CZ20002777A3 - Způsob přípravy N-[alifatické nebo aromatické)karbonyl)]-2-aminoacetaniidové sloučeniny a cyklizované formy této sloučeniny - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy N-[alifatické nebo aromatické)karbonyl)]-2-aminoacetaniidové sloučeniny a cyklizované formy této sloučeniny

Description

Způsob přípravy N~[alifatické nebo aromatické)karbony!)]~2-aminoacetamidové sloučeniny a cyklizované formy této sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy N~[(alifatických nebo aromatických)karbonyl ) ]-~2-aminoacetamidových sloučenin a jejich cyklizovaných forem.

Dosavadní.......stav......techniky

1,4-benzodiazepin~2,5~diony jsou důležitou třídou bio.logicky aktivních sloučenin. U této třídy sloučenin byla prokázaná inhibiční účinnost při srážení krevních destiček, antikonvulživní účinnost, anxiolytická účinnost a protinádorová účinnost (Mc Dowell R.S. a sp., J.Am.Chem.Soc.,

1994, 116, 5077; Cho N.S. a sp., J.Heterocycl.Chem., 1989, 26,

1807; Wright W.B. a sp., J.Med.Chem., 1978, 21, 1087; Jones G.B. a sp., Anti-Cancer Drug Des. 1990, 5, 249).

Diketopiperaziny jsou známými ligandy neurokinin~2~ receptorů a neurokinin~3~receptorů (Gordon D.W., Steele J.,

Bioorg.Med.Chem.Lett., 1995, 5,47. (b) Terret N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J., Tetrahedron 1995,

51, 8135) a jsou vhodné při léčbě astma, zánětů, Parkinsonovy choroby, úzkosti, psychóz, epilepsie a bolesti.

Zprávy o biologické prospěšnosti ketopiperazinů se objevily v několika oblastech, a zahrnují aplikace ve formě antagonistů destičkového glykoproteinu lib—lila (Takada S.,

Kurokawa T., Miyazaki K., Iwasa S., Ogawa Y., Pharm.Res 1997,

14, 1146) a substance P (Wright H.B., Martin D.L., • · · · · · • · · • 4 4 • · · · • · · ·

44

J.Med.Chem,, 1968, 11, 390) a jejich použití jako prostředků ke snižování hladiny cholesterolu (Plercey M.F., Moon M.W., Blinn J.R., Brain Res. 1986, 385, 74).

Zprávy o biologické prospěšnosti dihydrochinoxalinonů (znároých také Jako benzopiperazinony) se rovněž objevily v několika oblastech, a zahrnují aplikace ve formě inhibitorů aldos-reduktasy (Sarges R., Lyga J.W., j.Heterocycl.Chem.1988, 25, 1974) a částečných agonistů kyseliny gama-aminomáselné (GABA/benzod1azepin receptorový komplex (Tenbrink R.E., Im W.B., Sethy V.H., Tang A.H., Carter D.B., J.Med.Chem.1994, 37, 758), antagonistů receptoru angiotensinu II (Kim K.S., Qian L. , Bird J.E., Dickinson K.E., Moreland S., Schaeffer T.R., Waldron T.L., Delaney C.L., Weller H.N., Miller A.V.,

J.Med.Chem. 19&®, 36, 2335) a je rovněž známé, že mají antivirovou účinnost související s HIV (Meichsner C., Riess G. , Kleim J.P., Roesner M., Paessens A., Blunck M.,

Eur.Pat.AppI. EP 657166 A1 950614).

V Jedné z prvních prací vedené Freidingerem (Freidinger R.M., Perlow O.S., Veber D.F., J.Org.Chem.1982, 47, 104) bylo prokázáno, že gama-laktamy Jsou vhodné jako nový typ konformační zábrany v peptidech a Jsou vhodné při syntéze LHRH (Samenen J., Kempe! J.C., Narindray D., Regoli D., Peptídes Chemistry and Biology, Proc.lOth Am.Peptide Symp.1988, 137), angiotensinu II (Douglas A.J., Mulholland G., Walker B,,

Guthrie D.J.S., Elmore D.T., Murphy R.F., Biochem.Soc.Trans. 1988, 16, 175), pentagastrinu (Piercey M.F., Moon M.W., Blinn J.R., Dobry-Schreur P.J.K., Brain Res 1986, 385, 74) a analogů substance P. Zde popisované laktamy, Jsou zejména ty, které se připraví cyklizací primárního aminu a které vedou k potenciálním ATP kompetit1vním inhibitorům kinasy obsahujícím funkční skupiny umožňující obdobu N1-N6 interakce ATP vazby na • · · · • r

příslušnou kinasu (Myers M.R., He W., Hulme C., Curr.Pharm. Design.1997, 3, 473).

Bylo prokázáno, že benzodiazepiny jsou vhodné jako antagonisté GPIIb/IIIa receptoru (Ku T.W., Miller W.H., Bondinell W.E., Erhard K.F., Keenan R.M., Nichols A.J., Peishoff C.E., Samenen J.M., Wong A.S., Huffman W.J., J.Med.Chem. 1995, 38, 9—12) a mohou být vhodné pří léčbě akutního infarktu myokardu, nestabilní angíny nebo mrtvíce trombotického původu. Současný vývoj rozšířil terapeutické použiti této třídy sloučenin na použití ve formě integrinových antagonistů (například antagonistů receptoru vitronektinu) , které jsou vhodné pro stimulaci tvorby kostí a léčbu fraktur kostí, osteoporózy a dalších chorob souvisejících s kostmi (Drake F.H., WO98115278-A1, 1997).

Rovněž bylo prokázáno, že dihydroimidazoly (nebo imidazoliny) mají biologické antidepresivní účinky a kromě toho, že receptory imidazolinu se významným způsobem vyskytují jak v periferním tak v centrálním nervovém systému a mají důležité úlohy při regulaci závažných fyziologických Jevů (Pigini M., Bousquet P., Carotti A., Dontewill M., Gianella M., Moriconi R., Piergentili A., Quaglia W., Tayebati S.K., Brasili L., Bioorg.Med.Chem.1997, 5, 833; Harfenist M., Heuser D.J., Joyner C.T., Batchelor J.F., White H.L., J.Med.Chem. 1996, 39, 1857; Jackson H.C., Griffin I.J., Nutt D.J.,

Br.J.Pharmacol. 1991, 104, 258; a Tibirica E, Feldman J,, Mermet C., Gonon F., Bousguet P.J., Pharmacol. 1987, 134, 1). Imidazolinová vazba byla rovněž předmětem rozsáhlých studií z hlediska náhrady amidové vazby v biologicky aktivních peptidech (Gilbert I., Rees D.C., Richardson R.S., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277; a Jones R.F.C., Ward G.J., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3853).

Tlak na -farmaceutické firmy splnit dané ekonomické podmínky se významně zvýšil po roce 1990. Následkem toho se činnost jak v oblasti průmyslu tak na akademické půdě zaměřila na nové technologie vývoje léčiv účinnějším a ekonomičtějším způsobem. Současný vývoj kombinační chemie a rychlých paralelních syntéz v rámci Lead Discovery Aréna a vícekomponentních reakcí (MCR) svědčí o obnově zájmu o tuto oblast. 2 praktického hlediska jsou reakce v jedné nádobě one pot reactions jako je Ugiho a Passeriního reakce snadno automaticky provedidelné a umožňují snadnou a výkonnou tvorbu knihoven malých organických molekul. Přes ohromný potenciální rozsah syntéz je Ugiho reakce omezená tvorbou produktů, které jsou flexibilní a peptidického charakteru, často bývají klasifikovány Jako postrádájící charakter léčiva a vykazují problémy s biologickou dostupností. V současné době byl zveřejněn zajímavý údaj o několika nových intramolekulárních derivátech získaných touto všestrannou reakcí, při které se získají včleněním meziproduktového nitriliového iontu při Ugiho reakci uvedené bráněné produkty. Alternativní přístup k přístupu uvedenému ve výše uvedené přihlášce, Je chránit produkt Ugiho reakce takzvanou sekundární reakcí následující po prvotní tvorbě klasického Ugiho produktu. Příprava derivátů popsaných v této přihlášce je snadná, je možné ji provádět automatizovaným způsobem s vysokým výkonem, a uvedeným způsobem Je možné připravit rozsáhlé soubory biologicky relevantních sloučenin (v rozmezí nejméně 10 000 molekul/matrice, získaných ve vhodné čistotě).

Podstata......vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy N-[ (alifatické neboaromatické)karbonyl)]~2~aminoacetamidové sloučeniny obecného vzorce

kde Ra znamen

O

Raa znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;

Rb znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;

Rca a Rcb nezávisle znamenají vodík, případně substituovanou alifatickou nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;

Rd znamená

O

Rda

Rda znamená případně substituovanou alifatickou skupinu

444444 4 « ·· • 4 4 4 4 44 4 4 ·

4 4 4 4 444 • 4 4 4 4 4 444 •4 44 «·· 444 ·· nebo případně substituovanou aromatickou skupinu; a

Raa skupina Je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekcl může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Rb, R_Ca nebo Rcb, kde každý Je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; nebo

Rb skupina Je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekcl může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Raa, Rca nebo Rcb, kde každý Je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; nebo

Rca a Rcb jsou skupiny nezávisle substituované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci mohou reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo s nejméně jedním ze skupiny zahrnující Raa, Rb, Rca, Rcb nebo Rda, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; nebo

Rda skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s nejméně jedním ze skupiny zahrnující Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh;

s výhradou, že v případě kdy Raa je substituovaný primárním nebo sekundárním chráněným aminem, tak že po deprotekci může reagovat s Rb přinejmenším substituovaným

9··· aktivovanou karboxylovou kyselinou, tak Raa Je substituovaný Jiným způsobem než alifatickou skupinou, kde uvedený způsob zahrnuje reakci následujících Čtyř sloučenin:

karbonylová sloučeniny obecného vzorce

O

aminové sloučeniny obecného vzorce

NHzRb, isonitrilové sloučeniny obecného vzorce

NCRd a, a a kyseliny obecného vzorce

RaC02H, za vzniku N-[(alifatické nebo aromatické)karbony1)]~2~ -aminoacetamidové sloučeniny a N~[(alifatické nebo aromatické)karbony1)]-2~aminoacetamidové sloučeniny. Vynález se rovněž týká způsobu cyklizace (alifatické nebo aromatické)karbonyl)32~aminoacetamidové sloučeniny na cyklickou sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující deriváty 1,4“benzodiazepin~2,5~dioriu, diketopiperazinu, ketopiperazinu, laktamu, 1,4-benzodiazepinu a dihydrochinoxalinonů, a těchto ·· »··« • · · · · ·· ···· • · · · · ···« ·· ·· · ······ • · · · · · ···· ·· ·· ··· ··· ·· ·· cyklizovaných sloučenin.

Podrobný popis vynálezu

Ve výše uvedeném popisu i v následujícím popisu se používají následující výrazy, které pokud není uvedeno Jinak mají následující význam:

Výraz bioisosterní s kyselinou znamená skupinu, která mé chemické a fyzikální vlastnosti poskytující biologicky velmi obdobné vlastnosti Jako karboxyskupina (viz Lipinski, Annual Report® in Medicína! Chemistry, 1986, 21, str.283, Bioisosterism In Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str.576-579

Application of Bioisosterism to New Drug Design; Zhao,

Huaxue Tongbao, 1995, str.34-38, Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design; Graham,

Theochem, 1995, 343, str.105-109, Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Distributions in Bioisosteres).

Příklad vhodných bioisosterů s kyselinou zahrnují:

-C(=O)-NHQH, “C(=0)-CH20H, -C(=O)-CH₂SH, -C (~0)-NH-CN, a skupiny zahrnující sulfo, fosfono, alkylsulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsu1fonylkarbamoyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, N-methoxykarbamoyl, 3-hydroxy~3-cyklobuten—1,2-dion,

3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl nebo heterocyklické fenoly Jako 3~hydroxyisoxazolyl a 3-hydroxy™1-methyIpyrazolyl.

Výraz kyselá funkční skupina znamená skupinu obsahující kyselý vodík. Odpovídající chráněné deriváty Jsou deriváty kyselé funkční skupiny ve kterých kyselý atom vodíku je nahrazen vhodnou chránící skupinou pro zablokování nebo chránění funkční skupiny kyseliny přičemž mohou probíhat reakce sloučeniny na jiných funkčních místech. Tyto chránící jsou pracovníkům v oboru známé, a používají se ve velkém ·· »·«· » · ·· ·· • · · ·· ·· · · · · • · · · · ···· • · · · · ······ • · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · φ · rozsahu pro chránění karboxylových skupin v oblasti chemie penicilinů a cefalosporinů jak se uvádí v U.S.Patentech č.3,840,556 a 3,719,667, které jsou do tohoto textu včleněny odkazem. Vhodné chránící skupiny jsou dále uvedeny v práci autorů Green T.W. a Wuts P.G.M, Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley a Sons, (1991). Příklady kyselých funkčních skupin zahrnují karboxylovou skupinu (a bioisostery kyseliny), a skupiny zahrnující hydroxy, merkapto a imidazol. Příklady chránících skupin karboxylové kyseliny zahrnují esterové skupiny Jako jsou methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, substituovaný a nesubstituovaný fenacyl,

2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl, cinnamyl, dialkylaminoalkyl (například dímethylaminoethyl a podobně), tri methylsi1yl a podobně, a amidy a hydrazidy zahrnující N,N-dimethyl, 7-nitroindolyl, hydrazid, N-fenylhydrazid Ci až Cs nižší alkylovou skupinu (například methyl, ethyl nebo terc.butyl a podobně); a jejich substituované deriváty Jako alkoxybenzylové nebo nitrobenzylové skupiny a podobně; alkanoyloxyalkylové skupiny Jako Je pivaloyloxymethyl nebo propionyloxymethy1 a podobně; aroyloxyalkylové skupiny Jako benzoyloxyethyl a podobně; alkoxykarbonylalkylskupiny jako methoxykarbonylmethyl cyklohexyloxykarbonylmethyl a podobně; alkoxykarbonyloxyalkyl~ skupiny jako terč.butyloxykarbonyloxymethyl a podobně; alkoxykarbonylaminoalkylskupiny jako terč.butyloxykarbonylaminomethyl a podobně; alkylaminokarbonylaminoa1kylskupíny jako methylaminokarbonylaminomethyl a podobné;

alkanoylaminoalkylskupiny jako acetylaminomethyl a podobně; heterocyklylkarbony!oxyalkylskupiny jako 4-methylpiperazi nylkarbony!oxymethyl a podobně; dialkylaminokarbonylalkylskupiny Jako dimethylaminokarbonylmethyl a podobně; a skupiny zahrnující (5-nižší alkyl )-2-oxo-1 ,3-dioxolen~4~yl )alkyl jako je (5-terc. butyl-2-oxo~1,3-dioxolen-4~yl)methyl a podobně; a (5-fenyl-2-oxo™1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako Je ·· ··· · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· (5”fenyl~2~oxo-1 ,3-dioxolen-4-yl )methyl a podobně.

Výraz acyl znamená skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina je popsaná v tomto textu. Výhodné acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylových skupin zahrnují formy!, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, terč.butylacetyl, butanoyl a palmitoyl.

Výraz alifatický označuje radikál odvozený od nearomatické vazby C-H vzniklý odstraněním atomu vodíku. Tento alifatický radikál může být dále substituovaný dalšími alifatickými nebo aromatickými radikály uvedenými v tomto popisu. Příklady alifatických skupin zahrnují alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkenyl, aralkyloxylakyl, aralkyloxykarbonylalkyl, aralkyl, aralkinyl, aralkyloxyalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxyl al kyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl , kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocykl enyl a podobně, které jsou posané v tomto textu a které mohou případně substituované a navázané na tuhý nosič (pryskyřici) přímo a nebo přes spojovací sloučeninu. Výraz alifatický použitý v tomto textu také zahrnuje zbytkovou, nekarboxylovou část aminokyselin přirozeného původu i aminokyselin které nejsou přirozeného původu, a které jsou popsané v tomto textu.

Výraz aromatický znamená radikál odvozený od aromatické C-H vazby odstraněním atomu vodíku. Aromatické radikály *9 9 99 9 • · · ·

9 9 • · 9 9 • · · 9 ·· ·· · • ·· 99 ·· 9 9 · · • · 9 · 9

9 9 · · 9 • 9 · 9 · • 99 99 99 zahrnují Jak arylové tak heteroarylové kruhy uvedené v tomto popisu. Tyto arylové nebo heteroarylové kruhy mohou být dále substituované dalšími alifatickými nebo aromatickými radikály Jak je uvedeno v tomto popisu. Příklady aromatických skupin zahrnují aryl , kondenzovaný cykloalkenylaryl, kondenzovaný cykloalkylaryl, kondenzovaný heterocyklylaryl, kondenzovaný heterocyklenylaryl, heteroaryl, kondenzovaný cykloalkylheteroaryl, kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklylheteroaryl, a podobně, které jsou popsané v tomto textu, a které jsou případně substituované včetně připojení k tuhému (pryskyřici) přímo a nebo přes spojovací sloučeninu.

Výraz acylamino znamená acyl-NH-skupinu, kde acylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkenoyl znamená alkenyl-CO-skupinu, ve které alkenylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkenyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o asi 2 až asi 15 atomech uhlíku, která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až asi 12 atomů uhlíku; ještě výhodnější alkenylové skupiny mají asi 2 až asi 4 atomy uhlíku. Rozvětvený řetězec znamená, že k přímému alkenylovému řetězci může být připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako Je methyl, ©thyl nebo propyl. Výraz nižší alkenyl znamená že tato skupina obsahuje řetězec o asi 2 až asi 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substitovaná Jedním nebo více substituenty alkenylové skupiny, které mohou být mít stejný nebo různý význam a zahrnují skupiny ze skupiny

9« ·»Ι·

V · ·

9 9 • · 9 9 • · · « «· ·· 99 · · · • · 9 9 9 9 • « · · · 9 · • · 9 · · ·

999 9·· »9 >9 zahrnující halogen, alkenyloxy, cykloalkyl, kyan, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, heterocyklylalkyloxy, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl nebo YlY²N-~, Y¹Y²NC0~ nebo Y¹Y²NS02~, kde Yl a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo v substituentu Y¹Y²N- jeden z Y1 a Y² může znamenat acyl nebo aroyl popsané v tomto textu a druhý z Y1 a Y² má význam uvedený výše, nebo v substituentu Y¹Y²NC0~ nebo Y1Y²NSO2 se susbstituenty Y1 a Y² mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené spojit za tvorby 4 až 7 členné heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, terc.butyl, pentyl, 3~pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethyl . Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propeny!, butenyl, isobutenyl, 3-methylbut”2“enyl, pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.

Výraz alkenyloxy znamená alkenyl-O-skupinu, kde alkenylová skupina má význam uvedený výše. Příkladné alkenyloxyskupiny zahrnují allyloxy a 3-butenyloxy.

Výraz alkenyloxyalkyl znamená alkenyl-O-alkylovou skupinu ve které alkylová a alkenylová mají význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkoxy znamená alkyl-O-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady alkoxyskupinu zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, • · · · · ·

butoxy a heptoxy.

Výraz alkoxyalkyl znamená alkyl-O-alkyl-skupinu, ve které alkylové skupiny mají každá nezávisle význam uvedený v tomto popise pro alkylovou skupinu. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují methoxyethyl, ethoxymethyl, butoxymethyl, a cyklopentylmethyloxyethyl.

Výraz aminoiminomethyl znamená NHzC(~NH)~skupinu. Je známé, že tato skupina může být mono- nebo di-chráněná ve formě například (alkoxykárbonylamino)iminomethylové a (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminomethylové skupiny.

Výraz alkoxykarbonyl znamená alkyl-O-CO-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Příklady a 1koxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, a terč.butyloxykarbonyl.

Výraz alkoxykarbonylalkyl znamená alkyl-O-OC-alkýlovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné skupiny zahrnují methoxy- a ethoxykarbonylmethyl a karbony!ethyl.

Výraz alkyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až asi 15 atomech uhlíku v řetězci. Výhodné alkylové skupiny mají 1 až asi 12 atomů uhlíku. Rozvětvený řetězec znamená, že k přímému alkylovému řetězci může být připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako je methyl, ethyl nebo propyl. Výraz nižší alkyl znamená že tato skupina obsahuje řetězec o asi 1 až asi 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkylová skupina může být substitovaná jedním nebo více substituenty alkylové skupiny, které mohou být mít stejný nebo různý význam a zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující halogen, alkenyloxy, cykloalkyl, aroyl, kyan, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkylfosfonat, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný he+eroarylheterocyklyl, kondenzovaný aryloykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, (alkoxykarbonylamino)iminomethyl, (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminomethyl, heteroaralkyloxykarbony1 nebo Y1Y²N—, Y1Y²NCO- nebo Y1Y²NSO2~, kde Yl a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, heteroaroyl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo v substituentu Y1Y²N- jeden z Y¹ a Y² může znamenat acyl, alkoxykarbonyl, nebo aroyl popsané v tomto textu a druhý z Y1 a Y² má význam uvedený výše, nebo v substituentu Y¹Y²NCO- nebo Y1Y²NSO2 se substituenty Y1 a Y² mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené spojit za tvorby 4 až 7 členné heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, foutyl, terc.butyl, pentyl, nonyl, decyl, 3-pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethy1. Příklady výhodných substituentů alkylových skupin zahrnují kondenzovaný aryloykloalkenyl, kyan, kondenzovaný aryl heterocykl yl , aralkylthio, Y¹Y²N~, Y¹Y²NCO-, kondenzovaný ary1heterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, hydroxy, heterocyklyl, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylthio, aryloxy, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylthioalkylfosfonat, alkylsulfonyl, (alkoxykarbonylamino)iminomethyl, (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminomethyl a cykloalkyl.

Výraz alkylkarbamoyl znamená skupinu alkyl-NH-CQ- ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkylfosfonat znamená skupinu (alkyl-0)2P~0~ ve které každá alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz alkylsulfinyl znamená skupinu alkyl-SO- ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfinylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl~-SQ2~ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.

Výraz alkylsulfonylkarbamoyl znamená skupinu alkyl“S02~NH~C(=Q)~ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená Ci-C4alkyl.

Výraz alkylthio znamená skupinu alkyl~S~ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Příklady alkylthioskupin zahrnují methythio, ethylthio, isopropylthio, a heptylthio.

Výraz alkinyl“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o asi 2 až asi 15 atomech uhlíku, která obsahuje trojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné

·· alkinylové skupiny mají 2 až asi 12 atomů uhlíku; ještě výhodnější alkinylové skupiny mají asi 2 až asi 4 atomy uhlíku. Rozvětvený řetězec znamená, že k přímému alkinylovému řetězci může být připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako Je methyl, ethyl nebo propyl. Výraz nižší alkinyl znamená, že tato skupina obsahuje řetězec o asi 2 až asi 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený.

Alkinylová skupina může být substitovaná jedním nebo více substituenty alkinylové skupiny, které mohou být mít stejný nebo různý význam a zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující halogen, alkenyloxy, cykloalkyl, kyan, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, heterocyklylalkyloxy, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl nebo Y¹Y²N~, Y1Y²NCO- nebo Y¹ Y²NS02-~, kde Y1 a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo v substituentu γίγ^Ν- Jeden z Y¹ a Y² může znamenat acyl nebo aroyl popsané v tomto textu a druhý z Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v substituentu Y¹Y²NC0- nebo Y¹Y²NSO2 se susbstituenty Y1 a Y² mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené spojit za tvorby 4 až 7 členné heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl , benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethyl. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, 2-butinyl,

3-methylbutinyl, pentinyl, heptinyl, oktinyl, a decinyl.

Výraz alkinyloxy znamená skupinu alkinyl-O- ve které alkinylová skupiná amá význam uvedený v tomto popisu. Příklady • 4 4 ·

4 • ·4 4 • 4 4 4

44 alkinyloxyskupin zahrnují propinyloxy a 3-butinyloxy.

Výraz aminokyselina znamená aminokyselinu zvolenou ze skupiny zahrnující aminokyseliny přirozeného původu a aminokyseliny které nejsou přirozeného původu popsané v tomto popisu. Výhodné aminokyseliny jsou aminokyseliny obsahující a~aminoskupinu. Aminokyseliny mohou být neutrální, pozitivní nebo negativní v závislosti na substituentech v postranním řetězci. Neutrální aminokyselina znamená aminokyselinu obsahující nenabité substituenty v postranním řetězci, příklady neutrálních aminokyselin zahrnují alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, a cystein. Pozitivní aminokyselina znamená aminokyselinu, která obsahuje při fyziologické hodnotě pH pozitivně nabité substituenty v postranním řetězci.

Příklady pozitivních aminokyselin zahrnují lysin, arginin a histidin. Negativní aminokyselina znamená aminokyselinu, která obsahuje při fyziologické hodnotě pH substituenty v postranním řetězci o celkovém negativním náboji. Příklady negativních aminokyselin zahrnují kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou. Výhodné aminokyseliny jsou a-aminokyseliny. Příklady aminokyselin přirozeného původu zahrnují isoleucin,, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, histidin, kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou.

Výraz aminokyselina, která není přirozeného původu znamená aminokyseliny, které nejsou zahrnuté v kodónu nukleové kyseliny. Příklady aminokyselin které nejsou přirozeného původu zahrnují například D-isomery aminokyselin přirozeného původu uvedených výše; Aib (kyselina aminobutyrová) , |3A1b (kyselina 3-aminoisobutyrová), Nva (norvalin), β-Ala, Aad • 4 44

9 9 9

4 4 0

4 4 0 «4 4

90 • 0 · · · 0 0 0 0 9 9 0 · • · ·· 999 999 (kyselina 2-aminoadipová), fiAad (kyselina 3-aminoadipová), Abu (kyselina 2-aminobutyrová, 6aba (kyselina gama-aminobutyrová), Acp (kyselina 6-aminokapronové), Dbu (kyselina

2,4-diaminobutyrové) , kyselinu α-arninopimelovou ,

TMSA (trimethylsi lyl-Ala) , alle (allo-isoleucin), Nle (norleucin), terč.Leu, Cit (citrullin), Orn, Dpm (kyselina 2,2'-diaminopimelová, Dpr (kyselina 2,3~diaminopropionové), a~ nebc (3-Nal , Cha (cyklohexyl-Ala), hydroxyprolin, Sar (sarkosin) a podobně; cyklické aminokyseliny; N~«~alkylované aminokyseliny Jako Je MeDly (Ν-α-methylglycin, EtGly (N-a-ethylglycin) a EtAsn (Ν-α-ethylasparagin); a aminokyseliny ve kterých «-uhlík Je substituovaný dvěma postranními řetězci. Názvy aminokyselin přirozeného původu i aminokyselin které nejsou přirozeného původu Jsou v tomto textu uváděné podle konvence navržené komisí IUPAC pro nomenklaturu organické chemie a subkomisí IUPAC-IUB pro nomenklaturu biochemie uvedené v Nomenclature of «-Amino Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry, 14(2), (1975). Pokud se názvy a zkratky aminokyselin a zbytků použitých v tomto popisu a v připojených patentových nárocích liší od uvedených doporučení, Jsou tyto Jiné názvy a zkratky objasněny.

Výraz postranní řetězec aminokyselin znamená u «-aminokyselin substituent nacházející se mezi aminoskupinou a karboxyskupinou. Příklady odpovídajících chráněných derivátů postranních řetězců aminokyselin Jsou uvedeny v práci T.W.Green a P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.

Výraz chránící skupina aminoskupiny znamená snadno sejmutelnou skupinu známou v oboru k chránění aminoskupiny před nežádoucími reakcemi během syntézy, kterou lze následně • 9 · · · · • · · • 9 9

9 · • · · 9 • 9 99

99

9 9 9

9 9 9 • · 9 9 9

9 9 9 selektivně sejmout. Použití amin-chránících skupin proti tvorbě nežádoucích reakcí během syntézy j© v oboru dobře známé, a je známé mnoho takovýchto chránících skupin uvedených například v práci Greene T.K, a Wuts Ρ.Θ.Μ, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley a Sons, New York (1991), včleněné do tohto textu odkazem. Výhodné amin-chránící skupiny jsou acylové skupiny zahrnující formy!, acetyl, chloracetyl, trichloracetyl, o-nitrofenylacetyl, o-nitrofenoxyacetyl, trifluoracetyl, acetoacetyl, 4-chlorbutyryl, isobutyryl, o-nitrocinnamoy1, pikolinoyl, acylisothiokyanat, aminokaproyl, benzoyl a podobně, a acyloxyskupiny, zahrnující methoxykarbonyl,

9-fluorenylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trifluorethoxykarbonyl,

2-trimethylsi1ylethoxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, al1yloxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl (BOC),

1,1-dimethylpropinyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl(CB2), p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl a podobně.

Výraz chránící skupina aminoskupiny labilní vůči kyselině znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno sejmout zpracováním s kyselinou, zatímco vůči dalším činidlům Je relativně stabilní. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC), 2-(4-bifenyl)-isopropoxykarbonyl.

Výraz chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno sejmout zpracováním s baží, zatímco vůči dalším činidlům je relativně stabilní. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-f1uorenylmethoxykarfoonyl (FMOC).

·· ·· · · · • · · · • · · · • · · · • t · ·

Výraz chránící skupina aminoskupiny labilní při hydrogenací znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno sejmout hydrogenací, zatímco vůči dalším činidlům je relativně stabilní. Výhodná chránící skupina aminoskupiny labilní při hydrogenací je benzyloxykarbonyl (CBZ).

Výraz chránící skupina kyseliny labilní pří hydrogenací znamená chránící skupinu kyseliny kterou lze snadno sejmout hydrogenací, zatímco vůči dalším činidlům je relativně stabilní. Výhodná chránící skupina kyseliny labilní při hydrogenací je benzyl.

Výraz analog znamená sloučeninu která obsahuje chemicky modifikovanou formu specifické sloučeniny nebo třídy sloučenin, která si zachovává farmaceutické a/nebo farmakologické vlastnosti typické pro danou specifickou sloučeninu nebo třídu sloučenin.

Výraz aralkenyl znamená skupinu aryl-alkenyl-, ve které aryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu.

Výhodné aralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou skupinu. Příkladem aralkenylové skupiny je 2-fenylethyl.

Výraz aralkoxy znamená skupinu aralkyl-Ο-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aralkoxyskupin zahrnují benzyloxy, a 1- nebo 2-naftalenmethoxy.

Výraz aralkoxyalkyl znamená skupinu aralkyl-O-alkylve které aralkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto textu. Příkladem aralkoxyalkylové skupiny je benzyloxyethyl.

Výraz aralkoxykarbonyl znamená skupinu aralkyl-O-CO-, *« 9« » · · 4 » · · 1 ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzoxykarbonyl.

Výraz aralkoxykarbonylalkyl znamená skupinu aralkyl-OOC-alkyl-, ve které aralkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné příklady těchto skupin zahrnují benzyloxy- methyl a -ethyl.

Výraz aralkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami, a kde aryl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, 2,2-difenylethyl, 2,2-difenylethyl,

2-fenethyl a nafta!enmethyl.

Výraz aralkylamino znamená skupinu aryl-alkyl-NH-, kde aryl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu.

Výraz aralkyloxyalkenyl znamená skupinu aralkyl-O-alkenyl, ve které aralkyl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkyloxyalkenylové skupiny je 3-benzyloxyalkyl.

Výraz aralkylsulfonyl znamená skupinu aralkyl-SOz-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz aralkylsulfinyl znamená skupinu aralkyl-SO-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz aralkylthio znamená skupinu aralkyl-S-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthio.

Výraz aroyl znamená skupinu aryl-CO-, ve které aryl má «··»·« · · · · ·« • · · ·* ·· · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦· ·· 999999 99 99 význam uvedený v tomto popisu. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoy!, a 1~ a 2-naftoyl.

Výraz aroylamino znamená skupinu aroyl-NH—, kd© aroy! má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz ary!” znamená aromatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém o asi 6 až asi 14 atomech uhlíku, výhodně o asi 6 až asi 10 atomech uhlíku. Arylová skupina může případně být substituovaná Jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl a nafty!, nebo substituované fenylové nebo naftylové skupiny. Výhodné arylové skupiny Jsou fenyl nebo nafty!.

Výraz aralkenyl znamená skupinu aryl-alkenyl-, ve které aryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné alkenylové skupiny zahrnují C₂-Ci₂ alkenylové skupiny.

Příklady aryla 1keny1ových skupin zahrnují styryl,

4-fenyl-1,3-pentadienyl, 2,5~dimethyl-2-fenyl-4-hexenyl.

Výraz aralkinyl znamená skupinu aryl-alkinyl-, ve které aryl a alkinyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylalkinylových skupin zahrnují fenylenacetylen a

3-fenylbut-2-inyl.

Výraz aryldiazo znamená aryl-azo-skupinu, ve které aryl a azoskupina mají význam uvedený v tomto popisu.

Výraz arylkarbamoyl znamená aryl-NHCO-skupinu , ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz kondenzovaný arylcykloa1kenyl znamená skupinu

9 9 99 9 «9 9

9 9

99 99 «9 · · 9 99 9

9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9

999 · 9 9 99 · 9 odvozenou z kondenzace arylu a cykloalkenylu, které mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylcykloalkenyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a cykloalkenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu.

Kondenzovaný arylcykloa1kenyl jako variabilní systém může být navázán přes kterýkoli atom kruhového systému kde je to možné. Kondenzovaný arylcykloa1kenyl může případně být substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhové systému Jsou uvedené v tomto popisu. Příklady kondenzovaného arylcykloalkenylu zahrnují

1,2-dihydronaftalen, índen a podobně.

Výraz kondenzovaný arylcykloalkyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace arylu a cykloalkylu které mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylcykloalkyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a cykloalkyl obsahuje od asi 5 do asi δ atomů v kruhu.

Kondenzovaný arylcykloalkyl jako variabilní systém může být navázán přes kterýkoli atom kruhového systému kde je to možné. Kondenzovaný arylcykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupin zahrnují

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl a podobně. Výhodný kondenzovaný arylcykloalkyl je indanyl.

Výraz kondenzovaný arylheterocyklenyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace arylu a heterocykleny1u které jsou uvedené v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylheterocyklenyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a heterocyklenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný arylheterocyklenyl, jako variabilní systém, může být připojen přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého »· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · to je možné. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou částí kondenzovaného arylheterocyklenylu znamená, že jako kruhový atom je obsažen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného arylheterocyklenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylového podílu kondenzovaného arylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S~oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklenylových skupin zahrnují 3H-indolinyl,

1H”2~oxochinolyl , 2H~1~oxoisochinolyl, 1,2-dihydrochinolinyl,

3,4-dihydrochinolinyl, indazolyl, 1,2-dihydroisochinolinyl, benzotriazolyl , 3,4-dihydroisochinolinyl, a podobně.

Výraz kondenzovaný arylheterocykl yl znamená skupinu odvozenou z kondenzace arylu a heterocyklylu které mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylheterocyklyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a heterocyklyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný arylheterocyklyl, Jako variabilní systém, může být připojen přes kterýkoliv atom v kruhu u kterého to je možné. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklylem znamená, že v kruhu je obsažen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného arylheterocyklylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklylového podílu kondenzovaného arylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N~oxid, S-oxid nebo S.S-dioxid. Příklady výhodných

44

4 4 4

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

4 ·· kondenzovaných arylheterocyklických kruhových systémů zahrnují IndoHnyl, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolín,

1,2,3,4-tetrahydrochi nol1η, 1H-2, 3-dihydroísoíndol-2-yl,

2,3-dihydrobenz[f]isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-yl, 1,3-benzodioxol, a podobně.

Výraz aryloxy znamená skupinu ary!-0-, ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady této skupiny zahrnují fenoxy a 2-naftyloxy.

Výraz aryloxyalkyl znamená skupinu aryl-0~alkyl-, ve které arylová nebo alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryloxylalkylových skupin zahrnují fenoxypropyl .

Výraz aryloxyalkenyl znamená skupinu aryl-0-alkenyl, ve které arylová nebo alkenylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryloxyalkenylových skupin zahrnují fenoxyal1yl .

Výraz aryloxykarbonyl znamená skupinu aryl-O-CO-, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.

Výraz aryloxykarbonylalkyl znamená skupinu aryl-O-OC-alkyl-. Mezi výhodné skupiny patří fenoxykarbonyl-methyl a fenoxykarbonyl-ethyl.

Výraz arylsulfonyl znamená skupinu aryl-S02~, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz arylsulfinyl znamená skupinu aryl-S0~, ve které ·· ·· • · · · • · · · • · · · • 9 · ·

9 ·· ·· ··»· · · • · · ·· ·· • · · · 9

9 · · · « • · · · · · ·· · · ··· ··» arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz arylthio znamená skupinu aryl-~S-~, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylthioskupin zahrnují fenylthio a naftylthío.

Výraz bazický atom dusíku znamená sp³ nebo sp² hybridizovaný atom dusíku obsahující volný elektronový pár schopný protonizace. Příklady bazických atomů dusíku zahrnují případně substituovanou iminoskupinu, případně substituovanou aminoskupinu a případně substituovanou amidinovou skupinu.

Výraz karbamoyl znamená skupinu NH2”C0-.

Výraz karboxy znamená skupinu HO(G)C~ (karboxylová kysel i na).

Výraz “karboxyalkyl znamená skupinu HOOC-alkyl, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahrnují karboxymethyl a karboxyethyl.

Výraz sloučeniny podle vynálezu a ekvivalentní vyjádření zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) a sloučeniny vzorce (II) popsané výše, kde tento výraz tam kde to vyplývá ze souvislosti zahrnuje proléčiva, farmaceuticky přijatelné sole, a solváty například hydráty. Podobně u meziproduktů, at již Jsou nebo nejsou uvedené v patentových nárocích, se tam kde to vyplývá ze souvislosti předpokládá, že zahrnují jejich soli a solváty. 2 důvodů jasné formulace jsou někdy v textu tyto souvislosti zřetelně vyznačeny i v případech, kdy vyplývají ze souvislosti, což však neznamená vyloučení ostatních případů, které ze souvislosti rovněž vyplývají.

Výraz cykloalkoxy znamená skupinu cykloalkyl-O”, ve které cykloalkyl mé význam uvedený v tomto popisu. Příklady cykloalkoxyskupin zahrnují cyklopentyloxy, a cyklohexyloxy.

Výraz cykloalkyl znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 10 atomů uhlíku. Výhodné velikosti kruhů tohoto kruhového systému obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Cykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a které jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, Cykloheptyl, a podobně. Příklady vícecyklických cykloalkylových skupin zahrnují 1-deka! in , norbornyl, adamant-(1” nebo 2)~yl, 6,6-dimethylbicyklo[3.1 .1 jheptan a podobně. Výhodné substituenty kruhového systému cykloalkylu alkyl, aralkoxy, amidino, hydroxy, nebo Y¹Y²N~ mající význam uvedený v tomto popisu.

Výraz cykloalkylkarbonyl znamená skupinu cykloalkyl-CO-, kde cykloalkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady cykloalkylkarbonylových skupin zahrnují cyklopropylkarbony! .

Výraz cykloa!keny! znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 10 atomů uhlíku, výhodně od asi 5 do asi 10 atomů uhlíku, který obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výhodné velikosti kruhů kruhového systému zahrnují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Cykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a které Jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady monocyklických je «9 99·· · 9 • · 9 · · ··

9 9 9 9 • · 9«· * *··9 9 9 ·· ·· 999 999 cyklovíkenylových skupin zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, a podobně. Příkladem vícecyklické cykloalkenylové skupiny je norbornylenyl.

Výhodné substituenty kruhového systému cykloalkylu jsou amidinová skupina nebo Y¹Y²N~ které mají význam uvedený v tomto popisu.

Výraz derivát znamená chemicky modifikovanou sloučeninu, přičemž se předpokládá že tato modifikace, jako tvorba esteru nebo amidu kyseliny, zavedení chránících skupin, jako benzylové skupiny u alkoholu nebo thiolu, a terč.butoxykarbonylové skupiny u aminu, je pro běžně zkušeného chemika rutinní záležitostí.

Výraz diazo znamená dvojmocný radikál ~N=N~.

Výraz účinné množství znamená takové množství sloučeniny/kompozice podle vynálezu, které je účinné k tvorbě požadovaného terapeutického účinku.

Výraz elektrondonorová skupina znamená skupinu uvolňující nebo předávající elektrony více než vodík v případě jeho umístění do stejné polohy molekuly. Viz J.March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydání, John Wiley a Sons, str. 238 (1985). Tyto typy skupin jsou v oboru dobře známé. Jejich příklady zahrnují alkyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, nebo heterocyklyl.

Přípravky vhodné pro nasální nebo inhalační podání jsou přípravky vhodné pro nasální nebo inhalační podání pacientovi. Přípravek tohoto typu může obsahovat nosič v práškové formě mající velikost částic v rozmezí například 1 až 500 pm (včetně velikostí částic v rozmezí mezi 20 a 500 pm v přírůstcích po 5

9 9

9 9

9 9

99 • 99 9 .f *

4 4

4) 9 9 i ::

4 4 4 · 4 μην Jako například 30 pm, 35 pm atd). Vhodné přípravky s tekutým nosičem pro podání například ve formě nosního spreje nebo ve formě nosních kapek, obsahují vodné nebo olejové roztoky účinné složky. Přípravky vhodné pro aerosolové podání lze připravit obvyklými způsoby a tento podávači systém může obsahovat další terapeutické prostředky. Aplikace inhalační terapie je snadná s použitím dávkovačích inhalátorů.

Přípravky vhodné pro orální podání jsou přípravky ve formě vhodné pro orální podání pacientovi. Tyto přípravky mohou být ve formě dělených jednotek Jako jsou tobolky, oplatky nebo tablety, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky; dále ve formě prášku nebo granulí; Jako roztok nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině; nebo ve formě emulze typu olej-voda nebo voda-olej. Účinná složka také může být ve formě bolu, lektvaru nebo pasty.

Přípravky vhodné pro parenterální podání jsou přípravky vhodné pro parenterální podání pacientovi. Tyto přípravky jsou sterilní a zahrnují emulze, suspenze, vodné a nevodné injekční roztoky, které mohou obsahovat suspendační prostředkya zahuštovací prostředky, a antioxidanty, pufry, bakteriostatika a a rozpuštěné prostředky udržující prostředek isotonický a s vhodně upraveným pH s krví určeného příjemce.

Přípravky vhodné pro rektální podání jsou přípravky vhodné k rektálnímu podání pacientovi. Tento přípravek je výhodně ve formě čípků, které lze připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedréždivými přísadami nebo nosiči Jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které Jsou tuhé při teplotě místnosti, ale při tělesné teplotě Jsou tekuté a proto v rektu nebo ve ve vaginální dutině tají a

»

9 » uvolňují aktivní složku.

Přípravky vhodné pro systemické podání jsou přípravky vhodné pro systemické podání pacientovi. Přípravek je výhodně ve formě vhodné pro injekční podání, zahrnující transmuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní podání. Při přípravě injekcí se sloučeniny podle vynálezu zpracují do roztoků výhodně pomocí fyziologicky kompatibilních pufrů Jako je Hankův nebo Ringerův roztok. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu zpracovat do pevné formy a před použitím přípravek rozpustit nebo suspendovat. Tato forma zahrnuje 1 1yofi 1izované formy. Systemické podání lze také realizovat transmukózními nebo transdermélními prostředky. V případě transmukózního nebo transdermálního podání je zapotřebí aby aplikované přípravky obsahovaly prostředky podporující penetraci vhodné pro příslušnou bariéru.

Prostředky podporující penetraci jsou v oboru obecně známé, a zahrnují například žlučové soli a deriváty kyseliny fusidové. Kromě toho lze k usnadnění permeace použít detergenty. Transmukózní podání lze provést s použitím například nosních sprejů nebo čípků. Pro orální podání Jsou sloučeniny zpracovány do forem obvyklých pro orální podání jako jsou tobolky, tablety a tonika.

Přípravky vhodné pro topické podání Jsou přípravky, které jsou ve formě vhodné pro topické podání pacientovi . Přípravek může být ve formě mastí, balzámů, prášků, sprejů a inhalačních přípravků, gelů (s vodným nebo alkoholovým základem) a krémů pro topické podání, které jsou v oboru obecně známé, nebo Je možné sloučeninu včlenit do matricového základu a formulovat přípravek jako náplast, ze které se sloučenina řízené uvolňuje přes transdermální bariéru. Při zpracování do formy masti se účinné složky mohou

• · · · · 9

».

• 9

999 ··9 <*

• 9 • 9 použít bud s parafínovým nebo s vodou mísitelným mastovým základem. Alternativně je možné účinné složky formulovat do krému se základem typu olej ve vodě. Přípravky vhodné pro topické podání do očí zahrnují oční kapky, kdy účinná složka se rozpustí nebo se suspenduje ve vhodném nosiči, a zejména se účinná složka rozpouští ve vodném rozpouštědle. Přípravky vhodné pro topické podání v dutině ústní zahrnují bonbony, obsahující účinnou složku v chuťově přijatelném zákládě, obvykle v sacharose a arabské gumě nebo tragantu; pastilky obsahují účinnou složku v inertním základě jako je želatina a glycerin, nebo sacharosa a arabská guma; a ústní vody obsahující účinnou složku ve vhodném tekutém nosiči.

Přípravky vhodné pro vaginální podání jsou přípravky ve formě vhodné pro vaginální podání pacientovi. Tento přípravek může být ve formě pesarů, tampónů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů obsahujících kromě účinné složky, kde nosiče pro uvedený účel Jsou v oboru známé.

Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné Jsou fluor, chlor nebo brom, a nejvýhodnější jsou fluor nebo chlor.

Výraz heteroaralkenyl znamená skupinu heteroaryl-alkenyl~, ve které heteroaryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkenyly obsahují nižší alkenylovou skupinu. Příklady aralkenylových skupin zahrnují 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, pyridylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl.

Výraz heteroaralkyl znamená skupinu heteroaryl-alkyl-, ve které heteroaryl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkyly obsahují nižší

• ·. · · · ·*« ·* «' alkylovou skupinu. Příklady heteroaralkylových skupin zahrnují thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl,

Výraz heteroaralkyloxy znamená heteroaralkyl-0skupinu, ve které heteroaralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmethoxy,

Výraz heteroaralkyloxyalkenyl znamená skupinu heteroaralkyl-O-alkenyl-, ve které heteroaralkyl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyalkenylové skupiny je 4-pyridylmethyloxyallyl.

Výraz heteroaralkyloxyalkyl znamená skupinu heteroaralkyl-0-alkyl~, ve které heteroaralkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyskupiny Je 4-pyridylmethyloxyethyl.

Výraz heteroaralkinyl znamená heteroaryl-alkinylskupinu, ve které heteroaryl a alkinyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkinyly obsahují nižší alkinylovou skupinu. Příklady heteroaralkinylových skupin zahrnují pyrid-3-ylacetylenyl, chinolin-3-ylacetylenyl, a 4-pyridylethinyl.

Výraz heteroaroyl znamená heteroaryl-CO-skupinu, ve které heteroaryl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady heteroaroylových skupin zahrnují thiofenoyl, nikotinoyl, pyrrol-2-ylkarbonyl, a 1- a 2-naftoyl a pyridinoyl.

Výraz heteroaryl znamená aromatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující asi 5 až asi 14 kruhových atomů, výhodně asi 5 až asi 10 kruhových atomů, • · · · < · * * 9 • * «

9 · ι * · · » ** U přičemž jeden nebo více atomů v kruhovém systému je/jsou heteroprvek (prvky) jiné než je uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Výhodné velikostí kruhů zahrnují asi 5 až asi 6 kruhových atomů. Heteroaryl může být také substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a jsou v tomto popisu uvedené. Výraz aza, oxa nebo thia jako prefix před slovem heteraryl znamená, že. jako atom v kruhu Je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Atom dusíku heteroarylu může být bazický atom dusíku a může být oxidovaný na odpovídající N~oxid. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl , pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4~thiadiazolyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazofl , 2~a]pyridin, imidazo[.2,1-b] thiazol yl , benzof urazanyl, indoly!, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, chinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isochinolinyl, benzoazaindolyl,

1,2,4-triazinyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují pyrazinyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothienyl, isoxazolyl a isothiazolyl.

Výraz heteroarylalkenyl znamená skupinu heteroaryl-alkenyl-, kde heteroaryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroarylalkenylové skupiny obsahují C2~Ci2alkenylovou skupinu. Příklady heteroarylalkenylových skupin zahrnují pyridylpentenyl, pyridy1hexenyl a pyridylheptenyl.

Výraz heteroarylalkinyl znamená skupinu ·

«4 · 4 » 4

4 9

4« • · 4 • 4 4 4

4 Η *

4·

9 • 4

Φ * · • 4 4 4 heteroaryl-alkinyl”, kde heteroarylové a alkinylová skupina mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroarylalkinylové skupiny obsahují C2-C12alkinylovou skupinu. Příklady heteroarylálkinylových skupin zahrnují 3-pyrldyl~but~2”inyl a pyridylpropinyl.

Výraz heteroaryldiazo znamená heteroaryl-azo-skupinu, ve které heteroaryl a azo skupiny mají význam uvedený v tomto popisu.

Výraz kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace heteroarylu a cykloalkenylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu.

Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkenyly jsou ty, ve kterých heteroaryl znamená fenylovou skupinu a cykloalkenyl obsahuje asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl jako variabilní systém může být navázaný přes kterýkoli atom kruhového systému kde je to možné. Označení aza, oxa, nebo thia před výrazem heteroaryl znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu může také být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heterocykloalkenylových skupin zahrnují 5,6~dihydroch1nolyl, 5,6-dihydroisochinolyl,

5, 6-dihydrochinoxalinyl, 5,6-dihydrochinazolinyl, 4,5~dihydro~1H~benzimidazolyl , 4,5-dihydrobenzoxazolyl, a podobně.

<4· 44 • 4 4 · · ♦ • Μ I · Í* • Μ · · I» • 4 · · 9 «04 · · f 4

Výraz kondenzovaný heteroarylcykloaIkyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace heteroarylu a cykloalkylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkyly jsou ty, ve kterých jak heteroaryi tak cykloalkenyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl jako variabilní skupina, může být navázán přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého je to možné. Označení aza, oxa, nebo thia Jako prefix před výrazem heteroaryiového podílu kondenzovaného heteroaryicykloalky1u znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylcykloalkylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku heteroaryiové části kondenzovaného heteroarylcykloa1kylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heterocykloalkylových skupin zahrnují

5.6.7.8- tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8~tetrahydroisochinolinyl,

5.6.7.8- tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolyl,

4.5.6.7- tetrahydro-1H-benzimidazolyl,

4.5.6.7- tetrahydrobenzoxazolyl, )H~4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onyl,

1,3dihydroim1dizol[4,5]-pyridin“2“onyl a podobně.

Výraz kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl znamená skupinu odvozenou od produktu kondenzace heteroarylu a heterocyklenylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocykleny1y jsou ty, ve kterých Jak heteroaryi tak heterocyklenyl obsahují asi

9 · · * · ·

• · · • · « 9 • · 9 9 ·* »9 9 • 9 t :

• 9

9 ♦

9

9

9 • 9 až asi 6 atomů v kruhu. Jako variabilní skupina, může být heteroarylheterocyklenyl být navázaný přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého je to možné. Označení aza, oxa, nebo thia jako prefix před označením heteroarylého nebo heterocyklenylového podílu kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu znamená, že jako kruhový atom Je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být případné substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylazaheterocyklenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové nebo heterocyklenylové nebo části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupin zahrnují 7,8~dihydro[1,7]naftyridinyl, 1,2-dihydr©[2,7jnaftyridinyl , 6,7-dihydro~3H-imidazo[4,5-c]pyri dyl , ,2-dihydro-l , 5~naftyridinyl , 1 , 2-dihydro-l , 6-~naftyridinyl ,

1,2~dihydro-1,7-naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,8-naftyri diny!,

1,2-dihydro-2,6-naftyridinyl, a podobně.

Výraz kondenzovaný heteroarylheterocyklyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace heteroarylu a heterocykly1u, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklyly jsou ty, ve kterých Jak heteroaryl tak heterocyklyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, jako variabilní systém, může být navázaný přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého to Je možné. Označení aza, oxa, nebo thia před heteroarylovým nebo heterocyklylovým podílem kondenzovaného heteroarylheterocyklylu znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nej'méně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové nebo heterocyklylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S~dioxid. Příklady kondenzovaných heteroaryIheterocyklylových skupin zahrnují 2,3™dihydro~1H-pyrrol[3,4-b]~ chinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-benz[b][1, 7]naftyri din-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[b3[1,6}naftyridin~2~yl ,

1,2,3,4tetrahydro”9H“pyrido[3,4~b 3 indol -2-yl

1.2.3.4- tetrahydro-9H”pyrido('4,3-b3 indol~2~yl ,

2,3~dihydro-1H-pyrrol o[3,4-b3 indol-2-yl ,

H-~2,3,4,5-tetrahydroazepi no [3,4-b3indol-2-yl ,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepi no[4,3-b3indol-3-yl,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5~b3indol-2-yl,

5,6,7,8~tetrahydro[ 1,73 naftyridinyl , 1,2,3,4-tetrahydro[2,7j — naftyridinyl , 2,3-dihydro[1 ,43“dioxino[2,3-~b3pyridyl ,

2,3”dihydro[1 ,43dioxino£2,3-b3pyridyl , 3,4-dihydro-2H~1 -oxa[4,ejdiazanaftalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c3~ pyridyl, 6,7“dihydro£5,83diazanaftalenyl, 1 ,2,3,4-tetrahydro[1,5Jnaftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,63naftyridinyl,

1.2.3.4- tetrahydro[1,73naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro™ [1,83naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,63naftyridinyl a podobně.

Výraz heteroary1sulfonylkarbamoyl znamená heteroary!~S02”NH“C(=0)- skupinu, ve které beteroaryl má význam uvedený v tomto popisu.

Výraz heterocykleny! znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický uhlovodíkový kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 13 atomů uhlíku, výhodně asi 5 až asi 13 atomů uhlíku, přičemž jeden nebo více z tohoto počtu atomů uhlíku v kruhovém systému znamená/znamenají heteroprvek (prvky) jiné než uhlík, a znamenají například atomy dusíku, kyslíku nebo síry, a kde tento kruhový systém obsahuje nejměně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhl ík-dusík.. Výhodné velikosti kruhů těchto kruhových systémů obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Označení aza, oxa nebo thia před slovem heterocyklenyl znamená, že v kruhu je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heterocyklenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídá jící N-oxid, S~oxid nebo S.S-dioxid. Příklady monocyklických azaheterocykleny1ových skupin zahrnují

1.2.3.4- tetrahydropyri din, 1,2-dihydropyri dyl,

1.4- dihydropyridy1 , 1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1,4,5,6~tetrahydropyrimidin, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazol iny 1 , 1,4,4a , 5a , 6,9,9a , 9b~oktahydro~ -dibenzofuran, a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, a fluordihydrofuranyl. Příkladem vícecyklické oxaheterocyklenylové skupiny je 7~oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Příklady monocyklických thiaheterocyklenylových kruhů zahrnují ♦ · · 99 9 •9 9 • 99

9 · · • »9 9

9 9 » dihydrothiofenyl a dihydrofhiapyranyl; výhodnější je dihydrothiofenyl. Výhodné substituenty kruhového systému Jsou skupiny ze skupiny zahrnující amidino, halogen, alkoxykarbonylalkyl , karboxyalkyl a Υ1Υ²Ν-, které jsou popsané v tomto popisu.

Výraz heterocyklyl” znamená nearomatický nasycený monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující asi 3 až asi 10 kruhových atomů, výhodně asi 5 až asi 10 kruhových atomů, přičemž jeden nebo více atomů z uvedeného počtu atomů uhlíku v kruhovém systému znamená/znamenají heteroprvek (prvky) jiné než uhlík, zahrnující například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné heterocykly1y obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Označení aza, oxa nebo thia před slovem heterocyklyl znamená, že v kruhu Je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.

Heterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heterocyklylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající Ν-oxid» S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických heterocyklylových skupin zahrnují piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl,

1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, 2-thioxo-4~thiazo1idinonyl, tetrahydrothiopyrany1, a podobně. Výhodné heterocyklylové skupiny zahrnují.pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, piperidyl. Výhodné substituenty heterocyklylové skupiny zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, amidino, halogen, hydroxy, aralkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl , karboxylakyl nebo Y'^|Y²N-~, mající význam · · i » 9 9 1 » 9 · I

4 4 4 • · 99 99 • 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 99 uvedený v tomto popisu.

Výraz heterocykly1alkyl znamená heterocyklyl-alkylskupinu, ve které heterocyklyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heterocyklylalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příkladem heteroaralkylová skupiny je tetrahydropyranylmethyl.

Výraz heterocyklylalkyloxyalkyl znamená heterocyklyl~alkyl~G~alkyl-skupinu, ve které heterocyklylalkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heterocyklylalkyloxyalkylové skupiny Je tetrahydropyranylmethyloxymethyl.

Výraz heterocyklyloxy znamená heterocyklyl~0~skupinu, ve které heterocyklyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady heterocyklyloxyskupin zahrnují chinuklidyloxy, pentamethylensulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiofenyloxy, pyrrol1dinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, 7~oxabicyklo[2.2.1Jheptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy, a hydroxy-V-oxabicyklo(2.2.1]heptanyloxy.

Výraz hydrát znamená solvát, kdy molekula(molekuly) sol vatu je/jsou H2O.

Výraz hydroxyalkyl znamená skupina HO-alkyl™, kde alkyl má význam uvedený v tomto popisu. Výhodné hydroxylalkyly jsou ty, které obsahují nižší alkyl. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethyl a 2-hydroxyethy1.

Výraz hyg.roskopičnost znamená sorpci vody, jak z hlediska množství tak z hlediska skupenství, která je dostatečné k ovlivnění fyzikálních nebo chemických • « ···♦ «4 4 • 4 ·

4« ·· > 4 · « • · · I * · - ·♦ vlastností dané substance (Eds. J.Swarbrick a J.C.Boylan, Encyclopedía of Pharmaceutical Technology, Vol.10, str.33).

Tekuté dávková forma znamená, že dávka účinné složky které má být podaná pacientovi je v tekuté formě, například ve formě farmaceuticky přijatelných emulzí, roztoků, suspenzí, sirupů a tinktur. Kromě účinných složek mohou tekuté dávkové formy obsahovat inertní ředidla obvykle v oboru používaná, jako Je voda a další rozpouštědla, solubi1izační prostředky a emulgátory, Jako například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzyla 1khol,benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sesamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, nebo směsi těchto prostředků a podobně.

Výraz modulovat se týká schopnosti sloučeniny bud' přímo (vazbou na receptor jako ligand) nebo nepřímo (jako prekurzor ligandu nebo Jako induktor který podporuje tvorbu ligandu z prekurzoru) indukovat expresi genu(genů) řízenou hormonálně nebo potlačit expresi genu(genů) řízenou tímto způsobem.

Pacient znamená jak člověka tak další savce.

Výraz farmaceutická kompozice se týká kompozice obsahující sloučeninu vzorce (I), sloučeniny vzorce (II), nebo sloučeniny vzorce (III), a nejméně Jednu složku vybranou ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, adjuvantní prostředky, přísady, nebo vehikula, jako Jsou konzervační prostředky, plniva, prostředky ovlivňující rozpadavost, smáčecí prostředky, emulgační prostředky, ·· ·· • 9 9 · · • · · ·· 99 suspendační prostředky, sladidla, prostředky korigující chut a vůni, parfémy, antimikrobiální prostředky, protiplísňové prostředky, kluzné prostředky, a prostředky usnadňující, rozplňování, v závislosti na způsobu podání a dávkových formách. Příklady suspendačních prostředků zahrnují ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, tragant, nebo směsi těchto prostředků. Prevenci před působením mikroorganismů lze zajistit pomocí různých anti bakter i.ál ní ch a protipl í sňových prostředků, například parabenů, chlorbutanolu, fenolu, kyseliny sorbové, a podobně. Také může být žádoucí do složení zahrnou isotonizující přísady, například cukry, chlorid sodný, a podobně. Prodloužená absorpce injekční lékové formy se docílí použitím prostředků oddalujících absorpci, například monostearatu hlinitého a želatiny. Příklady vhodných nosičů, ředidel, rozpouštědel a vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly, a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako Je olivový olej) injektovatel né organické estery jako ethyloleat. Příklady přísad zahrnují laktosu, mléčný cukr, citran sodný, dihydrofosforečnan vápenatý. Příklady prostředků usnadňujících rozpadavost zahrnují škrob, kyselinu alginovou a určité komplexní silikáty. Příklady kluzných prostředků zahrnují stearan hořečnatý,Taurylsíran sodný, talek a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti.

Výraz farmaceuticky přijatelný znamená přívlastek označující v rámci správného lékařského posouzení vhodnost pro použití ve styku s buňkami člověka nebo nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždivosti, alergické reakce a podobně, při zdůvodněném zvážení poměru prospěch/riziko.

Výraz farmaceuticky přijatelné dávkové formy se týká

999 9

9 9 ·

9 9

9 9 · • · · · • · 9 9 9

99 99

9999

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 9 9 99 dávkových forem sloučeniny podle vynálezu, a zahrnuje například tablety, dražé, prášky, tinktury, sirupy, tekuté přípravky včetně suspenzí, spreje, tablety pro inhalaci, pastilky, emulze, roztoky, granule, tobolky a čípky, rovněž Jako tekuté přípravky pro injekce včetně liposomových přípravků. Způsoby přípravy a složení lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání.

Výraz farmaceuticky přijatelný ester se týká esterů, které se v lidském těle snadno rozkládají na mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Vhodné esterové skupiny zahrnují například skupiny odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových kyselin, alkenových kyselin, cykloa1kanových kyselin a alkandioových kyselin, ve kterých každá alkylová nebo alkenylová skupina výhodně nemá více než 6 atomů uhlíku. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiaty, acetaty, propionaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.

Výraz farmaceuticky přijatelná proléčiva použitý v tomto textu se týká těch proléčiv sloučenin podle vynálezu, které jsou na základě lěkařského posouzení vhodné k použití při kterém dochází ke styku s tkáněmi lidí a nižších živočichů, aniž by byly nežádoucím způsobem toxické, dráždivě, vyvolávaly alergické reakce a podobně, při zvážení zdůvodněného poměru prospěch/riziko a jejich účinnosti pro zamýšlenou terapii, a rovněž zahrnuje zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam kde jsou možné. Výraz proléčivo se týká sloučenin, které se rychle transformují in vivo na vlastní sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Funkční skupiny které mohou být rychle transformovány metabolickým štěpením in vivo, zahrnují třídu skupin

444444 * ·

4 4444 • 44 · ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 444 444 • 4 44

4 4 4 • · · · · · 4

4 4 4 • 4 44 reagujících s karboxylovou skupinou sloučenin podle vynálezu. Tyto skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezené, skupiny jako alkanoyl (jako acetyl, propionyl, butyryl a podobně), nesubstituovaný a substituovaný aroyl (jako benzoyl a substituovaný benzoyl), a 1koxykarbonyl (jako ethoxykarbony1), trialkylsi1yl (jako trimethyl- a triethylsilyl), monoestery s dikarboxy1ovými kyselinami (jako sukcinyl) a podobně. Díky snadnosti, s Jakou se metabolicky odštěpitelné skupiny v© sloučeninách podle vynálezu odštěpují působí sloučeniny obsahující takovéto skupina jako proléčiva. Sloučeniny obsahující metabolicky odštěpitelné skupiny mají tu výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost získanou díky zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce docílené přítomností metabolicky odštěpitelné skupiny v mateřské sloučenině. Vyčerpávájícím způsobem jsou proléčiva popsaná v Design of Prodrugs, H.Bundgaard, ed. Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K.Widder a sp., Academie Press 42, str.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development,

Krogsgaard-Larsen a H.Bundgaard, ed., kapitola 5, Design and Applications of Prodrugs, str.113-191; Advanced Drug Delivery Reviews, H.Bundgard, 8, str.1-38, 1992; Journal of

Pbarmaceutical Sciences, 77, str.285, 1988; Chem.Pharm.Bu11., N.Nakeya a sp., 32, str.692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi a V.Stella, Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, a Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, kde uvedené práce jsou do tohoto textu včleněné odkazem.

Farmaceuticky přijatelné soli Jsou relativně netoxické adiční sole anorganických a organických kyselin a bazické adiční sole se sloučeninami podle vynálezu. Tyto soli lze připravit in šitu během konečné izolace a přečištění sloučenin podle vynálezu. Zejména však lze adiční sole s kyselinami připravit odděleně reakcí přečištěné sloučeniny ve formě volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou s následnou izolací takto vzniklé soli. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, dusičnan, acetat, oxalat, valerat, oleát, palmitat, stearat, laurat, borát, benzoat, laktat, fosfát, tosylat, citrát, mleat, fumarat, sukcinat, vínan, naftylat, mesylat, glukoheptonat, laktobionat, amidosírany» malonaty, salicylaty, propionaty, methyl en-bis-fi-hydroxynaftoaty, gentisaty, isethionaty, di-p-toluoyltartraty, methansulfonaty, ethansulfonaty, benzensulfonaty, p-toluensulfonaty, cyklohexylsulfamaty a chinanlaurylsulfonatové soli a podobně (viz například

S.M.Berge a sp., Pharmaceutical Salts“, J.Pharm.Sci., 66, str.1-19 (1977) kde tato práce je včleněna do tohoto popisu odkazem). Bazické adiční soli lze rovněž připravit odděleně reakcí přečištěné sloučeniny ve formě kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou baží s následnou izolací takto vzniklé sloučeniny. Bazické adiční soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kovů a aminů. Soli kovů zahrnují sodné, draselné, vápenaté, barnaté, zinečnaté, hořečnaté a hlinité soli. Výhodné jsou soli sodné a draselné. Vhodné anorganické bazické adiční soli se připraví z bazických sloučenin kovů zahrnujících hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, a hydroxid zinečnatý. Vhodné bazické adiční soli s aminy se připraví s aminy majícími dostatečnou bazicitu za tvorby stabilní soli, kde uvedené aminy zahrnují výhodně ty aminy, které se často používají v lékařské chemii pro jejich nízkou toxicitu a přijatelnost pro lékařské použití jako je amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, •4 4444

4 4

4 4

4 4

4 4 4

4 4 4 diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin , piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid, triethylamin, dibenzylamin, efenamin, dehydroabietylamin, N-ethylpiperidin, benzylamin, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, bazické aminokyseliny jako je například lysin a arginin, a dicyklohexylamin a podobně.

Pevné dávkové formy jsou lékové formy sloučeniny podle vynálezu, které jsou v pevné formě, například ve formě tobolek, tablet, pilulek, prášků, dražé nebo granulí. V těchto pevných dávkových formách je sloučenina podle vynálezu smísená s nejméně Jednou obvyklou přísadou (nebo nosičem) jako je citran sodný nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý nebo (a) s plnivy nebo extendery jako jsou například škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivý Jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa, a arabská guma, (c) zvlhčovači přísady jako je například glycerol, (d) prostředky pro úpravu rozpadavosti jako Je například agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo manihotový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry rozpustnosti jako například parafin, (f) prostředky urychlující absorpci jako například kvarterní amoniové sloučeniny, (g) smáčecí prostředky jako například cetylalkohol nebo g1ycerolmonostearat, (h) adsorbenty jako například kaolin a bentonit, (i) kluzné prostředky jako například stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný, (J) prostředky zvyšující nepropustnost pro světlo, (k) tlumící přísady a prostředky umožňující uvolnění sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu v určité části intestinálního traktu v prodloužené době.

Solvát znamená fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo s více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontové a kovalentní vazby, včetně vodíkové vazby. V určitých případech je možné solvát izolovat, například při včlenění jedné nebo více molekul rozpouštědla do krystalické mřížky pevného produktu. Výraz solvát zahrnuje jak isolovatelné solváty tak solvaty v roztoku. Příklady solvátů zahrnují ethanolaty, methanolaty a podobně.

Výraz substituenty kruhového systému znamená substituenty, který lze připojit na aromatické nebo na nearomatické kruhové systémy a zahrnují skupiny skupiny zvolené ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl , heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldíazo, heteroaryldiazo, amidino, Υ1Υ²Ν-, Y¹Y²N-alkyl~, Y1Y²NCO- nebo Υ1Υ²Ν5Ο2~, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný aryl , případně substituovaný aralkyl nebo případně substituovaný heteroaralkyl, nebo v případě substituentu γΐγ²Ν™ jeden ze substituentů Y¹ a Y² může znamenat acyl nebo aroyl které jsou uvedené v tomto popise a druhý ze substituentů Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v případě substituentů Y¹Y²NC0- nebo Y¹Y²NS02~ se mohou Y¹ a Y² spojit a společně s atomem dusíku ke kterému jsou Y¹ a Y² • · · · * · • · 9 • · 9 • · · · • · · · • · 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

999 999 99 99 připojené, mohou vytvořit 4 až 7 členný heterocyklyl nebo heterocyklenyl. Výhodné substituenty kruhového systému Jsou skupiny ze skupiny zahrnující alkoxykarbonyl, alkoxy, halogen, aryl, aralkoxy, alkyl, hydroxy, aryloxy, nitro, alkylsulfonyl, heteroaryl, Y¹Y²N-. Nejvýhodnější substituenty kruhového systému se zvolí ze skupiny zahrnující alkoxykarbonyl, halogen, aryl, aralkoxy, aralkyl, alkyl, hydroxy, aryloxy, Y¹Y²N~, oxo, kyan, nitro a arylsulfinyl . Jestliže Je kruhový systém nasycený nebo částečně nasycený, uvedené substituenty kruhového systému dále znamenají skupiny ze skupiny zahrnující methylen (h2C=), oxo (0~), thioxo (S=).

Tuhý nosič znamená substrát, který je inertní k reakčním činidlům a reakčním podmínkám, a který je rovněž v použitém médiu v podstatě nerozpustný. Příklady tuhých nosičů zahrnují anorganické substráty jako je křemelina, silikagel, a sklo s řízenou velikostí pórů; organické polymery zahrnující polystyren, polypropylen, polyethylenglykol, polyakry1amid, celulosu a podobně; a kompozitní anorganicko/polymerní kompozice jako Je polyakrylamid na matrici z částic křemeliny. Viz J.M.Stewart a J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis,

2.vydání, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984). Kromě toho výraz tuhý nosič zahrnuje tuhý nosič popsaný výše, který je připojeny k druhému inertnímu nosiči tvořenému trny popsanými v tomto popisu, které obsahují odpojitelnou hlavu z materiálu na bázi polyethylenu nebo polypropylenu roubovaného s methakrylatovým kopolymerem obsahujícím aminoskupiny a inertní dřík. Kromě toho výraz tuhý nosič zahrnuje polymerní nosiče jako jsou polyethyleng1ykolové nosiče popsané v práci Janda a sp., Proč.Nati.Acad.Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995), a přihlášce S.Brenner, WO 95/16918, které jsou rozpustné v mnoha rozpouštědlech, ale je možné je vysrážet přídavkem • 9 9 · ·»

9 99 99 ·· *9 9 9 9 · • * 9 · · * • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99 precipitačního rozpouštědla.

‘'Pryskyřice znamená tuhý nosič definovaný výše, který je chemicky modifikovaný způsoby známými v oboru za účelem včlenění více reaktivních skupin, jako je hydroxyl, amino nebo isokyanat do nosiče. Tyto skupiny mohou být na tuhý nosič připojeny přímo kovalentní vazbou, nebo mohou být na tuhý nosič připojeny kovalentními vazbami přes spojovací skupinu. Pryskyřice používané podle tohoto vynálezu jsou označené jako , kde uvedený symbol znamená tuhý nosič případně zahrnující spojovací skupinu, kde na uvedenou pryskyřici se může reakční složka použitá ve způsobu podle vynálezu navázat přímo nebo přes spojovací skupinu.

Výraz Y¹Y²N“ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, kde Y1 a Y² mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady těchto skupin zahrnují amino (H2N-), methylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin, piperidin, benzylamino, nebo fenethylamino.

Výraz Y¹Y²NC0~ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které Y¹ a Y² mají význam uvedený v tomto popisu.Příkl ady těchto skupin zahrnují karbamoyl (H2NCO--) a dimethylaminokarbamoyl (Me2NCG~) .

Výraz Y¹Y²NS02~ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které Y¹ a Y² mají význam uvedený v tomto popisu.Příklady těchto skupin zahrnují aminosulfamoylkarbamoyl (H2NSO2“) a dimethylaminosulfamoyl (Me2NS02“).

Primární nebo sekundární chráněný amin znamená skupinu • · ·

4 4 • · c • 4 4 4 ··

4· »4 • 4 * 4 « 4 • » 4 4 4 • · « 4 « 4

4 4 · 4 «II 4« 44 obecného vzorce Y^aY^bN~, ve které jeden z členů Y^a a Y^b znamená P^a, skupinu chránící dusík, a druhý z členů Y^a a Y^b znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryi, kondenzovaný heteroaryicykloalkenyl, kondenzovaný heteroaryicykloalkyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroaryiheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.

Aktivovaná karboxylová kyselina znamená skupinu obecného vzorce LO-CO-, kde L znamená alifatický nebo aromatický zbytek, nebo zbytek pryskyřice.

Ve specifických provedeních výraz asi nebo přibližně znamená že hodnota se pohybuje v dosahu 20 %, výhodně 10 % a ještě výhodněji 5 % hodnoty nebo rozmezí uvedeného v popisu.

Výhodná provedení

Jeden specifický aspekt vynálezu se týká způsobu přípravy cyklizované sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin zahrnujících 1,4”-benzodiazepin--2,5-dionové deriváty obecného vzorce (I) a (VII), diketopiperazinové deriváty obecného vzorce (II), ketopiperazinové deriváty a dihydrochinoxalinové deriváty obecného vzorce (III) a (VIII), dihydroimidazolové deriváty obecného vzorce (IV), laktamové deriváty obecného vzorce (V), 1,4-benzodiazepin-2,5~dion~ diketopiperazinové deriváty vzorce (VI) a ketopiperazinové deriváty vzorce (XLII):

kde η = 1 nebo 2;

m = 0 nebo 1;

p ~ 2 ;

R1 a R⁹ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný • · · · · · • · · • · t · · • · c» · arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkeny1, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroary1heterocykleny1, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloa1kenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyΊ, nebo heterocyklyl.

R⁴ nebo R⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl , nebo R⁴ a R^s společně s atomem uhlíku ke kterému Jsou substituenty R⁴ a R⁵ připojené se spojí a tvoří 3 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.

R⁸, R⁷, R⁸, a R⁸ ' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkenyloxy,alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylkarbamoyl, alkinyl, alkinyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylhe111terocyklyl, cykloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroaralkyloxy, heteroaralkinyl, heteroaroyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalky1 , kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heterocyklyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxakarbonyl, alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidino, Y¹Y²N~, Y¹Y²NC0“ nebo Y¹Y²MS02, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroarylakyl, nebo v případě kdy substituent znamená Y¹Y²N~, tak jeden ze substituentů Y¹ a Y² může znamenat acylovou nebo aroylovou skupinu a druhý ze substituentů Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v případě kdy tento substituent znamená Y¹Y²NC0~ nebo Y¹Y²NS02“, tak Y¹ a Y² se mohou spojit a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou Y¹ a Y² připojené mohou tvořit 4 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo

R³ a R⁸‘ společně s atomem dusíku a s atomy uhlíku ke kterému Jsou R³ a R⁸ ' připojené tvoří 5 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo dva sousední substituenty ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷,

R⁸ ' a R⁸ společně s atomy uhlíku arylové skupiny ke kterým jsou tyto dva sousední substituenty připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocykly1ovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo 6 člennou arylovou skupinu, nebo 5 člennou až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

pl4_> R15₍ R10 _a R11 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující zahrnující vodík., alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkiny!, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, nebo v případě kdy n=1, R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁸ a R^1S společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy n«1, R¹⁸ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;

nebo v případě kdy n = 2, sousední R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy n«2, R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocykleny1ovou skupinu;

nebo v případě kdy p=2, sousední R¹⁴ a R¹⁴ nemají žádný význam a sousední R^1S a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy n nebo p«2, sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;

nebo v případě kdy m=1 , R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam,

R1Q _a plS společně se sousedními atom uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy m~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;

R12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl„ kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloa1kenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, heteroaralkenyl , kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

Podle jednoho aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (I) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XVII), deprotekci meziproduktové sloučeniny a cyklizaei za tvorby sloučeniny vzorce (I). Hulme C., Tang S~Y., Burns C.J., Morize I., Labaudiniere R., J.Org.Chem.,

1998, 63, 8021.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (I) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na

pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (I).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (II) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Ángew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XXII) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXIII), deprotekci meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (II). Hulme C., Morrissette M.M., Volz F.A., Burns C.J., Tetrahedron Lett.1998, 39, 113.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (II) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Ángew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XXII) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (II).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (III) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Ángew.Chem.Int.Ed.Eng1., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s aldehydem nebo ketonem vzorce

(XV), diaminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXVIII), deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (III). Hulme C.,

Penci J., Louridas B., Menard P., Krolikowski P., Kumar N.V., Tetrahedron Lett. 39, 7227.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (III) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl. , 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), diaminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřicí, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (III).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (IV) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminoaldehydu s chráněným dusíkem vzorce (XXXIII) s kyselinou vzorce (XXVI), aminem vzorce (XVI), a s na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXXIV), deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (IV). Necyklizované aminy se odstraní v zachycovacím stupni provedeném v roztoku za současného přídavku PS-DIEA nebo PS-tris(2-aminoethyl)aminu (6 ekv.) nebo PS-NCO (3 ekv.) v dichlorethanu (Booth R.J., Hodges J.C., J.Am.Chem. Soc.1997, 119, 4882; Elynn D.L., Crich J.Z., Devraj R.V., Hockerman S.L., Parlow J.J., South M.S., Woodward S., ·· ···· • · · • · · ·· ·· • · · a • · · i • · · a • · · a ·· 99

j.Am.Chem.Soc.1997, 119, 4874. PS-DIEA (diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu) je obchodně dostupný u Argonaut^R technolog1 es).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I-, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci vzorce (XXXVII) s kyselinou vzorce (XIV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny vzorce (XXXVIII), deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VI).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (V) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinující reakci aminoa1dehydu s chráněným dusíkem nebo ketonu vzorce (XXXV), aminu vzorce (XVI), kyseliny vzorce (XXVI) a na pryskyřici navázaného isonitrilu vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici, s následnou deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (V).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XXXVII), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXXVIII), deprotekci dusíku •9 9999 • ·· 99 • 9 · · · · • · · · ·

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

999 99 99 meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VI).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VI) v tuhé fázi třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XXXVII), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VI).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinací reakce aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV), vhodného α-aminoesteru nenavázaného na pryskyřici, na pryskyřici navázaného isonitrilu vzorce (IX) a aldehydu nebo ketonu vzorce (XV) za vzniku meziproduktové sloučeniny , s následnou deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VII).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinací reakce aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV), a-aminoesteru navázaného na pryskyřici vzorce (XXXIX), na pryskyřici nenavázaného isonitrilu vzorce (IX) a aldehydu nebo ketonu vzorce (XV) za vzniku meziproduktové sloučeniny ·· ···· · · ·· ·· « · · ·· ·· 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 9 9

99 999 999 99 99 navázané na pryskyřici (XL), s následnou deprotekcí dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizací za tvorby sloučeniny vzorce (VII) .

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl. , 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), disminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XLI), s následnou deprotekcí dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizací za tvorby sloučeniny vzorce (VIII).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) na tuhém nosiči dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Eng1., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), diaminem vzorce (XXVHa), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny a po cyklizací sloučeniny vzorce (VIII), kde R¹² znamená isonitrilový derivát navázaný na pryskyřici.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) v roztoku dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), diaminem vzorce (XXVIIa), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XLI), a cyklizací za tvorby sloučeniny vzorce (VIII).

44 • · · ·

4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4 •9 4444 • · · · • 4 4 • 4 · 4 • 4 4 ·

99 9

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), diaminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny a po cyklizaci sloučeniny vzorce (VIII), kde R¹² znamená isonitrilový derivát navázaný na pryskyřici.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (XLII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinací reakce aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XLIII), a-amlnoesteru navázaného na pryskyřici, na pryskyřici nenavázaného isonitrilu vzorce (IX) a kyseliny vzorce (XXVI) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici (XLIX), s následnou deprotekcí dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (XLII).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na přípravu derivátů 1,4~benzodiazepin~2,5-dionu obecných vzorců (I) a (VI), diketopiperazinových derivátů obecného vzorce (II), ketopiperazinových derivátů a dihydrochinoxalinových derivátů obecných vzorců (III) a (VIII), dihydroimidazolových derivátů obecného vzorce (IV), laktamových derivátů obecného vzorce (V) syntézou na tuhých nosičích pomocí vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), s použitím polymerní spojovací pryskyřice funkcionalizované isonitrilem (IXa) popsané v tomto popisu, s následnou deprotekcí aminoskupiny, odštěpením z pryskyřice a cyklizaci.

* • «9 * « · *

Strategie použití alkoxidu a hydroxidu k odštěpení a následné cyklizace v roztoku nabízí podobné výhody jako traceless linker (Plunkett M.J., Ellman J.A., J.Org.Chem.1995, 60,

6006; Hulme,C., Peng J., Morton G., Salvino J.M. , Herpin T., Labaudiniere R., Tetrahedron Lett.1988, 39) tím, že na konci syntézy nejsou přítomné žádné funkční skupiny pocházející ze štěpení.

Podle dalšího aspektu Je vynález zaměřen na přípravu derivátů ketopiperazinu obecného vzorce (XLII) a derivátů 1 ,4~benzodiazepin-2,5-di onu obecného vzorce (VII) syntézou na tuhém nosiči pomocí vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), s použitím aminoesteru navázaného na spojovací polymerní pryskyřici (XXXIX) popsané v tomto textu, následnou deprotekcí aminoskupiny, odštěpením pryskyřice a cyklizací.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na přípravu a použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa), mající použití jako nová záchytová spojovací sloučenina (Backes B.J.,

Virgilio A.A., Ellman J.A., Am.Chem.Soc.1996, 118, 3055;

Kenner G.W., McDermott J.R., Sheppard R.C., J.Chem.Soc.,

Chem.Commun.1971, 636) při přípravě derivátů

1,4-benzodiazepin-2,5™dionu obecných vzorců (I), (VI) a (VII), diketopiperazinových derivátů obecného vzorce (II), ketopiperazinových derivátů a dihydrochinoxalinových derivátů obecných vzorců (III) a (VIII), dihydroimidazolových nebo imidazolinových derivátů obecného vzorce (IV) a laktamových derivátů obecného vzorce (V).

NC (IXa)

Z

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

n~1 nebo 2.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

m™0 nebo 1.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, aryl , heteroaryl, cykloalkyl, aralkenyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R¹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R^?- znamená skupinu ze skupiny zahrnující heteroalkyl , aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, cykloalkyl, heterocykl yl , aryl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný ary1heterocyklyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl , heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný hetroarylheterocykleny1, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R⁶, R⁷, RB a R®' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, alkoxy, aralkoxy, halogen, nitro, kyan, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsu1fony1, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, heterocyklyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocykl©nyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalky1 , kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsu1fonylkarbamoyl, heteroaryl , Y¹Y²N~, nebo Y'^,Y²NS02”.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje • · · 9 9 ·

e · · · · · ·

9 9 · ·

9 9 9 · · «999 9 9 <P9 999 ··· sloučeniny ve kterých:

R¹⁵ nemá žádný význam a R³ a R¹⁴ společně s atomem dusíku a s atomem uhlíku ke kterým jsou R⁵ a R¹⁴ připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 Člennou heteroarylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R⁴ a R⁵ společně s atomem uhlíku ke kterému jsou R.⁴ a R⁵ připojené tvoří 3 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

dva sousední substituenty zvolené ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷, R⁸ a R⁸' společně atomy uhlíku arylová skupiny ke kterým jsou tyto dva sousední substituenty připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, nebo heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu nebo 6 člennou arylovou skupinu nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykl oal kenyl , heterocyklyl, heterocyklenyl nebo aralkyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

t · * i · · · « · «1 · ► 9 9 · ► · · · » « · · · · · žádný význam a R¹⁰ a R^1S společně ke kterému jsou připojené tvoří 6 6 člennou heteroarylovou skupinu.

n~1, R¹¹ a R¹⁴ nemají se sousedními atomy uhlíku člennou arylovou nebo 5 až

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

n-1 , R¹⁰ a R1⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykl oal kyl ovoci nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenyl ovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

n~2, sousední R¹1 a R1⁴ nemají žádný význam a R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

n~2, R¹⁰ a sousední R1^& společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým Jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

n nebo p = 2, sousední R¹⁴ a R1⁴ nemají žádný význam, a • · · · • · · · · 9 9

: i .· • · · * · (· » • 4 »» sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří' 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

n nebo p~2, sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

m=1, R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, a R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

m~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl , aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný • · • * čary!cykloalkyl , kondenzovaný arylheterocyklenyl , kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný hetroarylheterocyklenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný hetroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

n~1 .

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

n-2.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

9· ····

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

m»1 .

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R⁹ znamená vodík.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R⁹ znamená alkylovou skupinu.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

aryl

R¹ znamená skupinu ze skupiny heteroaryl, cykloalkyl, nebo zahrnující aralkyl, heterocyklyl.

alkyl,

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heterocyklyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl,

9 99 9 9 * 9

9 9

9 · • «4 9

9 9 9

999 9 aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl nebo heterocyklenyl, heterocyklyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R³ znamená vodík.

Nejvýhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:

R⁴ a R^s nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo cykloalkyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R*, R?, R³, a R® ' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkoxy, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloa1kyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl nebo heteroaryl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

R1°, R¹¹, R¹⁴, a R¹⁵nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nebo aralkyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :

• · • · · · · ··>· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99

R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, nebo heterocyklyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých ;

R16 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaralkyl, alkenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl a heterocyklyl.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu lze zvolit ze skupiny sloučenin následujících vzorců:

K ·· 44 • 44 ·· ····

4 4 · • · · • 4 · 4 ·· 4» ·

*4 · ♦ · 4 • 4 ·

4

9· ···· • · · • · ·

·* ·« ► · · · ► · · *

Λ

IZ

Ο

• · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · · · • · • · • · ··· ··· ·· ·* • · · · • « · · • · · · • · · · • · · ·

Η _Λ Ν Ο , Τ Η <λΧ^ν ^γ^Νγ° Η ₀ÁN-Sf^Nr^

rvj

r» «*·· • · 3 • · · • · * · • · · 4 «4 44

W 44 44

4« 444«

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

444 44 44

IZ

·

9 >· ···· t

'Λ • 9

9 *

‘1»

O

«· ··· ··· *·

Je nutné si uvědomit, že vynález zahrnuje všechny vhodné kombinace uvedených Jednotlivých a výhodných skupin.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout kity obsahující více aktivních složek (s nosičem nebo bez nosiče), které lze účinně využít při aplikaci nových kombinačních terapií podle vyná1ezu .

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout nové farmaceutické kompozice účinné v terapii a umožňující prospěšnou kombinační terapii díky více účinným složkám využitelným způsobem podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou případné ve formě svých solí. Tyto sole, které zahrnují farmaceuticky přijatelné sole, mají zvláštní význam, protože jsou vhodné k podávání výše uvedených sloučenin pro léčebné účely. Sole které nejsou farmaceuticky přijatelné jsou vhodně použitelné při výrobních « · · • · * ♦ ί» « · · · · «« ·♦

způsobech, způsobech izolace a čištění, a v některých případech ve způsobech separace stereoisomerních forem sloučenin podle vynálezu. Poslední případ platí zejména pro aminové sole připravené z opticky aktivních aminů.

Jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje karboxylovou skupinu, nebo skupinu dostatečně bioisosterní s kyselou skupinou, Je možné ji zpracovat do forem adičních solí s baží, které je možné používat jednodušším a výhodnějším způsobem; prakticky je použití sloučeniny ve formě soli stejné jako její volné kyselé formy.

Jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje bazickou skupinu, nebo skupinu dostatečně bioisosterní s bazickou skupinou, Je možné ji zpracovat do forem adičních solí s kyselinou, které je možné používat jednodušším a výhodnějším způsobem; prakticky je použití sloučeniny ve formě soli stejné jako Její volné bazické formy.

Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu lze také mísit s dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami a připravit farmaceutické kompozice (s ředidlem nebo nosičem nebo bez něj), které při podávání umožňují současné podání kombinace účinných složek a tak umožnit kombinační terapii podle vynálezu.

I když je možné sloučeniny podle vynálezu podávat samotné, výhodné je aplikovat je ve formě farmaceutických kompozic. Uvedené farmaceutické kompozice podle vynálezu, jak pro humánní tak pro veterinární použití obsahují nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu které jsou popsané výše společně s Jedním nebo více přijatelnými nosiči a případně s dalšími terapeuticky účinnými prostředky.

• 9 .'· 9 ♦ * t :

• · * fc

ύ · • · •·· «4« • · • 4 »

· • » 9 4

V určitých výhodných provedeních, aktivní složky potřebné pro kombinační terapii lze spojit do jedné farmaceutické kompozice pro současné podání.

Výběr vehikula a obsah účinné složky ve vehikulu se obecně určí v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech účinné složky, konkrétního způsobu podání a poznatků z farmaceutické praxe. Pro přípravu tablet lze použít Jako přísadu například laktosu, citran sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, dále jako prostředek pro úpravu rozpadavosti škrob, kyseliny alginové a určité komplexní silikáty ve spojení s kluznými prostředky Jako je laurylsíran sodný a talek. K přípravě tobolek se výhodně používá laktosa a polyethyleng1ykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgátory nebo jiné prostředky umožňující tvorbu suspenze. Rovněž lze použít ředidla jako je sacharosa, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform a jejich směsi.

Jako olejovou fázi emulzí podle vynálezu lze použít fázi ze složek známých v oboru a použít ji známým způsobem. I když tato fáze může obsahovat pouze emulgátor (také označovaný jako emulgent), žádoucí je použít směs obsahující nejméně jeden emulgátor ve spojení s tukem nebo olejem a nebo jak s tukem tak s olejem. Výhodné je použít hydrofilní emulgátor společně s lipofilním emulgátorem který působí jako stabi1izátor. výhodné rovněž Je, aby směs obsahovala jak tuk tak olej. Dohromady tvoří emulgátor (emulgátory) se stabilizátorem (stabilizátory) emulgační vosk. a společně s olejem a tukem tvoří emulgační mastový základ, který vytváří olejovou dispergovanou fázi v krémových přípravcích. Emulgenty a stabilizátory emulzí vhodné pro použití v přípravcích podle

4» ·· ·· · · · 4 • · · 9 · • · * · · 4 • · · · <

«·« «4 £· vynálezu zahrnují Tween ^R 60, Span^R 80, cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristilalkohol, g1ycerolmonostearat a laurylsíran sodný.

Je-li to žádoucí, vodné fáze krémového základu může zahrnovat například nejméně 30 % hmotn./hmotn. polyalkoholu Jako Je například alkohol obsahující dvě nebo více hydroxy!ových skupin, jako je například propylenglykol, butan-1,3~diol, mannitol, sorbitol, glycerol a. polyethylenglykol (včetně PEG 400) a jejich směsi. Při topickém podání může být žádoucí přítomnost sloučeniny podporující absorpci nebo penetraci účinné složky pokožkou nebo Jinými oblastmi těla. Příklady prostředků podporujících dermální penetraci zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy.

Výběr vhodných olejů nebo tuků pro použití v přípravcích podle vynálezu Je založen na dosažení požadovaných kosmetických vlastností. Tak například krém by neměl být mastný, barvivý a měl by to být produkt odstranitelný mytím, a o vhodné konzistenci aby neunikal z tub nebo jiných nádob. Je možné použít mono- nebo dibazické alkylestery s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jako je di-isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat,'butylstearat, 2-ethylhexylpal mitat nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem známou jako Cromadol CAP, kde výhodné jsou poslední tři uvedené estery. Tyto prostředky lze použít samotné nebo lze použít jejich kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Alternativně lze použít tuky s vysokou teplotou tání Jako je bílý měkký parafin a/nebo tekutý parafin nebo další minerální oleje.

V měkkých a tvrdých želatinových tobolkách lze jako plniva použít pevné kompozice obsahující takové složky jako je • · · · « · » ♦ · 4 «· « • · · · « · « < · • · 4 4 4

4· 4 4 4 4· » • 4 4 9 ♦ * · * • 4 4 · • 4 · · · laktosa nebo mléčný cukr stejně tak jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.

Uvedené farmaceutické kompozice lze podávat ve formě vhodného přípravku lidem a zvířatům topíckým nebo systemickým podáním, zahrnujícím podání orální, inhalační, rektální, nasální, bukální, sub 1íngvá1 ní, vaginální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intadermální, intrathekální a epidurální), intracisternální a intraperitoneální. Je však zapotřebí si uvědomit, že výhodný způsob podání se může měnit například v závislosti na stavu příjemce,

Uvedené přípravky lze připravit v jednodávkové lékové formě kterýmkoli způsobem známým ve farmacii. Tyto způsoby zahrnují stupeň, ve kterém se účinná složka spojí s nosičem tvořeným jednou nebo více součástmi. Obecně se tyto přípravky připraví homogenním a důkladným spojením účinné složky s tekutými nosiči nebo Jemně dělenými tuhými nosiči nebo s oběma typy nosičů, a potom je-li to žádoucí, tvarováním získaného produktu.

Tablety lze připravit lisováním nebo tvarováním, případně s pomocí jedné nebo více přísad, Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky v její sypké formě jako je prášek nebo granule, případně smísené s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem, konzervační přísadou, povrchově aktivním nebo dispergačním prostředkem ve vhodném zařízení. Tvarované tablety lze připravit tvarováním směsi upráškovaných sloučenin zvlhčených inertním tekutým ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být případně potažené nebo půlené, a mohou mít takové složení, které umožňuje pomalé nebo řízené uvolňování účinné složky.

999999 9

9 9 9 · · • 9 9 9 · Μ 9 9

9 9 9 9 «· 999 9

9 : ϊ ·

9

Pevné kompozice pro rektální podání zahrnují čípky, které se připravují známými způsoby a které obsahují nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu.

Je-li to žádoucí, a z důvodů účinnější distribuce léčiva, lze sloučeniny podle vynálezu mikrozapouzdřit nebo vnést do podávácího systému s prodlouženým nebo cíleným uvolňováním jako jsou biokompatibi1 ní a biodegradovatelné matrice (například poly(d,1-1aktid-ko-glykolid)), liposomy a mikrosféry, kde uvedené systémy se aplikují subkutánní nebo intramuskulární injekcí depotním způsobem pro zajištění kontinuálního pomalého uvolňování sloučeniny (sloučenin) po dobu 2 týdnů nebo po delší dobu. Uvedené sloučeniny mohou být ster i 1 izováné například přes bakteriální filtr, nebo včleněním ster i 1 izačních prostředků do pevných kompozic, které se pak rozpouštějí ve sterilní vodě nebo nějakém jiném sterilním injekčním médiu bezprostředně před použitím.

Skutečná koncentrace účinné složky v kompozicích podle vynálezu se může měnit v závislosti na množství účinné složky které Je účinné k získání požadované terapeutické odezvy s použitím dané kompozice a způsobu podání. Zvolená dávka pak závisí požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu podání, na délce léčby a na dalších faktorech.

Celková denní dávka sloučenin podle vynálezu podaná hostiteli v jedné nebo v rozdělených dávkách může být například v množstvích od asi 0,001 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně je v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg/den. Dávková jednotka těchto kompozic může obsahovat taková množství subdávek, která lze použít k dosažení denní dávky. Je však třeba si uvědomit, že specifická velikost dávky pro

	• ·	9 · · ·	9	*	9 9	9 9
9	9	9	9 9	9 9	9 9	9
•	a	9	9	9	9 9	9
9	•	9 9	9	9	9 9	• .
	• ·	9 9	9«·	9 9 9	9 9	<9

konkrétního pacienta bude záviset na různých faktorech zahrnujících tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, dietu, dobu a způsob podávání, rychlosti absorpce a vylučování, kombinaci s dalšími léčivy a závažnost onemocnění určeného k léčení.

Množství každé podávané sloučeniny určí ošetřující lékař na základě etiologie a závažnosti choroby, stavu a věku pacienta, účinnosti každé dané komponenty a dalších faktorech.

Přípravky mohou být připraveny v jednodávkových nebo vícedávkových obalech Jako jsou například zatavené ampule a lahvičky se zátkami z elastomerú, a mohou být uchovávány ve vymrazeném (1yofi 1izovaném) stavu což pouze vyžaduje bezprostředně před použitím přídavek sterilního tekutého nosiče Jako je například voda pro injekci. Injekční roztoky a suspenze připravované v čas potřeby lze připravit ze sterilních prášků, granulí a tablet způsobem popsaným výše.

Příprava sloučenin podle vynálezu

Výchozí složky a meziprodukty sloučenin podle vynálezu lze připravit pomocí známých způsobů nebo adaptací známých způsobů například způsoby popsanými v porovnávacích příkladech nebo jejich zřejmými chemicky ekvivalentními provedeními.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit známými způsoby nebo adaptací známých způsobů, čímž jsou míněny způsoby dosud používané nebo popsané v literatuře, napříkad způsoby popsanými v práci R.C.Larock, Comprehensive Organic

Transformations, VCH publishers, 1989.

V reakcích popsaných níže může být nutné chránit reaktivní funkční skupiny například skupiny jako je hydroxy, amino, imino, thio nebo karboxy, které je nutné zachovat v požadované finální sloučenině a zabránit jejich nežádoucí účasti v reakcích. Lze použít obvykle používané chránící skupiny v souladu se standardní praxí, kde příklady lze nále2t v pracech T.W.Green a P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; J.F.W.McOmie Protective Groups in Organic Chemistry Plenům Press, 1973.

Obecná metodika přípravy isonitrilové spojovací pryskyřice (IXa) (X)

OH)

OH

(XI)

NHCHO

NH₂ (IXa) (XHI)

Reakční činidla a podmínky: (1) Wangova pryskyřice, 4-nitrofenylchlorformiat (5 ekv.), N-methylmorfolin (10 ekv.), THF; (ii) 2-(4’-ami nof enyl ) ethyl amin (5 ekv.), DMF; (iii) kyselina mravenčí (přebytek), anhydrid kyseliny octové (přebytek), CH2C12; (iv) Ph3P (5 ekv,), CCI4 (5 ekv.), Et3N (5 ekv.), CH2C1₂.

Experimentální postupy

Nitrokarbonatové pryskyřice (XI):

Wangova pryskyřice (X) (100,0 g, 109,0 mmol) se nechá nabobtnat v bezvodém THF (1500 ml). Pak se postupně přidá

N-methyΊmorfοΊi η (119,8 ml, 1090,0 mmol) a

4-nitrofenylchlorformiat (109,86 g, 545 mmol). Reakční směs se pak chladí v ledové lázni několik minut, aby se zmírnila mírně exotermní reakce. Pak se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Tato směs se pak promíchává na třepačce s krouživým pohybem přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok odstraní a pryskyřice se promyje THF (5 x), 20% H2O v DMF (5 x), DMF (5 x), THF (5 x) a EtzO (5 x). Pak se pryskyřičný produkt (XI) vnese do vakuové sušárny a nechá se sušit přes noc při teplotě místnosti. IR analýza vykazuje dva strmé píky při 1520 cm~i a 1350 cm~¹ odpovídající skupině NO2.

Anilinová pryskyřice (XII):

Nitrokarbonatová pryskyřice (XI) (115,0 g, 125,35 mmol) se nechá nabobtnat. v bezvodém DMF (1250 ml). Pak se k pryskyřičné kaši přidá 2-(4~aminofeny1)ethyl amin (82,6 ml, 626,75 mmol). Potom se reakční směs promíchá na třepačce s krouživým pohybem při teplotě místnosti přes noc. Reakční roztok se odstraní a pryskyřice se promyje DMF (8 x). Pryskyřice, ve stále Ještě nabobtnalém stavu se suspenduje v bezvodém DMF (1000 ml) a přes noc se provede druhá kopulace s aminem (82,6 ml). Po odsátí a promytí s DMF (8 x) se provede přes noc třetí kopulace s aminem. Potom se reakční roztok odstraní a pryskyřičný produkt (XII) se promyje DMF (10 x),

THF (10 x), a Et20 (10 x). Pryskyřice se pak vysuší ve vakuové sušárně přes noc při teplotě místnosti. IR analýzou se zjistí vymizení píků odpovídajících NO2.

Formamidová pryskyřice (XIII):

Anilinová pryskyřice (XII) (109,0 g, 86,1 mmol) se nechá «··· » · ».·« «· ·· ·»· «·· »· nabobtnat v bezvodém CH2CI2 (1000 ml). Spojí se kyselina mravenčí (500 ml) a anhydríd kyseliny octové (500 ml) a vzniklá exotermní reakční směs se chladí na vodní lázni. Po dosažení teploty místnosti se získaný roztok nechá ustát při teplotě místnosti 40 minut. Tento směsný roztok anhydridu se pak přidá k pryskyřičné kaši. Potom se reakční směs míchá na třepačce s krouživým pohybem přes noc při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a pryskyřice se promyje ChhClz (10 x). Aby se odstranila případná zbývající kyselina octová, pak se pryskyřice promyje 20% H2O v THF (6 x) až promyvací tekutina reaguje na lakmusový papír neutrálně. Nakonec se pryskyřicový produkt (XIII) promyje THF (10 x) a Et20 (8 x) a potom se suší přes noc při teplotě místnosti. IR analýzou se zaznamenají intenzivní valenční vibrace formamidu 1698 cm¹.

Isonitrilová pryskyřice (IXa):

Formamidová pryskyřice (XIII) (50,0 g, 44,5 mmol) se nechá nabobtnat v bezvodém CH2C12 (500 ml). Pak se postupně při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (58,4 g, 222,5 mmol), tetrachlormethan (21,5 ml, 222,5 mmol) a triethylamin (31,0 ml, 222,5 mmol). Reakční směs se pak míchá na třepčce s krouživým pohybem 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok odsaje a pryskyřičný produkt (IXa) se promyje CH2CI2 (20 x), THF (10 x), a Et20 (10 x). Potom se pryskyřice vysuší ve vakuové sušárně do sucha při teplotě místnosti. IR analýzou se zjistí strmý pík isonitrilu při 2121 cm”¹.

Obecný způsob přípravy 1,4-benzodiazepin-2,5-dionú (I)

Obecně je možné sloučeniny vzorce (I) ve kterých R1, R², R³ , R⁸ ' , R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený výše, připravovat reakcí sloučeniny vzorce (XIV) ve kterém R³, R⁸‘, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený výše a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminu, se sloučeninou vzorce (XV), kde R¹ a R⁹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XVI) ve kterém R² má význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) ve kterém R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklyl; ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XVII), kde R¹, R², R³, R⁸', R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹² a Z¹ mají výše uvedený význam. Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 1:

(IX)

Schéma 1

• φ • φ

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použité reakční činidla (viz Waki a sp.,

J.Am.Chem.Soc,, 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,

1-methyl-2-pyrroli din, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Druh použitého isonitrilu (IX) v reakci podle schématu 1 není nijak omezen s tou výhradou, že nemá nežádoucí vliv pro danou reakci. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují

1-isokyancyklohexen, benzylisokyanid, butylisokyanid, di ethyl i sokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyani d,

2,6-dimethylfeny!isokyanid, methyl isokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují isonitrilem funkcionalizovanou polymerní pryskyřici (IXa) nebo (XVIII), 1-isokyancyklohexen (IXb), benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat. Ještě výhodnější isonitrily pro uvedenou reakci zahrnují isonitrilem funkcionalizovanou polymerní pryskyřici (IXa)

NC (IXa) • · · · · · ♦ · 9 * · · • » ·

9 9 9

99

9 99 99

99 · 9 · 9 • · · 9 9 · • ·····» • · · · 9 9

999 999 99 99 nebo isonitrilem funkcionalizovanou polymerní pryskyřicí (XVIII) (A.Piscopio, ORG Poster 232, American Chemical Society Meeting, Las Vegas, NV, 7-10 září 1997):

(XVIII) nebo 1-isokyancyklohexen (IXb):

Použití isonitrilů navázaných na pryskyřici (IXa) nebo (XVIII) při syntéze sloučenin vzorců (I), (II), (III) nebo (V) je ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici výhodné. Použití isonitrilů navázaných na pryskyřici umožňuje použít přebytek reakčníoh činidel což urychluje průběh Ugiho reakce. Na rozdíl od postupů v roztoku, Je také možné tato činidla snadno odstranit postupným promýváriím pryskyřice, zatímco produkt Ugiho reakce zůstává v čistém stavu navázaný na pryskyřici.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž teplota není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C

4 4 4 · * 4 4 4

4# 99 99 9 9 99 ·· teploty místnosti do asi okolo teploty místnosti.

do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od 100 °C , ještě výhodněji při teplotě Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XVII) připravenou výš© uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo je-li to nutné, tak po oddesti1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z reakční směsi oddesti1 ováním rozpouštědla ve vakuu.

Mez iproduktovou sloučeninu (XVII) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (I) reakcí s kyselinou a případně s baží, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny (Z¹), a došlo k následné cyklizaci. Tuto reakci znázorňuje schéma 2.

(i) kyselina (ii) ohřev

(I) (XVII)

Schéma 2 »9 9 9 » 9 9 9

99

9 9 4

9 9 4

9 9 9

9 9 I

9 99 přítomnosti kyseliny, není nijak omezen, lze

Výše uvedená reakce se provede v Druh použité kyseliny pro tuto reakci použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako Je kyselina chlorovodíkové nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trif1uoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 2 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze Jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XVII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly.

• · 9 ·

9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek Uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodi n.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z1) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-f1uorenylmethylkarbamat (FMOC).

Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze sloučenin vzorce (I), kde R¹² znamená nový derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) je výhodné ·« ··*· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (I) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizaci za tvorby (I). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze meziproduktu vzorce (XIX) je znázorněné na schématu 3.

Schéma 3

Aktivací benzamidové karbonylové skupiny sloučeniny (XIX) se získá meziprodukt (XX), kde Z² znamená karbamatovou chránící skupinu podporující snadné odštěpení z pryskyřice. Příklady karbamatových chránících skupin které mohou aktivovat benzamidovou skupinu zahrnují, s výhradou že nemají nežádoucí vliv na složky reakce, například terč.butyl-O-CQ- (BOC), benzyl~G~CO- (CBZ), Cl₃CCH₂-0~C0~ (Troc), (CH3)3SiCH₂CH2~0“”C0~ (TEOC), 1-methyl~1~(4-bifenylyl)~ ethyl-O-CO- (BPOC) a cykloalky1-0-C0-. Další chránící karbamatové skupiny zahrnují skupiny popsané v Protecting groups in Organic Synthesis Greene, 1981, str.223-49. Příklad aktivace benzamidové skupiny je znázorněn na schématu 4, kde

9 •9 9999

9 · ·9·

9 9

9 9 9

99

9

9 9

999 9

9

2²X znamená vhodný prostředek pro zavedení chránící karbamatové skupiny, například (B0C)20.

o

Schéma 4

Reakční podmínky a použitá činidla pro aktivaci benzamidu Jsou stejná jako činidla a podmínky známé v oboru pro konverzi aminoskupiny na karbamatovou skupinu. Tento typ reakce se obvykle provádí v dichlormethanu v přítomnosti baze, například EtsN a katalytického množství DMAP (bližší údaje jsou uvedené v práci Protecting groups in Organic Synthesis Greene, 1981, str.223-49).

Spojovací záchytová pryskyřice se pak odštěpí v podmínkách umožňujících odstranění pryskyřice, zahrnujících reakci aktivované benzamidové sloučeniny (XX) s vhodným alkoxidem nebo hydroxidem za tvorby odpovídajícího a 1kylesterového derivátu nebo derivátu karboxylové kyseliny sloučeniny (XXI), kde R¹³ znamená například skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, feny! nebo cykloalkyl (Mjalli A.M.M., Sarshar S., Baiga T.J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943;

Elynn D.L., Zelle R.E., Grieco P.A., J.Org.Chem.1983, 48, 2424). Příklad odštěpení z pryskyřice je znázorněný na schématu 5:

• e ·«·· r

0 · 00

0 0 0 • 0 0 0 0

0 0 0 0

00 000 • 00 00 00 0 0 0 «

0 0 0 0

0 0 0 0 0 « 0 0 0 0

000 00 00

Schéma 5

Meziprodukt (XXI) lze pak převést na sloučeninu vzorce (I) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštédle, při vhodné teplotě, čímž se odstraní chránící skupina aminoskupiny (Z¹) a následuje cyklizace. Tato reakce je znázorněná na schématu 5.

(j) kyselina (ií) ohřev

Schéma 6

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak, omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cykli žací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová;

100 • 4 · 9 · 9 9 0 9 0 4 9 9 0 9 * · 9999

99 990 990 99 99 organické kyseliny jako je kyselina trif1uoroctovš. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 6 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodí n.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné Jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují

101 • · ··· · jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2™(4-bifenylyl)~isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (EMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XVII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.

Podobně lze provést syntézu sloučeniny vzorce (I) na tuhém nosiči pomocí pryskyřice s navázaným isonitrilem vzorce (XVIII) s použitím reakčních podmínek popsaných pro schéma 1 a pro schéma 2.

Obecný způsob přípravy diketopiperazinů (II)

O (li)

102.

• 9 i · ·

I » 9 • 9 · ·

9 9 «

Sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit aplikací nebo adaptací známých způsobů, t j . způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.

Obecně lze sloučeniny vzorce (II), ve kterých R¹, R² , R³, R⁴ R⁵ a R⁹ které mají výše uvedený význam a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, připravit reakci aminokyseliny vzorce (XXII), kde R³, R⁴, R⁵ a Z¹ mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XV). kde R¹ a R⁹ mají výše uvedený význam, sloučeninou (XVI) kde R² má výše uvedený význam a sloučeninou (IX), kde R¹² má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle při teplotě rovné asi teplotě místnosti, kde uvedenou reakcí se získá meziprodukt (XXIII). Tato reakce je znázorněná na níže uvedeném schématu 7:

R³ 0

(XXII) o

R’^XR⁹ (XV)

R¹²-NC r²-nh₂ (XVI) (i) rozpouštědlo

(XXIII) (ix)

Schéma 7

Reakční podmínky použité při syntéze sloučeniny (XXIII) která je znázorněná na schématu 7 jsou podobné podmínkám popsaným pro syntézu sloučeniny (XVII) která je znázorněná na schématu 1.

Meziprodukt (XXIII) lze převést na sloučeninu vzorce (II) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě, vedoucí k odstranění chránící skupiny aminoskupiny

103 ·· ♦» • · · 1 * í* · * (Z¹) následované cyklizací. Tuto reakci znázorňuje níže uvedené schéma 8:

? R¹ R⁹H ^R'²

RŘ⁵ R² o (i) kyselina (ii) ohřev

O (II) (XXIII)

Schéma 8

Výš© uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in sítu, například přídavkem acety1ch1oridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 8 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskuRiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako

104 « 4 «4 4444 ·

4

amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a di©thylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět, reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C , výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C , ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce můž© také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hod i n.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terc.butoxykarbonyl (BOC) a 2~(4-bifenylyl)-isopropoxykarbony! (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s

105 kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX, Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.

Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze sloučenin vzorce (XXII), kde Rl² znamená nový derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem Je výhodné ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (II) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizací za tvorby (II). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze meziproduktu vzorce (XXIII) je znázorněné na schématu 9.

o

R¹'^'R⁹ (XV)

H (XXIII)

Schéma 9

Reakční podmínky a izolace produktu v reakci podle schématu 9 jsou podobné podmínkám a způsobům uvedeným pro syntézu sloučeniny (XIX) znázorněné výše ve schenatu 3.

106 «0 ··

A ♦ * ♦ ♦ * · · * · · « 00 ··

Benzamidová sloučenina (XXIII) se pak aktivuje pro následující nukleofilní štěpení konverzí meziproduktu (XXIV) za podmínek podobným podmínkách popsaným pro syntézu meziproduktu (XX). Konverzi sloučeniny (XXIII) na sloučeninu (XXIV) znázorňuje schéma 10.

(XXIII)

o

Schéma 10

Spojovací záchytová pryskyřice se pak odštěpí v podmínkách umožňujících odstranění pryskyřice, zahrnující reakci aktivované benzamidové sloučeniny (XXIV) s vhodným alkoxidem nebo hydroxidem za tvorby odpovídajícího alkylesterového derivátu nebo derivátu karboxylová kyseliny sloučeniny (XXV), kde R¹³ znamená například skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, feny! nebo cykloalkyl (Mjalli A.M.M., Sarshar S., Balga T.J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943; Flynn D.L., Zelle R.E., Grieco P.A., J.Org.Chem.1983, 48, 2424). Příklad odštěpení z pryskyřice je znázorněný na reakčním schématu 11:

107 ·· 999 9 * • · 9 «99 • · · τ «9 · · *

9 9 · *

99 ··· » «9 ·· • 9 9 *

9· *

9 9 9 • 9 9 9

9·

(XXIV) (i)NaOR¹³, R^I3OH:THF, 1:1

O (XXV)

Schéma 11

Meziprodukt (XXV) lze pak převést na sloučeninu vzorce (II) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle, při vhodné teplotě, čímž se odstraní chránící skupina aminoskupiny (Z¹), a když R³ znamená chránící skupinu aminoskupiny tak se rovněž odstraní. Meziprodukt po deprotekci se pak cyklizuje. Tuto reakci znázorňuje schéma 12.

R O _R1 _R9

Z¹'

OR

R⁴R⁵ R² (}) kyselina (i i) ohřev

O

R

).N ,R

R¹

R⁹ (XXV) (H)

Schéma 12

Reakční podmínky a reakční činidla použité k přípravě sloučeniny (II) podle schématu 12 jsou podobné podmínkám a

108

4·· • 4

4

4 • · 4 · · · ·

4 4 ♦

4 · 4 · 4 * činidlům popsaným pro přípravu sloučeniny (1) podle schématu .

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXV) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou baží. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.

Obecný způsob přípravy ketopiperazinových a dihydrochinoxa 1inonových derivátů obecného vzorce (III):

Sloučeniny obecného vzorce (III) lze připravit.aplikací nebo adaptací známých způsobů, tj. způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.

Obecně lze sloučeniny vzorce (III), ve kterých n, R¹, R³,

109

9 · 9 9 · 4 • · 9 » 9 · • 99 9 «9 9 9 9

9·9· ·

99 999 9 • » ·

9 9

9 9 · • 9 9

9

R⁹ , R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ mají výše uvedený význam, lze připravit třístupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI), kde R¹⁶ má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XXVII), kde n, R³, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, se sloučeninou vzorce (XV), kde R¹ a R⁹ mají výše uvedený význam, a sloučeninou (IX), kde R¹² má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle při teplotě rovné asi teplotě místnosti, kde uvedenou reakcí se získá meziprodukt (XXVIII), ve kterém n, R¹, R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵,

R¹⁶ a Z¹ mají výše uvedený význam. Obecným způsobem znázorňuje tuto reakci schéma 13 uvedené níže:

O r’⁶^oh (XXVI) r^iAr⁹ (XV)

R

12.

•NC (IX) (i) rozpouštědlo

(XXVIII) (XXVII)

Schéma 13

Reakční podmínky použité při syntéze sloučeniny (XVIII), která je znázorněná na schématu 13, jsou podobné podmínkám popsaným pro syntézu sloučeniny (XVII) která je znázorněná na schématu 1.

Meziprodukt (XXVIII) lze převést na sloučeninu vzorce (III) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při

110 vhodné teplotě, vedoucí k odstranění chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) následované cyklizaei. Tuto reakci znázorňuje níže uvedené schéma 14:

(XXVIII) (j) kyselina (i i) ohřev

Schéma 14

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaei za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny Jako je kyselina trif1uoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylohloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 14 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z1 labilní vůči bázi za

111

0·09 ·

9 · ··

9 9 9

9 9 · ·

0 0 9 ·

9- ·· « · ·

předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodi n.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést, následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XVII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla ediční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh

112

499944 » 4 · · · · • · · ♦· 94 9 4 4 4

9« · 9 4 4 4 4 • 4 4« 4 9 4 9 9 9 9

4 4 9 4 · 4 9 4 9 «4 49 494 494 4· 94 použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou baží obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.

Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze sloučenin vzorce (XXVIII), kde R¹² znamená nový derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem je výhodné ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (III) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizaci za tvorby (III). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze meziproduktu vzorce (XXIX) je znázorněné níže na schématu 15.

(XXIX) o

Schéma 15

Reakční podmínky a izolace produktu v reakci podle

113 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99 schématu 15 jsou podobné podmínkám a způsobům uvedeným pro syntézu sloučeniny (XIX) znázorněné výše ve schenatu 3.

Benzamidová sloučenina (XXIX) se pak aktivuje pro následující nukleofilní štěpení konverzí na meziprodukt (XXX) za podmínek podobných podmínkám popsaným pro syntézu meziproduktu (XX). Konverzi sloučeniny (XXIX) na sloučeninu (XXX) znázorňuje schéma 16.

(XXX)

Schéma 16

Spojovací záchytové pryskyřice se pak odštěpí v podmínkách umožňujících odstranění pryskyřice, zahrnující reakci aktivované benzamidové sloučeniny (XXX) s vhodným alkoxidem nebo hydroxidem za tvorby odpovídajícího alkyl esterového derivátu nebo derivátu karboxylové kyseliny sloučeniny (XXXI), stejným způsobem jaký Je popsaný pro výše uvedenou syntézu sloučeniny (XXV). Příklad odštěpení z pryskyřice je znázorněný na reakčním schématu 17:

(xtx) o

A

114 *· ···· · φ ·· ·· • * « ·9 ·Φ · · · ·

Φ Φ · · Φ Φ · « * • · · 9 · ΦΦΦΦΦΦ • ••Φ Φ Φ · · · · ·· ·· ··· «·♦ ·« ··

Meziprodukt (XXXI) lze pak převést na sloučeninu vzorce (III) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle, při vhodné teplotě, čímž se odstraní chránící skupina aminoskupiny (Z¹)» a když R³ znamená chránící skupinu aminoskupiny tak se rovněž odstraní. Meziprodukt po deprotekcí se pak cyklizuje na produkt (III). Tuto reakci znázorňuje schéma 18.

(i) kyselina (ii) ohřev

Schéma 18

Reakční podmínky a reakční činidla použité k přípravě sloučeniny (III) podle schématu 12 Jsou podobné podmínkám a činidlům popsaným pro přípravu sloučeniny (1) podle schématu

6.

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXV) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekcí, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s

115 • 9 9999 9 9 99 99 ·· 9 99 99 9999

999 9 9 9999 • 9 99 9 999*49

9999 9 9 9 9 9 9 ·· ·« 999 999 99 99 kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu.

Použití pryskyřice s navázaným isonitrilem (XVIII) při syntéze sloučenin vzorce (XXVIII), kde R¹² znamená derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem je výhodné ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (III) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizací za tvorby (III). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (XVIII) při syntéze meziproduktu vzorce (XXXII) je znázorněné níže na schématu 19.

,»+o„ (XXVI)

(XXVII)

(XVIII)

Schéma 19

Reakční podmínky použité pro syntézu sloučeniny (XXXII) schématu 15 jsou podobné podmínkám a způsobům uvedeným pro syntézu sloučeniny (XVII) znázorněné výše ve schenatu 1.

116 · 9 · 9 9 9 9 9 · 99 • 9 9 99 · 9 9999

9 9 9 9 9999

99 9 999999

9999 9 9 999·

99 999 999 99 99

Meziprodukt (XXXII) lze převést na sloučeninu vzorce (III) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě vedoucí k odstranění chránící skupiny aminoskupiny a k následné cyklizaci. Tuto reakci znázorňuje schéma 20.

Schéma 20

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako Je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylch1oridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 20 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny provést za bazických podmínek, pokud Z1 je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi . Druh použité baze pro tuto reakci není nijak

11?

«· ···· · * ·· ·· • · 9 99 ·· · » · · • · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99 omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné Jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXXII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je

118 é · · * · • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· · • ·* H ·· · · · · ♦ 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 ·· ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli © kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu.

Obecný způsob přípravy dihydroimidazolových derivátů obecného vzorce (IV)

Obecně Je možné sloučeniny vzorce (IV) ve kterých R², R⁹, R10, R11_t R1 2. * _a R16 mají význam uvedený výše, připravovat třístupňovým způsobem v Jedn,é nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) ve kterém R¹⁶ má význam uvedený výše se sloučeninou vzorce (XXXIII), ve kterém R⁹, R¹⁰ a R¹¹ mají význam uvedený výše a Z¹ znamená chránící skupinu aminoskupiny, se sloučeninou vzorce (IX) ve kterém R¹² má výše uvedený význam, a se sloučeninou (XVI), kde R² má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XXXIV), i i y ·· «»»· · 4 * · · • · · ·

9 9 9

99

9

9 99

9 • · <«·· ··» • 4 • ·

4 • · ·

• 4

kde R², R®, R¹⁰, R¹¹, R1², 21, a Tato obecná reakce Je znázorněna

R¹⁶ mají výše uvedený význam, níže na schématu 21:

Schéma 21

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp.,

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy Jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexafluor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako di methylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,

1-methyl-2-pyrrolidin, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. 2 uvedených rozpouštědel Jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Druh použitěho isonitrilu podle výše uvedeného reakčního schématu 21 není nijak, omezen. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzyl isokyanid., butylisokyanid,

120 di ethyl i sokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyanid,

2,6-d i methyl feny1 i sokyanid, methyl i sokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin,

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XXXIV) připravenou výše uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddesti1 ováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo Je-li to nutné, tak po oddesti 1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět z extraktu oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li. to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z reakční směsi oddesti1 ováním rozpouštědla ve vakuu.

Meziprodukt (XXXIV) lze konvertovat na sloučeninu

I Ο ί • · · · · φ • · · • 5 ·_# • · · · α* »· • φ ·* ·♦

9 · · Φ · · · • · · φ · « • · · · · Φ Φ

Φ · · · · · φ·φ 99 9 99 9 9 vzorce (IV) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny, načež následuje cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 22.

Schéma 22

Cyklizace aminu se sejmutou chránící skupinou na dihydroimidazol probíhá v průměru s výtěžkem asi 66 % vzhledem k možnému dihydroimidazolovému produktu. Zbývající necy.kl izované aminy se odstraní ve stupni zachycujícím tyto aminy probíhajícím v roztoku za přidání PS-DIEA nebo PS-tris(2-aminoethyl)aminu (6 ekv.) a PS NCO (3 ekv.) v dichlorethanu (Booth R.J., Hodges J.C., J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4882; Elynn D.L., Crich J.Z., Devraj R.V., Hockerman S.L., Parlow J.J., South M.S., Woodward S.J., Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4874. Činidla jsou dostupná u firmy Argonaut^ technologies (PS-DIEA - diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu)).

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za • 9

9«

99 99

99 * 99 ·

9 4f9«

9 « 9 9 9 «

9 ·9«9 ©99 9 9 9 «9 « 9 předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako je kyselina chlorovodíkové nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trif1uoroctové, Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylch1oridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 22. v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny

123

• ♦ · c • 4 · · *, · · · * • · · · < ·· aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaei nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Výhodné příklady chránících skupin aminoskupiny labilních vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-~bifenyl yl )-isopropoxykarbonyl (BPOC).

Rovněž se předpokládá, že je možné provést syntézu sloučeniny (IV) na tuhém nosiči s použitím Ugiho komponenty navázané na pryskyřici (XII), (IXa), (XV) nebo (XXXIII) s použitím obdobných reakčních podmínek jaké jsou uvedené výše.

Obecný způsob přípravy laktamových derivátů obecného vzorce (V)

(V)

Obecně je možné sloučeniny vzorce (V) kde p, R¹, R²,

R³, R⁹, R¹⁴, R¹⁵, a R¹⁶ mají význam uvedený výše, připravovat třístupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) kde R¹⁶ má význam uvedený výše se sloučeninou vzorce (XXXV), kde p, R³, R®, R¹⁴, R¹⁵ a Z¹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XVI) kde R² mé výše uvedený význam, a se sloučeninou (XVIII), ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XXXVI), kde p, R³, R^s, R1⁴, R¹⁵, R16 a Z¹ mají výše uvedený význam. Tato obecné reakce je

I Z.H· • 9 '

9 99 9

9 9 9

(XXXVI)

Schéma 23

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp. ,

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trif1uorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,

1-methyl-2-pyrroli din, diethylfosforitan, tetramethylsu1fon, di methyl sulfoxid, acetonitril a pyridin. 2 uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 ®C do asi 150 ®C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě

25 «ι okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Meziprodukt (XXXVI) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (V) reakcí s kyselinou nebo s baží, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 24 uvedené níže.

Schéma 24

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako Je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny

126 použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodné se použijí bezvodé kyseliny.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykl® od 3 do 36 hodin.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné, chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč,butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

Podobně je možné provést syntézu sloučeniny (V) na tuhém nosiči s použitím pryskyřice s navázaným isonitrilem vzorce (IXa) a s použitím obdobných podmínek reakce jaké jsou uvedené pro schémata 15-18.

27 ·· «··· • · · • · ·

Podobně lze syntézu sloučeniny (V) provést v roztoku s použitím isonitrilu nenavázaného na pryskyřici.

Obecný způsob přípravy derivátů 1,4-benzodiazepin~2,5-dionu a diketopiperazinu obecného vzorce (VI):

Obecně je možné sloučeniny vzorce (VI.) ve kterých Rj , R², R³, RJ⁰, R¹¹, R'¹², R1⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený výše, připravovat reakcí sloučeniny vzorce (XIV) kde R³, R¹⁰,

R1¹, R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený výše a Z1 znamená vhodnou chránící skupinu aminu, se sloučeninou vzorce (XXXVII), kde R1 a R⁹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XVI) ve kterém R² má význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) ve kterém R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aroyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl , heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklyl; ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XXXVIII), kde R¹, R², R³, R⁹ , R¹⁰, R11, Rj ² , R1⁴, R¹³ a Z¹ mají výše uvedený význam. Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 25:

I Z <5

0 0 9 99

9 9

9 ·

9 9 9 · 9 9

99

9· 99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9

(i) rozpouštědlo (XIV) (XXXVII) —nh₂ (XVI)

(XXXVIII)

Schéma 25

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp.,

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla Jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,

1-methyl-2-pyrrolidin, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. 2 uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Druh použitého isonitrilu (R¹²~NC) v reakcích podle výše uvedeného schématu není nijak omezen s tou výhradou, že nemá nežádoucí vliv pro danou reakci. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzy!isokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethy!fosfonat, cyklohexylisokyanid,

129 * · ·

9 9 · ♦· · ·*

2.6- di methyl feny!i sokyani d, methyl i sokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3~tetram©thylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují cyklohexylisokyanid,

2.6- dimethylfenylisokyanid, isopropylkyanid a

1,1,3,3-tetramethylbutyli sokyani d.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XXXVIII) připravenou výše uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddesti1 ováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo Je-li to nutné, tak po oddesti1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem němísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět z extraktu oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména chromatografie na sloupci nebo preparatívní chromatografie na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z reakční směsi oddesti1 ováním rozpouštědla ve vakuu.

Meziprodukt (XXXVIII) lze konvertovat na sloučeninu

130 • · 9 9 9 · • 9 · • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 · • 9 99

9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 vzorce (VI) reakcí s kyselinou nebo s baží, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 26 uvedené níže.

(XXXVIII) (VI)

Schéma 26

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny Jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíkové. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak *

131 ·· ···· · · • · · · · · · • · w · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··· omezen, lze použít každou baží obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

·· · ·

«· ♦ ·

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace mezi produktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)~isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

Obecný způsob přípravy derivátů 1,4-benzodiazepin-2,5-dionu obecného vzorce (VII):

132 ·· ···* • · · • · · • · · • · · · ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce (VII) lze třístupňovou syntézou v jedné nádobě apl §

připraví t ikací nebo adaptací známých způsobů, tj. způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.

Obecně je možné sloučeniny vzorce (VII) ve kterých R1 ,

R³, R® ' , R⁶, R⁷, R®, R®, R1°, R11, a R12 mají význam uvedený výše, a Z¹ znamená vhodnou skupinu chránící aminoskupinu, připravovat reakcí isonitrilové sloučeniny vzorce (IX), kde R12 má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XV) kde R¹ a R® mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XIV) kde R³, R® ' , R® R⁷ a R® mají význam uvedený výše, a s pryskyřicí s navázaným aminoesterem vzorce (XXXIX), kde R¹⁰,

R¹¹ mají význam uvedený výše, a kde R¹⁷ a R'¹® nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxy, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroary1cykloa1kyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl nebo heterocyklyl, nejvýhodněji znamenají alkyl nebo vodík; q znamená 1, 2 nebo 3, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziprodukt (XL) Tato reakce je znázorněna níže na schématu 27:

33 ··»· • · · • · · • 9 · • · · · ·· ·♦ • 99 »9 ·· *>·· • 9 9 9 · • 9 9 · · · • 9 9 9 9 •99 99 ··

Schéma 27

Druh použitého isonitrilu v reakcích podle výše uvedeného schématu 27 není nijak omezen. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyanid,

2,6-dimethylfeny1isokyanid, methylisokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethy1fosfonat. Ještě výhodnější je použití 1~isokyancyklohexenu.

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použité reakční činidla. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy Jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako

134 ·· ···· · · • · · ·· ·· • ♦ · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· » * · · • · · « • · · · • · · · ·· ·· dich1ormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu, l-methyl-2-pyrrolidin, diethylfosforitan, tetramethylsulfon , dimethyΊsuΊfoxid, acetonitril a pyridin. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodi n.

Meziprodukt (XL) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (VII) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 28 uvedené níže.

Schéma 28

135 • 9 «« 94*9 ·· 9 • 99 • 9 * 9

99

9« · 9 9 9 9 9 9

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ Je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k. proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek

136 uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné Jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace mezi produktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

Podobným způsobem Je možné provést syntézu sloučeniny (VII) v roztoku s použitím aminoesteru nenavázaného na pryskyřici.

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu a dihydrochinoxalinonu obecného vzorce (VIII):

Obecně je možné sloučeniny vzorce (VIII) ve kterých n, R1, R3, R10, R¹¹, R¹², R¹⁴ a R¹⁵ a R¹⁶ mají význam uvedený

137 výše, připravovat “třístupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI), kde R¹⁶ má význam uvedený výše, se sloučeninou (XXVII) kde n, R³ , R¹⁰, R¹¹, R1⁴ a R1·⁵ mají význam uvedený výše a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminu, se sloučeninou vzorce (XXXVII), kde R¹ a R⁹ mají význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) kde R¹² má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XLI), kde n, R¹ , R³, R⁹, R¹⁰, Rn, R¹⁴, R¹⁵ a Σ'* mají výše uvedený význam. Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 29:

o

R^16AOh . (XXVI) R³ _Rw R¹’ ^^N(x^nh

R¹< R^1S

V'¹ o

(XXXVII) (IX) (i) rozpouštědlo

(XXVII)

Schéma 29

Je známé, že když nukleofi 1icíta atomu dusíku sousedícímu se substituenty R¹⁰ a R¹¹ je nízká, převládá Passeriniho reakce (viz J.March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydání,

John Wiley & Sons, str.870-871, (1985)),a výtěžky požadovaného cyklizovaného produktu (VIII) jsou snížené. Proto je výhodné, aby nejméně jeden ze substituentů R¹⁰ nebo R¹¹ znamenal elektrondonorovou skupinu, nebo jestliže n«1, a R¹1 a R¹² nemají žádný význam, tak aby R¹⁰ a R.¹⁵ společně se

138 ·· ·· souvisejícími atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvořily elektrondonorovou 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou elektrondonorovou heteroaryiovou skupinu; nebo jestliže n~1, tak aby R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým Jsou připojené tvořily 5 až 7 člennou elektrondonorovou cykloalkylovou nebo elektrondonorovou heterocyklylovou skupinu; nebo když n = 2, sousední R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, tak aby sousední R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvořily 6 člennou elektrondonorovou arylovou nebo 5 až 6 člennou elektrondonorovou heteroarylovou skupinu; nebo když n~2 aby R1° a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy dusíku ke kterým jsou připojené tvořily 5 až 7 člennou elektrondonorovou cykloalkylovou nebo elektrondonorovou heterocyklylovou skupinu; s cílem zvýšit nukleofΠicitu sousedního atomu dusíku a získat tak vyšší výtěžky požadovaného produktu (VIII).

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp.,

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trif1uorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethy1acetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,

1-methyl-2-pyrroli din, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Druh použitého isonitrilu (R¹²-NC) v reakcích podle výše uvedeného schématu není nijak omezen s tou výhradou, že nemá

139 nežádoucí vliv pro danou reakci. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, di ethyl 1sokyanmethylfostonat, cyklohexyli sokyani d,

2.6- dimethyl feny!isokyanid, methyl i sokyangcetat, isopropy1 isokyanid, a 1,1,3,3~tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují cyklohexylisokyanid,

2.6- dimethylfenylisokyanid, isopropylkyan1d a

1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebné k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XLI) připravenou výše uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo je-li to nutné, tak po oddesti1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět z extraktu oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizaoe, repreoipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména •chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatograf1e na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z

140 »· ····

9 9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

99 · reakční směsi oddestilováním rozpouštědla ve vakuu.

Meziprodukt (XLI) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (VIII) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 30.

¹² (i) kyselina (ií) ohřev (XLI)

Schéma 30

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další částí molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctové. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in sítu, například přídavkem acetylch1 ořidu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující

141

• •	• 9	9 9	• 99 9 9 •	9 • 9 •	• • 9 •	• 9 • •	• 9
9 9 • 9	• 9 9
•		9	9 9	•	•	•	•	•	9
	• 9		99	• 9 9	9 9 9	9 9		• 9

sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z1 provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hod i n.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2~(4-bifenylyl)~isopropoxykarbony! (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

142 •4 4444 · 4

4 4

4 4 4

44 • 4 44 4 4

44 4 4 · 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 « • 44 444 4· 44

Alternativně lze připravit sloučeniny vzorce (VIII) ve kterých n, R¹ , R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ a R¹⁵ a R¹⁶ mají význam uvedený výše, a R³ znamená vodík, připravovat dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI), kde R¹⁶ má význam uvedený výše, se sloučeninou (XXVIIa) kde n, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený výše a R³ znamená vodík, se sloučeninou vzorce (XXXVII), kde R¹ a R⁹ mají význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) kde R¹² má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti umožňující cyklizaci na sloučeninu vzorce (VIII). Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 31:

Schéma 31

Ve výše uvedené reakci se použije obdobné rozpouštěd1 o a isonitril jako u syntézy sloučeniny (XL.I.) podle schématu 30. Také reakční teplota je obdobná jako je teplota pro cyklizaci (XLI) podle schématu 30. Pracovník v oboru si také Jistě uvědomí, že použití diaminu vzorce (XXXXVIIa), ve kterém R¹⁰, R11, R1⁴, _a R15 mají vzájemně stejný význam poskytne jednu sloučeninu vzorce (VIII).

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu

143 v 9 ···· · • 0 · · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9

9 9 9 9

99 999 9

99

9 9 0

9 9 9

9 9 9 9

9 9 4 ·9 obecného vzorce (XLII):

Sloučeniny obecného vzorce (XLII) lze připravit třístupňovou syntézou v jedné nádobě aplikací nebo adaptací známých způsobů, t j . způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.

Obecně je možné sloučeniny vzorce (XLII) ve kterých R³, R⁴, R⁵, R⁹ , R1°, R¹⁰, R12, a R1® mají význam uvedený výše, připravovat reakcí isonitrilové sloučeniny vzorce (IX), kde R¹² má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XLIII) kde R³, R⁴, R⁵, R⁹ a Z¹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XXVI) kde R¹⁶ mají význam uvedený výše, a s pryskyřicí s navázaným aminoesterem vzorce (XXXIX), kde R¹⁰, R¹¹ mají význam uvedený výše, a kde R¹⁷ a R¹³ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkoxykarbonyl alkyl, aralkoxykarbonyl, aralkyl, aroyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaroyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl nebo heterocyklyl; a kde q znamená 1, nebo 3, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti,

144 ·· »··· • · · • · » φ φ φ > · φ <

• φ ·φ ·«· * ·· φ· • · · < φ · * · φ φ * φ · · · φ « * φ φ φ · φφ ·φ čímž se získá meziprodukt (XLIX) Tato reakce je znázorněna níže na schématu 32:

Schéma 32

Druh použitého isonitrilu v reakcích podle výše uvedeného schématu 32 není nijak omezen. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethyli sokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyanid,

2,6-di methylfenylisokyanid , methyl isokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat. Ještě výhodnější je použití 1-isokyancyklohexenu.

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako

145 * ϊ ·

Ϊ· 9 9

9 · benzen a toluen; amidy Jako dimethylacetamid, dimethy1formamid; halogenovaná rozpouštědla Jako dichlormethan, dich1orethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,

1-methyl-2~pyrrol idin , diethylfosforitan, tetramethyl sul fon , dimethy1su1foxid, acetonitril a pyridin, Z uvedených rozpouštědel Jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C , ještě výhodněji při teplot©· okolo teploty místnosti . Doba potřebné k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Meziprodukt (XLIX) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (XLII) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 33 uvedené níže.

(XLIX)

146 · 9 · »9 »· 4 «r · 4 • · · i • · · · • 9 «9 · w · · 4

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například . přídavkem acety1chloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesné hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek

147 • · ··· · ► ί · ► ΰ ·.

» · 9 9 » · β · ·< ·* uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují Jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).

Podobným způsobem lze syntézu sloučeniny (XLII) provést v roztoku s použitím aminoesteru nenavázaného na pryskyřici.

Podle dalšího aspektu vynálezu lze sloučeniny podle vynálezu připravit interkonverzí jiných sloučenin podle vynálezu.

Sloučeninu vzorce (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (XLII), která obsahuje skupinu zahrnující jeden nebo více atomů dusíku v kruhu, výhodně iminovou skupinu (»N~), lze převést na odpovídající sloučeninu ve které jeden nebo více kruhových atomů dusíku je zoxidovaný na N-oxid, a to výhodně reakcí s peroxokyselinou, například s kyselinou peroxooctovou v kyselině octové nebo s kyselinou m-peroxobenzoovou v inertním rozpouštědle jako je diohlormethan, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty zpětného toku, výhodně při zvýšené teplotě.

148

9 9 9 $ · · · 9 · • « * · * ♦ > · * · « • - · · * ·

999 99 9 9

Například pomocí způsobů zahrnujících interkonverzi lze připravit sloučeniny (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (XLII), obsahující sulfoxidové vazby, oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících ~S~ vazby. Tuto oxidaci lze například výhodné provést reakcí s peroxokyselinou, například s kyselinou 3~chlorperoxobenzoovou, výhodně v inertním rozpouštědle například v dichlormethanu, výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti, nebo alternativně pomocí hydrogenperoxomonosíranu draselného v prostředí Jako je vodný methanol pufrovaný na hodnotu pH asi 5, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti. Tento druhý alternativní způsob je výhodný pro sloučeniny obsahující skupinu labilní vůči kyselině

Jako další příklad interkonverze lze uvést přípravu sloučenin (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (XLII) obsahujících sulfonové vazby, oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících -S- nebo sulfoxidové skupiny. Tuto oxidaci lze například vhodně provést reakcí s peroxokyselinou, například s kyselinou 3~chlorperoxobezoovou, výhodně v inertním rozpouštědle a výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

Je třeba rozumět, že označení aromatického charakteru karbocyklických a heterocyklických skupin zahrnuje všechny nenasycené kruhové struktury s vysokou rezonancí.

Alternativně však umístění dvojných vazeb, tam kde jsou znázorněné, představuje jednu možnou strukturu znázorněné sloučeniny, a je tomu třeba rozumět tak, že jsou v tomto případě zahrnuté i další rezonanční stavy a stejně tak protonizované typy těchto sloučenin a sloučenin nesoucích náboj, z nichž znázorněna je pouze jedna takováto struktura

149 • ·

*· «» •» · · • · · ·

Je třeba si také uvědomit, že sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra. Tato asymetrické centra mohou nezávisle mít buď konfiguraci R nebo S. Pracovníci v oboru si jistě také uvědomí, že určité sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat geometrickou isomerii. Tomu je třeba rozumět tak, že vynález zahrnuje jednotlivé geometrické isomery a jejich směsi, včetně racemických směsí sloučenin vzorce (I), sloučenin vzorce (II), nebo sloučenin vzorce (III) uvedených výše. Tyto isomery lze z jejich směsí izolovat aplikací nebo adaptací známých způsobů, například chromatografickými způsoby nebo rekrystalizačními způsoby, nebo je lze odděleně připravit z příslušných isomerů jejich meziproduktů.

Dále Je třeba si uvědomit, že tautomerní formy jsou zahrnuty v označení dané skupiny, například thio/merkapto nebo oxo/hydroxyl.

Adiční soli s kyselinami tvoří sloučeniny podle vynálezu které obsahují bazickou funkční skupinu jako je amino, alkylamino, nebo dialkylamino. Výhodné jsou adiční soli s kyselinami které jsou farmaceuticky přijatelné. Výběr solí se volí tak, aby byly kompatibilní s obvyklými farmaceutickými vehikuly a aby je bylo možné podávat orálním nebo nebo parenterálním podáním. Adiční soli sloučenin podle vynálezu lze připravit reakcí volné baze s kyselinou aplikaci nebo adaptací známého způsobu. Například adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami lze připravit buď rozpuštěním volné baze ve vodě nebo ve vodném roztoku alkoholu nebo v dalších vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a izolací sole odpařením rozpouštědla, nebo reakcí volné baze a kyseliny v organickém rozpouštědle, kde v tomto případě dochází k přímé separaci soli nebo ji lze získat zahuštěním roztoku. Některé vhodné kyseliny pro použití při

150 • · 9 · • · 9 ·♦·

4 ·4

9 9 · • 9 9 9

4 4 4 • 4 9 9

9* ·· přípravě solí jsou zahrnuty ve skupině zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, různé organické karboxylová a sulfonové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, mastné kyseliny, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, benzoat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, hydrogensulfat, butyrat, laktat, laurat, laurylsíran, malat, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansu1fonat, glycerofosfat, pikrat, pivalat, pamoat, pektinat, persíran, 3~fenylpropionat, thiokyanatan, 2~naftalensulfonat, undekanoat, nikotinat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, kafran, kafrsulfonat a další.

Sloučeniny podle vynálezu lze z jejich kyselých adičních solí regenerovat aplikací nebo adaptací známých způsobů. Například mateřskou sloučeninu podle vynálezu lze regenerovat z Jejích adičních solí s kyselinami zpracováním s alkalickým prostředkem, například s vodným roztokem hydrogenuhličitanu nebo s vodným roztokem amoniaku.

Sloučeniny podle vynálezu lze regenerovat z jejich adičními solemi s bázemi aplikací nebo adaptací známých způsobů. Například mateřské sloučeniny podle vynálezu lze regenerovat z jejich adičních solí s bázemi zpracováním s kyselinou například s kyselinou chlorovodíkovou.

Adiční soli s bázemi lze připravit ze sloučenin obsahujících karboxyskupinu nebo skupinu dostatečně bioisosterní s kyselinou. Baze, které lze použít k přípravě adičních solí s bázemi zahrnují ty baze, které ve spojení s

151 • 9 ·· • · ··· · • · * • 9 9 • · · ·

9 9 9 «9 volnou kyselou formou tvoří farmaceuticky přijatelné soli, tj. soli Jejichž kationty Jsou při podání farmaceutických dávek těchto solí pacientovi netoxické, a rovněž prospěšné inhibiční účinky volné formy nejsou narušeny vedlejšími účinky, majícími původ v kationtech. Farmaceuticky přijatelné sole podle vynálezu, včetně derivátů solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, Jsou odvozené od následujících baží: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris (hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu lze výhodně připravit nebo zpracovat během přípravy podle vynálezu jako solváty (například hydráty) . Hydráty sloučenin podle vynálezu lze výhodně připravit rekrystalizací ze směsi vodného/organického rozpouštědla s použitím organických rozpouštědel jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol.

Příklady......provedeni vynálezu

Příprava sloučenin vzorce (I) v roztoku třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných složek sloučenin vzorců (XIV), (XV), (XVI) a (IXb) jejichž zpracováním se při 100% konverzí získá teoretických 10 p.mol 1,4-benzodiazepin-2,5-dionu jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při

152 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou bud' s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu. Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (I). Analýza LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) se provede s použitím kolony C18 Hypersil BDS 3 m, 4,6 x 50 cm (UV 220 nm) s použitím mobilní fáze tvořené směsí 0,1 % TFA v H2O/CH3C.N 10 % až 100 % během 10 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Požadované produkty mají píky (M+1).

V níže uvedené tabulce 5 jsou znázorněné LC/MS A% výtěžky získané za výše uvedených pokusných podmínek na 96 jamkové destičce s použitím Ugiho složek uvedených níže a označených 1-22 :

153 #4

444

4 4 • · * ·· • 4 4 ··

V tabulce 1 jsou uvedené retenční časy při použití metody HPLC požadovaných produktů z kyseliny anthrani1ové 1, s použitím kolony C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,5 x. 50 mm (UV 220 nm) a s použitím mobilní fáze tvořené směsí 0,1 % TFA v H2O/CH3CN 10 % až 100 %, s dobou eluce 5 minut a při průtokové rychlosti 1 ml/min. Například z tabulky 1 je možné zjistit, že kyselina anthranilová 1 reaguje s aminem 3 a s aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu, který má za výše uvedených podmínek, retenční čas 3,78.

Tabulka 1

	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
15	3.78	3.92	4.18	3.79	3.52	4.14	2.82	3.26	4.63	2.86	4.36	3.04
16	4.71	4.84	5.15	4.67	4.58	4.97	3.70	4.14	5.46	3.61	5.15	4.01
17	4.31	4.40	4.67	4.27	4.14	4.58	3.35	3.79	5.02	3.30	4.75	3.61
18	3.61	3.79	4.05	3.65	3.35	4.01	2.55	3.04	4.53	2.46	4.27	2.82
19	4.01	4.14	4.01	4.01	3.83	4.36	3.04	3.48	4.80	4.58	3.26	4.27
20	4.27	4.40	4.62	4.27	4.14	4.53	3.04	3.83	4.97	3.43	4.75	3.65
21	5.11	5.20	5.50	5.02	4.97	5.33	4.05	4.49	5.86	3.92	5.55	4.36
22 3.43	3.74	3.91	3.48	3.34	3.87	2.64	3.08	4.31	2.95	4.18	2.86

V tabulce 2 jsou uvedené molekulové hmotnosti požadovaných produktú získaných z kyse1 iny anthranilové 1. Požadované produkty mají píky ve formě (M+1). Například z tabulky 2 lze zjistit, že kyselina anthranilové 1 reaguje za podmínek, uvedených výše s aminem 3 a aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu o molekulové hmotnosti (M+1) 308,4.

I UM' • · · · · ·

9 9 · • 4 9

4 4 4

4 4 4

4« 99 9

Tabulka 2

	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
15	308.4	322.4	302.4	338.4	274.4	336.4	326.4	401.5	364.5	345.4	398.5	343.4
16	350.5	•364.5	344.5	380.5	316.4	378.5	368.5	443.6	406.6	387.5	440.6	385.5
17	370.5	384.5	364.5	400.5	336.4	398.5	388.5	463.6	426.6	407.5	460.6	405.5
18	294.4	308.4	288.4	324.4	260.3	322.4	312.4	387.5	350.5	331.4	384.5	329.4
19	322.4	336.4	316.4	352.4	288.4	350.5	340.4	415.5	378.5	359.4	412.5	357.5
20	428.5	442.5	422.5	458.5	394.5	456.5	446.5	521.6	484.6	465.5	518.6	463.5
21	390.5	404.6	384.6	420.6	356.5	418.6	408.5	483.6	446.6	427.6	480.7	425.6
22	378.4	392.5	372.5	408.5	344.4	406.5	396.4	471.5	434.5	415.5	468.6	413.5

V tabule© 3 jsou uvedené retenční časy při použití metody HPLC požadovaných produktů z kyseliny anthranilové

2., Například z tabulky 1 je možné zjistit, že kyselina anthrani lová 2 reaguj© s aminem 3 a s aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu, který má za výše uvedených podmínek retenční čas 4,01.

Tabulka 3

	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
15	4.01	4.09	4.45	4.01	3.79	4.36	2.95	3.30	4.84		4.62	2 95
16	4.97	5.15 —-	5.46	4.89	4.93	5.28	3.87	4.36	5.68	3.92	5.46	4 27
17	4.49	1 4.67	4.93	4.49	4.45	4.84	3.52	3.96	5.24	3.57	5.02	3 83
18	3.83	4.05	4.36	3.83	3.61	4.27	2.73	3.26	4.75	2.91	4.49	3.04
19	4.23	4.36	4.67	4.23	4.05	4.58	3.17	3.56	5.06	*	4.80	3.48
20	4.36	4.62	4.84	4.36	4.40	4.71	3.43	3.92	5.06		4.97	3.70
21	5.28	5.46	5.81	5.20	5.28	5.59	4.18	4.67	6.03	3.83	5.50	4.62
22	3.61	3.96	4.23	3.79	3.57	4.14	2.77	3.26	4.39	2.51	4.40	3.04

I 00 • ·

9 · · * • · · « ·

9 *

9 · ··· • 9 • · ·

·

9· ··

V tabulce 4 jsou uvedené molekulové hmotnosti požadovaných produktů získaných z kyseliny anthranilové 2. Požadované produkty mají píky ve formě (M+1). Například z tabulky 4 lze zjistit, že kyselina anthranilové 2 reaguje za podmínek uvedených výše s aminem 3 a aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu o molekulové hmotnosti (M+1) 322,4.

Tabulka 4

	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
15	322.4	336.4	316.4	352.4	288.4	350.5	340.4	415.5	378.5	359.4	412.5	357.5
16	364.5	378.5	358.5	394.5	330.5	392.5	382.5	457.6	420.6	401.5	454.6	399.5
17	384.5	398.5	378.5	414.5	350.5	412.5	402.5	477.6	440.6	421.5	474.6	419.5
18	308.4	322.4	302.4	338.4	274.4	336.4	326.4	401.5	364.5	345.4	398.5	343.4
19	336.4	350.5	330.5	366.5	302.4	364.5	354.5	429.5	392.5	373?	426.5	371.5
20	442.5	456.5	436.5	472.5	408.5	470.6	460.5	535.6	498.6	479.5	532.6	477.6
21	404.6	418.6	398.6	434.6	370.5	432.6	422.6	497.7	460.7	441.6	494.7	439.6
22	392.5	406.5	386.5	422.5	358.4	420.5	410.5	485.6	448.6	429.5	482.6	427.5

Tabulka 5, poznámka: jsou uvedeny A% výtěžky jako x/y: první výtěžek x znamená výtěžky s reakcemi s N-BOC-kyselinou anthrani1ovou 1. Druhý výtěžek y znamená výtěžek s N-Mer-BOC kyselinou anthrani1ovou 2. Řádek 15 znamená výtěžky reakcí s aldehydem 15.. Sloupec 3 znamená výtěžky reakcí s aminem 3. Například z tabulky 5 lze zjistit, že kyselina anthranilové 1 reaguje s aminem 3 a aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu za výše uvedených podmínek s 40% výtěžkem.

I OD

Tabulka 5

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

40/16

40/29

40/27

54/15

40/25

39/40

26/16

18/21

41/15

1/0

39/31

47/30 ’

16

85/87

82/72

77/64

79/72

82/69

84/67

81/73

78/67

82/74

43/10

88/74

84/73

17

88/84

85/73

89/68

92/81

92/78

88/68

90/75

82/73

84/79

39/8

76/77

85/72

18

87/80

72/52

69/43

79/70

70/41

80/51

87/63

81/64

81/70

51/25

75/60

80/62

19

45/10

37/24

39/22

36/12

34/20

33/12

41/7

28/26

44/10

9/0

37/16

39/20

20

79/49

74/61

63/51

75/12

66/53

69/54

59/10

74/61

83/67

6/0

71/49

67/64

21

89/87

86/69

88/66

85/82

89/63

85/70

90/74

83/69

86/84

38/8

84/74

88/78

22

85/64

86/63

80/67

85/82

84/75

85/64

82/69

84/67

86/75

27/11

84/69

83/61

Příklad 2

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (I) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a pryskyřice (IXa) mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.) , aminu (XVI.) (10 ©kv.,) > a karboxylové kyseliny (XIV) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně promyje CH^Clz, THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (IXa). Zpracováním s BOC2O (10 ekv.), EtsN (10 ekv.) a DMAP v CHzCIz (15 hodin) se získá pryskyřice aktivovaná pro štěpení (XX).

Pak se přidá methoxid sodný (5 mg) ve směsi THF : MeOH 1:1, a pryskyřice se třepe 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se požadovaný methylester (XXI). Stupně zahrnující deprotekci/cykl 1 zaci se provedou s bud' s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trifluoroctová v dichlormethanu. Vzorky se pak

Ί 5/ »···

odpařují v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a za 3 hodiny se tak získá surový produkt vzorce (I). Příklady produktů (označené jako 23 až 28) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla u vzorků 23-28 provedena na koloně Hypersil BDS, 3 m, C18, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THE v H2O/CH3N, 10 % až 100 % CH3N během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučenina	Retenční čas	Hmotnostní spektrum	ELSD A%	UV(220 A%
23	3,36	388	>90	>90
24	3,62	402	90	>90
25	3,93	338	90	80
26	4,27	288	90	91
27	6,48	400	95	91
28	4,36	336	89	80

Ί bb •9 ···· •9 ···· »9 ·

9 * • 9 · · • 9 · · • 9 ·· *9

9 9 9

9 9 ·

9 9 9 ·· · • 9 99

Příklad 3

Příprava sloučenin vzorce (II) v roztoku třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXII), (XV), (XVI) a (IXb) Jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 pmol diketopiperazinu (II) jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trif1uoroctové v dichlorethanu, a 5% roztoku diethylaminu v dichlorethanu (poznámka: 10-15 mg N,N-(diisopropyl)amin-methylpolystyranu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (II).

Příklad 4

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (II) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a pryskyřice (IXa) mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), aminu (XVI) (10 ekv.), a karboxylové kyseliny (XXII) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně

159

9999 · ·

Φ · · • Φ Φ· » Φ Φ *

Φ Φ Φ Φ ⁴ • 9 9 <

ΦΦ ·· promyje CH2CI2, THE, DME, THE a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (XXIII). Zpracováním s BOC2O (10 ekv.), Et3N (10 ekv.) a DMAP v CH2C12 (15 hodin) se získá produkt navázaný na pryskyřici aktivovaný pro štěpení (XXIV). Pak se přidá methoxid sodný (5 mg) ve směsi THE : MeOH 1 : 1, a směs s pryskyřicí se třepe 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se požadovaný methylester (XXVI). Stupně zahrnující deprotekcí/cyklizaci se provedou bud s použitím 10% roztoku acetylch1oridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trif1uoroctové v dichlormethanu, a s 5% roztokem diethylaminu v dichlorethenu (poznámka: 10-15 mg N,N-(diisopropyl)amin™ methylpolystyrenu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (II).. Vzorky se pak odpařují v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a za 3 hodiny se tak získá surový produkt sloučeniny vzorce (II). Příklady produktů (označené jako 29 až 33) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu) jako

A % a UV A %.. LC/MS analýza byla provedena u vzorků 29—33 na koloně Hypersil BDS, 3 m, C18, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THE v H2O/CH3N, 10 % až 100 % CH3N během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

160

S1oučen i na	Retenční čas	Hmotnostní spektrum	EL SD A%	UV(220 A%
29	3,19 a 3,36	41 6	100	71
30	3,10	443	94	68
31	2,80	261	100	95
32	3,10 a 3,76	304	98	89
33	3,02 a 3,10	354	71	56

Příklad 5

Příprava sloučenin vzorce (III) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXVII), (XV) a (IXb) jejichž zpracováním se při 100Ϊ konverzi získá teoretických 10 pmol konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač

161 •0 0«*· » 0 0 4 «· ·· • 0 ·· • · · * • · · ·

9 9 9 · • · · · • 9 ·· zahrnující použitím 10% roztoku

SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně deprotekci/cyklizaci se provedou buď s acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu, a 5% roztoku diethylaminu v dichlorethau (poznámka: 10-15 mg N,N-(diisopropyl)amin-methylpolystyrenu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (III). Příklady produktů (označené jako 34 až 45) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometri©) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 2,1 x 50 mm, s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 % TFA v CH3N/H2O a gradientově eluce 10 % až 100 % CH3N během 5 minut, při připojení HPLC na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

o

000

162

44 45

S1oučenína

Retenční

Hmotnostní čas spektrum

UV(220 nm)

A%

34	6,66	398	77
35	1 ,06	248	97
36	4,09	394	92
37	3,35	Z o í.	77
38	2,91	324	77
39	2,38	262	69
40	4,14	412	83
41	5,07	474	70
42	4,60	428	80
43	5,26	488	85
44	5,19	466	66
45	5,14	460	30

163 ······ * · ·· · · • · * · · · · ···» ··· · · · · · · • · · · · ······ • · · * · · ···· •« · · «·· ··· · · ··

Obecný postup a ¹H NMR pro sloučeninu 34

Stechiometrická množství (2 ml) 0,1 M roztoků čtyř složek Ugiho reakce se spojí a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. K tomuto surovému produktu se přidá 10& roztok AcCl v MeOH (8 ml) a pak se reakční směs míchá přes při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu. Potom se přidá 5 % roztok diethylaminu v dichlorethanu a roztok se třepe přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se předem absorbuje na vyžíhaný silikagel a přečistí se chromatografií na sloupci za výtěžku požadovaného ketopi poraz i nu 34 (44 mg,

%) získaného ve formě bílého pevného produktu: t.t. 188-190 °C. Výsledky získané pro hlavní konformer: ¹H (CDCls) 7,90 (1H, s, NH), 7,10-7,40 (15H, m, CeHs x 3), 5,60 (1H, s, CHCeHs), 4,78-4,83 (1H, m, CHCH₂), 4,05-4,12, 3,31-3,40 (2H, 2 x m) , CH2N), 2,98-3,02, 2,80-2,88 (2H, 2 x m, CH₂N), 2,50-2,60 (2H, m, CH2C6H5), 1,90-2,00, 2,03-2,10 <2H, CH2). Výsledky získané pro hlavní konformer: '^l3C (CDCI3) 170,2, 1 68,7, 141,4, 139,8, 128,7, 128,4, 128,3, 126,7, 125,8, 54,5, 53,0, 39,2, 32,9, 31,7. IR (tableta KBr) 3260 m, 1641 s, 1620 s (pouze vybrané píky). Hmotnostní spektrum (APCI) 399 (MH⁺), 371. Výsledky ¹H a ¹³C byly získaný při stanoveních '^!Η, ^{1 3}C , DEPT, COSY, HMQC a HMBC. Spektra ¹H a ¹³C zahrnují dvě uspořádání rezonanci. Při použití rotační spektroskopie na základě Overhauserova efektu (ROESY) dochází ke křížové výměně mezi hlavními a minoritními formami. U uvedených rezonančních píků rovněž dochází při teplotách nad 80 °C ke zvětšení šířky píků. Tyto pokusy ukazují na to, že za uvedených pokusných podmínek jsou přítomné dvě formy s pomalým přechodem. Spektrum HMBC vykazuje korelaci mezi methylenovými protony (Ha a Hí¹) a karbony!ovým uhlíkem Ce což potvrzuje uzavření kruhu.

164 • » · · · · · • · · »· · • · · · • · * * · • · * · • · · · ··· · • · · ♦’ • · · Λ • · · * • · · · · • · · · • · « ♦

Příklad 6

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (III) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a pryskyřice (IXa) mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), diaminu (XVII) (10 ekv,), a karboxylová kyseliny (XXVI) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), a reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně promyje CHzCIz, THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (XXX). Zpracováním s BOCzO (10 ekv.), EtsN (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodin) se získá produkt navázaný na pryskyřici aktivovaný pro štěpení (XXVII). Pak se přidá methoxid sodný (5 mg) ve směsi THF : MeOH 1:1, a směs s pryskyřicí se třepe 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se požadovaný methylester (XXXI), Stupně zahrnující deprotekci/cykl izaci se provedou bud' s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (III). Příklady produktů (označené Jako 46 až 51) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu) jako

A % a UV A %, LC/MS analýza byla provedena u vzorků 46-49 a 51 na koloně C18 Hypersil BOS, 3 rn„ 4,6 x 50 mm, 0,1 % THF v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3N během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min, a u vzorku 52 na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, 0,1% TFA v H2O/CH3N 5 % až 100 % CH3N během

65 • · · · · · · • · · · · • · · · • · · · « • · · · « «« ·· · »· • · · · • · ♦ · • * · · • * · · # • · · · ♦» ·· minut a při průtokové rychlosti produktů jsou ve formě (M+1).

ml/min.

Píky požadovaných

49	50	51
Sloučenina	Retenční čas	Hmotnostní spektrum	ELSO A%	UV(220 A5K
46	3,54	318	100	100
47	3,63	368	100	100
48	2,80	348	100	94
49	4,19	380	100	100
50	7,55	398	100	77
51	5,19	44 6	80	86

Příklad 7

Obecný způsob přípravy sloučenin vzorce (IV) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho • 0

66

C · · 0 · »000 • 0 « ·0 0 0 0 0 0 « • 00 00 00 vícesložkové reakce:

Použijí se stejné množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (IX), (XV), (XVI) a (XXXIII) jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μωοΐ dihydroimidazolu jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trif1uoroctové v dichlorethanu. Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (IV). Necyklizované aminy se odstraní v zachycovacím stupni zpracováním roztoku s přídavkem PS-DIEA nebo PS-tris(2-aminoethyl)aminu (6 ekv . ) a PS NCG (3 ekv.) v di chl orethanu (Booth R.J.. , Hodges J.C., J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4882; Flynn D.L., Crich J.2., Devraj R.V., Hockerman S.L., Parlow J.J., South M.S., Woodward S., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 4874) (činidla lze získat od firmy

Argonaut^R technologie® (PS-DIEA- diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu). Příklady produktů (označené jako 53 až 61) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 % TFA v CH3N/H2O a gradientově eluce 10% až 100 % CH3N během 5 minut, a průtokové rychlosti 1 ml/min pro 4, 5, 8. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

i b /

S1oučenlna	Retenční čas	Hmotnostn í spektrum	UV(220 A%
53	7,36 a 8,05	625	40
54	4,87 a 5,08	493	66
55	4,58	451	60
56	11,26 a 1,57	697	67
57	6,36 a 6,84	565	59
58	4,86 a 5,03	525	79
59	8,53	605	56
60	10,0 a 10,22	615	48
61	8,05 a 8,88	665	71

168 • · · · • · · 4 • · · * • · · · <

« 9 9 4 « · 99 nosíct * · · «· • * · · • 9 9 9 9 • · · · · ·, · ·· ···

Příklad 8

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (V) na tuhém $ použitím Ugiho reakce a pryskyřice (XVIII) mg pryskyřice (XVIII) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (XVIII) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), N-BOC-aminoaldehydu (XXXV) (10 ekv.), a aminu (XVI) (10 ekv,) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), reakční směs míchá v methanolu při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří při 65 °C (s použitím odpařováku SAVANT^R během 2 hodin). Pak se pryskyřice postupně promyje CH2C12,

THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (XXXVI).

Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trif1uoroctové v dichlormethanu. Cyklizace se pak provede zpracováním s 5% roztokem diethylaminu v diohlorethanu (poznámka: 10-15 mg

N, N-(diisopropyl)amin-methylpolystyrenu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získají se tak cyklizované produkty. Příklady produktů získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, s mobilní fází obsahující 0,1 % THF v H2O/CH3N, 10 % až 100 % během 15 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min u vzorku 62.

U vzorků 63 až 72 na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm

O, 1% TFA v H2O/CH3N, 5 % až 100 % během 5 minut a při průtokové rychlosti 1 ml/min. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku).Píky

169

9 9 • · 999 9

9 9

9 9

9 9 9

99

9 9

9 9 9 požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučenina	Retenční čas	Hmotn. spektrum	SIoučenina	Retenční čas	Hmotn, spektrum
62	4,88	402	68	10,75	492
63	4,34	386	6 9	15,79	476
64	4,30	328	70	16,59	432
65	3 33	405	71	11,22	49 5
66	3,47	338	72	16,86	4 54
67	4,56	3 64

170 • · » 9 · · • 9 9 · · · • 9 9 9 ·9 9 «9 9 9 ·

99 « 9 9 ·

Příklad 9

Obecný způsob přípravy derivátů 1,4-~b©nzodiazepin-2,5~di onu vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných složek, ethylglyoxalatu (XXXVII) a sloučenin vzorců (XIV), (XVI), a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μιποί 1,4“b©nzodiazepin-2,5“dionu jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dich1orethanu, za zahřívání a tvorby cyklizovaných produktů. Příklady produktů (označené jako 62 až 72) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A %. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %

TFA v H2O/CH3CN v poměru 10% až 100 % během 5 minut, a při průtokové rychlosti 1 ml/min. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

171

Sloučenina	Retenční čas	Hmotnostn1 spektrum	ELSD A%
73	4,26	419	82
74	4,93	449	83
75	4,10	427	90
76	4,06	405	89
77	3,16	317	39
78	4,00	393	27
79	4,47	41 1	63
80	4,30	455	60
81	3,97	399	84

172 • 9 · 9 9 · · • · 9 9 9 9

9 9 9 • 9 ·· 9

9 9 9 9 •9 99 »999

Příklad 10

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (VII) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a aminu navázaného na pryskyřici (XXXIX)

Wangova pryskyřice s navázanými Fmoc-aminokysel inami (XXXIX) (100 mg: zátěž 0,70 mmol/g) se zpracuje s 20% piperidinem v DMF (1 ml), při teplotě místnosti a po jednu hodinu, potom se promyje DMF (3 x) a CH2C12 (3 x). Do každé reakční nádobky obsahující (XXXIX) se přidá 0,8 ml CH2CI2 a potom 0,1 M roztoky v MeOH aldehydů (XV) (5 ekv.), isonitrilů (IX) (5 ekv.), a kyseliny anthranilové (XIV) (5 ekv.). Reakční směsi se protřepávají přes noc při teplotě místnosti a potom se promyjí methanolem (3 x) a CH2CI2 (3 x). Každé pryskyřice se pak zpracuje s 10% TFA v CH2CI2 (1,3 ml) a nechá se působit 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se promyje CH2CI2 (2 x) . Pak se vzorky odpaří v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a během 3 hodin a získají se tak surové produkty.

Příklady produktů (označené jako 82 až 93) získané tímto obecným způsobem Jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A %. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %

TFA v H2O/CH3CN v poměru 20% až 100 % během 20 minut, a při průtokové rychlosti 1 ml/min, HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Specifický způsob přípravy sloučeniny 82

173 • · · · · · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··

Wangova pryskyřice s navázaným Frnoc-fenyl al aninem (100 mg: zátěž 0,70 mmol/g) se zpracuje s 20% piperidinem v DMF (1 ml), při teplotě místnosti a po jednu hodinu, potom se promyje DMF (3 x) a CH2CI2 (3 x). Do každé reakční nádobky se přidá 0,8 ml CH2CI2 a potom 0,1 M roztoky v MeOH fenylpropionaldehydu (46 μΐ, 5 ekv.), benzy!isokyanidu (43 μ.1 , 5 ekv.), a N-BOC kyseliny anthranilové (83 mg, 5 ekv.). Reakční směsi se protřepávají přes noc při teplotě místnosti a potom se promyjí methanolem (3 x) a CK2C12 (3 x). Každá pryskyřice se pak zpracuje s 10% TFA v CH2CI2 (1,3 ml) a nechá se 3 hodiny při teplotě místnosti, a pak se promyje CH2CI2 (2 x). Pak se vzorek odpaří v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a během 3 hodin a získá se tak 20 mg surového produktu.

174

92 93

Sloučeni na	Retenční čas	Hmotnostní spektrum	ELSD A%
82	10,45	517	70
83	8,68 a 9,18	455	95
84	8,24 a 9,08	433	97
85	4,90 a 5,40	345	95
86	8,31 a 9,51	509	50
87	10,88 a 11,25	497	100
88	9,58 a 10,08	503	95
89	7,14 a 7,37	407	41
90	4,07 a 5,14	453	44
91	11,88 a 12,28	441	44
92	6,54 a 6,77	490	100
93	9,38 a 10,35	481	100

175

99 • · ·

9 9 9

9 9 9

99 • 9 9··

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 99

Příklad 11

Obecný způsob syntézy kyselin na tuhém nosiči se štěpením záchytné vazby se spojovací pryskyřicí (IXa) pomocí hydroxi du mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), amino-(2-(5-imidazol)ethyl aminu nebo 3-(1-pyrrolidin)propylaminu (10 ekv.), a karboxylové kyseliny (XXVI) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), reakční směs míchá tři dny teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně promyje CH2CI2, THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici. Zpracováním s BOC2O (10 ekv.), EtsN (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodin) se získá aktivovaný produkt navázaný na pryskyřici. Pak se k pryskyřici přidá hydroxid sodný (5 mg) v THF : H2O, 1 : 1, a směs se protřepává 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se tak požadovaná kyselina, jejíž čistota se hodnotí metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s použitím ELSD (evaporační detektor rozptylu světla). LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, μπι, 4,6 x 50 mm, s mobilní fází obsahující 0,1 % THF v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3CN během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1). Příklady kyselin připravených tímto obecným způsobem jsou :

176

Sloučenina	Retenční čas	Hmotnostní spektrum	• · 9 9 · · · 9 9 · 99 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 * · 9 9 · 9 9 9 9 ELSD A%
94	4,80	485	100
95	4,23	484	89

Příklad 12

Obecný způsob přípravy derivátů diketopiperazinu vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XIV), (XXXVII), (XVI) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 pmol diketopiperazinu (VI). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trif1uoroctové v dichlorethanu, za zahřívání a tvorby cyklizovaných produktů. Příklady produktů (označené Jako 96 až 112) získané tímto obecným způsobem Jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometr ie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometr ie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x mm (UV 220 nm) , s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %

TEA v H2O/CH3CN v poměru 10% až 100 % během 5 minut, a při

177 ·· ·· • · · · • · · ·

9 · 9

9 9 9 • 9 99 průtokové rychlosti 1 ml/min (sloučeniny 96-99), nebo s použitím 5 mM NH^OAc.H2O/CM3CN, 10 % až 100 % během 5 minut Jako mobilní fáze, s průtokovou rychlostí 1 ml/min (sloučeniny 100 až 112). HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučenina	UV (220 nm) A %	ELDS A %	Retenční čas (min)	Hmotnostn í spektrum
96	80	70	4,33	421
97	75	90	3,80	379
98	81	90	4,27/4,40	419
99	80	90	3,83	37 9
100	86	100	3,13	303
101	8 6	100	4,90	495
102	84	100	4,57/4,80	469
103	92	1 00	433	4,60
104	72	100	329	3,53
105	83	100	3 57	3,80
106	81	100	47 5	4,53/4,77
107	82	100	343	3,67
108	88	100	449	4,39/4,49
109	95	7 0	499	3,89/3,96
110	80	90	3,88/4,22	521
111	70	86	3,78/3,51	476
112	63	84	3,50/3,63	538

178

Příklad 13

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu vzorce (VIII) v roztoku dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXVII), (XVIIa) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10

179 «9 99

9 9 *

9 9 *

9 9 9 ·

9 9 · • 9 99 • · 9 ♦· · • 9 9 · • · 9 · · » * · e ·

99 e·· * pmol produktu (VIII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při tepIotě místnosti s následným zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaného produktu.

Příklady produktů (označené jako 113 až 122) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem EL.SD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4„6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %

TFA v H2O/CH3CN v poměru 10% až 100 % během 5 minut, a při průtokové rychlosti 1 ml/min. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemické ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučenina UV (220 nm) ELDS Hmotnostní Retenční A % A % spektrum čas (min)

114	41	90	427	4,17
115	43	97	331	3,53
116	35	96	303	2,90
117	32	94	349	3,97
118 cis	41	90	481	4,60
118 trans	70	99	481	4,63
119 cis	43	97	385	3,36/3,83
119 trans	47	100	385	4,09
120 cis	35	96	357	3,36/3,46
120 trans	34	100	357	3,63
121 cis	32	94	403	4,37/4,54
121 trans	57	100	403	4,67
122	75	100	351	3,29

180 ·· ·· » · · 4 » · · 1

I · · ’ » · · <

Příklad 14

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu vzorce (VIII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXVII), (XXVII) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μ,ιηοΐ ketopiperazinového produktu (VIII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a

181

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 * 4 9 4

9 9 9

9 9 9

999999 · ·* • 9 9 99 99

9 9 9 9

9 9 4 · *4 • 9 9 · · · «9 99 99* «99 rozpouštědlo se odpaří při 65 °C ( odpařovač SAVANT^R, doba odpařování 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou s meziproduktem (XL I) a bucf s použitím 10% roztoku acetylchl oridu. v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu, se zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaného produktu. Pak se k surovému produktu přidá MP-karbonat (3 ekv.) v dichlorethanu (0,4 ml) a směs se míchá pres noc. Pryskyřice se pak odfiltruje, promyje se dich1orethanem a filtrát se pak odpařuje dvě hodiny při 65 °C. Příklady produktů (označené jako 123 až 129) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze: 0,1% AQ/ACN 10 % až 100 % během 10 minut (sloučeniny 123 a 124); 0,1% AQ/ACN 0 % až 100 % během 10 minut (sloučeniny 125—128).. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučeni na	UV (220 nm) A %	ELDS A %	Hmotnostní spektrum	Retenční čas (m i n)
123	85	100	379	4,05
124	46	78	441	4,30
125	50	77	379	3,82
126	52	31	447	4,84
127	9 4	100	517	4,93
128	62	79	441	4,37

182

Příklad 15

Obecný způsob přípravy derivátů dihydrochi noxa 1inonu (VIII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXVII), (XXVII) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 pmol dihydrochinoxalinonového produktu (VIII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C ( odpařovač SAVANT^R, doba odpařování 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dIch1orethanu, se zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaného produktu. Příklady produktů (označené jako 129 až 131) získané tímto obecným způsobem a

183 • · · ·

t «· · · ♦ · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·« «·· dalších produktů, které lze tímto způsobem připravit, jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze:

0,1% AQ/ACN 0 % až 100 % během 5 minut. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku).

Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučenina	UV (220 nm) A %	ELDS A %	Hmotnostní spektrum	Retenční čas (min)
129	30	28	467	5,17
130	40	43	367	3,03
131	30	20	405	4,04

N O H

184

Příklad 16

Obecný způsob syntézy derivátů ketopiperazi nu vzorce (XLII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:

Wangova pryskyřice s navázanými Fmoc-aminokyselinami (XXXIX) (100 mg; zátěž 0,70 mmol/g) se zpracuje s 20% piperidinem v DMF (1 ml), nechá se působit jednu hodinu a pak se pryskyřice promyje DMF (3 x) a CH2CI2 (3 x) . Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXIX), (XLIII) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μιηοΐ ketopi per az i nového (XLII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (odpařovač SAVANT^R, doba odpařování 2 hodiny).. Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou s použitím meziproduktu (XL.IX) a buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu, se zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaných produktů. Příklady produktů získaných tímto obecným způsobem jsou uvedeny níže. Příklady produktů, které byly připraveny tímto obecným způsobem

18b ·>· • · · · • w · « • · · * • « 9 9 9 • · · *

99 (sloučeniny 132 až 139) jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSO (evaporační detektor rozptylu světla) jako A X a UV A L LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze: 0,1% AQ/ACN 10 % až 100 % během 5 minut. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).

Sloučeni na	UV (220 nm) A %	ELDS A %	Hmotnostní spektrum	Retenční čas (min)
132	57	67	607	10,14
133	48	54	621	10,35/10,78
134	62	77	573	10,15
135	59	72	523	9,54
136	29	33	675	11,47
137	37	33	573	10,21
138	47	48	613	11,07
139	3 0	33	635	10,81

135

136

137

186 · · · · · « 9

9 9 • 9 9 ♦

9 9 9

9 9 9 : ι <\ 9 9 9 • 9 99

Vynález může zahrnovat provedení v dalších specifických formách aniž by došlo k odchýlení od myšlenky nebo základních znaků vynálezu i

Claims (69)

1. Způsob přípravy Ν-[alifatické nebo --2-aminoacetamidové sloučeniny obecného aromati cké)karbony1)]vzorce kde R® znamená

O

Raa znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;

Rb znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;

řka a Rcb nezávisle znamenají vodík, případně substituovanou alifatickou nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;

Rd znamená

O

188

9 9 9 99 9 » λ · · * 9 * • fl · 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 999 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 * · 9

Rda znamená případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu; a

Raa skupina je substituované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s jedním ze skupiny zahrnující Rb, Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; nebo

Rb skupina Je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Raa, Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; nebo

Rca a Rcb jsou skupiny nezávisle substituované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci mohou reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně Jedním ze skupiny zahrnující Ras, Rb, Rca, Rcb nebo Rda, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; nebo

Rda skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s nejméně jedním ze skupiny zahrnující Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh;

s výhradou, že v případě kdy Raa je substituovaný ί «y primárním nebo sekundárním chráněným aminem, tak že po deprotekcí může reagovat s Rb přinejmenším substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou, tak Raa je substituovaný Jiným způsobem než alifatickou skupinou, vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci následujících čtyř sloučenin:

karbonylová sloučeniny obecného vzorce

O aminové sloučeniny obecného vzorce

NHzRb, isonitrilové sloučeniny obecného vzorce

NCRda , a kyseliny obecného vzorce

RaC0₂H, za vzniku N-[(alifatické nebo aromatické)karbony! )]-2~ -aminoacetamidové sloučeniny.

2. Způsob podle nároku 1 v y z n'a č u jící se t í m že Raa skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekcí může reagovat s *db • » · · · · * · · « • 99 • 9 9 » • · ♦ 9

9 9 9 9 9

99 99

9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 · 9 9 • · · 9

9· · · 9 9 atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Rc® nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 Členný cyklický kruh.

3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R®a skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s Rb přinejmenším substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh.

4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Rb je substituovaný primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s nejméně jedním ze skupiny zahrnující R_c® a Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh.

5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Rc® a Rcb jsou skupiny nezávisle substiotuované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci mohou reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku nebo se substituentem Rb substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh.

6. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že zahrnuje deprotekci a cyklizaci N~[(alifatické nebo aromatické)karbony!)]-2-acetamidové sloučeniny za získání cyklizované sloučeniny ze skupiny zahrnující sloučeniny následujících vzorců:

191

Rl a R⁹ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný

192

0 0 0 · · 000·

00 0« 0 *0000· • 000 · ♦ ·00·

00 00 000 0*0 ·* ·· heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklyl, heterocykleny1, nebo heterocyklyl.

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

R⁴ nebo R.⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloa1kenyl, heterocyklyl, heterocykleny1, nebo R⁴ a R³ společně s atomem uhlíku ke kterému jsou substituenty

193 ·· · ♦ · ······ • · · · · · · ·· · «< « f t»9 99 9 9 9 9 9

R⁴ a R⁵ připojené se spojí a tvoří 3 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.

R⁸ , R7 , R⁸, a R⁸ ' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, a 1kenyloxy,alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylkarbamoyl, alkinyl, alkinyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroara1kyloxy, heteroara1 kiny1, heteroaroyl, kondenzovaný heteroarylcykloa1keny1, kondenzovaný heteroarylcykloa1kyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklyl, heteroary1 sulfonylkarbamoyl, heterocyklyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxakarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroary1suΊfony1, alkylsulfInyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykly1, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroar yl d i azo , amidino, Υ1Υ²Ν-, Y'¹Y²NC0'~ nebo Y¹Y²NS02, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroarylakyl, nebo v případě kdy substituent znamená Y¹Y²N~, tak jeden ze substituentů Y¹ a Y² může znamenat acylovou nebo aroylovou skupinu a druhý ze substituentů Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v případě kdy tento substituent znamená Y¹Y²NC0nebo Y¹ Y²NSG2~-, tak Y¹ a Y² se mohou spojit a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou Y¹ a Y² připojené mohou tvořit 4 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo

1^4

9» *99* 99 99 99

99 9 99 99 9999

999 9 9 9999

99 99 9 99*999

9999 9 9 9999 »9 99 999 999 * · 99

R³ a R⁸' společně s atomem dusíku a s atomy uhlíku ke kterému jsou R³ a R⁸ ’ připojené tvoří 5 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo dva sousední substituenty ze skupiny zahrnující R® , R⁷,

R⁸ ' a R⁸ společně s atomy uhlíku arylové skupiny ke kterým jsou tyto dva sousední substituenty připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocykly1ovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo 6 člennou arylovou skupinu, nebo 5 člennou až 6 člennou heteroary1ovou skupinu;

R¹⁴, Rl⁵, R¹⁰ a Rl¹ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroary1cykloa1kyΊ, kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheteroeyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyΊ, nebo v případě kdy n=1, R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy n~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocykleny1ovou skupinu;

nebo v případě kdy n=2, sousední R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁰ a sousední R^1S společně se sousedními atomy uhlíku

195

9 9 9 * • 9 9 ♦

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9· 99 ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy n=2, R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;

nebo v případě kdy n nebo p~2, sousední R¹⁴ a R¹⁴ nemají žádný význam a sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy n nebo p=2, sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heteryklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;

nebo v případě kdy m~1, R11 a R1⁴ nemají žádný význam,

R1Q gj R15 spo1®čně se sousedními atom uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;

nebo v případě kdy m~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocykleny1ovou skupinu;

R12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloa1kenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloa1keny1,

19b

99 ··*· • β • · • · • · · • · · · ·· ·♦ # · · » • · · ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný ary1heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.

7. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny:

karbonylová sloučenina má obecný vzorec isonitrilová sloučenina má obecný vzorec

R12~NC (IX) ; a aminová sloučenina má obecný vzorec (XV)

1 97 » · <

» · · I

99 ·· ·· • · · · • 9 · · • · · · · • · · · • · · ·

R2-NH2 (XVI).

8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]“2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

9. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím že cyklízovaný produkt má obecný vzorec r⁸ o

R⁸ Á3 ⁰

0)

10. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že kyselina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;

karbonylová sloučenina má obecný vzorec

O

R’^R⁹ (XV) .

'198 • · »·*♦ isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců kde O znamená pryskyřičný tuhý nosič; a aminové sloučenina má obecný vzorec

R2-NH2 (XVI.) .

11. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že N~[alifatická nebo aromatická)karbonyl) ]~~2~aminoacetamídová sloučenina má obecný vzorec

12. Způsob podle nároku 11vyznačující se tím že cyklizovaný produkt má obecný vzorec

13. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím

199 že kyselina má obecný vzorec (XXII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;

karbonylová sloučenina má obecný vzorec o

(XV).

isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce

R¹²~NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec

R2-NH2 (XVI) .

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že N“[alifatické nebo aromatická)karbonyl)]-2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec (XXIII)

15. Způsob podle nároku 14vyznačující se tím, že cyklizovaný produkt má obecný vzorec

200

9« 99*9 • · · • 9 9 • · 9 9 • 9 9 ·

99 ·· ··· ·

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 · 9

9 9 9 9

99 99 (II)

16. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec

R³ O (XXII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;

karbonylová sloučenina má obecný vzorec o

r^iAr⁹ (XV) .

» isonitrilové sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce

CN o

N^'O

H (IXa) a aminová sloučenina rná obecný vzorec

R2-NH2 (XVI.) .

17. Způsob podle nároku 16vyznačující se tím, že N~[alifatické nebo aromatická)karbony!)3~2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

201

99 9999 • · * 9 9 9

9 * «· ·· ·· « · > 9 9 · « · · · * *

4 ······ • · · · · · ·«· 999 99 99 (XXV)

18. Způsob podle nároku 17 vyznačuj že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec se tím

19. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec j?

R¹⁶^OH (XXVI) karbonylová sloučenina má obecný vzorec o

R¹^R⁹ (XV) .

» isonitrilová sloučenina se zvolí z© skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce

R12-NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec zuz «· · · · · • · ·

U < • · · * • · «·

R¹’ R’⁵ (XXVII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny.

20. Způsob podle nároku 19 vyznačuj ící se tím, že N~[a1ifatická nebo aromatická)karbony))]~2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

H

N—R (XXVIII)

21. Způsob podle nároku 20 vyznačuj ící se tím, že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec

22. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že kyselina má obecný vzorec o

„.A,

R OH (XXVI) karbonylová sloučenina má obecný vzorec o

R^R⁹ (XV) .

isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce

203 a aminová sloučenina mé obecný vzorec (XXVII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny.

23, Způsob podle nároku 22 v y z n a č u j í c í se tím, že N~[alifatické nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že cyklizované sloučenina má obecný vzorec

25. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec

R¹⁶ OH (XXVI) .

Z 114 karbonylová sloučenina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;

isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce

R12-NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec

R.2-NH2 (XVI)

26. Způsob podle nároku 25 vyznačuj ící se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

27. Způsob podle nároku 26 v že cyklizovaná sloučenina má yznačující se tím obecný vzorec

205 • · · · · · • ♦ · · » ♦ * • t · · • · < « • r, · t> · ·· 99 • 9 9 4 » 9 9 <

k · » I

I · * 4 ·· 99 >12 že kyselina má obecný vzorec (XIV) kde 2¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec (XXXVII) ;

isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce

R12-NC (IX) aminová sloučenina má obecný vzorec

R2-NH2 (XVI) ζυο • · 0 · · ·

0 0 0

0*0 0 0 · ·

0 0 « ·

0 9 0 0

00 00 » · 0 I » 0 0 k 0 0 <

» 0 0 4

09 0»

29. Způsob podle nároku 28 vyznačuj ící se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]~2~aminoacetamidové sloučenina má obecný vzorec (XXXVIII)

30. Způsob podle nároku 29 vyznačuj ící se tím že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec (VI)

31, Způsob podle nároku 1 vyznačuj ící se tím, že kyselina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu ami noskupiny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec

O

R¹\⁹ (XV) .

2 07

9 * · · · • · * » · · · » • 9 9 9 9 · • »*.*···

9 9 9 9 9 9

99 9 99 V 9 9 9 9 isonitrilová sloučenina má obecný vzorec

R12-NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec

R2--NH2 (XVI)

32. Způsob podle nároku 31 vyznačující se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

33. Způsob podle nároku 32 vyznačuj že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec

34. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec

208

9 9 · 9 · · • 9 ·

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

99 99

9 99 99

9 9 9 · · 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 99 9 · 9 9 kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu ami noskupiny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec

O

R¹^R⁹ (XV) ·

I isonitrilové sloučenina má obecný vzorec ze skupiny zahrnující kde ® znamená tuhý pryskyřicový nosič; a a aminová sloučenina má obecný vzorec

R2~-nh₂ (XVI)

35. Způsob podle nároku 34 vyznačuj ící se tím, že N~ [al if atické nebo aromatická)karbony!)]~~2~arninoacetarnidová sloučenina má obecný vzorec

209 • · · · · · ♦ · ♦ • · é • * • · · · • · ·· ·· ·· • * β • · · • ♦ · ·

OR¹³

36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec

37. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že kyselina má obecný vzorec

R³ O (XXIII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu ami noskup iny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec isonitrilová sloučenina má obecný vzorec ze skupiny zahrnující (IXa)

NC a aminová sloučenina má obecný vzorec

210 ·· ·« ί * » 4

I · · <

R²~-NH₂ (XVI).

38. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že N~[alifatícká nebo aromatická)karbonyl)]~2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

O

39. Způsob podle nároku 33 v y z n a č u j í c í se tím že cyklizované sloučenina má obecný vzorec

40. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec

O r¹⁶^oh (XXVI) .

karbony!ová sloučenina má obecný vzorec (XXXV)

21 1 » 9 9 9

99 ·9 • «9 ·9 • 9 * »9 9 • 9 9··

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

999 99 99 isonitrilové sloučenina má obecný vzorec zvolený ze skupiny zahrnující (IXa) (XVIII);

a aminová sloučenina má obecný vzorec

R.2-NH2 (XVI).

41 . Způsob podle nároku 39 vyznačuj ící se tím, že N~(a 1 ifatická nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec zvolený ze skupiny zahrnující

42. Způsob podle nároku 41 vyznačující že cyklizovaný produkt má obecný vzorec se tím,

212

99 99 > · 9 <

> 9 9 9 » 9 9 4 ·♦ »· (V) že kyselina má obecný vzorec karbonylová sloučenina má obecný vzorec (xiv) (XXXVII) i soni tri 1ová sloučeni na má obecný vzorec

R12»~mc_; (IX) a aminová sloučenina mé obecný vzorec

R2-NH2 (XVI).

44. Způsob podle nároku 43 vyznačující se tím, že N-[al ifatická nebo aromatická) karbony!) ]~2~aminoacetamidová

213 sloučenina má obecný vzorec

4· ··· · • · 4 • · ·

4 4 4 4

4 4 9 4 • * 4 4

4« 44 • · · · • 4 4 4

4 4 · 4 4

4 4 4 4 • · 44 ^XR¹² (XXXVIII)

45. Způsob podle nároku 44 vyznačuj ící se tím, že cyklizovaný produkt má obecný vzorec

N.

R (VI) že kyselina má obecný vzorec karbonylová sloučenina má obecný vzorec (XIV)

R⁸ (XXXVII)

214

00 00

0 0 0 0

0 · · ·

0 0 0 ·

0 0 0 0 • 0 0«

Isonitrilové sloučenina má obecný vzorec (XVIII) a aminová sloučenina má obecný vzorec

R2~nh₂ (XVI).

47. Způsob podle nároku 46 vyznačuj ící se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec

48. Způsob podle nároku 47 v y z že cyklizovaný produkt má obecný n a č u vzorec tím, (VI)

215 ·· ·· ·· ·· • * · » • · · ·

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 že kyselina má obecný vzorec karbonylová sloučenina má obecný vzorec

O (xiv)

R¹ r⁹ (XV) · isonitrilová sloučenina má obecný vzorec

R12-NC ;

(IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec (XXXIX)

50. Způsob podle nároku 49 vyznačující se tím, že N~[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]-2~aminoacetamidová

2Ί b

51. Způsob podle nároku 50 vyznačuj ící že cyklizovaný produkt má obecný vzorec se tím,

52. Způsob podle nároku Ivyznaču ící se tím, že kyselina má obecný vzorec o

R^^OH (XXVI).

karbonylová sloučenina má obecný vzorec o

(XXXVII) · isonitrilové sloučenina má obecný vzorec

217 • · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · · • · ♦ · • · · · • · · · • · ··

RJ2-NC ;

(IX) a aminová sloučenina mé obecný vzorec (XXVII)

53. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že N~[alifatická nebo aromatická)karbony!)]-2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec (XLI)

54. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím že cyklizovaný produkt má obecný vzorec

55. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím,

218 že kyselina má obecný vzorec (XXVI) karbonylová sloučenina má obecný vzorec isonitrilová sloučenina má obecný vzorec

R12_nc ;

(IX) (XLIII).

» a aminová sloučenina má obecný vzorec (XXXIX)

56. Způsob podle nároku 55vyznačující se tím, že N-[alifatické nebo aromatická)karbonyl)]-2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec (XLIX) ζί y »· »··« • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· » · * 4

I · · « » · · < ·· ·«

57. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím že cyklízovaný produkt má obecný vzorec

58. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které n~1.

59. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c í se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které n=2.

60. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které m~0.

61. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c í se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které m~1,

62. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁹ znamená vodík.

63. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c í se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁹ znamená alkylovou skupinu.

·· ♦ »·♦ « « · • · * • · · · • · · · ·· ·· « · ·· ·· ·« « · ♦ 9 • · · · · * • »*»··* • · * · · ♦ ·«· *·· ·<* ··

64. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R'¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, aryl, heteroary!, cykloalkyl a heterocyklyl.

65. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c 1 se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, a kondenzovaný arylheterocyklyl.

66. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl nebo heterocyklenyl, heterocyklyl.

67. Způsob podle nároku Gvyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R³ znamená vodík.

68. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, heteroaralky1, heterocyklyl a cykloalkyl.

69. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í e 1 se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁸'nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkoxy, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1ky1 , kondenzovaný arylheterocykl©nyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroary!cykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroary1heterocykleny1, kondenzovaný heteroaeylheterocyklyl, a heteroryl.

221 • · · · · • * · · · *

9 · · · · • · í) · · 9

9 9 9 9 9

99 9 99 99 í m , R1 1, • · · · · • 9 0 · • · * · · • * · · · • β · · · · ·

70. Způsob podle nároku 6vyznaěující se t že cyklizovaný produkt znamená sloučeninu ve které R.¹⁰,

R14_{( a} pis nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a aralkyl.

71. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že cyklizovaný produkt znamená sloučeninu ve které R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, cykloalkyl a heterocyklyl.

72. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že cyklizovaný produkt znamená sloučeninu ve které R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroara 1kyl, alkenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylcykloa1kenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl a heterocyklyl.

73. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklizovaný produkt je zvolen ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeniny následujících vzorců:

222 • · 9 • · · · · · , τ->

223 <* ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · * • · · 4 «· ·· i

I

224

225 ·· ··· · « *

226

9 99 9

A°^ o

i i

2 27 •4 4444

22 8 • · 9 9··

9 9 · · • · · • · 9 9 • 9 9 ·

9 9 9 9 9

99 99

9 ·9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99

229 ' ·· 0000 • · ·

0 · *

0 0 · • · · 0

00 ··

00 00

0 ·0 · • 0 0 ·

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 00

Z30 ft 9 9 ’ » 9 9 <

99 99

68. Pryskyřice s navázaným isonitrilem obecného vzorce kde (IXa)

Je tuhý pryskyřicový nosič.