino, Carboplatino, Gemcitabina, Taxotere, paclitaxel y/o un derivado de paclitaxel; y el agente biológico es interferón-\alpha.
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