CZ2001669A3 - Nové isoxazolinonové antibakteriální prostředky tibakteriální přípravky na bázi nového isoxazolinu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na nové isoxazolinony, způsoby jejich použití a způsoby jejich přípravy. Vynález poskytuje sloučeninu znázorněnou obecným vzorcem (I)

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:

R¹ znamená

a) H,

b) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-salkoxy a Ci-eacyloxy.

c) C3-écykloalkylovou skupinu nebo

d) Ci-ealkoxyskupinu;

L znamená kyslík nebo síru;

A znamená

a)

b)

c) 5-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující S,

N a 0, kde uvedená 5-členná heteroaromatická skupina je připojená přes atom uhlíku a může být kromě toho kondenzovaná na benzenový nebo na naftylový kruh, a uvedená heteroaromatická skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty Re,

d) 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující nejméně jeden atom dusíku, kde uvedená heteroaromatická skupina je připojená přes atom uhlíku a uvedená 6-členná heteroaromatická skupina může být kromě toho kondenzovaná na benzenový nebo na naftylový kruh, a tato heteroaromatická skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty R9,

e) skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující β-karbolin-3-yl nebo indolizinyl připojenou prostřednictvím 6-členného kruhu a případně substituovanou jedním až třemi Rg,

f)

6)

nebo

kde R2 a R3 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

a)	H,
b)	F,
c)	Cl,
d)	Br,
e)	Ci-6alkyl,
f)	NO2,
g)	I,
h)	Ci-ealkoxy,
i)	OH,
j)	amino,
k)	kyan, nebo
1)	R2 a R3 společně	znamenají -O(CH2)h-O;
kde	R4 znamená skupinu	ze skupiny zahrnující
a)	H,
b)	Ci-2alkyl,
c)	F, nebo
d)	OH;

Rs znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) CF₃,

c) Ci-3alkyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

d) fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

e) R5 a Re společně tvoří 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obecného vzorce

f)

kde D znamená S, O nebo Re 6, kde Rs6 znamená H nebo Ci-ealkylovou skupinu, nebo

g) Rs a Ré společně společně znamenají -(CH2)k~, když R7 znamená skupinu odnímající elektrony;

R& a R7 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají:

a) skupinu odnímající elektrony,

b) H,

c) CF₃

d) Ci-₃alkylovou skupinu případně sunbstituovanou jedním atomem halogenu,

e) fenylovou skupinu s výhradou, že nejméně jeden z Ró a R7 znamená skupinu odnímající elektrony, nebo

f) Re a R7 společně znamenají 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obecného vzorce

O

ΟΥ

U znamená:

a) CHz,

b) 0,

c) S nebo

d) NR1e;

R16 znamená:

·· ··· · • · • · · ·

a) H nebo

b) Ci-salkylovou skupinu;

kde Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxy1,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) f ormy1,

f)CF

g)NO

h) Ci-6alkoxy,

i) Ci-6alkoxykarbonyl,

j) Ci-ealkylthio,

k) Ci-6acyl,

l) -NR17R18,

NOH

II

m) -C-R87, kde Re7 znamená H nebo Ci-ealky1ovou skupinu,

n) Ci-6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, sulfamoyl, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR17R18,

o) C2-salkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma R19,

p) fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma R19,

q) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0, případně substituovanou jedním nebo dvěma R19, nebo

• •toto to* *··· toto • · · · ·· ·♦· · · ··· ·« • · · « ····

R17 a R18 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a)H

b) Ci-4alkyl,

c) Cg-ecykloalky1, nebo

d) R17 a Rie společně s atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu která případně obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující S, N, O, a může být dále případně substituovaná, včetně substituce na dalším atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující Ci-3alkyl, formyl, 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-3 atomy 0, N

II nebo S, -C-NR88R89 kde Ree a Rs9 každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-ealkyl, SO2R9O kde R90 znamená H nebo Ci-6alkylovou, nebo Ci-3acylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo více F, Cl nebo OH;

R19 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-6alkoxy,

i) Ci-ealkoxykarbonyl,

• 9999			• 1	í»
• ·	•	«	•	•	• »	9 9
•	• 99	•	9	··♦	9 ·	•
	9 9	•	•	*	9 9 9	•
•	•	9 9	•	• 9	•
		99	···	« ·	999

j) Ci-ealkylthio,

k) Ci-6acyl ,

l) Ci-6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR17R18,

m) fenyl,

n) -C(=0)NR₂oR21,

o) -NR17R18,

p) -N(R₂o)(-SO2R22),

q) -SO2-NR2OR21 a

r) -S(=0)1R22;

R20 a R21 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-6alkyl a

c) fenyl;

R22 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) Ci-4alkyl a

b) fenyl případně substituovaný Ci-4alkylovou skupinou;

kde R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2, ···· ·· ····4 4 • 4 4 4 44 ··· · 4 4 4 4 44 • 44 4 4 4 44

h) Ci-6alkoxy,

i) Ci-salkoxykarbonyl,

j) Ci-6alkylthio,

k) Ci-6acyl,

l) -NR23R24,

m) Ci-6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR23R24,

n) C2-8 alkylfenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma R25,

o) fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma R25,

p) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze skupiny zahrnující S, N a 0, případně substituovanou jedním nebo dvěma R25. nebo

q)

R23 a R24 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H,

b) formyl,

c) Ci-4alkyl,

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-6cykloalkyl, nebo

g) R23 a R24 společně s atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu která případně obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující S, N, 0, a může být dále případně substituovaná, včetně substituce na ···· · · ···· ·· • · · · · · ··· · · ··· · · • · · · · · · · uvedeném dalším atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyrimidyl, Ci-3alkyl a Ci-3acyl;

R25 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-6alkoxy,

i) Ci-ealkoxykarbonyl,

j) Ci-6alkylthio,

k) Ci-6acyl,

l) fenyl,

m) Ci-ealkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, azido, Ci-salkoxy, Ci-sacyl, —NR32R33, -SR34, -O-SO2R35 nebo

R36-X>-NHCOO-

n) —C(=0)NR26R27,

o) -NR23R24,

p) —N(R26)(—SO2R22),

q) -SO2-NR26R27, nebo

r) -S(=O)íR22,

s) -CH=N-R₂8, nebo

t) -CH(OH)-SO₃R3i;

R22 má význam uvedený výše;

R26 a R27 mají při každém výskytu stejný nebo různý • · · · • · · · · · · • · · · · · · · · · • ··· · ···· · · · • · · · · ···· · • ··· · · » · ··· ··· ·· ··· ·· ··· význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H,

b) Ci-6alkyl,

c) fenyl nebo

d) tolyl;

R28 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) OH,

b) benzyloxy,

c) -NH-C(=O)-NH₂,

d) -NH-C(=S)-NH2, nebo

e) -NH-C(=NH)-NR29R₃o;

R29 a R30 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo

b) Ci-4alkylovou skupinu připadne substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinou;

R31 znamená

a) H nebo

b) sodíkový iont;

R32 a R33 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H,

b) formyl,

c) Ci-4alkyl, • ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · · ···· · · ··· · · · • ···· · « · · · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·« ···

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-6cykloalkyl,

g) R32 a R33 společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N, 0, případně substituovanou, včetně substituce na atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyrimidyl, Ci-3alkyl, a Ci-3acyl,

h) -P(0)(OR37)(OR₃₈), nebo

i) -SO2-R39;

R34 znamená

R35 znamená Ci-3alkylovou skupinu;

R36 znamená

a) Ci-óalkoxykarbonylovou skupinu nebo

b) karboxylovou skupinu;

R37 a R38 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo

b) Ci-3alkylovou skupinu;

R39 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

• · · · • ·

a) methyl,

b) fenyl, nebo

c) tolyl;

K znamená

a) 0,

b) S, nebo

c) NR40, kde R40 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, formyl, Ci-4alkyl, Ci-4acyl, fenyl, C₃-6cykloalkyl,, -P(0)(0R₃7)(0R₃e) a -SO2-R₃9, kde R₃7, R₃8 a R₃9 mají význam uvedený výše;

R10, R11, R12, Ri₃, R14 a R15 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

a) H,

b) formyl,

c) karboxyl,

d) Ci-6alkoxykarbony1,

e) Ci-ealkyl,

f) C2-ealkenyl, kde substituenty označené (e) a (f) jsou případně substituované skupinou ze ze skupiny zahrnující OH, halogen, Ci-ealkoxyl, Ci-6acyl, Ci-éalkylthio, nebo Ci-6alkoxykarbonyl, nebo fenyl případně substituovaný halogenem,

g) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující karboxyl, halogen, -CN, formyl, CF₃, NO2,

99999

9999

Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, Ci-eacyl, Ci-6alky1thio, a Ci-ealkoxykarbonyl;

h) -NR42R43,

i)OR44,

j) —S(=0)i -R45 ,

k) -S02~N(R46) (R47) , nebo

l) skupinu zvolenou ze skupin následujících vzorců:

R48R49N

R52—(CHzJt-N N—

X nebo

R19 má význam uvedený výše;

T znamená

a)0,

b) S, nebo

c)SO2;

R42 a R43 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a)H,

b) C3-6cykloalkyl,

c) fenyl,

d) Ci-6acyl,

e) Ci-ealkyl případně substituovaný OH,

Ci-6alkoxyskupinou případně substituovanou OH, 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O, fenylovou skupinou případně substituovanou OH, CF3, halogenem, -NO2, Ci-4alkoxy, -NR48R49, nebo

f) V^R54 , nebo r₅₅-chg)

V znamená

a) O,

b) CH2, nebo

c) NR56;

R48 a R49 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo

b) Ci-4alkylovou skupinu;

R54 znamená

a) OH,

b) Ci-4alkoxyskupinu, nebo

c) -NR57R58;

•·♦· ·· • · · · «· • 99 * 9 9 9 9 *9

9 9 9 *·*· • · · · · ·

Rs5 znamená

a) H nebo

b) Ci-7alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou zahrnující indolyl, OH, merkaptyl, imidazolyl, methylthio, amino, fenyl případně substituovaný OH, -C(=0)-NH2, -CO2H nebo -C(=NH)-NH₂;

Rse znamená

a) H,

b) fenylovou skupinu, nebo

c) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou OH;

R57 a Rse mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) Ci-salkylovou skupinu,

c) Ci-3cykloalkylovou skupinu, nebo

d) fenylovou skupinu;

R44 znamená

a) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující Ci-6alkoxy nebo Ci-6hydroxy, C3-6cykloalkyl, 6-člennou aromatickou případně benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku, která může být substituovaná jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující -NO2, CF3, halogen, -CN, OH, Ci-salkyl,

Ci-5alkoxy a Ci-sacyl,

b) \^N-(CH₂)t— »

c) fenylovou skupinu nebo

d) pyridylovou skupinu;

R45 znamená

a) Ci- 16alkylovou skupinu,

b) C2- 1ealkenylovou skupinu, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituované Ci-6alkoxykarbonylovou skupinou nebo 5-, 6- nebo 7-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O,

c) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo

d) 5-, 6-, nebo 7-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0, kde substituenty (c) a (d) mohou být případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující karboxyl, halogen, -CN, formyl, CF3, -NO2, Ci-ealkyl, Ci-6alkoxy, Ci-eacyl, Ci-salkylthio, a Ci-6alkoxykarbony1;

R46 a R47 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenaj í

a) H,

b) fenylovou skupinu,

c) Ci-6alkylovou skupinu, nebo

d) benzylovou skupinu;

R50 a R5 1 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) OH,

c) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou skupinou -NR48R49, kde R48 a R49 mají význam uvedený výše,

d) R50 a R51 společně znamenají =0;

R52 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,

b) 5- nebo 6-člennou aromatickou, případně benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituované jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující -NO2, CF3, halogen, -CN, OH, fenyl, Ci-salkyl, Ci-salkoxy a Ci-sacyl,

c) morfoliny1,

d) OH,

e) Ci-ealkoxy,

f) -NR48R49 kde R48 a R49 mají význam uvedený výše,

g) -C(=O)-R59, nebo

h)

« · ·· · ·

R53 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) formyl,

c) Ci-4alkyl,

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-ecykloalkyl,

g) -P(0)(OR37)(OR38) a

h) -SO2R39, přičemž R37, R38 a R39 mají význam uvedený výše;

R59 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) morfolinyl,

b) OH, a

c) Ci-ealkoxy;

h znamená 1, nebo 3;

i znamená 0, 1 nebo 2; j znamená 0, nebo 1;

k znamená 3, nebo 5;

r znamená

2, 3, 4, 5, nebo 6;

t znamená 0, , 2, 3, 4, 5, nebo 6;

u znamená 1 nebo 2; a

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) NO2,

d) N3

ΦΦΦΦ φφφ ·

9 99 · · φ φ Φ φ φ φ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ • ·ΦΦ ΦΦΦφ ·· 99 φφφ φφ φφφ

e) Ci-6alky1thio,

II

f) Ci-Cealkyl-S- ,

It

g) Ci-Cealkyl-S- ,

Ó

h) Ci-Ctalkyl

i) Ci-Cóalkoxy,

j) formyl,

II

k) Ci-Cealky1-C-

II

l) Cl-C₆alkyl-O-C-

m) -sulfamoyl (H2NSO2-), η) -NHOH,

o) Ci-Cealky1-C-00

1«

p) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N nebo S.

q) CsHs-C-

r) amino,

s) Ci-C6alkylamino-,

t) di(Ci-C6alkyl)amino-, n

u) (Ci-Ce)alkyl-C-NR6oRe1, kde TUo a R6i každý ♦ ··· nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealky1ovou skupinu,

v) OH,

w) kyan,

x) hydroxy(Ci-Cealkyl)

O

Π

y) Ci-Cealkyl-S-C- ,

II

z) NC-(CH2)r-C- , kde r znamená 1-6,

O ir aa) C6H5CH2-O-C-,

O

II bb) CsHs-O-C- , ^ORe 4

N n

cc) Ci-C6alkyl-C- , kde R84 znamená vodík nebo

Ci-ealkylovou skupinu,

O

II dd) Re5O—(CH2)1 -6~C—, kde Res znamená vodík,

Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-ealkoxy nebo Ci-eacyloxy, C3-ecykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

N-OR84

II ee) H-C- kde Rs4 znamená vodík nebo Ci-ealky1ovou skupinu, ff) substituovanou nebo nesubstituovanou C6-C1oarylovou • · skupinu, gg) substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, kde uvedený kruh je navázán přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku k fenylovému substituentu, hh) monocyk1 ickou nebo bicyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, kde uvedený kruh je navázaný k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku, a kde heteroaromatická skupina může být dále kondenzovaná na benzenový nebo naftalenový kruh;

kde substituenty pro skupiny uvedené pod (p) , (q) , (ff), (gg) a (hh) mohou tvořit 1 nebo 2 skupiny zvolené z následujících skupin:

1) halogen,

2) Ci-ealkyl,

3) N0₂,

4) N₃,

II

5) Ci-salkyl-S-,

II

6) Ci-ealkyl-S-,

II o

7) formyl,

II

8) Ci-ealkyl-C-, • · · o

π

9) Ci-ealkyl-O-C- ,

O

II

10) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S,

O

11) CsHs-C- ,

O

II

12) -(Ci-Ce)alkyl-C-NR6oR6i, kde Reo a R6i každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu,

13) OH,

14) hydroxy(Ci-Cealkyl),

Ó •J

15) Ci-Cealkyl-S-Č-,

O

1«

16) NC-(CH₂)r-O-C- , kde r je 1-6,

O

II

17) C6H5CH2-O-C- ,

18) -CH2-R8O, kde Reo znamená

a) -OR32 kde R32 má výše uvedený význam,

b) -SR32 kde R32 má výše uvedený význam,

c) -NR32R33 kde R32 a R33 mají výše uvedený význam, nebo

d) 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou skupinu ·· ···· * · ♦ ··· obsahující 1-4 atomy 0, S nebo N, ^ORe 4

N

Ci-Cealkyl-L- kde Re4 má výše uvedený význam, kyan, karboxyl,

CF₃,

O

II

Ci-Cealkyl-C-O- , |l

CúHs-O-C- , kde fenylová část skupiny může být případně substituovaná halogenem nebo (Ci-Cú)alkylovou skupinou,

II

NR60R6I-C- kde Rúo a Rei mají význam uvedený výše,

O 0

II 11

R91-NH-C- nebo R91-C-NH- , kde R91 znamená 5- nebo

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 atomy 0, N nebo S,

O

II

C₆H₅(CH2)1-6-O-C-, o

II

Re5O—(CH2)1 -6^_O—C—, kde Res má výše uvedený význam,

O

II

S1R99R100R1oí-O-CHz-C- , kde R99, R100 a R101 každý nezávisle znamenají Ci-6alkylovou skupinu; nebo ·· ··«· • · «·

Q a každý Ri a R2 společně tvoří skupinu -O-CH2-O.

Uvedené deriváty jsou vhodné jako antimikrobiální prostředky účinné vůči více patogenům v humánní i veterinární medicíně, mezi které patří grampozitivní bakterie jako multirezistentní stafylokoky, streptokoky a enterokoky, jako jsou methici1in-rezistentní Staphylococcus aureus nebo vankomycin-rezistentní Enterococcus faecium.

Dosavadní stav v oboru

Z literatury je známý omezený počet isoxazolinonů pro použití jako preemergentních herbicidů. Například 2-methyl-4-(trifluormethy1-m-toly1)-3-isoxazolin-5-on a 2-methyl-4-(chlor-m-tolyl)-3-isoxazolin-5-on uvedené v U.S.patentu č.4,065,463 jsou vhodné k prevenci růstu plevelů majících nežádoucí vliv na úrodu pěstovaných plodin.

V U.S.patentu č.4,000,155 je uvedena příbuzná sloučenina,

1,2-dimethyl-4-(trifluor-m-tolyl)-3-pyrazolin-5-on, která má stejné použití.

Přihlašovateli vynálezu není známý žádný literární údaj uvádějící použití výše uvedených sloučenin jako širokospektrých antibakteriálních prostředků. Odlišný kruhový systém je uveden ve WO 98/07708 zabývající se použitím isoxazolinových derivátů jako antibakteriálních prostředků, kde W znamená substituovaný arylový nebo heteroarylový systém a V znamená H, Ci-C4alkylovou skupinu případně substituovanou F, Cl, OH, Ci-C4alkylovou skupinou nebo acy1oxyskupinou.

Oxazo1idinony vzorce (II) znázorněné níže jsou dobře známou skupinou orálně podávaných aktivních antibakteriálních prostředků. V oboru existuje více literárních odkazů na uvedené sloučeniny, kde substituenty Y a Z mohou mít více různých významů. Specifické substitutované oxazolidinony jsou uvedeny v U.S.patentech č.4,705,799 a 5,523,403 (substituované fenyl-2-oxazolidinony), v U.S.patentech č.4,948,801;

5,254,577; a 5,130,316 (arylbenzen-oxazolidinylové sloučeniny) a v Evropských patentových přihláškách č.0,697,412; 0,694,544; 0,694,543; a 0,693,491 (5- až 9-členné heteroarylsubstituované oxazolidinony).

Kromě toho se uvádí, že určité sloučeniny obsahující substituovaný furanonový kruh vykazují antibiotickou aktivitu. Ve WO 97/14690 se uvádí sloučenina obecného vzorce

kde T znamená hydroxyskupinu nebo NHC(0)Ci~C4alkylovou skupinu, M a L každý nezávisle znamenají vodík nebo fluor, G a H každý nezávisle znamenají vodík nebo methylovou skupinu, K-J znamenají skupinu vzorce C=CH, CHCH2 nebo C(OH)CH2, I znamená O, SO, SO2 nebo substituovaný atom dusíku a Q-R znamená CH2-CH2 nebo CH=CH2. Další substituované furanony jsou uvedené v U.S.patentu č.5,708,169 a ve WO 97/43280 a WO 97/10235.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní zjistili, že určité substituované isoxazolinony jsou účinné jako antibakteriální prostředky. Konkrétně vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I):

L

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:

R¹ znamená

a) Η,

b) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-ealkoxy a Ci-eacyloxy.

c) C3-6cykloalkylovou skupinu nebo

d) Ci-ealkoxyskupinu;

L znamená kyslík nebo síru;

A znamená

a)

b)

c) 5-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O, kde uvedená 5-členná heteroaromatická skupina je připojená přes atom uhlíku a může být kromě toho kondenzovaná na benzenový nebo na naftylový kruh, a uvedená heteroaromatická skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty Re,

d) 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující nejméně jeden atom dusíku, kde uvedená heteroaromatická skupina je připojená přes atom uhlíku a uvedená 6-členná heteroaromatická skupina může být kromě toho kondenzovaná na benzenový nebo na naftylový kruh, a tato heteroaromatická skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty R9,

e) skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující β-karbolin-3-yl nebo indolizinyl připojenou • ···· ·· ···· ·· · ··· · · · · · · · ···· · · ♦· · 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 99 • 99 999 99 999 99999 prostřednictvím 6-členného kruhu a případně substituovanou jedním až třemi Rg,

f)

nebo

kde Rž a R3 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

a)H,

b)F,

c)Cl,

d)Br,

e) Ci-6alkyl,

f)NO2,

S) I,

h) Ci-ealkoxy,

i)OH,

j) amino,

k) kyan, nebo

l) R2 a R3 společně znamenají -O(CH2)h~O;

kde R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-2alkyl,

c) F, nebo

d)OH;

Rs znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a)H,

b)CF3,

c) Ci-3alkyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

d) fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

e) R5 a Ró společně tvoří 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obecného vzorce

f)

X kde D znamená S, 0 nebo Re6, kde Re 6 znamená H nebo Ci-ealkylovou skupinu, nebo

g) R5 a Re společně společně znamenají -(CH2)k~, když

R7 znamená skupinu odnímající elektrony;

Rď a R7 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají:

a) skupinu odnímající elektrony,

b) H,

c) CF3

d) Ci-3alkylovou skupinu případně sunbstituovanou jedním atomem halogenu,

e) fenylovou skupinu s výhradou, že nejméně jeden z R6 a R7 znamená skupinu odnímající elektrony, nebo

f) Ró a R7 společně znamenají 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obecného vzorce

U znamená:

a) CH2,

b) O,

c) S nebo

d) NRie;

Rié znamená:

a) H nebo

b) Ci-salkylovou skupinu;

kde Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-ealkoxy,

i) Ci-ealkoxykarbonyl,

j) Ci-ealkylthio,

k) Ci-6acyl,

l) -NR17R18, ·· ···· • ·

NOH ιι

m) -C-R87, kde R₈7 znamená H nebo Ci-ealkylovou skupinu,

n) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, sulfamoyl, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a “NR17R18,

o) C2-ealkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma R19,

p) fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma R19,

q) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0, případně substituovanou jedním nebo dvěma R19, nebo

R17 a R18 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H

b) Ci-4alkyl,

c) C5-ecykloalkyl, nebo

d) R17 a Rie společně s atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu která případně obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující S, N, O, a může být dále případně substituovaná, včetně substituce na dalším atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující Ci-3alkyl, formyl, 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-3 atomy 0, N |i nebo S, -C-NR88R89 kde R₈₈ a R₈9 každý nezávisle ·· 9999 • 9 · · ··· · • · · · · · znamenají vodík nebo Ci-ealkyl, SO2R90 kde R90 znamená H nebo Ci-ealky1ovou, nebo Ci-3acylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo více F, Cl nebo OH;

R19 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)cf

g)NO2,

h) Ci-ealkoxy,

i) Ci-6alkoxykarbonyl,

j) Ci-ealkylthio,

k) Ci-6acyl,

l) Ci-ealkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR17R18,

m) fenyl,

n) -C(=O)NR₂oR21,

o) -NR17R18,

p) -N(R₂o)(-SO2R22),

q) -SO2-NR20R21 a

r) -S(=O)íR22;

R20 a R21 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-ealkyl a

c) fenyl;

R22 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) Ci-4alkyl a

b) fenyl případně substituovaný Ci-^alkylovou skupinou;

kde R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-salkoxy,

i) Ci-ealkoxykarbonyl,

j) Ci-ealkylthio,

k) Ci-eacyl,

l) -NR23R24,

m) Ci-6alkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR23R24,

n) C2-8 alkylfenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma R2 5,

o) fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma R25,

p) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze skupiny zahrnující S, N a O, případně substituovanou jedním nebo dvěma R25, nebo

q)

· ···· ·» «·«· ·* · ··· ··· ·*·* • ··· » · ··· ·« · • ···· ··*« · • · · · · · » > ·*· ··· ·· ··· ·· ·»·

R23 a R24 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H,

b) formyl,

c) Ci-4alkyl,

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-ecykloalky1, nebo

g) R23 a R24 společně s atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu která případně obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující S, N, 0, a může být dále případně substituovaná, včetně substituce na uvedeném dalším atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyrimidyl, Ci-3alkyl a Ci-3acyl;

R25 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-6alkoxy,

i) Ci-ealkoxykarbonyl,

j) Ci-6alkylthio,

k) Ci-eacyl,

l) fenyl,

m) Ci-ealkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, azido, Ci-salkoxy, Ci-sacyl, -NR32R33,

•		• »	···«	• 9
• ·	9	» »	«	a ·	<1
•		•	•	···	•	•
9	♦	e		•	• ·
•	•	•	•	•	• ·
		··	···	• r	•

-SR34, -O-SO2R35 nebo

n) -C(=O)NR26R27,

o) -NR23R24,

P) -N(R₂₆)(-SO2R22),

q) -SO2-NR26R27, nebo

r) -S(=0)1R22,

s) -CH=N-R₂8, nebo

t) -CH(OH)-SO₃R31;

R22 má význam uvedený výše;

R26 a R27 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H,

b) Ci-6alkyl,

c) fenyl nebo

d) tolyl;

R28 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) OH,

b) benzyloxy,

c) -NH-C(=0)-NH2,

d) -NH-C(=S)-NH₂, nebo

e) -NH-C(=NH)-NR₂9R3o;

R29 a R30 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo ···· ·· ···· • · ·· ··· · ···· • · · ·· • · ··

b) Ci-4alky1ovou skupinu případně substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinou;

R31 znamená

a) H nebo

b) sodíkový iont;

R32 a R33 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

H, formy1, Ci-4alkyl, Ci-4acyl, f enyl,

C3-ócykloalkyl,

R32 a R33 společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, případně substituovanou, včetně substituce na dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyrimidyl, Ci-3alkyl, a Ci-3acyl, -P(0)(OR37)(OR38), nebo -SO2-R39;

N, 0, atomu

R34 znamená

N—N < K.

N » (CH₃)₃C ch₃

nebo

R35 znamená Ci-3alkylovou skupinu;

R36 znamená

a) Ci-óalkoxykarbonylovou skupinu nebo

b) karboxylovou skupinu;

R37 a R38 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo

b) Ci-3alkylovou skupinu;

R39 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) methyl,

b) fenyl, nebo

c) tolyl;

K znamená

a) 0,

b) S, nebo

c) NR40, kde R40 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, formyl, Ci-4alkyl, Ci-4acyl, fenyl, C3-6cykloalkyl,, -P(0)(OR37)(OR3e) a -SO2-R39, kde R37, R38 a R39 mají význam uvedený výše;

R10, R11, R12, R13, R14 a R15 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

a) H,

b) formyl, ♦ ···· ·· · · · · · · ··· ··· · · · • ··· · ···· · ·

c) karboxyl,

d) Ci-ealkoxykarbony1,

e) Ci-ealkyl,

f) C2-8alkenyl, kde substituenty označené (e) a (f) jsou případně substituované skupinou ze ze skupiny zahrnující OH, halogen, Ci-ealkoxyl, Ci-eacyl, Ci-ealkylthio, nebo Ci-6alkoxykarbonyl, nebo fenyl případně substituovaný halogenem,

g) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující karboxyl, halogen, -CN, formyl, CF3, NO2, Ci-6alkyl, Ci-ealkoxy, Ci-eacyl, Ci-6alkylthio, a

Ci-6alkoxykarbonyl;

h) -NR42R43,

i) OR44,

j) -S(=O)Í-R45,

k) -S02~N(R46)(R47), nebo

l) skupinu zvolenou ze skupin následujících vzorců:

r~\ _U—

Q- .

CONH₂

R48R4₉N-^^NHN nebo ^R53.

R53-N N—

RS3 ^U

R19 má význam uvedený výše;

T znamená

a)O,

b) S, nebo

c)SO2;

R42 a R43 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a)H,

b) C3-6cykloalkyl,

c) fenyl,

d) Ci-eacyl,

e) Ci-ealkyl případně substituovaný OH,

Ci-ealkoxyskupinou případně substituovanou OH, 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O, fenylovou skupinou případně substituovanou OH, CF3, halogenem, -NO2, Ci-4alkoxy,

f)

-NR48R49, nebo

, nebo

g)

V znamená

O.

R55-CH-

a) O, • ·

b) CH2, nebo

c) NRse;

R48 a R49 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo

b) Ci-4alkylovou skupinu;

R54 znamená

a) OH,

b) Ci-4alkoxyskupinu, nebo

c) -NR57R58;

R55 znamená

a) H nebo

b) Ci-7alky1ovou skupinu případně substituovanou skupinou zahrnující indolyl, OH, merkaptyl, imidazolyl, methylthio, amino, fenyl případně substituovaný OH, -C(=O)-NH2, -CO2H nebo -C(=NH)-NH₂;

Rsó znamená

a) H,

b) fenylovou skupinu, nebo

c) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou OH;

R57 a R58 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají • · • · · · · • · · ·

a) Η,

b) Ci-salkylovou skupinu,

c) Ci-3cykloalkylovou skupinu, nebo

d) fenylovou skupinu;

R44 znamená

a) Ci-ealky1ovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující Ci-6alkoxy nebo Ci-6hydroxy, C3-6cykloalkyl, 6-člennou aromatickou případně benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku, která může být substituovaná jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující -NO2, CF3, halogen, -CN, OH, Ci-salkyl, Ci-salkoxy a Ci-sacyl,

c) fenylovou skupinu nebo

d) pyridylovou skupinu;

R45 znamená

a) Ci- 1ealkylovou skupinu,

b) C2- 1talkenylovou skupinu, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituované Ci-ealkoxykarbonylovou skupinou nebo 5-, 6- nebo 7-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0,

c) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo

d) 5-, 6-, nebo 7-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0, kde substituenty (c) a (d) mohou být případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující karboxyl, halogen, -CN, formyl, CF3, -NO2, Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy, Ci-6acyl, Ci-6alkylthio, a Ci-ealkoxykarbony1;

R46 a R47 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) fenylovou skupinu,

c) Ci-ealkylovou skupinu, nebo

d) benzylovou skupinu;

R50 a R51 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) OH,

c) Ci-6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou -NR48R49, kde R48 a R49 mají význam uvedený výše,

d) R50 a R51 společně znamenají =0;

R52 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,

b) 5- nebo 6-člennou aromatickou, případně benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny

·♦·· ··· · • · · zahrnující S, N a O, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituované jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující -NO2, CF3, halogen, -CN, OH, fenyl, Ci-salkyl, Ci-salkoxy a Ci-sacyl,

c) morfolinyl,

d) OH,

e) Ci-6alkoxy,

f) -NR48R49 kde R48 a R49 mají význam uvedený výše,

g) —C(=0)—R59, nebo

h)

R53 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) formy1,

c) Ci-4alkyl,

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-6cykloalkyl,

g) -P(O)(OR37)(OR38) a

h) -SO2R39, přičemž R37, R38 a R39 mají význam uvedený výše;

R59 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) morfolinyl,

b) OH, a

c) Ci-ealkoxy;

h	znamená	1,	2 nebo	3;
i	znamená	0,	1 nebo	2;
j	znamená	0,	nebo 1	9
k	znamená	3,	4 nebo	5;
r	znamená	1,	2, 3,	4,	5,	nebo 6;
t	znamená	0,	1, 2,	3,	4,	5, nebo 6;
u	znamená	1	nebo 2;	a

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) NO2,

d) N3

e) Ci-ealkylthio,

O li

f) Ci-Csalkyl-S- ,

g) Ci-Cóalkyl-S- ,

h) Ci-Cealkyl

i) Ci-Cóalkoxy,

j) formyl,

O ti

k) Ci-Cealky1-C-

I»

l) Ci-Cealkyl-O-C-

m) -sulfamoyl (H2NSO2-),

η) -NHOH,

o) Ci-Cealkyl-C-O45

4444	• 4	« 4 · φ	4 ♦	4
•	•	•	•	4 4	4 4
• «t	•	•	• 4 4	4	4	4
• ♦	4 4	4 4	4	4	•
•	4 4	4	• 4	4
	4 4	e«4	4*	• 4 4

O ιι

p) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N nebo S.

II

q) C6H5-C-

r) amino,

s) Ci-C6alkylamino-,

t) di(Ci-C6alkyl)amino~, tt

u) (Ci-Cejalkyl-C-NReoRei, kde R&o a R&i každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu,

v) OH,

w) kyan,

x) hydroxy(Ci-Cealkyl)

O

II

y) Ci-Cealkyl-S-C- ,

O

II

z) NC-(CH2)r-C- , kde r znamená 1-6,

II aa) C6H5CH2-O-C-,

II bb) CeHs-O-C

•	4444	<4*4	• *••4 4· 9
44	•	4	4	♦ O 9	• 4
•	• 4«	•		• 4« 4 4	4
•	•	• 4	•	• 4 4 4	4
•		•	•	• 4 4	•
444	• 44	• 4	«4· ··	44 4

^0^8 4

Ν |l cc) Ci-C6alkyl-C- , kde Rs4 znamená vodík nebo

Ci-éalkylovou skupinu,

O

II dd) Re5O—(CH2)i-6^-C^—, kde Res znamená vodík,

Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-ealkoxy nebo Ci-sacyloxy, C3-scykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

N-ORe 4

1' ee) H-C- kde Re4 znamená vodík nebo Ci-6alky1ovou skupinu, ff) substituovanou nebo nesubstituovanou Ce-Cioarylovou skupinu, gg) substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S, kde uvedený kruh je navázán přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku k fenylovému substituentu, hh) monocyklickou nebo bicyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S, kde uvedený kruh je navázaný k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku, a kde heteroaromatická skupina může být dále kondenzovaná na benzenový nebo naftalenový kruh;

kde substituenty pro skupiny uvedené pod (p),(q), (ff) , (gg) a (hh) mohou tvořit 1 nebo 2 skupiny zvolené z následujících skupin:

1) halogen,

2) Ci-6alkyl,

3) N02,

4) N3 ,

O !·

5) Ci-6alkyl-S-,

O

II

6) Ci-ealkyl-S-,

II

O

7) formyl,

O n

8) Ci-6alkyl-C-,

O l>

9) Ci-ealkyl-O-C- ,

O (I

10) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, N a S,

O

11) CeHs-C- ,

O

II

12) -(C1-C6)alkyI-C-NR60R6i, kde R60 a Rři každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu,

13) OH,

14) hydroxy(Ci-C6alkyl), • ··♦· 4 · ······ ··· · · · · · · • ··· 4 ···· ·· • ····44··

O

15) Ci-Cealkyl-S-C-,

16) NC--(CH2) r-O-t- , kde r je 1-6,

O

17) C6H5CH2-O-L- ,

18) -CH2-R80, kde Reo znamená

a) -OR32 kde R32 má výše uvedený význam,

b) -SR32 kde R32 má výše uvedený význam,

c) -NR32R33 kde R32 a R33 mají výše uvedený význam, nebo

d) 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-4 atomy O, S nebo N,

ORs 4 /

N

II

19) Ci-C6alkyl-C- kde R84 má výše uvedený význam,

20) kyan,

21) karboxy1,

22) CF3,

O

II

23) Ci-Cealkyl-C-O- ,

O

II

24) C6H5-O-C- , kde fenylová část skupiny může být případně substituovaná halogenem nebo (Ci-Ce)alkylovou skupinou,

O

25) NR60R6I-&- kde Reo a R6i mají význam uvedený výše,

26) Rsi-NH-C- nebo R91-C-NH- , kde R91 znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 atomy O, N nebo S,

27) C₆H₅(CH2)1-6-O-C-,

1'

28) R8 5O-(CH2)1-6-0-C-, kde Re5 má výše uvedený význam,

29) S1R99R100R1o1-O-CH2-C- , kde R99, R100 a R101 každý nezávisle znamenají Ci-ealkylovou skupinu; nebo

Q a každý Ri a R2 společně tvoří skupinu -O-CH2-O.

Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a představují novou třídu antibakteriálních prostředků. Odlišují se od obou dříve zveřejněných oxazo1idinonových a isoxazolinových antibiotik protože obsahují isoxazolinonový kruhový systém. Liší se rovněž od již známých isoxazolinonových herbicidů protože kruhový atom dusíku je v těchto sloučeninách nutně susbstituovaný amidovou skupinou jak je posané výše.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou antibakteriální prostředky vhodné k léčbě infekcí lidí i zvířat vyvolaných různými bakteriemi, zejména methici1in-rezistentními Staphylococcus aureus nebo vankomycin-rezistentními Enterococcus faecium.

Vynález rovněž zahrnuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a farmaceutické kompozice obsahující tyto • · · ··· ···

4 4 4 · · · 4 · 4 4 • · 4 4 4 4444 sloučeniny ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.

Definice

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl použitý v tomto textu zahrnuje netoxické adiční soli s kyselinami zahrnujícími anorganické nebo organické kyseliny například kyselinu chlorovodíkovou, fosforečnou, sírovou, maleinovou, octovou, citrónovou, jantarovou, fumarovou, mandlovou, p-toluen-sulfonovou, methansulfonovou, askorbovou, mléčnou, glukonovou, trifluoroctovou, jodovodíkovou, bromovodíkovou a podobně. Uvedené soli mohou být v hydratované formě.

Výrazyhalo nebo halogen zahrnují chlor, brom, fluor a jod, výhodně znamenají chlor nebo fluor.

Výraz alifatické alkylové skupiny použitý v tomto textu znamená řetězce s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, například v případě Ci-Cóalkylu může tato alkylová skupina obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku.

Podobně výrazy jako C2~C8alkeny1 zahrnují alkenylové skupiny o specifikovaném počtu atomů uhlíku obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu a C2~C8alkiny1, alkinylové skupiny obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a nejméně jednu trojnou vazbu atd.

Výraz acyloxy znamená, pokud není uvedeno jinak,

O skupinu typu CH3A0-, kde alkylová skupina obsahuje specifikovaný počet atomů uhlíku, například Ci-Csalkoxyskupina může obsahovat 1-6 atomů uhlíku. Jestliže délka uhlíkového řetězce není specifikovaná, může řetězec obsahovat 1-6 atomů uhlíku.

Výraz aryl znamená, pokud není uvedeno jinak, aromatické karbocyklické kruhy tj, fenyl a naftyl.

Výraz heteroaromatický použitý v tomto textu zahrnuje aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů zvolených ze skupiny zahrnující 0, N, S , jako je například pyridin, thiofen, furan, pyrimidin, a zahrnující skupiny jako 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl,

4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridaziny1, 4-pyridazinyl,

3-pyrazinyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 1-isochinoly1,

3- isochinolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxazolyl,

4- isoxazolyl,5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl,

5- pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl,

4- thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl,

1.2.4- oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl,

1.2.4- thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-y1,

1.2.4- thiazol-3-yl, 1,2,4-thiazol-5-yl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl,

5- oxazolyl, 1-pyrrolyl, 1-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl,

1.2.4- triazol-l-y1, 1-tetrazoly1, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2-isoindolyl, 1-purinyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl a

5-isothiazolyl.

Nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, jako jsou například dioxolanové, imidazolidinové, dithiolanové, oxathiolanové, oxazolidinové, piperidinylové, piperazinylové, morfolinové nebo thiomorfolinové, nebo • 4 ··· · odpovídající nenasycené heterocyklické skupiny.

Tam kde je to možné mohou být atomy dusíku a/nebo atomy síry v uvedených heterocyklických skupinách oxidované, a tyto oxidované sloučeniny je nutné pokládat za zahrnuté do skupiny sloučenin obecného vzorce (I).

Podrobný popis vynálezu

Výhodná provedení podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde

A znamená

kde Qi, R2 a Ra maj í význam uvedený výše.

Ještě výhodnější provedení vynálezu zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (IA)

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde

Ri znamená H, Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-ealkoxy a Ci-eacyloxy, nebo C3-6cykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

R2 a R3 každý nezávisle znamenají » ♦ ·<·*·· 999

9 · 9 9 9 9 99 9

999 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 99

999999 · * *♦· 999 9 9

a)Η,

b)F,

c)Cl,

d)Br,

e) Ci-ealkyl,

f)no

g)I,

h) Ci-ealkoxy,

i)OH,

j) amino, nebo

k) kyan, a

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) N02,

d) Na,

e) Ci-ealkylthio,

II

f) Ci-C6alkyl-S- ,

II

g) Ci-Cealkyl-S- ,

Ó

h) Ci-Cealkyl

i) Ci-Cealkoxy,

j) formyl,

O ir

k) Ci-Cealkyl-C-,

O

II

l) Ci-Cealkyl-O-C-, » ···· *» ··»♦ ··* ··· * ♦ « «··· • ··· · *··« · »· * » » · · « » · ·· • ··· · · ·* ··«·»· ·« ·«« .* ··»

O

II

m) Ci-Cealkyl-C-O-,

n) heteroary1-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N nebo S.

li

o) C₆H₅-C-

p) amino,

q) Ci-Cealkylamino-,

r) di(Ci-C6alkyl)amino-,

II

s) (Ci-C6)alkyl-C-NR6oR6i, kde Reo a Réi každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu,

t) OH,

u) kyan,

v) hydroxy(Ci-C6alkyl),

II

w) Ci-Csalkyl-S-C- ,

Π

x) NC-(CH₂)r-C- , kde r znamená 1-6,

II

y) C6H5CH2-O-C-,

O

H

z) CgHs-O-C- ,

0R₈ 4

N

II aa) Ci-Cealkyl-C- , kde R₈4 znamená vodík nebo

Ci-ealkylovou skupinu,

O |I bb) R₈₅O-(CH₂)ι-6-C-, kde Res znamená vodík,

Ci-₈alkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-₈alkoxy nebo Ci-₈acyloxy, C3-₈cykloalkyl nebo Ci-₈alkoxy;

N-OR₈ 4 cc) H-C- , kde R₈4 má výše uvedený význam, dd)

ee) ff) gg) hh) ii)

kde R92 znamená H nebo Ci-ealkylovou skupinu,

tt) uu)

aaa) diazinylovou skupinu případně substituovanou X a Y, bbb) triazinylovou skupinu případně substituovanou X a Y, ccc) chinolinylovou skupinu případně substituovanou X a

Y, ddd) chinoxalinylovou skupinu případně substituovanou X a

Y, eee) naftyridilovou skupinu případně substituovanou X a

Y, fff) ···· · · ···· ·· • · · · ·· • · · · · · · · ·· • 9 · · ···· ggg) hhh) iii)

B znamená nenasycenou 4-atomovou spojovací skupinu obsahující jeden atom dusíku a tři atomy uhlíku;

M znamená

a)H,

b) Ci-ealky1ovou skupinu,

c) C3-8cykloalkylovou skupinu,

d) -(CH2)mORe6, nebo

e) -(CH2)nR67R68;

Z znamená

a)O,

b) S nebo

c)NM;

W znamená

a)CH,

b) N nebo

c) S nebo O když Z znamená NM;

X a Y každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící

a) vodík,

b) halogen,

c) NO2,

d) N3,

e) Ci-óalkylthio,

II

f) Ci-Cealkyl-S- ,

g) Ci-Cealkyl-S- ,

O

h) Ci-C6alkyl

i) Ci-C6alkoxy,

j) formyl, a

k) Ci-Cealkyl-C-, »·

l) Ci-C₆alkyl-O-C-,

m) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N nebo S.

n) C₆H₅-C-

0) amino,

p) Ci-C6alkylamino-,

q) di(Ci-C6alkyl)amino-,

O

r) (Ci-C6)alkyl-^-NR6oR6i, kde R6O a Rúi každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu,

s) OH,

t) hydroxy(Ci-Cealkyl)

O

U

u) Ci-Cealkyl-S-C- ,

O

v) NC-(CH2)rO-C- , kde r znamená 1-6,

O

II

w) C6H5CH2-O-C-, o

II

x) C6H5-O-C- , ^ORe 4

N

U

y) Ci-Cealkyl-C- , kde Re4 má význam uvedený výše,

z) kyan, aa) karboxyl bb) CF₃, cc) merkapto,

O

II dd) Ci-Cealkyl-C-O-,

O

H ee) CeHs-O-C-, kde fenylová část může být případně substituovaná halogenem nebo Ci-Céalkylovou skupinou, ·· ··· · o

II ff) CeHs(CH₂)1-6O-C-, gg) ResO^-(CH2)1-6-C- kde Res má výše uvedený význam, nebo

O

I!

hh) S1R99R1 ooR1 o 1-O-CH2-C-, kde R99, R100 a R101 každý nezávisle znamenají Ci-ealkylovou skupinu; nebo

Q a každá ze skupin Ri a R3 tvoří -O-CH₂-O;

R62 znamená

a) H

b) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nebo

c) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více OH skupinami nebo Ci-salkoxyskupinami;

E znamená

a) NRď9,

b) -S(=O)i, kde i znamená 0, 1 nebo 2, nebo

c) O;

Rď3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-6alky1,

c) -(CH2)q-aryl, a

d) halogen;

R66 znamená H nebo Ci-«alkylovou skupinu;

R67 a Ró8 každý nezávisle znamenají H nebo Ci-4alkylovou skupinu nebo NRďzRďs společně tvoří -(CH2)b^-;

Ró9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-ealkyl,

c) -(CH2)q-aryl,

d) -CO2R81,

e) CORe 2,

f) -C(=0)-(CH2)q-C(=0)Rs1,

g) -S(=0)z-Ci-6alkyl,

h) —S(=0)_z-(CH2)q-aryl, nebo

i) -(C=O)j-Het, kde j znamená 0 nebo 1;

Zi znamená

a) -CH2- nebo

b) -CH(R70)-CH₂-;

Z2 znamená

a)-O2S-

b)-0-,

c)-S-,

d) -S0-, nebo

e) -N(R₇1)~;

Z3 znamená • ·

a)S,

b)SO,

c) SO2, nebo

d)O;

Ai znamená H nebo CH3;

A2 znamená

a)H,

b)0H-,

c) CH3CO2-,

d)CH3-.

e) CH₃O-,

f) R72O-CH₂-C(O)-NH-,

g) R₇2O-C(O)-NH-,

h) R₇3-C(O)-NH-,

i) (Ci-C2)alkyl-O-C(O)- , nebo

j) HO-CH2; nebo

Ai a A2 společně znamenají

a)

b) 0=;

nebo

Re4 znamená H nebo CH3-;

m znamená 4 nebo 5;

n znamená 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5;

y znamená 0 nebo 1;

• ·· · • · · ·· 1·· · • · · • · · · · • · · · p znamená O, 1, 2, 3, 4, nebo 5;

w znamená 1, 2 nebo 3;

q znamená 1, 2, 3, nebo 4;

z znamená 0 nebo 1;

Re 5 znamená

a) R74OC(R75)(R76)^—C(O)-,

b) R77OC(O)-,

C) R78(O)-,

d) R79-SO2-, nebo

e) Reo-NH-C(O);

R70 znamená H nebo (Ci-C3)alky1ovou skupinu;

R71 znamená

a) R₇4OC(R75)(R76)-C(O)-,

b) R77O-C(O)-,

c) R₇8-C(O)-, o

d)

e)

H

O

f) H₃C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,

g) R79-SO2-,

h)

O

i) R₈o-NH-C(0)-,

	65	• ♦ ··· ·· · · to · • · · · · · • ··· · · ··· • · · · · · · • · · · ·
R72 znamená a) H, b) CH3, c) fenyl-CH2-, nebo d) CH3C(O)-; R73 znamená (Ci-C3)alkylovou nebo	fenylovou skupinu;

R74 znamená H, CH3, fenyl-CH2 nebo CH3-C(O)-;

R75 a R76 každý nezávisle znamenají H nebo CH3, nebo R75 a R76 společně znamenají -CH₂CH₂-;

R77 znamená (C1-C3)alkylovou nebo fenylovou skupinu;

R78 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, (Ci-C4)alkyl, aryl-(CH₂)_ni, CIH2C, C1₂HC, FH2C-, F2HC- a (C₃-C₆)cykloalkyl;

R79 znamená CH3; -CH2CI, -CH₂CH=CH₂, arylovou skupinu nebo -CH₂CN;

Reo znamená -(CH₂)ni-aryl, kde n¹ znamená 0 nebo 1;

Rei znamená

a) H,

b) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující OH, halogen a CN,

c) -(CH₂)q-arylovou skupinu kde q má význam uvedený výše, nebo

·*<·· • · · • β ·♦ · • · · ·

d) -(CH2)q-ORe3, kde q má význam uvedený výše;

Re 2 znamená

a) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující OH, halogen a CN,

b) -(CH2)q-arylovou skupinu kde q má význam uvedený výše, nebo

c) -(CH2)q-ORe3, kde q má význam uvedený výše;

R83 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-6alkyl,

c) -(CH2)q-aryl, kde q má výše uvedený význam; nebo

d) -C(=O)Ci-6alkyl; a aryl znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl nebo naftyl, kde uvedený fenyl, pyridyl nebo naftyl mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující halogen, -CN, OH, SH, Ci-ealkoxy nebo Ci-ealky1thio.

Další výhodné provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (IA)

IA ··· ·« • ♦·· ···

	····	··
« «!	•	• ·
*	♦	···	4 *
•	•	•	< 9 4
•	•	9	9 9
··	• 4*	U#

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde

Ri znamená H, Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-ealkoxy a Ci-sacyloxy, C3-6cykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

R₂ a R3 každý nezávisle znamenají H nebo F; nebo R₂ a R3 společně znamenají

O—

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) N3,

d) N0₂,

e) Ci-6alkylthio,

f) Ci-Csalkyl-S- ,

h) Ci-Csalkyl

i) Ci-Cealkoxy,

j) formyl,

H

k) Ci-Cealkyl-C- , n

1) Ci-Cealkyl-O-C • ·♦ · ·· ···· ··

o

m) Ci-C6alkyl-c!-O- ,

n) (Ci-Cealkoxy)2N- ,

o) 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahují 1-3 0, N, nebo S, připojenou k fenylovému substituentu přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná R96.

_ZOH

N i·

p) Ci-Cůalkyl-C ,

q) fenyl případně substituovaný R96, nebo

r) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 O, N nebo S a připojenou k fenylovému substituentu přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde uvedená heterocyk1 ická skupina je případně substituovaná R96, a

R96 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) Ci-Cealkyl-OH,

b) Ci-Csalkyl-O-C-,

O

O

c) CH3-C-Ci-C₆alkyl-C-,

O

d) kyan,

e) f ormy1, • · · · • ·

z0H N 11
f)	H-C- ,
g)	0 II Ci-Cealkyl-O-C-,
h)	SÍR99R100R101-O-CH2	0 II -C-, kde R99, R100 a R101 každý
	nezávisle znamenají	Ci-ealkylovou skupinu,

IIII

i) CH3-S-Ci-C₆alkyl-S-,

I»|l oo o

II

j) HCsCCHzOC-,

O

II

k) C6H5-O-C-, kde fenylová skupina může být případně substituovaná halogenem,

O *1

l) HO-CH2-C-,

m) (Ci-Cealkyl)2N-,

n) Ci-Ctalkyl-NH-,

o) amino,

O

p) Ci-C6alkyl-S-,

II

q) C6H5CH2OC-, nebo ···· ·· ······ · • ······· ··· · ···· · ·· • · · · · · · »· • · · · · ·· ♦·· ·· ··· · · ··· o

II

r) R98-C-, kde R98 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu obsahující 1-3 O, N nebo S a připojenou k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-4 0, N nebo S a připojenou k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku.

Některá ze specifických výhodných provedení vynálezu jsou uvedena níže v připojené tabulce:

• ·· ·

···· ·· ····

• 44 · •4 4444 • 4

4 4 4 • 4 ···

···♦ 44 4444·· • · · · ·4 • · · · · · 4 4 ·4 • · · ♦ · 4 44 • · · 4 44 ·♦· ·· ·4·44

·♦·♦ »φ ΦΦΦΦ φφ φ • φφφ ΦΦΦΦ ··· · φ φφφ φφφ • φφ · φφφ φ φ • · · ΦΦΦφ ··· ·· φφφ φφ φφφ

• ··· • · · • ··· •4 4 • 4 4·>· ·♦ ♦ ··· • ·4·4 • ·4 • ·4 ·· ♦··

	····	··	444«	44
	« 4	•	4	•	S	4 4
	·»· 4	•	444	4	4
	4 4 4	»	4 4	4	4
		44	4 >4	• 1	4«

• ·

• ·

·· ····

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit způsoby, jejichž souhrn je popsán níže.

Pracovníkům v oboru bude jistě zřejmé, že postupy popsané níže jsou ve skutečnosti názorné a že jsou možná i provedení alternat ivní.

Isoxazolinony (5) podle vynálezu se výhodně připraví sledem reakcí znázorněných ve schématu 1. Aryloctové kyseliny (1) jsou bud obchodně dostupné nebo je možné je připravit některým z mnoha způsobů známých z chemické literatury zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, sled reakcí znázorněných ve schématech 2 nebo 3. Isoxazolinon (3) se připraví způsoby popsanými v práci Marchesini (J.Org.Chem.1984, 49, str.4287-4290). Reakcí sloučeniny (1) s hydridem sodným a ethylformiatem se získá sloučenina (2), jejíž reakcí s hydroxylaminem se získá sloučenina (3). Zpracováním sloučeniny (3) se slabou baží, výhodně s uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, výhodně v dichlormethanu nebo v N,N-dimethy1formamidu, s následným přídavkem sloučeniny (4) (připravené způsobem popsaným autory Barnes a sp., v U.S.patentu 5,284, 863) se připraví isoxazolinon (5).

Schéma 1

AiA^y.COjR	NaH	Ar^^COjR H2NOH
EtOCHO
	CHO
1		2

K₂CO₃

AcOCH₂NHCOR'

• · · ·

Alternativní způsob přípravy esterů kyseliny aryloctové (1) podle vynálezu je znázorněný na schématu 2. Zpracováním triflatu (6) (připraví se z methy1-4-hydroxyfenylacetatu způsoby známými pracovníkům v oboru) s N,N-dialkylaminem způsobem popsaným v práci Buchwald (Tet.Lett., 1997, 38, str.6363-6366) se připraví estery jako je například sloučenina (7). Triflat (6) použitý ve schématu 2 je možné vhodně nahradit aryl-bromidy, -jodidy a -chloridy. Uvedené Ν,Ν-dialkylaminy použité ve schématu 2 jsou bud obchodně dostupné nebo je možné je připravit způsoby popsanými v literatuře. Příprava mnoha cyklických Ν,Ν-dialkylaminu podle literárních údajů je podrobně popsaná v práci Gadwood (WO 97/10223) a další způsoby jsou způsoby obecně známé pracovníkům v oboru.

Schéma 2

Pd° r₂nh

Další alternativní přípravy esterů aryloctové kyseliny (1) podle vynálezu je znázorněná na schématu 3. Zpracováním sloučeniny (8) se slabou baží, výhodně s uhličitanem draselným a s primárním nebo se sekundárním aminem nebo thiolatem, ve vhodném rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu nebo v Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě od 25 °C do 100 °C se připraví sloučenina (9). Sloučenina (8) je obchodně dostupná. Sloučenina (9) se pak převede na sloučeninu (11) nebo (12) způsoby popsanými v práci Gravestock (World Patent 97(14690).

Tento sled reakcí je pracovníkům v oboru rovněž známý jako Wi1lgerodtova reakce. Konverzi sloučeniny (11) na sloučeninu (12) lze provést různými způsoby známými z chemické literatury zahrnujícími, ale bez omezení jen na tento způsob, zpracování s kyselinou v horkém alkoholu.

Schéma 3

	I2
« síra		s For11: KOH (aq) JI ____
	JO
morfolin		nebo For12: HCI, EtOH
		10

11:

12:

R=H

R=Et

H*. EtOH

L = NRR'. nebo SR X₁ = H nebo F

X2 ⁼ H nebo F

Sulfoxidy a sulfony (14) a (16) se připraví zpracováním odpovídajích sulfidů (13) a (14) s oxidačním prostředkem jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová nebo oxid osmičelý, způsoby známými v oboru uvedenými například v práci Barbachyn (J.Med.Chem., 1996, 39, 680-685).

• · · · ·♦ ··· ·

Alternativní způsob přípravy sloučeniny (18) podle vynálezu je znázorněný ve schématu 5. Zpracováním sloučeniny (17) s vhodným organostannanem se získá sloučenina (18). Tento způsob je v oboru známý jako křížová kopulační reakce podle Sti1leho.

Schéma 5

RSnBu3

Pd°

DMF

Příprava sloučenin (21), (22), (23) a (24) podle vynálezu je znázorněna ve schématu 6. Zpracováním sloučeniny (19) s kyselinou trifluoroctovou se připraví sloučenina (20). Sloučenina (20) se pak zpracuje s chloridem kyseliny, chlorformiatem, sulfonylhalogenidem, nebo isokyanatem v přítomnosti triethylaminu způsoby popsanými v literatuře a získají se tak příslušné sloučeniny (21), (22), (23) a (24).

Schéma 6

RCOCI

ROCOC1

RR'NCO

4

444 ♦ 4 ····

Triazol-substituované sloučeniny (27) a (28) se připraví cyklizací azidu (25) s acetyleny (26) (schéma 7). Jde o o standardní 3+2 cykloadici v chemické literatuře dostatečně dokumentovanou. Acetyleny (26) jsou bud obchodně dostupné nebo je možné je připravit způsoby známými z literatury. Například kyanacetylen se připraví způsobem podle popsaným Murahashi (J.Chem.Soc.Jap., 1956., 77, 1689). Cyklizační reakce se obvykle provede ve vhodném rozpouštědle jako je DMF při teplotě mezi 25 °C a 80 °C. Další vhodná rozpouštědla zahrnují, ale bez oezení jen na ně, DMSO, NMP a DMA. Produktem cyklizační reakce jsou dva adukty (27) a (28), které se rozdělí preparativní HPLC nebo triturací vhodným rozpouštědlem jako je ethylacetat. Další vhodná rozpouštědla pro trituraci zahrnují, ale nejsou omezená jen na ně, methanol, ethanol, diethylether a aceton.

Schéma 7: 1,2,3-triazoly

Azidofenylisoxazolinon (25) se redukuje na aminofenylisoxazolinon (29) některým z mnoha obecně známých v literatuře popsaných způsobů zahrnujících, ale bez omezení ·♦·· na tento způsob, zpracování s chloridem cínatým ve vhodném rozpouštědle jako je směs ethylacetatu a methanolu v poměru 2:1. Zpracováním aminofenylisoxazolinonu (29) s

2,5-dimethoxytetrahydrofurany (30) v kyselině octové se připraví pyrrol-substituované isoxazolinony (31) (schéma 8). Také jsou možné následné konverze pyrrolu (R=CHO), například zahříváním při teplotě zpětného toku s 50% vodným hydroxylaminem v methanolu se připraví odpovídající oxim.

Schéma 8: pyrroly

N-thioacetaty lze připravit z odpovídajících N-acetatů pužitím více z literatury obecně známých způsobů, například zahříváním při teplotě zpětného toku s Lawessonovým činidlem v benzenu. Vhodné je i použití dalších rozpouštědel jako je toluen a xylen.

Schéma 9: thioacetaty

Lawessonovo činidlo benzen . reflux

Je nutné si uvědomit, že některé substituční skupiny zahrnuté ve výše uvedených reakcích obsahují skupiny senzitivní pro danou reakci, což by mohlo vést k nežádoucím vedlejším reakcím, kde však uvedené skupiny je možné chránit obvykle používanými chránícími skupinami známými pracovníkům v oboru. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich sejmutí jsou uvedeny například v práci Theodor W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1991). Předpokládá se, že takto chráněné meziprodukty a konečné produkty jsou v rozsahu vynálezu a v připojených patentových nárocích zahrnuté.

Některé požadované konečné produkty obecného vzorce (I) obsahují aminovou skupinu. V těchto případech je možné konečný produkt získat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, například přídavkem vhodné kyseliny jako je HC1 nebo kyselina methansulfonová k uvedenému aminu.

Také je nutné vzít v úvahu, že určité produkty v rámci obecného vzorce (I) mohou obsahovat jako substituenty skupiny, které mohou vést ke tvorbě optických isomerů. Předpokládá se, že vynález zahrnuje všechny takovéto optické isomery a stejně tak jejich racemické směsi, tj. R- nebo S-formy nebo racemické formy .

Sloučeniny podle vynálezu jsou prospěšné díky jejich farmako1ogickým účinkům na živočichy, zahrnující zejména savce a zvláště člověka. Tyto nové isoxazo1inonové deriváty obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo proléčiva jsou účinnými antibiotiky působícími na gram-ροζ itivní bakterie. Mohou tedy mít například použití jako přísady do krmiv pro zvířata k podpoře jejich růstu, jako konzervační prostředky potravin, jako baktericidní prostředky v průmyslu, například ve vodě rozpustných barvách a v bílé vodě v papírenských mlýnech k inhibici růstu škodlivých bakterií, jako desinfekční prostředky v lékařských a dentálních prostředcích pro likvidaci nebo inhibici škodlivých bakterií, a zejména mohou být vhodné při léčbě bakteriálních infekcí lidí a dalších živočichů vyvolaných gram-ροζ itivními bakteriemi citlivými na tyto nové deriváty.

Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu lze podávat samotné nebo je možné je zpracovat do formy farmaceutických kompozic obsahujících kromě aktivní isoxazolinonové složky farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Uvedené sloučeniny lze podávat různými způsoby, například orálně, topicky nebo parenterálně (intravenózním nebo intramuskulárním injekčním podáním). Uvedené farmaceutické kompozice mohou být zpracované do lékových forem jako jsou tobolky, tablety, prášky atd., nebo tekuté formy jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Kompozice pro injekční podání mohou být zpracovány do jednodávkové formy v ampulích nebo do více dávkové formy v lahvičkách a mohou obsahovat přísady jako jsou suspendační, stabilizační a dispergační prostředky. Tyto kompozice mohou byt ve formě k okamžitému použití nebo mohou být ve formě prášku určeného k ♦ «·· ·· *·*· • · · · · · · · ··· ·♦· ·· ·«· ·_>#· _φ;_β rekonstituci v čas použití s vhodným vehikulem jako je sterilní voda.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčby bakteriální infekce který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny hostiteli, zejména hostiteli kterým je savec, a zejména pacientovi kterým je člověk. Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu jako léčiv a použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčbu bakteriálních infekcí.

Podávaná dávka ve velké míře závisí na konkrétní podávané sloučenině, konktrétní použité kompozici, způsobu podání, druhu a stavu pacienta a cíleného orgánu a organizmu kterého se léčba týká. Volba jednotlivého výhodného dávkování a způsob aplikace se ponechává rozhodnutí lékaře nebo ošetřujícího lékaře. Obecně je možné podávat sloučeniny podle vynálezu savcům parenterálně nebo orálně v množství od asi 25 mg/denně do asi 2 g/denně.

Příprava pyrazol-substituovaných sloučenin je znázorněná na schématu 10. Sloučenina (29) se diazotuje a pak se redukuje na hydrazin-hydrochloridovou sůl sloučeniny (34) některým z více obecně známých v literatuře uváděných způsobů zahrnujících, ale bez omezení jen na tento způsob, zpracování s dusitanem sodným a chloridem cínatým. Zpracováním sloučeniny (34) s ethoxykarbonylmalondialdehydem, kyanmalondialdehydem (připraveným způsobem popsaným autory Bertz S.H., Dabbagh G. a Cotte P., v J.Org.Chem., 1982, 47, str.2216) nebo malondialdehydem (připraveným způsobem popsaným autory Martinez A.M., Cushmac G.E., Rocek J., v J.Amer.Chem.Soc.1975, 97, str.6502) v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného při teplotě místnosti se připraví sloučenina (35).

Schéma 10: pyrazoly

NH(CO)R'

NaNO₂, SnCI₂. 2H₂O

HCI

^NH(CO)R'

R

OHC^CHO —----►NaHCO₃

·· ···· • 4 • '9 9 •

4« *· •· •· •9

Aktivita in vitro

Vzorky sloučenin připravených níže podle příkladů 1-97 po rozpuštění ve vodě a naředění do živné půdy vykazují následující minimální inhibiční koncentrace (MIC) vůči sledovaným mikroorganizmům při stanovení ředěním ve zkumavce. Hodnoty MIC byly stanoveny mikroředěním v živné půdě způsobem doporučeným National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Ke stanovení bylo použito médium

Mueller-Hinton s výjimkou druhů Streptoccoci, které byly testovnány v půdě Todd Hewitt. Konečný bakteriální inokulát obsahoval asi 5 . 10⁵ cfu (jednotek tvořících kolonie)/ml a desky byly inkubovány 18 hodin při 35 °C ve vzduchu o teplotě místnosti (Streptococci v 5% CO2). Hodnota MIC je definovaná jako nejnižší koncentrace zamezující viditelný růst bakterií.

Mikroorganizmus Hodnota MIC v pg/ml

S.pneumoniae A9585 <.8

E.faecalis A20688 <_16

S-aureus A15090, pozitivní na penicilinasu <.16

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou určené k dalšímu znázornění vynalézu ale vynález nijak neomezují. Zkratky použité v příkladech mají význam obvykle používaný, a jsou v oboru obecně známé. Určité používané zkratky mají následující význam:

= hodina (hodiny)

mo 1	=	mol (moly)
mmo 1	=	mmol (mmoly)
S	=	gram (gramy)
min	=	minuta (minuty)
rt	=	teplota místnosti
THF	=	tetrahydrofuran
L	=	litr (litry)
mL	=	mililitr (mililitry)
Et2O	=	di ethyl ether
EtOAc	=	ethylacetat
MeOH	=	methanol
DMF	=	dimethylformamid

V níže uvedených příkladech jsou všechny teploty uvedené ve stupních Celsia. Teploty tání byly stanovené na termoelektrickém přístroji a nejsou korigované. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance a nukleární magnetické rezonance na uhlíku-¹³ OH a ¹³C NMR) byla pokud není uvedeno jinak zaznamenána v CDCI3, DMSO-dó, CD3OD nebo D2O. Chemické posuny jsou uváděné v jednotkách δ vzhledem k tetramethy1si lanu (TMS) nebo referenčnímu píku rozpouštědla a interprotonové interakční konstanty jsou uváděné v Hertzech (Hz). Typ štěpení signálu je označován následovně: s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvartet, m; m, multiplet; br, široký pík; dd, duplet dupletů; dt, duplet tripletů; a app d, zdánlivý duplet, atd. Infračervená spektra byla stanovena na spektrometru Perkin-Elmer 1800 FTIR v rozmezí vlnových délek 4000 cm^-1 až 400 cm^-1, kalibrovaným na polystyrénový film s absorpcí při 1601 cm^-1 a jsou prezentována v recipročních hodnotách centimetrů (cm^-1). Hmotnostní spektra byla zaznamenána na přístroji Kratos MS-50 nebo Finnegan 4500 s použitím desorpční chemické ionizace (DCI, isobuten), bombardováním rychlými atomy (FAB) nebo způsobem ionizace • · · · • · • ··· elektron-spray (ESI). Spektra v ultrafialové oblasti byla stanovena na spektrofotometru Hewlett Packard 8452 s diodovým polem ve vyznačeném rozpouštědle.

Analytická hodnocení pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na hotových deskách se silikagelem (60F-254) s detekcí pomocí UV světla, par jodu, a/nebo vybarvením s methano1 ickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové. Chromatografie na sloupci také uváděné jako rychlé chromatografie, byly provedené ve skleněné koloně plněné jemně děleným silikagelem při tlacích poněkud vyšších než je tlak atmosferický a pomocí rozpouštědel uvedených v popisu. Analytické chromatografie na tenké vrstvě s použitím reverzních fází byly provedeny na hotových deskách s reverzní fází s detekcí pomocí UV světla nebo pomocí par jodu.

Příklad 1

N-[[4-(4-methy1thiofenyl)-5-oxo-2-i soxazo1 iny1]methyl]acetamid

O

A. Ethyl-4-methylthiofenylacetat

K roztoku kyseliny 4-methylthiofenyloctové (1,0 g, 5,48 mmol) v 55 ml ethanolu se pomalu přidá katalytické množství koncentrované kyseliny sírové. Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se pak rozdělí mezi methylenchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem

hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se na 1,1 g bezbarvého oleje (96 %). *Η NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,22 (s, 4H), 4,15 (q, J=6 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (t, J=6 Hz, 3H).

B. Ethy1-4-methy1thi ο-α-f ormy1-fenylácetat

K roztoku ethyl-4-methylthiofenylacetatu (1,1 g, 5,2 mmol) v ethy1formiatu (20 ml) se přidá suspenze NaH (0,84 g, 20,8 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se pomalu přidá chladný roztok 0,5 N HC1 (20 ml). Surová reakční směs se pak extrahuje etherem a organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá 1,2 g ethyl-methylthiο-α-formy1-fenylacetatu ve formě bezbarvého oleje, který se použije v dalším stupni bez čištění.

C. 4-(4-methy1thio)-fenylisoxazolin-5-on

K roztoku ethyl-4-methylthio-a-formyl-fenylacetatu v 20 ml methanolu a 1 ml vody se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (0,54 g, 7,8 mmol). Získaná směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odpaří a triturací zbytku s vodou se získá sraženina, která se pak znovu trituruje s etherem a získá se tak 0,48 g (dva stupně, 44 %) světle žluté pevné hmoty. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) 6 8,74 (s, 1H), 7,66 (d, J=8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).

D. N-[[4-(4-methy1thiofenyl)-5-oxo-2-isoxazolinyl]methy1]acetamid

K roztoku 4-(4-methylthio)-fenylisoxazolin-5-onu (0,2 g, 0,97 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá uhličitan draselný (0,67 g, 4,85 mmol) a N-(hydroxymethy1)acetamid-acetat (0,64 g, 4,85 mmol). Získaná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se vlije do 10 ml 1 N HC1 a extrahuje se třikrát chloroformem. Organická vrstva se pak promyje hydrogenuhliči taném sodným, solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá světle hnědá pevná hmota, která se pak rekrystalizuje z hexanu/chloroformu. Získaná pevná hmota se pak dále přečistí triturací s etherem a získá se 0,186 g (69 %) světle hnědé pevné hmoty. IR NMR (300 MHz, DMSO-d&) Ó 8,93 (s, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 5,02 (d, J=6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).

Příklad 2

N-{[4-(3-fluor-4-oxido-4-morfolin-4-ylfenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1]methyl}acetamid

K N-{4-(3-fluor-4-morfo 1in-4-ylfenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamidu (200 mg, 0,60 mmol) v 50 ml methanolu se přidá monoperoxyftalat hořečnatý (300 mg, 0,60 mmol). Za 2 hodiny při teplotě místnosti se odfiltruje bílá sraženina a filtrát se zahustí. Zbytek se nechá projít vrstvou bazického oxidu hlinitého pomocí dichlormethanu. Eluát se zahustí a rekrystalizací z dichlormethanu/hexanů se získá 162 mg (44 %) titulní sloučeniny ve formě hnědé pevné hmoty. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 9,19 (s, 1H), 9,02 (t, J=6,1 Hz,

1H), 8,62-8,55 (m, 2H) , 7,82-7,75 (m, 2H), 5,09 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,44 (app t, J=ll,l Hz, 2H), 4,08 (a_PP t, J=9,6 Hz, 2H), 3,78 (app d, J=ll,l Hz, 2H), 2,89 (app d, J=10,5 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 352.

Příklad 3

N-({4-[4-(methyl sulf iny1)f enyl]-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1}methyl)acetamid

K N-{[4-(4-methylthiofenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-y1]methyl}acetamidu (1,0 g, 3,6 mmol) v 50 ml chloroformu při teplotě 0 °C se přidá linerárním dávkovačem během 2 hodin m-CPBA (1,12 g, 3,6 mmol) v 30 ml chloroformu. Pak se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný a reakční směs se intenzivně míchá 10 minut, načež se vlije do nasyceného hydrogenuhliči tanu sodného a směsi chloroform:methanol v poměru 4:1. Organická vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Triturací zbytku etherem se získá 800 mg (79 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné hmoty. iH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,11 (s, 1H), 8,96 (t, J=6,l Hz, 1H), 7,96 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,03 (d, J=6,l Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 295.

Příklad 4

N-({4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl}methyl)acetamid

Κ Ν—{[4—(4-methy1thiof eny1)-5-oxo-2-hydro i soxazol-2-y1]methyl}acetamidu (200 mg, 0,72 mmol) v 20 ml chloroformu se při 0 °C přidá m-CPBA (450 mg, 1,44 mmol) v 5 ml chloroformu. Za 30 minut se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný a reakční směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se zpracuje směsí aceton/(l:l) hexany:ether a ve (t, J=6,1 Hz, 2H), 5,11 (d, (M+H)⁺ = 311.

formě sraženiny se získá 112 mg (50 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné hmoty.

(s, 1H), 9,01 (d, J=8,6 Hz, (s, 3H); ESI

1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 9,24

1H), 8,02 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,91 J=6,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,86

Příklad 5

N—({4—[4—(1,1-dioxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl))-3-fluorfenyl]~ -5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl}methylacetamid

K N-{[4-(3—fluor-4-(1,4-thiazaperhydroin-4-yl)feny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamidu (100 mg, 0,29 mmol) ve 2 ml vody a 8 ml acetonu se přidá N-methylmorfolin-N-oxid

100 (98 mg, 0,85 mmol) a potom oxid osmičelý (2,5 % hmotn. v isopropanolu, 7 μΐ, 0,07 mmol). Za 18 hodin při teplotě místnosti se přidá nasycený hydrogensiřičitan sodný a reakční směs se extrahuje směsí chloroform:methanol v poměru 4:1. Organická vrstva se pak zahustí a získá se tak 85 mg (77 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné hmoty. !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) Ó 8,95 (s, 1H), 8,92 (t, J=6,2 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,17 (app t, J=9,2 Hz, 1H), 4,99 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,52-3,48 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 4H), 1,82 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 384.

Příklad 6

4-(3—fluor-4-morf olin-4-ylf eny1)-2-{[(thioxoethyl)amino]methyl}-2-hydroisoxazol-5-on

Lawessonovo činidlo benzen· reflux

Směs N-{[4-3-fluor-4-morfoliny1fenyl-5~oxo-2-isoxazolinyl]methyl}acetamidu (0,25 g, 0,75 mmol) a Lawessonova činidla (0,4 g, 1,0 mmol) v 10 ml benzenu se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu a ethylacetatu za zisku bezbarvé pevné hmoty (80 mg, 30 %). *Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,61 (br s, 1H) 8,49 (s, 1H), 7,50 (dd, J=l,5 a 13,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=l,5 a 10,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J=10,2 Hz, 1H), 5,56 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,57 (s, 3H).

101 • · • · ·

Příklad 7

N-{[4-(4-acety1feny1)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-y1]methyl}acetamid

O

K N-{[4-fenyl-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1]methy1}acetamidu (3,0 g, 12,9 mmol) a chloridu hlinitého (III) (13,8 g, 103,4 mmol) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se přidá po kapkách během 10 minut acetylchlorid (7,3 ml, 103,4 mmol). Vzniklá červená směs se zahřívá 3,5 hodiny při 80 °C, ochladí se teplotu místnosti a vlije se v průběhu 10 minut do rychle míchané směsi 20 % methanol/chloroform a 1 N kyseliny chlorovodíkové umístěné v ledové lázni. Směs se pak vlije do samostatné dělící nálevky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje směsí 20 % methanol/chloroform a potom se spojené organické podíly postupně promyjí 1 N hydroxidem sodným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická vrstva se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá amorfní žlutá pevná hmota, která se rozpustí ve směsi 20 % methanol/chloroform. Potom se přidá ether a směs se ponechá 18 hodin při 0 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se tak 2,48 g (70 %) titulní sloučeniny ve formě bledě růžové pevné hmoty. *Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 9,18 (s, 1H), 9,00 (t, J=6,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,10 (d, J=6,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,86 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 275.

Příklad 8

N-({4-[4-((hydroxyimino)ethy1)f eny1]-5-oxo-2-hydroi soxazo1-2102

-yl}methyl)acetamid

O

Směs N-{[4-(4-acety1feny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1]methyljacetamidu (2,0 g, 7,3 mmol) a 50% vodného hydroxylaminu (1,0 ml, 14,6 mmol) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku, zahustí se téměř do sucha a zbytek se znovu rozpustí v 20% methanolu/chloroformu. Pak se přidají hexany až se roztok zakalí a směs nechá 3 hodiny při 0 °C. Sraženina se odfiltruje

a získá se 1,42 g	(67	%) titulní	sloučeniny ve	formě	bl ed	ě
žluté pevné hmoty.	1H	NMR (DMSO-	d6, 300 MHz) 6	11,21	(s,	1H) ,
9,01 (s, 1H), 8,96	(t,	J=6,2 Hz,	1H), 7,78 (d,	J=8,6	Hz,	2H) ,
7,66 (d, J=8,6 Hz,	2H)	, 5,04 (d,	J=6,2 Hz, 2H),	, 2,19	(s ,	3H) ,

1,84 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 290.

Příklad 9

N-{[4-(4-(2-fury1)f eny1)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-y1jmethy1}acetamid

O

Směs N-{[4-(4-jodfeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1]methyl}acetamidu (300 mg, 0,84 mmol), 2-tributylstannylfuranu (0,26 ml, 0,84 mmol), tris(dibenzy1idenaceton)dipalladia (0)

103

(77 mg, 0,08 mmol), trifenylarsinu (51 mg, 0,17 mmol) a chloridu lithného (106 mg, 2,51 mmol) v 5 ml DMF se probublá dusíkem. Pak se reakční směs uzavře a míchá se 8 hodin při teplotě místnosti načež se zředí směsí 20 % methanol/chloroform, zfiltruje se přes celit a zahustí se. Zbytek se suspenduje do chloroformu a vnese se na Biotage 40i chromatografický modul (12M) pro rychlou chromatografi i přes fritu a eluuje se směsí 50 % hexan/ethylacetat a získá se pevná hmota jejíž triturací směsí chloroform/ether se získá 132 mg (53 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné hmoty. NMR (DMSO-dó, 300 MHz) ó 9,00 (s, 1H), 8,94 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 6,95 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 5,04 (d, J=6,l Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 299.

Příklad 10

N-{[5-OXO-4-(4-(2-thi eny1)f eny1)-2-hydroi soxazol-2-y1]methy1}acetamid

O

Směs N-{[4-(4-jodfenyl)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-yl]methyljacetamidu (300 mg, 0,84 mmol), 2-tributy1stanny1thiofenu (0,27 ml, 0,84 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (0) (77 mg, 0,08 mmol), trifenylarsinu (51 mg, 0,17 mmol) a chloridu lithného (106 mg, 2,51 mmol) v 5 ml DMF se probublá dusíkem. Pak se reakční směs uzavře a míchá se 8 hodin při teplotě místnosti načež se zředí směsí 20 % methanol/chloroform, zfiltruje se přes celit a zahustí se.

104 • «· ·

Zbytek se suspenduje do chloroformu a vnese se na Biotage 40i chromatografický modul (12M) pro rychlou chromatografi i přes fritu a eluuje se směsí 15 % aceton/chloroform a získá se pevná hmota jejíž triturací směsí chloroform/ether se získá 165 mg (63 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné hmoty. íH NMR (DMSO-de, 300 MHz) <5 9,00 (s, 1H), 8,95 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,3 Hz, 2H),

7,68 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 1H),

5,04 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 315.

Příklad 11

N-{[4-(4-(2H,3H-1,4-dioxin-5-y1)f eny1)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-yl]methyl}acetamid .O

Směs N-{[4-(4-jodfenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyljacetamidu (300 mg, 0,84 mmol), 2-(tributy1stannyl)-5,6-dihydro[1,4]-dioxinu (346 mg, 0,92 mmol), tris(dibenzy1idenaceton)dipalladia (0) (77 mg, 0,08 mmol), trifenylarsinu (51 mg, 0,17 mmol) a chloridu lithného (106 mg, 2,51 mmol) v 5 ml DMF se probublá dusíkem. Pak se reakční směs uzavře a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti načež se zředí směsí 20 % methanol/chloroform, přidá se 10% vodný fluorid draselný a směs se rychle promíchává ještě 1 hodinu. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a zahustí se. Získaný černý olej se rozpustí ve směsi 20 % methanol/chloroform, absorbuje se na silikagel a vnese se na Biotage 40i chromatografický modul SIM pro rychlou chromatografi i. Chromatografie se provede s

105 ···♦ • · · « « · · * • 9 ♦ 9

999 9

9 9 použitím silikagelové výměnné náplně 12M a s použitím 20% acetonu/chloroformu jako elučního prostředku se získá jantarově zbarvený olej, ze kterého se triturací s etherem získá 115 mg (44 %) titulní sloučeniny ve formě světle hnědé pevné hmoty. *Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 8,93-8,88 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,01 (d, J=6,2 Hz, 2H), 4,22-4,19 (m, 2H), 4,10-4,07 (m, 2H), 1,85 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 317.

Příklad 12

N-{[5-oxo-4-(4-pyraz in-2-ylfeny1)-2-hydroi soxazo1-2-yl]methyl}acetamid ,N

Směs N-{[4-(4-jodfenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamidu (300 mg, 0,84 mmol), 2-(tributylstannyl)pyrazinu (340 mg, 0,92 mmol), tris(dibenzy1idenaceton)dipalladia (0) (77 mg, 0,08 mmol), tri fenylarsinu (51 mg, 0,17 mmol) a chloridu lithného (106 mg, 2,51 mmol) v 5 ml DMF se probublá dusíkem. Pak se reakční směs uzavře a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti načež se zředí směsí 20 % methanol/chloroform, přidá se 10% vodný fluorid draselný a směs se rychle promíchává ještě 1 hodinu. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a zahustí se. Získaný černý olej se rozpustí ve směsi 20 % methanol/chloroform, absorbuje se na silikagel a vnese se na Biotage 40i chromatografický modul SIM pro rychlou chromatografi i. Chromatografie se provede s použitím silikagelové výměnné náplně 12M a s použitím 25%

106 • *·*« ·* Φ·4· «·* ··♦ v *· · * ·♦· · · ··· · · · • 4 ♦ · · ♦ » · ·« • ··· · 4 ·4 ······ ·* «·4 e« ·«· acetonu/chloroformu jako elučního prostředku a získá se jantarově zbarvený olej, ze kterého se triturací s etherem získá 52 mg (44 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné hmoty. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,28 (d, J=1,4 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,97 (t, J=6,1 Hz, 2H), 8,71 (app t, J=1,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,07 (d, J=6,2 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 311.

Příklad 13

N-{[5-OXO-4-(4-{4-[2-(1,1,2,2-tetramethyl-l-s ilapropoxy)acetyl]piperazinyl}fenyl)-2-hydro i soxazol-2-yl]methyl}acetamid

K trifluoracetatové soli N-{[5-oxo-4-(piperazinylfenyl)-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}-acetamidu (0,43 g, 1,0 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu a 10 ml dichlormethanu se přidá triethylamin (0,7 ml, 0,5 mmol) a potom (terč.butyldimethy1silyloxy)acetylchlorid (1,0 g, 4,8 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se trituruje s etherem a získá se tak 0,24 g (49 g (49 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (methanol-d₄, 300 MHz) Ó 8,49 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,73 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,24 (t, J=4,9 Hz, 4H), 1,94 (s, 3H), 0,95 (s, 9H); ESI (M+H)⁺ = 489.

107 •··· · · ···· ·· • · · · · ·· ··· · ··♦· ·· • · · · · · ·· • · · · ·· ··· · · · · · · · ·

Příklad 14

N-[(4-{4-[4-(2-hydroxyacety1)piperaz iny1]f enyl}-5-oxo-2-hydro i soxazo1-2-y1)methyl]acetamid

K N-{[5-oxo-4-(4-(4-[2-(1,1,2,2-tetramethy1—1—silapropoxy)acetyl]piperazinyl}f eny1)-2-hydroi soxazo1-2-y1]methyl}acetamidu (0,3 g, 0,6 mmol) ve 4 ml dichlormethanu se přidají 4 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se reakční směs zahustí, rozdělí se mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Triturací zbytku s etherem se získá 92 mg (40 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) Ó 8,87 (t, J=6,2 Hz,

1H) ,	8,74	(s ,	1H) ,	7,63	(d, J=8,7 Hz,	2H), 6,97	(d, J=8,9	Hz,
2H) ,	4,95	(d,	J=6,2	Hz,	2H), 4,64 (t,	J=5,6 Hz,	1H), 4,13	(d,
J=5,	6 Hz,	2H)	, 3,60	(br	s, 2H), 3,48	(br s, 2H),	3,17 (br	s,
4H) ,	1,83	(s ,	3H) ;	ESI	(M+H)+ = 375.

Příklad 15

N-{[4-(4-azidof enyl)-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-y1jmethyl}acetamid

108

Připraví se z ethyl-4-azidofenylacetatu obecným způsobem znázorněným na schématu 1. Výchozí složka se připraví následujícím způsobem:

Ethy1-4-az idofenylacetat

Podle obecného způsobu popsaného v práci Marchesini (J.Org.Chem.49, str.4287-4290, 1984) se k míchané a ochlazené (0 °C) směsi ethy1-4-aminofenylacetatu (25 g, 0,14 mol) v 700 ml TFA pomalu přidá dusitan sodný (38 g, 0,56 mol). Po skončeném přídavku se reakční směs míchá při 0 °C další 0,5 hodiny a pak se během 0,5 hodiny pomalu přidá azid sodný (27 g, 0,42 mol). Tato směs se pak míchá další 2 hodiny při 0 °C, pak se zalije ledovou vodou a produkt se extrahuje EtOAc. Organická fáze se pak promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se, a zahuštěním se získá 26,5 g (90 %) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. ^XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) ó 7,31 (d, J=8 Hz, 2H), 7,07 (d, J=7 Hz, 2H), 4,07 (q, J=7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,17 (t, J=7 Hz, 3H).

Příklad 16

N-[(4-{4-[4-(hydroxymethy1)(1,2,3-triazolyl)]feny1}-5-oxo-2-hydro isoxazol-2-yl)methyl]acetamid

ΌΗ

109 • · · ·

Směs N-{[4-(4-azidofenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyljacetamidu (80 mg, 0,29 mmol) a propargylalkoholu (0,1 ml, 1,71 mmol) ve 3 ml DMF se zahřívá 10 hodin při 100 °C. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a přečistí se rychlou chromatografií (silikagel; eluce EtOAc a potom směsí 10 % MeOH/EtOAc) za výtěžku 62 mg žluté pevné hmoty. Z *Η NMR spekter vyplývá, že surový produkt obsahuje směs dvou triazolových isomerů. Tyto isomery se oddělí preparativní HPLC (H2O/MeOH) za výtěžku 10 mg (10 %) titulní sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,11 (s, 1H), 8,96 (t, J=6 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 5,07 (d, J=6 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 1,86 (s, 3H).

Příklad 17

Methyl-1-(4-(2-[(acetylamino)methyl]-5-oxo-2-hydroi soxazol-4-y1}fenyl)-1,2,3-triazol-4-karboxylat

Směs N-{[4-(4-azidofeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl]acetamidu (80 mg, 0,29 mmol) a methylpropionatu (0,05 ml, 58 mmol) ve 3 ml DMF se zahřívá 24 hodin při 50 °C. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a triturací s EtOAc se získá ve formě žlutého pevného produktu 25 mg (24 %) titulní sloučeniny. (Alternativní způsob, který je spolehlivější, zahrnuje provedení reakce při teplotě místnosti v průběhu 10 dnů s následnou izolací výše uvedeným způsobem). ^JH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,52 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,96 (t, J=6 Hz, 1H), 8,02 (s, 4H), 5,08 (d, J=6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).

110 • ···· φφ ···· φφ · ··· ··· ΦΦΦΦ • φ φ · φ ΦΦΦΦ · φ φ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ • ·ΦΦ «φφφ ··· ··· ·· ··· φφ φφφ

Příklad 18

Ν-({4-[4-(4-acety1(1,2,3-triazolyl))f eny1]-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl}methyl)acetamid

Směs N-{[4-(4-azidofenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamidu (100 mg, 0,36 mmol) a 3-butin-2-onu (0,035 ml, 0,72 mmol) ve 3 ml DMF se zahřívá 24 hodin při 50 °C. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu a triturací s EtOAc se ve formě žlutého pevného produktu získá 60 mg (49 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,47 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,98 (t, J=6 Hz, 1H), 8,02 (s, 4H), 5,08 (d, J=6 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).

Příklad 19

N-({4-[4-kyan(1,2,3-triazolyl))f enyl]-5-oxo-2-hydroi soxazol-2y1}methy1)acetamid

Směs N-{[4-(4-azidofeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyljacetamidu (500 mg, 1,83 mmol) a 0,8 ml kyanacetylenu (připraví se podle práce autorů Murahashi S., Takizawa T., Kurioka S., Maekawa S. v J.Chem.Soc.Jap., 77, str.1689, 1956)

111 v 5 ml DMF se zahřívá 48 hodin při 50 °C. Po ochlazení se vysrážená pevná hmota odfiltruje, promyje se DMF a získá se tak ve formě bílého pevného produktu 375 mg (63 %) titulní sloučeniny. »H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 9,75 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,00 (t, J=6 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 5,10 (d, J=6 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H).

Příklad 20

N-{[4-(4-aminof eny1)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-y1]methy1}acetamid

O

Ke směsi N-{[4-(4-azidofeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1]methy1}acetamidu (3 g, 10,98 mmol) ve 40 ml EtOAc a 20 ml MeOH se přidá SnC12.2H2O (12,5 g, 54,9 mmol). Jakmile se veškerá pevná hmota rozpustí, reakční směs se zahustí ve vakuu a zneutralizuje se nasyceným vodným hydrogenuhliči taném sodným. Získaná směs se pak opět zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi CHC13/MeOH v poměru 4:1. Získaný roztok se pak zfiltruje přes celit a nerozpuštěné podíly se odstraní, Filtrát se pak zahustí ve vakuu a ve formě žlutého pevného produktu se tak získají 3 g (100 %) titulní sloučeniny. !H NMR (30 MHz, DMSO-ds) δ 8,83 (t, J=6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 6,56 (d, J=9 Hz, 2H), 5,21 (široký s, 2H), 4,91 (d, J=6 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H).

Příklad 21

N-({4-[4-(3-formylpyrrolyl)feny1]-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-yl}methyl)acetamid

112 ·« ··· ·

Γ\

Κ roztoku Ν-{[4-(4-aminofeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-yl]methyl}acetamidu (200 mg, 0,81 mmol) ve 3 ml kyseliny octové se přidá 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofurankarbaldehyd (184 mg, 1,27 mmol). Tato směs se zahřívá 0,5 hodiny při teplotě zpětného toku a potom zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt. Přečištěním chromatografií na silikagelu (s použitím EtOAc a potom 8% MeOH v EtOAc jako elučního prostředku) se získá ve formě žlutého pevného produktu 240 mg (91 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9,79 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,00 (t, J=6 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,06 (d, J=6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).

Příklad 22

N-{[5-oxo-4-(4-pyrroly 1fenyl)-2-hydroi soxazol-2-ylJmethyl}acetamid

O

O

Titulní sloučenina se připraví z N-{[4-(4-aminofeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamidu způsobem popsaným výše pro přípravu N-({4-[4-(3-formylpyrrolyl)fenyl]-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-yl}methy1)acetamidu s tím rozdílem že se použije 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofuran místo 2,5-dimethoxy-3-tetrahydrofurankarbaldehydu. *Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) 6 8,92 (s, 1H), 8,94 (t, J=6 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,62 (d,

113 • 4

4

J=9 Hz, 2Η), 7,40 (t, J=2 Hz, 2H), 6,27 (t, J=2 Hz, 2Η), 5,04 (d, J=6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).

Příklad 23

N-[(4-{4-[3—((hydroxyimino)methyl)pyrrolyl]fenyl}-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-y1)methyl]acetamid

NOH

H

O

Směs N-({4-[4-(3-formylpyrrolyl)feny1]-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-y1}methy1)acetamidu (100 mg, 0,30 mmol) a 50% vodného NH2OH (40 mg, 0,60 mmol) ve 3 ml MeOH se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a triturací zbytku s etherem se získá ve formě žlutého pevného produktu 96 mg (94 %) titulní sloučeniny. ^JH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 10,6 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (t, J=6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,04 (d, J=6 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H).

Příklad 24

Terč.buty1-4-(4-{2-[(acetylamino)methyl]-5-oxo-2-hydroisoxazol-4-yl}fenyl)piperazin-karboxylat

AcOCH₂NHAc •NH

114 ··♦♦ «4*444 ·«· • · · ·4*44 ·♦· 4 4 444 4 44 « 4 4 4 · · 4 »* • ♦ · 4 4 44 ··· 44 44« 44444

K terč.buty1-4-[4-(5-oxo-2-hydroi soxazo1-4-y1)f eny1]piperazinkarboxylatu (1,5 g, 4,3 mmol) v 35 ml dimethylformamidu se přidá N-(hydroxymethy1)acetamid-acetat (2,9 g, 22,0 mmol) a potom uhličitan draselný (3,0 g, 22,0 mmol). Po 5 hodinách se reakční směs vlije do ledové vody. Po 18 hodinách se sraženina odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 1,4 g (77 %) titulní sloučeniny. ^lH NMR (methanol-dí, 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,58 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,17 (t, J=5,2 Hz, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,50 (s, 9H); ESI (M+H)⁺ = 417.

Výchozí složky se připraví následujícím způsobem:

Methyl-2-(4-{4-[(terč.butyl)oxykarbonyl]piperazinyl}fenyl)acetat

Τ,°ΥΊ Ϊ	Boc^ N η

Baňka s vneseným uhličitanem česným (4,6 g, 14,0 mmol), palladium(II)acetatem (0,07 g, 0,3 mmol) a (S)-BINAP (0,28 g, 4,5 mmol) se evakuuje a propláchne se suchým dusíkem. Pak se injekční stříkačkou přidá methyl-2-{4-[(trifluormethyl)sulfonyloxy]fenyljacetat (3,0 g, 10,0 mmol) a terč.butyl-1-piperazinkarboxylat (2,3 g, 12,0 mmol) v. 20 ml toluenu a získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti 16 hodin při 80 °C. Pak se reakční směs vyjme z vodní lázně, zahustí se a chromatografií na silikagelu (0 až 30 % ethylacetat/hexan) se získá 1,7 g (50 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (t, J=5,0 Hz, 4H), 3,57 (s,

115

•		··			44
• 4	•	9	•	•	« ·	4 4
•	44»	•	4	···	4	•	•
		4	9	• ·	•	•	4
•	•	*	4	4	4 4	•
44 4	·»·	* 4		^44	44	···

2H), 3,12 (t, J=5,2 Hz, 4H), 1,50 (s, 9H); ESI (M+H)⁺ = 335.

Ethyl-2-(4-{4-[(terč.buty1)oxykarbony1]piperaziny1})fenyl)-3-oxopropanoat.

o

------->

NaH.

K methyl-2-(4-{4-[(terc.butyl)oxykarbony1]piperazi ny1}feny1)acetatu (0,67 g, 2,0 mmol) v 8 ml ethylformiatu se přidá po částech hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji) (0,32 g, 8,0 mmol). Za 1,5 hodiny se reakční směs vlije do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přímo použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Terč.buty1-4-[4-(5-oxo-2-hydros ioxazol-4-yl)fenyl]piperaz inkarboxylat

h₂noh

K ethyl-2-(4-{4-[(terc.butyl)oxykarbony1JpiperazinylJfeny1)-3-oxopropanoatu (7,8 g, 20,7 mmol) ve 140 ml methanolu a 40 ml vody se přidá hydroxylamin (50% ve vodě, 3,0 ml, 49,0 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a zahustí se. Zbytek se trituruje s vodou a sraženina se odfiltruje, vysuší se a promytím etherem

116 • ··· ·· ··· se získá 4,3 g titulní sloučeniny. Lyofilizací vodného roztoku se získá dalších 1,5 g titulní sloučeniny. !H NMR (methanol-d4, 300 MHz) 6 8,35 (s, 1H), 7,58 (br d, J= , 2H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,10 (br s, 4H), 1,50 (s, 9H); ESI (M+H)+ = 345.

Příklad 25

N-{[5~oxo-4-(piperazinylfenyl)-2-hydro isoxazol-2-yl]methyl}acetamid-tri fluoracetat

K terc.butyl 4-(4-{2-[(acetylamino)methyl]-5-oxo-2-hydroisoxazol-4-yl}feny1)piperazin-karboxylatu (0,3 g, 0,7 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se reakční směs zahustí a triturací s etherem se získá 0,3 g (97 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (methanol-d4, 300 MHz) <5 9,00 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,08 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,45-3,38 (m, 8H), 1,95 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 317.

Příklad 26

Terč.buty1-4-(4-{2-[(acetylamino)methyl]-5-oxo(2-hydroi soxazol-4-yl)}-2-fluorfenyl)piperazin-karboxylat

	ů K2COa	BocN‘Z'A	0
FZ	Ý\ P ACOCH2NHAC NH	FZ	U-N N— NH k-

117

Připraví se obecnými způsoby znázorněnými ve schématech

1, 3 a 6. Výchozí složky se připraví následujícím způsobem:

2-(4-{4-[(terc.butyl)oxykarbony1]piperaz iny1}—3—fluorfenyl)octová kyselina

1) HCI

2) NaOH, BOC2O

K terc.butyl-4-[2-fluor-4-(2-morfo 1in-4-y1-2-trioxoethyl)fenyljpiperazinkarboxylatu (4,2 g, 10 mmol) se přidá při 0 °C 22 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na 0 °C a přidá se 23 ml 10 N hydroxidu sodného k úpravě pH na 14. Potom se přidá 50 ml vody a dále di-terc.buty1-dikarbonat (5,6 g, 26,0 mmmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Získaná se směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zředí 200 ml vody. Pak se přidá 5 ml hydroxidu sodného k úpravě pH na 14 a reakční směs se extrahuje etherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 3 opatrným přídavkem 6 N kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje třemi podíly ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, a zahustí se. Získaný zbytek se pak rozpustí dichlormethanu, přidají se hexany čímž se vytvoří sraženina která se odfiltruje a získá se tak 3,0 g (89 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,04-6,98 (m, 2H), 6,90 (t, J=8,3 Hz, 1H), 3,60 (m, 6H), 3,02 (t, J=5,0 Hz, 4H), 1,50 (s, 3H); ESI (M+H)⁺ = 339.

118 ···· • 9 · 4 · ··« • · · ·« • · ··· ·· • · · · ·· • · · 4· ·· ···44

Methyl-2-(4-{4-[(terc.butyl)oxykarbony1]piperazinyl}-3-fluorfenyl)acetat

Me3SiCHN₂

K 2-(4-{4-[(terč.butyl)oxykarbony1]piperazinyl}-3-fluorfenyl)octové kyseliny (0,3 g, 1,0 mmol) ve 2 ml methanolu a 7 ml benzenu se přidá trimethy1silyldiazomethan (0,65 ml, 1,30 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a jejím následným zahuštěním se získá 0,36 g (99 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (CDC1₃, 300 MHz) 6 7,00 (m, 2H), 6,90 (t, J=8,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (t, J=4,9 Hz, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,02 (t, J=5,0 Hz, 4H), 1,50 (s, 9H); ESI (M+H)⁺ = 353.

Příklad 27

N-{[4-(4-morf olinylfenyl)-5-oxo-2-isoxazolinyl]methyl}acetamid

Připraví se obecným způsobem znázorněným ve schématech 1 a 2. Výchozí složky se připraví následujícími způsoby:

Methyl-4-(trifluormethy1 sulfony1oxyfenyl-acetat

119 • ·· ·

K methyl-4-hydroxyfenyl-acetatu (20 g, 120 mmol) a pyridinu (20 ml, 240 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá po kapkách během 30 minut anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (23 ml, 132 mmol). Reakční směs se ponechá dalších 30 minut při 0 °C a potom 30 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 1 N kyselina chlorovodíková a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se pak promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá ve formě žlutého pevného produktu 32 g (90 %) titulní sloučeniny. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).

Methy1-4-morf o 1inof eny1-acetat

Pd(OAc)2, r

BINAP Cs₂CO₃ morfolin

Směs methy1-4-(trifluormethy1 sulfony1oxy)feny1-acetátu (1,0 g, 3,35 mmol), uhličitanu česného (1,6 g, 4,69 mmol), palladium(II)acetatu (22 mg, 0,10 mmol), (S)-BINAP (93 mg, 0,15 mmol) a morfolinu (0,35 ml, 4,02 mmol) v 8 ml toluenu se probublá dusíkem a pak se reakční směs zahřívá 6 hodin při 80

120 • ··· °C. Pak se reakční směs ochladí, přidá se celit a směs se zahustí. Zbytek se zpracuje chromatografií na Biotage 40i modulu pro rychlou chromatografi i vnesením suchého celitu do SIM a elucí směsí 20 % ethylacetat/hexany (náplň 40S) se získá ve formě žlutého oleje 250 mg (37 %) titulní sloučeniny. ^XH NMR (CDC13, 300 MHz) <5 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 4H).

Příklad 28

N-{[4-(4-(1,4-thiazaperhydroin-4-y1)f eny1)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-yl]methyl}acetamid

Připraví se obecnými způsoby znázorněnými schématy 1 a 3.

Výchozí složky se připraví následujícími způsoby:

4-thi omorf olinoacetof enon

K₂CO₃ thiomofolin,

K 4-fluoracetofenonu (20 g, 145 mmol) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný (39 g, 580 mmol) a potom thiomorfolin (87 ml, 870 mmol). Reakční směs se

121 • ···· ·· *··· ·· · · ·« • ··· · · · · Λ * · · · · 9 • · · · · ··« ··· «<· 4··

zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se pak rozpustí v etheru a vysrážením s hexany se ve formě žlutého pevného produktu získá 31 g (96 %) titulní sloučeniny. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,87 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,81-3,78 (m, 4H) , 2,73-2,69 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).

4-thi omorf olinof eny1thi oacetomorf olid

Směs 4-thiomorfolinoacetofenonu (30 g, 136 mmol), morfolinu (16 ml, 180 mmol) a síry (6 g, 180 mmol) se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí se na 50 θθ a přidá se 100 ml směsi hexany:ethylacetat v poměru 1:1. Takto připravená směs se opět zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku a vytvořená oranžová sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se pak promyje dalším podílem směsi ether:hexany v poměru 1:1 a získá se tak ve formě žluto-oranžového produktu

31	g (73 %) titulní sloučeniny. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,21
(d,	J=8,7	Hz,	2H), 6,86	(d, J=8,l	Hz,	2H), 4,35	(t,	J=4,8	Hz,
2H)	, 4,27	(s ,	2H), 3,74	(t, J=4,8	Hz,	2H), 3,65	(t,	J=4,2	Hz,
2H)	, 3,52	(t,	J=5,l Hz,	4H), 3,41	(t,	J=5,4 Hz,	2H)	, 2,77-	-2,71

(m, 2H).

Ethy1-4-thiomorfo 1inof enyl-acetat

122

4444

44	• 444	»4
• 4	•	* 4
4 4	444	4 4
• 4	4 4	4	4
• 4	•	•	4
44	444	4«

♦ 4 ···

Roztok 4-thiomorfolinofeny1thioacetomorfo 1idu (30 g, 93,2 mmol) v 70 ml směsi ethanol:kyselina sírová v poměru 1:1 se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se přidává pevný hydrogenuhli čitan sodný dokud pH reakční směsi není rovno 7. Pak se reakční směs extrahuje chloroformem a organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se azahustí se na žlutý zbytek. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu, vnese se na chromatografický modul Biotage 40i pro rychlou chromatografi i (náplň 40M) a chromatografií pomocí směsi 10 % ethylacetat/hexany se získá ve formě žlutého oleje 12 g (51 %) titulní sloučeniny. ^XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,54-3,50 (m, 6H), 2,76-2,73 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) .

Příklad 29

N-{[4-(3-fluor-4-methy1thiof eny1)-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-yl]methyl}acetamid

F

123 ···· · · · · · · e · • · · · · ·· •·· · ···· ·· • · · · ··«·

Připraví se obecnými způsoby znázorněnými ve schématech 1 a 3. Výchozí složky se připraví následujícími způsoby:

3-fluor-4-methy1thioacetof enon

K 3,4-difluoracetofenonu (30 g, 192 mmol) ve 200 ml dimethy1 sulfoxidu se přidá thiomethoxid sodný (15 g, 211 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při 150 ^CC a pak se rozdělí mezi ethylacetat a hydrogenuhli čitan sodný. Organická vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se rozpustí v ethylacetatu a vysráží se hexany. Sraženina se odfiltruje a ve formě žlutého pevného produktu se tak získá 25 g (70 %) titulní sloučeniny.

3-fluor-4-methy1thiofenylthioacetomorf olid

Směs 3-fluor-4-methylthioacetofenonu (9,0 g, 48,9 mmol), morfolinu (5,7 ml, 65,0 mmol), a síry (2,1 g, 65,0 mmol) se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na 50 °C a přidá se směs hexany:ethylacetat v poměru 1:1. Pak se reakční směs znovu zahřívá při teplotě zpětného toku 30 minut, ochladí se na teplotu místnosti a vzniklá oranžová sraženina

124 se odfiltruje. Sraženina se pak promyje směsí hexanyiether v poměru 1:1 a získá se tak ve formě žluto-oranžového pevného produktu 10,1 g (73 %) titulní sloučeniny. 1H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) Ó 7,36-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,22 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,65 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,47 (t, J=5,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H).

3-fluor-4-methy1thiofenyloctová kyselina

KOH

K 3-fluor-4-methylthiofenylthioacetomorfolidu (2,6 g, 90,9 mmol) se přidá 500 ml 10% hydroxidu sodného. Reakční směs se pak zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH směsi se upraví opatrným přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové na 4. Vodný roztok se pak extrahuje dichlormethanem a a organická vrstva se extrahuje 200 ml 10% hydroxidu draselného. Hodnota pH vodné vrstvy se pak upraví na 4 opatrným přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se pak vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se získá 10,0 g (55 %) titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje. 1H NMR (CDC1₃, 300 MHz) 6 7,24-7,21 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

Příklad 30

N-{[4-(3-fluor-4-methoxyf eny1)-5-oxo-2-hydroi soxazo1-2-yl]methyl}acetamid

125

Připraví se obecným způsobem znázorněným ve schématu 1. Výchozí složka se připraví následujícím způsobem:

Ethy1-(3-fluor-4-methoxy)f eny1-acetat

K₂CO₃ ch₃i

K ethyl-(3-fluor-4-hydroxy)feny1-acetatu (2,5 g, 8,9 mmol) v 20 ml acetonu se přidá uhličitan draselný (3,4 g, 24,2 mmol) a jodmethan (1,5 ml, 24,2 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a rozdělí se mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a ether. Organická vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním se ve formě žlutého oleje získá 2,3 g (88 %) titulní sloučeniny. ^lH NMR (CDC13, 300 MHz) Ó 7,06-6,88 (m, 3H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Příklad 31

N-({4-[4-(3-kyanpyrrolyl)f eny1]-5-oxo-2-hydroi soxazo1-2-y1}methyl)acetamid

O

126 • 444

Ke směsi N-[(4-{4-[3-((hydroxyimino)methyl)pyrrolyl]~ feny1}-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-yl)methy1]acetamid (100 mg, 0,29 mmol) ve 3 ml CH3CN a 1 ml CCI4 se přidá polymerně navázaný trifeny1fosfin (400 mg, 1,2 mmol) a směs se zahřívá 8 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs rozpustí v ethylacetatu, zfiltruje se a zahuštěním se získá žlutá pevná hmota. Triturací této hmoty s etherem se ve formě žlutého pevného produktu získá 30 mg (32 %) titulní sloučeniny. !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,08 (s, 1H), 8,97 (t, J=6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,06 (d, J=6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).

Příklad 32

N-[(4-{4-[3-((1E)-2-aza-2-methoxyvi ny1)pyrrolyljf eny1}-5-oxo-2-hydro i soxazo1-2-yl)methy1]acetamid

Směs N-({4-[4-(3-formylpyrrolyl)feny1]-5-oxo-2-hydroisoxazol—2-y1}methy1)acetamidu (100 mg, 0,3 mmol), HCI.NH2OCH3 (31 mg, 0,37 mmol) a uhličitanu sodného (20 mg, 0,19 mmol) se rozpustí ve 3 ml MeOH a 2 ml vody. K této směsi pak pro úpravu pH na 5 přidá kyselina octová. Pak se reakční směs zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti odfiltruje se žlutá sraženina a získá se tak ve formě žlutého pevného produktu 40 mg (36 %) titulní sloučeniny. (M+H⁺) = 355

Příklad 33

127 • ·♦ · • · • φφφ

Ν—{[4—(4—{3—[(1Ε)-2-(acetylamino)-2-azáviny 1]pyrroly1}f eny1-5-oxo-2-hydroi soxazol-2-yl]methyl}acetamid

Směs N-({4-[4-(3-formylpyrrolyl)feny1]-5-oxo-2-hydroisoxazo1—2—yl]methyl)acetamidu (100 mg, 0,30 mmol) a hydrazid kyseliny octové (28 mg, 0,38 mmol) ve 3 ml EtOH se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a žlutá sraženina se odfiltruje a získá se tak 80 mg (36 %) titulní sloučeniny. (M+H⁺) = 382.

Příklad 34

Ethyl-l-(4-{2-[(acetylamino)methyl]-5-oxo-2-hydroi soxazo1-4-y1}f eny1)pyrazol-4-karboxylat

O

Ke směsi N-{[4-(4-hydrazinfenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl]acetamid-hydrochloridu (150 mg, 0,5 mmol) ve 3 ml methanolu se přidá hydrogenuhličitan sodný (50 mg, 0,6 mmol) a ethoxykarbonylmalondialdehyd (75 mg, 0,52 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a potom se promyje vodou a vysušením se získá 140

128 • · · · • 9 • · · ·

9

9 9 99

9 mg purpurově zbarvené pevné hmoty. Chromatografií tohoto surového produktu na silikagelu (jako eluční prostředek se použije ethylacetat a potom směs 5 % methanol/ethylacetat) se získá 123 mg (66 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d&) δ 9,11 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,96 (t, J=6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 5,06 (d, J=6 Hz, 2H), 4,28 (q, J=7 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H)), 1,31 (t, J=7 Hz, 3H).

Výchozí složka, N-{[4-(4-hydrazinylfeny1)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamid-hydrochlorid se připraví následujícím způsobem. K roztoku N-{[4-(4-aminofenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl]methyl}acetamidu (400 mg, 1,6 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové se při 0 °C a během 5 minut přidá dusitan sodný (112 mg, 1,6 mmol) ve 2 ml vody. Reakční směs pak míchá 10 minut při 0 °C a pak se přidá SnC12.2H2O (720 mg, 3,2 mmol) ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje aby se oddělila žlutá pevná hmota, která se pak promyje 3 ml vody a jejím vysušením se získá 260 mg (55 %) titulní sloučeniny. ^JH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,2 (s, 2H), 8,94 (t, J=6 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,70 (d, J=9, 2H), 6,99 (d, J=9, 2H), 4,99 (d, J=6 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H).

Příklad 35

N-({4-[4-(4-kyanpyrazolyl)fenyl]-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yl}methyl)acetamid

129

Ke směsi N-{[4-(4-hydraziny1feny1)-5-oxo-2-hydroisoxazo1-2-yl]methyl}acetamid-hydrochloridu (50 mg, 0,17 mmol) ve 2 ml methanolu se přidá 20 mg (0,24 mmol) hydrogenuhliči tanu sodného a kyanmalondialdehyd (30 mg, 0,3 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se zahustí a získá se pevná hmota, která se promyje vodou a potom methanolem a získá se tak 42 mg (76 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu. !H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 9,35 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,98 (t, J=6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 5,07 (d, J=6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).

Příprava kyanmalondialdehydu:

Do suché baňky se vnese hydrid sodný (0,82 g, 50% suspenze v minerálním oleji, 17 mmol). Hydrid sodný se promyje třikrát 15 ml etheru a pak se do baňky vnese 15 ml etheru. Vzniklá kaše se ochladí na 0 °C a přidá se ethylformiat (10,4 g, 140 mmol). K této směsi se přidá v průběhu 2 hodin 3,3-diethoxypropionitri 1 (2 g, 14 mmol) v 10 ml etheru (lineárním dávkovačem). Získaná směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do 100 ml ledové vody. Získaný roztok se třikrát extrahuje etherem a pak se etherové podíly odstraní. Vodná fáze se okyselí na pH 3 koncentrovanou HC1 a pak se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se pak vysuší MgSO4, zfiltruje se zahuštěním se získá 0,3 g kyanmalondialdehydu ve formě žlutého pevného produktu. Další podíl produktu se získá z vodné fáze o pH 3: vodná fáze se zahustí do sucha a pak se rozpustí v 5 ml methanolu.

Anorganická sůl se odstraní filtrací aa zahuštěním filtrátu se ve formě žlutého pevného produktu získá 1 g kyanmalondialdehydu. *Η NMR (300 MHz, DMSO-de) ó 8,94 (s, 2H), 4,95 (br s, 1H).

130 • · · · · ·

Příklad 36

N-{[5-oxo-4-(4-pyrazoly1f eny1)-2-hydro isoxazol-2-yl]methyl}acetamid.

Ke směsi N-{[4-(4-hydrazinylfenyl)-5-oxo-2-hydroisoxazol-2-yljmethyl}acetamido-hydrochloridu (100 mg, 0,33 mmol) ve 3 ml methanolu se přidá hydrogenuhličitan sodný (28 mg, 0,33 mmol) a malondialdehyd (50 mg, 0,35 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se zahustí a získá se tak 120 mg žlutého oleje, ze kterého se přečištěním chromatografií na silikagelu ( s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku) získá 30 mg (30 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu. íH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,03 (s, 1H), 8,95 (t, J=6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,05 (d, J=6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).

V níže uvedené tabulce jsou uvedené chemické struktury, charakteristické parametry (výsledky MS) a způsoby přípravy několika typických sloučenin podle vynálezu včetně sloučenin připravených podle příkladů 1-36 popsaných výše.

• ··· <·«·

131

	struktura	MS data	příprava schéma č.
1	H3CS^>>9 0	(M+H)+ = 279 ESI	1
2	pZ**' í / H 0	(M+H)+ = 352 DCI	3,1
3	o	(M+H)+ = 295 ESI	1.4
4	O	(M+H)+ = 311 ESI	1,4
5	°θ YXao p'85*' 1 / H 0	(M+H)+ = 384 ESI	3,1,4
6	ob o α/νύ2Χα f'*8“' v ° h u~v s	(M+H)+ = 352 ESI	3,1,9
7	0 í ° H 0	(M+H)+ = 275 ESI	1
8	NOH^~ 0 0	(M+H)+ = 290 ESI	1

132

	struktura	MS data	příprava schéma č.
9	0	(Μ+Η)+ = 299 ESI	1.5
10	χ. 0	(Μ+Η)+ = 315 ESI	1,5
11	ο	(Μ+Η)+ = 317 ESI	1,5
12	ΟχχΛ 0	(Μ+Η)+ = 311 ESI	1,5
13	’Χ/Νγ' 0	(Μ+Η)+ = 489 ESI	2,1,6
14	0 JXXXy* δ	(Μ+Η)+ = 375 ESI	2,1,6
15	χ, ο	(Μ+Η)+ = 274 DCI	1
16	X. Νχ 0	(Μ+Η)+ = 330 ESI	1,7

133

	struktura	MS data	příprava schéma č.
17	N=N 0	(Μ+Η)+ = 358 ESI	1.7
18	ΧΧγ. Ύ o	(Μ+Η)+ = 342 DCI	1.7
19	N=N 0	(Μ+Η)+ = 325 DCI	1.7
20	Η4ΝΟ-^χ« τ ο	(Μ+Η)+ = 248 DCI	1.8
21	Η bbky' 0	(Μ+Η)+ = 326 DCI	1.8
22	Οχυς 0	(Μ+Η)+ = 298 ESI	1.8
23	HON γΧ/\ UYr 0	(Μ+Η)+ = 341 ESI	1.8
24	0	(Μ+Η)+ = 417 ESI	2, 1,6

134

	struktura	MS data	příprava schéma č.
25	hn^Y o AA I	(M+H)+ = 317 ESI	2,1,6
26	0 hjc 'ý—/ m—y \—<y? HjC-Λ—0 HjC F Π 0	(M+H)+ = 435 ESI	3,1,6
27	°<Y. ILJtK/ Y 0	(M+H)+ = 318 ESI	2,1
28	Y. ~γ o	(M+H)+ = 334 ESI	3,1
29	/SYYAO ^Y 0	(M+H)+ - 297 DCI	3,1
30	A01 pA7 \\ / H U^Y 0	(M+H)+ = 281 ESI	3,1
31	YY. A 0	(M+H)+ = 295 ESI	3,1
32	Yaí Y /° H ^Y 0	(M+H)+ = 323 ESI	1, 8

• •9»

135

	struktura	MS data	příprava schéma č.
33	o	(Μ+Η)+ = 324 DCI	1.8
34	0	(Μ+Η)+ = 265 DCI	1
35	''Ο-Λ. 0	(Μ+Η)+ = 313 DCI	1
36	| /° Η 0	(Μ+Η)+ = 297 DCI	1
37	0 0	(Μ+Η)+ = 281 ESI	1
38	X. ο	(Μ+Η)+ = 293 ESI	1
39	Χν ο	(Μ+Η)+ = 309 ESI	1
40	'PÁ. F Ο	(Μ+Η)+ = 295 ESI	1

* ♦ * ··♦

136 ·· · • ·*« • · • · *·· ·** t

» · ♦· • ·· • 4··« ·· *· · *· • ·· •·'

W *

	struktura	MS data	příprava schéma č.
41	•n c °ý	(M+H)+ = 369 DCI	1
42	AS. T o	(M+H)+ = 276 ES!	1
43	Aý 0	(M+H)+ = 299 ESl	1
44	A . 'r	(M+H)+ = 233 ESl	1
45	0	(M+H)+ = 309 ESl	1
46		(M+H)+ = 275 ESl	1
47	AS. 0	(M+H)+ = 359 ESl	1
48	A. T 0	(M+H)+ = 277 ESl	1

137

	struktura	MS data	příprava schéma č.
49	0	(M+H)+ = 309 ESI	1
50	Br—A v >x< O	(M+H)+ = 312 ESI	1
51	°άα^ κ Y	(M+H)+ = 268 ESI	1
52		(M+H)+ = 268 ESI	- 1
53	.AŇ. o	(M+H)+ = 251 ESI	1
54	HiCZ^aa?Z^ yý H T 0	(M+H)+ = 247 ESI	1
55	Ay T 0	(M+H)+ = 277 ESI	1
56	Άΐ o X/ť 0 \\ / H A 0	(M+H)+ = 371 DCI	1,8

138 • ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ···· ···· · · « · · « · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

	struktura	MS data	příprava schéma č.
57	Γ~\ _/=\_Xo oZ 0	(M+H)+ = 395 ESI	2, 1,6
58	αοα>^αυ«<. 0	(M+H)+ = 359 ESI	2,1,6
59	0 V /NA0 /haa_H>^nvck· I	(M+H)+ = 399 ESI	2. 1,6
60	ρ_υυο^_νΟν_οΧανυ^	(M+H)+ = 455 ESI	2, 1,6
61	Α'Ο'ΥζΑΑγ* ---f 0 H.Č	(M+H)+ = 445 ESI	2, 1,6
62	Vf-x /=\_k \=/ 0	(M+H)+ = 437 ESI	2, 1,6
63	o	(M+H)+ = 375 ESI	2, 1,6
64	ΥΎ 0 17^1 Y 0	(M+H)+ = 322 ESI	3. 1

139

	struktura	MS data	příprava schéma č.
65	O	(M+H)+ = 370 ESI	3,1
66	A'o	(M+H)+ = 354 ESI	3,1
67	O-ni 0	(M+H)+ = 350 ESI	3,1
68	θ' λ 0 ρ/^/Λ^-Ν N^CFj Y O	(M+H)+ = 390 ESI	3,1
69	O X o -λΟλ Y / h ”^V 0	(M+H)+ = 354 ESI	3,1
70	O t 0 O/N Y\1 F/>’Sa/X V ° H o	(M+H)+ = 370 ESI	3,1
71	°AŠ. T 0	(M+H)+ = 302 ESI	3, 1
72	°oj. '-'V 0	(M+H)+ = 316 ESI	3, 1

• ·

140

	< struktura	MS data	příprava schéma č.
73	Y 0	(M+H)+ = 304 ESI	3.1
74	Y	(M+H)+ = 336 ESI	3.1
75	o	(M+H)+ = 352 ESI	3.1
76	o	(M+H)+ = 368 ESI	3.1.4
77	i t H 0	(M+H)+ = 313 ESI	3.1.4
78	0 -sXZA j? '--V 0	(M+H)+ = 329 ESI	3,1,4
79	0	(M+H)+ = 350 ESI	3, 1.4
80	'-Υ 0	(M+H)+ = 366 ESI	3. 1.4

141

	struktura	MS data	příprava schéma č.
81	0	(Μ+Η)+ = 334 ESI	3,1,6
82	ο, ν αλ Λ*ο γ-ντγΥχχγ ο	(Μ+Η)+ = 377 ESI	3,1,6
83	η Γ~\/=\_Α° ί CH, Ο	(Μ+Η)+ = 413 ESI	3,1,6
84	Υ /~\ _/=\λο HP^ F ο	(Μ+Η)+ = 463 ESI	3, 1,6
85	0 V Υχλ° / V lAvi N r—“0 V—7 z“'' // F ř HC u	(Μ+Η)+ = 417 ESI	3,1,6
86	‘ΆΑν ,Γ\Λθ ΐ τ 0	(Μ+Η)+ = 449 ESI	3, 1,6
87	0 V^\/^· Ά ý—Ν Ν—ό .·.---'... I r-cT /=Λ F » / \ 0 W	(Μ+Η)+ = 469 ESI	3,1,6
88	0 H.C Υ /~Ν /Ύ Α e>C Ν Ν-Ζ ,)---6 I W V/ γΓνΝ^Ν ΐ II 0	(Μ+Η)+ = 407 ESI	3, 1,6

142 ···· ·· .···· « · • · · · · ·· • · · 0 0 · 0 0 0· • · · 0 0 · 0 0 • Μ 00 000 000

	struktura	MS data	příprava schéma č.
89	0	(M+H)+ = 393 ESI	3. 1,6
90	o	(M+H)+ = 393 ESI	3,1,6
91	V 0	(M+H)+ = 429 ESI	3,1,6
92	0 V P H N^_N___,CH3 Y 0	(M+H)+ = 323 ESI	1,8
93	ΎΧγί » Y o	(M+H)+ = 355 ESI	1,8
94	*ÁrV-Cvx o « MyA H '-nXz,n^,ch3 0	(M+H)+ = 382 ESI	1,8
95	vO-n í 0 H Y 0	(M+H)+ = 371 DCI	1,9
96	/=^ ΝΟ-'Χ/Νγί^ o Y P H N N_,CHS Y 0	(M+H)+ = 324 DCI	1,9

• · · · . · ·

143 • · · · · · • · · · · · · · •·· ♦ · ··· · · · ··· · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ··· · · · · ·

	struktura	MS data	1 příprava schéma č.)
97	0 H «—n n^xhj Π 0	(M+H)+ = 299 ESI	1.9

144

P V 2jq_o/í _ Q&Q

44·· · · ’ «I • · · · ·· · • 4 *4* 4 ** • · 4 · * *· • · · 4 *·

Claims (7)

00) I Ř92 kde R92 znamená H nebo Ci-ealkylovou skupinu, vv) 172 • « · · • ♦ · · aaa) diazinylovou skupinu případně substituovanou X a Y, bbb) triazinylovou skupinu případně substituovanou X a Y, ccc) chinolinylovou skupinu případně substituovanou X a Y, ddd) chinoxalinylovou skupinu případně substituovanou X a Y, eee) naftyridilovou skupinu případně substituovanou X a hhh) , nebo 173 B znamená nenasycenou 4-atomovou spojovací skupinu obsahující jeden atom dusíku a tři atomy uhlíku; M znamená a) H, b) Ci-ealkylovou skupinu, c) C3-scykloalkylovou skupinu, d) —(CH2)mORe6, nebo e) -(CH2)nR67Ró8; 7, znamená a)0, b) S nebo c)NM; W znamená a)CH, b) N nebo c) S nebo 0 když Z znamená NM; X a Y každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící a) vodík, b) halogen, c) NO2, d) N3 e) Ci-ealky1thio, 174 · ···· ·· ··«« ·· · · · ♦ • ··· · 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 999 99 999 f) 0 Ci -Csalkyl—S~, g) 0 II Ci-C6alkyl-S- , 0 h) Ci-Cealkyl i) Ci-Cóalkoxy, j) f ormyl, k) 0 !' Ci-Cealkyl-C- 1) 8 Ci-Cóalkyl-O-C-, m) 0 II heteroary1-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo ···· PATENTOVÉ NÁROKY

1'

f) H-C- ,

g) Ci-Cealkyl-O-C-,

h) S1R84R85R86-O-C-, kde Re4, Res a Rs6 každý nezávisle znamenají Ci-ealkylovou skupinu,

184 • · · · ⁰P

IIll

i) CH3-S-C1-Cealky1-S-,

IIII

OO

O

II

j) HC=CCH₂OC-, o

H

k) C6H5-O-C-, kde fenylová skupina může být případně substituovaná halogenem,

O

l) HO-CH2-C-,

m) (Ci-Csalkyl)2N-,

n) Ci-Csalkyl-NH-,

o) amino,

O n

p) Ci-C6alkyl-S-,

II

q) C6H5CH2OC-, nebo

II

r) R98-C-, kde R98 znamená fenylovou skupinu, 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu obsahující 1-3 0, N nebo S a připojenou k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku, nebo 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-4 0, N nebo s a připojenou k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku.

1-3 O, N, nebo S, připojenou k fenylovému substituentu přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná R96.

183 • ·♦· ♦ · · · · · ·· • · · · ·· ··· · ···· ·· • · · · ····

OH

N

II

p) Ci-C₆alkyl-C ,

q) fenyl případně substituovaný R96, nebo

r) S- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 0, N nebo S a připojenou k fenylovému substituentu přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná R96, a

R96 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) Ci-Csalkyl-OH,

b) Ci-Csalkyl-O-C-,

c) CH₃-C-Ci-C₆alkyl-ř>-,

d) kyan,

e) formyl,

OH z

N

1'

y) Ci-C6alkyl-C- , kde Re4 má význam uvedený výše,

z) kyan, aa) karboxyl bb) CF3, cc) merkapto, ti dd) Ci-Cealkyl-C-O-,

O ee) CóHs-O-C-, kde fenylová část muže být případně substituovaná halogenem nebo Ci-Cealky1ovou skupinou,

II ff) C₆H₅(CH2)1-6O-C-, o

II gg) Re5O—(CH2)1 -6~C^— kde Res má výše uvedený význam, nebo

O

II hh) SÍR99R100R1o1-O-CH2-C-, kde R99, R100 a R101 každý

176 nezávisle znamenají Ci - ealky1ovou skupinu; nebo

Q a každá ze skupin Ri a Ra tvoří -O-CH2-O;

Re 2 znamená

a) H

b) Ci- šálkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nebo

c) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více OH skupinami nebo Ci-salkoxyskupinami;

E znamená

a) NR69,

b) —S(=0)i, kde i znamená 0, 1 nebo 2, nebo

c) 0;

R63 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-ealkyl,

c) -(CH2)q-aryl, a

d) halogen;

Re6 znamená H nebo Ci-«alkylovou skupinu;

Rď7 a Rď8 každý nezávisle znamenají H nebo Ci - ztalkylovou skupinu nebo NR67R68 společně tvoří -(CH2)m^-;

Ró9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

ΧΊΊ

• ♦ ··· • · * •44 • • · • • • · · ··♦

1'

u) Ci-Cealkyl-S-C- ,

175 • ···· ·· ··«« í í ·♦ « • ··♦ ·· ,·.

• · · · ·.

• · · ·· ······ .. .«,· ·· o

II

v) NC-(CH2)rO-C- , kde r znamená 1-6,

O

w) C6H5CH2-O-C-,

O

x) C₆H₅-O-C- , ^ORe 4

N

1«

Ci-C6alkyl-C- kde Re4 má výše uvedený význam, kyan, karboxyl,

CFa,

O

II

Ci-Cealkyl-C-O- ,

O

II

CeHs-Ó-C- , kde fenylová část skupiny může být případně substituovaná halogenem nebo (C1-C6)alkylovou skupinou,

O

II

NReoRei-C- kde R60 a Rei mají význam uvedený výše,

O O

II

R91-NH-C- nebo R91-C-NH- , kde R91 znamená 5- nebo

1) halogen,

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde :

R¹ znamená

a) H,

b) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-ealkoxy a Ci-eacyloxy.

c) C3-6cykloalky1ovou skupinu nebo

d) Ci-ealkoxyskupinu;

L znamená kyslík nebo síru;

A znamená

a)

b)

c) 5-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující j eden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující S,

145

d)

e)

N a O, kde uvedená 5-členná heteroaromatická skupina je připojená přes atom uhlíku a může být kromě toho kondenzovaná na benzenový nebo na naftylový kruh, a uvedená heteroaromatická skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty Re, 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující nejméně jeden atom dusíku, kde uvedená heteroaromatická skupina je připojená přes atom uhlíku a uvedená 6-členná heteroaromatická skupina může být kromě toho kondenzovaná na benzenový nebo na naftylový kruh, a tato heteroaromatická skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty R9, skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující β-karbo1in-3-y1 nebo indolizinyl připojenou prostřednictvím 6-členného kruhu a případně substituovanou jedním až třemi R9,

f) , nebo

g) kde R2 a R3 každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

a) H

146

b)F,

c)Cl,

d)Br,

e) Ci-ealkyl,

f)NO2,

g)I,

h) Ci-6alkoxy,

i)OH,

j) amino,

k) kyan, nebo

l) R2 a R3 společně znamenají -O(CH2)h~O;

kde R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a)H,

b) Ci-2alkyl,

c) F, nebo

d)OH;

R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a)H,

b)CF

c) Ci-3alkyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

d) fenyl, případně substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,

e) Rs a Re společně tvoří 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obecného vzorce

147

f) kde D znamená S, O nebo Rsó, kde Reó znamená H nebo Ci-6alkylovou skupinu, nebo

g) R5 a R6 společně společně znamenají -(CH2)k-, když

R7 znamená skupinu odnímající elektrony;

Re a R7 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenaj í:

a) skupinu odnímající elektrony,

b) H,

c) CF₃

d) Ci-₃alkylovou skupinu případně sunbstituovanou jedním atomem halogenu,

e) fenylovou skupinu s výhradou, že nejméně jeden z Re a R7 znamená skupinu odnímající elektrony, nebo

f) Re a R7 společně znamenají 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obecného vzorce

O // <c-c_K

U znamená:

a) CH2,

b) 0,

c) S nebo

d) NRie;

R16 znamená:

148 *

a) H nebo

b) Ci-salkylovou skupinu;

kde Re znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-ealkoxy,

i) Ci-6alkoxykarbony1,

j) Ci-ealkylthio,

k) Ci-óacyl,

l) -NR17R18,

NOH •1

m) -C-R87, kde Re7 znamená H nebo Ci-6alkylovou skupinu,

n) Ci-6alky1ovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující OH, sulfamoyl, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR17R18,

o) C2-ealkylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma R19,

p) fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma R19,

q) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O, případně substituovanou jedním nebo dvěma R19, nebo

149 ·««· ·· <·<· ·«

R17 a Rí8 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H

b) Ci-^alkyl,

c) C5-6cykloalkyl, nebo

d) R17 a Rie společně s atomem dusíku tvoří 5- nebo

2. Sloučenina podle nároku l,kde

A znamená kde Qi, R2 a R3 mají význam uvedený výše.

2) Ci-6alkyl,

3. Sloučenina obecného vzorce (IA) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

Ri znamená H, Ci-salkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-salkoxy a Ci-sacyloxy, nebo C3-6cykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

R₂ a R3 každý nezávisle znamenají

a)H,

b)F,

c)Cl,

d)Br,

e) Ci-6alkyl,

f)NO2,

g)I,

h) Ci-&alkoxy,

168 • · · · ·· ··· · • · • · ♦ · • · • ·

i) OH,

j) amino, nebo

k) kyan, a

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) NOz,

d) N₃

e) Ci-ealky1thio,

II

f) Ci-Cealkyl-S- ,

I»

g) Ci-C6alkyl-S- ,

h) Ci-Cealkyl

i) Ci-C6alkoxy,

j) formyl,

II

k) Ci-Cealkyl-C-,

l) Ci-Cealkyl-O-L-,

II

m) Ci-Cealkyl-C-O-,

O |l

n) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo

3) NO2,

4. Sloučenina obecného vzorce (IA)

O

Q

IA nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

Ri znamená H, Ci-ealky1ovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-salkoxy nebo Ci-eacyloxy, C3-ecykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

R2 a R3 každý nezávisle znamenají H nebo F; nebo R2 a R3 společně znamenají

O

182 • · · · ·· ···· ·· · • · · · ···· ··· · ···· · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · ··· ·· · · ·

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) Ns,

d) N0₂,

e) Ci-ealky1thio,

O (l

f) Ci-Cealkyl-S- ,

O

g) Ci-Cealkyl-S- ,

O

h) Ci-C₆alkyl

i) Ci-Cealkoxy,

j) formyl,

O

II

k) Ci-Cealkyl-C- ,

O

I»

l) Ci-C₆alkyl-O-C- ,

O

I»

m) Ci-Cealkyl-C-O- ,

n) (Ci-Cealkoxy)2N- ,

o) 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahují

• 4 • ««4 • « 4 4 4 444 • • • • • 4 4« • 44

• « • · · • · • · · • · ·· 4

b) Ci-6alkyl,

c) -(CH2)q-aryl,

d) -CO2R81,

e) COR82,

f) -C(=O)-(CH₂)q-C(=O)R₈i,

g) -S(=O)_z-Ci-6alkyl,

h) -S(=0)z-(CH2)q-aryl, nebo

i) -(C=O)j-Het, kde j znamená O nebo 1;

Zi znamená

a) -CH2- nebo

b) -CH(R₇o)-CH₂-;

Z2 znamená

a)-O2S-

b)-0-,

c)-S-,

d) —SO—, nebo

e) -N(R₇i)-;

Z3 znamená

a)S,

b)SO,

c) SO2, nebo

d)O;

Ai znamená H nebo CH3;

A2 znamená

178

• ·· « *· • • ··· • · ··· • • • * • • · • · • · ·♦· ··· ·· >··*

* · • · • · • · ·· ···

a) Η,

b) ΟΗ-,

c) CH3CO2-,

d) CH3-,

e) CH3O“,

f) R₇₂O-CH2-C(O)-NH-,

g) R₇2O-C(O)-NH-,

h) R₇3-C(O)-NH-,

i) (C1-C2)alkyl-O-C(O)- , nebo

j) HO-CH2; nebo

Ai a A2 společně znamenají ⁰ | J nebo

b) 0=;

Rď4 znamená H nebo CH3-;

m znamená 4 nebo 5; n znamená 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5; y znamená 0 nebo 1; P znamená 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5; w znamená 1, 2 nebo > 3 » q znamená 1, 2, 3, nebo 4; z znamená 0 nebo 1;

R65 znamená

a) R₇4OC(R75)(R₇6)^—C(0)^—,

b) R7₇OC(O)-,

c) R?8(0)-,

179

d) R79~SC>2~, nebo

e) R₈o-NH-C(0);

R70 znamená H nebo (C1-C3)alkylovou skupinu;

R71 znamená

a) R74OC(R75)(R?6)-C(O)-,

b) R77O-C(O)-,

c) R₇8-C(O)-,

d) o

f) H₃C-C(O)-(CH₂)2-C(0)~,

g) R79-SO2-,

i) R₈0-NH-C(O)-,

R72 znamená

a) H,

b) CH₃,

c) fenyl-CH2-, nebo

d) CH₃C(O)-;

R73 znamená (Ci-C3)alkylovou nebo fenylovou skupinu;

R74 znamená H, CH3, fenyl-CH2 nebo CH3-C(O)-;

180 • · · · · ·· ··· · · ··· ·· • · · · ···· • · · · · ·

R75 a R76 každý nezávisle znamenají H nebo CH3, nebo R75 a R76 společně znamenají -CH2CH2-;

R77 znamená (C1--C3)alkylovou nebo fenylovou skupinu;

R78 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C4)alkyl, aryl-(CH₂)n1, CIH2C, CI2HC, FH2C-, F2HC- a (C3-C6)cykloalkyl;

R79 znamená CH3; -CH2CI, -CH2CH=CH2, arylovou skupinu nebo -CH2CN;

Reo znamená -(CH2)ni-ary1, kde n¹ znamená 0 nebo 1;

Rei znamená

a) H,

b) Ci-6alkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující OH, halogen a CN,

c) -(CH2)q-ary1ovou skupinu kde q má význam uvedený výše, nebo

d) -(CH2)q-ORs3, kde q má význam uvedený výše;

Re 2 znamená

a) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující OH, halogen a CN,

b) -(CH2)q-arylovou skupinu kde q má význam uvedený výše, nebo

c) -(CH2)q-ORe3, kde q má význam uvedený výše;

181

Rs₃ znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-₆alkyl,

c) -(CH2)q-aryl, kde q má výše uvedený význam; nebo

d) -C(=O)Ci-ealkyl; a aryl znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl nebo naftyl, kde uvedený fenyl, pyridyl nebo naftyl mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující halogen, -CN, OH, SH, Ci-ealkoxy nebo Ci-ealkylthio.

4) Na,

II

4 4 · ··

c) Cl-óalkylovou skupinu, nebo

d) benzylovou skupinu;

Rso a Rs1 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) OH,

c) Ci-6alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou -NR48R49, kde R48 a R49 mají význam uvedený výše,

d) Rso a R51 společně znamenají =0;

R52 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku,

b) 5- nebo 6-člennou aromatickou, případně benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a 0, kde substituenty (a) a (b) mohou být případně substituované jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující -NO2, CF3, halogen, -CN, OH, fenyl, Ci-salkyl, Ci-salkoxy a Ci-sacyl,

c) morfolinyl,

d) OH,

e) Ci-ealkoxy,

f) -NR48R49 kde R48 a R49 mají význam uvedený výše,

g) —C(=0)—R59, nebo

h)

161 • · · ·

R53 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) formy1,

c) Ci-4alkyl,

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-6cykloalkyl,

g) -P(O)(OR37)(OR38) a

h) -SO2R39, přičemž R37, R38 a R39 mají význam uvedený výše;

R59 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) morfolinyl,

b) OH, a

c) Ci-6alkoxy;

h znamená 1, 2 nebo 3; i znamená 0, 1 nebo 2;

j znamená 0, nebo 1;

k znamená 3, 4 nebo 5;

r znamená 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6;

t znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6;

u znamená 1 nebo 2; a

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) NO2,

d) N3

162 ···· ·« ··«· • « • ·· • ·♦·· • ·· • ·· ·· ···

e) Ci-ealky1thio,

II

f) Ci-Cealkyl-S- ,

g) Ci-Csalkyl-S- ,

II o

h) Ci-Cealkyl

i) Ci-C6alkoxy,

j) formyl,

O

II

k) Ci-Csalkyl-C-

II

l) Cl-Csalky1-O-C-

m) -sulfamoyl (H2NSO2-), η) -NHOH,

O

o) Cl-Cealky1-C-O0

II

p) heteroary1-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo

4 444 «« • · 4 4 ·4«·

5. Sloučenina, kterou je sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin podle podle příkladů 1-97 uvedených v popisu vynálezu.

185 ··«· 444444 44 · • · · 4 4 4·· • ·· 4 4 444 4 ·· • ♦ · 4 · · 4 4· • 4 · · 4 44 • · · 44 444 44444

5) Ci-6alkyl-S~,

5-, 6- nebo 7-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O,

c) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, nebo

d) 5-, 6-, nebo 7-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O, kde substituenty (c) a (d) mohou být případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující karboxyl, halogen, -CN, formyl, CF3, -NO2, Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy, Ci-óacyl, C1 -ealkylthio, a Ci-óalkoxykarbony1;

R46 a R47 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) fenylovou skupinu,

160 * ·4 44···« • · · · ··

6. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelným pomocným prostředkem, ředidlem nebo nosičem.

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N nebo S.

II

n) CeHs-C-

o) amino,

p) Ci-Cealkylamino-,

q) di(Ci-Cóalkyl)amino-,

r) (Ci-Cójalkyl-C-NRóoRói, kde Róo a Rói každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cóalkylovou skupinu,

s) OH,

t) hydroxy(Ci-Cealky1)

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu

169 • · • · obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N nebo S.

o) C₆H5-c!-

p) amino,

q) Ci-Cealkylamino-,

r) di(Ci-Cealkyl)amino-,

U

s) (Ci-Ce)alky1-C-NR6oRe1, kde Reo a Rei každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu,

t) OH,

u) kyan,

v) hydroxy(Ci-C6alkyl)

O

w) Ci-C₆alkyl-S-C- ,

O »·

x) NC-(CH₂)r-C- , kde r znamená 1-6,

O l|

y) C₆H₅CH₂-O-C-,

O

II

z) C6H5-O-C- , ^0R₈ 4

N

II aa) Ci-Cealky1-C- , kde R₈4 znamená vodík nebo

Ci-óalkylovou skupinu,

O

II bb) Re5O-(CH₂)i-6-C-, kde R₈5 znamená vodík,

Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou

170 • · · · jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, ι-ealkoxy nebo Ci-sacyloxy, C3-8cyk1oalky1 nebo Ci-ealkoxy;

N-ORe 4

II cc) H-C- , kde Rs4 má výše uvedený význam dd) ee) ff) gg) hh) ii) j j) kk)

11)

M

V

I

M

171 • · · · • · · · · · • · • · · · • ·♦ mm)

X,

N—N

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 atomy O, N nebo S,

O

C₆H₅(CH2)1-6-O-C-, o

II

R85O-(CH2)1-6-O-C-, kde Res má výše uvedený význam,

O ||

S1R99R100R1o1-O-CH2-C- , kde R99, R100 a R101 každý nezávisle znamenají Ci-6alkylovou skupinu; nebo

167

Q a každý Ri a R2 společně tvoří skupinu -O-CH2-O.

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu skupiny obsahuj ící zahrnuj ící 0 II 1-3 heteroatomy zvolené 0, N a S, ze 11) C6H5-C- , 0 12) -(Ci-C₆)al ky1-C-NR&oRe1, kde Reo a Ré 1 každý

nezávisle znamenají vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu,

13) OH,

14) hydroxy(Ci-C6alkyl),

O

II

15) Ci-Cealkyl-S-C-,'

O

II

16) NC-(CH₂)r-O-C- , kde r je 1-6,

O

I»

17) C₆H₅CH₂-O-C- ,

18) -CH2-R8O, kde Reo znamená

a) -OR32 kde R32 má výše uvedený význam,

b) -SR32 kde R32 má výše uvedený význam,

c) -NR32R33 kde R32 a R33 mají výše uvedený význam, nebo

d) 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou skupinu

166 • · · · ·φ· • · · · • · • · · « • · obsahující 1-4 atomy O, S nebo N, ^ORs 4

N

6) Ci-ealkyl-S-,

II

7) formyl,

II

8) Ci-ealkyl-C-,

165 • «· • ···· e· • · · ··· · · ···· • 9 · «·· « 9 • ·· • * ♦ < · · 9 9 9 9 • 9 99 • · · ··· 99 • 99 • 999

o

II

9) Ci-ealkyl-O-C- ,

O |l

10) heteroaryl-C- , kde heteroaryl znamená 5- nebo

6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující O, N nebo S.

II

q) C6H5-Cr) amino,

s) Ci-Cealkylamino-,

t) di(Ci-Cealkyl)amino-,

O

u) (Ci-Ce)alkyl-C-NR6oRó1, kde Rďo a Rei každý

163 • ·♦ · nezávisle znamenají vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu,

v) OH,

w) kyan,

x) hydroxy(Ci-C6alkyl)

O

y) Ci-Csalkyl-S-Č- , tl

z) NC-(CH₂)r-C- , kde r znamená 1-6, aa) C6H5CH2-O-C-, bb) CeH₅-O-C- , ^ORs 4

N • I cc) Ci-C6alkyl-C- , kde Rs4 znamená vodík nebo

Ci-6alkylovou skupinu,

II dd) Re5O—(CH2)1-6-C-, kde Res znamená vodík,

Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující F, Cl, OH, Ci-8alkoxy nebo Ci-sacyloxy, C₃-ecykloalkyl nebo Ci-ealkoxy;

N-ORe 4 li ee) H-C- kde Re4 znamená vodík nebo Ci-ealkylovou skupinu, ff) substituovanou nebo nesubstituovanou C6-C1oary1ovou

164 * ··· · » · · · skupinu, gg) substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, kde uvedený kruh je navázán přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku k fenylovému substituentu, hh) monocyklickou nebo bicyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-3 atomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, N a S, kde uvedený kruh je navázaný k fenylovému substituentu přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku, a kde heteroaromatická skupina může být dále kondenzovaná na benzenový nebo naftalenový kruh;

kde substituenty pro skupiny uvedené pod (p),(q), (ff), (gg) a (hh) mohou tvořit 1 nebo 2 skupiny zvolené z následujících skupin:

6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu která případně obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující S, N, 0, a může být dále případně substituovaná, včetně substituce na dalším atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující Ci-3alkyl, formyl, 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou skupinu obsahující 1-3 atomy 0, N O

II nebo S, -C-NR88R89 kde Rss a Re9 každý nezávisle znamenají vodík nebo Ci-ealkyl, SO2R90 kde R90 znamená H nebo Ci-6alkylovou, nebo Ci-3acylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo více F, Cl nebo OH;

R19 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) formyl,

f)CF3,

g)NO2,

h) Ci-ealkoxy,

i) Ci-ealkoxykarbonyl,

150

• <44· • 4 444« 44 • · · • 4 4 • 4 * • 4 44 4 • 444 4 4 • «4 4 • 4 4 • 4 • 4 • 4 4 • 4 44 4 4 4« 44 4 44 4 4 «

j) Ci-ealky1thio,

k) Ci-6acyl,

l) Ci-ealkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR17R18,

m) fenyl,

n) -C(=O)NR20R21,

o) -NR17R18,

P) -N(R₂o)(-SO2R22),

q) -SO2-NR20R21 a

r) -S(=0)1R2 2;

R20 a R21 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující

a) H,

b) Ci-6alkyl a

c) fenyl;

R22 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) Ci-4alkyl a

b) fenyl případně substituovaný Ci-4alkylovou skupinou;

kde R9 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) karboxyl,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) f ormy1,

f)CF3,

g)NO2,

151 • ·· • 44·· 9* ♦ · · ··· · · ···· ·· • < · ··· · · • ·· • • • · · · • · · · • • 44· ♦ · · ·♦· 4* ♦ · · ··· ·· • ·· 9

h) Ci-6alkoxy,

i) Ci-6alkoxykarbony 1,

j) Ci-6alkylthio,

k) Ci-eacyl,

l) -NR2 3R24 ,

m) Ci-ealkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, Ci-salkoxy, Ci-sacyl a -NR23R24,

n) C2-8 alkylfenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma R2 5,

o) fenyl, případně substituovaný jedním nebo dvěma R25,

p) 5- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy ze skupiny zahrnující S, N a 0, případně substituovanou jedním nebo dvěma R25, nebo

q)

R23 a R24 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupinu ze skupiny zahrnující:

a) H,

b) formyl,

c) Ci-4alkyl,

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-ócykloalky1, nebo

g) R23 a R24 společně s atomem dusíku tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu která případně obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující S, N, 0, a může být dále případně substituovaná, včetně substituce na

152 uvedeném dalším atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyrimidyl, Ci-3alkyl a Ci-3acyl;

R25 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

a) karboxy1,

b) halogen,

c)-CN,

d) merkapto,

e) f ormy1,

f)CF3,

g)N0

h) Ci-ealkoxy,

i) Ci-óalkoxykarbonyl,

j) Ci-6alkylthio,

k) Ci-eacyl,

l) fenyl,

m) Ci-ealkyl případně substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující OH, azido, Ci-salkoxy, Ci-sacyl, -NR32R33, -SR34, -O-SO2R35 nebo

R36—<^~^~^NH'^C0~⁰'

n) -C(=O)NR₂₆R27,

o) -NR23R24,

p) -N(R₂6)(-SO2R22),

q) -SO2-NR26R₂7, nebo

r) -S(=0)íR22,

s) -CH=N-R₂8, nebo

t) -CH(OH)-SO₃R31;

R₂2 má význam uvedený výše;

R26 a R27 mají při každém výskytu stejný nebo různý

153

význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující: a) H, b) Ci-6alky1, c) fenyl nebo d) toly1; R2 8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující: a) OH, b) benzyloxy, c) -NH-C(=O)-NH₂, d) -NH-C(=S)-NH₂, nebo e) -nh-c(=nh)-nr₂9R3o; R2 9 a R30 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenaj i a) H nebo b) Ci-Aalkylovou skupinu připadne substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinou; R3 1 znamená a) H nebo b) sodíkový iont; R3 2 a R33 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující: a) H, b) formyl, c) Ci-Aalkyl,

154 • · · ·

d) Ci-4acyl,

e) fenyl,

f) C3-6cykloalkyl,

g) R32 a R33 společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N, O, případně substituovanou, včetně substituce na atomu dusíku, skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyrimidyl, Ci-3alkyl, a Ci-3acyl,

h) -P(O)(OR37)(OR38), nebo

i) -SO2-R39;

R34 znamená

R35 znamená Ci-3alkylovou skupinu;

R36 znamená

a) Ci-ealkoxykarbonylovou skupinu nebo

b) karboxylovou skupinu;

R37 a R38 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenaj í

a) H nebo

b) Ci-3alkylovou skupinu;

R39 znamená skupinu ze skupiny zahrnující:

155

Φ · · Φ • φ · · • · · · ·· ··♦ · · φ φ φ φ· • · · · φφφ· ♦ · ♦ φ· φ • · · φφ φφφ· ·

a) methyl,

b) fenyl, nebo

c) tolyl;

K znamená

a) 0,

b) S, nebo

c) NR40, kde R40 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, formyl, Ci-4alkyl, Ci-4acyl, fenyl,

C3-6cykloalkyl,, -P(0)(OR37)(OR38) a -SO2-R39, kde R37, R38 a R39 mají význam uvedený výše;

R10, R11, R12, R13, R14 a R15 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

a) H,

b) formyl,

c) karboxy1,

d) Ci-6alkoxykarbony1,

e) Ci-ealkyl,

f) C2-ealkeny1, kde substituenty označené (e) a (f) jsou případně substituované skupinou ze ze skupiny zahrnující OH, halogen, Ci-6alkoxyl, Ci-eacyl, Ci-ealkylthio, nebo Ci-6alkoxykarbonyl, nebo fenyl případně substituovaný halogenem,

g) aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující karboxyl, halogen, -CN, formyl, CF3, NO2,

156

99 9 • · · · • · • · · · • · • · • · ·

Ci-6alkyl, Ci-ealkoxy, Ci-6acyl, Ci-6alkylthio, a Ci-6alkoxykarbony1;

h) -NR42R43,

i) OR44,

j) -S(=O)í-R45,

k) -SO₂-N(R46)(R47), nebo

l) skupinu zvolenou ze skupin následujících vzorců:

R19 má význam uvedený výše;

T znamená

a)0,

b) S, nebo

c)SO2;

R42 a R43 mají při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají skupinu ze skupiny zahrnující:

a)H,

b) C3-6cykloalkyl,

c) fenyl,

157 • · · ·

d) Ci-6acyl,

e) Ci-ealkyl případně substituovaný OH,

Ci-óalkoxyskupinou případně substituovanou OH, 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři atomy zvolené ze skupiny zahrnující S, N a O, fenylovou skupinou případně substituovanou OH,

-NR48R49, nebo

R54

f) R55-CH- , ogenem,

g)

V znamená

a) O,

b) CH2, nebo

c) NR 5 6 ;

R48 a R49 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H nebo

b) Ci-4alkylovou skupinu;

R54 znamená

a) OH,

b) Ci-4alkoxyskupinu, nebo

c) -NR57R58;

158

R55 znamená

a) H nebo

b) Ci-7alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou zahrnující indolyl, OH, merkaptyl, imidazolyl, methylthio, amino, fenyl případně substituovaný OH, -C(=O)-NH2, -CO2H nebo -C(=NH)-NH₂;

R56 znamená

a) H,

b) fenylovou skupinu, nebo

c) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou OH;

R57 a R58 mohou mít při každém výskytu stejný nebo různý význam a znamenají

a) H,

b) Ci-salkylovou skupinu,

c) Ci-3cykloalkylovou skupinu, nebo

d) fenylovou skupinu;

R44 znamená

a) Ci-ealkylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující Ci-ealkoxy nebo Ci-&hydroxy, C3-6cykloalkyl, 6-člennou aromatickou případně benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku, která může být substituovaná jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující -NO2, CF3, halogen, -CN, OH, Ci-salkyl,

159 • ·· ·

Ci-salkoxy a Ci-sacyl, b) vQ^N-(CH₂)t— > c) fenylovou skupinu nebo d) pyridylovou skupinu; R45 znamená a) Ci- 1ealkylovou skupinu, b) C2-1ealkenylovou skupinu, kde substituenty (a) a (b) mohou být substi tuované Ci-ealkoxykarbonylovou případně skupinou nebo

7. Způsob léčby bakteriální infekce savce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci kterého je zapotřebí léčit.