CZ20013800A3 - Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou - Google Patents
Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013800A3 CZ20013800A3 CZ20013800A CZ20013800A CZ20013800A3 CZ 20013800 A3 CZ20013800 A3 CZ 20013800A3 CZ 20013800 A CZ20013800 A CZ 20013800A CZ 20013800 A CZ20013800 A CZ 20013800A CZ 20013800 A3 CZ20013800 A3 CZ 20013800A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorph
- provides
- diabetes mellitus
- compound
- prophylaxis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se vztahuje k novému léčivému přípravku, způsobu jeho přípravy a jeho použití v medicíně.
Mezinárodní patentová přihláška, publikační číslo W094/05659, popisuje určité deriváty thiazolidindionu, u kterých byly zjištěny hypoglykemické a hypolipidemické účinky, včetně soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (dále také sloučenina (I)).
Mezinárodní patentové přihlášky, publikační čísla W099/31093, W099/31094 a WO99/31095, popisují každá odlišné hydráty sloučeniny (I).
Nyní se zjistilo, že sloučenina (I) existuje v nové polymorfní formě, která je zvláště vhodná pro objemný přípravek a pro manipulaci. Novou formu lze připravit efektivním, hospodárným a reprodukovatelným způsobem zvláště vhodným pro přípravu ve větším rozsahu.
Nová polymorfní forma (polymorf) má rovněž výhodné farmaceutické vlastnosti a ukazuje se jako zejména užitečnou pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a některými jejich komplikacemi.
Podstata vynálezu
V souladu s tím přítomný vynález poskytuje polymorfní formu soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyjbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, charakterizovanou tím, že:
(i) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1763, 912, 856 a 709 cm-1, a/nebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 1762, 1284, 912 a 888 cm“1, a/nebo (iii) poskytuje 13C spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu obsahující píky při 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5,
171,0, 178,7 ppm a/nebo (iv) poskytuje difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD), který ukazuje mřížkové vzdálenosti při 5,87, 5,30, 4,69,
4,09, 3,88, 3,61, 3,53 a 3,46 (10-10m).
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf infračervené spektrum v zásadě shodné s obr. 1.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf Ramanovo spektrum v zásadě shodné s obr. 2.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu v zásadě shodné s obr. 3 a/nebo tab. 1.
V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD) v zásadě shodnou s obr.
a/nebo tab. 2.
Tento vynález obsahuje polymorf izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s jinými látkami, například se známými formami sloučeniny (I) (neboli původního polymorfu) nebo jakoukoli jinou látkou.
Tak v jednom aspektu je zde poskytnut polymorf v izolované formě.
V dalším aspektu je zde poskytnut polymorf v čisté formě.
V dalším aspektu je zde poskytnut polymorf v krystalické formě.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob přípravy polymorfu, charakterizovaný tím, že sloučenina (I) se suspenduje v acetonu, výhodně v inertní atmosféře jako je dusíková a míchá se za zvýšené teploty, výhodně za teploty zpětného toku, po dlouhou dobu, například 17 hodin, a po této době se polymorf izoluje z reakční směsi.
V alternativním způsobu se roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu naočkuje při zvýšené teplotě, například 50 °C krystaly polymorfu a poté ochladí, výhodně na teplotu v rozmezí od 20 °C do 25 °C, aby se dostal polymorf. Poté se polymorf získá z denaturovaného ethanolu. Roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu se běžně připraví rozpuštěním sloučeniny (I) v požadovaném množství denaturovaného ethanolu při zvýšené teplotě, například při 60 °C.
Běžně se polymorf získá z reakční směsi filtrací a následným vysušením, obvykle za zvýšené teploty, například 50 °C.
V dalším aspektu přítomný vynález rovněž poskytuje způsob přeměny polymorfu na sloučeninu (I), ve kterém roztok polymorfu ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton nebo ethanol, se naočkuje sloučeninou (I). Obecně se roztok polymorfu získá rozpuštěním polymorfu za zvýšené teploty v rozpouštědle, jako je aceton nebo ethanol.
Sloučenina (I) se připraví známými způsoby, jako jsou ty, které jsou popsané ve W094/05659. Údaje z W094/05659 jsou zde zahrnuty odkazy.
Aby se předešlo pochybnostem, pojem sloučenina (I), jak se zde používá, se vztahuje na formu soli 5-[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin--2,4-dionu s kyselinou maleinovou, jak je popsána a charakterizována v mezinárodní patentové přihlášce, publikační číslo WO94/05659.
Pokud se zde používá pojem denaturovaný ethanol , znamená ethanol obsahující malá množství methanolu, obvykle až 5 % objemových methanolu, jako je od 0,9 % objemového do 5 % objemových methanolu, například ethanol obsahující 4 % objemová methanolu.
Pokud se zde používá pojem profylaxe stavů souvisejících s diabetes mellitus, zahrnuje tento pojem léčbu stavů, jako je inzulínová rezistence, poškozená tolerance glukózy, hyperinzulinemie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus II. typu.
Stavy související s diabetem zahrnují hyperglykemii, inzulínovou rezistenci a obezitu. Další stavy související s diabetem zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární nemoci, zejména atherosklerozu, určité poruchy příjmu potravy, zvláště regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů, trpících poruchami souvisejícími s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa a poruchami souvisejícími s nadměrným příjmem potravy, jako je obezita a anorexia bulimia. Doplňkové stavy související s diabetem zahrnují polycystický ovariální syndrom a steroidy indukovanou • ·· ♦♦ · ·· ·· tt t 9 · ··· · · * · ttt ·· ·· »·* ·· ···· inzulínovou rezistenci.
Komplikace stavů souvisejících s diabetes mellitus zde zahrnují ledvinové nemoci, zejména ledvinové nemoci související s rozvojem diabetů II. typu včeně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerozy a renální nemoci v závěrečném stadiu.
Jak je zmíněno výše, sloučenina podle poskytnutého vynálezu má výhodné léčebné vlastnosti: přítomný vynález v souladu s tím poskytuje polymorf pro použití jako účinnou léčivou látku.
Zejména přítomný vynález poskytuje polymorf pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Polymorf lze podat samotný nebo výhodněji jako farmaceutický přípravek rovněž obsahující farmaceuticky vhodný nosič. Přípravek polymorfu a jeho dávky jsou všeobecně takové, jak je popsáno u sloučeniny (I) v mezinárodních patentových přihláškách, publikační čísla WO94/05659 a WO98/55122.
V souladu s tím přítomný vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek obsahující polymorf a jeho farmaceuticky vhodný nosič.
Polymorf se obyčejně podává ve formě jednotkové dávky.
Účinnou sloučeninu lze podat jakoukoli vhodnou cestou podání, ale obvykle orálně nebo parenterálně. Pro toto použití se sloučenina obvykle použije ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým
4« 40 4 4440 • 0 0400 00·0
00004 40 ·
40 00 444 04 0000 nosičem, ředidlem a/nebo excipienciem, ačkoli přesná forma přípravku přirozeně závisí na způsobu podání.
Přípravky se připravují smícháním a vhodně se upravují pro orální, parenterální nebo místní podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních tekutých přípravků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, prášků k rozpuštění, injekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních pomůcek. Orálně podávané přípravky jsou upřednostňovány, zejména tvarované orální přípravky, protože jsou pohodlnější pro celkové použití.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle přítomny v jednotce dávky a obsahují běžná excipiencia jako jsou pojivá, plniva, ředidla, tabletovací látky, mazadla, rozvolňovadla, barviva, příchutě a vlhčiva. Tablety mohou být potaženy podle způsobů dobře známých v oboru.
Vhodná plniva k použití zahrnují celulózu, manitol, laktózu a jiné podobné látky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearan hořečnatý. Farmaceuticky vhodná vlhčiva zahrnují laurylsíran sodný.
Pevné orální přípravky lze připravit běžnými způsoby míšení, plnění nebo tabletování a podobně. Opakované postupy míšení lze použít, aby se účinná látka rozdělila v celém přípravku u těch přípravků, které obsahují velká množství plniv. Takové postupy jsou samozřejmě běžné v oboru.
Tekuté orální přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, tinktur, nebo mohou být jako suché přípravky pro rozpuštění ve vodě nebo jiném vhodném nosiči před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, monooleinan sorbitanu nebo akacii, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervancia, například methyl- nebo propyl-para-hydroxybenzoan nebo kyselinu sorbovou a je-li žádoucí, běžná korigencia chuti a barviva.
Pro parenterální podání se tekuté formy jednotkové dávky připraví využitím účinné sloučeniny a sterilního vehikula. V závislosti na použité koncentraci lze sloučeninu bud’ suspendovat nebo rozpustit. Parenterální roztoky se obvykle připravují rozpouštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizací filtrací před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením. Výhodně lze ve vehikulu rozpustit pomocné látky, jako je lokální anestetikum, konzervans a pufrující látka. Pro zvýšení stability lze přípravek zmrazit po naplnění do lahvičky a vodu odstranit ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v zásadě stejným způsobem, s výjimkou toho, že účinná sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo toho, aby se rozpustila a sterilizuje se vystavením působení etylenoxidu před suspenzací ve sterilním vehikulu. Výhodné se do přípravku zahrnuje surfaktant nebo zvlčovadlo, aby se podpořilo i rovnoměrné rozdělení účinné sloučeniny.
Kromě toho mohou takové přípravky obsahovat další účinné látky, jako antihypertenziva a diuretika.
Kromě toho může být polymorf použit v kombinaci s
jinými antidiabetiky, jako jsou látky zvyšující sekreci inzulínu, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako je metformin, inhibitory alfa-glukosidasy, jako je akarbosa, beta-agonisty a inzulínem, jak je popsáno ve WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 nebo WO98/57636. Jiná antidiabetika, jejich množství a způsoby podání jsou popsány v publikacích uvedených výše. Přípravek polymorfu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou všeobecně popsány pro sloučeninu (I) v publikacích uvedených výše.
Podle běžné praxe mohou být přípravky doprovázeny napsaným nebo tištěným návodem k použití pro léčbu.
Zde používaný pojem farmaceuticky vhodný zahrnuje sloučeniny, přípravky a složky jak pro humánní, tak veterinární použití, například pojem farmaceuticky vhodná sůl zahrnuje sůl vhodnou pro veterinární použití.
Tento vynález dále poskytuje metodu léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo jiného savce, přičemž tato metoda zahrnuje podání účinného, netoxického množství polymorfu člověku nebo jinému savci, který ji potřebuje.
Účinnou látku lze pohodlně podat jako farmaceutický přípravek, který je zde definován výše, a tyto formy jsou zvláštním aspektem poskytnutého vynálezu.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací lze polymorf brát v dávkách, jak je popsáno výše.
Podobná dávkové schémata jsou vhodná pro léčbu a/nebo profylaxi jiných savců než je člověk.
• ·· ·· «« · · · · · ·· ···· • · · · · · ··· ·· ·· ···
V dalším aspektu přítomný vynález poskytuje použití polymorfu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Žádné toxikologické vedlejší účinky nejsou uváděny v léčbě uvedené výše sloučeninami podle poskytnutého vynálezu.
Následující příklady ilustrují přítomný vynález, ale žádným způsobem neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava polymorfu.
8,0 g sloučeniny (I) se suspenduje v 80 ml acetonu v atmosféře dusíku a výsledná suspenze se míchá za zpětného toku po dobu 17,5 h. Poté se směs ochladí na teplotu okolí a míchá po dobu 30 min. Produkt se izoluje filtrací, promyje acetonem a vysuší při 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 6,9 g (výtěžek 86 %) polymorfu.
Příklad 2
Přeměna polymorfu na sloučeninu (I).
18,0 g polymorfu se přidá do 450 ml acetonu a výsledná směs se zahřívá pod zpětným tokem v dusíkové atmosféře po dobu 30 min. Horký roztok se filtruje a zfiltrovaný roztok se odpaří destilací za atmosferického tlaku (zachytí se 270 ml acetonu). Koncentrovaný roztok se poté nechá vychladnout rychlostí přibližné 1 °C za min a při teplotě 50 °C se roztok naočkuje 0,09 g sloučeniny (I). Ochlazování rychlostí 1 °C za min pokračuje. Výsledná suspenze se míchá po dobu 1 h při teplotě okolí. Pevná látka se izoluje filtrací, promyje acetonem a vysuší při 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 15,1 g (výtěžek 84 %) sloučeniny (I).
• *· *· · ·· · · · · ·· • · · · · ·
9···· · • 4 · 4 4 4
449 44 44 444
94 • 4 4 · • · · · *
4 4
4949
Příklad 3
Konverze polymorfu na sloučeninu (I).
Směs 10,0 g polymorfu v 90 ml denaturovaného ethanolu se zahřeje v atmosféře dusíku, aby se dostal jasný roztok. Jasný roztok se míchá při teplotě 62 °C po dobu 30 min a poté se horký filtruje do nádoby předehřáté na 55 °C.
Filtr se promyje 10 ml horkého denaturovaného ethanolu. Teplota filtrátu se upraví na 60 °C před ochlazením, za míchání, rychlostí přibližně 1 °C za min. Chladící se směs se naočkuje při 52 °C 0,4 g sloučeniny (I) a pokračuje se v ochlazování rychlostí 1 °C za min za míchání. Výsledná suspenze se míchá po dobu 1 h při teplotě okolí. Pevná látka se izoluje filtrací, promyje denaturovaným ethanolem a vysuší při 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 8,4 g (výtěžek 84 %) sloučeniny (I).
Charakterizující údaje: Následující charakterizující údaje byly vytvořeny pro polymorf:
A. Infračervené absorpční spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze polymorfu v minerálním oleji se získalo za použití spektrometru Nicolet
710 FT-IR při rozlišení 2 cm v 1 cm-1 intervalech. Získané Pozice píků jsou následující: 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 617, 604, 596, 581, 539, 524 . Údaje se vyjádřily číslicemi spektrum ukazuje obr. l.
1763, 1702, 1643, 1623, 1578,
1302, 1284, 1261, 1243, 1224,
1081, 1055, 1033, 1015, 975,
776, 759, 744, 722, 709, 651,
505 cm-1.
B. Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum polymorfu se zaznamenalo přes skleněnou lahvičku za použití spektrometru Perkin Elmer
2000R při rozlišení 4 cm-1 a je zobrazeno na obr. 2 (osa X
M ♦ * ·· · · · ·· · 9 9 9 99 »«··
9 0 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 09 99 »·» ·* ···· zobrazuje intenzitu, osa Y zobrazuje Ramanův posun při 1800 až 200 cm-1). Excitace se dosáhlo za použití Nd:YAG laseru (1064 nm) s výkonem 400 mW. Pozice píků jsou následující: 1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290 a 235 cm1.
D. NMR v pevném stavu
Spektrum 90,56 MHz 13C CP-MAS NMR pro polymorf ukazuje obr. 3. Chemické posunysou uvedeny v tabulce 1. Údaje se zaznamenaly při teplotě okolí a 10 kHz spinové frekvenci na spektrometru Bruker AMX360 s 1,6 ms kříženou polarizací a časem opakování 15 s. Chemické posuny byly vztaženy na referenční karboxylátový signál testovacího vzorku glycinu, který má signál při 176,4 ppm vzhledem k tetramethylsilanu, a jsou považovány za změřené s přesností +/- 0,5 ppm.
Tabulka 1 13C Chemické posuny polymorfu
| Chemické posuny (ppm) | ||||
| 38,5 | 111,0 | 130,9 | 146,5 | 171,0 |
| 50,3 | 113,6 | 131,8 | 152,7 | 178,7 |
| 56,9 | 119,8 | 134,7 | 157,5 | |
| 66,0 | 129,1 | 138,7 | 169,5 | |
| E. Difrakce rentgenového | záření v ; | prášku (XRPD) |
XRPD polymorfu je ukázán dále na obr. 4 a souhrn XRPD úhlů a vypočítané charakteristiky mřížkové vzdálenosti polymorfu uvádí tabulka 2.
Údaje se získaly na difraktometru rentgenového záření Bruker D8 s theta/theta geometrií s anodou Cu, primárními a sekundárními Sollerovými štěrbinami, sekundárním monochromátorem a detektorem scintilace. Použily se následující podmínky akvizice:
Proud generátoru: Startovací úhel: Konečný úhel: Velikost kroku: Doba kroku:
Anoda : Cu
Napětí generátoru: 40 kV 40 mA
2,0 °2 theta 35,0 °2 theta 0,0020 °2 theta
2,5 s
Tabulka 2
Úhly difrakce rentgenového záření v prášku a vypočítané charakteristiky mřížkové vzdálenosti polymorfu
| 1 1 |Difrakční úhel | | (°2 theta) | | 1 Mřížková vzdálenosti (10_10m) | |
| 1 9,9 1 | 8,97 |
| 1 12,5 | | 7,07 | |
| 1 13,1 | | 6,78 | |
| 1 15,1 | | 5,87 | |
| 1 15,5 | | 5,72 | |
| 1 16,7 | | 5,30 | |
| 1 18,9 | | 4,69 | |
| 1 20,3 | | 4,38 | |
| 1 21,2 | | 4,19 | |
| 1 21,7 | | 4,09 | |
| 1 22,1 | | 4,02 | |
| 1 22,9 | 1_i | 3,88 | 1 |
·« ·· • · · ·
| 1 .1 j Difrakční úhel | | 1 Mřížková vzdálenost] |
| | (°2 theta) | I 1 | (10-10m) | |
| 1 1 1 23,4 | | 3,80 ] |
| 1 23,9 I | 3,72 | |
| 1 24,6 I | 3,61 | |
| 1 25,2 I | 3,53 | |
| 1 25,7 | | 3,46 | |
| I 26,3 | | 3,39 | |
| 1 27,1 | | 3,29 | |
| 1 27,5 | | 3,25 | |
| 1 27,9 | | 3,20 | |
| 1 28,7 | | 3,11 | |
| 1 29,1 | | 3,07 | |
| 1 30,1 | | 2,97 | |
| 30,5 | | 2,93 | |
| 1 30,8 | | 2,91 |
| 1 31,3 | | 2,85 | |
| 1 31,7 | | 2,82 | |
| 1 32,9 I | 2,72 | |
| 1 33,2 I | 2,69 | |
| 1 33,8 | | 2,65 | |
| 1 34,0 | 1 1 | 2,64 | 1 |
<ΖίθθΊ ~l»8oo
Claims (14)
1. Polymorfní forma soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (polymorf), charakterizovaná tím, že:
(i) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 1763, 912, 856 a 709 cm·'·, a/nebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při 1762, 1284, 912 a 888 cm”\ a/nebo (iii) poskytuje 13C spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu obsahující píky při 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5,
171,0, 178,7 ppm a/nebo (iv) poskytuje difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD), který udává mřížkové vzdálenosti při 5,87, 5,30, 4,69,
4,09, 3,88, 3,61, 3,53 a 3,46 (10-10m).
2. Polymorf podle nároku 1, který poskytuje infračervené spektrum v zásadě shodné s obr. 1.
3. Polymorf podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje Ramanovo spektrum v zásadě shodné s obr. 2.
4. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, který poskytuje 13C spektrum nukleární magnetické rezonance v pevném stavu v zásadě shodné s obr. 3 a/nebo tab. 1.
5. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, který poskytuje difrakci rentgenového záření v prášku (XRPD) v zásadě shodnou s obr. 4 a/nebo tab. 2.
6. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 v izolované formě.
7. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 v čisté formě.
• ·
8. Polymorf podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 v krystalické formě.
9. Způsob přípravy polymorfu podle nároku 1, vyznačující se tím, že:
(a) sloučenina (I) se suspenduje v acetonu a míchá za zvýšené teploty po dlouhou dobu, nebo (b) sloučenina (I) v denaturovaném ethanolu za zvýšené teploty se naočkuje krystaly polymorfu, poté se reakční směs ochladí, aby se dostal polymorf, a poté se polymorf získá z denaturovaného ethanolu.
10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství polymorfu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky vhodný nosič.
11. Polymorf podle nároku 1 pro použití jako účinná léčivá látka.
12. Polymorf podle nároku 1 pro použití pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.
13. Použití polymorfu 1 pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a některými jejich komplikacemi.
14. Způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo jiného savce, vyznačuj í cí se tím, že zahrnuje podání účinného, netoxického množství polymorfu člověku nebo jinému savci, který ji potřebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909473.2A GB9909473D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912196.4A GB9912196D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013800A3 true CZ20013800A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=26315461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013800A CZ20013800A3 (cs) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6806280B1 (cs) |
| EP (2) | EP1304330A3 (cs) |
| JP (1) | JP2002543077A (cs) |
| KR (1) | KR100744360B1 (cs) |
| CN (1) | CN1167702C (cs) |
| AP (1) | AP1598A (cs) |
| AR (2) | AR023561A1 (cs) |
| AT (1) | ATE246191T1 (cs) |
| AU (1) | AU765005B2 (cs) |
| BG (1) | BG65485B1 (cs) |
| BR (1) | BR0009932A (cs) |
| CA (1) | CA2370280A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170421A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013800A3 (cs) |
| DE (1) | DE60004196T2 (cs) |
| DK (1) | DK1173435T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3156A1 (cs) |
| EA (1) | EA004541B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203453T3 (cs) |
| HK (1) | HK1045153B (cs) |
| HR (1) | HRP20010772B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200931A3 (cs) |
| IL (1) | IL146111A0 (cs) |
| MA (1) | MA25356A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010821A (cs) |
| MY (1) | MY131973A (cs) |
| NO (1) | NO320574B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515168A (cs) |
| OA (1) | OA11872A (cs) |
| PE (1) | PE20010044A1 (cs) |
| PL (1) | PL351684A1 (cs) |
| PT (1) | PT1173435E (cs) |
| SK (1) | SK286427B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103062T2 (cs) |
| TW (1) | TWI283677B (cs) |
| UA (1) | UA67844C2 (cs) |
| UY (1) | UY26121A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000064896A1 (cs) |
| YU (1) | YU75301A (cs) |
| ZA (1) | ZA200108719B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| BR0009934A (pt) | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produto farmacêutico |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| NZ525498A (en) * | 2000-09-26 | 2004-11-26 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| US7241895B2 (en) | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| JP5142448B2 (ja) * | 2002-04-19 | 2013-02-13 | ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| WO2005073227A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
| TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US6462337B1 (en) * | 2000-04-20 | 2002-10-08 | Agilent Technologies, Inc. | Mass spectrometer electrospray ionization |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| UY24886A1 (es) * | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
| US6632947B2 (en) * | 1997-02-18 | 2003-10-14 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US7091359B2 (en) * | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6613785B2 (en) * | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
| EP1175418A2 (en) | 1999-04-23 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| PL351684A1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5−[4−[2− (n−methyl−n−( 2−pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine−2,4−dione, maleic acid salt |
| BR0009934A (pt) | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produto farmacêutico |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| NZ525498A (en) | 2000-09-26 | 2004-11-26 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
2000
- 2000-04-19 PL PL00351684A patent/PL351684A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 OA OA1200100276A patent/OA11872A/en unknown
- 2000-04-19 US US10/048,123 patent/US6806280B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 KR KR1020017013540A patent/KR100744360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010821A patent/MXPA01010821A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 CA CA002370280A patent/CA2370280A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 PE PE2000000365A patent/PE20010044A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002330A patent/AP1598A/en active
- 2000-04-19 BR BR0009932-5A patent/BR0009932A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 IL IL14611100A patent/IL146111A0/xx unknown
- 2000-04-19 SK SK1492-2001A patent/SK286427B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CNB008091463A patent/CN1167702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 AU AU41308/00A patent/AU765005B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 AR ARP000101862A patent/AR023561A1/es unknown
- 2000-04-19 CO CO00028929A patent/CO5170421A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AT AT00920892T patent/ATE246191T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UA UA2001117939A patent/UA67844C2/uk unknown
- 2000-04-19 DK DK00920892T patent/DK1173435T3/da active
- 2000-04-19 HU HU0200931A patent/HUP0200931A3/hu unknown
- 2000-04-19 EP EP02080321A patent/EP1304330A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 YU YU75301A patent/YU75301A/sh unknown
- 2000-04-19 ES ES00920892T patent/ES2203453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CZ CZ20013800A patent/CZ20013800A3/cs unknown
- 2000-04-19 DZ DZ003156A patent/DZ3156A1/xx active
- 2000-04-19 JP JP2000614248A patent/JP2002543077A/ja active Pending
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001520 patent/WO2000064896A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AR ARP000101867A patent/AR023565A1/es unknown
- 2000-04-19 NZ NZ515168A patent/NZ515168A/xx unknown
- 2000-04-19 DE DE60004196T patent/DE60004196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PT PT00920892T patent/PT1173435E/pt unknown
- 2000-04-19 EP EP00920892A patent/EP1173435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 EA EA200101121A patent/EA004541B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 TR TR2001/03062T patent/TR200103062T2/xx unknown
- 2000-04-21 MY MYPI20001708A patent/MY131973A/en unknown
- 2000-04-24 UY UY26121A patent/UY26121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-11 TW TW089108962A patent/TWI283677B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-22 NO NO20015147A patent/NO320574B1/no unknown
- 2001-10-22 HR HR20010772A patent/HRP20010772B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-22 MA MA26378A patent/MA25356A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108719A patent/ZA200108719B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106121A patent/BG65485B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-28 HK HK02104879.6A patent/HK1045153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,939 patent/US20050080114A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013800A3 (cs) | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| CZ20013799A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| HRP20000408A2 (en) | 5-(4-(2-(n-metyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy(benzyl(thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| CZ20013801A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ20002205A3 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| US7358366B2 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| CZ20013759A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ20013758A3 (cs) | Nový léčivý přípravek |