CZ20021551A3

CZ20021551A3 - Onkolytické kombinace pro léčení rakoviny

Info

Publication number: CZ20021551A3
Application number: CZ20021551A
Authority: CZ
Inventors: Jerome Herbert Fleisch; Roger Stuart Benjamin; Jason Scott Sawyer; Beverly Ann Teicher; Douglas Wade Beight; Edward C. R. Smith; William Thomas Mcmillen
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2003-02-12
Also published as: AU1599001A; BR0015490A; NZ517667A; CN1390139A; JP2003513916A; HUP0204449A2; ZA200202822B; SK6492002A3; AR032432A1; IL148579A0; HUP0204449A3; AU778829B2; WO2001034137A2; CA2391416A1; WO2001034137A3; NO20022245D0; PE20010701A1; NO20022245L; EA200200545A1; EP1231938A2

Description

Vynález se týká způsobu léčení rakoviny protirakovinnými účinnými látkami. Konkrétně se vynález týká použití 2',2'-difluornukleosidových protirakovinných účinných látek, ve spojení s antagonistou (LTB₄) leukotrienu, s kterým se projeví zvýšení účinnosti této protirakovinné látky.

Dosavadní stav techniky

Tato přihláška souvisí s provizorní přihláškou US, číslo 60/164,786 podanou 11. listopadu 1999, která se tímto odkazem začleňuje do popisu v celém rozsahu.

Leukotrien B₄ (LTB₄) je lipid, vyvolávající záněty, který se používá proti patogenezi psoriázy, artritidy, chronických plicních chorob, syndromu akutních dýchacích potíží, šoku, astmatu, kostních zánětů jiných zánětlivých stavů, a aktivizací leukocytů souvisejících se zánětlivou charakterizovaných infiltrací s polymorfním jádrem a buněk, reakcí. Proto aktivované leukocyty s polymorfním jádrem uvolňují enzymy, degradující tkáň a reaktivní chemikálie způsobují zánět. US Patent 5 462 954 popisuje antagonisty fenylfenolleukotrienu, které lze použít při léčení psoriázy, artritidy, chronických plicních chorob, syndromu akutních dýchacích potíží, šoku, astmatu, zánětů kostí a dalších zánětlivých stavů, charakterizovaných infiltrací a aktivací leukocytů s polymorfním jádrem prozánětlivých buněk. US

Patent 5 910 505 uvádí, leukotrienu B₄ (LTB₄) že některé antagonisty fenylfenolIze použít pro léčení karcinomu

• ·

·· • · dlaždicových buněk ústní dutiny. US Patent 5 543 428 uvádí skupinu antagonistů fenylfenolleukotrienu, která má schopnost zvrátit u nádorových buněk rezistenci na více látek, dále v tomto textu nazývanou „multidrogová rezistence. Použití tohoto antagonisty leukotrienu zruší u rezistentních nádorových buněk rezistenci na léčivo vinblasin, vinkristin, vindesin, navelbin, daunorubicin, doxorubicin, mitoxantron, etoposid, teniposid, mitomycin C, aktinomycin, taxol, topotekan, mitramycin, kolchicin, puromycin, podofylotoxin, emetin, gramicidin a valinomycin.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje přípravky a způsoby, které se dají použít k léčení rakovin, zejména, rakovin, které nejsou multidrogově rezistentní. Tyto způsoby podle vynálezu Zahrnují 2',2'-difluornukleosidové protirakovinné účinné látky, popsané v US Patentu 5 464 826 v kombinaci s antagonisty (LTB₄) leukotrienu vzorce A, vzorce I a vzorce II, popsanými dále.

Překvapivě jsme zjistili, že kombinace 2’,2'-difluornukleosidové protirakovinné účinná látky antagonistou (LTB₄) leukotrienu působí synergicky proti rakovinám, které nejsou multidrogově rezistentní.

Typy rakovin, které se mohou léčit prostředky podle vynálezu zahrnují: karcinom prsu, karcinom, karcinom tlustého střeva, karcinom jícnu, karcinom žaludku, karcinom zárodečných buněk např. rakovina varlat, gynekologický karcinom, Hodgkinsův lymfom, ne-Hodgkinsův lymfom, maligní melanom, roztroušený myelom, neurologický karcinom, rakovina mozku, • ·· · · * • · · · · * · ···· ···· · · ♦ «· ·· ·· ·· ·· ···· karcinom pankreatu, karcinom prostaty, Ewingův sarkom, osteosarkom, sarkom měkkých tkání, nemalobuněčná plicní rakovina, pediatrické malignity a podobně.

Podrobný popis vynálezu

I. Definice důležitých termínů:

Termín, kyselá skupina znamená organickou skupinu, která pokud je navázána jako Z substituent vzorce (I) nebo Z₂ substituent vzorce (II) působí jako protonový donor, schopný vodíkové vazby. Ilustrativní kyselou skupinou karboxyl.

Termín, účinná složka znamená jednak určité 2’,2'-difluornukleosidové sloučeniny a také sloučeniny antagonistické leukotrienu B₄, genericky popsané vzorcem A jako sloučeniny antagonistické difenylleukotrienu B₄, genericky popsané vzorcem I a vzorcem II nebo výčet konkrétních bifenylových sloučenin uvedený níže, a dále kombinace antagonistů 2’,2'-difluornukleosidu leukotrienu B₄, popsaných upravená strana • · · * · • · ·· vzorcem A nebo vzorci I a/nebo prodrogami těchto sloučenin.

II, se solemi, solváty a/nebo

Termín, „alkenyl znamená jednovazný radikál generického vzorce C_nH_n2n jako je etenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, 2-butenyl a 3-butenyl.

Termín, alkyl jako takový nebo jako část jiného substituentu znamená, pokud není definován jinak, lineární nebo větvený jednovazný uhlovodíkový radikál jako metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terciární butyl, sek.butyl, n-pentyl a n-hexyl.

Termín, alkaryl znamená arylový radikál substituovaný alkylem nebo substituovanou arylovou skupinou, například:

V termínu C6-C20 alkaryl znamenají číselné dolní indexy celkový počet uhlíkových atomů v radikálu.

Termín, C₆-C₂o aralkyl znamená alkylový radikál, substituovaný arylovou nebo substituovanou arylovou skupinou, například:

V termínu Cg-Cso aralkyl znamenají číselné dolní indexy celkový počet uhlíkových atomů v radikálu.

·« ·· • · · • · · ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · · · · *

Termín, karbocyklická skupina znamená pěti, šesti, sedmi nebo osmičlenný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, obsahující pouze uhlík a vodík (např. benzen, cyklohexen, cyklohexan, cyklopentan).

Termín, jednovazný cyklopentyl, cykloalkyl znamená a karbocyklický nearomatický radikál jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cykloheptyl, a cyklooktyl.

Termín, halogen znamená fluor, chlor, brom, nebo jod.

Termín heterocyklický radikál znamená radikál, který má nasycený, nenasycený nebo aromatický pětičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy.

Termíny savec a savčí zahrnují i člověka.

Termín N-sulfonamidyl znamená radikál:

--C-N-S-R12

I ^H I

O O kde R12 je Ci-Cio alkyl, aryl, Ci-Cg alkyl substituovaný aryl, C₆-C₂o alkaryl, nebo C₆-C₂₀ aralkyl.

Termín, substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu, dále substituovanou jedním nebo více radikály), které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří halogen, Ci-Cg alkyl, • · · · • · »» aryl, benzyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, C₃-C₈ cykloalkyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-Cg halogenalkyl (např., -CF3) .

Termín, substituovaný aryl znamená arylovou skupinu dále substituovanou jedním nebo více radikály, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří halogen, Ci-Cg alkyl, aryl, benzyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkinyl, C₃-C₈ cykloalkyl, Ci-C₈alkoxy, Ci-Cé halogenalkyl (např., -CF3) .

Termín, tetrazolyl znamená kyselou skupinu, představovanou některým ze vzorců:

N~

N

I

NH

HN

I

N nebo

N

II

N

Termín terapeuticky účinný interval znamená časové období, které začíná, když se savci podá první z účinných látek, mezi které v tomto smyslu patří (a) 2',2'-difluornukeosidová protirakovinná účinná látka nebo (b) antagonísta LTB4 a končí s limitem protirakovinného příznivého účinku pro léčení rakoviny některé z látek (a) nebo (b). Obvykle se • · ··· · protirakovinná účinná látka antagonista leukotrienu (LTB₄) podává během 24 hodin jedna i druhá, výhodně během 4 hodin a nejvýhodněji během 1 hodiny.

Výraz terapeuticky účinná kombinace⁰, používaný při praktickém provedení vynálezu, znamená podávání (a) 2’,2'-difluornukeosidové protirakovinné účinné látky a (b) antagonisty LTB₄, a to buď současně nebo zvlášť, v libovolném pořadí.

Protirakovinné účinné látky, které lze v tomto smyslu například používat, jsou 2',2'difluornukleosidové sloučeniny vzorce:

R¹O-H,C °

V ,2

OH ve kterém:

R₂ je vodík nebo

II

-C-R⁵

R₅ je báze, definovaná jedním ze vzorců

kde

X je N nebo C-R4

R3 je vodík, C1-C4 alkyl nebo substituent vzorce:

o

II 5 —C-R • · • · ·· • · 1 • · <

R₄ je vodík, C1-C4 alkyl, aminoskupina, brom, fluor, chlor nebo jod;

Každý R5 nezávisle je vodík nebo C1-C4 alkyl; a farmaceuticky přijatelné soli definovaných sloučenin.

Mohou se také použít sloučeniny, definované následujícím obecným vzorcem

R⁶OH₂c _x c>

OH ve kterém:

R₆ je vodík, C1-C4 alkyl;

R₇ je báze, která je definovaná jedním ze vzorců

NHR⁸

HN

O

N r⁸hn^>_nA

HN X

N ·· ·· • « • · ·· ve kterých:

X je N nebo C-R₄ ;

Rg je vodík nebo Ci-C₄ alkyl;

R₄ je vodík, C1-C4 alkyl; aminoskupina, brom, fluor, chlor a jod;

a farmaceuticky přijatelné soli definovaných sloučenin;

s podmínkou, že Ré a Rg mohou oba znamenat vodík pouze tehdy, když X je N a dále se mohou použít sloučeniny, definované obecným vzorcem r⁶o-h

OH ve kterém:

R₆ je vodík nebo Ci-C₄ alkyl;

Rg je substituent vzorce

* ·« ·· • * · • · ··· • · « · · • * ♦ « ·· ·· ·« ·♦ • · · · • · ♦· ♦ · · · • · » * ·· «·

Tyto sloučeniny jsou popsány v US 5 464 826, který je formou odkazu začleněn do tohoto popisu, aby byly jasné způsoby přípravy těchto sloučenin, složení směsí na jejich bázi a léčení rakoviny pomocí těchto sloučenin.

Alternativně jsou výhodnými 2'2'-difluornukleosidovými sloučeninami sloučeniny, představované obecným vzorcem:

kde:

Ri je vodík;

R₂ je báze definovaná jedním ze vzorců:

O :

kde:

X je C-R₄ ;

Ra je vodík;

R₄ je vodík, Ci-C₄ alkyl, brom, fluor, chlor nebo jod;

a farmaceuticky přijatelné soli definovaných sloučenin.

Výhodnější jsou ty sloučeniny, ve kterých

R₂ je báze definovaná vzorcem:

Ještě výhodnější jsou protirakovinné účinné látky, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří následující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli:

(i) 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy~2',2’-difluorribóza, (ii) 1-(4-amino-2-oxo-lH~pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2’, 2 ’ -difluorxylóza, ·· *· « * · • · ·«« • · · ♦ · • « · · »· ·· • « » • ·· • · « • « · (iii) 1-(2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2’, 2 ’ -difluorribóza, a (iv) 1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2’,2’-difluorribóza.

Nejvýhodnější sloučeninou je gemcitabin HC1, který je nukleosidovým analogem, který vykazuje protinádorovou účinnost. gemcitabin HC1 je chemickým názvem 2'-deoxy-2’,2'-difluorcytidin monohydrochlorid (β-isomer) a je také známý jako 2',2'-difluor-2’-deoxycytidin monohydrochlorid, nebo také jako 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2',2'-difluorribóza

Strukturní vzorec je následující:

Protirakovinné účinné látky se obvykle mísí s vehikulem, které může působit jako diluenty (zřeďující přísady, ředidla), nebo excipienty (pomocné přísady, vehikula)). Protirakovinné účinné látky se mohou podávat ve formě tablet, pilulek, prášků kosočtverečné pastilky, sáčky, tobolky, koupele, suspenze, emulze, roztoky, sirupy nebo aerosoly. Mohou se také použit sterilní injekční roztoky.

Mezi antagonisty leukotrienu (LTB₄), použitelné v tomto vynálezu, patří látky vzorce A.

• · • · ·

HO

R

Vzorec A nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli se zásadami, přičemž ve vzorci A mají obecné symboly následující významy:

Ri’ je Ci-Cs alkyl, C₂-C₅ alkenyl, C₂-C₅ alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, (C1-C4 alkyl)thioskupina, halogen, nebo R₂’-substituovaný fenyl;

každý ze substituentů R₂' a R₃’ znamená nezávisle vodík, halogen, hydroxyskupinu, C3.-C4 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, (C1-C4 alkyl) - (0)_qS-, trifluormetyl, nebo di- (C1-C3 alkyl) aminoskupinu;

X’ je -0-, -S-, -C(=0), nebo -CH₂-; Y' je -0- nebo -CH₂-;

nebo když jsou spolu spojeny, pak -X’-Y’- představuje -CH=CHnebo -C=C-;

Z’ je a lineární nebo rozvětvený C1-C10 alkylidenyl;

·· #· • · * • · ·♦· • · · · · • 9 9 9

99 «· ·· • · · * « » ·· • · · · • · · · ·· ·* • · ·· • · · · • » * • · · • · · ·· 9999

A’ je vazba, -0-, -S-, -CH=CH~ nebo -CR_aRb-, kde R_a a R_b jsou každý nezávisle vodík, C1-C5 alkyl, nebo R7¹substituovaný fenyl nebo když jsou spojeny s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou navázány, tvoří společně C-j-Cg cykloalkylový kruh;

R₄' je R₆,

15/labc,2ab

R

kde každý R₆ je nezávisle -COOH, 5-tetrazolyl, CON(R₉ )₂, nebo

-CONHSO₂Ri₀ ;

každý R7 je vodík, C1-C4 alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-C5 alkinyl, benzyl, metoxy, -W-R₆ , -T-G-R₆ , {C1-C4 alkyl)-T(C1-C4 alkylidenyl)-0-, nebo hydroxy;

Rs je vodík nebo halogen;

každý R₉ je nezávisle vodík, fenyl, nebo Ci-C4 alkyl, nebo když jsou spolu spojeny s dusíkovým atomem, ke kterému jsou navázány, tvoří morfolinovou, piperidinovou, piperazinovou, nebo pyrrolidinovou skupinu;

R10 je C1-C4 alkyl nebo fenyl;

R11 je R2 _r -W-R₆ nebo -T-G-Rg;

každý W je vazba nebo lineární nebo dvojvazný uhlovodíkový radikál s rozvětveným řetězcem, který má jeden až osm uhlíkových atomů;

·« ·» ·· »* .·» > » » ···· ·»·♦ » · »·· · · ·· · · · τ · ·· ··« ·· ··· » ♦ ± / » » « · ···· ··· .· ·· «» ♦« ·· ···· každý G je lineární nebo dvojvazný uhlovodíkový radikál s rozvětveným řetězcem, který má jeden až osm uhlíkových atomů;

každý T je vazba, -CH2-, -0-, -NH-, -NHC0-, -C(=0)- nebo (0)q S-;

K je -C(=0)- nebo -CH(OH)-;

každý q je nezávisle 0, 1, nebo 2;

p je 0 nebo 1; a t je 0 nebo 1;

s podmínkou, že když X je -O- nebo -S-, tak Y není -0-;

s podmínkou, že když A je -O- nebo -S-, tak R₄ ’ není R₆ ; a s podmínkou, že W není vazba, když p je 0.

Výhodné sloučeniny, které mají aktivitu jako LTB₄antagonisté vzorce A, jsou ty sloučeniny, ve kterých R4’ je vybráno ze skupin následující vzorců:

nebo

4»

18:

• 4 • 4

4·» • 4 4 • 4 · »* 44

4 4 » 4*

4 4 t 4

4* 44 «* ·4 * 4 4 * *

4 4

4444

A ještě výhodnější antagonisté ty sloučeniny, ve kterých R₄’ je:

LTB₄ vzorce A jsou

Některé z těchto výhodných LTB₄ antagonistických sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných derivátů definovaných sloučenin jsou deriváty, zejména kyseliny, uvedené níže, vybrané ze skupiny (A) až (KKKK), do které patří:

A) 2-Metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptan;

B) 2-Metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-7-(2-etyl-4-(3-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)heptan;

C) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4dimetylaminokarbonylbutyloxy)fenyl)propionová kyselina;

D) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina;

E) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5 hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxybutyloxy)fenyl)propionová kyselina;

F) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-metoxyfenyl)propionová kyselina;

·< ·· « · · • · · #* • · · · · • · · · ·· • 9 ·ί • 9 * 4 • e t* • 9 9 <

> · · 9 ·* ·· ► · ·

I * * » · A *999

G) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) -6-(4-(lH-tetrazol-5-yl)butyloxy)fenyl)propionová kyselina;

H) Metyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-butenyl))fenyl)propionát;

I) 3-(2-(4-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)-(1-bute nyl))fenyl)propionová kyselina;

J) 3-(2-(9-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyl)fenyl)propionová kyselina;

K) 3-(2-(4-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyl)-6-metoxyfenyl)propionová kyselina;

L) Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-hydroxyfenyl)propionát;

M) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) -6-hydroxyfenyl)propionová kyselina;

N) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) -6-(4butyloxy)fenyl)propionová kyselina;

O) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) -6-(4-metylthiobutyloxy)fenyl)propionová kyselina;

P) 3-(2-(3-(2,4-Di(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4karboxybutoxy)fenyl)propionová kyselina;

Q) 6-Metyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-11-(2-etyl-4(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)undekan;

20·.

·· ·· ·· • · I · * • · · · ·

R) N,N-Dimetyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid;

S) N-Metansulfonyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid;

T) N-Fenylsulfonyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionamid;

U) 3-(2-(3-(2-Butyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy) fenyl)propionová kyselina;

V) Etyl 3-(2-(4-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy)fenyl)propionát;

W) 3-(2-(4-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)butyloxy) fenyl)propionová kyselina;

X) Metyl 3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-(metoxykarbonyl)fenoxy)fenyl)propionát;

Y) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina;

Z) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxyfenoxy)fenyl)propionová kyselina;

AA) 3,3-Dimetyl-3-(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy ) propoxy ) fenyl)propionová kyselina;

BB) 2-Metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-(2-(3-(2etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan;

CC) 2-Metyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxy-3(2-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propan;

DD) 3-(2-(3-(2-Brom-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina;

EE) 3~(2—(3-(2-Etylthio-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionová kyselina;

FF) Metyl 3-(2-hydroxy-3-(4metoxykarbonylbutyl)-6-(3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)propionát;

GG) 5-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-8-(4-karboxybutyl)dihydrokumarin;

HH) Natrium 2-fenyl-4-etyl-5-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-6-metylheptyloxy]fenolu;

II) Dinatrium 2-(4-Metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol;

JJ) Natrium 2-(3-Metylfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol;

KK) 2-(2-Metylfenyl)-4-etyl-S-(6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl)hept yloxy]fenol, dvojsodná sůl;

LL) 2-(4-Metoxyfenyl)-4-etyl-S-[6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl)hep tyloxy]fenol, sodná sůl;

·· ·· » · · » · · · ·

MM) 2-(3-Metoxyfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl)hep tyloxy]fenol, sodná sůl;

NN) 2-(4-Trifluormetylfenyl)-4-etyl-5-[6metyl-6-(2H-tetrazol-5 -yl)heptyloxy]fenol, dvoj sodná sůl;

00) 2-(3-Dimetylaminofenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, dvoj sodná sůl;

PP) 3-(5-(6-(4-Fenyl-5-hydroxy-2etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)on)propanová kyselina;

QQ) 3-(5-(6-(4-(4-Fluorfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy) -2-karboxymetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(2H)-on)propanová kyselina;

RR) 3-(4-(5-(4-(4-Fluorfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)2-karboxymetyl-2,3-dihydroinden-l(2H)-on)propanová kyselina;

SS) 3,3-Dimetyl-5-(3-(2-karboxyetyl)-4-(3-(4-fluorfenyl)-5-hyd roxy-2ety7:fenoxy)propoxy)fenyl)-5-oxopentanová kyselina;

TT) 7 - [3-[(5-Etyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]-4yl)oxy]propoxy]-3,4 -dihydro-8-propyl-2H-lbenzopyran-2-karboxylová kyselina:

UU) 8-Propyl-7-[3-[4-(4-fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina;

W) 2-[3-[3-[(5-Etyl-2-hydroxy[1,1'-bifenyl]4-yl)oxy]propoxy]2-propylfenoxy]propanová kyselina;

• · · ·· :: :

• · · · » · · 4 ► · *· » · · « » · · 4 ·· ··

WW) 2-(4-Chlorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-6(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol, sodná sůl;

XX) 2-(3,5-Dichlorfenyl)-4-etyl-5-[6-metyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)heptyloxy]fenol sodná sůl;

YY) 3-[2-[3-[(5-Etyl-2-hydroxy[1,l'-bifenyl]4-yl)oxy]propoxy] -1-dibenzofuran]propanová kyselina, dvoj sodná sůl;

ZZ) 7-Karboxy-9-oxo-3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9H-xanten-4-propanová kyselina, dvoj sodná sůl monohydrát;

AAA) 2-[2-Propyl-3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]fenoxy]benzoová kyselina, sodná sůl hemihydrát;

BBB) 3-[3-(2-Etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy][1,1’-bifenyl]-4-propanová kyselina, dvojsodná sůl monohydrát;

CCC) Dvojsodná sůl 5-Etyl-4-[3-[2-propyl-3-[2-(2H-tetrazol-5 yl)fenoxy]fenoxy)propoxy][1,1’-bifenyl]-2-olu, trihydrát;

DDD) 3-(4-[3-[3-(2-Etyl-5-hydroxy-4-fenylfenoxy)propoxy]-9-oxo-9H-xanten])propanová kyselina, sodná sůl hemihydrát;

EEE) 2-Fluor-6-[2-propyl~3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4 fenylfenoxy)propoxy)fenoxy]benzoová kyselina, dvojsodná sůl;

FFF) 2-[2-Propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy)fenoxy]benzoová kyselina, sodná sůl;

k ·· • · • · · ·

GGG) 3-[4-[7-Karboxy-9-oxo-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5—hydroxyfenoxy)propoxy]-9H-xanten)]propanová kyselina, dvoj sodná sůl trihydrát;

HHH) 3-[4-[9-Oxo-3- [3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy)-9H-xanten)]propanová kyselina;

III) 3-[2-[1-[2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-4-(5-oxo-5-morfolinopentanamido)fenyl]propanová kyselina;

JJJ) 2-Fluor-6-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4 fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina, dvoj sodná sůl monohydrát;

KKK) 4-Fluor-2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina;

LLL) 2-[2-Propyl-3-[5-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]pentoxy]fenoxy]benzoová kyselina;

MMM) 2-[2-Propyl-3-[4-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]butoxy]fenoxy]benzoová kyselina, trihydrát;

NNN) 2-[2-(2-Metylpropyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(9-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina;

000) 2-[2-Butyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina, monohydrát;

PPP) 2-[2-(Fenylmetyl)-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl )fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová kyselina;

QQQ) 2-[2-Propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]fenyloctová kyselina;

RRR) 2-[2-Propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoová kyselina;

SSS) 2-[[2-Propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenyl]metyl]benzoová kyselina;

TTT) 2-[2-Propyl-3-[3—(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]thiofenoxy]benzoová kyselina;

UUU) 2-(2-Propyl-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfinyl]benzoová kyselina;

VW) 2- [2-Propyl-3- [3- [2-etyl-4- (4-fluorfenyl) -5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenylsulfonyl]benzoová kyselina, monohydrát;

WWW) 5-[3-[2-(1-Karboxy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy)fenyl]-4-pentinová kyselina, dvoj sodná sůl, 0,4 hydrát;

XXX) 1-Fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan;

YYY) 1-(4-(Karboxymetoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan;

ZZZ) 1-(4-(Dimetylaminokarbonylmetoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan;

« « · ti ·

ΑΑΑΑ) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-E-propenová kyselina;

BBBB) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)-2-metyl-E-propenová kyselina;

CCCC) 5-(2-(2—(3—(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)fenyl)etyl)-lH-tetrazol;

DDDD) 3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-4-(4-karboxybutyloxy)fenyl)propionová kyselina;

EEEE) 5-[3-[4-(4-Fluorfenyl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy)-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-on;

FFFF) 3-(3—{3—[2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}fenyl)propanová kyselina;

GGGG) 3-(3-{3-[2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}-4-propylfenyl)propanová kyselina, sodná sůl;

HHHH) 3-(4-(3-[2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenyloxy] propoxy}-3-propylfenyl)propanová kyselina;

IIII) 3-(3-(3-[2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenyloxy]propoxy}-2-propylfenyl)propanová kyselina;

JJJJ) 3-{3-[3-(2-Etyl-5-hydroxyfenyloxy}propoxy]-2-propylfenyl } propanová kyselina, dvojsodná sůl;

a

27« » · ’ • · ·· • · · · 4 • · · <

« · · ·

KKKK) 2-[3-[3-[2-Etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]benzoyl]benzoová kyselina, dvoj sodná sůl, hemihydrát.

Tyto sloučeniny, které jsou antagonisty (LTB₄) leukotrienu jsou v oboru známé a jsou plně popsány v US 5 4 62 954, který je speciálně zde začleněn do popisu formou odkazu z důvodů objasnění způsobů přípravy specifických antagonistů leukotrienu B₄ a sloučenin nebo formulací těchto antagonistů leukotrienu, které lze podávat pacientům. Výhodnou sloučeninou je 2-[2-propyl-3—[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy-benzoová kyselina, která se také může nazývat 2-[3-[3-(5-etyl-4’fluor-2-hydroxybifen-4-yloxy)propoxy-2-propylfenoxy]benzoová kyselina, a která je popsána v US 5 462 954 jako příklad č. 66 a také je znázorněna dále jako Sloučenina A (Vzorce B):

Sloučenina A (Vzorce B)

Druhá třída LTB₄ antagonistů, která se používá jako podstatné synergické činidlo v konkrétních směsích v praktickém provedení způsobu podle vynálezu, zahrnuje látky, uvedené v související provizorní patentové přihlášce s názvem

28:

• · ·« • ··

Heterocyklicky substituovaní antagonisté difenylleukotrienu (vynálezce: Jason Scott Sawyer; tato přihláška obsahuje 97 stran a lze jí též identifikovat ve firemní dokumentaci Eli Lilly pod značkou B-13240), podané v listopadu 11, 1999, a. nyní v provizorní patentové přihlášce č. 60/164,786. Tato druhá třída heterocyklicky substituovaných difenylových antagonistů leukotrienu, je v dalších podrobnostech popsána dále:

II. Další antagonisté LTB4:

Další antagonisté LTB4 jsou popsáni dále. Jsou to nové heterocyklicky substituované difenylové sloučeniny vzorce (I)

ve kterém:

X je vybrán ze souboru, do kterého patří, (i) pětičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický radikál, obsahující 1 až 9 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří síra, dusík a kyslík;

nebo (ii) kondenzovaný bicyklický radikál, ve kterém je karbocyklická skupina kondenzována se dvěma sousedícími uhlíkovými atomy pětičlenného heterocyklického radikálu (i);

Yi je vazba nebo dvojvazná spojovací skupina, obsahující 1 až 9 atomů;

Y₂ a Y₃ jsou dvojvazné spojovací skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří skupiny vzorců

-CH₂-, -0- a -S-;

Z je kyselá skupina;

Ri je Ci-Cio alkyl, aryl, C₃-Cio cykloalkyl, C₂-Ci₀ alkenyl, C2-C10 alkinyl, Cg-C₂o aralkyl, Ce-C₂o alkylaryl, C1-C10 halogenalkyl, C₆-C₂o aryloxyskupina, nebo C1-C10 alkoxyskupina;

R₂ je vodík, halogen, C1-C10 halogenalkyl, C1-C10 alkoxy, Ci-Οχο alkyl, C3-C8 cykloalkyl, kyselou skupinu, nebo -(CH₂)₁_₇(kyselou skupinu);

R₃ je vodík, halogen, C1-C10 alkyl, aryl, C1-C10 halogenalkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 aryloxy, C₃-Cg cykloalkyl;

R₄ je Ci~C₄ alkyl, C₃-C₄ cykloalkyl, - (CH₂) 1-7 (cykloalkyl) , C₂-C₄ alkenyl, C₂-C₄ alkinyl, benzyl, nebo aryl; a n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6;

nebo farmaceuticky přijatelné sůl, solvát kterékoliv z definovaných sloučenin.

III. Výhodné LTB4 antagonistické sloučeniny jsou následující:

III A. Výhodné substituenty X:

Substituovaný heterocyklický radikál je výhodně substituovaný 1 až 3 skupinami, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík, halogen, C1-C10 alkyl, C1-C10 halogenalkyl, C1-C10 alkoxy, aryl, nebo Cg-Czo aryloxyskupina.

Výhodná skupina 1 substituentu X (symbol PGl-X).

Výhodné sloučeniny, antagonistické LTB4, které se používají v přípravcích podle vynálezu jsou ty, ve kterých X je heterocyklický radikál, vybraný ze souboru, do kterého patří substituenty charakterizované následujícím strukturním vzorcem:

nebo prodroga

R10 • « • ·· • « • ♦ ♦· • · · ·*« · · ··· · · • · · · ···· · · · *· ·· ·· ·» ·· ·«··

R11

• · • · ·

• · ·« ··

9· 99 9 9 kde Rio je radikál, vybraný ze souboru, do kterého patří vodík nebo

C1-C4 alkyl; a

R11 je radikál, vybraný ze souboru, do kterého patří vodík, halogen, C1-C10 alkyl, C1-C10 halogenalkyl, Ci-C₁₀ alkoxy, aryl, nebo C6-C20 aryloxy. Výhodné radikály R_i0 jsou vodík, metyl nebo fenyl.

Kromě toho, jakýkoliv ze shora uvedených heterocyklických radikálů, znázorněných strukturními vzorci, může být navázán na difenylovou sloučeninu vzorce (I), které je antagonistou leukotrienu, a to jakoukoliv jednoduchou vazbou, která vychází z vhodného uhlíkového nebo dusíkového atomu v jeho cyklické struktuře.

Například pyrrolový radikál může být navázán na difenylovou molekulu jednoduchou vazbou, která vychází z kteréhokoliv uhlíkového nebo z kteréhokoliv dusíkového atomu který má méně než tři vazby v heterocyklickém kruhu obsazeny;

Umístění vazby pro pyrrol:

·· 4« • · • ··

33: :: : : ::

·« ·· ·♦ ·»

Výhodná forma substituentu X je kondenzovaný bicyklický radikál, ve kterém karbocyklická skupina je kondenzována se dvěma sousedícími uhlíkovými atomy pětičlenného heterocyklického radikálu, například:

III B. Výhodná skupina 2 možných významů substituentu X (symbol, PG2-X):

Nejvýhodnější substituenty X jsou heterocyklické radikály:

nebo

III C. Vyjmuty jsou následující substituenty X:

• · • · ··· • · · · · • · *· » · • » · · · · · · · · » ♦ • * « 9 «··· * · ► e ·· »· · ·

Heterocyklický radikál X vzorce (I) nezahrnuje 3-brom-l,2,4-thiadiazol, neboť LTB₄ antagonistická aktivita sloučeniny obsahující tento radikál byla shledána příliš nízká, aby mohla být aspektem vynálezu.

III D. Výhodné substituenty Yi:

Yi je vazba nebo dvojvazná spojovací skupina, obsahující 1 až 9 atomů, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, do které patří uhlík, vodík, síra, dusík a kyslík;

Výhodná skupina 1 možných významů substituentů Yi (symbol, PGl-Yi)

Výhodné LTB₄ antagonistické sloučeniny, obsažené v přípravcích podle vynálezu jsou ty, ve kterých Yi je dvojvazná spojovací skupina, která je vybrána ze souboru, do kterého patří substituenty, představované následujícími vzorci:

-CH,

SO;

S-NR13

-NR13

35	·· · · · • · · · · ♦ • · · · ♦ · * · · • · · · ♦ · · · «« ·· ··	• · · * • ♦ · • · * ♦ * · · ····
-C-	—c-
h₂	h₂
-O-	—c-
	h₂
-s—	—C-
	h₂
-N—-	-c-

R13

Q

O ^θ

-C-cH₂ o

Kde R13 je vodík, metyl nebo etyl;

Shora uvedené dvojvazné skupiny se dají použít v pozicích, jak jsou nakresleny nebo v pozicích obrácených. Tak například skupina;

- C - CH₂ “

II o

Může mít v zobrazeném fragmentu vzorce (I) následující pozice:

• · ··

3β·.

• · ·« • · « ·· ♦» • · · · • · ·· • « » · * • · · * ·· ··

4» · • •Μ

III Ε. Výhodná skupina 2 možných významů substituentu Υχ (symbol, PG2-Yx)

Nejvýhodnější dvojvazný substituent Υχ je skupina;

- 0 III F. Výhodná skupina 1 možných významů substituentu Y2 (symbol PGI-Y2) a výhodná skupina 1 -možných významů substituentu Y3 (symbol PGI-Y3”)

Substituenty Y₂ a kterého patří -S- a -ΟΥ3 jsou výhodně vybrány ze souboru, do

III G. Výhodná skupina 2 možných významů substituentu Y2 (symbol, '’PG2-Y₂) a výhodná skupina 2 možných významů substituentu Y₃ (symbol, ’’PG2-Y₃’’ )

Nej výhodně j ším významem jak pro Y₂, tak i pro Y₃ je skupina

- 0 - .

III H. Výhodná skupina 1 možných významů substituentu Z (symbol, PG1-Z):

Z je kyselá skupina, jak je definovaná shora. Výhodné jsou kyselé skupiny, vybrané z následujícího souboru:

• 4 • 4

4 • 4 ·

4 • 4 «« ·« *4 · · 4 · ·

4 4

4444 ň

C-N-S-R12

II H II tetrazolyl,

-SO₃H, f

•P-OH

OH t

O-ΡΟΗ

OH

C-OH nebo

-OH • · · • · ··♦ • · · ·

39.,··./ «« «· • · « > · *· ► · · « l · · « ·« *· kde R₁₂ je C1-C10 alkyl, aryl, C₆-C₂₀ alkaryl, nebo C₆-C₂₀aralkyl. Výhodné skupiny R₁₂ jsou představovány vzorci:

III I. Výhodná skupina 2 možných významů substituentu Z (symbol, PG2-Z):

Vysoce výhodné jsou kyselé skupiny -5-tetrazolyl, N-acylsulfonamid, -SO3H a karboxyl.

III J. Výhodná skupina 3 možných významů substituentu Z (symbol, PG3-Z):

Nej výhodnější substituent Z je karboxyl.

III K. Výhodná skupina 1 možných významů proměnného dolního indexu n (symbol PGl-n)

Nejvýhodnější celá čísla, která může představovat proměnná n” ve dvojvazné spojovací skupině -(CH₂)n-, jsou n=l, n=2 a n=3.

III L. Výhodná skupina 2 možných významů proměnného dolního indexu n” (symbol ’’PG2-n)

Nejvýhodnější celé číslo, které může představovat proměnná hodnota n ve dvojvazné spojovací skupině -(CH₂)n-, je n = 1.

··

33..

• A • »·* • · · ♦ * · ·· »· ·· • · · · · ·* • · · * « » · · ft· »· ·· » · 9 • · *9 »»»·

III M. Výhodná skupina (symbol PGlRi ):

možných významů substituentu Ri

Výhodné skupiny Ri jsou metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a 2-propenyl; přičemž n-propyl je nejvýhodněj ší.

III N. Výhodná skupina 1 možných významů substituentu R₂(symbol PG1-R₂) a výhodná skupina 1 možných významů substituentu R3 (symbol PGI-R3) :

Výhodné skupiny R₂ a R3 jsou ty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík nebo metyl, etyl, metoxy, etoxyskupina, halogen nebo -CF3; přičemž R₂ a R3 jsou nejvýhodněji vodík.

III 0. Výhodná skupina 1 možných významů substituentu R₄(symbol, PGI-R4 :)

Výhodné substituenty R4 jsou etyl, propyl a isopropyl.

III P. Kombinace substituentů ve sloučenině vzorce (I):

Substituenty vzorce (I) jsou definovány jako Z, X, n, Ri , R₂ , R₃ , R₄ , ”Yi, Y₂ a Y₃. Kromě toho, jak je uvedeno v předchozí části, v rámci rozsahu substituentů vzorce (I) jsou definovány výhodné a nejvýhodnější podskupiny, čímž se definuje řada různých substituentů, které se mají použít pro definici antagonistů LTB₄ podle vynálezu. Tyto výhodné podskupiny jsou při definování označeny výrazy jako je PGI-R4, jak jsou uvedeny shora. Často je výhodné to použít kombinace výhodných skupin nebo kombinace výhodných

06- o&ai skupin spolu s obecně definovanými proměnnými ve vzorci (I) . Vhodné kombinace substituentů jsou znázorněny v následujících třech tabulkách (viz., tabulka R, tabulka Y a tabulka XZn).

Následující tabulka R se dá použít k volbě kombinací obecných a výhodných skupin ve významech proměnných symbolů R_izR2, R3 a R₄ ve vzorci (I):

Tabulka možných významů substituentu R-:

Kombinační	volba	Volba	volba	volba
kód	skupiny	skupiny	skupiny	skupiny
Proměnné R	Ri	r₂	r₃	r₄
R01 . '	Ri	r₂	r₃	r₄
R02 ·	Ri	r₂	r₃	PGI-R4
R03	Ri	r₂	PGI-R3	R₄ .
R04	Ri	r₂	PGI-R3	PGI-R4
R05	Ri	PGI-R2	r₃	R₄
RQ6	Ri	PGI-R2	R₃	PGI-R4
R07	Ri	PGI-R2	PGÍ-R3	r₄
ROS	Ri	PGI-R2	PG1-R₃	PG1-R4
R09	PGl-Ri	r₂	r₃	r₄
R10	PGl-Oi	r₂	r₃	PGI-R4
Rll	PGl-Ri	r₂	PGI-R3	r₄
R12	PGl-Ri	r₂	PGI-R3	PGI-R4
R13	PGl-Ri	PGI-R2	r₃	r₄
R14	PGl-Ri	PGI-R2	r₃	PGI-R4
R15	PGl-Ri	PGI-R2	PG1-R3	r₄
R16	PGl-Ri	PGI-R2 '	PG1-R3	PG1-R4.

• · · • · · »· ·►»·

Tabulka se používá následovně:

Například kombinace substituentů ”R14” vyjadřuje substituent kombinační volby pro vzorec (I), ve kterém Ri je vybrány z výhodného souboru možných proměnných významů, označeného jako PGl-Ri, to znamená že může jít o metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl a 2-propenyl; výhodné významy proměnného symbolu R₂ jsou PG1-R₂ tedy vodík nebo metyl, etyl, metoxyskupina, etoxyskupina, halogen nebo -CF_3;proměnný symbol R₂ má rozsah definovaný generickým vzorcem (I), a substituenty, vhodné jako R₄ , jsou vybrány z výhodného souboru PGI-R4” , který obsahuje řadu výhodných významů symbolu R₄, což je etyl, propyl a isopropyl.

Následující tabulka Y se dá použít k výběru mnoha výhodných kombinací skupin, které jsou výhodné ve významech obecných substituentů Υχ, Y₂ a Y₃ ve vzorci (I):

• ·

42* • · · ^w

I · · · » · ·· » · · « » · · « • · · ·

Tabulka možných významů substituentu Y-:

kombinační kód proměnné y	volba skupiny Yl	volba skupiny Y₂	volba skupiny Y₃
Y01	Yl	Y₂	Y₃
Y02	Yl	Y₂	PGI-Y3
Y03	Yi	Y₂	PG2-Y₃
Y04	Yi	PGI-Y2	Y₃
Y05	Yi	PG2-Y₂	Y₃
Y06	Yl	PG1-Y₂	PG1-Y₃
Y07	Yl	pgí-y₂	PG2-Y₃
Y08	Yi	PG2-Y2	PGI-Y3
Y09	Yl	PG2-Y₂	PG2-Y₃
Y10	PGl-Yi	Y₂	Y₃
Yll	PGl-Υχ	Y₂	PGI-Y3
Y12	PGl-Yi	Y₂	PG2-Y₃
Y13	PGl-Yi	PG1-Y₂	Y₃
Y14	PGl-Yi	pgi-y₂	PGI-Y3
Y15	PG1-Y1	pgi-y₂	PG2-Y₃
Y16	PGl-Yi	PG2-Y₂	Y₃
Y17	PGl-Υχ	PG2-Y₂	PG1-Y3
Y18	PGl-Yi	PG2-Y₂	PG2-Y3
Y19	PG2-Yx	Y₂	Y₃
Y20	PG2-Yi	Y₂	PG1-Y₃
Y21	PG2-Yx	Y₂	PG2-Y3
Y22	PG2-Yx	PG1-Y₂	Y₃
Y23	PG2-Yi	pgi-y₂	PG1-Y₃
Y24	PG2-Y_X	pgi-y₂	PG2-Y3
Y25	PG2=Yi	PG2-Y2	Y₃
Y2 6	PG2-Y_X	PG2-Y,	PG1-Y₃
Y27	PG2-Yi	PG2-Y₂	p&L· b

• · · · • · • ·

Následující tabulka XZn se dá použít k nalezení výhodných kombinací skupin, které mohou být na místě obecných substituentu X, Z a n ve vzorci (I):

·’ 43*

Tabulka možných kombinací substituentů X,Z a parametru n:

Kód kombinací „XZn	Volba skupiny „X	Volba skupiny „Z	Volba celého čísla „n
XZnOl	X	Z	n
XZnO2	X	Z	PGl-n
XZnO3	X	Z	PG2-n
XZnO4	X	PG1-Z	n
XZnO5	X	PG2-Z	n
XZnO6	X	PG3-Z	n
XZnO7	X	PGl-Z	PGl-n
XZnO8	X	PG2-Z	PGl-n
XZnO9	X	PG3-Z	PGl-n
XZnlO	X	PGl-Z	PG2-n
XZnll	X	PG2-Z	PG2-n
XZnl2	X	PG3-Z	PG2-n
XZnl3	PG1-X	Z	n
XZnl4	PG1-X	Z	PGl-n
XZnl5	PG1-X	Z	PG2-n
XZnl6	PG1-X	PGl-Z	n
XZnl7	PG1-X	PG2-Z	n
XZnl8	PG1-X	PG3-Z	n
XZnl9	PG2-X	PGl-Z	PGl-n
XZn20	PG2-X	PG2-Z	PGl-n
XZn21	PG2-X	PG3-Z	PGl-n
XZn22	PG2-X	PGl-Z	PG2-n
XZn23	PG2-X	PG2-Z	PG2-n
Zn24	PG2-X	PG3-Z	PG2-n

• · ·· • · · · · · ·· ··

I · · « • · ·· » · * « • · · <

·· ··

Jak používat tyto tabulky:

Kterákoliv ze 16 kombinací substituentů R, specifikovaná v tabulce R, se dá použít v kombinaci s kteroukoliv ze 27 kombinací substituentů Y, specifikovaných v tabulce Y, a ty se dají použít v kombinaci s kteroukoliv z 24 kombinací substituentů XZn, definovaných v tabulce XZn. Tak například, zvolené kombinace substituentů R07, Y21 a XZnO3 definuje soubor výběrů substituentů pro vzorec (I), který definuje podsoubor sloučenin, použitelných pro konkrétní provedení prostředku podle vynálezu.

III Q. Další výhodné sloučeniny, účinné jako antagonisté LTB₄, jsou popsány vzorcem (II):

(II) ve kterém;

X2 je heterocyklický radikál, vybraný ze souboru, do kterého patří následující substituenty:

• · • · • · · · · • · <

• ·· ··

nebo

R₂i je etyl, 2-propen-l-yl, 3-propen-l-yl, n-propyl, iso propyl, n-butyl, sek.butyl nebo terc.-butyl; a

R22 je vodík, n-butyl, sek.butyl, flour, chlor,

-CF₃ nebo terc.-butyl.

Z₂ je karboxyl, tetrazolyl, N-sulfonamidyl.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu:

III R. Specifické sloučeniny, výhodné jako LTB₄ antagonistické složky pro přípravky a způsoby podle vynálezu jsou představovány následujícími strukturními vzorci:

(Cl) :

/=N

OH

Sř,

<5s.

COOH • ···· · ··· · · (C2) :

(C3) :

• ·

COOH • · (C6)

•.<r

COOH • · (C9)

(CIO):

(C12):

COOH ·· ·« ·· ·· • · · · · * · • · · « ♦ ·

« · · · · * ·· ·· ·· ···· (C14):

OH

COONa (C15):

COOH > *· ·· *· • · · · · • ··* ♦ · ·· • · · · · · · • · · · ♦ · ·· ·· •30 ·’

··

(C17) .n-n

N. JI S·^

OH

COOH (C18):

(C20):

·· ·· • · · • · ··* • · · · • · · · ·5ι··

• ·· · · * · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···· (C21):

(C22):

a veškeré kyselé deriváty, soli, definovaných sloučenin.

solváty a prodrogy

III S. Vysoce výhodné sloučeniny, antagonistické LTB₄, následuj íci:

j sou •52

COOH

• · · * · • · · · · * ♦ · • · · • * · · • · · · · ··· ·» »· • · · · ·· ··» ·

C

COOH a veškeré kyselé deriváty, soli, solváty a prodrogy definovaných sloučenin.

IV. Způsob výroby sloučenin, které máji LTB₄ antagonistickou aktivitu, a které se dají použit v přípravcích a způsobech podle vynálezu

Obecná reakční schémata (nepředstavují specifické příklady) jsou použitelná pro syntézu sloučenin, účinných jako antagonisté LTB₄, představovaných vzorcem (I) . Existuje řada literárních odkazů a registračních čísel Chemical Abstract (např. RN 152609-60-4), kde jsou předkládány pomocné přísady pro přípravu reakčních činidel, která se při praktickém provedení těchto syntéz, zobrazených ve schématech podle vynálezu používají.

OBECNÁ REAKČNÍ SCHÉMATA PRO VÝROBU SLOUČENIN, KTERÉ JSOU

ANTAGONISTY LTB₄, A KTERÉ SE POUŽÍVAJÍ V PŘÍPRAVCÍCH A ZPŮSOBECH PODLE VYNÁLEZU

Následující schéma ilustruje způsob výroby sloučeniny podle příkladu 1, kterou je antagonista LTB₄ receptoru, chemicky 4-substituovaný oxazol:

• · • ·

·· • · « · ·

<« ··*

J · 4 • · 4 4 • · · · • · · · ·· ·« • 4 ** • · * « > 4 <

Schéma 1

benzyl bromid., CSzCOj, DMF (26) známá sloučenina: RN# 156005-61-7 R. W. Harper et al.. J. Med. Chem. 1994, 37(15), 2411

HO

(30)

COOMe známá sloučenina: RN 152609-76-2 J. S. Sawyer et al., J. Med. Chem. 1995, 38,4411

KjCOj, Nal, 2-butanon

(36)

Známý chlorid (26) se může alkylovat benzylbromidem, čímž se získá chlorid (28). Reakce se známým esterem (30), katalyzované vhodnou bází poskytuje acetofenon (32). Oxidace bis(trifluoracetoxy)jodbenzenem dává a-hydroxyketon (34), který se dá cyklizovat anhydridem trifluormetankarboxylové kyseliny a formamidem, což poskytne 4-substituovaný oxazol (36). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etantiholem dává oxazol (38), který se hydrolyzuje a protonuje, aby vznikla sloučenina podle příkladu (1).

Schéma 2

Následující schéma ilustruje způsob výroby sloučeniny, která představuje příklad (2), kterou je 5(4)-substituovaný imidazol, účinný jako antagonista receptoru LTB₄:

• 9

Schéma 2

Cl

NH

U

H.N SBn

KjCO₃. Nal, DMF

(2) ·· ·· • · · · • · · ·· ··

Připraví se trimetylsilylenoléter acetofenonu (32) a na tuto sloučeninu se působí N-chlorsukcinimidem a poté tetra-n-butylamonium fluoridem, čímž se získá chlorketon (40). Reakcí chlorketonu (40) s 2-benzyl-2-thiopseudomočovinou a bází se získá imidazol (42), na který se působí bortrifluorid éterátem a etanthiolem, aby vznikl imidazol (44). Hydrolýza a protonace poskytne sloučeninu, uváděnou zde jako příklad (2), a to ve formě hydrochloridové soli.

Schéma 3

Následující schéma ilustruje způsob výroby sloučeniny, která představuje příklad (3), a to 4-substituovaného thiazolu, který má účinnost jako antagonista LTB₄ receptoru:

• · • · *· • · • ··

Schéma 3

O) • · » · • · · · • · * • · · • · · • · · · · ·

V tomto případě se na chlorketon (40) působí thioformamidem a uhličitanem hořečnatým, což poskytne thiazol (46), který se debenzyluje bortrifluorid éterátem a etanthiolem, což poskytne thiazol (48) . Hydrolýza a protonace takto získané sloučeniny pak poskytuje sloučeninu, která je označována jako příklad (3).

Schéma 4

Následující schéma ilustruje způsob výroby sloučeniny, která představuje příklad (4), což je 5(3)-substituovaný pyrazol, který je účinný jako antagonista LTB4 receptoru:

• · ·· • ·

Schéma 4

(52)

(4)

COOH • · ·

9· 9 9

Reakce acetofenonu (32) s Ν,Ν-dimetylformamid dimetylacetalem poskytuje enon (50), který se dá hydrolyzovat, protonovat a pak zahřívat s hydrazin monohydrátem, čímž se získá pyrazol (52) . Debenzylace výsledného pyrazolu bortrifluorid éterátem a etanthiolem dává sloučeninu, která představuje příklad (4).

Schéma 5

Následující schéma ilustruje způsob výroby sloučeniny, která představuje příklad (5), což je vybraný 5-substituovaný isoxazol, který má účinky jako antagonísta LTB₄ receptoru:

Schéma 5

NH₂OH, ΜβΟΗ, K₂0

BF₃ EL,O, EtSH 1) UOH, MeOH

2) HCI

(5)

Reakce enonu (50) s hydroxylaminem poskytne isoxazol (54), který se debenzyluje bortrifluorid eterátem a etanthiolem, čímž se získá isoxazol (56). Hydrolýza a protonace poskytne Příklad (5).

Schéma 6

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (6), kterou je 5(4)-substituovaný 1,2,3-triazol, projevující účinnost jako antagonista LTB₄receptoru:

(58) * 9 9 ··· • · · · ·· ··

Schéma 6 známé sloučeniny: RN152609-60-4

J. S. Sawyer et al. J. Med. Chem. 1995,38,4411

Cl

(60)

• · • ··

K,CO₃, Kl, DMSO

2-butanon =—SnBu,

PdfPPhJ,, DMF

TMSNj, toluen

BFjEtjO, EtSH

1) LiOH, MeOH

2) HO

• ·* • · • · ·♦ • · 4 • · 4 » ·· • · ·« • * · <

Známý fenol (30) se alkyluje známým chloridem (58), čímž se získá arylbromid (60). Reakce sloučeniny (60) s tri-nbutyletynyltinem a palladiovým katalyzátorem dává alkine (62). Zahřívání (62) s trimetylsilylazidem poskytne triazol (64), který se debenzyluje bortrifluorid eterátem a etanthiolem, čímž se získá triazol (66). Hydrolýzou a protonací se získá sloučenina, která představuje příklad (6).

Schéma 7

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (7), kterou je 1-substituovaný pyrrol, který je účinný jako antagonista LTB4 receptoru:

··· ♦ · • · • · • · · ·

Schéma 7

Odkazy na způsob získání 1-aryl substituovaných pyrrolů:

M. Múre a J. P. Klinman, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(34),

8898; Lee et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 118(30), 7241

• · ·· ··

4-Etylbenzen-l,3-diol (68) se nechá působit na nitrosodisulfonát draselný, načež následuje působení 3-pyrrolinu a benzylbromidu a báze, což poskytne pyrrol (70). Alkylace l-brom-3-chlorpropanem dává chlorid (72), který se použije k alkylaci fenolu (30), čímž se získá pyrrol (74). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem poskytne sloučeninu, která představuje příklad (7).

Schéma 8

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (8), což je 5-substituovaný 1,2,4-thiadiazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

»· ·* ♦· • · · · • · ·

9 9

9999

Schéma 8

Η .EL

Ο Ο \ζ

PdCl₂(dppf) (60)

Br

PdCI₂(dppf), CSjCOj, toluen

1) BF₃ Et₂O, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

(8)

• · « ·· ··»·

Palladiem katalyzovaná adice

4,4,5,5-tetra metyl[1,3,2]dioxaborolanu na bromid (60) dává ester (76) kyseliny boronové.

Palladiem katalyzovaná adice 3-brom-5-chlor-l, 2,4-thiadiazolu na derivát (76) poskytuje ester (78). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonací, dává sloučeninu, která představuje příklad (8).

Schéma 9

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (9), což je 2-substituovaný thiofen, který je účinný jako antagonísta LTB₄ receptoru:

** ·· «· • · · 9 9*9 • · 99· · «96

A 2 t “ 9 · *9 > * 9 *· jí· >9 • · 9 » 9 • 99

9 9 • 9 9f»9«

Schéma 9

Br

PdCl₂(dppf), CSjCO₃, toluen

2) BFa E^O, EtSH

1) aq. LiOH

2) NaOH

Palladiem katalyzovaná adice esteru kyseliny boronové (76) na 2-bromthiofen, následovaná debenzylaci bortrifluoridu éterátem a etanthiolem poskytne thiofen (80). Hydrolýza a příprava soli poskytne sloučeninu, která se zde uvádí jako příklad (9) .

• · .71*

Schéma 10

Následující schéma znázorňuje způsob pro výrobu sloučeniny, která představuje příklad (10), a kterou je 4-substituovaný pyrazol, který je účinný jako antagonista LTB₄receptoru:

N-N \

známá sloučenina: RN 39806-90-1

PdCydppf), CSjCOg, toluen

(10) • · • ··

Palladiem katalyzovaná adice esteru (76) kyseliny boronové na l-metyl-4-iodopyrazol poskytne pyrazol (82). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonací, poskytne sloučeninu, která představuje příklad (10).

Schéma 11

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (11), což je 2-substituovaný thiazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

(11) • · ··

Palladiem katalyzovaná adice esteru (76) kyseliny boronové na 2-bromothizaol poskytne thiazol (84). Debenzylace bortrifluoridu éterátem a etanthiolem dává thiazol (86). Hydrolýzou a protonací této látky se pak získá sloučenina, která představuje příklad (11).

Schéma 12

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu 12), a 4-substituovaný isoxazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

cd-Ó

• • •	* · • · ··	• •	♦ · · • ··	• •	« · •	• 0
•

6“

Palladiem katalyzovaná adice esteru kyseliny na 3,5-dimetyl-4-iodoisoxazol poskytne Debenzylace trimetylsilyljodidem, následovaná tvorbou soli poskytne sloučeninu, která je zde příklad (12).

boronové (76) oxazol (88). hydrolýzou a uváděna jako

Schéma 13

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (13), což je 2-substituovaný furan, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

• · « · * · · ···· • · · · · 9 9 9 9 9 9 «

99 999 99 999 9 · «7*7 **** *··* *··* ’·’* ··♦·

(60)

TBSC1, imldazol

COOMe

(13) • · · ···· · « · e • · · ·« ·«·· · · · • ·· · · · · · ··· · «

Debenzylace bromidu (60) bromidemboritým poskytne fenol (90), na který se působí terc.-butyldimetylsilyl chloridem a imidazolem, čímž se získá silyléter (92). Palladiem katalyzovaná adice derivátu (92) na furan-2-boronovou kyselinu pak poskytne derivát furanu (94). Hydrolýzou a vytvořením soli se pak získá sloučenina, která představuje příklad (13).

Schéma 14

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (14), což je 3-substituovaný furan, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

·’

Schéma 14 • · » ··

1) aq. LiOH

2) HCI

3) NaOH

Palladiem katalyzovaná adice (92) na furan-3-boronovou kyselinu poskytne derivát furanu (96). Hydrolýzou a vytvořením soli se pak získá sloučenina, která představuje příklad (14).

• » · • · · ·· «δ® *·· ·· ·· ·· ····

Schéma 15

Následující schéma znázorňuje sloučeniny, která představuje 3-substituovaného tetrahydrofuranu, antagonista LTB₄ receptoru:

způsob pro výrobu příklad (15), a to který je účinný jako

B(OH)₂

PdfPPh^, aq. NajCO₃, THF

H₂, Pd(C)

1) aq. LiOH

2) HCI

3) NaOH

(15) • · · · « · ♦ « · « · « · ··« · · ·· ·· · • · · · · · * · · · · · · • · · · ···· · · · *si *· ·· ** ·· ·♦··

Reakce enonu (50) s hydroxylaminem poskytne isoxazol (54), který se debenzyluje bortrifluorid éterátem a etanthiolem, čímž se získá isoxazol (56) . Hydrolýzou a protonací se získá sloučenina, která představuje příklad (5).

Schéma 16

Následující schéma znázorňuje způsob podle příkladu (6), kterou je 1,2,3-triazol, který je účinný jako receptoru:

výroby sloučeniny

5(4)-substituovaný antagonista LTB₄ • · • · ·· • ··

8δ

Schéma 16 ρ~^ Β(ΟΗ)₂

Pd(PPhj)₄, aq. NajCOj, THF (60)

Hj, Pd(C) aq. LiOH

HCI

·&3 • ··· • ··

Palladiem katalyzovaná adice bromidu (60) na N-boc-byrrol-2-boronovou kyselinu poskytne pyrrol (102). Hydrogenace na palladiovém katalyzátoru poskytne pyrrolidin (104). Hydrolýzou a tvorbou soli se získá sůl pyrrolidinu (106). Reakcí s kyselinou chlorovodíkovou se pak získá sloučenina, která představuje příklad (16) jako hydrochloridová adiční sůl.

Schéma 17

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (17), což je 3-substituovaný thiofen, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

• · ♦ · ·· ·> · « ·· • · · · · 9 9 §4......

Schéma 17

(17) *· <·» « · · • * »·· w ^S.J ·« «« • · · • · ·· • 9 »9 • · * « • · * • · · *· ·«»·>

Palladiem katalyzovaná adice bromidu (58) na thiofen-3-boronovou kyselinu poskytne thiofen (108). Alkylace známého fenolu (110) se sloučeninou (108), katalyzovaná bází, poskytne thiofen (112). Debenzylace tribromidem boritým dává thiofene (114). Hydrolýzou a protonací se pak získá sloučenina, která představuje příklad (17).

Schéma 18

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (18), což je 5-substituovaný

1,2,3,4-thiatriazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

«· f • 4 • · • ·

«4 ·*· • · ··

4« fr · • · r

4 • f • 4 • « • 4 • · · »

4« • 4 « · ·

• 4 • · «· • 4 • « «

<

• 44*

Schéma 18

’> hs~^shTsOH

2) NaH. DMF, HMPA 3} piperidirr

1) ΒΡ, ΕΙ,Ο,ΟΗ,α,

2) aq. NaOH 3} aq. HC1

Odkaz pro způsob získání dithiokyselin: N. C. (Gonnella et al. Syn. Commun. 1879, 17 Odkaz pro způsob získání 5-substituovaných 1,2,3,4-thiatriazolů z dithiokyselin: S. I. Ikeda et at., Synthesis 1990, 415 • · ·· -37 benzylbromidem aldehydu (120)

Fenol (30) se alkyluje l-brom-3-chlorpropanem, čímž se získá chlorid (116), který se převede známým způsobem na aldehyd (118) a působením báze, následovaným benzylací bází, se získá aldehyd (120). Z tohoto se vyrobí thioacetal působením

1,2-etandithiolu. Výsoledný thioacetal se pak podrobí působení báze a tím se získá thiokyselina. Působením piperidinu se pak připraví piperidiniová sůl (122). Podle údajů dokumentu, jehož autorem je Ikeda, viz níže, (jehož obsah je zde začleněn do popisu formou odkazu), reaguje sloučenina (122) s

2-chlorpyridinium metyljodidem a po následném působení azidovým iontem se získá 1,2,3,4-thiatriazol (124). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonací, poskytuje produkt podle příkladu (18).

Schéma 19

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (19), což je 4-substituovaný 1,2,3-thiadiazole, který je účinný jako antagonísta LTB₄ receptoru:

·· ···♦ ···· • ··· ···· · · · ·· 88...........

Schéma 19

N^NHCOOEt

1) BF₃ Et₂O, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HQ

Odkaz pro výrobu 1,2,3-thiadiazolu: E.W.Thomas et al

J.Med Chem. 1985, 28,442 • · *••**89

Reakce acetofenonové sloučeniny (32) s etylkarbazátem poskytne hydrazon (128). Použití thionylchloridu způsobem podle publikace Thomas et. al. (jak je uvedeno níže, jejíž obsah je zde začleněn do popisu formou odkazu) poskytne meziprodukt, kterým je 1,2,3-thiadiazol (130), který se debenzyluje bortrifluorid éterátem a etanthiolem a pak se dá hydrolyzovat a protonovat. Tak se získá produkt podle příkladu (19).

Schéma 20

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (20), což je 3-substituovaný 1,2,5-thiadiazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

• · *··* 90

Schéma 20

(62)

Cl

N'%

CI^S'N''^S'CI (tríthiazyl trichlorid )

1) BFj EtjO, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

Odkaz pro způsob získání 1,2,5-thiadiazolu: E. W, Thomas et al,, Chem.1985, 28, 442.

J, Med

Alkin (62) se nechá působit na trithiazyl trichlorid způsobem podle publikace Thomas et. al. (jak je uvedeno níže, jejíž obsah je zde začleněn do popisu formou odkazu) poskytne thiadiazol (132). Debenzylace bortrifluoridu éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonací, poskytuje produkt podle příkladu (20).

Schéma 21

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (21), což je 2-substituovaný 1,3,4-thiadiazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

• * « · • · ·· • · · a « • · _· _ · · ► · · · • · ·· ·· 92· • · • · • · 0 • 9 ·«

Schéma 21

1) BF₃-Et₂O, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

Palladiem katalyzovaná adice esteru (76) kyseliny boronové na 2-brom-l,3,4-thiadiazol poskytuje ester (134). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonaci, poskytuje produkt podle příkladu (21).

·

4 44

44

Schéma 22 •4 444·

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (22), což je 5-substituovaný isothiazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

Schéma 22

B(OH)₂

Známá sloučenina: RN 216971-00-5 PCT WO 9855480

PdfPPhjh, NajCOg, EtOH. H₂O

K₂CO₃, Kl, DMSO,

1) BF₃Et₂O, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HCI

(22) • · • ··· * · • ·· •94 » · · « ·· ··

Palladiem katalyzovaná adice bromidu (58) na 3-metylisothiazol-5-boronovou kyselina poskytuje isothiazol (136). Alkylace fenolu (30) se sloučeninou (136) katalyzovaná bází poskytuje isothiazol (138). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonací, poskytuje produkt podle příkladu (22).

Schéma 23

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (23), což je 2-substituovaný oxazol, který je účinný jako antagonista LTB₄ receptoru:

·· ·· • · · • ♦ ··· • · · · • · · · ·· 95· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· *· ·· ·* • · · · • · · » · · » · · • ♦ ιο·

Schéma 23

Br

Známá sloučenina: RN 125533-82-6 •R. D. Miller et al., Chem. Mater. 1994, 6(7), 1023.

COOMe

PdCI₂(dppt), CSjCOj, toluen' (76)

1) 8F₃ Et,O, EtSH

2) aq. NaOH

3) aq. HC1

(23) ·· «V • '· · • · · · » • · · ··

• · · ·· ·ί ‘36 • 9 9

99 • ·

9999

Palladiem katalyzovaná adice esteru (76) kyseliny boronové na 2-bromoxazol poskytuje oxazol (140). Debenzylace bortrifluorid éterátem a etanthiolem, následovaná hydrolýzou a protonací, poskytuje produkt podle příkladu (23) .

Schéma 24

Následující schéma znázorňuje způsob výroby sloučeniny podle příkladu (24), což je 3-substituovaný thiofan, který je účinný jako antagonísta LTB₄ receptoru:

9* • 9 9 • · · » »

9 9 · • 9 9 9 ’· 37

9» * 9 9

9 *· *♦ « 9 e

9 » • 99 «9 9999

Et₃SiH, TFA. benzen

1) aq. NaOH

2) HCI

Odkaz pro způsob získáni tetrahydrothiofenu: 0. N. Kursanov et al. Tetrahedron 1975, 3t, 311

Thiofen (114) se může redukovat za přítomnosti trietylsilanu a kyseliny publikace Kursanova et. al. je zde začleněn do popisu thiofan (142). Hydrolýza a produkt podle příkladu (24).

trifluoroctové způsobem podle (jak je uvedeno níže, jejíž obsah formou odkazu), přičemž poskytne protonací této látky poskytuje • · ·· • ·· ·

V. PREPARATIVNÍ PŘÍKLADY 1 AŽ 17:

Příklad 1

Příprava kyseliny 2-{3-[3-(2-Etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové.

známá sloučenina: RN# 156005-61-7

R. W. Harper et al„ J. Med. Chem. 1994, 37(15), 2411-20

A. Příprava 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-5-etylfenyl]-etanonu.

Směs 1-[2-hydroxy-4-(3-chlorpropoxy)-5-etylfenyl]etanonu (26,1 g, 102 mmol), uhličitanu česného (33,4 g, 103 mmol) a benzylbromidu (12,2 ml, 103 mmol) v N,N-dimetylformamidu (300 ml) byla míchána po dobu 5 h při pokojové teplotě. Pak byla zředěna etylacetátem a promyta čtyřikrát vodou. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Získaný olej byl triturován etylacetátem a hexanem, ponechán stát po dobu 18 h a poté ochlazen na 0 °C po dobu 3 hodin. Získaný precipitát byl oddělen cestou vakuové filtrace, což poskytlo 24,3 g (69%) • · ·· • · · · ·· · · ·· ···· titulní sloučeniny jako bílé krystaly: t.t. 60-61 °C. NMR (CDCI3) δ 7,68 (s, 1H), 7,40 (m, 5H) , 6,48 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,26 (kvintet, J = 6 Hz,

2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES+ přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C20H24CIO3 (p+1): m/z = 347,1414. Nalezeno: 347,1402; výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm¹) 1659, 1602, 1266.

Analýza: vypočteno pro €20^23^103: C, 69,26; H, 6,68.

Nalezeno: C, 69,30; H, 6,52.

známá sloučenina: RN# 152609-76-2 J. S. Sawyer et al., J. Med. Chem. 1995, 38. 4411

COOMe • ♦ · · * · · · · • ···· · · ·· « · • ·· ··· · · ··· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··

100

B. Příprava metylesteru 2-{3-[3-(4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy(benzoové kyseliny.

Směs 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-5-etyl-fenyl)etanonu (7,27 g, 21,0 mmol) a jodidu sodného (3,14 g, 23,1 mmol) v 2-butanonu (100 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (100 ml) a bylo na něj působeno metylesterem kyseliny 2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové (6,0 g, 21 mmol) a uhličitanem draselným (3,2 g, 23 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Směs byla zředěna etylacetátem a promyta čtyřikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 9,2 g (72%) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. NMR (CDCI3) δ 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H),

7,69 (s, 1H), 7,38 (m, 6H) , 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,20

(m,	4H),	3,83 (s, 3H),	2,65	(t, J	= 7 Hz, 2H) , 2, 57
(Qz J	= 7	Hz, 2H), 2,56	(S, 3H),	2,32	(kvintet, J = 6 Hz,
2H),	1,55	(hextet, J = 7	Hz, 2H),	1,15	(t, J = 8 Hz, 3H) ,
0, 90	(t,	J = 7 Hz, 3H) ;	výsledky	IČ	spektrální analýzy

(CHCI3, cm^-1) 2965, 1726, 1602, 1461.

Analýza: vypočteno pro C37H4QO7: C, 74,48: H, 6,76.

Nalezeno: C, 74,39; H, 6,77.

·· · ♦ · · « · * ·

C. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2-hydroxyacetyl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy) -benzoové.

mmol) 17,8 mmol)

Směs metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-propyl-fenoxy[benzoové (5,31 g, 8,89 mmol) a voda (10 ml) v acetonitrilu (50 ml) byl uveden do reakce s trifluoroctová kyselina (1,4 ml), a [bis(trifluoracetoxy)jodjbenzen (7,65 g, Získaná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu h poté zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v metylenchloridu a jednou promyt vodou. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována čerstvými podíly metylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly třikrát promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, získaný produkt byl sušen (síranem sodným), filtrován a zahuštěn pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 20% etylacetát/80% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo

102 získáno 11,68 g (31%) titulní sloučeniny jako hnědý olej. 1h NMR (CDC1₃) δ 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,40

(m, 6H), 7,12	(d, J = 9 Hz,	1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H),	6,79
(d, J = 8 Hz,	1H), 6,66 (d,	J = 8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H),	6,43
(d, J = 8 Hz,	1H), 5,15 (s,	2H), 4,65 (s, 2H), 4,22 (m,	4H),
3,83 (s, 3H),	2, 65 (m, 4H) ,	2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 5	2H),
1,55 (hextet,	J = 7 Hz, 2H)	, 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H),	0,89
(t, J = 8 Hz,	3H); TOS MS ES	⁺ přesná molekulová hmotnost	byla

vypočtena pro ΟβγΗ^Οθ (p+1) : m/z = 613,2801. Nalezeno: 613,2833.

D. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-oxazol-4-yl-fenoxy) propoxy] --2-propylfenoxy}benzoové.

K roztoku metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2-hydroxyacetyl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (1,39 g, 2,27 mmol) v metylenchloridu (20 ml), • · ·· • · ·· · · · •* ·· · · ·· ······

103 který byl ochlazen na -78 °C, byl přidán anhydrid kyseliny trifluormetansulfonové (0,57 ml, 3,4 mmol) a 2,6-lutidin (0,40 ml, 3,4 mmol). Získaná směs byla míchána po dobu lha poté ochlazena nalitím do směsi éteru a vody. Organická vrstva byla oddělena a jednou promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síran sodný), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 2:1 formamid/N,N-dimetylformamid (9 ml) a zahříván na 120 °C v a uzavřené trubici po dobu 4 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna etylacetátem. Směs byla promyta čtyřikrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 89 mg (6%) titulního produktu jako bezbarvý olej. NMR (CDCI3) δ 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,03 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62

(d, J - 8	Hz,	1H) , 6,52	(s, 1H)	, 6,35 (d, J =	8 Hz,	1H) ,	5,07
(s, 2H),	4,14	(m, 4H),	3,76	(s, 3H), 2,61	(m,	4H),	2,26
(kvintet,	J =	6 Hz, 2H)	, 1,48	(hextet, J = 7	Hz,	2H) ,	1,15
(t, J = 8	Hz,	3H), 0,84	(t, J =	8 Hz, 3H).

COOMe

104 • 9 99 • · · · •99 9

9 9 · ·

E. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4-yl-enoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Metylester kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (89 mg, 0,14 mmol) v etanthiolu (2 ml) byl při pokojové teplotě na dobu 4 h uveden do reakce s bortrifluoridéterátem (0,27 ml, 2,2 mmol). Získaný roztok byl rychle ochlazen nalitím do éteru a promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 15% etylacetát/85% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 34 mg (45%) titulního produktu jako světle hnědý olej.

!h NMR (CDC1₃) δ 7,99 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7 Hz. 1H 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,20 (m, 4H) , 3,83 (s, 3H), 2,65 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,58 (q, J = 8 Hz, 2H),2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H) , 1,55 (hextet, J = 7 Hz, 2H) , 1,17 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H); MS ES⁺ m/e = 532 (P + 1) ·

105 • « • ··

F. Příprava kyseliny 2 -{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

K roztoku metylesteru kyseliny 2-(3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-oxazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (89 mg, 0,14 mmol) v metanolu (2 ml) byl přidán 1M roztok hydroxidu lithného (0,28 ml) a výsledná směs byla zahřáta na 60 °C po dobu 3,5 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna pod vakuem. Vodný zbytek byla zředěna vodou a pH upraveno na ~4. Směs byla extrahována třikrát metylenchloridem. Spojené organické extrakty byly sušeny (síranem sodným) a získaná směs byla filtrována a zahuštěna pod vakuem, čímž se získalo 27 mg (92%) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

!h NMR (DMSO-dg) δ 12,83 (bs, 1H), 10,12 (bs, 1H 8,39

(S,	1H) ,	8,25 (s, 1H	7,78 (dd, J = 8, 1	Hz,	1H) ,	7,64
(s,	1H) ,	7,47 (t, J =	8 Hz, 1H), 7,16	(m,	2H) ,	6,80
(t,	J = 8	Hz, 2H), 6,56	(s, 1H), 6,35 (d, J	= 8	Hz, 1H	4,20

9 9 9 99

9 • 99

9 9

9

106

(t, J = 6	Hz,	2H),	4,12	(t,	J =	6 Hz, 2H);	2,54 (m, 4H),	2,24
(kvintet,	J =	6 Hz,	, 2H)	, i,	,43	(hextet, J	= 8 Hz, 2H),	1,10
(t, J = 8	Hz,	3H),	0,80	(t,	J =	8 Hz, 3H);

TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C30H32NO7 (p+1): m/z = 518,2179. Nalezeno: 518,2206; výsledky 1Č spektrální analýzy:

(KBr, cm^-1) 2961, 1696, 1460, 1222.

Elementární

Vypočteno: Nalezeno:

analýza: vypočteno pro C3QH31NO7: C, 69,62; H, 6,04; N, 2,71.

C, 68,71; H, 5,82; N, 2,65.

Příklad 2

Příprava hydrochloridu kyseliny 2-(3—{3—[2-etyl-5-hydroxy-4-(3H-imidazol-4-yl)fenoxy]propoxy)-2-propyl-fenoxy) -benzoové

COOMe • ·

107 • · · · · · · · • · ·· » · « • · · · · ··· • · *« · · ····

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-chlor-acetyl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

K roztoku metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové (3,04 g, 5,09 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) ochlazenému na -78 °C byl přidán 1M roztok lithium hexametyldisilazidu v tetrahydrofuranu (11,2 ml, 11,2 mmol) po částech. Po míchání po dobu 20 min byl přidán trimetylsilylchlorid (2,6 ml, 20 mmol), směs se zahřála na 0 °C a byla míchána po dobu 30 min. Pak byla směs odpařena pod vakuem a zbytek byl rozpuštěn v hexanu. Získaný roztok byl filtrován a zahuštěn pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml), ochlazen na 0 °C, a bylo na něj působeno N-chlorsukcinimidem (750 mg, 5,6 mmol). Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána po dobu 30 minut a poté zahřívána 2 hodiny pod refluxem. Pak byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a bylo na ní působeno vodou (4 ml) a roztokem 1N tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (6 ml). Po míchání po dobu 15 min byla směs zředěna v éteru a promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 1,94 g (60%) titulní sloučeniny jako bílá tuhá látka.

3-H NMR (CDC1₃) δ 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H 7,77 (s, 1H) ,

7,40	(m, 6H),	7,12	(d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,80	(d, J =	8 Hz,	1H) ,	6,66 (d, J	= 8 Hz, 1H	6,49 (S, 1H),
6,43	(d, J =	8 Hz,	1H) ,	5,15 (s,	2H), 4,68	(s, 2H), 4,20

• ·

108 • · ♦· (q, J = 6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C37H40CIO7 (p+1): m/z = 631,2463. Nalezeno: 631,2470; výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm^-1) 2964, 1720, 1603, 1461.

Analýza: vypočteno pro C37H39CIO7: C, 70,41; H, 6,23. Nalezeno: C, 70,04; H, 5,97.

COOMe

COOMe ·

• 999 • 9 9 99

99 999 99 999 9 9 •999 9999 999

99 99 99 99 9999

109

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4“ -(2-benzylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-etyl-fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-chloracetyl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (800 mg, 1,27 mmol), hydrochloridu 2-benzyl-2-thiopseudomočoviny (313 mg, 1,52 mmol), jodidu sodného (77 mg,

0,51 mmol) a uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmol) v N,N-dimetylformamidu (20 ml) byla nechána reagovat po dobu 6 hodin při 80 °C. Pak byla směs ochlazena, zředěna dietyléterem a promyta jednou vodou. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 30% etylacetát/70% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 376 mg (40%) titulní sloučeniny

jako	žlutá	amorfní tuhá	lát	ka.	3-H NMR (CDC	:i₃) δ	7,89
(d, J	= 8 Hz,	1H), 7,36	(m,	9H)	, 7,20 (m,	5H) ,	7,21
(d, J	= 9 Hz,	1H 7,06 (d, J	= 8	Hz,	1H 6,79 (d,	J = 8 Hz	, 1H
6, 67	(d, J =	8 Hz, 1H), 6,55	(s,	1H)	, 6,43 (d, J	= 8 Hz,	1H),
5,07	(s, 2H),	4,21 (t, J = 6	Hz,	2H)	, 4,18 (t, J	= 6 Hz,	2H),
4,10	(s, 2H	:), 3,83 (s,	3h;	),	2,63 (m,	4H),	2,31
(kvin^-	tet, J =	6 Hz, 2H) , 1,	55	(hex	tet, J = 7 Hz	, 2H),	1,18
(t, J	= 8 Hz,	3H), 0,90	(t,	J =	7 Hz, 3H);	TOF MS	ES⁺

přesná molekulová hmotnost vypočtená pro C45H47N20gS (P+l):

m/z = 743,3155. Nalezeno: 743,3142; výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“l) 2963, 1720, 1602, 1453.

Analýza:

vypočteno pro C45H46N2O6S: C, 72,75; H, 6,24; N, 3,77.

C, 72,69; H, 6,17; N, 3,56.

Nalezeno:

« 4

4 4 4 44

4 4 ··

C. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-(2-benzylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-(3-[5-benzyloxy-4-(2-benzylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-etyl-fenoxy]propoxy)-2-propylfenoxy)benzoové (360 mg, 0,49 mmol) v etanthiolu (7 ml) byl při pokojové teplotě na dobu 3,5 h uveden do reakce s bortrifluoridéterátem. Směs byla zředěna dietyléterem a vodou. Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena • ··« ·· ··

111 (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 20% etylacetát/80% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 154 mg (48%) titulní sloučeniny jako oranžový olej. NMR (CDCI3) δ 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7 Hz. 1H 7,20 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,79 (d, J= 8 Hz, 1H 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,20 :s, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (t, J=

Hz, 2H), 1,53

2,54 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), (t, J = 8 Hz, 3H);

0,89

TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro ^c38^h41ⁿ2°6^s (P+l): m/z = 653,2685. Nalezeno: 653,2669.

Analýza: vypočteno pro C3gH4QN20gS· C, 69,92; H, 6,18; N, 4,29. Nalezeno: C, 69,44; H, 6,25; N, 3,99.

COOH ·« *« • 9 9 • ♦ · ·« • · ♦ • · 9

99

112 ♦ · ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 • · ·· · · · • · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • · ·« ·♦ ····

D. Příprava hydrochloridu kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(3-imidazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-(2-benzylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (154 mg, 0,235 mmol) v metanolu (3 ml) byl uveden do reakce s 1N roztokem hydroxidu lithného na 60 °C po dobu 3,5 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna pod vakuem. Získaný roztok byl zředěn vodou a jeho pH bylo upraveno na 4. Takto upravený vodný roztok byl pak extrahován třikrát metylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (síranem sodným), získaná směs byla filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v etanolu (3 ml) a bylo na něj působeno 0,2N roztokem hydroxidu sodného (1 ml) a Raneyovým niklem (75 mg) na 75 °C po dobu 4 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována přes Celit™ a filtrát byl zahuštěn pod vakuem. Zbytek byl zředěn vodou a pH roztoku bylo upraveno na pH = 2 pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové. Získaný precipitát byl oddělen cestou vakuové filtrace, čímž se získalo 27 mg (21%) titulní sloučeniny. TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro 0301133^05 (p+1): m/z - 517,2339.

Nalezeno: 517,2340.

* · » • · «·« • · · • · 9 · »« ·· • · * · « « «· * · « 9

99

9 9 9

9 9

9

9 9

9999

113

Příklad 3

Příprava 2-{3-[3-(2-Etyl-5-hydroxy-4-thiazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové kyseliny.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-thiazol-4-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(2-chloracetyl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (500 mg, 0,792 mmol), thioformamidu (20 ml, 8,0 mmol) a uhličitanu hořečnatého v dioxanu (10 ml) byla zahřívána na teplotu refluxu po dobu 2 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna dietyléterem a protřepána s 0,2M roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem

114 sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 254 mg (50%) titulní sloučeniny jako bezbarvý

olej. 1-H	NMR	(CDCI3) δ 8,91	(s, 1H), 8,11	(s, 1H),	7,87
(dd, J =	8, 1	Hz, 1H 7,84 (d, J	= 1 Hz, 1H 7,4	0 (m, 6H),	7,08
(m, 2H),	6, 80	(d, J = 8 Hz, 1H) ,	6,68 (d, J =	8 Hz, 1H) ,	6, 62
(s, 1H),	6,4	3 (d, J = 8 Hz,	1H), 5,16	(s, 2H),	4,21
(t, J = 6	Hz,	4H), 3,83 (s,	3H), 2,68 (	m, 4H),	2,32
(kvintet,	J =	6 Hz, 2H) , 1,56	(hextet, J = 8	Hz, 2H),	1,21
(t, J = 7	Hz,	3H) , 0,90 (t, J =	7 Hz, 3H);

TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost vypočtená pro ^38^Η40^Νθ6^ (P+l): m/z ⁼ 638,2576. Nalezeno: 638,2579.

Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“l) 2964, 1719,

1563, 1461.

COOMe ··· · · · · ··· • ···· · ··· · · • ·'

115

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiazol-4-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-thiazol-4-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové (243 mg, 0, 366 mmol) v etanthiolu (7 ml) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátem při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla zředěna dietyléterem, promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 15% etylacetát/85% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina v množství 131 mg (65%) jako bezbarvý olej.

1h nmr	(CDCI3) δ 8,88	(d, J = 1 Hz, 1H),	7,88	(dd, J	= 8,
1 Hz, 1H) , 7,44 (d, J ^:	= 1 Hz, 1H) , 7,38 (	m, 2H)	, 7,08	(m,
2H), 6,	81 (d, J = 8 Hz	, 1H) 6,68 (d, J -	8 Hz,	1H) ,	6,55
(s, 1H),	6,43 (d, J = 8	Hz, 1H) 4,21 (t, J	= 6 Hz	, 4H),	3,83
(S, 3H),	2,63 (m, 4H),	2,33 (kvintet, J =	= 6 Hz,	2H) ,	1,56
(hextet,	J = 8 Hz, 2H)	, 1,19 (t, J = 8	Hz,	3H) ,	0,91
(t, J =	7 Hz, 3H);

TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost, vypočtená pro C31H34NO6S (p+1): m/z = 548,2107.

Nalezeno: 548,2085.

··· · · · · · ····· · · · · ·· » • ·· ··· ·· · · · · · • · ·· ·· ·· · · · · · ·

116

C. Příprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiazol-4-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2—{3—[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiazol-4-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (130 mg, 0,236 mmol) v metanolu (4 ml) byl uveden do reakce s 1M roztokem hydroxidu lithného na 64 °C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena ná pokojovou teplotu, zahuštěna pod vakuem, a zředěna vodou. Získaný roztok byl upraveno na pH = 4 a extrahován třikrát metylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (síranem sodným), získaná směs byla přefiltrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v minimu metylenchloridu a byl přidán hexan, až se získaný roztok zakalil. Směs byla zahuštěna pomalu pod vakuem, což poskytlo mg (76%) titulní sloučeniny. ^H NMR (CDCI3) δ

(s,	1H) ,	8,23	(dd, J = 8,	1 Hz,	1H)	, 7,41 (m, 2H),
(S,	1H),	7,29 (m, 2H),	6, 82	(d,	3 = 8 Hz, 1H),
(d,	J - 8	Hz,	1H 6,62 (d,	J - 8	Hz,	1H), 6,54 (s, 1H
(t,	J = 6	Hz,	2H), 4,22 (t,	J = 6	Hz,	2H), 2,59 (m, 4H) ,
(kv:	intet,	J =	6 Hz, 2H), 1	,50 (hexte	t, J = 8 Hz, 2H),

(t, J = 7 Hz,

3H), (t, J - 8 Hz,

3H);

0,88

8,90

7,38

6,71

4,25

2,35

1,19

TOF

117

MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla . vypočtena pro C30H32NO6S (p+1): m/z = 534,1950. Nalezeno: 534,1957.

Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“í) 2965, 1738,

1454. Analýza:

Vypočteno pro: C3QH31NO5S: C, 67,52; H, 5,86; N, 2,62. Nalezeno: C, 67,19; H, 5,72; N, 2,53.

Příklad 4

Příprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propyl-fenoxy)benzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-dimetylaminoakryloyl)-2-etyl-fenoxy]propoxy}-2-propylfenyl)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-acetyl-5-benzyloxy-2-etylfenoxy]propoxy]-2-propylfenoxy)benzoové (3,07 g, 5,04 mmol) a dimetylacetalu dimetylformamidu (0,9 ml, 7 mmol) v N,N-dimetylformamidu (3 ml) byla zahřívána na 110-120 °C po • 4» 9 · · ♦ · » • · · · · · *

118 dobu 35 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna etylacetátem a 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla oddělena, promyta dvakrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 30% etylacetát/70% hexan až etylacetát) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 2,1 g (63%) titulní sloučeniny jako žlutý olej. TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C40H46NO7 (p+1): m/z = 652,3274. Nalezeno: 652,3270. Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 2965, 1720, 1605. Analýza: vypočteno pro C4QH45NO7: C, 73,71; H, 6,96; N, 2,15. Nalezeno: C, 73,72; H, 6,95; N, 2,18.

B. Příprava kyseliny 2-(3—{3—[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3dimetylaminoakryloyl)-2-etyl-fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (550 mg, 0,843 mmol v metanolu (30 ml) byl uveden do • · • ·

119 reakce s 1M roztokem hydroxidu lithného při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna etylacetátem a 0,5M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v metanolu (15 ml) a bylo na něj působeno vodou (4 ml) a hydrazin monohydrátem (0,50 ml, 7,7 mmol) pod refluxem po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna etylacetátem a 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (30% etylacetát/69% hexan/1% kyselina octová) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 350 mg (65%) titulní sloučeniny jako acetátová sůl. Podíl z tohoto materiálu byl zalkalizován hydrogenuhličitanem sodným, čímž se získal analytický vzorek. NMR (CDCI3) δ

8,20	(dd,	J = 8, 2 Hz, 1H) , 7,55	(s, 1H),	7,44 (s, 1H),	7,38
(m,	5H),	7,15 (m, 2H), 6,78	(d, J =	= 8 Hz, 1H),	6, 65
(d, J	= 8	Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 8	Hz, 1H),	6,58 (s, 1H),	6,55
(bs,	1H),	5,18 (s, 2H), 4,22	(t, J =	= 6 Hz, 2H),	4,17
(t, J	= 6	Hz, 2H), 2,58 (m, 4H)	, 2,30	(kvintet, J =	6 Hz,
2H) ,	1,47	(hextet, J = 8 Hz, 2H)	, 1,18	(t, J = 7 Hz,	3H) ,
0,88	(t,	J = 8 Hz, 3H); TOF	MS ES⁺	přesná molekulová
hmotnost,	vypočtená pro C37H39N2O6 (p+1	): m/z = 607,	2808.
Nalezeno:	607,2831. Výsledky IČ	spektrální analýzy (CHCI3,

cm“¹) 2965, 1739, 1604, 1454.

Analýza: vypočteno pro C37H3gN20g: C, 73,25; H, 6,31; N, 4,62. Nalezeno: C, 73,31; H, 6,30: N, 4,62.

120

C. Příprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(2H-pyrazol3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (300 mg, 0,4 90 mmol) v etanthiolu (2,5 ml) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátem (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a po této době byl přidán další podíl bortrifluoridéterátu (1 ml), reakční směs byla míchána další 1 hodinu a pak byla zředěna dietyléterem a vodou. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 15% etylacetát/85% hexan až 60% etylacetát/40% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina v množství 60 mg (24%) jako bílá tuhá látka. 3-H NMR (CDCI3) δ 8,23

(d,

J = 8

Hz,

1H)

, 7,61

(s,

1H),

7,42

(t,

J = 7

Hz,

1H),

7,30

(s,

1H), '

/,19

(d,

J = 8

Hz,

1H),

7,15

(d,

J = 8

Hz,

1H) ,

6, 81

(d,

J = 8

Hz,

1H)

, 6,69

(d,

J =

8 Hz,

1H) ,

r 6, 61

(s,

1H) ,

6, 60

(d,

J = 8

Hz,

1H)

, 6,54

(s,

1H) ,

9,20

(m,

4H),

2,58

(m,

4H),

2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (hextet, J = 8 Hz, 2H),

121

1,17 {t, J = 8 Hz, 3H), 0,86 (t, J - 7 Hz, 3H); TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C30H33N2O6 (P+l): m/z - 517,2339. Nalezeno: 517,2334. Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 2965, 1738, 1454. Analýza: vypočteno pro C3QH32N2O6: C· 6,75; H, 6,24; N, 5,42. Nalezeno: C, 69,73; H, 6,33; N, 5,25.

Příklad 5

Příprava kyseliny 2-{3-[3-(2-Etyl-5-hydroxy-4-isoxazol-5-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl“ -4-isoxazol-5-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3—{3—[5-benzyloxy-4-(3dimetylaminoakryloyl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)122 benzoové (280 mg, 0,43 mmol), hydroxylaminu hydrochloridu (75 mg, 1,1 mmol) a vody (1 ml) v metanolu (4 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna dietyléterem a vodou. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 202 mg (76%) titulní sloučeniny jako bílá tuhá látka. ^H NMR (CDCI3) δ 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,08 (m, 2H) , 6,68 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 4,21 (t, J = 6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (m, 4H) , 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H) , 1,56 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES+přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C3gH4QNO7 (p+1): m/z = 622,2805. Nalezeno: 622,2817. Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 2964, 1720, 1461.

Analýza: vypočteno pro C3gH3gNO7: C,

Nalezeno: C, 73,20; H, 6,34; N, 2,27.

73,41; H, 6,32; N, 2,25.

COOMe

123

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-isoxazol-5-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové.

7,38	(t, J = 8 Ηζ,ΐΗ 7,36	(s, :
7,05	(d, J = 8 Hz, 1H	6,81
(d, J	= 8 Hz, 1H), 6,50	(s,
(d, J	= 8 Hz, 1H), 4,20 (m,	4H),
2,34	(kvintet, J = 6 Hz, 2H),

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-isoxazol-5-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (180 mg, 0,289 mmol) v etanthiolu (5 ml) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátem (1,5 ml) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, po této době byl přidán další podíl bortrifluoridéterátu (0,5 ml) a míchání pokračovalo další hodinu. Pak byla směs zředěna dietyléterem a vodou. Organická vrstva byla oddělena, promyta jednou ' nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 15% etylacetát/85% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno mg (61%) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. NMR (CDC1₃) δ 8,28 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , , 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H) , (d, J = 8 Hz, 1H) , 6, 67

H), 6,45 (s, 1H), 6,43 ), 83 (s, 3H) , 2,62 (m, 4H) , 54 (hextet, J = 8 Hz, 2H),

1,18 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES + přesná molekulová hmotnost vypočtená pro C31H34NO7 (p+1):

m/z = 532,2335.

Nalezeno: 532,2335.

Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm^_l) 2964, 1715,

1601, 1461.

Analýza: vypočteno pro C34H33NO7: C, 70,04; H, 6,26: N, 2,63.

Nalezeno: C, 70,13; H, 6,35; N, 2,63.

124

C. Příprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl~5-hydroxy-4-isoxazol-5-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy]benzoové.

K roztoku metylesteru kyseliny 2—{3— [3- (2-etyl*-5-hydroxy-4-isoxazol-5-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové (94 mg, 0,18 mmol) v metanolu (3 ml) byl přidán 1M roztok hydroxidu lithného (1 ml) a výsledná směs byla zahřáta na 60 °C po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna pod vakuem. Vodný zbytek byl zředěn vodou a pH bylo upraveno na hodnotu asi 4. Směs byla extrahována třikrát metylenchloridem. Spojené organické extrakty byly sušeny (síranem sodným) a získaná směs byla filtrována a

zahuštěna	pod vakuem, čímž se	získalo	12 mg	(13%) titulní
sloučeniny	jako špinavě bílá	amorfní	tuhá	látka. !h NMR
(CDCI3) δ	8,26 (s, 1H), 8,20	(dd, J -	8, 1	Hz, 1H), 7,49

(t, J = 6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (bs, 1H) , 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6 Hz, 2H);

♦ · ·· · * ·· ·» ·· • · » · · · · · · ' φ • »♦· · · ·· · · «

125

2,57 (m, 4Η), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,47 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); TOS MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C3QH32NO7 (p+1): m/z = 518,2179. Nalezeno: 518,2175.

Analýza: vypočteno pro C30H31NO7: C, 69,62; H, 6,04; N, 2,71. Nalezeno: C, 69,57; H, 6,15; N, 2,74.

Přiklad 6

Příprava kyseliny 2-(3-{3-[2-Etyl-5-hydroxy-4-{3H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxylpropoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-brom“2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové.

Směs metylesteru kyseliny 5-benzyloxy-4-brom-l-(3-chlorpropoxy)-2-etylbenzenu (1,19 g, 3,11 mmol, 2-{3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové (0,89 g, 3,1 mmol), uhličitanu ·· · · *· · · ·· · · · ·

126 draselného (1,29 g, 9,34 mmol), jodidu draselného (0,52 g, 3,1 mmol) a metylsulfoxidu (2 ml) ve 2-butanonu (20 ml) byla zahřívána pod ref luxem po dobu 48 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna dietyléterem a jednou promyta vodou. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 6% etylacetát/94% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina v množství 1,34 g (68%) jako bezbarvý

olej.	^ΧΗ	NMR	(CDCI3) δ	7,	91	(dd, J = 8,	, 2 H	:z, 1H),	7,50
(d, J	= 7	Hz,	2H), 7,38	(m,	5H)	1	7,15 (d,	J =	8 Hz, 1H	7,10
(d, J	= 8	Hz,	1H 6,83	(d,	J =	8	Hz, 1H	6,71	(d, J =	8 Hz,
1H), 6	,55	(S,	1H), 6,48	(d,	J =	8	Hz, 1H),	5,16	(s, 2H),	4,21
(t, J	= 6	Hz,	2H), 4,15	(t,	J =	6	Hz, 2H),	3,83	(s, 3H),	2,68
(t, J	= 8	Hz,	2H),	2,5	8	(	q, J = 7	Hz,	2H) ,	2,31
(kvint	et,	J =	6 Hz, 2H) ,	1,	58	(hextet, J	= 6 Hz, 2H),	1,17
(t, J	= 7	Hz,	3H), 0,93	(t,	J =	7	Hz, 3H).

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-etinylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

• · · * · · ···· • ·*· · · ·· · · * • · * · »· ·· ··

127

Směs metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-brom-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (1,50 g, 2,37 mmol), tri-n-butyletinylcínu (0,82 ml, 2,8 mmol) a tetrakis(trifenylfosfinu)palladia (1,0 g, 0,95 mmol) v N,N-dimetylformamidu (25 ml) byl probublán argonem a zahříván v uzavřené trubičce na 120 °C po dobu 24 hodin. Směs byla pak ochlazena na pokojovou teplotu a filtrována. Filtrát byl zředěn etylacetátem, protřepán čtyřikrát s vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen (síranem sodným), filtrován a zahuštěn pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina v množství 532 mg (39%) jako hnědý

olej. 1h	NMR	(CDCI3) δ 7,88	(dd, J = 8, 2 Hz, 1H),	7,79
(s, 1H),	7,20	-7,50 (m, 6H), 7	,10 (d, J = 8 Hz, 1H),	7, 05
(d, J = 8	Hz,	1H) , 6,80 (d, J =	8 Hz, 1H), 6,66 (d, J =	8 Hz,
1H), 6,43	(m,	2H), 5,16 (s, 2H),	4,17 (t, J = 6 Hz, 2H),	4,11
(t, J = 6	Hz,	2H), 3,83 (s,	3H), 3,23 (s, 1H),	2,64
(t, J = 8	Hz,	2H), 2,53	(q, J = 7 Hz, 2H),	2,27
(kvintet,	J =	6 Hz, 2H), 1,53	(m, 2H), 1,13 (t, J =	7 Hz,

3H) , 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES⁺ přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C37H39O6 (p+1): m/z = 579,2747.

Nalezeno: 579,2739.

COOMe

99 *9 • 9 9 99 • 9 »

99 99 9·

9« 9 9 « · *

9 99 9 9 9

9» 99 ·· 99 9« 9999

128

C. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3—{3—[5-benzyloxy-2-etyl-4-(3H [1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-etinylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové (517 mg, 0, 893 mmol) a trimetylsilylazidu (3,0 ml, 18 mmol) byla zahřívána v toluenu (20 ml) v a uzavřené trubici na 130 °C po dobu 120 hodin. Pak byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan až 50% etylacetát/50% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 347 mg (88 % počítáno jako konverze výchozí sloučeniny) titulní sloučeniny jako hnědá tuhá látka. !h NMR (CDCI3) δ 8,10 (bs, 1H 7,89 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz,

1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz,

1H), 5,18 (s, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (m, 4H) ,

2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H) , 1,56 (hextet, J = 8 Hz, 2H) ,

1,21 (t. J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF

MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C37H4QN30g (p+1): m/z = 622,2917. Nalezeno: 622,2946.

Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“l) 3400, 1721,

1602, 1453. Analýza: vypočteno pro C37H39N3O6: C, 71,48; H, 6,32; N, 6,76. Nalezeno: C, 70,28; H, 6,07; N, 6,54.

« « « · * · • · ·· · · ·

129

D. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-{3-[2-etyl-5~hydroxy-4-{3H[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy]-propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(3H[l,2,3]triazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (330 mg, 0,531 mmol) v etanthiolu (9 ml) byl pří pokojové teplotě uveden do reakce s bortrifluoridéterátem (2,0 ml, lg mmol) po dobu 1 hodiny, a poté s dalším podílem bortrifluoridéterátu (1,0 ml) po dobu 1 hodiny. Směs byla zředěna dietyléterem a vodou. Organická vrstva byla promyta jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 30% etylacetát/70% hexan až 50% etylacetát/50% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 180 mg (63%) titulní sloučeniny jako hnědý tuhá látka. NMR (CDCI3) δ 7,97

(S,	1H) ,	7,88	(dd	, J =	8, 2 Hz, 1H	7,37	(t,	J = 8	Hz,	1H) ,
7,31	(s,	1H 7,	10	(d, J	= 8 Hz, 1H),	7,05	(d,	J = 8	Hz,	1H),
6,81	(d,	J = 8	Hz,	1H),	6,67 (d, J =	8 Hz,	1H)	, 6,59	(s,	1H),

·* «· • · * • · ··« • · · · ♦ · · · ·· ··

130 ·<

• ♦ « • · · ·· ·· • · · ·· ····

6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H}, 2,63 (m, 4H) , 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) ; TOF MS ES⁺ přesná molekulová hmotnost, vypočtená pro C3QH34N3O5 (p+1): m/z = 532,2447. Nalezeno: 532,2466. Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“l) 2964, 1718, 1453. Elementární analýza:

Vypočteno pro CggHggNgOg: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90.

E. Příprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(3H[1,2,3]tríazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy— 4—(3H[1,2,3Jtriazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (160 mg, 0,30 mmol) v metanolu (5 ml) byl při 60 °C na dobu 3,5 h uveden do reakce 1N roztokem hydroxidu lithného • · · 9«·· 9 9 9 9

9 9 99 · 9 99 · · · • »9 9 9» 9 · 9 9 9 9 9

9999 9999 999

9· 99 99 ·9 99 9999

131 (1,5 ml). Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a pH upraveno na pH = 4. Získaná směs byla extrahována třikrát metylenchloridem. Spojené organické extrakty byly sušeny (síranem sodným) a směs byla filtrována a zahuštěna pod vakuem, čímž se získalo 134 mg (86%) titulní sloučeniny jako nahnědlá tuhá látka. NMR (DMSO-d) δ 14,98 (bs, 1H), 12,80 (bs, 1H 10,02 (bs, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,77 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H 7,60 (bs, 1H), 7,47 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,57 (s, 1H 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H) 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,54 (m, 4H), 2,25 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,45 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro ^-29^12^0(5 (p+l): m/z = 518,2291. Nalezeno: 518,2302. Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 2965, 1738, 1454. Analýza: vypočteno pro C29H3iN30g: C, 67,30: H, 6,04: N, 8,12. Nalezeno: C, 67,15; H, 5,98; N, 7,93.

Příklad 7

Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrrol-l-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové.

♦ « ·· ·« ·· ·* ·* • · · ♦ · · 9 9 9 9

9 99 9 9 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 9999

132

A. Příprava 5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrrol-l-yl-fenolu.

Při pokojové teplotě byl do směsi nitrosodisulfonátu draselného (40,0 g, 149 mmol) a hydrogenfosforečnu draselného (10 g) ve vodě (1,2 1) přidán roztok 4-etylbenzen-l,3-diolu (10,0 g, 2,37 mmol) a hydrogenfosforečnanu draselného (10,5 g) ve vodě (150 ml). Směs byla míchána po dobu 15 minut a pH bylo upraveno na pH = 3. Získaný roztok byl extrahován třikrát dietyléterem. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (70 ml) a bylo na něj působeno při pokojové teplotě 65% 3-pyrrolinem (12 ml). Získaná směs byla 1 hodinu míchána a zahuštěna pod vakuem, rozpuštěna v etylacetátu a hexanu a filtrována přes krátkou kolonu silikagelu. Získaný roztok byl zahuštěn pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (10 ml) a bylo na něj působeno benzylbromidem (0,85 ml, 7,1 mmol) a uhličitanem draselným (960 mg, 6,9 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Získaná směs byla zředěna etylacetátem, promyta čtyřikrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, gradientově etylacetát/hexan) zbytku měla za následek, že byla získána titulní sloučenina 316 mg (2%). TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro ^19^20^2 (P+l)' m/z ⁼ 294,1494. Nalezeno:

294,1471.

B. Příprava 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-5-etylfenyl]-lH-pyrrolu.

• · • *·· • · • ♦· «·«« ♦ · * ·· ·· >4 44 44 ··«*

133

Směs 5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrrol-l-yl-fenolu (316 mg, 1,08 mmol), uhličitanu draselného (223 mg, 1,62 mmol) a l-brom-3-chlorpropanu (0,16 ml, 1,6 mmol) v N,N-dimetylformamidu (5 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Pak byla zředěna etylacetátem a vodou, promyta čtyřikrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), přefiltrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (sílikagel, 5% etylacetát/95% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina 314 mg (79%) jako bezbarvý olej. TOF MS ES⁺ přesná molekulová hmotnost vypočtená pro C22^H25^NC1C>2 (p+1): m/z = 370, 1574. Nalezeno: 370,1548.

COOMe • 4 « «44

4 4 44 · · · 4 44 4 4 44

4« 44 44 44 44 4444

134

C. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2~ -etyl-4-pyrrol-l-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Směs 1-[2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-5-etylfenyl]-1H-pyrrolu (310 mg, 0,85 mmol) a jodidu sodného (140 mg, 0,94 mol) v 2-butanonu (5 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 6 hodin. Pak byla směs ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (7 ml), a bylo na něj při pokojové teplotě po dobu 15 hodin působeno metylesterem kyseliny

2-(3-hydroxy-2-propylfenoxy)benzoové (242 mg, 0,85 mmol) a uhličitanem draselným (129 g, 93 mmol) . Směs byla zředěna etylacetátem a vodou, promyta čtyřikrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 5% etylacetát/95% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána

titulní sloučenina v	množství 196 mg (37%)	jako	bezbarvý
olej	. !h NMR (CDCI3)	δ 7,86 (dd, J = 8, 2	Hz,	1H	7,37
(dt,	J = 8, 2 Hz, 1H),	, 7,30 (m, 5H), 7,07 (m,	3H) ,	6,84	(m,
2H),	6,79 (d, . J = 8	Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8	Hz, 1H),	6, 58
(s,	1H) , 6,42 (d, J =	8 Hz, 1H) , 6,29 (m, 2H),	4,92	(s,	2H) ,
4,17	(t, J = 6 Hz, 2H)	, 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H) ,	3.$3	(s,	3H) ,
2, 65	(t, J = 8 Hz,	2H), 2,58 (q, J = 7 Hz	, 2H),	2, 30

(kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES+přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C39H42NO6 (p+l): m/z = 620,3012. Nalezeno: 620,3021.

• · ♦ • ♦ ·· • « • ·«« t · • · · · · · ·· « · * · · • · · · · e · · «·· ·· ·· ·♦ »· *·»·>

D. Příprava metylesteru kyseliny 2—{3—[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrrol-l-yl-fenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy]benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-{5-benzyloxy-2-etyl-4-pyrrol-l-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy]benzoová (195 mg, 0,315 mmol) v etanthiolu 15 ml) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátu (1,3 ml, 9,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodin. Směs byla zředěna dietyléterem a vodou. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 39 mg (23%) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.

ÍH NMR (CDCI3)	δ 7,89 (d,	J = 8 Hz,	1H), 7,37	(t, J = 8 Hz,
1H	7,07	(m,	2H), 6,98	(s,	1H) ,	6,	_r 68 (m	, 3H) ,	6, 65
(d,	J - 8	Hz, 1H) 6,57 (s,	1H) ,	6,42	: (d,	J = 8	Hz, 1H),	6,35
(m,	2H) ,	5, 04	(bs, 1H),	4,19	(m,	2H),	3, 83	(s, 3H),	2,64
(t,	J = 8	Hz,	2H), 2	58	(q,	J =	7 Hz,	2H),	2,32
(kvintet,	J = 6	Hz, 2H),	1,55	(m,	2H),	1,14	(t, J =	7 Hz,
3H)	, 0,90	(t, J	= 7 Hz, 3H)	1;

··

9·5>

9 9 9 99 9 9 9

9 9

9 • « « 9

9 *«

99

9 9

9 ·

136

TOF MS ES+přesná molekulová hmotnost vypočtená pro C32H36NO5 (P+1): m/z = 530,2543. Nalezeno: 530,2516.

Příklad 8

Příprava kyseliny 2-(3-{3-[4-(3-brom[1,2,4]thiadiazol-5-yl)2-etyl-5-hydroxyfenoxy]-propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5tetrametyl-[,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-{3-[3-{5-benzyloxy-4-brom-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové (8,30 g, 13,1 mmol), trietylaminu (5,2 ml, 39 mmol) a PdClgídppf) (320 mg, 0,39 mmol) v odkysličeném toluenu (80 ml) byl uveden v tetrahydrofuranu do reakce s 1M roztokem 4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolanu (20 ml, 20 mmol) a • · • · • · · · • · « • · 0 ) ··

137 zahříván pod ref luxem po dobu 6 hodin. Směs byla filtrována přes krátkou kolonu silikagelu a filtrát zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 35% etylacetát/65% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získán tmavý olej, který byl podroben další chromatografii (silikagel, hexan až 30% etylacetát/70% hexan), což poskytlo 7,70 g (84%) titulní sloučeninu. ^H NMR (CDCI3) δ 7,86 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H) , 7,34 (m, 3H) , 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz,

1H) ,	6,79 (d, J = 9 Hz,	1H) , 6,66	(d, J = 9 Hz, 1H),	6,47
(3,	1H), 6,43 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,18 (m,	4H),
3,81	(s, 3H) , 2,64 (t, J	= 8 Hz, 2H),	2,56 (q, J = 7 Hz,	2H) ,
2,30	(kvintet, J = 6 Hz,	2H), 1,53	(hextet, J = 8 Hz,	2H),
1,34	(s, 12H),1,14 (t, J	= 7 Hz, 3H),	0,89 (t, J = 7 Hz,	3H) ;
TOF	MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena	pro
C41H53NBO8 (p + NH4): m/z	= 698,3864.	Nalezeno: 698,3889.

Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 2964, 1720,

1604, 1453.

Analýza: vypočteno pro C41H49BO8: C, 72,35; H, 7,26.

Nalezeno: C, 72,30; H, 7,12.

COOMe

• · · · · • · · · • · · · · ·

138

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4- (3-brom[l,2,4]thiadiazol-5-yl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2propylfenoxy)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-{4,4,5,5tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (310 mg, 0,46 mmol),

3-brom-5-chlor-l,2,4-thiadiazolu (120 mg, 0,60 mmol), uhličitanu česného (300 mg, 0,92 mmol), a PdCl2(dppf) (20 mg, 0, 024 mmol) v toluenu (10 ml), zbaveném kyslíku, byla zahřívána na 100 °C po dobu 15 hodin. Směs byla zředěna roztokem o složení 35% etylacetát/65% hexan a přefiltrována na krátké koloně silikagelu. Filtrát byl zahuštěn pod vakuem. Chromatografie zbytku (silikagel, gradientově eluce od hexanu do směsi 30% etylacetát/70% hexan) vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina v množství 232 mg (70%). NMR

(CD

Cl₃) δ

8,13 (s,

1H) ,

7,8

7

(dd,

J =

= 8,

2 Hz,

1H) ,

7,

44 (m,

2H)

, 7,37

(m, 4H),

7,08

(t,

d,

J =

8, 1

Hz,

1H

7,04

(d,

J = 9

Hz, 1H),

6,78

(d,

J

= 9

Hz,

1H)

, 6,66

(d,

J =

9 Hz,

1H)

, 6,55

(s, 1H),

6,43

(d,

J

= 8

Hz,

1H)

, 5,28

(s,

2H)

, 4,21

(t,

J = 6

Hz, 2H),

4,19

(t,

J

= 6

Hz,

2H)

, 3,81

(s,

3H)

, 2,62

(m,

4H) ,

2,34

(kvil

ntet, i

J =

6 Hz

t

2H) ,

1,55

(he

xtet, J

= 8 Hz,

2H)

i ,

1,

17

(t,

J =

- Ί Hz,

3H),

0,88

(t, J = 7 Hz, 3H); MS ES⁺m/e 717, 719.

• ·

C. Příprava kyseliny 2-(3-{3-[4-(3-brom-[1,2,4]thiadiazol-5-yl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové .

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-4-(3-brom[l,2,4]thiadiazol-5-yl)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy) benzoové (230 mg, 0,31 mmol) v etanthiolu (4 ml·) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátem (0,32 ml, 2,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 6 h, a po této době byl přidán další podíl bortrifluoridéterátu a míchání pokračovalo po dobu 7 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou, zahuštěna pod vakuem, a extrahován dietyléterem. Zbytek byl rozpuštěn v metanolu (5 ml) a bylo na něj působeno 1N roztokem hydroxidu lithného (2 ml) na 65 °C po dobu 1 hodin. Směs byla zahuštěna pod vakuem a zbytek zředěn vodou a upraveno na ~pH 3 pomocí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina byla oddělen cestou vakuové filtrace a byl rozpuštěn ve zředěném vodném roztoku báze. Chromatografie s použitím reverzní fáze (1:1 acetonitril/voda) měla za « · • · · · · · · ·· • ···· · · ·· · · • · · ··· ·· ··· · následek, že bylo získáno 43 mg (23%) titulní sloučeniny jako žlutá tuhá látka. NMR (DMSO-dg) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 3H) , 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,27 (kvintet, J = 5 Hz, 2H) , 1,44 (hextet, J = 8 Hz, 2H) , 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H); MS ES++ -1 m/e 551 (P+NH4 -Br); výsledky IČ spektrální analýzy (KBr, cm“l) 2900, 1696, 1603, 1461. Analýza: vypočteno pro C29H2gBrN20gS: C,

56,77; H, 4,76; N, 4,56. Nalezeno: C, 56,63; H, 4,72; N, 3, 98.

Příklad 9

Příprava sodné soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiofen-2-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxyJbenzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiofen-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl(1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (300 mg, 0,44 mmol), 2-bromthiofen (110 mg, 0,66 mmol), uhličitanu česného (300 mg, 2,17 mmol), a PdCl2(dppf) (20 mg, 0,024 mmol) v odkysličeném toluenu (10 ml) byla zahřívána na 105 °C po dobu 66 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v metylenchloridu a přefiltrována přes krátkou kolonu silikagelu. Filtrátu byl zahuštěn pod vakuem.

• · · ···· · · · · • ···· · ··· · · · • ·· · · · ·· ··· · · ·· ·· ·· ·· ····

141

Chromatografie (silikagel, 30% etylacetát/70% hexan) zbytku vedla k tomu, že byl získán olej, který byl rozpuštěn v etanthiolu (4 ml) a bylo na něj působeno bortrifluoridéterátem (0,44 ml, 3,4 mmol) při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna vodou a extrahována dietyléterem. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, gradientová eluce hexan až směs 30% etylacetát/70% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 120 mg (50%) titulní sloučeniny jako žlutá film. !h NMR (CDC1₃) δ 7,85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,03-7,15 (m, 5H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H 6,51 (s, 1H),

6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,44 (bs, 1H), 4,18 (m, 4H) , 3,82 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,52 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); MS ES+m/e 545 (P - 1) .

B. Příprava sodné soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiofen-2yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové

COONa

142

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiofen-2-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy)benzoové (120 mg, 0,22 mmol) v metanolu (3 ml) byl při pokojové teplotě po dobu 1 h uveden do reakce s 1N roztokem hydroxidu lithného (0,5 ml) a poté s dalším podílem 1N roztoku hydroxidu lithného (0,75 ml) na dobu 18 hodin. Směs byla zahřívána na 50 °C a poté zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahován dietyléterem. Organická vrstva byla jednou promyta vodou a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl zředěn 1N roztokem hydroxidu sodného (0,22 ml), dietyléterem a toluenem. Směs byla zahuštěna pod vakuem, rozpuštěna v metylenchloridu a zahuštěna pod vakuem, čímž se získalo 120 mg (98%) titulní sloučeniny ve formě zeleného filmu. 1h NMR (DMSO-dg) δ 7,71

(d,	J	= 8	Hz,	1H), 7,42	(m,	2H)	f	7,31 (m, 2H), 7,10 (m,	2H),
6, 99	(m,	1H)	, 6,76 (t,	J	= 7	Hz	, 2H), 6,52 (s, 1H),	6,30
(d,	J	= 8	Hz,	1H), 4,16	(t,	J =	7	Hz, 2H), 4,07 (t, J =	7 Hz,
2H) ,		2,5C	l (m, 4H), 2	,20	(m,	r	2H), 1,40 (m, 2H),	1,06
(t,	J	= 8	Hz,	3H), 0,77	(t,	J =	7	Hz, 3H); MS ES⁺m/e 533	(P +

- Na+). Výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm 1) 2900, 1738, 1604, 1454.

Příklad 10

Příprava kyseliny 2-(3-{3-[2-Etyl-5~hydroxy-4-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

I

N-N \

• · « ♦ ♦ * » · · ♦ · • · ··· . · ·· · » · » t I · · · ·· ··· · ·

	143*·	• ·	• ·	• · · ·	• · · ·
A.	Příprava 4-jod-l-metylpyrazolu	(je	to	známá	sloučenina,
RN:	39806-90-1).
	K roztoku 4-jodpyrazolu (1,3	g,	6,	8 mmol)	v dioxanu
(10	ml) byl přidán jodmetan (0,42	ml,	6,	8 mmol)	a výsledná
směs byla míchána při pokojové teplotě	PO	dobu 96	hodin. Pak

byla zahuštěna pod vakuem a zbytek smíchán s metylenchloridem a filtrován. Filtrát byl zahuštěn pod vakuem, čímž se získalo

1,35 g (95%) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. NMR (CDCI3) δ 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3—{3—[5-benzyloxy-2-etyl-4-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]-propoxy)-2-propylfenoxy)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy} -2propylfenoxy) benzoové (100 g, 1,47 mmol), 4-jod-l-metylpyrazolu (450 mg, 2,16 mmol), uhličitanu česného (1,20 g, 3,62 mmol) a PdCl2(ppf) (72 mg, 0,088 mmol) v odkysličeném toluenu (35 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 24 hodin. Pak byly přidány další podíly 4-jod-l-metylpyrazolu (~30 mg) a PdCl₂ (dppf) (~30 mg) a zahřívání na 100 °C pokračovalo po dobu 40 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zahuštěna pod vakuem, zředěna metylenchloridem a přefiltrována přes krátkou vrstvu silikagelu. Filtrát byl zahuštěn pod vakuem. Chromatografie (silikagel, gradientová eluce od směsi o složení 35% etylacetát/65% hexan do směsi o složení 65% etylacetát/35% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina v množství 710 mg (76%) .

« ·

144 ·« ·· · · ·· • · · · • ·· · » · « ♦ · ¹H NMR (CDCI3) δ 7,86 (d, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,37 (m, 6H) , 7,28 (s, 1H), 7,09 <d, J = 9 Hz,

1H)	, 7,04	(d, J = 9 Hz, i:	H), 6,78 (d,	J =	9 Hz,	1H),	6, 67
(J	= 9 Hz,	1H), 6,56 (s,	1H 6,42 (d,	J =	8 Hz,	1H),	5,08
(s,	2H), 4	,18 (t, J = 6 Hz,	2H), 4,15 (t	, J	= 6 Hz	, 2H),	3,85
(s,	3H],	3,81 (s, 3H),	2,63 (t, J	= 8	Hz,	2H),	2,59
(q,	J = 7	Hz, 2H), 2,30	(kvintet, J	= 6	Hz,	2H),	1,55
(he	xtet, J	= 8 Hz, 2H),	1,23 (t, J	= 7	Hz,	3H),	0,89
(t,	J = 7	Hz, 3H).

C. Příprava kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(1-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(1-metyl-lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy) benzoové (710 mg, 1,12 mmol) v etanthiolu (5 ml) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátu (1,42 ml, 11,2 mmol) při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou, zahuštěna pod vakuem, a extrahován

145 • ··· • · ··· · dietyléterem. Organická vrstva byla sušena (síran horečnatý), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl triturován dvakrát s hexanu a zbytek byl rozpuštěn v metanolu (5 ml) . Tento roztok byl uveden do reakce s 1N roztokem hydroxidu lithného (5 ml) při -95 °C po dobu 2 hodin. Směs byla zahuštěna pod vakuem a zbytek zředěn vodou, promyta dvakrát dietyléterem, a vodná vrstva okyselen s 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok byl extrahován dietyléterem. Organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% metanol/90% metylenchlorid) mělo za následek, že bylo získáno 338 mg (57%) titulní sloučeniny jako nahnědlá pěna. NMR

(DMSO-dg)	δ 12,85 (bs, 1H, 9,50 (bs, 1H),	7,98	(s, 1H),	7,78
(m, 2H),	7,48 (dt, J = 8. 2 Hz, 1H,	7,44	(s, 1H	7,18
(t, J = 8	Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H	6,79	(d, J =	9 Hz,
1H), 6,77	(d, J = 9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H) ,	6,35	(d, J =	9 Hz,
1H), 4,20	(t, J = 6 Hz, 2H) , 4,08 (t, J	= 6	Hz, 2H),	3,85
(s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,24 (kvintet, J	= 5	Hz, 2H),	1,45
(hextet, J	= 8 Hz, 2H), 1,09 (t, J =	7 Hz,	3H) ,	0, 82
(t, J - 7	Hz, 3H); MS ES+m/e 531 (p+1);	výsledky IČ
spektrální	analýzy (KBr, cm 1) 2961, 1697,	1602	, 1460, 1222.

Analýza: vypočteno pro C31H34N2O5: C 70,17; H, 6,46; N, 5,28. Nalezeno: C, 69,27; H, 6,08; N, 4,63.

146 • · * ··*

Příklad 11

Příprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiazol-2-ylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

COOMe

Br

COOMe

A. příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-thiazol-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (960 mg, 1,41 mmol), 2-bromthiazolu (0,25 ml, 2,8 mmol), uhličitanu česného (1,15 g, 3,52 mmol) a PdCl2(dppf) (35 mg, 0,040 mmol) v odkysličeném toluenu (35 ml) byla zahřívána na 60 °C po dobu 16 h poté na 100 °C po dobu 7 hodin. Pak byly přidány další podíly 2-bromthiazolu (0,13 ml) a PdCl2(dppf) (-30 mg) a zahřívání pokračovalo na 100 °C po dobu 72 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zahuštěna pod vakuem, zředěn metylenchloridem, a filtrována přes krátkou vrstvu silikagelu. Filtrát byl zahuštěn pod vakuem.

• 99 • 9 9 9 99

9

	9 9 9 99 99 147	9 9999 999
9 9 9 9	·· 9999
Chromatografie	(silikagel, hexan	až 35%	etylacetát/65%
hexan) zbytku vedla	k tomu, že bylo	získáno	282 mg (31%)
titulní sloučeniny.	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,20	(s, 1H), 7,86

(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,23 (d, J = 3 Hz. 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,17 (m, 4H) , 3,81 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,33 (kvintet, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H).

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-benzyloxy-4-thiazol-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-thiazol-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (282 mg, 0,442 mmol) v etanthiolu (3 ml) byl uveden do reakce s bortrifluoridéterátu (0,56 ml, 4,9 mmol) při

148 • · · * · ··· • · · · • · · · ·· ·· • · · · * · · • · · • tf *·«· pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakčni směs byla zředěna vodou, zahuštěna pod vakuem, a extrahován dietyléterem. Organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, etylacetát/hexanu) mělo za následek, že bylo získáno 107 mg (44%) titulní sloučeniny s následujícími vlastnostmi: ln NMR

(CDC1₃) δ 7,88 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,80	(d,	J = 4 Hz, 1H),
7,35 (t, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,28 (d, J	= 4	Hz, 1H), 7,24
(s, 1H 7,09 (t, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,05	(t,	J = 9 Hz, 1H),
6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz,	1H)	, 6,61 (s, 1H),
6,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (t, J =	6 Hz, 2H) , 4,18
(t, J = 6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (t,	J =	7 Hz, 2H), 2,58

(q, J = 7 Hz, 2H), 2,34 (kvintet, J = 6 Hz, 2H) , 1,52 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H); MS ES+m/e 548 (p+1).

COOH

149 ·9 »9 ·· ·* *· • 99 · 9 * · 9 · · ·

9 9·· 9 · 9· 9· ♦

99 9 9 9 ·· 999 · 9

9999 9 9 9 9 9 9 «9 99 99 99 9999

C. Příprava kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiazol-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Metylester kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiazol-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy]benzoové (107 mg, 0,196 mmol) byl rozpuštěn v roztoku metanol/dioxan 1:1 (3 ml) a bylo na něj při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin působeno 1N roztokem hydroxidu lithného (1 ml). Směs byla zahuštěna pod vakuem a zbytek zředěn vodou, promyt dvakrát dietyléterem a vodná vrstva byla okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok byl dvakrát extrahován metylenchloridem a spojené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý), přefiltrovány a získaný filtrát byl zahuštěn pod vakuem. Triturace (hexan) zbytku vedla k tomu, že byla získána titulní sloučenina 72 mg (69%) jako nahnědlý prášek. NMR (CDC1₃) δ 8,22 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4 Hz, 1H),

7,41 (t, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 3H) , 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,35 (kvintet. J = 6 Hz, 2H), 1,49 (hextet, J - 8 Hz. 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H); MS ES+ m/e 534 (p+l); výsledky IČ spektrální analýzy (KBr, cml) 2957, 1695, 1599, 1457.

Analýza: vypočteno pro C30H31NO6S: C, 67,52; H, 5,86; N, 2,62. Nalezeno: C, 67,44; H, 5,95; N, 2,55.

150 • t » ·««« »··« * · ··· · * ·· · * · • · · »«» « · * « * ♦ ♦ • o·· · · · · · · » ♦ ♦ ·· ·» 99 ·· ··»·

Příklad 12

Příprava sodné soli kyseliny 2-{3-{3-[4-(3,5-dimetylisoxazol-4-yl)-2-etyl-5-hydroxyfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-(3—{3—[5-benzyloxy-2-etyl-4-(4,4,5,Stetrametyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (305 mg, 0,448 mmol), 3,5-dimetyl-4-jodisoxazolu (110 mg, 0,493 mmol), uhličitanu česného (293 mg, 0,899 mmol) a PdCl2(ppf) (15 mg, 0,018 mmol) v odkysličeném toluenu (10 ml) byla zahřívána na 95 °C po dobu 10 hodin. Pak byly přidány další podíly 3,5-dimetyl-4-jodisoxazolu (110 mg), uhličitanu česného (260 mg) a PdCl2(dppf) (—15 mg) a zahřívání pokračovalo na teplotu 110 °C po dobu 20 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zahuštěna pod vakuem, zředěn metylenchloridem, a filtrována přes krátkou vrstvu silikagelu s použitím elučního činidla o složení 20% etylacetát/80% hexan. Filtrát byl zahuštěn pod vakuem. Získaný bezbarvý olej byl rozpuštěn v metylenchloridu (4 ml), ochlazen na 0 °C a bylo na něj působeno jodtrimetylsilanem (0,40 ml, 2,7 mmol). Získaná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 18 hodin. Byl přidán další podíl jodtrimetylsilanu (0,70 ml) a míchání pokračovalo po dobu 72 hodin. Směs byla poté rychle zchlazena nalitím do zředěného roztoku thiosíranu sodného. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Získaná pěna byla rozpuštěna ve směsi tetrahydrofuran/ΙΝ kyselina chlorovodíková 1:1 (5 ml) a byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs byla zahuštěna pod vakuem a bylo na ní působeno 1 ekvivalentem 1N roztok hydroxidu sodného v éteru. Získaná směs byla zahuštěna pod vakuem, čímž se získalo 59 mg (23%) titulní sloučeniny jako špinavě bílá tuhá látka. NMR (DMSO-dg) δ 7,40

(dd,	J = 9	, 2	Hz,	1H), 7,13	(t, J = 8, 2	Hz, 1H), 6,97 (m,
2H) ,	6,79	(s,	1H	6,68 (d, J =	= 9 Hz, 1H),	6,65 (d, J = 9 Hz,
1H) ,	6, 60	(s,	1H	6,21 (d, J =	= 8 Hz, 1H),	4,19 (t. J = 6 Hz,
2H) ,	4, 01	(t,	J =	= 6 Hz, 2H) ,	2,66 (t, J	= 8 Hz, 2H) , 2,48
(q,	J = 8	Hz,	2H)	, 2,24 (s,	3H), 2,17	(kvintet, J = 6 Hz,
2H) ,	2,07	(s	, 3	H), 1,49	(hextet, J =	= 8 Hz, 2H), 1,07
(t,	J = 7	Hz,	3H), 0,85	(t, J = 7	Hz, 3H): TOF

MS ES⁺přesná molekulová hmotnost vypočtená pro C32H36NO7 (p+1): m/z = 546,2492. Nalezeno: 546,2514; výsledky IČ spektrální analýzy (KBr, cm“l) 3400, 1605, 1460.

152

Příklad 13

Příprava sodné soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-2-yl-5hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-brom-2-etyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy-2-propylfenoxy}benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-brom-2-etylfenoxy)-propoxy]-2-propylfenoxy)benzoové (2,50 g, 3,95 mmol) v metylenchloridu (40 ml) byl ochlazen na -70 °C a bylo na něj působeno bromidem boritým(0,25 ml, 2,6 mmol). Po 25 min směs byla ochlazena nalitím do studené vody a výsledná směs byla extrahována metylenchloridem. Spojené organické extrakty byly promyty jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), ·«· · · · · ···· ····· ···· ·· · • · · · · · · · · * · · ·

153 filtrována a zahuštěna pod vakuem, čímž se získalo 1,1 g (52%) titulní sloučeniny jako pále žlutý olej. 1h NMR (CDCI3)

δ 7	,89 (d, J	= 9	Hz, 1H),	7,38 (t,	J = 8 Hz,	1H), 7,1	8	(s
1H),	, 7,12 (d,	J =	= 9 Hz, 1H), 7,08	(d, J - 2 H	ÍZ, 1H),	6,	81
(d,	J = 9 Hz,	1H),	6,68 (d,	J = 9 Hz,	1H), 6,56	(s, 1H),	6,	46
(d,	J = 9 Hz,	1H) ,	5,40 (s,	1H), 4,18	(t, J = 6	Hz, 2H),	4,	11
(t,	J = 6 Hz,	2H) ,	3,84 (s,	3H), 2,65	(t, J = 8	Hz, 2H),	2,	54
(q,	J = 7 Hz,	2H	), 2,32	(kvintet,	, J = 6 Hz,	2H),	1,	54
(hextet, J = 8	Hz,	2H),	1,13 (t,	J = 7 Hz,	3H),	0,	89
(t,	J = 7 Hz,	3H);	MS ES+mi	z = 541 (M	- H), 543	(Μ - H +	2)

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-brom-5-(terč.butyldimetylsilanyloalkyl)-2-etylfenoxy]-propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(4-brom-2-etyl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové (1,00 g,

1,84 mmol) v metylenchloridu (20 ml) byl uveden do reakce s • · · · ··· · · · · «»· • · · · · · · · · 0 · • ·· · · · ·· · · O · ···· ···· o · ·· · · ·· · · · ·

154 imidazolem (0,19 g, 2,8 mmol) a terc.butyldimetylsilyl chloridem (0,388 g, 2,57 mmol) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do vody a organická vrstva byla oddělena, promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, filtrována přes krátké lože silikagelu a zahuštěna pod vakuem, čímž vzniklo 1,1 g (91%) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. NMR (CDCI3) δ 7,88

(d,	J = 9 Hz,	1H), 7,38	(t, J = 8 Hz,	1H), 7	,22 (s	1H), 7,12
(d,	J = 9 Hz,	1H), 7,08	(d, J = 2 Hz,	1H), 6,	80 (d,	J = 9 Hz,
1H)	, 6,69 (d,	J = 9 Hz,	, 1H), 6,45	(d, J ==	9 Hz,	1H), 6,40
(s,	1H), 4,20	(t, J = 6	Hz, 2H), 4,11	(t, J =	= 6 Hz,	2H), 3,83
(s,	3H), 2,64	(t, J = 8	Hz, 2H), 2,54	(q, J =	= 7 Hz,	2H), 2,32
(kv	intet, J =	6 Hz, 2H)	, 1,54 (hextet, J	8 Hz,	2H), 1,13
(t,	J = 7 Hz,	3H) , 1,03	(s, 9H), 0,89	(t, J =	= 7 Hz,	3H), 0,23

(s, 6H).

C. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové

4 4 · · · · ····

4 4·· 4··· ·· ·

4· 4· · · 4· 4444

155

Směs metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[4-brom-5-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-2-etylfenoxy]propoxy]-2-propylfenoxy)benzoové (1,05 g, 1,60 mmol), furan-2-boronové kyseliny (0,358 g, 3,20 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,185 g, 0,160 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (8 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěn vodou a extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno

0,8 g	(94%)	titulní	sloučeniny	jako	bezbarvý	olej. ^H	NMR
(CDCI3)	δ 7	, 90 (d	, J = 9 Hz,	1H) ,	7,48	(s, 1H),	7,38
(t, J =	8 Hz,	1H),	7,21 (s	1H),	, 7,13	(s, 1H	7,10
(d, J =	9 Hz,	1H), 7,	07 (d, J = 2	Hz,	1H), 6,81	(d, J = 9	Hz,
1H), 6,	69 (d,	J = 9 Hz, 1H), 6,52	(m,	3H), 6,44	(d, J = 9	Hz,

1H 4,20 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (kvintet, J = 6 Hz, 2H) , 1,55 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H); MS ES⁺m/z = 589 (p + AcO“). Analýza: vypočteno pro 03283407:0, 72,43; H, 6,46. Nalezeno: C,

72,21; H, 6,15.

'0'

COONa • · · • · · · • · · ·

156

D. Příprava sodné soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové.

Metylester kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-2-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (250 mg,

0,47 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a bylo na něj po dobu 16 hodin působeno 1N roztokem hydroxidu lithného (2 ml) na 50 °C. Směs byla zahuštěna pod vakuem, zbytek zředěn vodou a extrahován dvakrát etylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v etyl acetátu a protřepán s 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v dietyléteru a bylo na něj působeno 1N vodným roztokem roztok hydroxidu sodného (0,32 ml). Směs byla zahuštěna pod vakuem a následně azeotropicky destilována s dietyléterem, chloroformem a dietyléterem a sušena, čímž se získalo 168 mg (66%) titulního produktu jako krémová tuhá látka. NMR (DMSO-dg) δ 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H 7,35 (s, 1H), 7,13 (m, 1H 6,97 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,65 (m, 4H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,24 (d, J - 9 Hz, 1H 4,15 (t, J = 6 Hz,

2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,42 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2,13 (kvintet, J = 6 Hz, 2H) , 1,48 (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H); TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C31H33O7 (P+1): m/z = 517,2226.

Nalezeno: 517,2230. Výsledky IČ spektrální analýzy (KBr, cm¹) 3400, 2961, 1599, 1460.

• · · ·

157

Příklad 14

Příprava kyseliny 2-{3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-furan-3-yl]fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-3-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-{3—{3—[4-brom-5-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-2-etylfenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (2,10 g, 3,19 mmol), kyseliny furan-3-boronové (0,722 g, 6,45 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,37 g, 0,32 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (16 ml), v tetrahydrofuranu (30 ml), byla zahřívána pod refluxem po dobu 48 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 15% etylacetát/85% hexan) zbytku vedla k tomu, že byla • · ·· • · · · · · · · · · · · · ···· · · · · ♦ · 9 ·· ·· ·· ·« ·· ····

158 získána titulní sloučenina 0,29 g (17%) jako žlutý olej. TOF MS ES⁺přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C32H35O7 (P+1): m/z = 531,2383.

Nalezeno: 531,2396.

B. Příprava sodné soli kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-3-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy]benzoové

Metylester kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-4-furan-3-yl-5-hydroxyfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (170 mg, 0,32 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a metanolu (1 ml) a bylo na něj působeno 1N roztokem hydroxidu lithného (4 ml) při 50 °C po dobu 2 hodin. Směs byla zahuštěna pod vakuem a zbytek okyselen s kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs extrahován dvakrát etylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 2% metanol/98% chloroform) zbytku poskytla 45 mg materiálu, • · · · · · · · · · » ····<* · · ·· · · · • · · * · · · · · * · · · ·« ·· ·o 4· »· ····

159 který byl opět podroben chromatografii (silikagel, 1% metanol/99% chloroform), čímž se získalo 25 mg (15%) titulní sloučeniny jako olej.

TOF MS ES+přesná molekulová hmotnost byla vypočtena pro C31H33O7 (p+1): m/z = 517,226. Nalezeno: 517,2230.

Příklad 15

Příprava hemihydrátu sodné soli kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tetrahydrofuran-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoová.

A. Příprava metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-furan-3-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxyJbenzoové.

Směs metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-brom2-tylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (3,00 g, 4,73 mmol), furan-3-boronové kyseliny (1,06 g. 9,47 mmol), rt * · <

· · ·« · · « ·· »· ·> » · i

4 »·

160 «4 4 · tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,54 g, 0,47 mmol), a 2M vodným roztokem uhličitanu sodného (20 ml) v tetrahydrofuranu (40 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 48 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěn vodou, a extrahován etylacetátem . Organická vrstva byla oddělena, promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 1,9 g 1 (65%) titulní sloučeniny jako žlutý olej. +H NMR (CDCI3) δ 7,88 (d, J = 8,

Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,26 (s 1H) , 7,05 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), (d, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3,83 (s,

2,62 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2,30 ( (hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H); MS ES+m/z = 621 (p + 1); výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 3000, 1727, 1603, 1461.

6,76 (d,	J = 2 Hz, 1H	6, 67
6,43 (d,	J = 9 Hz	, 1H),	5,11
3H), 2,66	(t, J =	8 Hz,	2H),
kvintet, J	= 6 Hz,	2H),	1,57
(t, J =	7 Hz,	3H),	0,92

COOMe

161 • · · · * # · · • · ·· • · · · • · · · • » · ·

B. Příprava metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tetrahydrofuran-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-2-etyl-4-furan-3-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy]benzoové (1,8 g, 2,9 mmol) v etyl acetátu (40 ml) byl uveden do reakce s 10% palladiem na uhlíku (0,39 g) a hydrogenován při 331 kPa a 45 °C po dobu 72 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována přes Celit™ a filtrát byl zahuštěn pod

vakuem,	v z v cimz í	se získalo 1,2 g	(77%)	titulní sloučeniny jako
bezbarvý	olej .	, lH NMR (CDCI3)	δ 7,:	88 (d, J = 8, 2 Hz,	1H),
7,57 (t	, J =	8, 2 Hz, 1H),	7,09	(d, J = 9 Hz, 1H	7,04
(d, J =	9 Hz,	1H), 6,81 (d, J =	9 Hz	, 1H), 6,80 (s, 1H),	6, 67
(d, J =	9 Hz,	1H) , 6,44 (d, J =	9 Hz	, 1H), 6,43 (s, 1H),	4,19
(m, 3H),	. 4,10	(m, 2H), 4,02	(dd,	J = 12, 3 Hz, 1H),	3,88
(d, J =	12, 8	Hz, 1H 3,84 (s,	3H) ,	3,73 (q, J = 9 Hz,	1H),
3,45 (m,	1H),	2, 64 (t, J = 8 Hz	, 2H)	, 2,53 (q, J = 7 Hz,	2H),
2,38 (m,	1H 2,	28 (kvintet, J =	6 Hz,	2H), 1,99 (m, 1H),	1,55
(hextet,	J = 8	Hz, 2H), 1,15	(t,	J = 7 Hz, 3H) ,	0,90

(t, J = 7 Hz, 3H); MS ES+m/z = 593 (p + CH3COO“); výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm~l) 2963, 1719, 1589, 1461. Analýza: vypočteno pro C32H3gO7: C, 71,89; H, 7,16.

Nalezeno: C, 71,41; H, 7,06.

,0-» OH

O

COONa

162

C. Příprava hemihydrátu sodné soli kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tetrahydrofuran-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové.

Roztok metylesteru kyseliny 2-(3-{3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(tetrahydrofuran-3-yl)fenoxy]propoxy}-2-propylfenoxy)benzoové (0,92 g, 1,7 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a metanolu (5 ml) byl při 55 °C po dobu 2 hodin uveden do reakce s 1M vodným roztokem hydroxidu lithného (10 ml). Směs byla ponechán ochladit na pokojovou teplotu a byla míchána dalších 18 hodin. Směs byla zahuštěna pod vakuem a zbylá vodná směs byla jednou promyta dietyléterem. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledný roztok byl extrahován etylacetátem. Etylacetátová vrstva byla jednou promyta vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Získaný bezbarvý olej byl rozpuštěn v dietyléteru a bylo na něj působeno 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (1,72 ml). Získaná dvoufázová směs byla zředěna chloroformem a zahuštěna pod vakuem. Byl přidán dietyléter a směs zahuštěna pod vakuem. Získaná bílá pěna byla sušena pod vakuem při pokojové teplotě po dobu 60 h, a tím se získalo 0,78 g (84%) titulní sloučeniny následujících

vlas	itností: t.	t. 67-71 °C. !η NM:	R (DMS	0-d₆)	δ 7,62	(d, J	= 8,
2 Hz	, 1H), 7,	30 (t, J = 8, 2 H	z, 1H	), 7,	05 (m,	2H) ,	6, 85
(s,	1H), 6,73	(d, J = 9 Hz, 1H),	6,70	(d, J	= 9 Hz	, 1H),	6,53
(s,	1H), 6,34	(d, J - 9 Hz, 1H),	4,15	(t, J	- 6 Hz	, 2H),	4,04
(t,	J = 6 Hz,	2H) , 3,95 (m,	1H	3,88	(m,	1H),	3,75
(q.	J = 9 Hz,	1H) , 3,49 (m 2H),	2, 60	(t, J	= 8 Hz,	- 2H),	2, 45
(q,	J = 7 Hz,	2H), 2,15 (m,	3H) ,	1, 90	(m,	1H) ,	1,48
(hez	:tet, J = 8	Hz, 2H), 1,06	(t,	J = 7 Hz,	3H) ,	0,83

163 • · · · • ♦ · • · ··· • · » · • ♦ · · • · ·· • · · · • · · · ·· · · • 4» • · ···· (t, J - 7 Hz, 3H); MS ES+m/z = 519 (p - Na+); výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm^_l) 2964, 1783, 1604, 1461. Analýza: vypočteno pro 03^35^()7 ·0,5H2O: C, 67,50; H, 6,58. Nalezeno: C, 67,76; H, 6,68.

Příklad 16

Příprava hydrátu hydrochloridu kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrrolidin-2-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové.

A. Příprava terc.butylesteru kyseliny 2-(2-benzyloxy-5-etyl-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy]fenyl )pyrrol-l-karboxylové.

Směs metylesteru kyseliny 2-{3-[3-(5-benzyloxy-4-brom-2-etylfenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy}benzoové (3,00 g,

164 • · ·· • · · *

4,73 mmol), N-boc-pyrrol-2-boronové kyseliny (1,99 g, 9,43 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,54 g, 0,47 mmol) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného (25 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 40 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta jednou vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena (síranem sodným), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 10% etylacetát/90% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 2,6 g (76%) titulní sloučeniny jako tuhá látka. NMR

(CDCI3) δ 7,88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7,15-7,40 (m, 7H), 7,08
(m,	3H) , 6,82 (d, J = 9 Hz,	1H) , 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H	6,52
(s,	1H 6,44 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,23 (t, J = 4 Hz, 1H) ,	6,12
(m,	1H), 4,95 (s, 2H),	4,20 (t, J = 6 Hz, 2H);	4,15
(t,	J = 6 Hz, 2H), 3,84 (s,	3H), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H),	2,60
(q,	J = 7 Hz, 2H) , 2,30	(kvintet, J = 6 Hz, 2H) ,	1,57
(hextet, J = 8 Hz, 2H), 1,28	(s, 9H) , 1,18 (t, J = 7 Hz,	3H) ,
0,93	(t, J = 7 Hz, 3H) ; TOS	MS ES⁺přesná molekulová hmotnost

byla vypočtena pro C44H53NO8 (p + NH4 ): m/z = 737,3802. Nalezeno: 737,3804; výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm^-1) 2964, 1730, 1461.

Analýza:

vypočteno pro C44H49NO8:

Nalezeno:

C, 73,41; H, 6,86; N, 1,94. C, 73, 76; H, 6,76; N, 2,04.

165 • · · · • · • · · · • ♦ · · ·

B. Příprava terc.butylesteru kyseliny 2-(5-etyl-2-hydroxy-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy}fenyl)pyrrolidin-l-karboxyl.

Roztok terc.butylesteru 2-{2-benzyloxy-5-etyl-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy}fenyl)pyrrol-l-karboxylové kyseliny (0,98 g, 1,4 mmol) v etylacetátu (40 ml) byl uveden do reakce s 10% palladiem na uhlíku (0,98 g) a hydrogenován při tlaku 310 kPa a 45 °C po dobu 25 h, při pokojové teplotě po dobu 20 h, poté na 45 °C po dobu 19 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována přes Celit™ a filtrát byl zahuštěn pod vakuem, čímž se získalo 0,76 g (88%) titulní sloučeniny jako bezbarvý

olej. !h NMR	(CDC1₃) δ	7,87	(d, J =	8,	2 Hz,	1H 7,37
(dt, J = 8,	2 Hz, 1H) ,	7,10 (d, J	= 9	Hz,	1H 7,04
(d, J = 9 Hz,	1H), 6,91 (s,	1H),	6,81 (d,	J =	9 Hz,	1H), 6,67
(d, J = 9 Hz,	1H), 6,47 (s,	1H),	6,44 (d,	J =	9 Hz,	1H), 5,09
(m, 1H), 4,18	(d, J = 6 Hz,	2H),	4,14 (t.	J =	6 Hz,	2H), 3,84
(s, 3H), 3,45	(m, 2H), 2,64	(t,	J = 8 Hz,	2H)	, 2,54	(m, 3H),

166 • ··♦ • · · · • · · · » · * « » · ··

2,25 (m, 5H), 2,06 (m, 1H), (s, 9H), 1,15 (t, J = 7 Hz,

1,54 (hextet, J 3H), 0,90 (t, J

Hz, 2H), 1,43 7 Hz, 3H).

C. Příprava hydrátu lithné soli terc.butylesteru 2-(4-{3-[3-(2-karboxyfenoxy)-2propylfenoxy]propoxy}-5-etyl-2hydroxyfenyl)pyrrolidin-l-karboxylová kyseliny.

Roztok terc.butylesteru 2-(5-etyl-2-hydroxy-4-{3-[3-(2-metoxykarbonylfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy)fenyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,114 g, 0,18 mmol) ve směsi metanol/tetrahydrofuran 1:1 (4 ml) byl při pokojové teplotě po dobu 18 hodin uveden do reakce s roztokem 1M hydroxidu lithného (4 ml). Získaná směs byla zahuštěna pod vakuem a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Směs byla dále extrahována etylacetátem. Organický extrakt byl sušen (síranem sodným), filtrován a zahuštěn pod vakuem. Zbytek byl zředěn dietyléterem, zahuštěn pod vakuem a sušen, čímž se získalo 90 mg (78%) titulní sloučeniny. MS ES⁺ m/z = 620 (p + 1 Li⁺); výsledky IČ spektrální analýzy (KBr, cm^_l) 2964, 1672,

167 • « · • · · · · • · · · * · · · • · · ·

1603, 1416. Analýza: vypočteno H, 7,20; N, 2,18. Nalezeno: C, pro C3gH44NOgLi.H2O: C, 67,17; 66,72; H, 6,99; N, 2,27.

D. Příprava hydrátu hydrochloridu kyseliny 2-{—[3—(2-etyl-5-hydroxy-4-pyrrolidin-2-yl-fenoxy)propoxy]-2-propylfenoxy }benzoové.

K roztoku hydrátu lithné soli terc.butylesteru kyseliny 2-(4-{3-[3-(2-karboxyfenoxy)-2-propylfenoxy]propoxy]-5-etyl-2-hydroxyfenyl)pyrrolidin-l-karboxylové (0,100 g, 0,16 mmol) v bezvodém dietyléteru (5 ml) byl probubláván plynným HC1. Získaná směs byla ponechána míchat po dobu 1 hodiny. Směs byla zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (SCX kationtoměničová pryskyřice, 1:1 tetrahydrofuran/metanol až zředěný roztok amoniak/metanol) zbytku vedla k tomu, že byla získána nahnědlá tuhá látka. Tento materiál byl rozpuštěn v éteru a bylo na něj působeno plynným HC1. Tato směs byla zahuštěna pod vakuem, čímž se získalo 48 mg (52%) titulní sloučeniny. ^-H NMR (DMSO-d₆) δ 12,80, (bs, 1H), 10,12 (s, 1H),

168

9,34	(bs, 1H}	, 8,36	(bs, 1H), 7,79 (d, J =	= 9, 2	Hz, 1H),	7,47
(dt,	J = 8,	2 H₂	, 1H), 7,17 (t, J =	= 8 Hz_i	r 1H),	7,12
(d,	J = 9 Hz,	1H) ,	7,07 (s, 1H), 6,80 (d,	J = 9	Hz, 1H),	6,78
(d,	J = 9 Hz,	1H),	6,58 (s, 1H), 6,35 (d,	J = 9	Hz, 1H),	4,56
(m,	1H), 4,20	(t, J	= 6 Hz, 2H); 4,11 (t,	J = 6	Hz, 2H),	3,25
(m,	2H),	2,50	(m, 5H), 1,90-2,60	(m,	5H) ,	1,44
(hex	tet, J =	8 Hz,	2H), 1,08 (t, J =	7 Hz,	3H) ,	0,82
(t,	J = 7 Hz,	3H) ;	TOS MS ES⁺ přesná molekulová	hmotnost	byla

vypočtena pro Οβ^ΗβθΝΟβ (p + 1): m/z = 520,2699.

Nalezeno: 520,2672.

Příklad 17

Příprava hydrátu kyseliny 2-{3-[3-(2-etyl-5-hydroxy-4-thiofen-3-ylfenoxy)propoxy]-2-propyl-fenoxy}benzoové.

známá sloučenina:

(Sawyeretal., J. Med. Chem. 1995, 38,4411)

A. Příprava 3-[2-benzyloxy-4-(3-chlorpropoxy)-5-etylfenyl]thiofenu.

Směs 4-(benzyloxy)-5-brom-2-(3-chlorpropoxy)etylbenzenu (1,90 g, 5,30 mmol), kyseliny 3-thiofenboronové (2,00 g,

169

9« » · 9

9 ·· * · · 4 » 9 9 « • * * 9 • * · · * · · 4 ► · 99 * 9 9 « * · · 4 • 9 · ·

15,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (312 mg,

0,270 mmol), 2M vodným roztokem uhličitanu sodného (4 ml), a n-propanol (4 ml) v toluenu (16 ml) byl refluxován po dobu 4 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěn dietyléter, promyta jednou vodou a jednou s saturován roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 5% etylacetát/95% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 1,54 g (80%) titulního produktu jako bílá tuhá látka: t.t. 65-67 °C. ÍH NMR (CDCI3) δ 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H 7,457,30 (m, 7H), 6,62 (s, 1H 5,13 (s, 2H), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,29 (kvintet, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS FD m/e 386 (p) ; výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“l)

2969, 1613, 1501, 1138. Analýza: vypočteno pro C22^H23O2dS:

C, 68,29; H, 5,99. Nalezeno: C, 68,53; H, 6,00.

J. Med. Chem. 1995. 38. 4411,

• * ·

170 ·· ·4 • * · • · 9 99

9 9 9

9 · 9 *· 99

9 » » · · ♦ · 99

Β. příprava 2-[2-propyl-3-[3-[5-(benzyloxy)-2-etyl-4-(thiofen-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzonitrilu.

Směs 4-(benzyloxy)-2-(3-chlorpropoxy)-5-(thiofen-3-yl)etylbenzenu (1,25 g, 3,23 mmol), 3-(2-kyanofenoxy)-2-propylfenolu (0,82 g, 3,2 mmol), jodidu draselného (0,21 g, 1,3 mmol) uhličitanu draselného (1,12 g, 8,08 mmol) a metylsulfoxidu (2 ml) v 2-butanonu (10 ml) byla refluxována po dobu 60 hodin. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna éterem a promyta vodou. Organická vrstva byla sušena (síran horečnatý), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 5% etylacetát/95% hexan) zbytku vedla k tomu, že bylo získáno 1,31 g (67%) titulního produktu jako bezbarvý olej. NMR (CDCI3) δ 7,66 (d, J = 7,8 Hz,

1H) ,	7,57	(d, J = 2, 9 Hz, 1H	j , 7,48 (d, J =	5,2 Hz,	1H) ,
7,45	-7,25	(m, 8H), 7,20	(t, J = 8,2 Hz	, 1H	7,10
(t,	J = 8,1	Hz, 1H 6,82	(d, J = 8,3 Hz,	1H),	6, 77
(d,	J = 8,6	Hz, 1H 6,64 (s, 1H	6,63 (d, J=6,4	Hz, 1H),	5,11
(s,	2H), 4,	26 (t, J = 6,0 Hz,	2H) , 4,22 (t, J =	= 6,0 Hz,	2H),
2, 65	(m,	4H), 2,36 (kvi	ntet, J = 5,9 Hz,	2H),	1,58
(hex	tet, J	=7,5 Hz, 2H), 1,24	(t, J = 7,5 Hz,	3H), 0,95	(t,

-1 J = 7,3 Hz. 3H); MS FD m/e 603 (p); výsledky IČ spektrální analýzy (CHCI3, cm“l) 2967, 2250, 1613, 1501. Analýza:

vypočteno pro C3gH37NC>4S: C, 75,59; H, 6,18; N, 2,32. Nalezeno: C, 74,65; H, 6,21; N, 2,57.

C. Příprava 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(thiofen-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzonitrilu.

.. X ♦ * * · · ·♦ • · · · • ♦ · * *· ♦ · · • ·· • ♦ · *·

K roztoku 2-[2-propyl-3-[3-[5-(benzyloxy)-2-etyl-4-(thiofen-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzonitrilu (900 mg,

1,49 mmol) v metylenchloridu (25 ml), který byl ochlazen na -78 °C a byl k němu přidán během 2 minut 1M roztok bromidu boritého v metylenchloridu (2,99 ml, 2,99 mmol). Získaný silně fialový roztok byl míchán po dobu 30 min a ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Směs byla zředěna vodou a protřepána. Organická vrstva byla oddělena, sušena (síran hořečnatý), filtrována a zahuštěna pod vakuem. Chromatografie (silikagel, 25% etylacetát, 75% hexan) mělo za následek, že bylo získáno 400 mg (52%) titulního produktu jako bezbarvý olej. !h NMR (CDC1₃) δ 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H 7,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,42 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, (t, J = 6,9 Hz, 1H 6,85 (s, 1H) , 6,89

1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H 4,71 (s, 1H, -OH), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,72 (q, J = 7,4 dHz, 2H) , 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,39 (kvintet, J = 6,1 Hz, 2H), 1,54 (hextet, J = 7,7 Hz,

2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .

172 « · • * « • 9 9 99 • · * · • · · 4 ·» ♦·

D. Příprava hydrátu kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(thiofen-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové.

Roztok 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(thiofen-3-yl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzonitrilu (400 mg, 0,780 mmol) ve směsi metanol/voda 2:1 (6 ml) byl uveden do reakce s 12, 5M vodným roztokem hydroxidu sodného (4,0 ml) pod refluxem po dobu 36 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna vodou a extrahován jednou dietyléterem. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahován dvakrát metylenchloridem. Spojené metylenchloridové vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý), výsledná směs byla přefiltrována a zahuštěna pod vakuem, a tak se získala nahnědlá tuhá látka s následujícími vlastnostmi: t.t. 90-95 °C. !h NMR (CDC1₃) δ 8,24

(J =	= 7,8 Hz,		1H),		7,47		(d, J = 5,0 Hz, 1H	7,	44
(t,	J = 8,6	Hz,	1H)	r	7,36		(d, J = 3 Hz, 1H) ,	7,	24
(d,	J = 4,9	Hz,	1H) ,		7,19 (	:m,	. 2H), 7,09 (s, 1H),	6,	84
(d,	J = 8,0	Hz,	1H)	t	6,73		(d, J = 8,3 Hz, 1H),	6,	64
(J '	= 8,0 Hz,	, 1H	j , 6,	55	(s, i:	H)'	, 5,38 (bs, 1H, -OH),	4,	26
(t,	J = 6,2	Hz,	2H) ,	9,	21 (t,	J	= 7,1 Hz, 2H) , 2,60 (m,	4H	) ,

173 ► «« » t « • ·♦

2,36 (kvintet, J = 5,8 Hz, 2H) 2H) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), FD m/e 532 (p) ; IR (KBr, cm“l) 1110. Analýza:

vypočteno pro CggHggOgS.HgO: C, nalezeno: C, , 1,51 (hextet, J = 7,1 Hz,

0, 90 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; MS 3200 (br), 2961, 1697, 1457,

67,62; H, 6,22.

67,34; H, 5,87.

LTB4 antagonisté, o nichž bylo pojednáno shora a shora popsané účinné látky proti rakovině a podobným chorobám v přípravcích a způsob podle vynálezu, se často s výhodou používají ve formě solí, které jsou také součástí vynálezu. Pokud nesou sloučeniny podle vynálezu kyselou skupinu nebo kyselé skupiny nebo jiné reaktivní skupiny, mohou tvořit soli, které jsou rozpustnější ve vodě a/nebo fyziologicky vhodnější a přijatelnější než původní sloučenina a její kyselinová forma. Představitelem farmaceuticky přijatelných solí jsou, mimo jiné, alkalické soli a soli alkalických zemin, jako je lithium, sodík, draslík, vápník, hořčík, hliník apod. Zejména jsou výhodné sodné soli. Soli se obvykle připravují z volných kyselin reakcí kyselé formy v roztoku se zásaditou sloučeninou nebo působením iontoměnné pryskyřice. Tak například (kyselá skupina) sloučeniny ve vzorci (I) se může definovat jako -COgH a může tvořit soli reakcí s vhodnou bází (například NaOH, KOH), čímž se získají příslušné sodné nebo draselné soli.

V rámci definice farmaceuticky přijatelných solí jsou zahrnuty relativně netoxické, anorganické a organické adiční soli sloučenin podle vynálezu, tak například amonné soli, kvartérní amoniové sloučeniny a aminové kationty, odvozené od

9

a dusík obsahujících zásad o dostatečné zásaditosti, aby tvořily soli s LTB4 antagonisty, které jsou předmětem tohoto vynálezu (viz například S. M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Některé sloučeniny podle vynálezu mohou také nést jednu nebo více chirálních center a mohou tak existovat v opticky aktivních formách. Všechny takovéto stereoizomery, stejně jako jejich směsi, jsou součástí vynálezu. Pokud je požadován určitý stereoizomer, lze jej připravit způsoby, které jsou v oboru v dostatečné míře známy, například použitím stereospecifických reakcí s výchozími materiály, které obsahují asymetrická centra a jsou již rozděleny nebo alternativně, metodami, které vedou ke směsím stereoizomerů a následným dělením známými metodami. Tak například racemická směs se může uvést do reakce s jedním enantiomerem některé jiné sloučeniny. To změní racemickou formu na směs diastereomerů. Pak se vzhledem k různým teplotám varu, které mají různé diastereomery a vzhledem k různým rozpustnostem mohou běžnými způsoby tyto diastereomery od sebe oddělit, například k tomu lze použit krystalizace.

„Prodrogy jsou deriváty LTB4 antagonistů a protirakovinných sloučenin, používaných podle vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky štěpitelné skupiny a podléhají solvolýze, nebo sloučeniny podle vynálezu, které za fyziologických podmínek jsou farmaceuticky aktivní in vivo. Deriváty sloučenin podle vynálezu mají aktivitu jak ve formě kyselých derivátů, tak ve formě zásaditých derivátů, ale kyselé deriváty často nabízejí výhody po stránce rozpustnosti, snášitelnosti ve tkáních nebo odložením uvolňování v organizmu savců (viz Bundgard, H., Design of

175 ·· ·· • · * ·♦ • ♦ • · ·#

Prodrugs, str. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Mezi prodrogy patří deriváty kyselin, které jsou praktikům v oboru velmi dobře známé, mezi které patří například estery připravované výchozí sloučeniny s vhodným alkoholem, amidy připravované reakci s vhodným aminem. Výhodnými prodrogami jsou jednoduché alifatické nebo aromatické estery, odvozené od kyselých skupin, které jsou navázány na sloučeninách podle vynálezu. V některých případech je žádoucí připravit prodrogy typu dvojitých esterů jako jsou: (acyloxy) alkylestery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkyl estery. Zejména výhodné estery, které se dají použít jako prodrogy, jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, ízobutyl, terc.-butyl, morfolinoetyl a N,N-diethylglykolamidoskupina.

Výhodnými prodrogami jsou estery karboxylových kyselin sloučenin podle vynálezu.

Metylesterové prodrogy se dají připravit reakcí kyselé formy sloučeniny vzorce (I) v prostředí jako je metanol, s kyselým nebo zásaditým esterifikačním katalyzátorem (například NaOH, H2SO4). Etylesterové prodrogy se připravují podobným způsobem s použitím etanolu, který je výhodnější v tomto případě než metanol.

N,N-dietylglykolamidové esterové prodrogy se dají připravit reakcí sodných solí sloučeniny vzorce (I) (v prostředí jako je dimetylformamid) s 2-chlor-N,Ndietylacetamidem (dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; Item No. 25,099-6)

176 • · 9 • * ·*· • 9 9 9 * · · » *♦ ·* ·· ·« • ♦ · · « ·· * * 9 9 9

9 9 9

99

Morfolinyletylesterové prodrogy se dají připravit reakcí sodné soli sloučeniny vzorce (I) (v prostředí jako je dimetylformamid) s 4-(2-chloretyl)morfolinhydrochloridem (dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; Záznam č. C4, 220-3).

Výhodnými LTB4 sloučeninami, používanými jako aktivní sloučeniny prostředků a přípravků, jsou látky, které mají formu kyselin, solí a jejich prodrogové deriváty, a jsou to zejména látky vybrané ze skupiny zahrnující: karboxylové kyseliny, sodné soli a esterové prodrogy.

Přípravky podle vynálezu se sestavují z terapeuticky účinných množství leukotrienových (LTB4) antagonistů, zmíněných shora a terapeuticky účinného množství protirakovinových účinných látek, zmíněných též shora. Přípravek se může sestavit s použitím běžných excipientů, ředidel nebo nosičů a lisovat do tablet nebo upravovat do formy lázní nebo roztoků pro běžné orální podávání nebo pro podávání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se dají podávat transdermálně a mohou být upraveny do přípravků pro rovnoměrné uvolňování, do různých dávkových jednotkových forem apod.

V dalším provedení se vynález týká způsobu léčení pacienta, trpícího nádorovou chorobou, která je ne-multi látkově rezistentní, přičemž léčení v takovém případě zahrnuje oddělené podávání terapeuticky účinného množství antagonistů leukotrienu (LTB4) a protírakovinné účinné látky. Pokud jsou podávány zvlášť antagonisté leukotrienu (LTB4) a

177

♦ 9 · « • *· · • ♦ ♦ · « protirakovinné účinné látky lze použít i různých rozpisů podávačích dob v průběhu času. Lze podávat v meziobdobí podání druhé látky, a to libovolně dlouho až tak daleko, jak jsou intervaly podávání této druhé látky mezi sebou. Přičemž podání jedné účinné látky spadá do terapeuticky účinného intervalu podávání druhé účinné látky. Terapeuticky účinný interval je časová doba, která začíná v době, kdy jedna ze dvou podávaných látek (a) t j. antagonista leukotrienu (LTB4) nebo (b) tj. protirakovinná účinná látka, se podá pacientovi, kterým je míněn člověk a končí v době, kdy se přestane projevovat účinný efekt pro léčení rakoviny kombinace (a) a (b) . Způsoby podávání antagonisty leukotrienu (LTB4) a protirakovinné účinné látky mohou být různé. Tak například jedna účinná látka se může podávat orálně, zatímco druhá se podává intravenózně. Je možné, aby jeden z výrobků byl určen k podávání jako kontinuální infuze, zatímco druhý se podává formou oddělených dávek. Je zejména důležité, když je protirakovinná látka podávána takovým způsobem, který optimalizuje její účinnost.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu nebo farmaceutickými přípravky, obsahujícími tyto sloučeniny, jsou jednotkové dávkové formy pro podávání savcům. Jednotkovou dávkovou formou může být tobolka, sáček, tableta nebo ampule. Množství účinné látky v jednotkové dávce přípravku podle vynálezu je terapeuticky účinné množství a může se měnit podle konkrétních podmínek léčení. V mnoha případech může být vhodné použít běžných variant dávkování, které se upraví

178 • · * ♦ · ··· • · · * » ♦ ·· ·· • * * « ♦ · ·· • · · ♦ · · « * · · ·· · · ·· *« v závislosti na věku a stavu pacienta. Dávkování také bude záviset na způsobu podávání.

Sloučenina se dá podávat řadou cest, mezi které patří orální, aerosolová, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují sestavováním (například mícháním) terapeuticky účinného množství protirakovinné účinné látky (například 2' ,2'difluornukleosidu) a antagonisty LTB4, jako je sloučenina vzorce A, vzorce (I) a vzorce (II). Dalšími složkami, které se při míchání přidávají jsou farmaceuticky přijatelný nosič nebo zřeďovací přísada. Současné farmaceutické přípravky se vyrábějí známými způsoby, přičemž se používá dobře známých a snadno dostupných ingredientů.

Při výrobě přípravků podle vynálezu se obvykle účinná látka přimíchává do nosiče nebo do zřeďovadla pomocí nosiče nebo se zapracuje dovnitř nosiče, což může být ve formě tobolek, pastilek a papíru nebo nádobky. Pokud jako zřeďovadla slouží nosiče, může být přípravek pevný, lyofilizovaný pevný nebo může jít o pastu, polotuhou látku nebo může jít o kapalný materiál, přičemž nosiče slouží jako vehikula nebo může být prostředek upraven na formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, lázní, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, injekčních roztoků a injekčních kapalin, aerosolů (jako pevné nebo kapalné prostředí), nebo může jít o tekuté krémy, obsahující například až 10% hmotnostních účinné sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu se výhodně upravují před podáváním na přípravky.

* 9

179 • ·«· • · « ·· ♦· • ♦ · · • · ·· • · 9 9 9 · · «

Pro účely farmaceutických přípravků lze používat jakéhokoliv známého nosiče. V takovém přípravku může být nosič pevný, kapalný nebo může jít o směs pevných látek a kapalin. Tak například pro intravenózní injekce se sloučenina podle vynálezu může rozpustit ve sterilní vodě, sterilním slaném roztoku nebo ve sterilní vodě nebo sterilním slaném roztoku s obsahem cukrů a/nebo pufrů v koncentraci asi 0,05 až asi 5,0 mg/ml ve vodném roztoku, který obsahuje 4% dextrózy a 0,5% citronanu sodného.

Mezi pevné přípravky patří prášky, tablety a tobolky. Jako pevné nosiče se může používat jedna nebo více látek, které mohou také působit jako ochucovací přísady, solubilizační přísady, suspendační činidla, pojivá, tabletové desintegrační přísady a enkapsulující a enkapsulační materiál.

Tablety pro orální podávání mohou obsahovat vhodné excipienty jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý, které mohou být přidány spolu s desintegračními přísadami jako je škrob, kukuřičný škrob, alginová kyselina a/nebo pojivý, například želatinou nebo arabskou gumou a kluzné přísady jako je stearát hořečnatý, stearová kyselina nebo mastek.

V prášcích je nosič jemně rozptýlenou pevnou látkou, která je přimíšena k jemně rozptýlené účinné složce. V tabletách je účinná složka smíchaná s nosičem, který má nezbytné pojivé vlastnosti ve vhodném poměru a je zpevněna v požadovaném tvaru a velikosti.

180 • 4 • · • ··· ♦ · ♦ • · · ·· ·· • 4 · · • · 4

Výhodně obsahují přípravky sloučeninu vzorce (I), ve vhodných dávkových jednotkových formách, například každá dávková jednotka, obsahující 5 až asi 500 mg (asi 5 až 50 mg v případě parenterální nebo inhalační metody podávání a od asi 25 do 500 mg v případě orálního nebo rektálního podávání. 0,5 až 20 mg/kg účinné látky se může podávat také, přičemž je třeba chápat, že denní dávka se výhodně pohybuje mezi 0,5 až asi 300 mg/kg, vždy počítáno na sloučeniny vzorce (I), která se má podávat, přesnou dávku určí lékař, a vychází přitom ze všech okolností, které mohou tuto dávku ovlivnit.

Prášky a tablety mohou výhodně obsahovat asi 1 až 99 hmotnostních procent účinné složky, která je představována novou sloučeninou podle vynálezu. Vhodné pevné nosiče jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, metylcelulóza, sodná sůl karboxymetylcelulózy, nízkotavitelné vosky a kakaové máslo.

Mezi přípravky ve formě sterilních tekutin, patří zejména suspenze, emulze, sirupy a lázně.

Účinná složka se může rozpouštět nebo rozmíchat ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jakým může být sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs obou těchto nosičů. Termínem „farmaceuticky přijatelný se míní nosič, zřeďovadlo nebo excipient (přísada), která je kompatibilní s ostatními přísadami přípravků podle vynálezu a nemá škodlivý efekt na příjemce.

·· » ♦ 9 * 99

9 9

9 9 ► *· *· *· • · ♦ • · ··· • · · · ♦ · · ·

99

181

Účinná látka může být také rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglykolu. Jiné prostředky mohou být vyrobeny dispergací jemně rozptýlené aktivní přísady ve vodném škrobu nebo v sodné soli karboxymetylcelulózy nebo ve vhodném oleji.

Následující farmaceutické formulace 1 až 22 jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu žádným směrem. „Účinná složka znamená v tomto případě 2',2'-difluornukleosid nebo sloučeninu podle vynálezu vzorce A, vzorce (I) nebo vzorce (II) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo prodrogu některé z těchto sloučenin.

V jednom z provedení přípravku podle vynálezu se používá kombinace terapeuticky účinných množství antagonistů leukotrienu (LTB4), zmíněné shora a terapeuticky účinného množství 2',2'-difluornukleosidové protirakovinné účinné látky. Přípravek se může formulovat s pomocí běžných excipientů, přísad, zřeďovadel nebo nosičů a lisuje se do tablet nebo upravuje do formy lázní nebo roztoků pro běžné orální podávání nebo podávání intramuskulární a/nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou být upraveny do dávkových forem pro rovnoměrné uvolňování účinné látky apod.

V dalším provedení se upravuje nezávisle 2',2'dífluornukleosídová protirakovínná účinná látka a antagonisté leukotrienu (LTB4), přičemž každá z těchto látek se podává odděleně. Protirakovinné účinné látky se mohou upravovat do přípravků s pomocí běžných excipientů, přísad, zřeďovadel nebo nosičů a podávat intravenózními infuzemi. Na druhé

182 • 4 · ··*· *

J J ··· ♦ · ♦·’ _t í Z : : ·: · · · · i ’ 4 4 4 4 · « * » ·· ♦» ..*.»· ·, straně mohou být upraveny protirakovinné účinné látky do formy tekutin, vhodných pro orální podávání. Protirakovinné účinné látky mohou být také lisovány do tablet a podávány orálně. Jestliže protirakovinově účinná látka a antagonisté leukotrienu (LTB4) se podávají odděleně, může se protirakovinné látka podat před, po nebo v průběhu podávání antagonistů leukotrienu (LTB4). Jestliže se protirakovinově účinná látka podává odděleně od antagonistů leukotrienu (LTB4), musí se podávat v terapeuticky účinném intervalu.

Způsob léčení lidí podle vynálezu zahrnuje jak podávání kombinace antagonistů leukotrienu (LTB4), tak i podávání protirakovinné účinné látky, a to ve formě odděleného podávání antagonistů leukotrienu (LTB4) a protirakovinově účinné látky. Pokud se toto podávání provádí odděleně, antagonisté leukotrienu (LTB4) se upravují do formy prostředků, která se může podat orálně a rektálně, povrchově, parenterálně například injekcí a kontinuálně nebo diskontinuálně intraarteriální infuzí ve formě například tablet, pastilek, tablet pro podávání pod jazyk, pastilek, lázní, gelů, suspenzí, aerosolů, tekutých krémů, například osahujících od 1 do 10 hmotnostních procent účinné sloučeniny ve vhodném základním složení směsi krémů, měkké nebo tvrdé želatinové tobolky, čípky, injekční roztoky a suspenze ve fyziologicky přijatelném prostředí a sterilně balené prášky adsorbované na nosném materiálu, pro přípravu sterilních injekčních roztoků před injekcí. Pro tyto účely jsou výhodné prostředky ve formě jednotkových dávkových forem, výhodně takové formy, ve kterých každá dávková jednotka obsahuje od asi 5 do asi 500 mg (od asi 5 do 50 mg v případě ·· «9

183 • · ··· • · · · • ♦ ♦ 9 ·· 99 • * ·

9 • · * • 9 9 ** 99 • · 9 9 • 9 9 * · · »

9« ·* *9 »9 parenterálního nebo inhalačního podávání a od asi 25 do 500 mg v případě orálního nebo rektálního podávání) sloučeniny vzorce (I) nebo vzorce (II). Dávky od asi 0,5 do asi 300 mg/kg na den, výhodně 0,5 až 20 mg/kg na den, přičemž je hmotnost počítána jako účinná složka, se mohou podávat výhodně, přičemž je třeba rozumět těmto údajům tak, že sloučenina nebo sloučeniny vzorce (I), se podávají konkrétně v množství, které stanoví lékař, přičemž vychází ze všech relevantních okolností, mezi které patří choroba a stav, které se mají léčit, volba sloučeniny, která se podává a volba cesty, kterou je tato sloučenina podávána, přičemž shora uvedené rozsahy nejsou míněny jako omezení rozsahu vynálezu v žádném směru.

Formulace, vhodné pro oddělené podávání antagonistů leukotrienu (LTB4) normálně obsahují nejméně jednu sloučeninu zvolenou ze sloučenin vzorce A a vzorce (I), smíchaných s nosičem nebo rozpuštěných v nosiči nebo zapracovaných nebo enkapsulovaných do polykatelného nosiče ve formě tobolky, pastilky, pilulky, papíru nebo jiných nádob nebo manipulovatelných nádrží, které se mohou přepravovat jako jsou například ampule. Nosič nebo zřeďovadlo mohou být pevné, polotuhé nebo kapalné materiály, které slouží jako vehikula, excipienty nebo prostředí pro účinné terapeutické látky. Některé příklady zřeďovadel nebo nosičů, které se dají použít ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, propylenglykol, kapalný parafín, bílý měkký parafín, kaolin, kouřový oxid křemičitý, mikrokrystalická celulóza, křemičitan vápenatý, oxid křemičitý, polyvinylpyrolidon, ketostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabská guma, fosforečnan

184

• * >

• · # ·· «-·

vápenatý, kakaové máslo, etoxylované estery, kakaový olej, arašídový olej, algináty, tragakant, želatina, sirup, metylcelulóza, polyoxyetylensorbitanmonolaurát, etyllaktát, metyl a propyl hydroxybenzoáty, sorbitantrioleát, sorbitanseskvioleát a oleylalkohol a nadouvadla (dále též propelenty) jako je trichlorfluormetan, dichlordifluormetan a dichlortetrafluoretan. V případě tablet se může za účelem zabránění lepení a spojování práškových přísad předem přidat do forem a do lisovacího nástroje tabletovacího stroje kluzná přísada nebo mazací přísada. Pro tyto účely se může použít například stearátu hlinitého, stearátu hořečnatého nebo stearátu vápenatého, mastku nebo minerálního oleje.

Výhodnými farmaceutickými formami podle vynálezu jsou tobolky, tablety, čípky, injekční roztoky, krémy a masti. Zejména výhodné jsou přípravky pro inhalační aplikaci, jako je aerosol a pro orální podávání.

Pro jakékoliv antagonisty leukotrienu (LTB4), zmíněné shora, se mohou použít následující formulace přípravků, uvedené formou příkladů. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, že by omezovaly v jakémkoliv směru rozsah vynálezu.

Příklady konkrétního provedení přípravků podle vynálezu

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 1 t

185 w* ·4 • ♦ • 44» • 4 • « i ·· 44 • 4 • 4 •

4 • 4

4«

4·

4· • · 4 • 4 • 4 « 4 • 444

Tobolky z tvrdé želatiny jsou připravovány s použitím dýmavé složky:

Množství (mg/tobolka) kyselina

3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxyfenoxy) fenyl ) propanová 250

Škrob 200

Stearát hořečnatý 10

Shora uvedené složky se smíchají a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství 460 mg na dávkovou jednotku.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 2

Tableta se připraví s použitím složek uvedených dále:

Množství (mg/tobolka)

1-(4-(Karboxymetoxy)fenyl)-1-(lH-tetrazol-5-yl)-6-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)hexan 250

Celulóza, mikrokrystalická

Oxid křemičitý, dýmavý

400

Stearát hořečnatý

186 ·· *♦ • · • ··* • · · • · · ·· ·· *9 ·« • · « · • · ·» • · · · • · · · *· ··

9· • 9 • · 9 • · • 9 • 9 9999

Složky se míchají a lisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 3

Roztok pro aerosol se připraví smísením následujících dýmavých složek:

Hmotnost %

3-[4-[7-Karboxy-9-oxo-3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]-9H-xanten]]propanová

kysel	Lina	0,25
Etanol			30,00
Propelent	11	(trichlorfluormetan)	10,25
Propelent	12	(Dichlordifluormetan)	29,75
Propelent	114	(Dichlortetrafluoretan)	29,75

Aktivní sloučenina se rozpustí v etanolu a roztok se přidá k propelentu 11, ochladí se na -30°C a přenese do plnícího zařízení. Požadované množství se pak plní do nádoby a dále se plní premixem propelentu 12 a 114, přičemž se používá studený způsob plnění nebo tlakový způsob plnění.

K nádobám se pak připojují ventilové jednotky.

187

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 4

Tablety, každá obsahující 60 mg účinné složky se vyrobí následovně:

sodná sůl kyseliny 2-[2-Propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluor-fenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoové 60 mg

Škrob 45 mg

Mikrokrystalická celulóza 35 mg

Polyvinylpyrolidon (jako 10% vodný roztok) 4 mg

Natriumkarboxymetylškrob 4,5 mg

Stearát horečnatý 0,5 mg

Mastek 1 mg

Celkem ' 150 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se nechají projít sítem, které propouští částečky do velikosti 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a důkladně se promísí. Se získanými prášky se smíchá roztok polyvinylpyrolidonu a pak se výsledná směs nechá projít přes síto do velikosti 1,4 mm (14 mesh U.S. sieve). Takto získané granule se pak suší při 50-60° a nechávají se projít sítem do velikosti 1,00 mm (18 mesh U.S. sieve). K

188 těmto granulím se pak přidají natriumkarboxymetylškrob, stearát hořečnatý a mastek, předběžně přetříděné na sítu do velikosti 250 pm (60 mesh U.S. sieve), a po zamíchání se směs lisuje na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety, z nichž každá váží 150 mg.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 5

Připraví se tobolky, z nichž každá obsahuje 80 mg, přičemž se použijí následující složky:

kyselina 5-[3-[2-(1-Karboxy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenyl]-4-pentinová 80 mg

Škrob 59 mg

Mikrokrystalická celulóza 59 mg

Stearát hořečnatý 2 mg

Celkem 200 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se míchají, nechají se projít přes síto do velikosti 355 mm (45 mesh U.S. sieve), a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství 200 mg na dávkovou jednotku.

• ·

189

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 6

Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg účinné složky, se připraví následovně:

Kyselina 3-(5-(6-(4-(4-Fluorfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propanová

225 mg

Glyceridy nenasycených nebo nasycených mastných kyselin do 2 000 mg

Účinná složka se nechá projít přes síto 250 Eun (60 mesh U.S. sieve) a rozmíchá se v roztavených (s použitím minimálního nutného tepla) glyceridech mastných kyselin. Směs se pak ochladí nalitím do formy pro čípky o nominální hmotnosti 2 g a nechá se ochladit.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 7

Suspenze, z nichž každá obsahuje v dávce 5 ml 50 mg léčivé látky se připraví následovně:

Léčivá látka se nechá projít přes síto 355 Eun (45 mesh U.S. sieve) a smísí se s natriumkarboxymetylcelulózou, cukrem a takovým podílem vody, který postačuje k vytvoření suspenze. Parabeny, příchuť a barviva se nejprve rozpustí a zředí v určitém množství vody a v této podobě se přidají za

190

doprovodného míchání. Pak se doplní voda do požadovaného objemu.

Použité složky jsou následující:

Kyselina 2-[2-Propyl~3-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propo-

xy]fenoxy]benzoová	50 mg
Natriumkarboxymetylcelulóza	50 mg
Cukr	1 g
Metylparaben	0,05 mg
Propylparaben	0,03 mg
Příchuť	dle potřeby
Barvivo	dle potřeby
Čištěná voda	do 5 ml

Léčivo se nechá projít sítem 355 pm (45 mesh U.S.) a smísí se s natriumkarboxycelulózou, cukrem a podílem vody, aby vznikla suspenze. Parabeny, příchutě a barviva se před přidáním rozpustí a zředí ve vodě, načež se za doprovodu míchání přidávají do směsi. Pak se přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.

·

191 • ··· • · ⁴ • 4 '

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 8

Tobolky z tvrdé želatiny jsou připravovány s použitím dýmavé složky:

Množství (mg/tobolka)
1- (4-amino-5-metyl-2-oxo-lH-pyri- midin-l-yl)-2-desoxy-2',2’- difluorribóza	250
Škrob sušený	200
Stearát hořečnatý	10
Shora uvedené složky se smíchají želatinových tobolek v množství 460 mg	a plní se do tvrdých na dávkovou jednotku.

• ·

· • · · • · ·· • · · • 9 9 • 9 ’

192

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 9

Tableta se připraví s použitím složek uvedených dále:

Množství (mg/tableta)

1-(2-oxo-4-amino-lH-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2’,2’-difluorribóza 250

Celulóza, mikrokrystalická 400

Oxid křemičitý, dýmavý 10

Kyselina stearová 5

Složky se míchají a lisují aby vytvořily tablety, každá o hmotnosti 665 mg.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 10

Připraví se roztok pro aerosol, obsahující následující dýmavé složky:

Hmotnost

1-(2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl) -2-desoxy-2',2’-difluorribóza 0,25

Etanol 29,75

Propelent 22 (chlordifluormetan) 70,00

193 ··*..’ i · * : ··: : ·: : ·’

......

Účinná sloučenina se smíchá s etanolem a tato směs se přidá k podílu propelentu 22, ochladí se na 30 °C a pak se přenese do plnícího zařízení. Požadované množství se pak naplní do nádoby z antikorozní oceli a zředí zbývajícím podílem propelentu. K nádobě se pak připojí ventilové jednotky.

PŘIKLAD SLOŽENI SMĚSI 11

Tablety, z nichž každá obsahuje 60 mg účinné složky, se připraví následovně:

1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl-2desoxy-2',2’-difluorribóza

Škrob

Mikrokrystalická celulóza

Polyvinylpyrolidon (jako 10% roztok ve vodě)

Natriumkarboxymetylškrob

Stearát hořečnatý

Mastek mg mg mg

4' mg

4,5 mg

0,5 mg mg

Difluornukleosid, škrob a celulóza se nechají projít přes síto 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a důkladně se smísí. Se ··

194 ·» • · » · ···.

> · · * .· ·· ·· ···<

získaným práškem, který se pak ještě nechá projít sítem

1,4 mm (14 mesh U.S. sieve) se pak smísí polyvinylpyrolidonu. Takto získané granule se pak suší při 50 až 60 °C a nechají se projít přes síto 1,0 mm (18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se pak přidají karboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastek, předem přetříděné na sítu 250 Eun (60 mesh U.S. sieve), a po zamíchání se směs lisuje na tabletovacím stroji na tablety takové velikosti, že hmotnost každé tablety je 150 mg.

roztok

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 12

Připraví se tobolky, každá obsahující 80 mg léčivé látky, a to následovně:

Použitá směs:

1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidín-l-yl)-2-de-
soxy-2’,2’-difluorxylóza	80	mg
Škrob	59	mg
Mikrokrystalická celulóza	59	mg
Stearát hořečnatý	2	mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se míchají, nechá se projít sítem 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a ··

195

·· • · · • · ·« ···· plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství 200 mg na dávkovou jednotku.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 13

Čípky, každý obsahující 225 mg nukleosidu, se připraví následovně:

Složení směsi:

1-(2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2’, 2 '-difluorribóza

Glyceridy nasycených mastných kyselin

225 mg do 2 g

Nukleosid se nechá projít přes síto 250 Eun (60 mesh U.S. sieve) rozmíchá se v předem, s použitím minimálního nutného tepla, roztavených glyceridů nasycených mastných kyselin. Směs se pak ochladí nalitím do formy na čípky, jejichž nominální hmotnost je 2 g a pak se nechá ochladit.

·*··

196 • ···

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 14

Připraví se suspenze, z nichž každá obsahuje v 5 ml dávce 50 mg léčivé látky, a to následovně:

1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-lH-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2',2’-difluorribóza 50 mg

Natriumkarboxymetylcelulóza

Sirup

Roztok kyseliny benzoové

Příchuť

Barvivo

Čištěná voda mg

1,25 ml

0,10 ml dle potřeby dle potřeby do 5, ml

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 15

Intravenózní přípravek se připraví následovně s použitím těchto složek:

1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2',2’-difluorribóza 100 mg

Izotonická solanka 1000 ml

197

• « ·*«·

Roztok shora uvedené složky se podává savci intravenózně v množství 1 ml/minutu, přičemž uvedenému savci se léčí novotvary, které jsou na tuto léčbu vnímavé.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 16

Tobolky z tvrdé želatiny se připraví s použitím následujících složek:

Množství (mg/tobolka)

3-(2-(3-(2-Etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy)propoxy)-6-(4-karboxy-fenoxy)fenyl)propanová kyselina

2',2'-Difluor-2'-deoxycytidin monohydrochlorid

250

Škrob 200

Stearát hořečnatý 10

Shora uvedené složky se smíchají a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství 710mg na dávkovou jednotku.

• · « ·

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 17

Tablety se připraví s použitím složek uvedených dále:

Množství (mg/tobolka)

Monochlorid 2’,2'-difluor-2'-deoxycytidinu 250

Celulóza, mikrokrystalická 400

Oxid křemičitý, dýmavý 10

Stearát hořečnatý 5

Složky se míchají a lisují, aby vytvořily tablety z nichž každá má hmotnost 915 mg.

199 • · · ·

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 18

Připraví se roztok pro aerosol, který obsahuje následující složky:

Hmotnost %

kysej	Lina	0, 25
2',2'-difluor-2'-deoxycytidin monohydrochlorid	0,25
Etanol		30, 00
Propelent	11 (trichlorfluormetan)	10, 00
Propelent	12 (Dichlordifluormetan)	29, 75
Propelent	114(Dichlortetrafluoretan)	29,75

Účinná sloučenina se rozpustí v etanolu a takto vzniklý roztok se přidá k propelentu 11, ochladí se na -30°C a přenese do plnícího zařízení. Požadované množství se pak plní do nádrže a dále se plní premixem propelentu 12 a 114, přičemž se postupuje způsobem studeného plnění nebo způsobem tlakového plnění. K nádrži se pak připojí ventilové jednotky.

200

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 19

Tablety, z nichž každá obsahuje 60 mg účinné složky, se vyrobí následovně z těchto složek:

Hmotnost
Sodná sůl 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5- -hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy] - propoxy]fenoxy3benzové kyseliny	60	mg
2’,2’-difluor-2'deoxycytidin monohydrochlorid	60	mg
Škrob	45	mg
Mikrokrystalická celulóza	35	mg
Polyvinylpyrolidon (jako 10% roztok ve vodě)	4	mg
Natriumkarboxymetylškrob	4,5	mg
Stearát hořečnatý	0, 5	mg
Mastek	1	mg
Celkem	210 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se nechají projít sítem 355 pm (45 mesh U.S. sieve) a důkladně se spolu smísí.

201 • · · · · · · ···· · ··* · · · «· ··

S výsledným práškem se pak smísí polyvinylpyrolidon a pak se nechá směs se projít sítem 1,4 mm (č. 14 mesh U.S. sieve). Takto získané granule se pak suší při 50-60° a nechají se projít sítem 1,00 mm (18 mesh U.S. sieve). Pak se k těmto granulím přidají další složky, kterými jsou natriumkarboxymetylškrob, stearát hořečnatý a mastek, a které jsou předem přetříděné tak, že se nechají se projít sítem 250 Eun (60 mesh U.S. sieve), a po promíchání se získaná směs lisuje na tabletovacím stroji do tablet, přičemž se použije takové formy, aby každá tableta měla hmotnost 210 mg.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 20

Tobolky, z nichž každá obsahuje 80 mg léčivé složky, se připraví následovně s použitím následujících složek:

5-[3-[2-(1-Karboxy)etyl]-4-[3-[2-etyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenyl]-4-pentinová kyselina 80 mg

2',2'-difluor-2'deoxycytidin

monohydrochlorid	80	mg
Škrob	59	mg
Mikrokrystalická celulóza	59	mg
Stearát hořečnatý	2	mg

Celkem

280 mg

202

Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se míchají, získaná směs se nechá se projít sítem 355 pm (č. 45 mesh U.S. sieve) a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství 280 mg na dávkovou jednotku.

PŘÍKLAD SLOŽENÍ SMĚSI 21

Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg účinné složky, se připraví následovně z následujících složek:

kyselina 3-(5-(6-(4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-2-etylfenoxy)propoxy)-2-karboxymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(2H)-on)propanová 225 mg monochlorid 2’,2’-difluor-2'-deoxycytidinu 225 mg

Glyceridy nenasycených nebo nasycených mastných kyselin do 2 000 mg

Účinná složka se nechá projít přes síto 250 Eun (60 mesh U.S. sieve) a rozmíchá se v glyceridech mastné kyseliny, předem roztavených s použitím minimálního nutného tepla. Tato směs se pak rychle ochladí nalitím do formy pro výrobu čípků o nominální hmotnosti 2 g a ponechá se ochladit.

203

PŘÍKLAD SLOŽENÍ PROSTŘEDKU 22

Suspenze, z nichž každá obsahuje v 5 ml dávce 50 mg léčivé látky, se vyrobí následovně a s použitím následujících složek:

Kyselina 2-[2-propyl-3-[3-(2-etyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroxyfenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová

2',2'-difluor-2'-deoxycytidin monohydrochlorid

Natriumkarboxymetylcelulóza

Cukr

Metylparaben

Propylparaben

Příchuť

Barvivo

Čištěná voda mg mg mg

0

0,05 mg

0,03 mg dle potřeby dle potřeby do 5 ml

Léčivo se nechá projít přes síto 355 pm (45 mesh U.S.

♦ · ♦ ·

204 sieve) a smísí se s natriumkarboxymetylcelulózou, cukrem a podílem vody tak, aby se vytvořila suspenze. Parabeny, příchuť a barvivo se rozpustí a zředí dalším podílem vody a za doprovodu míchání se přidá ke směsi, již dříve připravené. Pak se přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu

Farmaceutické prostředky podle vynálezu

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu jsou obsaženy tyto hlavní složky:

(a) antagonista LTB4, a (b) protirakovinná účinná látka.

Pokud se farmaceutické prostředky podle vynálezu připravují v injekční formě, pak jsou v nich obsaženy jako přísady tyto složky:

(a) antagonista LTB4, (b) protirakovinná účinná látka a (c) injekční kapalné vehikulum.

Farmaceuticky přijatelnými vehikuly jsou ty látky, které jsou v oblasti medicíny dostatečně dobře známy, jako je sterilní voda, sterilní voda obsahující solanku a sterilní voda obsahující cukry a /nebo solanku.

Poměry a množství složek v prostředku podle vynálezu

205 • · • ···

Hlavní složky (a) antagonista LTB4 a (b) protirakovinná účinná sloučenina, se dodávají ve směsích, přičemž jejich složení a vzájemné poměry v dávce takové směsi poskytuje farmaceuticky účinné množství každé složky pro pacienta, který je léčen. Obvykle je hmotnostní poměr množství antagonisty LTB4 ku množství protirakovinné účinné látky 1:100 až 100:1, výhodně 10:1 až 1:10 a nej výhodněji 1:4 až 4:1.

Antagonisté leukotrienu (LTB4) jsou obecně podávány před, během a po podávání 2',2'difluornukleosidové protirakovinné účinné látce. Pokud se podávají antagonisté leukotrienu (LTB4) po 2 ',2’-difluornukleosidové protirakovinné účinné látce, měly by se podávat v době, která spadá do terapeuticky účinného intervalu.

Nyní následují experimenty, které potvrzují účinek vynálezu:

• 4

206 • · · ·

TESTOVACÍ PŘÍKLAD 1

Xenoimplantátový test na holých myších, který byl použit k hodnocení antionkolytických účinných látek podle vynálezu, je dobře známý postup a je popsaný v příručkách a publikacích: Beverly A Teicher, Ed. Anticancer Drug

Development Guide, Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997, p.75-124 (ISBN 0-89603-461-5); Informace, zveřejněné v této publikaci, se formou odkazu tímto zahrnují do popisu. Xenoimplantátový test se dá ještě podrobněji popsat takto:

Samci nebo samice holých myší, kteří byli vybráni podle potřeby daného typu nádoru (Charles River), byly celkově ozářeni (450 rad). Po 24 hodinách byly myším subkutánně implantovány do zadní nohy lidské karcinomy prostaty LNCaP a DU-145, karcinomy pankreatu Panc-1 a BXPC3 a nemalobuněčné karcinomy plic H460 a Calu-6 (všechny tyto karcinomy jsou dostupné ve sbírce American Type Culture Collection, Manassas, VA), které připravovány z nádorové tkáně, odebrané dárcům (5 x 10θ buněk). Myši byly ošetřeny podáním kyseliny 2-[2-propyl-3-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy] benzoové (látka vzorce IV) a to v dávkách 30, 100, 200 nebo 300 mg na kilogram denně, podávaných orálně, přičemž s podáváním těchto dávek se začalo 4 dny po implantaci. Gemcitabin (60 mg/kg) byl podáván intraperitoneálně.

Odezva nádoru byla monitorována měřením objemu nádoru, které bylo prováděno dvakrát týdně v průběhu 60 až 90 dní. Pro stanovení celkové toxicity byly stanovovány tělesné hmotnosti pokusných zvířat. Myši byly rozděleny na kontrolní

207 ♦·

9 9 ♦ « · · · · · • · · · 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

9 · • · · • · · · · • · 9 9 99 9 9 a na řadu ošetřených skupin, přičemž v každé skupině bylo pět myší.

Získané výsledky byly analyzovány stanovením středního objemu nádoru v kontrolní skupině a v každé ošetřené skupině v průběhu celého pokusu a byla vypočtena zpomalení denních přírůstků nádoru jako rozdíl mezi dobou, do které nádory u ošetřené a kontrolní skupiny dosáhnou objemu 1000 mm^.

Tabulka 1

Výsledky xenoimplantátového testu zpomalení růstu nádoru prostaty (1)

Ošetření	Dávka Vzorec IV	dávka GEM	TGD	TGD,sem
Vzorec IV	30	-	1,2	0,30
Vzorec IV	100	-	2,0	0,30
Vzorec IV	200		2,2	0,30

GEM	-	60	12,2	0, 50

Vzorec IV + GEM	30	60	43,2	3,00
Vzorec IV + GEM	100	60	51,2	3,50

Vysvětlivky:

11) ' ¹ = karcinom prostaty LNCaP

Vzorec IV = antagonista LTB4, tedy kyselina 2-[2-propyl-3208 *« ♦ · * » • · · ·· • · · · • 9 9 ·

99 ·· • · ·

9 99

9· 99

9 9 9 · ·

9 9

9 9 · 999 9

GEM dávka

LNCaP

TGD

TGD, sem

-[3-[2-etyl-5-hydroxy-4-4-fluorfenyl)fenoxy]propoxy]fenoxy]benzoová = gemcitabin hydrochlorid, tedy 2',2'-difluornukleosidová protirakovinné účinná látka, výrobek firmy Eli Lilly and Company = miligramy na kilogram tělesné hmotnosti myši = LNCaP karcinom prostaty = průměrné zpomalení růstu nádoru ve dnech = standardní odchylka průměru hodnoty TGD

Tabulka 2

Výsledky xenoimplantátového testu na myších Zpomalení růstu nádoru prostaty (2)

Ošetření	dávka Vzorec IV	dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30		5,8	0,50
Vzorce N	100	-	7,7	0,60
Vzorec IV	300		12,7	1,00
GEM		60	9,6	0, 80
Vzorec IV + GEM	30	60	15, 6	1,40
Vzorec IV + GEM	100	60	25,2	2,20

Vysvětlivky:

(2) = karcinom prostaty DU-145

GEM = gemcitabin hydrochlorid, tedy 2',2'-difluornukleosidová protirakovínná účinná látka, výrobek firmy Eli Lilly and Company

209 dávka = miligramy na kilogram tělesné hmotnosti myši TGD = průměrné zpomalení růstu nádoru ve dnech

TGD, sem = standardní odchylka průměru hodnoty TGD

Tabulka 3

Výsledky xenoimplantátového testu zpomalení růstu nádoru slinivky břišní (3)

Ošetření	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	7,4	0,50
Vzorec IV	100	-	21,6	2,00
Vzorec IV	300	-	30,2	3,20

GEM	-	60	17,1	1,50

Vzorec IV + GEM	30	60	22,9	1,90
Vzorce IV + GEM	100	60	27, 0	2,30

Vysvětlivky / 3) = nádor rakoviny slinivky břišní BxPC3 GEM = gemcitabin hydrochlorid, tedy 2',2'-difluornukleosidová protirakovinná účinná látka, výrobek firmy Eli Lilly and Company dávka = miligramy na kilogram tělesné hmotnosti myši TGD = průměrné zpomalení růstu nádoru ve dnech

TGD, sem = standardní odchylka průměru hodnoty TGD

210 ··« ♦♦«· 9

9 999 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 9999

Tabulka 4

Výsledky xenoimplantátového testu zpomalení růstu nádoru slinivky břišní

Ošetření	Dávka Vzorec IV	Dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	10,2	1,40
Vzorec IV	100	-	16,7	2, 00
Vzorec IV	200	-	19,4	2,40

GEM	-	60	7,70	0, 80

Vzorec IV + GEM	30	60	18,2	1,50
Vzorec IV + GEM	100	60	23,3	2,30
Vzorce EM IV+GEM	200	60	29,1	3, 00

Vysvětlivky:

(4) = nádor rakoviny slinivky brisni Panc-1 GEM = gemcitabin hydrochlorid, tedy 2’,2'-difluornukleosidová protirakovinná účinná látka, výrobek firmy Eli Lilly and Company dávka = miligramy na kilogram tělesné hmotnosti myši TGD = průměrné zpomalení růstu nádoru ve dnech

TGD, sem = standardní odchylka průměru hodnoty TGD

211 • ··· « · · ··· ·· ··· · · ···· » · · · · · · ·« φ* ·« ·· ·♦ ····

Tabulka 5

Výsledky xenoimplantátového testu zpomalení růstu nádoru nemalobuněčné rakoviny plic (5)

Ošetření	dávka Vzorec IV	dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30	-	10,9	1,00
Vzorec IV	100	-	13,2	1,20
Vzorec IV	200	-	13, 9	1,30

GEM	-	60	9,3	0, 90

Vzorec IV + GEM	30	60	20,2	2,00
Vzorec IV + GEM	100	60	21,3	2,20

Vzorec IV + GEM	200	60	32,0	3,10

Vysvětlivky:

í 5) ^x ' = Nemalobuněčný nádor lidské rakoviny plic H4 60 NSCLC

GEM = gemcitabin hydrochlorid, tedy 2’,2’-difluornukleosidová protirakovinná účinná látka, výrobek firmy Eli Lilly and Company dávka = miligramy na kilogram tělesné hmotnosti myši TGD = průměrné zpomalení růstu nádoru ve dnech TGD, sem = standardní odchylka průměru hodnoty TGD

212

Tabulka 6

Výsledky xenoimplantátového testu zpomalení růstu nádoru nemalobuněčné rakoviny plic (θ)

Ošetření	dávka Vzorec IV	dávka GEM	TGD	TGD, sem
Vzorec IV	30		7,4	0, 60
Vzorec IV	100	-	10,0	0, 80
Vzorec IV	200		17,9	1,60

GEM	-	60	14,0	1,20

Vzorec IV + GEM	30	60	17,4	1,60

Vzorec IV + GEM	100	60	22,5	2,00

Vysvětlivky

- Nemalobuněčný nádor lidské rakoviny plic Calu-6 GEM = gemcitabin hydrochlorid, tedy 2’,2’-difluornukleosidová protirakovinné účinná látka, výrobek firmy Eli Lilly and Company dávka = miligramy na kilogram tělesné hmotnosti myši TGD = průměrné zpomalení růstu nádoru ve dnech TGD, sem = standardní odchylka průměru hodnoty TGD

213 • · ·« • · · • · Λ · · • · » · » • » · 9

99

9 9 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

99

99 · · · • · »

Podrobný popis přiložených obrázků

Obrázky 1 až 6 v obrazové části znázorňují data v tabulkách 1 až 6, viz shora. Obrázky znázorňují rostoucí účinek při kombinaci podávání látky (i), kterou je sloučenina vzorce IV a látky (ii) , což je gemcitabin hydrochlorid, přičemž tento účinek spočívá ve zpomalení rychlosti růstu nádoru ve srovnání s použitím samotných látek (i) nebo (ii) .

Obr. 1 - znázorňuje různé postupy léčení LNCaP karcinomu prostaty.

Sloupce (1), (2) a (3) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek použití LTB4 inhibitor, Vzorec IV, samotného v dávkách 30, 100 a 200 mg/kg.

Sloupec (4) znázorňuje zpomalení růstu nádoru pro protirakovinná účinná látka, gemcitabin hydrochlorid, samotného v dávce 60 mg/kg.

Sloupce (5) a (6) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek společného použití látky vzorce IV (v dávkách 30 a 100 mg/kg) a gemcitabinu ve formě hydrochloridu (v dávce 60 mg/kg).

Obr. 2 znázorňuje různá ošetření implantovaného DU-145 karcinomu prostaty.

214 ·* • 4 4

4 ··· • · 4 • · · • 4 ·· • 4 ·* • 4 · ·

4·· • · · · 44 44 «4 ·4 • 4 4 4 • « · <44 • · ·

Sloupce (1), (2) a (3) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek použití inhibitoru LTB4, konkrétně látky vzorce IV, samotného v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg.

Sloupec (4) znázorňuje zpomalení růstu nádoru pro protirakovinnou účinnou látku, kterou je v tomto případě samotný gemcitabin hydrochlorid v dávce 60 mg/kg.

Obr. 3 - znázorňuje různé léčebné postupy pro léčení implantovaného pankreatického karcinomu BxPC3.

Sloupce (1), (2) a (3) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek použití inhibitoru LTB4, látky vzorce IV, samotného v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg.

Sloupec (4) znázorňují zpomalení růstu nádoru pro protirakovinná účinná látka, gemcitabin hydrochlorid, samotného v dávce 60 mg/kg.

· · 1» /9 ♦ · · ® • · ··» * · ·· · 5 · • · · e · ® · * · · · · • · · · ·· ·· ošetření implantovaného

215

Obr. 4 - znázorňuje různá pankreatického karcinomu Panc-1.

Sloupce (1), (2) a (3) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek použití inhibitoru LTB4, látky vzorce IV, samotného v dávkách 30, 100 a 200 mg/kg.

Sloupec (4) znázorňují zpomalení růstu nádoru pro protirakovinné účinná látka, gemcitabin hydrochlorid, samotného v dávce 60 mg/kg.

Sloupce (5), (6) a (7) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek společného použití látky vzorce IV (v dávkách 30, 100 a 200 mg/kg) a gemcitabinu ve formě hydrochloridu v dávce 60 mg/kg).

Obr. 5 - znázorňuje různá ošetření lidského nádoru typu H460 nemalobuněčné plicní rakoviny.

Sloupce (1), (2) a (3) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek použití inhibitoru LTB4, tj. látky vzorce IV, samotné, a to v dávkách 30, 100 a 200 mg/kg.

Sloupec (4) znázorňuje zpomalení růstu nádoru při podání protirakovinné účinné látky, gemcitabinu ve formě hydrochloridu, a to samotného v dávce 60 mg/kg.

Sloupce (5), (6) a (7) znázorňují zpomalení růstu nádoru jako důsledek společného použití látky vzorce IV (v dávkách

216 • · 9 4 * 9 9 4 «9

30, 100 a 200 mg/kg) a gemcitabinu ve formě hydrochloridu (v dávce 60 mg/kg).

Obr. 6 - znázorňuje různá· ošetření implantovaného nemalobuněčného lidského plicního karcinomu Calu-6.

Sloupec (4) znázorňuje zpomalení růstu implantovaného nádoru, při podávání protirakovinné účinná látky, gemcitabinu ve formě hydrochloridu, a to samotného v dávce 60 mg/kg.

• · • · ·· • · · · » · · ♦ • · I • ·· • · « ·· ··

217

Λ» - /#γ

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

NÁROKY

1. Směs, obsahující terapeuticky účinné množství látky, antagonistické leukotrienu (LTB4) a terapeuticky účinné množství 2',2'-difluornukleosidové protirakovinné látky.
2. Směs, obsahující terapeuticky účinné množství látky, antagonistické leukotrienu (LTB4) a terapeuticky účinné množství 2', 2'-difluornukleosidové protirakovinné látky, přičemž protirakovinnou látkou je terapeuticky účinné množství sloučeniny, charakterizované vzorcem:

Ri je vodík;

R₂ je báze definovaná jedním ze vzorců:

NHR³

N'

M' kde:

» · · • · • · ·· • · · · • · · ► · ·

218 • · · • · ··· ·

X je C-R₄ ;

R₃ je vodík;

R₄ je vodík, C1-C4 alkyl, brom, fluor, chlor nebo jod;

a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Směs podle nároku 2, kde R₂ je báze definovaná vzorcem:
4. Směs podle nároku 2, kde protirakovinné účinná vybrána ze souboru, do kterého patří následující a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

látka je sloučeniny (i) 1-(4-amino-2-oxO“lH~pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2', 2'difluorribóza,

4 · · • 4 4·· • · 4 4 • 4 4 4 ·· 44

219 • 4 4 • · 4 ·· ·4 (ii) 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2',2' -difluorxylóza, (iii) 1-(2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2',2’-difluorribóza, a (iv) 1-(4-amino-5-metyl-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2desoxy-2',2'-difluorribóza.
5. Směs látkou gemcitabin podle nároku 2, hydrochlorid.

ve které je protirakovinno ve které vzorcem I
6. Směs podle nároku 1 nebo 2 nebo antagonista leukotrienu (LTB4)

3 nebo 4 nebo 5 je představová (I) ve kterém:

X je vybrán ze souboru, do kterého patří,

4 4·· · • · · 4 · • · · 4

220 (i) pětičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický radikál, obsahující 1 až 9 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří síra, dusík a kyslík;

nebo (ii) kondenzovaný bicyklický radikál, ve kterém je karbocyklická skupina kondenzována se dvěma sousedícími uhlíkovými atomy pětičlenného heterocyklického radikálu (i);

Yx je vazba nebo dvojvazná spojovací skupina, obsahující 1 až 9 atomů;

Y₂ a Y₃ jsou dvojvazné spojovací skupiny, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří skupiny vzorců -CH₂-, -O- a -S-;

Z je kyselá skupina;

Rx je Cx-Cxo alkyl, aryl, C₃-Cxo cykloalkyl, C₂-Cxo alkenyl, C₂-Cxo alkinyl, C₆-C₂₀ aralkyl, C₆-C₂₀ alkylaryl, Cx-C₁₀halogenalkyl, Ce-C₂o aryloxyskupina, nebo Οχ-Cxo alkoxyskupina;

R₂ je vodík, halogen, Cx-Cxo halogenalkyl, Cx-Cxo alkoxy, Cx-Cxo alkyl, C₃-C8 cykloalkyl, kyselou skupinu, nebo -(CH₂)x_₇(kyselou skupinu);

R₃ je vodík, halogen, Cx-C₁₀ alkyl, aryl, Cx-Cxo halogenalkyl, Cx-Cxo alkoxy, Cx-Cxo aryloxy, C₃-Cs cykloalkyl;

221

R4 je C1-C4 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, - (CH2) 1-7 (cykloalkyl), C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, benzyl, nebo aryl; a njeO, 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6;

nebo farmaceuticky přijatelné sůl, solvát nebo prodroga kterékoliv z definovaných sloučenin.
7. Směs podle nároku 6, ve které X je heterocyklický radikál, vybraný ze souboru, do kterého patří substituenty charakterizované následujícími strukturními vzorci:

R10

R10 ·« ·· • « · · • · ·*· ·

4 · · · · · • · · · · ·* ·· ·« • · · * · · • ·· · · « • · · · · · » • · · · · » • * · 9 ····

222 kde Rio je radikál, vybraný ze souboru, do kterého vodík nebo

Ci-C₄ alkyl; a

Rii je radikál, vybraný ze souboru, do kterého vodík, halogen, Ci-C₁₀ alkyl, Ci-C₁₀ halogenalkyl, alkoxy, aryl, nebo C₆-C₂o aryloxyskupina.

patří patří

C1-C10 « *

223

8. Směs podle nároku 6, ve které R_lr R₂, R₂ a R₄ve vzorci (I) jsou vybrány z následujících proměnných kombinací, označených R01 až R16

Kombinační volba Volba volba volba kód skupiny skupiny skupiny skupiny Proměnné R Ri r₂ r₃ r₄ R01 Ri r₂ r₃ r₄ R02 Ri r₂ r₃ pgi-r₄ R03 Ri r₂ PGI-R3 r₄ R04 Ri r₂ PGI-R3 PG1-R4 R05 Ri PG1-R₂ r₃ R4 R06 Ri PG1-R₂ r₃ pgi-r₄ R07 Ri pgi-r₂ PGI-R3 r₄ R08 Ri pgi-r₂ PGI-R3 pgi-r₄ R09 PGl-Rx r₂ r₃ r₄ R10 PGl-Oi r₂ r₃ pgi-r₄ Rll PGl-Ri r₂ PG1-R3 r₄ R12 PGl-Ri r₂ PGI-Rs pgi-r₄ R13 PGl-Ri pgi-r₂ r₃ r₄ R14 PGl-Ri PG1-R2 r₃ pgi-r₄ R15 PGl-Ri PG1-R₂ PG1-R3 r₄ R16 PGl-Ri pgi-r₂ PGI-Rs pgí-r₄

významy obecných substituentu Υχ, Y₂ a Y3 ve vzorci (I) jsou vybrány z proměnných kombinací, označených v následující tabulce Y01 až Y27:

224

kombinační kód proměnné x\ γ// volba skupiny Yi volba skupiny Y₂ volba skupiny Y₃ Y01 Yi Y₂ Y3 Y02 Yi Y₂ PG1-Y₃ Y03 Yi Y₂ PG2-Y₃ Y04 Yi PG1-Y₂ Y₃ Y05 Yl PG2-Y₂ Y₃ Y06 Yi PGI-Y2 PG1-Y₃ Y07 Yi PGI-Y2 PG2-Y₃ Y08 Yi PG2-Y₂ PGI-Y3 Y09 Yi PG2-Y₂ PG2-Y₃ Y10 PGl-Yi Y₂ Y₃ Yll PGl-Yi Y₂ PG1-Y₃ Y12 PGl-Yi Y₂ PG2-Y₃ Y13 PGl-Yi PGI-Y2 Y₃ Y14 PGl-Yi PGI-Y2 PG1-Y₃ Y15 PG1-Y1 PG1-Y₂ PG2-Y₃ Y16 PGl-Υχ PG2-Y₂ Y₃ Y17 PGl-Yi PG2-Y₂ pgi-y₃ Y18 PGl-Yi PG2-Y₂ PG2-Y3 Y19 PG2-Yx Y₂ Y₃ Y20 PG2-Yi Y₂ PG1-Y₃ Y21 PG2-Yx Y₂ PG2-Y₃ Y22 PG2-Yi PGI-Y2 Y₃ Y23 PG2-Yx PGI-Y2 PG1-Y₃ Y24 PG2-Yi PGI-Y2 PG2-Y3 Y25 PG2-Yi PG2-Y₂ Y₃ Y26 PG2-Yx PG2-Y₂ PG1-Y3 Y27 PG2-Yi PG2-Y_Ž

» *9

9 9 • · 9· proměnné skupiny X a Z a n ve vzorci I jsou vybrány z kombinací, uvedených v následující tabulce, označených XZnOl až XZn24:

225

Kód kombinací „XZn Volba skupiny „X Volba skupiny „Z Volba celého čísla „n XZnOl X Z n XZnO2 X Z PGl-n XZn 03' X Z PG2-n XZnO4 X PG1-Z n XZnO5 X PG2-Z n XZnO6 X PG3-Z n XZnO7 X PG1-Z PGl-n XZnO8 X PG2-Z PGl-n XZnO9 X PG3-Z PGl-n XZnlO X PG1-Z PG2-n XZnll X PG2-Z PG2-n XZnl2 X PG3-Z PG2-n XZnl3 PGl-X Z n XZnl4 PG1-X Z PGl-n XZnl5 PG1-X Z PG2-n ΧΖηΙβ PG1-X PG1-Z n XZnl7 PG1-X PG2-Z n XZnl8 PG1-X PG3-Z n XZnl9 PG2-X PG1-Z PGl-n XZn20 PG2-X PG2-Z PGl-n XZn21 PG2-X PG3-Z PGl-n XZn22 PG2-X PG1-Z PG2-n XZn23 PG2-X PG2-Z PG2-n Zn24 PG2-X PG3-Z PG2-n

9 9 ·· 99 • 9 9

9 9 9 9* • * · 9 9 • 9 9 9

9 9 9 ·

226

9. Směs podle nároku antagonistická leukotrienu BA vzorcem II:

6, ve je které látka, charakterizována (II) ve kterém;

X₂ je heterocyklický radikál, vybraný kterého patří následující substituenty:

ze souboru, do nebo

R_2i je etyl, 2-propen-l-yl, 3-propen-l-yl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek.butyl nebo terc.-butyl; a

R₂₂ je vodík, n-butyl, sek.butyl, fluor, chlor, ·· *· • · ♦ « • 9 999 9 • · · 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 ·«

9 9 9 • 99

9 9 9

99 9

9 9 9

9 9

9 9 9

99 999

227

-CF₃ nebo terc.butyl.

Z₂ je karboxyl, tetrazolyl, N-sulfonamidyl;

nebo její sůl, solvát nebo prodroga.

10. Směs podle nároku 9, ve které antagonistickou vůči leukotrienu sloučenina, následujícího souboru:

je látkou, vybraná z /=N OH

COOH m ^H,N-N OH

COOH • 4 4 • 4 444 • 4 4 4 • 4 4 4

44 4#

44 > 1

44 4« • 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44 4444

228

COOH ·· »9 • · · • · ··· « · 9 9 9 • · 9 9

99 99 ·· • · • 9 9 • 9 «·

99 99 • 9 · ·