CZ20002777A3 - Process for preparing N-[aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoacetamide compounds and cyclized forms of such compound - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy N-[alifatické nebo aromatické)karbonyl)]-2-aminoacetaniidové sloučeniny a cyklizované formy této sloučeninyProcess for preparing N- [aliphatic or aromatic carbonyl)] - 2-aminoacetanide compounds and cyclized forms of the compound

Description

Způsob přípravy N~[alifatické nebo aromatické)karbony!)]~2-aminoacetamidové sloučeniny a cyklizované formy této sloučeninyProcess for the preparation of the N- (aliphatic or aromatic) carbonyl) -2-aminoacetamide compound and cyclized forms thereof

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu přípravy N~[(alifatických nebo aromatických)karbonyl ) ]-~2-aminoacetamidových sloučenin a jejich cyklizovaných forem.The invention relates to a process for the preparation of N - [(aliphatic or aromatic) carbonyl)] - 2-aminoacetamide compounds and cyclized forms thereof.

Dosavadní.......stav......technikyExisting ....... state of the art

1,4-benzodiazepin~2,5~diony jsou důležitou třídou bio.logicky aktivních sloučenin. U této třídy sloučenin byla prokázaná inhibiční účinnost při srážení krevních destiček, antikonvulživní účinnost, anxiolytická účinnost a protinádorová účinnost (Mc Dowell R.S. a sp., J.Am.Chem.Soc.,1,4-Benzodiazepine-2,5-diones are an important class of bio-active compounds. This class of compounds has been shown to inhibit platelet aggregation, anticonvulsant activity, anxiolytic activity and antitumor activity (Mc Dowell R.S. et al., J. Am. Chem. Soc.,

1994, 116, 5077; Cho N.S. a sp., J.Heterocycl.Chem., 1989, 26,1994, 116, 5077; Cho N.S. et al., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26,

1807; Wright W.B. a sp., J.Med.Chem., 1978, 21, 1087; Jones G.B. a sp., Anti-Cancer Drug Des. 1990, 5, 249).1807; Wright W.B. et al., J. Med. Chem., 1978, 21, 1087; Jones G.B. et al., Anti-Cancer Drug Des. 1990, 5,249).

Diketopiperaziny jsou známými ligandy neurokinin~2~ receptorů a neurokinin~3~receptorů (Gordon D.W., Steele J.,Diketopiperazines are known ligands for neurokinin-2-receptors and neurokinin-3-receptors (Gordon D.W., Steele J.

Bioorg.Med.Chem.Lett., 1995, 5,47. (b) Terret N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J., Tetrahedron 1995,Bioorg. Med. Chem., 1995, 5.47. (b) Terret N.K., Gardner M., Gordon D.W., Kobylecki R.J., Steele J., Tetrahedron 1995,

51, 8135) a jsou vhodné při léčbě astma, zánětů, Parkinsonovy choroby, úzkosti, psychóz, epilepsie a bolesti.51, 8135) and are useful in the treatment of asthma, inflammation, Parkinson's disease, anxiety, psychosis, epilepsy and pain.

Zprávy o biologické prospěšnosti ketopiperazinů se objevily v několika oblastech, a zahrnují aplikace ve formě antagonistů destičkového glykoproteinu lib—lila (Takada S.,Bio-benefit reports of ketopiperazines have appeared in several areas, and include applications in the form of lib-IIIa platelet glycoprotein antagonists (Takada S.,

Kurokawa T., Miyazaki K., Iwasa S., Ogawa Y., Pharm.Res 1997,Kurokawa T., Miyazaki K., Iwasa S., Ogawa Y., Pharm. Res 1997,

14, 1146) a substance P (Wright H.B., Martin D.L., • · · · · · • · · • 4 4 • · · · • · · ·14, 1146) and substance P (Wright H.B., Martin D.L., 4 4 4 4)

4444

J.Med.Chem,, 1968, 11, 390) a jejich použití jako prostředků ke snižování hladiny cholesterolu (Plercey M.F., Moon M.W., Blinn J.R., Brain Res. 1986, 385, 74).Chem., 1968, 11, 390) and their use as cholesterol lowering agents (Plercey M.F., Moon M.W., Blinn J.R., Brain Res. 1986, 385, 74).

Zprávy o biologické prospěšnosti dihydrochinoxalinonů (znároých také Jako benzopiperazinony) se rovněž objevily v několika oblastech, a zahrnují aplikace ve formě inhibitorů aldos-reduktasy (Sarges R., Lyga J.W., j.Heterocycl.Chem.1988, 25, 1974) a částečných agonistů kyseliny gama-aminomáselné (GABA/benzod1azepin receptorový komplex (Tenbrink R.E., Im W.B., Sethy V.H., Tang A.H., Carter D.B., J.Med.Chem.1994, 37, 758), antagonistů receptoru angiotensinu II (Kim K.S., Qian L. , Bird J.E., Dickinson K.E., Moreland S., Schaeffer T.R., Waldron T.L., Delaney C.L., Weller H.N., Miller A.V.,Reports of the bioavailability of dihydroquinoxalinones (also known as benzopiperazinones) have also appeared in several areas, and include applications in the form of aldose reductase inhibitors (Sarges R., Lyga JW, J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1974) and partial agonists. gamma-aminobutyric acid (GABA / benzodiazepine receptor complex (Tenbrink RE, Im WB, Sethy VH, Tang AH, Carter DB, J. Med.Chem.1994, 37, 758), angiotensin II receptor antagonists (Kim KS, Qian L. , Bird JE, Dickinson KE, Moreland S., Schaeffer TR, Waldron TL, Weller HN, Miller AV,

J.Med.Chem. 19&®, 36, 2335) a je rovněž známé, že mají antivirovou účinnost související s HIV (Meichsner C., Riess G. , Kleim J.P., Roesner M., Paessens A., Blunck M.,J.Med.Chem. 19 & ®, 36, 2335) and is also known to have HIV-related antiviral activity (Meichsner C., Riess G., Kleim J.P., Roesner M., Paessens A., Blunck M.,

Eur.Pat.AppI. EP 657166 A1 950614).Eur.Pat.AppI. EP 657166 A1 950614).

V Jedné z prvních prací vedené Freidingerem (Freidinger R.M., Perlow O.S., Veber D.F., J.Org.Chem.1982, 47, 104) bylo prokázáno, že gama-laktamy Jsou vhodné jako nový typ konformační zábrany v peptidech a Jsou vhodné při syntéze LHRH (Samenen J., Kempe! J.C., Narindray D., Regoli D., Peptídes Chemistry and Biology, Proc.lOth Am.Peptide Symp.1988, 137), angiotensinu II (Douglas A.J., Mulholland G., Walker B,,One of the first studies conducted by Freidinger (Freidinger RM, Perlow OS, Veber DF, J. Org.Chem.1982, 47, 104) has shown that gamma-lactams are useful as a new type of conformational hindrance in peptides and are useful in synthesis LHRH (Samenen J., Kempel JC, Narindray D., Regoli D., Peptides Chemistry and Biology, Proc. 10th Am.Peptide Symp.1988, 137), angiotensin II (Douglas AJ, Mulholland G., Walker B ,,

Guthrie D.J.S., Elmore D.T., Murphy R.F., Biochem.Soc.Trans. 1988, 16, 175), pentagastrinu (Piercey M.F., Moon M.W., Blinn J.R., Dobry-Schreur P.J.K., Brain Res 1986, 385, 74) a analogů substance P. Zde popisované laktamy, Jsou zejména ty, které se připraví cyklizací primárního aminu a které vedou k potenciálním ATP kompetit1vním inhibitorům kinasy obsahujícím funkční skupiny umožňující obdobu N1-N6 interakce ATP vazby na • · · · • rGuthrie, D.J., Elmore, D.T., Murphy, R.F., Biochem. 1988, 16, 175), pentagastrin (Piercey MF, Moon MW, Blinn JR, Dobry-Schreur PJK, Brain Res 1986, 385, 74) and analogs of substance P. The lactams described herein are especially those prepared by cyclization of the primary amine. and which lead to potential ATP competitive kinase inhibitors containing functional groups allowing analogous N1-N6 interaction of ATP binding to

příslušnou kinasu (Myers M.R., He W., Hulme C., Curr.Pharm. Design.1997, 3, 473).the appropriate kinase (Myers M.R., He W., Hulme C., Curr.Pharm. Design.1997, 3, 473).

Bylo prokázáno, že benzodiazepiny jsou vhodné jako antagonisté GPIIb/IIIa receptoru (Ku T.W., Miller W.H., Bondinell W.E., Erhard K.F., Keenan R.M., Nichols A.J., Peishoff C.E., Samenen J.M., Wong A.S., Huffman W.J., J.Med.Chem. 1995, 38, 9—12) a mohou být vhodné pří léčbě akutního infarktu myokardu, nestabilní angíny nebo mrtvíce trombotického původu. Současný vývoj rozšířil terapeutické použiti této třídy sloučenin na použití ve formě integrinových antagonistů (například antagonistů receptoru vitronektinu) , které jsou vhodné pro stimulaci tvorby kostí a léčbu fraktur kostí, osteoporózy a dalších chorob souvisejících s kostmi (Drake F.H., WO98115278-A1, 1997).Benzodiazepines have been shown to be useful as GPIIb / IIIa receptor antagonists (Ku TW, Miller WH, Bondinell WE, Erhard KF, Keenan RM, Nichols AJ, Peishoff CE, Samenen JM, Wong AS, Huffman WJ, J. Med.Chem. 1995, 38, 9-12) and may be useful in the treatment of acute myocardial infarction, unstable angina or dead thrombotic origin. Recent developments have extended the therapeutic use of this class of compounds to use in the form of integrin antagonists (e.g. vitronectin receptor antagonists) that are useful for stimulating bone formation and treating bone fractures, osteoporosis and other bone-related diseases (Drake FH, WO98115278-A1, 1997) .

Rovněž bylo prokázáno, že dihydroimidazoly (nebo imidazoliny) mají biologické antidepresivní účinky a kromě toho, že receptory imidazolinu se významným způsobem vyskytují jak v periferním tak v centrálním nervovém systému a mají důležité úlohy při regulaci závažných fyziologických Jevů (Pigini M., Bousquet P., Carotti A., Dontewill M., Gianella M., Moriconi R., Piergentili A., Quaglia W., Tayebati S.K., Brasili L., Bioorg.Med.Chem.1997, 5, 833; Harfenist M., Heuser D.J., Joyner C.T., Batchelor J.F., White H.L., J.Med.Chem. 1996, 39, 1857; Jackson H.C., Griffin I.J., Nutt D.J.,Dihydroimidazoles (or imidazolines) have also been shown to have biological antidepressant effects, and in addition to imidazoline receptors, they are significantly involved in both the peripheral and central nervous systems and play important roles in the regulation of severe physiological phenomena (Pigini M., Bousquet P. Carotti A., Dontewill M., Gianella M., Moriconi R., Piergentili A., Quaglia W., Tayebati SK, Brasili L., Bioorg.Med.Chem.1997, 5, 833; Harfenist M., Heuser DJ Joyner CT, Batchelor JF, White HL, J. Med.Chem 1996, 39, 1857; Jackson HC, Griffin IJ, Nutt DJ,

Br.J.Pharmacol. 1991, 104, 258; a Tibirica E, Feldman J,, Mermet C., Gonon F., Bousguet P.J., Pharmacol. 1987, 134, 1). Imidazolinová vazba byla rovněž předmětem rozsáhlých studií z hlediska náhrady amidové vazby v biologicky aktivních peptidech (Gilbert I., Rees D.C., Richardson R.S., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277; a Jones R.F.C., Ward G.J., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3853).Br.J.Pharmacol. 1991, 104, 258; and Tibirica E, Feldman J, Mermet C., Gonon F., Bousguet P.J., Pharmacol. 1987, 134, 1). Imidazoline binding has also been extensively studied for amide bond replacement in biologically active peptides (Gilbert I, Rees DC, Richardson RS, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277; and Jones RFC, Ward GJ, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3853).

Tlak na -farmaceutické firmy splnit dané ekonomické podmínky se významně zvýšil po roce 1990. Následkem toho se činnost jak v oblasti průmyslu tak na akademické půdě zaměřila na nové technologie vývoje léčiv účinnějším a ekonomičtějším způsobem. Současný vývoj kombinační chemie a rychlých paralelních syntéz v rámci Lead Discovery Aréna a vícekomponentních reakcí (MCR) svědčí o obnově zájmu o tuto oblast. 2 praktického hlediska jsou reakce v jedné nádobě one pot reactions jako je Ugiho a Passeriního reakce snadno automaticky provedidelné a umožňují snadnou a výkonnou tvorbu knihoven malých organických molekul. Přes ohromný potenciální rozsah syntéz je Ugiho reakce omezená tvorbou produktů, které jsou flexibilní a peptidického charakteru, často bývají klasifikovány Jako postrádájící charakter léčiva a vykazují problémy s biologickou dostupností. V současné době byl zveřejněn zajímavý údaj o několika nových intramolekulárních derivátech získaných touto všestrannou reakcí, při které se získají včleněním meziproduktového nitriliového iontu při Ugiho reakci uvedené bráněné produkty. Alternativní přístup k přístupu uvedenému ve výše uvedené přihlášce, Je chránit produkt Ugiho reakce takzvanou sekundární reakcí následující po prvotní tvorbě klasického Ugiho produktu. Příprava derivátů popsaných v této přihlášce je snadná, je možné ji provádět automatizovaným způsobem s vysokým výkonem, a uvedeným způsobem Je možné připravit rozsáhlé soubory biologicky relevantních sloučenin (v rozmezí nejméně 10 000 molekul/matrice, získaných ve vhodné čistotě).The pressure on pharmaceutical companies to meet given economic conditions increased significantly after 1990. As a result, industry and academia activities have focused on new drug development technologies in a more efficient and economical way. Recent developments in combination chemistry and rapid parallel syntheses within the Lead Discovery Arena and Multi-Component Reactions (MCR) testify to a renewed interest in this area. In practical terms, single pot reactions such as the Ugi and Passerin reactions are readily automated to allow easy and efficient libraries of small organic molecules. Despite the enormous potential range of syntheses, the Ugi reaction is limited by the formation of products that are flexible and peptidic in nature, often classified as lacking in drug character and exhibiting bioavailability problems. Recently, there has been an interesting report on several new intramolecular derivatives obtained by this versatile reaction, in which the hindered products are obtained by incorporating an intermediate nitrile ion in the Ugi reaction. An alternative approach to the approach outlined in the above application is to protect the Ugi reaction product by the so-called secondary reaction following the initial formation of the classic Ugi product. The derivatives described in this application are easy to prepare, can be carried out in an automated manner with high throughput, and large amounts of biologically relevant compounds (in the range of at least 10,000 molecules / matrix, obtained in suitable purity) can be prepared.

Podstata......vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález se týká způsobu přípravy N-[ (alifatické neboaromatické)karbonyl)]~2~aminoacetamidové sloučeniny obecného vzorceThe present invention relates to a process for the preparation of an N- [(aliphatic or aromatic) carbonyl]] -2-aminoacetamide compound of the formula:

kde Ra znamenwhere Ra stands for

OO

Raa znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;Raa represents hydrogen, an optionally substituted aliphatic group or an optionally substituted aromatic group;

Rb znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;R b represents hydrogen, an optionally substituted aliphatic group or an optionally substituted aromatic group;

Rca a Rcb nezávisle znamenají vodík, případně substituovanou alifatickou nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;Rca and Rcb independently represent hydrogen, an optionally substituted aliphatic or an optionally substituted aromatic group;

Rd znamenáRd means

OO

RdaRda

Rda znamená případně substituovanou alifatickou skupinuRda is an optionally substituted aliphatic group

444444 4 « ·· • 4 4 4 4 44 4 4 ·444444 4 «·· • 4 4 4 4 44 4 4 ·

4 4 4 4 444 • 4 4 4 4 4 444 •4 44 «·· 444 ·· nebo případně substituovanou aromatickou skupinu; aOr an optionally substituted aromatic group; and

Raa skupina Je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekcl může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Rb, R_Ca nebo Rcb, kde každý Je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; neboRaa group is substituted with a primary or secondary protected amine so that after deprotekcl can react with the * ab or * db carbon, or with at least one from the group comprising Rb, _Rc or Rcb where each is at least substituted with an activated carboxylic acid such that a 5-7 membered cyclic ring was formed; or

Rb skupina Je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekcl může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Raa, Rca nebo Rcb, kde každý Je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; neboThe R b group is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it may react with a * ab or * db carbon atom, or at least with one of Raa, Rca or Rcb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to -7 membered cyclic ring; or

Rca a Rcb jsou skupiny nezávisle substituované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci mohou reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo s nejméně jedním ze skupiny zahrnující Raa, Rb, Rca, Rcb nebo Rda, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; neboRca and Rcb are groups independently substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection they may react with a * ab or * db carbon atom, or with at least one of Raa, Rb, Rca, Rcb or Rda, each of which is at least substituted activated carboxylic acid to form a 5-7 membered cyclic ring; or

Rda skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s nejméně jedním ze skupiny zahrnující Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh;The Rda group is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it may react with at least one of Rca or Rcb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to form a 5-7 membered cyclic ring;

s výhradou, že v případě kdy Raa je substituovaný primárním nebo sekundárním chráněným aminem, tak že po deprotekci může reagovat s Rb přinejmenším substituovanýmwith the proviso that when Raa is substituted with a primary or secondary protected amine, it may react with Rb at least substituted after deprotection

9··· aktivovanou karboxylovou kyselinou, tak Raa Je substituovaný Jiným způsobem než alifatickou skupinou, kde uvedený způsob zahrnuje reakci následujících Čtyř sloučenin:The activated carboxylic acid and Raa is substituted by a method other than an aliphatic group, said method comprising reacting the following four compounds:

karbonylová sloučeniny obecného vzorcecarbonyl compounds of general formula

OO

aminové sloučeniny obecného vzorceamine compounds of formula

NHzRb, isonitrilové sloučeniny obecného vzorceNH 2 Rb, isonitrile compounds of formula

NCRd a, a a kyseliny obecného vzorceNCRd α, α and acids of the general formula

RaC02H, za vzniku N-[(alifatické nebo aromatické)karbony1)]~2~ -aminoacetamidové sloučeniny a N~[(alifatické nebo aromatické)karbony1)]-2~aminoacetamidové sloučeniny. Vynález se rovněž týká způsobu cyklizace (alifatické nebo aromatické)karbonyl)32~aminoacetamidové sloučeniny na cyklickou sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující deriváty 1,4“benzodiazepin~2,5~dioriu, diketopiperazinu, ketopiperazinu, laktamu, 1,4-benzodiazepinu a dihydrochinoxalinonů, a těchto ·· »··« • · · · · ·· ···· • · · · · ···« ·· ·· · ······ • · · · · · ···· ·· ·· ··· ··· ·· ·· cyklizovaných sloučenin.RaCO 2 H, to give the N - [(aliphatic or aromatic) carbonyl)] - 2-aminoacetamide compound and the N - [(aliphatic or aromatic) carbonyl)] - 2-aminoacetamide compound. The invention also relates to a process for cyclizing a (aliphatic or aromatic) carbonyl) 32-aminoacetamide compound to a cyclic compound selected from the group consisting of 1,4'-benzodiazepine-2,5-diorium, diketopiperazine, ketopiperazine, lactam, 1,4-benzodiazepine and dihydroquinoxalinones. , and these ··································································· Cyclized compounds.

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Ve výše uvedeném popisu i v následujícím popisu se používají následující výrazy, které pokud není uvedeno Jinak mají následující význam:In the foregoing description and in the following description, the following terms are used, unless otherwise indicated:

Výraz bioisosterní s kyselinou znamená skupinu, která mé chemické a fyzikální vlastnosti poskytující biologicky velmi obdobné vlastnosti Jako karboxyskupina (viz Lipinski, Annual Report® in Medicína! Chemistry, 1986, 21, str.283, Bioisosterism In Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str.576-579The term bioisosteric acid refers to a group that has my chemical and physical properties providing biologically similar properties as a carboxy group (see Lipinski, Annual Report® in Medicine! Chemistry, 1986, 21, p.283, Bioisosterism In Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 577-579

Application of Bioisosterism to New Drug Design; Zhao,Application of Bioisosterism to New Drug Design; Zhao,

Huaxue Tongbao, 1995, str.34-38, Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design; Graham,Huaxue Tongbao, 1995, pp. 34-38, Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design; Graham,

Theochem, 1995, 343, str.105-109, Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Distributions in Bioisosteres).Theochem, 1995, 343, pp.105-109, Theoretical Studies Applied to Drug Design: Ab initio Distributions in Bioisosteres).

Příklad vhodných bioisosterů s kyselinou zahrnují:Examples of suitable acid bioisosteres include:

-C(=O)-NHQH, “C(=0)-CH20H, -C(=O)-CH₂SH, -C (~0)-NH-CN, a skupiny zahrnující sulfo, fosfono, alkylsulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsu1fonylkarbamoyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, N-methoxykarbamoyl, 3-hydroxy~3-cyklobuten—1,2-dion,-C (= O) -NHQH, C (= O) -CH ₂ OH, -C (= O) -CH ₂ SH, -C (-O) -NH-CN, and sulfo, phosphono, alkylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl groups , arylsulfonylcarbamoyl, heteroarylsulfonylcarbamoyl, N-methoxycarbamoyl, 3-hydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione,

3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl nebo heterocyklické fenoly Jako 3~hydroxyisoxazolyl a 3-hydroxy™1-methyIpyrazolyl.3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl or heterocyclic phenols such as 3-hydroxyisoxazolyl and 3-hydroxy ™ 1-methylpyrazolyl.

Výraz kyselá funkční skupina znamená skupinu obsahující kyselý vodík. Odpovídající chráněné deriváty Jsou deriváty kyselé funkční skupiny ve kterých kyselý atom vodíku je nahrazen vhodnou chránící skupinou pro zablokování nebo chránění funkční skupiny kyseliny přičemž mohou probíhat reakce sloučeniny na jiných funkčních místech. Tyto chránící jsou pracovníkům v oboru známé, a používají se ve velkém ·· »·«· » · ·· ·· • · · ·· ·· · · · · • · · · · ···· • · · · · ······ • · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · φ · rozsahu pro chránění karboxylových skupin v oblasti chemie penicilinů a cefalosporinů jak se uvádí v U.S.Patentech č.3,840,556 a 3,719,667, které jsou do tohoto textu včleněny odkazem. Vhodné chránící skupiny jsou dále uvedeny v práci autorů Green T.W. a Wuts P.G.M, Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley a Sons, (1991). Příklady kyselých funkčních skupin zahrnují karboxylovou skupinu (a bioisostery kyseliny), a skupiny zahrnující hydroxy, merkapto a imidazol. Příklady chránících skupin karboxylové kyseliny zahrnují esterové skupiny Jako jsou methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, substituovaný a nesubstituovaný fenacyl,The term acid functional group means an acid hydrogen group. Corresponding protected derivatives are derivatives of an acidic functional group in which the acidic hydrogen atom is replaced by a suitable protecting group to block or protect the acidic functional group and the reaction of the compound at other functional sites may take place. These protectors are well known to those skilled in the art, and are used in a large scale. Of the range for protecting carboxyl groups in the field of penicillin and cephalosporin chemistry as disclosed in US Patent Nos. 3,840,556 and 3,719,667, which are incorporated herein by reference. Suitable protecting groups are further disclosed in Green T.W. and Wuts, P. G., Protective Groups in Organic Chemistry by John Wiley and Sons, (1991). Examples of acidic functional groups include a carboxyl group (and bioisosteric acid), and groups including hydroxy, mercapto, and imidazole. Examples of carboxylic acid protecting groups include ester groups such as methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, substituted and unsubstituted phenacyl,

2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl, cinnamyl, dialkylaminoalkyl (například dímethylaminoethyl a podobně), tri methylsi1yl a podobně, a amidy a hydrazidy zahrnující N,N-dimethyl, 7-nitroindolyl, hydrazid, N-fenylhydrazid Ci až Cs nižší alkylovou skupinu (například methyl, ethyl nebo terc.butyl a podobně); a jejich substituované deriváty Jako alkoxybenzylové nebo nitrobenzylové skupiny a podobně; alkanoyloxyalkylové skupiny Jako Je pivaloyloxymethyl nebo propionyloxymethy1 a podobně; aroyloxyalkylové skupiny Jako benzoyloxyethyl a podobně; alkoxykarbonylalkylskupiny jako methoxykarbonylmethyl cyklohexyloxykarbonylmethyl a podobně; alkoxykarbonyloxyalkyl~ skupiny jako terč.butyloxykarbonyloxymethyl a podobně; alkoxykarbonylaminoalkylskupiny jako terč.butyloxykarbonylaminomethyl a podobně; alkylaminokarbonylaminoa1kylskupíny jako methylaminokarbonylaminomethyl a podobné;2,2,2-trichloroethyl, tert-butyl, cinnamyl, dialkylaminoalkyl (e.g., dimethylaminoethyl and the like), tri methylsilyl and the like, and amides and hydrazides including N, N-dimethyl, 7-nitroindolyl, hydrazide, N-phenylhydrazide C 1 to C 5 a lower alkyl group (for example methyl, ethyl or tert-butyl and the like); and substituted derivatives thereof such as alkoxybenzyl or nitrobenzyl groups and the like; alkanoyloxyalkyl groups such as pivaloyloxymethyl or propionyloxymethyl and the like; aroyloxyalkyl groups such as benzoyloxyethyl and the like; alkoxycarbonylalkyl groups such as methoxycarbonylmethyl cyclohexyloxycarbonylmethyl and the like; alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as tert-butyloxycarbonyloxymethyl and the like; alkoxycarbonylaminoalkyl groups such as tert-butyloxycarbonylaminomethyl and the like; alkylaminocarbonylaminoalkyl groups such as methylaminocarbonylaminomethyl and the like;

alkanoylaminoalkylskupiny jako acetylaminomethyl a podobně; heterocyklylkarbony!oxyalkylskupiny jako 4-methylpiperazi nylkarbony!oxymethyl a podobně; dialkylaminokarbonylalkylskupiny Jako dimethylaminokarbonylmethyl a podobně; a skupiny zahrnující (5-nižší alkyl )-2-oxo-1 ,3-dioxolen~4~yl )alkyl jako je (5-terc. butyl-2-oxo~1,3-dioxolen-4~yl)methyl a podobně; a (5-fenyl-2-oxo™1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, jako Je ·· ··· · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· (5”fenyl~2~oxo-1 ,3-dioxolen-4-yl )methyl a podobně.alkanoylaminoalkyl groups such as acetylaminomethyl and the like; heterocyclylcarbonyloxyalkyl groups such as 4-methylpiperazinylcarbonyloxymethyl and the like; dialkylaminocarbonylalkyl groups such as dimethylaminocarbonylmethyl and the like; and (5-lower alkyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) alkyl such as (5-tert-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl and alike; and (5-phenyl-2-oxo ™ 1,3-dioxolen-4-yl) alkyl, such as, e.g. (5'-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl and the like.

Výraz acyl znamená skupinu H-CO- nebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina je popsaná v tomto textu. Výhodné acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylových skupin zahrnují formy!, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, terč.butylacetyl, butanoyl a palmitoyl.The term acyl means H-CO- or alkyl-CO-, wherein the alkyl group is as described herein. Preferred acyls contain lower alkyl. Examples of acyl groups include forms I, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, tert-butylacetyl, butanoyl and palmitoyl.

Výraz alifatický označuje radikál odvozený od nearomatické vazby C-H vzniklý odstraněním atomu vodíku. Tento alifatický radikál může být dále substituovaný dalšími alifatickými nebo aromatickými radikály uvedenými v tomto popisu. Příklady alifatických skupin zahrnují alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkenyl, aralkyloxylakyl, aralkyloxykarbonylalkyl, aralkyl, aralkinyl, aralkyloxyalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxyl al kyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl , kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocykl enyl a podobně, které jsou posané v tomto textu a které mohou případně substituované a navázané na tuhý nosič (pryskyřici) přímo a nebo přes spojovací sloučeninu. Výraz alifatický použitý v tomto textu také zahrnuje zbytkovou, nekarboxylovou část aminokyselin přirozeného původu i aminokyselin které nejsou přirozeného původu, a které jsou popsané v tomto textu.The term aliphatic refers to a radical derived from a non-aromatic C-H bond formed by removal of a hydrogen atom. This aliphatic radical may be further substituted with the other aliphatic or aromatic radicals mentioned herein. Examples of aliphatic groups include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkyloxylakyl, aralkyloxycarbonylalkyl, aralkyl, aralkynyl, aralkyloxyalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroarylcycloalkyl, heteroaralkyloxy, , fused heteroarylcycloalkenyl, fused arylheterocyclyl, fused heteroarylheterocyclyl, fused arylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclenyl and the like, as described herein, which may be optionally substituted and attached to a solid support (resin) directly or through a linking compound. The term aliphatic as used herein also includes the residual, non-carboxyl portion of non-natural amino acids as well as non-natural amino acids as described herein.

Výraz aromatický znamená radikál odvozený od aromatické C-H vazby odstraněním atomu vodíku. Aromatické radikály *9 9 99 9 • · · ·The term aromatic means a radical derived from an aromatic C-H bond by removal of a hydrogen atom. Aromatic radicals * 9 9 99 9 • · · ·

9 9 • · 9 9 • · · 9 ·· ·· · • ·· 99 ·· 9 9 · · • · 9 · 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 · · 9 • 9 · 9 · • 99 99 99 zahrnují Jak arylové tak heteroarylové kruhy uvedené v tomto popisu. Tyto arylové nebo heteroarylové kruhy mohou být dále substituované dalšími alifatickými nebo aromatickými radikály Jak je uvedeno v tomto popisu. Příklady aromatických skupin zahrnují aryl , kondenzovaný cykloalkenylaryl, kondenzovaný cykloalkylaryl, kondenzovaný heterocyklylaryl, kondenzovaný heterocyklenylaryl, heteroaryl, kondenzovaný cykloalkylheteroaryl, kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklylheteroaryl, a podobně, které jsou popsané v tomto textu, a které jsou případně substituované včetně připojení k tuhému (pryskyřici) přímo a nebo přes spojovací sloučeninu.9 99 9 99 include both the aryl and heteroaryl rings disclosed herein. These aryl or heteroaryl rings may be further substituted with other aliphatic or aromatic radicals as described herein. Examples of aromatic groups include aryl, fused cycloalkenylaryl, fused cycloalkylaryl, fused heterocyclylaryl, fused heterocyclenylaryl, heteroaryl, fused cycloalkylheteroaryl, fused cycloalkenylheteroaryl, fused heterocyclenylheteroaryl, fused heterocyclylheteroaryl, and the like, which are as described herein, to a solid (resin) directly or via a binding compound.

Výraz acylamino znamená acyl-NH-skupinu, kde acylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The term acylamino means an acyl-NH-group wherein the acyl group is as described herein.

Výraz alkenoyl znamená alkenyl-CO-skupinu, ve které alkenylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The term alkenoyl means an alkenyl-CO-group in which the alkenyl group has the meaning given herein.

Výraz alkenyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o asi 2 až asi 15 atomech uhlíku, která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až asi 12 atomů uhlíku; ještě výhodnější alkenylové skupiny mají asi 2 až asi 4 atomy uhlíku. Rozvětvený řetězec znamená, že k přímému alkenylovému řetězci může být připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako Je methyl, ©thyl nebo propyl. Výraz nižší alkenyl znamená že tato skupina obsahuje řetězec o asi 2 až asi 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substitovaná Jedním nebo více substituenty alkenylové skupiny, které mohou být mít stejný nebo různý význam a zahrnují skupiny ze skupinyThe term alkenyl means a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group of about 2 to about 15 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond. Preferred alkenyl groups have 2 to about 12 carbon atoms; even more preferred alkenyl groups have about 2 to about 4 carbon atoms. A branched chain means that one or more lower alkyl groups such as methyl, methyl or propyl may be attached to the straight alkenyl chain. The term lower alkenyl means that this group contains a chain of about 2 to about 4 carbon atoms, which may be straight or branched. The alkenyl group may be substituted with one or more substituents of the alkenyl group, which may have the same or different meanings and include groups from the group

9« ·»Ι·9 «· Ι ·

V · ·V · ·

9 9 • · 9 9 • · · « «· ·· 99 · · · • · 9 9 9 9 • « · · · 9 · • · 9 · · ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9·· »9 >9 zahrnující halogen, alkenyloxy, cykloalkyl, kyan, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, heterocyklylalkyloxy, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl nebo YlY²N-~, Y¹Y²NC0~ nebo Y¹Y²NS02~, kde Yl a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo v substituentu Y¹Y²N- jeden z Y1 a Y² může znamenat acyl nebo aroyl popsané v tomto textu a druhý z Y1 a Y² má význam uvedený výše, nebo v substituentu Y¹Y²NC0~ nebo Y1Y²NSO2 se susbstituenty Y1 a Y² mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené spojit za tvorby 4 až 7 členné heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, terc.butyl, pentyl, 3~pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethyl . Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propeny!, butenyl, isobutenyl, 3-methylbut”2“enyl, pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.999 ·· 9 »9> 9 including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxy, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or yls ^2-N- , Y ¹ Y ² NCO- or Y ¹ Y ² NSO ² -, wherein Y ¹ and Y ² independently represent hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl or heteroaralkyl, or in Y ¹ Y ² N- one of Y 1 and Y ² can be an acyl or aroyl group described herein and the other of Y1 and ^Y2 is as defined above, or the substituent Y ¹ Y ² NC0 ~ or Y1Y ² NSO 2 the substituents of Y 1 and Y ² may together with the nitrogen to which they are attached to form a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group. Examples of alkyl groups include methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, tert-butyl, pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylethyl, benzyloxycarbonylmethyl, and pyridylmethyloxycarbonylmethyl. Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, 3-methylbutyl, pentenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexylbutenyl and decenyl.

Výraz alkenyloxy znamená alkenyl-O-skupinu, kde alkenylová skupina má význam uvedený výše. Příkladné alkenyloxyskupiny zahrnují allyloxy a 3-butenyloxy.The term alkenyloxy means an alkenyl-O-group wherein the alkenyl group is as defined above. Exemplary alkenyloxy groups include allyloxy and 3-butenyloxy.

Výraz alkenyloxyalkyl znamená alkenyl-O-alkylovou skupinu ve které alkylová a alkenylová mají význam uvedený v tomto popisu.The term alkenyloxyalkyl means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl have the meaning given herein.

Výraz alkoxy znamená alkyl-O-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady alkoxyskupinu zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, • · · · · ·The term alkoxy means an alkyl-O-group wherein the alkyl group is as described herein. Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and the like.

butoxy a heptoxy.butoxy and heptoxy.

Výraz alkoxyalkyl znamená alkyl-O-alkyl-skupinu, ve které alkylové skupiny mají každá nezávisle význam uvedený v tomto popise pro alkylovou skupinu. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují methoxyethyl, ethoxymethyl, butoxymethyl, a cyklopentylmethyloxyethyl.The term alkoxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups each independently have the meanings given herein for an alkyl group. Examples of alkoxyalkyl groups include methoxyethyl, ethoxymethyl, butoxymethyl, and cyclopentylmethyloxyethyl.

Výraz aminoiminomethyl znamená NHzC(~NH)~skupinu. Je známé, že tato skupina může být mono- nebo di-chráněná ve formě například (alkoxykárbonylamino)iminomethylové a (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminomethylové skupiny.The term aminoiminomethyl means an NH 2 C (~ NH) - group. It is known that this group may be mono- or di-protected in the form of, for example, (alkoxycarbonylamino) iminomethyl and (alkoxycarbonylamino) alkoxycarbonyliminomethyl groups.

Výraz alkoxykarbonyl znamená alkyl-O-CO-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The term alkoxycarbonyl means an alkyl-O-CO-group wherein the alkyl group is as described herein.

Příklady a 1koxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, a terč.butyloxykarbonyl.Examples of the alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and tert-butyloxycarbonyl.

Výraz alkoxykarbonylalkyl znamená alkyl-O-OC-alkýlovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné skupiny zahrnují methoxy- a ethoxykarbonylmethyl a karbony!ethyl.The term alkoxycarbonylalkyl means an alkyl-O-OC-alkyl group in which the alkyl groups are as described herein. Preferred groups include methoxy- and ethoxycarbonylmethyl and carbonylethyl.

Výraz alkyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až asi 15 atomech uhlíku v řetězci. Výhodné alkylové skupiny mají 1 až asi 12 atomů uhlíku. Rozvětvený řetězec znamená, že k přímému alkylovému řetězci může být připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako je methyl, ethyl nebo propyl. Výraz nižší alkyl znamená že tato skupina obsahuje řetězec o asi 1 až asi 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkylová skupina může být substitovaná jedním nebo více substituenty alkylové skupiny, které mohou být mít stejný nebo různý význam a zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující halogen, alkenyloxy, cykloalkyl, aroyl, kyan, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkylfosfonat, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný he+eroarylheterocyklyl, kondenzovaný aryloykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, (alkoxykarbonylamino)iminomethyl, (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminomethyl, heteroaralkyloxykarbony1 nebo Y1Y²N—, Y1Y²NCO- nebo Y1Y²NSO2~, kde Yl a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, heteroaroyl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo v substituentu Y1Y²N- jeden z Y¹ a Y² může znamenat acyl, alkoxykarbonyl, nebo aroyl popsané v tomto textu a druhý z Y1 a Y² má význam uvedený výše, nebo v substituentu Y¹Y²NCO- nebo Y1Y²NSO2 se substituenty Y1 a Y² mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené spojit za tvorby 4 až 7 členné heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, foutyl, terc.butyl, pentyl, nonyl, decyl, 3-pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl, benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethy1. Příklady výhodných substituentů alkylových skupin zahrnují kondenzovaný aryloykloalkenyl, kyan, kondenzovaný aryl heterocykl yl , aralkylthio, Y¹Y²N~, Y¹Y²NCO-, kondenzovaný ary1heterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, hydroxy, heterocyklyl, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkylthio, aryloxy, aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylthioalkylfosfonat, alkylsulfonyl, (alkoxykarbonylamino)iminomethyl, (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminomethyl a cykloalkyl.The term alkyl means a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group of 1 to about 15 carbon atoms in the chain. Preferred alkyl groups have 1 to about 12 carbon atoms. A branched chain means that one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl may be attached to the straight alkyl chain. The term lower alkyl means that this group contains a chain of about 1 to about 4 carbon atoms, which may be straight or branched. The alkyl group may be substituted by one or more alkyl group substituents, which may have the same or different meanings, and include groups selected from halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkylphosphonate, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused HE + eroarylheterocyklyl fused aryloykloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, (alkoxycarbonylamino) iminomethyl (alkoxycarbonylamino) alkoxykarbonyliminomethyl, heteroaralkyloxykarbony1 Y1Y ² or N, or NCO ² Y1Y Y1Y ² NSO 2 ~, wherein Yl and ^Y2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, heteroaroyl, Aralk yl, or heteroaralkyl, or ^two substituent Y1Y N- one of Y ¹ and Y ² may be an acyl, alkoxycarbonyl or aroyl as described herein and the other of Y1 and ^Y2 is as defined above, or the substituent Y ¹ Y ² NCO or Y ¹ Y ² NSO ² with Y 1 and Y ² can be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group. Examples of alkyl groups include methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, foutyl, tert-butyl, pentyl, nonyl, decyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylethyl, benzyloxycarbonylmethyl, and pyridylmethyloxycarbonylmethyl. Examples of preferred alkyl substituents include fused aryloycloalkenyl, cyano, fused aryl heterocyclic, aralkylthio, Y ¹ Y ² N -, Y ¹ Y ² NCO-, fused arylheterocyclenes, fused arylheterocyclyl, hydroxy, heterocyclyl, aralkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio, aryloxy aroyl, heteroaroyl, arylsulfonyl, heteroarylthioalkylphosphonate, alkylsulfonyl, (alkoxycarbonylamino) iminomethyl, (alkoxycarbonylamino) alkoxycarbonyliminomethyl and cycloalkyl.

Výraz alkylkarbamoyl znamená skupinu alkyl-NH-CQ- ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The term alkylcarbamoyl means an alkyl-NH-CQ- group in which the alkyl group has the meaning given herein.

Výraz alkylfosfonat znamená skupinu (alkyl-0)2P~0~ ve které každá alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The term alkylphosphonate means a (alkyl-O) 2P-O- group in which each alkyl group has the meaning given herein.

Výraz alkylsulfinyl znamená skupinu alkyl-SO- ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfinylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.The term alkylsulfinyl means an alkyl-SO- group in which the alkyl group is as defined above. Preferred alkylsulfinyl groups are those in which alkyl is lower alkyl.

Výraz alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl~-SQ2~ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená nižší alkyl.The term alkylsulfonyl means an alkyl-SQ 2 - group in which the alkyl group is as defined above. Preferred alkylsulfonyl groups are groups wherein the alkyl group is lower alkyl.

Výraz alkylsulfonylkarbamoyl znamená skupinu alkyl“S02~NH~C(=Q)~ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou skupiny, ve kterých alkylová skupina znamená Ci-C4alkyl.The term alkylsulfonylcarbamoyl means an alkyl group "SO 2 -NH-C (= Q)" in which the alkyl group is as defined above. Preferred alkylsulfonylcarbamoyl groups are those in which the alkyl group is C 1 -C 4 alkyl.

Výraz alkylthio znamená skupinu alkyl~S~ ve které alkylová skupina má výše uvedený význam. Příklady alkylthioskupin zahrnují methythio, ethylthio, isopropylthio, a heptylthio.The term alkylthio means an alkyl-S- group in which the alkyl group is as defined above. Examples of alkylthio groups include methythio, ethylthio, isopropylthio, and heptylthio.

Výraz alkinyl“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o asi 2 až asi 15 atomech uhlíku, která obsahuje trojnou vazbu uhlík-uhlík. VýhodnéThe term alkynyl 'means a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon group of about 2 to about 15 carbon atoms containing a carbon-carbon triple bond. Conveniently

·· alkinylové skupiny mají 2 až asi 12 atomů uhlíku; ještě výhodnější alkinylové skupiny mají asi 2 až asi 4 atomy uhlíku. Rozvětvený řetězec znamená, že k přímému alkinylovému řetězci může být připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin jako Je methyl, ethyl nebo propyl. Výraz nižší alkinyl znamená, že tato skupina obsahuje řetězec o asi 2 až asi 4 atomech uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený.Alkynyl groups have 2 to about 12 carbon atoms; even more preferred alkynyl groups have about 2 to about 4 carbon atoms. A branched chain means that one or more lower alkyl groups such as methyl, ethyl or propyl may be attached to the straight alkynyl chain. The term lower alkynyl means that this group contains a chain of about 2 to about 4 carbon atoms, which may be straight or branched.

Alkinylová skupina může být substitovaná jedním nebo více substituenty alkinylové skupiny, které mohou být mít stejný nebo různý význam a zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující halogen, alkenyloxy, cykloalkyl, kyan, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, heterocyklylalkyloxy, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl nebo Y¹Y²N~, Y1Y²NCO- nebo Y¹ Y²NS02-~, kde Y1 a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaralkyl, nebo v substituentu γίγ^Ν- Jeden z Y¹ a Y² může znamenat acyl nebo aroyl popsané v tomto textu a druhý z Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v substituentu Y¹Y²NC0- nebo Y¹Y²NSO2 se susbstituenty Y1 a Y² mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené spojit za tvorby 4 až 7 členné heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylethyl , benzyloxykarbonylmethyl, a pyridylmethyloxykarbonylmethyl. Příklady alkinylových skupin zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, 2-butinyl,The alkynyl group may be substituted with one or more alkynyl group substituents, which may have the same or different meanings, and include groups selected from halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxy, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or Y ¹ Y ² N -, Y ¹ Y ² NCO- or Y ¹ Y ² NSO ² -, wherein Y 1 and Y ² independently represent hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl or heteroaralkyl, or in the substituent γίγ ^ Ν- One of Y ¹ and Y ² may be acyl or aroyl described herein and the other of Y ¹ and Y ² is as defined above, or in Y ¹ Y ² NCO- or Y ¹ Y ² NSO ² with the substituents Y 1 and Y ² may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group. Examples of alkyl groups include methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylethyl, benzyloxycarbonylmethyl, and pyridylmethyloxycarbonylmethyl. Examples of alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl,

3-methylbutinyl, pentinyl, heptinyl, oktinyl, a decinyl.3-methylbutinyl, pentinyl, heptinyl, octinyl, and decinyl.

Výraz alkinyloxy znamená skupinu alkinyl-O- ve které alkinylová skupiná amá význam uvedený v tomto popisu. Příklady • 4 4 ·The term alkynyloxy means an alkynyl-O- group in which the alkynyl group has the meaning given herein. Examples • 4 4 ·

4 • ·4 4 • 4 4 44 • 4 4 • 4 4 4

44 alkinyloxyskupin zahrnují propinyloxy a 3-butinyloxy.44 alkynyloxy groups include propynyloxy and 3-butinyloxy.

Výraz aminokyselina znamená aminokyselinu zvolenou ze skupiny zahrnující aminokyseliny přirozeného původu a aminokyseliny které nejsou přirozeného původu popsané v tomto popisu. Výhodné aminokyseliny jsou aminokyseliny obsahující a~aminoskupinu. Aminokyseliny mohou být neutrální, pozitivní nebo negativní v závislosti na substituentech v postranním řetězci. Neutrální aminokyselina znamená aminokyselinu obsahující nenabité substituenty v postranním řetězci, příklady neutrálních aminokyselin zahrnují alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, a cystein. Pozitivní aminokyselina znamená aminokyselinu, která obsahuje při fyziologické hodnotě pH pozitivně nabité substituenty v postranním řetězci.The term amino acid means an amino acid selected from the group consisting of amino acids of natural origin and non-natural amino acids described herein. Preferred amino acids are amino acids containing an α-amino group. The amino acids may be neutral, positive or negative depending on the side chain substituents. Neutral amino acid means an amino acid containing uncharged side chain substituents, examples of neutral amino acids include alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, serine, threonine, and cysteine. Positive amino acid means an amino acid that contains positively charged substituents in the side chain at physiological pH.

Příklady pozitivních aminokyselin zahrnují lysin, arginin a histidin. Negativní aminokyselina znamená aminokyselinu, která obsahuje při fyziologické hodnotě pH substituenty v postranním řetězci o celkovém negativním náboji. Příklady negativních aminokyselin zahrnují kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou. Výhodné aminokyseliny jsou a-aminokyseliny. Příklady aminokyselin přirozeného původu zahrnují isoleucin,, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, histidin, kyselinu aspartovou a kyselinu glutamovou.Examples of positive amino acids include lysine, arginine, and histidine. Negative amino acid means an amino acid that contains, at physiological pH, side-chain substituents with a total negative charge. Examples of negative amino acids include aspartic acid and glutamic acid. Preferred amino acids are α-amino acids. Examples of natural amino acids include isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, histidine, aspartic acid, and glutamic acid.

Výraz aminokyselina, která není přirozeného původu znamená aminokyseliny, které nejsou zahrnuté v kodónu nukleové kyseliny. Příklady aminokyselin které nejsou přirozeného původu zahrnují například D-isomery aminokyselin přirozeného původu uvedených výše; Aib (kyselina aminobutyrová) , |3A1b (kyselina 3-aminoisobutyrová), Nva (norvalin), β-Ala, Aad • 4 44The term "non-natural amino acid" means amino acids that are not included in the nucleic acid codon. Examples of non-natural amino acids include, for example, the D-isomers of the natural amino acids listed above; Aib (aminobutyric acid), 3A1b (3-aminoisobutyric acid), Nva (norvaline), β-Ala, Aad • 4 44

9 9 99 9 9

4 4 04 4 0

4 4 0 «4 44 3 0 «3 4

90 • 0 · · · 0 0 0 0 9 9 0 · • · ·· 999 999 (kyselina 2-aminoadipová), fiAad (kyselina 3-aminoadipová), Abu (kyselina 2-aminobutyrová, 6aba (kyselina gama-aminobutyrová), Acp (kyselina 6-aminokapronové), Dbu (kyselina90 999 0 (2-aminoadipic acid), AAad (3-aminoadipic acid), Abu (2-aminobutyric acid, 6aba (gamma-aminobutyric acid), Acp (6-aminocaproic acid), Dbu (acid

2,4-diaminobutyrové) , kyselinu α-arninopimelovou ,2,4-diaminobutyric acid), α-arninopimelic acid,

TMSA (trimethylsi lyl-Ala) , alle (allo-isoleucin), Nle (norleucin), terč.Leu, Cit (citrullin), Orn, Dpm (kyselina 2,2'-diaminopimelová, Dpr (kyselina 2,3~diaminopropionové), a~ nebc (3-Nal , Cha (cyklohexyl-Ala), hydroxyprolin, Sar (sarkosin) a podobně; cyklické aminokyseliny; N~«~alkylované aminokyseliny Jako Je MeDly (Ν-α-methylglycin, EtGly (N-a-ethylglycin) a EtAsn (Ν-α-ethylasparagin); a aminokyseliny ve kterých «-uhlík Je substituovaný dvěma postranními řetězci. Názvy aminokyselin přirozeného původu i aminokyselin které nejsou přirozeného původu Jsou v tomto textu uváděné podle konvence navržené komisí IUPAC pro nomenklaturu organické chemie a subkomisí IUPAC-IUB pro nomenklaturu biochemie uvedené v Nomenclature of «-Amino Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry, 14(2), (1975). Pokud se názvy a zkratky aminokyselin a zbytků použitých v tomto popisu a v připojených patentových nárocích liší od uvedených doporučení, Jsou tyto Jiné názvy a zkratky objasněny.TMSA (trimethylsilyl-Ala), alle (allo-isoleucine), Nle (norleucine), leu target, Cit (citrullin), Orn, Dpm (2,2'-diaminopimelic acid, Dpr (2,3-diaminopropionic acid)) , and - or (3-Nal, Cha (cyclohexyl-Ala), hydroxyproline, Sar (sarcosine) and the like; cyclic amino acids; N-alkylated amino acids such as MeDly (Ν-α-methylglycine, EtGly (Na-ethylglycine)) and EtAsn (Ν-α-ethylasparagine), and amino acids in which the--carbon is substituted by two side chains Names of amino acids of natural origin and non-natural amino acids References herein to the convention proposed by IUPAC for the IUPAC Organic Nomenclature and Subcommittee IUPAC -IUB for the nomenclature of biochemistry listed in the Nomenclature of '-Amino Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry, 14 (2), (1975) .If the names and abbreviations of amino acids and residues used in this specification and in the appended claims differ from those given They are these J other names and abbreviations clarified.

Výraz postranní řetězec aminokyselin znamená u «-aminokyselin substituent nacházející se mezi aminoskupinou a karboxyskupinou. Příklady odpovídajících chráněných derivátů postranních řetězců aminokyselin Jsou uvedeny v práci T.W.Green a P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.The term amino acid side chain refers to a substituent between the amino and carboxy groups of the .alpha.-amino acids. Examples of corresponding protected amino acid side chain derivatives are disclosed in T.W.Green and P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.

Výraz chránící skupina aminoskupiny znamená snadno sejmutelnou skupinu známou v oboru k chránění aminoskupiny před nežádoucími reakcemi během syntézy, kterou lze následně • 9 · · · · • · · • 9 9The term amino-protecting group means an easily removable group known in the art to protect the amino group from unwanted reactions during the synthesis, which may subsequently be:

9 · • · · 9 • 9 999 99 99

9999

9 9 99 9 9

9 9 9 • · 9 9 99 9 9 • 9 9 9

9 9 9 selektivně sejmout. Použití amin-chránících skupin proti tvorbě nežádoucích reakcí během syntézy j© v oboru dobře známé, a je známé mnoho takovýchto chránících skupin uvedených například v práci Greene T.K, a Wuts Ρ.Θ.Μ, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley a Sons, New York (1991), včleněné do tohto textu odkazem. Výhodné amin-chránící skupiny jsou acylové skupiny zahrnující formy!, acetyl, chloracetyl, trichloracetyl, o-nitrofenylacetyl, o-nitrofenoxyacetyl, trifluoracetyl, acetoacetyl, 4-chlorbutyryl, isobutyryl, o-nitrocinnamoy1, pikolinoyl, acylisothiokyanat, aminokaproyl, benzoyl a podobně, a acyloxyskupiny, zahrnující methoxykarbonyl,9 9 9 selectively remove. The use of amine protecting groups against the formation of undesired reactions during synthesis is well known in the art, and many such protecting groups are known, for example, in Greene TK, and Wuts Ρ.Θ.Μ, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York (1991), incorporated herein by reference. Preferred amine-protecting groups are acyl groups including forms 1, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, o-nitrophenylacetyl, o-nitrophenoxyacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 4-chlorobutyryl, isobutyryl, o-nitrocinnamoyl, picolinoyl, acylisothiocyanate, aminocaproyl, benzocaproyl, benzocaproyl, benzocaproyl, benzoacetyl and acyloxy groups including methoxycarbonyl,

9-fluorenylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trifluorethoxykarbonyl,9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl,

2-trimethylsi1ylethoxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, al1yloxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl (BOC),2-trimethylsilylethoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl (BOC),

1,1-dimethylpropinyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl(CB2), p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl a podobně.1,1-dimethylpropinyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl (CB2), p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl and the like.

Výraz chránící skupina aminoskupiny labilní vůči kyselině znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno sejmout zpracováním s kyselinou, zatímco vůči dalším činidlům Je relativně stabilní. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC), 2-(4-bifenyl)-isopropoxykarbonyl.The term acid labile amino protecting group refers to an amino protecting group that can be readily removed by treatment with an acid while relatively stable to other agents. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC), 2- (4-biphenyl) -isopropoxycarbonyl.

Výraz chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno sejmout zpracováním s baží, zatímco vůči dalším činidlům je relativně stabilní. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-f1uorenylmethoxykarfoonyl (FMOC).The term base-labile amino protecting group means an amino protecting group that can be easily removed by treatment with a base, while being relatively stable to other agents. Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethoxycarbaroonyl (FMOC).

·· ·· · · · • · · · • · · · • · · · • t · ··· ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Výraz chránící skupina aminoskupiny labilní při hydrogenací znamená chránící skupinu aminoskupiny kterou lze snadno sejmout hydrogenací, zatímco vůči dalším činidlům je relativně stabilní. Výhodná chránící skupina aminoskupiny labilní při hydrogenací je benzyloxykarbonyl (CBZ).The term hydrogenation labile amino protecting group refers to an amino protecting group that can be readily removed by hydrogenation, while relatively stable to other reagents. A preferred hydrogen protecting labile amino protecting group is benzyloxycarbonyl (CBZ).

Výraz chránící skupina kyseliny labilní pří hydrogenací znamená chránící skupinu kyseliny kterou lze snadno sejmout hydrogenací, zatímco vůči dalším činidlům je relativně stabilní. Výhodná chránící skupina kyseliny labilní při hydrogenací je benzyl.The term protecting group acid labile by hydrogenation means an acid protecting group that can be readily removed by hydrogenation while being relatively stable to other agents. A preferred hydrogenation labile acid protecting group is benzyl.

Výraz analog znamená sloučeninu která obsahuje chemicky modifikovanou formu specifické sloučeniny nebo třídy sloučenin, která si zachovává farmaceutické a/nebo farmakologické vlastnosti typické pro danou specifickou sloučeninu nebo třídu sloučenin.The term analog means a compound that contains a chemically modified form of a specific compound or class of compounds that retains the pharmaceutical and / or pharmacological properties typical of that specific compound or class of compounds.

Výraz aralkenyl znamená skupinu aryl-alkenyl-, ve které aryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu.The term aralkenyl means an aryl-alkenyl- group in which aryl and alkenyl are as described herein.

Výhodné aralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylovou skupinu. Příkladem aralkenylové skupiny je 2-fenylethyl.Preferred aralkenyl groups contain a lower alkenyl group. An example of an aralkenyl group is 2-phenylethyl.

Výraz aralkoxy znamená skupinu aralkyl-Ο-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aralkoxyskupin zahrnují benzyloxy, a 1- nebo 2-naftalenmethoxy.The term aralkoxy means an aralkyl-Ο- group in which aralkyl is as defined herein. Examples of aralkoxy groups include benzyloxy, and 1- or 2-naphthalenmethoxy.

Výraz aralkoxyalkyl znamená skupinu aralkyl-O-alkylve které aralkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto textu. Příkladem aralkoxyalkylové skupiny je benzyloxyethyl.The term aralkoxyalkyl means an aralkyl-O-alkyl group wherein aralkyl and alkyl have the meanings given herein. An example of an aralkoxyalkyl group is benzyloxyethyl.

Výraz aralkoxykarbonyl znamená skupinu aralkyl-O-CO-, *« 9« » · · 4 » · · 1 ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny je benzoxykarbonyl.The term aralkoxycarbonyl means an aralkyl-O-CO- group wherein aralkyl has the meaning given herein. An example of an aralkoxycarbonyl group is benzoxycarbonyl.

Výraz aralkoxykarbonylalkyl znamená skupinu aralkyl-OOC-alkyl-, ve které aralkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné příklady těchto skupin zahrnují benzyloxy- methyl a -ethyl.The term aralkoxycarbonylalkyl means an aralkyl-OOC-alkyl- group in which aralkyl and alkyl are as described herein. Preferable examples of these groups include benzyloxymethyl and -ethyl.

Výraz aralkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami, a kde aryl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady aralkylových skupin zahrnují benzyl, 2,2-difenylethyl, 2,2-difenylethyl,The term aralkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, and wherein aryl and alkyl are as described herein. Examples of aralkyl groups include benzyl, 2,2-diphenylethyl, 2,2-diphenylethyl,

2-fenethyl a nafta!enmethyl.2-phenethyl and naphthalenmethyl.

Výraz aralkylamino znamená skupinu aryl-alkyl-NH-, kde aryl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu.The term aralkylamino means an aryl-alkyl-NH- group wherein aryl and alkyl are as described herein.

Výraz aralkyloxyalkenyl znamená skupinu aralkyl-O-alkenyl, ve které aralkyl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkyloxyalkenylové skupiny je 3-benzyloxyalkyl.The term aralkyloxyalkenyl means an aralkyl-O-alkenyl group in which aralkyl and alkenyl are as described herein. An example of an aralkyloxyalkenyl group is 3-benzyloxyalkyl.

Výraz aralkylsulfonyl znamená skupinu aralkyl-SOz-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu.The term aralkylsulfonyl means an aralkyl-SO 2 - group in which aralkyl is as described herein.

Výraz aralkylsulfinyl znamená skupinu aralkyl-SO-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu.The term aralkylsulfinyl means an aralkyl-SO- group in which aralkyl is as described herein.

Výraz aralkylthio znamená skupinu aralkyl-S-, ve které aralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthio.The term aralkylthio means an aralkyl-S- group in which aralkyl is as defined herein. An example of an aralkylthio group is benzylthio.

Výraz aroyl znamená skupinu aryl-CO-, ve které aryl má «··»·« · · · · ·« • · · ·* ·· · · · ·The term aroyl means an aryl-CO- group in which the aryl has an aryl group.

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 • • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦· ·· 999999 99 99 význam uvedený v tomto popisu. Příklady aroylových skupin zahrnují benzoy!, a 1~ a 2-naftoyl.9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · ·· 999999 99 99 meaning in this description. Examples of aroyl groups include benzoyl, and 1- and 2-naphthoyl.

Výraz aroylamino znamená skupinu aroyl-NH—, kd© aroy! má význam uvedený v tomto popisu.The term aroylamino means an aroyl-NH- group where © aroy! has the meaning given in this description.

Výraz ary!” znamená aromatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém o asi 6 až asi 14 atomech uhlíku, výhodně o asi 6 až asi 10 atomech uhlíku. Arylová skupina může případně být substituovaná Jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl a nafty!, nebo substituované fenylové nebo naftylové skupiny. Výhodné arylové skupiny Jsou fenyl nebo nafty!.The term aryl "means an aromatic monocyclic or multicyclic ring system of about 6 to about 14 carbon atoms, preferably about 6 to about 10 carbon atoms. The aryl group may optionally be substituted with one or more ring system substituents, which may have the same or different meanings as described herein. Examples of aryl groups include phenyl and naphthyl, or substituted phenyl or naphthyl groups. Preferred aryl groups are phenyl or naphthyl.

Výraz aralkenyl znamená skupinu aryl-alkenyl-, ve které aryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné alkenylové skupiny zahrnují C₂-Ci₂ alkenylové skupiny.The term aralkenyl means an aryl-alkenyl- group in which aryl and alkenyl are as described herein. Preferred alkenyl groups include C ₂ -C ₁₂ alkenyl groups.

Příklady aryla 1keny1ových skupin zahrnují styryl,Examples of aryl aryl groups include styryl,

4-fenyl-1,3-pentadienyl, 2,5~dimethyl-2-fenyl-4-hexenyl.4-phenyl-1,3-pentadienyl, 2,5-dimethyl-2-phenyl-4-hexenyl.

Výraz aralkinyl znamená skupinu aryl-alkinyl-, ve které aryl a alkinyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylalkinylových skupin zahrnují fenylenacetylen aThe term aralkynyl means an aryl-alkynyl- group in which aryl and alkynyl have the meaning given herein. Examples of arylalkynyl groups include phenyleneacetylene and

3-fenylbut-2-inyl.3-phenylbut-2-ynyl.

Výraz aryldiazo znamená aryl-azo-skupinu, ve které aryl a azoskupina mají význam uvedený v tomto popisu.The term aryldiazo means an aryl-azo group in which the aryl and azo group are as described herein.

Výraz arylkarbamoyl znamená aryl-NHCO-skupinu , ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu.The term arylcarbamoyl means an aryl-NHCO group in which aryl has the meaning given herein.

Výraz kondenzovaný arylcykloa1kenyl znamená skupinuThe term fused arylcycloalkenyl means a group

9 9 99 9 «9 99 9 99 9

9 99 9

99 99 «9 · · 9 99 999 99 «9 · 9 99 9

9 9 9 9 9 • · 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9

999 · 9 9 99 · 9 odvozenou z kondenzace arylu a cykloalkenylu, které mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylcykloalkenyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a cykloalkenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu.999 · 9 9 99 · 9 derived from the condensation of aryl and cycloalkenyl as defined herein. Preferred fused arylcycloalkenyls are those in which aryl is phenyl. and the cycloalkenyl contains from about 5 to about 6 ring atoms.

Kondenzovaný arylcykloa1kenyl jako variabilní systém může být navázán přes kterýkoli atom kruhového systému kde je to možné. Kondenzovaný arylcykloa1kenyl může případně být substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhové systému Jsou uvedené v tomto popisu. Příklady kondenzovaného arylcykloalkenylu zahrnujíThe fused arylcycloalkenyl as a variable system can be attached via any atom of the ring system where possible. The fused arylcycloalkenyl may optionally be substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. Examples of fused arylcycloalkenyl include

1,2-dihydronaftalen, índen a podobně.1,2-dihydronaphthalene, indene and the like.

Výraz kondenzovaný arylcykloalkyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace arylu a cykloalkylu které mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylcykloalkyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a cykloalkyl obsahuje od asi 5 do asi δ atomů v kruhu.The term fused arylcycloalkyl means a group derived from the condensation of aryl and cycloalkyl as defined herein. Preferred fused arylcycloalkyls are those wherein aryl is phenyl. and the cycloalkyl contains from about 5 to about δ ring atoms.

Kondenzovaný arylcykloalkyl jako variabilní systém může být navázán přes kterýkoli atom kruhového systému kde je to možné. Kondenzovaný arylcykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupin zahrnujíThe fused arylcycloalkyl as a variable system can be attached via any atom of the ring system where possible. The fused arylcycloalkyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. Examples of fused arylcycloalkyl groups include

1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl a podobně. Výhodný kondenzovaný arylcykloalkyl je indanyl.1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl and the like. A preferred fused arylcycloalkyl is indanyl.

Výraz kondenzovaný arylheterocyklenyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace arylu a heterocykleny1u které jsou uvedené v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylheterocyklenyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a heterocyklenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný arylheterocyklenyl, jako variabilní systém, může být připojen přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého »· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · to je možné. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklenylovou částí kondenzovaného arylheterocyklenylu znamená, že jako kruhový atom je obsažen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného arylheterocyklenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklenylového podílu kondenzovaného arylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S~oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných arylheterocyklenylových skupin zahrnují 3H-indolinyl,The term fused arylheterocyclenyl means a moiety derived from the condensation of aryl and heterocyclenes as described herein. Preferred fused arylheterocyclenyls are those in which aryl is phenyl. and the heterocyclenyl contains from about 5 to about 6 ring atoms. The fused arylheterocyclenyl, as a variable system, can be attached via any atom of the ring system in which this is possible. The prefix aza, oxa or thia before the heterocyclenyl portion of the fused arylheterocyclenyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is included as the ring atom, respectively. The fused arylheterocyclenyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the fused arylheterocyclenyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen or sulfur atom of the heterocyclenyl moiety of the fused arylheterocyclenyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S, S-dioxide. Examples of fused arylheterocyclenyl groups include 3H-indolinyl,

1H”2~oxochinolyl , 2H~1~oxoisochinolyl, 1,2-dihydrochinolinyl,1H-2-oxoquinolyl, 2H-1-oxoisoquinolyl, 1,2-dihydroquinolinyl,

3,4-dihydrochinolinyl, indazolyl, 1,2-dihydroisochinolinyl, benzotriazolyl , 3,4-dihydroisochinolinyl, a podobně.3,4-dihydroquinolinyl, indazolyl, 1,2-dihydroisoquinolinyl, benzotriazolyl, 3,4-dihydroisoquinolinyl, and the like.

Výraz kondenzovaný arylheterocykl yl znamená skupinu odvozenou z kondenzace arylu a heterocyklylu které mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované arylheterocyklyly jsou ty, ve kterých aryl znamená feny! a heterocyklyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný arylheterocyklyl, Jako variabilní systém, může být připojen přes kterýkoliv atom v kruhu u kterého to je možné. Prefix aza, oxa nebo thia před heterocyklylem znamená, že v kruhu je obsažen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, kde substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného arylheterocyklylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo síry heterocyklylového podílu kondenzovaného arylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N~oxid, S-oxid nebo S.S-dioxid. Příklady výhodnýchThe term fused arylheterocyclyl means a group derived from the condensation of aryl and heterocyclyl as defined herein. Preferred fused arylheterocyclyls are those in which aryl is phenyl. and the heterocyclyl contains from about 5 to about 6 ring atoms. A fused arylheterocyclyl, as a variable system, may be attached via any atom in the ring at which this is possible. The prefix aza, oxa or thia before the heterocyclyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is present in the ring, respectively. The fused arylheterocyclyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the fused arylheterocyclyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen or sulfur atom of the heterocyclyl moiety of the fused arylheterocyclyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S. S-dioxide. Examples of preferred

4444

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4 4 ·4 4 ·

4 4 44 4 4

4 ·· kondenzovaných arylheterocyklických kruhových systémů zahrnují IndoHnyl, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolín,4 'condensed aryl-heterocyclic ring systems include IndoHnyl, phthalimide, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,

1,2,3,4-tetrahydrochi nol1η, 1H-2, 3-dihydroísoíndol-2-yl,1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1H-2,3-dihydroisoindol-2-yl,

2,3-dihydrobenz[f]isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-yl, 1,3-benzodioxol, a podobně.2,3-dihydrobenz [f] isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz [g] isoquinolin-2-yl, 1,3-benzodioxole, and the like.

Výraz aryloxy znamená skupinu ary!-0-, ve které aryl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady této skupiny zahrnují fenoxy a 2-naftyloxy.The term aryloxy means an aryl-O- group in which aryl has the meaning given herein. Examples of this group include phenoxy and 2-naphthyloxy.

Výraz aryloxyalkyl znamená skupinu aryl-0~alkyl-, ve které arylová nebo alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryloxylalkylových skupin zahrnují fenoxypropyl .The term aryloxyalkyl means an aryl-O-alkyl- group in which the aryl or alkyl group is as described herein. Examples of aryloxylalkyl groups include phenoxypropyl.

Výraz aryloxyalkenyl znamená skupinu aryl-0-alkenyl, ve které arylová nebo alkenylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryloxyalkenylových skupin zahrnují fenoxyal1yl .The term aryloxyalkenyl means an aryl-O-alkenyl group in which the aryl or alkenyl group has the meaning given herein. Examples of aryloxyalkenyl groups include phenoxyalkyl.

Výraz aryloxykarbonyl znamená skupinu aryl-O-CO-, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.The term aryloxycarbonyl means an aryl-O-CO- group in which the aryl group is as described herein. Examples of aryloxycarbonyl groups include phenoxycarbonyl and naphthoxycarbonyl.

Výraz aryloxykarbonylalkyl znamená skupinu aryl-O-OC-alkyl-. Mezi výhodné skupiny patří fenoxykarbonyl-methyl a fenoxykarbonyl-ethyl.The term aryloxycarbonylalkyl means an aryl-O-OC-alkyl- group. Preferred groups include phenoxycarbonyl-methyl and phenoxycarbonyl-ethyl.

Výraz arylsulfonyl znamená skupinu aryl-S02~, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The term arylsulfonyl means an aryl-SO 2 - group in which the aryl group has the meaning given herein.

Výraz arylsulfinyl znamená skupinu aryl-S0~, ve které ·· ·· • · · · • · · · • · · · • 9 · ·The term arylsulfinyl means an aryl-SO2- group in which 9 '

9 ·· ·· ··»· · · • · · ·· ·· • · · · 99 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9

9 · · · « • · · · · · ·· · · ··· ··» arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu.The aryl group has the meaning given in this description.

Výraz arylthio znamená skupinu aryl-~S-~, ve které arylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Příklady arylthioskupin zahrnují fenylthio a naftylthío.The term arylthio means an aryl-S- group in which the aryl group is as described herein. Examples of arylthio groups include phenylthio and naphthylthio.

Výraz bazický atom dusíku znamená sp³ nebo sp² hybridizovaný atom dusíku obsahující volný elektronový pár schopný protonizace. Příklady bazických atomů dusíku zahrnují případně substituovanou iminoskupinu, případně substituovanou aminoskupinu a případně substituovanou amidinovou skupinu.The term basic nitrogen atom means a sp ³ or sp ² hybridized nitrogen atom containing a free electron pair capable of protonating. Examples of basic nitrogen atoms include an optionally substituted amino group, an optionally substituted amino group, and an optionally substituted amidine group.

Výraz karbamoyl znamená skupinu NH2”C0-.The term carbamoyl means the group NH2 • CO-.

Výraz karboxy znamená skupinu HO(G)C~ (karboxylová kysel i na).The term carboxy means HO (G) C- (carboxylic acid).

Výraz “karboxyalkyl znamená skupinu HOOC-alkyl, ve které alkylová skupina má význam uvedený v tomto popisu. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahrnují karboxymethyl a karboxyethyl.The term "carboxyalkyl" means a HOOC-alkyl group in which the alkyl group is as described herein. Preferred carboxyalkyl groups include carboxymethyl and carboxyethyl.

Výraz sloučeniny podle vynálezu a ekvivalentní vyjádření zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) a sloučeniny vzorce (II) popsané výše, kde tento výraz tam kde to vyplývá ze souvislosti zahrnuje proléčiva, farmaceuticky přijatelné sole, a solváty například hydráty. Podobně u meziproduktů, at již Jsou nebo nejsou uvedené v patentových nárocích, se tam kde to vyplývá ze souvislosti předpokládá, že zahrnují jejich soli a solváty. 2 důvodů jasné formulace jsou někdy v textu tyto souvislosti zřetelně vyznačeny i v případech, kdy vyplývají ze souvislosti, což však neznamená vyloučení ostatních případů, které ze souvislosti rovněž vyplývají.The term compounds of the invention and equivalent terms include compounds of formula (I) and compounds of formula (II) as described above, where the context includes prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, and solvates, for example, hydrates. Similarly, intermediates, whether or not claimed in the claims, are intended to include salts and solvates thereof where appropriate. For reasons of clear wording, these context are sometimes clearly indicated in the text even if they arise from the context, but this does not exclude other cases that also follow from the context.

Výraz cykloalkoxy znamená skupinu cykloalkyl-O”, ve které cykloalkyl mé význam uvedený v tomto popisu. Příklady cykloalkoxyskupin zahrnují cyklopentyloxy, a cyklohexyloxy.The term cycloalkoxy means a cycloalkyl-O 'group in which cycloalkyl has the meaning given herein. Examples of cycloalkoxy groups include cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.

Výraz cykloalkyl znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 10 atomů uhlíku. Výhodné velikosti kruhů tohoto kruhového systému obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Cykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a které jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, Cykloheptyl, a podobně. Příklady vícecyklických cykloalkylových skupin zahrnují 1-deka! in , norbornyl, adamant-(1” nebo 2)~yl, 6,6-dimethylbicyklo[3.1 .1 jheptan a podobně. Výhodné substituenty kruhového systému cykloalkylu alkyl, aralkoxy, amidino, hydroxy, nebo Y¹Y²N~ mající význam uvedený v tomto popisu.The term cycloalkyl means a non-aromatic monocyclic or multicyclic ring system containing from about 3 to about 10 carbon atoms. Preferred ring sizes of this ring system contain about 5 to about 6 ring atoms. The cycloalkyl may be optionally substituted with one or more substituents of the ring system, which may have the same or different meanings, and as described herein. Examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, and the like. Examples of multicyclic cycloalkyl groups include 1-decyl; in, norbornyl, adamant- (1 'or 2) -yl, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptane and the like. Preferred substituents of the cycloalkyl ring system are alkyl, aralkoxy, amidino, hydroxy, or Y ¹ Y ² N - as defined herein.

Výraz cykloalkylkarbonyl znamená skupinu cykloalkyl-CO-, kde cykloalkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady cykloalkylkarbonylových skupin zahrnují cyklopropylkarbony! .The term cycloalkylcarbonyl means a cycloalkyl-CO- group wherein cycloalkyl has the meaning given herein. Examples of cycloalkylcarbonyl groups include cyclopropylcarbonyl; .

Výraz cykloa!keny! znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 10 atomů uhlíku, výhodně od asi 5 do asi 10 atomů uhlíku, který obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.The term cycloalkenes! means a non-aromatic monocyclic or multicyclic ring system containing from about 3 to about 10 carbon atoms, preferably from about 5 to about 10 carbon atoms, containing at least one carbon-carbon double bond.

Výhodné velikosti kruhů kruhového systému zahrnují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Cykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a které Jsou uvedeny v tomto popisu. Příklady monocyklických je «9 99·· · 9 • · 9 · · ··Preferred ring sizes of the ring system include about 5 to about 6 ring atoms. The cycloalkyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, which may have the same or different meanings, and which are disclosed herein. An example of monocyclic is «9 99 ·· · 9 • · 9 · · ··

9 9 9 9 • · 9«· * *··9 9 9 ·· ·· 999 999 cyklovíkenylových skupin zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, a podobně. Příkladem vícecyklické cykloalkenylové skupiny je norbornylenyl.9,999,999 cycloalkenyl groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and the like. An example of a multicyclic cycloalkenyl group is norbornylenyl.

Výhodné substituenty kruhového systému cykloalkylu jsou amidinová skupina nebo Y¹Y²N~ které mají význam uvedený v tomto popisu.Preferred substituents of the cycloalkyl ring system are the amidino group or Y ¹ Y ² N - as defined herein.

Výraz derivát znamená chemicky modifikovanou sloučeninu, přičemž se předpokládá že tato modifikace, jako tvorba esteru nebo amidu kyseliny, zavedení chránících skupin, jako benzylové skupiny u alkoholu nebo thiolu, a terč.butoxykarbonylové skupiny u aminu, je pro běžně zkušeného chemika rutinní záležitostí.The term derivative means a chemically modified compound, and it is believed that such modification, such as ester formation or acid amide, introduction of protecting groups such as benzyl group for alcohol or thiol, and tert-butoxycarbonyl group for amine is routine for a routine chemist.

Výraz diazo znamená dvojmocný radikál ~N=N~.The term diazo means a divalent radical ~ N = N ~.

Výraz účinné množství znamená takové množství sloučeniny/kompozice podle vynálezu, které je účinné k tvorbě požadovaného terapeutického účinku.The term effective amount means an amount of a compound / composition of the invention that is effective to produce the desired therapeutic effect.

Výraz elektrondonorová skupina znamená skupinu uvolňující nebo předávající elektrony více než vodík v případě jeho umístění do stejné polohy molekuly. Viz J.March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydání, John Wiley a Sons, str. 238 (1985). Tyto typy skupin jsou v oboru dobře známé. Jejich příklady zahrnují alkyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, nebo heterocyklyl.The term electron donor group means an electron releasing or transmitting group more than hydrogen when placed in the same position of the molecule. See J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley and Sons, p. 238 (1985). These types of groups are well known in the art. Examples thereof include alkyl, aralkyl, cycloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl.

Přípravky vhodné pro nasální nebo inhalační podání jsou přípravky vhodné pro nasální nebo inhalační podání pacientovi. Přípravek tohoto typu může obsahovat nosič v práškové formě mající velikost částic v rozmezí například 1 až 500 pm (včetně velikostí částic v rozmezí mezi 20 a 500 pm v přírůstcích po 5Formulations suitable for nasal or inhalational administration are formulations suitable for nasal or inhalational administration to a patient. A composition of this type may comprise a carrier in powder form having a particle size in the range, for example, 1 to 500 µm (including particle sizes in the range of 20 to 500 µm in increments of 5

9 99 9

9 99 9

9 99 9

99 • 99 9 .f *99 • 99 9

4 44 4

4) 9 9 i ::4) 9 9 i

4 4 4 · 4 μην Jako například 30 pm, 35 pm atd). Vhodné přípravky s tekutým nosičem pro podání například ve formě nosního spreje nebo ve formě nosních kapek, obsahují vodné nebo olejové roztoky účinné složky. Přípravky vhodné pro aerosolové podání lze připravit obvyklými způsoby a tento podávači systém může obsahovat další terapeutické prostředky. Aplikace inhalační terapie je snadná s použitím dávkovačích inhalátorů.4 4 4 · 4 μην Such as 30 pm, 35 pm etc). Suitable liquid carrier formulations for administration, for example, as a nasal spray or as nasal drops, contain aqueous or oily solutions of the active ingredient. Formulations suitable for aerosol administration may be prepared by conventional means and the delivery system may contain other therapeutic agents. Application of inhalation therapy is easy with the use of metered dose inhalers.

Přípravky vhodné pro orální podání jsou přípravky ve formě vhodné pro orální podání pacientovi. Tyto přípravky mohou být ve formě dělených jednotek Jako jsou tobolky, oplatky nebo tablety, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky; dále ve formě prášku nebo granulí; Jako roztok nebo suspenze ve vodné tekutině nebo v nevodné tekutině; nebo ve formě emulze typu olej-voda nebo voda-olej. Účinná složka také může být ve formě bolu, lektvaru nebo pasty.Formulations suitable for oral administration are formulations suitable for oral administration to a patient. These preparations may be in the form of divided units, such as capsules, cachets or tablets, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient; further in the form of a powder or granules; As a solution or suspension in an aqueous liquid or a non-aqueous liquid; or in the form of an oil-in-water or water-in-oil emulsion. The active ingredient may also be in the form of a bolus, electuary or paste.

Přípravky vhodné pro parenterální podání jsou přípravky vhodné pro parenterální podání pacientovi. Tyto přípravky jsou sterilní a zahrnují emulze, suspenze, vodné a nevodné injekční roztoky, které mohou obsahovat suspendační prostředkya zahuštovací prostředky, a antioxidanty, pufry, bakteriostatika a a rozpuštěné prostředky udržující prostředek isotonický a s vhodně upraveným pH s krví určeného příjemce.Formulations suitable for parenteral administration are those suitable for parenteral administration to a patient. These preparations are sterile and include emulsions, suspensions, aqueous and non-aqueous injectable solutions which may contain suspending agents and thickeners, and antioxidants, buffers, bacteriostats, and solubilized agents keeping the composition isotonic and at an appropriately adjusted pH with the blood of the intended recipient.

Přípravky vhodné pro rektální podání jsou přípravky vhodné k rektálnímu podání pacientovi. Tento přípravek je výhodně ve formě čípků, které lze připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedréždivými přísadami nebo nosiči Jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které Jsou tuhé při teplotě místnosti, ale při tělesné teplotě Jsou tekuté a proto v rektu nebo ve ve vaginální dutině tají aFormulations suitable for rectal administration are those suitable for rectal administration to a patient. The preparation is preferably in the form of suppositories, which may be prepared by mixing the compounds of the invention with suitable non-irritating ingredients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but at body temperature liquid and therefore in rectum or it secretes in the vaginal cavity and

»»»

9 » uvolňují aktivní složku.9 »release the active ingredient.

Přípravky vhodné pro systemické podání jsou přípravky vhodné pro systemické podání pacientovi. Přípravek je výhodně ve formě vhodné pro injekční podání, zahrnující transmuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní podání. Při přípravě injekcí se sloučeniny podle vynálezu zpracují do roztoků výhodně pomocí fyziologicky kompatibilních pufrů Jako je Hankův nebo Ringerův roztok. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu zpracovat do pevné formy a před použitím přípravek rozpustit nebo suspendovat. Tato forma zahrnuje 1 1yofi 1izované formy. Systemické podání lze také realizovat transmukózními nebo transdermélními prostředky. V případě transmukózního nebo transdermálního podání je zapotřebí aby aplikované přípravky obsahovaly prostředky podporující penetraci vhodné pro příslušnou bariéru.Formulations suitable for systemic administration are those suitable for systemic administration to a patient. The formulation is preferably in a form suitable for injection, including transmuscular, intravenous, intraperitoneal and subcutaneous administration. In the preparation of injections, the compounds of the invention are formulated into solutions preferably using physiologically compatible buffers such as Hank's or Ringer's solutions. In addition, the compounds of the invention may be formulated and dissolved or suspended prior to use. This form includes the lyophilized forms. Systemic administration can also be accomplished by transmucosal or transdermal means. In the case of transmucosal or transdermal administration, the formulations to be administered should contain penetration enhancers suitable for the barrier.

Prostředky podporující penetraci jsou v oboru obecně známé, a zahrnují například žlučové soli a deriváty kyseliny fusidové. Kromě toho lze k usnadnění permeace použít detergenty. Transmukózní podání lze provést s použitím například nosních sprejů nebo čípků. Pro orální podání Jsou sloučeniny zpracovány do forem obvyklých pro orální podání jako jsou tobolky, tablety a tonika.Penetration enhancers are generally known in the art and include, for example, bile salts and fusidic acid derivatives. In addition, detergents may be used to facilitate permeation. Transmucosal administration can be accomplished using, for example, nasal sprays or suppositories. For oral administration, the compounds are formulated in conventional forms for oral administration such as capsules, tablets and tonicity.

Přípravky vhodné pro topické podání Jsou přípravky, které jsou ve formě vhodné pro topické podání pacientovi . Přípravek může být ve formě mastí, balzámů, prášků, sprejů a inhalačních přípravků, gelů (s vodným nebo alkoholovým základem) a krémů pro topické podání, které jsou v oboru obecně známé, nebo Je možné sloučeninu včlenit do matricového základu a formulovat přípravek jako náplast, ze které se sloučenina řízené uvolňuje přes transdermální bariéru. Při zpracování do formy masti se účinné složky mohouFormulations suitable for topical administration These are preparations which are in a form suitable for topical administration to a patient. The preparation may be in the form of ointments, balms, powders, sprays and inhalants, gels (with an aqueous or alcoholic base) and creams for topical administration known in the art, or the compound may be incorporated into a matrix base and formulated as a patch from which the compound is controlled to be released across the transdermal barrier. When formulated as an ointment, the active ingredients may be present

• · · · · 99

».».

• 9• 9

999 ··9 <*998 ·· 9 <*

• 9 • 9 použít bud s parafínovým nebo s vodou mísitelným mastovým základem. Alternativně je možné účinné složky formulovat do krému se základem typu olej ve vodě. Přípravky vhodné pro topické podání do očí zahrnují oční kapky, kdy účinná složka se rozpustí nebo se suspenduje ve vhodném nosiči, a zejména se účinná složka rozpouští ve vodném rozpouštědle. Přípravky vhodné pro topické podání v dutině ústní zahrnují bonbony, obsahující účinnou složku v chuťově přijatelném zákládě, obvykle v sacharose a arabské gumě nebo tragantu; pastilky obsahují účinnou složku v inertním základě jako je želatina a glycerin, nebo sacharosa a arabská guma; a ústní vody obsahující účinnou složku ve vhodném tekutém nosiči.• 9 • 9 Use either with a paraffinic or water-miscible ointment base. Alternatively, the active ingredients may be formulated in an oil-in-water base cream. Formulations suitable for topical administration to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, and in particular the active ingredient is dissolved in an aqueous solvent. Formulations suitable for topical administration in the oral cavity include sweets containing the active ingredient in a palatable base, usually sucrose and acacia or tragacanth; pastilles comprising the active ingredient in an inert basis such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia; and mouthwashes containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

Přípravky vhodné pro vaginální podání jsou přípravky ve formě vhodné pro vaginální podání pacientovi. Tento přípravek může být ve formě pesarů, tampónů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů obsahujících kromě účinné složky, kde nosiče pro uvedený účel Jsou v oboru známé.Formulations suitable for vaginal administration are formulations suitable for vaginal administration to a patient. The composition may be in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing in addition to the active ingredient such carriers as are known in the art.

Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné Jsou fluor, chlor nebo brom, a nejvýhodnější jsou fluor nebo chlor.The term halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred are fluorine, chlorine or bromine, and most preferred are fluorine or chlorine.

Výraz heteroaralkenyl znamená skupinu heteroaryl-alkenyl~, ve které heteroaryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkenyly obsahují nižší alkenylovou skupinu. Příklady aralkenylových skupin zahrnují 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, pyridylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl.The term heteroaralkenyl means a heteroaryl-alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are as described herein. Preferred heteroaralkenyls contain a lower alkenyl group. Examples of aralkenyl groups include 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, pyridylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl.

Výraz heteroaralkyl znamená skupinu heteroaryl-alkyl-, ve které heteroaryl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkyly obsahují nižšíThe term heteroaralkyl means a heteroaryl-alkyl- group in which heteroaryl and alkyl are as described herein. Preferred heteroaralkyls contain lower

• ·. · · · ·*« ·* «' alkylovou skupinu. Příklady heteroaralkylových skupin zahrnují thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl,• ·. An alkyl group. Examples of heteroaralkyl groups include thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl,

Výraz heteroaralkyloxy znamená heteroaralkyl-0skupinu, ve které heteroaralkyl má význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmethoxy,The term heteroaralkyloxy means a heteroaralkyl-O group in which heteroaralkyl has the meaning given herein. An example of a heteroaralkyloxy group is 4-pyridylmethoxy,

Výraz heteroaralkyloxyalkenyl znamená skupinu heteroaralkyl-O-alkenyl-, ve které heteroaralkyl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyalkenylové skupiny je 4-pyridylmethyloxyallyl.The term heteroaralkyloxyalkenyl means a heteroaralkyl-O-alkenyl- group in which heteroaralkyl and alkenyl are as described herein. An example of a heteroaralkyloxyalkenyl group is 4-pyridylmethyloxyallyl.

Výraz heteroaralkyloxyalkyl znamená skupinu heteroaralkyl-0-alkyl~, ve které heteroaralkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heteroaralkyloxyskupiny Je 4-pyridylmethyloxyethyl.The term heteroaralkyloxyalkyl means a heteroaralkyl-O-alkyl- group in which heteroaralkyl and alkyl are as described herein. An example of a heteroaralkyloxy group is 4-pyridylmethyloxyethyl.

Výraz heteroaralkinyl znamená heteroaryl-alkinylskupinu, ve které heteroaryl a alkinyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroaralkinyly obsahují nižší alkinylovou skupinu. Příklady heteroaralkinylových skupin zahrnují pyrid-3-ylacetylenyl, chinolin-3-ylacetylenyl, a 4-pyridylethinyl.The term heteroaralkynyl means a heteroaryl-alkynyl group in which heteroaryl and alkynyl have the meaning given herein. Preferred heteroaralkynyls contain a lower alkynyl group. Examples of heteroaralkinyl groups include pyrid-3-ylacetylenyl, quinolin-3-ylacetylenyl, and 4-pyridylethinyl.

Výraz heteroaroyl znamená heteroaryl-CO-skupinu, ve které heteroaryl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady heteroaroylových skupin zahrnují thiofenoyl, nikotinoyl, pyrrol-2-ylkarbonyl, a 1- a 2-naftoyl a pyridinoyl.The term heteroaroyl means a heteroaryl-CO-group in which heteroaryl has the meaning given herein. Examples of heteroaroyl groups include thiophenoyl, nicotinoyl, pyrrol-2-ylcarbonyl, and 1- and 2-naphthoyl and pyridinoyl.

Výraz heteroaryl znamená aromatický monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující asi 5 až asi 14 kruhových atomů, výhodně asi 5 až asi 10 kruhových atomů, • · · · < · * * 9 • * «The term heteroaryl means an aromatic monocyclic or multicyclic ring system containing about 5 to about 14 ring atoms, preferably about 5 to about 10 ring atoms.

9 · ι * · · » ** U přičemž jeden nebo více atomů v kruhovém systému je/jsou heteroprvek (prvky) jiné než je uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Výhodné velikostí kruhů zahrnují asi 5 až asi 6 kruhových atomů. Heteroaryl může být také substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam a jsou v tomto popisu uvedené. Výraz aza, oxa nebo thia jako prefix před slovem heteraryl znamená, že. jako atom v kruhu Je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Atom dusíku heteroarylu může být bazický atom dusíku a může být oxidovaný na odpovídající N~oxid. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl , pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4~thiadiazolyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazofl , 2~a]pyridin, imidazo[.2,1-b] thiazol yl , benzof urazanyl, indoly!, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, chinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isochinolinyl, benzoazaindolyl,** wherein one or more of the atoms in the ring system is / are heterologous element (s) other than carbon, such as nitrogen, oxygen or sulfur. Preferred ring sizes include about 5 to about 6 ring atoms. Heteroaryl may also be substituted with one or more ring system substituents, which may have the same or different meanings and are described herein. The expression aza, oxa or thia as a prefix before the word heteraryl means that. as a ring atom At least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented in that order. The heteroaryl nitrogen atom may be a basic nitrogen atom and may be oxidized to the corresponding N-oxide. Examples of heteroaryl groups include pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, phthalazinyl, phthalazinyl, phthalazinyl 2-a] pyridine, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isoquinazololinyl, isoquinolinyl,

1,2,4-triazinyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují pyrazinyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothienyl, isoxazolyl a isothiazolyl.1,2,4-triazinyl. Preferred heteroaryl groups include pyrazinyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolinyl, tetrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothienyl, isoxazolyl and isothiazolyl.

Výraz heteroarylalkenyl znamená skupinu heteroaryl-alkenyl-, kde heteroaryl a alkenyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroarylalkenylové skupiny obsahují C2~Ci2alkenylovou skupinu. Příklady heteroarylalkenylových skupin zahrnují pyridylpentenyl, pyridy1hexenyl a pyridylheptenyl.The term heteroarylalkenyl means a heteroaryl-alkenyl- group wherein heteroaryl and alkenyl are as described herein. Preferred heteroarylalkenyl groups contain a C 2 -C 12 alkenyl group. Examples of heteroarylalkenyl groups include pyridylpentenyl, pyridylhexenyl and pyridylheptenyl.

Výraz heteroarylalkinyl znamená skupinu ·The term heteroarylalkinyl means a group ·

«4 · 4 » 4«4 4» 4

4 94 9

4« • · 4 • 4 4 44 «• · 4 4

4 Η *4 Η *

4·4 ·

9 • 49 • 4

Φ * · • 4 4 4 heteroaryl-alkinyl”, kde heteroarylové a alkinylová skupina mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heteroarylalkinylové skupiny obsahují C2-C12alkinylovou skupinu. Příklady heteroarylálkinylových skupin zahrnují 3-pyrldyl~but~2”inyl a pyridylpropinyl.4 * · 4 4 4 heteroaryl-alkynyl ”, wherein heteroaryl and alkynyl are as described herein. Preferred heteroarylalkynyl groups contain a C2-C12 alkynyl group. Examples of heteroaryl-alkynyl groups include 3-pyridyl-but-2-ynyl and pyridylpropinyl.

Výraz heteroaryldiazo znamená heteroaryl-azo-skupinu, ve které heteroaryl a azo skupiny mají význam uvedený v tomto popisu.The term heteroaryldiazo means a heteroaryl-azo group in which the heteroaryl and azo groups have the meaning given herein.

Výraz kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace heteroarylu a cykloalkenylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu.The term fused heteroarylcycloalkenyl means a group derived from the condensation of heteroaryl and cycloalkenyl as defined herein.

Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkenyly jsou ty, ve kterých heteroaryl znamená fenylovou skupinu a cykloalkenyl obsahuje asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl jako variabilní systém může být navázaný přes kterýkoli atom kruhového systému kde je to možné. Označení aza, oxa, nebo thia před výrazem heteroaryl znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku heteroarylové části kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu může také být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heterocykloalkenylových skupin zahrnují 5,6~dihydroch1nolyl, 5,6-dihydroisochinolyl,Preferred fused heteroarylcycloalkenyls are those in which heteroaryl represents a phenyl group and the cycloalkenyl contains from about 5 to about 6 ring atoms. The fused heteroarylcycloalkenyl as a variable system can be attached via any atom of the ring system where possible. The designation aza, oxa, or thia before the term heteroaryl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented as a ring atom, respectively. The fused heteroarylcycloalkenyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the fused heteroarylcycloalkenyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen atom of the heteroaryl portion of the fused heteroarylcycloalkenyl may also be optionally oxidized to the corresponding N-oxide. Examples of fused heterocycloalkenyl groups include 5,6-dihydroquinolyl, 5,6-dihydroisoquinolyl,

5, 6-dihydrochinoxalinyl, 5,6-dihydrochinazolinyl, 4,5~dihydro~1H~benzimidazolyl , 4,5-dihydrobenzoxazolyl, a podobně.5,6-dihydroquinoxalinyl, 5,6-dihydroquinazolinyl, 4,5-dihydro-1H-benzimidazolyl, 4,5-dihydrobenzoxazolyl, and the like.

<4· 44 • 4 4 · · ♦ • Μ I · Í* • Μ · · I» • 4 · · 9 «04 · · f 4<4 · 44 • 4 4 · · * · · »4 4 4 4 4 4 4

Výraz kondenzovaný heteroarylcykloaIkyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace heteroarylu a cykloalkylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkyly jsou ty, ve kterých jak heteroaryi tak cykloalkenyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl jako variabilní skupina, může být navázán přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého je to možné. Označení aza, oxa, nebo thia Jako prefix před výrazem heteroaryiového podílu kondenzovaného heteroaryicykloalky1u znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylcykloalkylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku heteroaryiové části kondenzovaného heteroarylcykloa1kylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Příklady kondenzovaných heterocykloalkylových skupin zahrnujíThe term fused heteroarylcycloalkyl means a group derived from the condensation of heteroaryl and cycloalkyl as defined herein. Preferred fused heteroarylcycloalkyls are those in which both heteroaryl and cycloalkenyl contain about 5 to about 6 ring atoms. The fused heteroarylcycloalkyl as a variable group may be attached via any atom of the ring system where possible. The designation of aza, oxa, or thia As a prefix before the expression of the heteroaryl moiety of a fused heteroaryicycloalkyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented as the ring atom, respectively. The fused heteroarylcycloalkyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the fused heteroarylcycloalkyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen atom of the heteroaryl portion of the fused heteroarylcycloalkyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide. Examples of fused heterocycloalkyl groups include

5.6.7.8- tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8~tetrahydroisochinolinyl,5.6.7.8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl,

5.6.7.8- tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolyl,5.6.7.8-tetrahydroquinoxalinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazolyl,

4.5.6.7- tetrahydro-1H-benzimidazolyl,4.5.6.7-tetrahydro-1H-benzimidazolyl,

4.5.6.7- tetrahydrobenzoxazolyl, )H~4-oxa-1,5-diazanaftalen-2-onyl,4.5.6.7-tetrahydrobenzoxazolyl, 1H-4-oxa-1,5-diazanaphthalen-2-one,

1,3dihydroim1dizol[4,5]-pyridin“2“onyl a podobně.1,3dihydroimidizol [4,5] -pyridin-2-one and the like.

Výraz kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl znamená skupinu odvozenou od produktu kondenzace heteroarylu a heterocyklenylu, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocykleny1y jsou ty, ve kterých Jak heteroaryi tak heterocyklenyl obsahují asiThe term fused heteroarylheterocyclenyl means a group derived from the heteroaryl and heterocyclenyl condensation product as defined herein. Preferred fused heteroarylheterocyclenyls are those wherein both heteroaryl and heterocyclenyl contain about

9 · · * · ·9 · · · ·

• · · • · « 9 • · 9 9 ·* »9 9 • 9 t :• • • • 9 t •:

• 9• 9

9 ♦9 ♦

99

99

9 • 9 až asi 6 atomů v kruhu. Jako variabilní skupina, může být heteroarylheterocyklenyl být navázaný přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého je to možné. Označení aza, oxa, nebo thia jako prefix před označením heteroarylého nebo heterocyklenylového podílu kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu znamená, že jako kruhový atom Je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl může být případné substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylazaheterocyklenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové nebo heterocyklenylové nebo části kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupin zahrnují 7,8~dihydro[1,7]naftyridinyl, 1,2-dihydr©[2,7jnaftyridinyl , 6,7-dihydro~3H-imidazo[4,5-c]pyri dyl , ,2-dihydro-l , 5~naftyridinyl , 1 , 2-dihydro-l , 6-~naftyridinyl ,9 to 9 to about 6 ring atoms. As a variable group, heteroarylheterocyclenyl may be attached via any atom of the ring system where possible. The designation of aza, oxa, or thia as a prefix before the designation of the heteroaryl or heterocyclenyl moiety of the fused heteroarylheterocyclenyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented as the ring atom, respectively. The fused heteroarylheterocyclenyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the fused heteroarylazaheterocyclenyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen or sulfur atom of the heteroaryl portion of the fused heteroarylheterocyclenyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide. The nitrogen or sulfur atom of the heteroaryl or heterocyclenyl or part of the fused heteroarylheterocyclenyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S, S-dioxide. Examples of fused heteroarylheterocyclenyl groups include 7,8-dihydro [1,7] naphthyridinyl, 1,2-dihydro- [2,7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl, 2- dihydro-1,5-naphthyridinyl, 1,2-dihydro-1,6-naphthyridinyl,

1,2~dihydro-1,7-naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,8-naftyri diny!,1,2-dihydro-1,7-naphthyridinyl, 1,2-dihydro-1,8-naphthyridinyl,

1,2-dihydro-2,6-naftyridinyl, a podobně.1,2-dihydro-2,6-naphthyridinyl, and the like.

Výraz kondenzovaný heteroarylheterocyklyl znamená skupinu odvozenou z kondenzace heteroarylu a heterocykly1u, které mají význam uvedený uvedený v tomto popisu. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklyly jsou ty, ve kterých Jak heteroaryl tak heterocyklyl obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, jako variabilní systém, může být navázaný přes kterýkoli atom kruhového systému u kterého to Je možné. Označení aza, oxa, nebo thia před heteroarylovým nebo heterocyklylovým podílem kondenzovaného heteroarylheterocyklylu znamená, že jako kruhový atom je zastoupen v uvedeném pořadí nej'méně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid. Atom dusíku nebo atom síry heteroarylové nebo heterocyklylové části kondenzovaného heteroarylheterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S~dioxid. Příklady kondenzovaných heteroaryIheterocyklylových skupin zahrnují 2,3™dihydro~1H-pyrrol[3,4-b]~ chinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-benz[b][1, 7]naftyri din-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[b3[1,6}naftyridin~2~yl ,The term fused heteroarylheterocyclyl means a group derived from the condensation of heteroaryl and heterocyclyl as defined herein. Preferred fused heteroarylheterocyclyls are those in which both heteroaryl and heterocyclyl contain about 5 to about 6 ring atoms. The fused heteroarylheterocyclyl, as a variable system, may be attached via any atom of the ring system where possible. The designation of aza, oxa, or thia before the heteroaryl or heterocyclyl moiety of the fused heteroarylheterocyclyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented as the ring atom, respectively. The fused heteroarylheterocyclyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the fused heteroarylheterocyclyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen or sulfur atom of the heteroaryl portion of the fused heteroarylheterocyclyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide. The nitrogen or sulfur atom of the heteroaryl or heterocyclyl portion of the fused heteroarylheterocyclyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S, S-dioxide. Examples of fused heteroarylheterocyclyl groups include 2,3 ™ dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-benz [b] [1,7] naphthyridine- 2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz [b3 [1,6] naphthyridin-2-yl,

1,2,3,4tetrahydro”9H“pyrido[3,4~b 3 indol -2-yl1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indol-2-yl

1.2.3.4- tetrahydro-9H”pyrido('4,3-b3 indol~2~yl ,1,2.3.4-tetrahydro-9H-pyrido (4,3-b3 indol-2-yl),

2,3~dihydro-1H-pyrrol o[3,4-b3 indol-2-yl ,2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-b3 indol-2-yl],

H-~2,3,4,5-tetrahydroazepi no [3,4-b3indol-2-yl ,H- ~ 2,3,4,5-tetrahydroazepino [3,4-b] indol-2-yl,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepi no[4,3-b3indol-3-yl,1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino [4,3-b] indol-3-yl,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5~b3indol-2-yl,1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino [4,5-b] indol-2-yl,

5,6,7,8~tetrahydro[ 1,73 naftyridinyl , 1,2,3,4-tetrahydro[2,7j — naftyridinyl , 2,3-dihydro[1 ,43“dioxino[2,3-~b3pyridyl ,5,6,7,8-tetrahydro- [1,73-naphthyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro- [2,7] -naphthyridinyl, 2,3-dihydro- [1,43] dioxino [2,3-b] pyridyl],

2,3”dihydro[1 ,43dioxino£2,3-b3pyridyl , 3,4-dihydro-2H~1 -oxa[4,ejdiazanaftalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c3~ pyridyl, 6,7“dihydro£5,83diazanaftalenyl, 1 ,2,3,4-tetrahydro[1,5Jnaftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,63naftyridinyl,2,3'-dihydro- [1,4'-dioxino-2,3-b-pyridyl, 3,4-dihydro-2H-1-oxa [4, iodiazanaphthalenyl, 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5- c3-pyridyl, 6,7-dihydro-5,83-diazaphthalenyl, 1,2,3,4-tetrahydro- [1,5] naphthyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro- [1,63-naphthyridinyl],

1.2.3.4- tetrahydro[1,73naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro™ [1,83naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,63naftyridinyl a podobně.1,2,3,4-tetrahydro [1,73-naphthyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro ™ [1,83] naphthyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro [2,63-naphthyridinyl] and the like.

Výraz heteroary1sulfonylkarbamoyl znamená heteroary!~S02”NH“C(=0)- skupinu, ve které beteroaryl má význam uvedený v tomto popisu.The term heteroarylsulfonylcarbamoyl means a heteroaryl-SO 2 NH "C (= O) - group in which beteroaryl has the meaning given herein.

Výraz heterocykleny! znamená nearomatický monocyklický nebo vícecyklický uhlovodíkový kruhový systém obsahující od asi 3 do asi 13 atomů uhlíku, výhodně asi 5 až asi 13 atomů uhlíku, přičemž jeden nebo více z tohoto počtu atomů uhlíku v kruhovém systému znamená/znamenají heteroprvek (prvky) jiné než uhlík, a znamenají například atomy dusíku, kyslíku nebo síry, a kde tento kruhový systém obsahuje nejměně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhl ík-dusík.. Výhodné velikosti kruhů těchto kruhových systémů obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Označení aza, oxa nebo thia před slovem heterocyklenyl znamená, že v kruhu je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heterocyklenylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklenylu může být případně oxidovaný na odpovídá jící N-oxid, S~oxid nebo S.S-dioxid. Příklady monocyklických azaheterocykleny1ových skupin zahrnujíThe term heterocyclenes! means a non-aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system containing from about 3 to about 13 carbon atoms, preferably about 5 to about 13 carbon atoms, one or more of the number of carbon atoms in the ring system being / are non-carbon hetero-element (s); and are, for example, nitrogen, oxygen or sulfur atoms, and wherein the ring system comprises at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond. Preferred ring sizes of these ring systems contain about 5 to about 6 ring atoms. The designation aza, oxa or thia before the word heterocyclenyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented in the ring, respectively. Heterocyclenyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, wherein ring system substituents are disclosed herein. The nitrogen atom of the heterocyclenyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen or sulfur atom of the heterocyclenyl may optionally be oxidized to the corresponding N-oxide, S-oxide or S. S-dioxide. Examples of monocyclic azaheterocyclenyl groups include

1.2.3.4- tetrahydropyri din, 1,2-dihydropyri dyl,1,2.3.4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropyridyl,

1.4- dihydropyridy1 , 1,2,3,6-tetrahydropyridin,1,4-dihydropyrides, 1,2,3,6-tetrahydropyridine,

1,4,5,6~tetrahydropyrimidin, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazol iny 1 , 1,4,4a , 5a , 6,9,9a , 9b~oktahydro~ -dibenzofuran, a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin zahrnují 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, a fluordihydrofuranyl. Příkladem vícecyklické oxaheterocyklenylové skupiny je 7~oxabicyklo[2.2.1]heptenyl. Příklady monocyklických thiaheterocyklenylových kruhů zahrnují ♦ · · 99 9 •9 9 • 991,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, 1,4,4a, 5a, 6,9,9a, 9b-octahydro-dibenzofuran, and alike. Examples of oxaheterocyclenyl groups include 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, and fluorodihydrofuranyl. An example of a multicyclic oxaheterocyclenyl group is 7-oxabicyclo [2.2.1] heptenyl. Examples of monocyclic thiaheterocyclenyl rings include

9 · · • »9 99 · · 9 9

9 9 » dihydrothiofenyl a dihydrofhiapyranyl; výhodnější je dihydrothiofenyl. Výhodné substituenty kruhového systému Jsou skupiny ze skupiny zahrnující amidino, halogen, alkoxykarbonylalkyl , karboxyalkyl a Υ1Υ²Ν-, které jsou popsané v tomto popisu.Dihydrothiophenyl and dihydrophhiapyranyl; more preferred is dihydrothiophenyl. Preferred ring system substituents are groups selected from the group consisting of amidino, halogen, hydroxy, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl and Ν- Υ1Υ ² that are described in this specification.

Výraz heterocyklyl” znamená nearomatický nasycený monocyklický nebo vícecyklický kruhový systém obsahující asi 3 až asi 10 kruhových atomů, výhodně asi 5 až asi 10 kruhových atomů, přičemž jeden nebo více atomů z uvedeného počtu atomů uhlíku v kruhovém systému znamená/znamenají heteroprvek (prvky) jiné než uhlík, zahrnující například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné heterocykly1y obsahují asi 5 až asi 6 atomů v kruhu. Označení aza, oxa nebo thia před slovem heterocyklyl znamená, že v kruhu Je zastoupen v uvedeném pořadí nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry.The term heterocyclyl ”means a non-aromatic saturated monocyclic or multicyclic ring system containing about 3 to about 10 ring atoms, preferably about 5 to about 10 ring atoms, wherein one or more of the specified number of carbon atoms in the ring system is / are different (s) other than carbon, including, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Preferred heterocycles contain about 5 to about 6 ring atoms. The designation aza, oxa or thia before the word heterocyclyl means that at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom is represented in the ring.

Heterocyklyl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty kruhového systému, které mohou mít stejný nebo různý význam, přičemž substituenty kruhového systému jsou uvedené v tomto popisu. Atom dusíku heterocyklylu může být bazický atom dusíku. Atom dusíku nebo atom síry heterocyklylu může být případně oxidovaný na odpovídající Ν-oxid» S-oxid nebo S,S-dioxid. Příklady monocyklických heterocyklylových skupin zahrnují piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl,The heterocyclyl may be optionally substituted with one or more ring system substituents, which may have the same or different meanings, the ring system substituents being disclosed herein. The nitrogen atom of the heterocyclyl may be a basic nitrogen atom. The nitrogen or sulfur atom of the heterocyclyl may optionally be oxidized to the corresponding oxid-oxide »S-oxide or S, S-dioxide. Examples of monocyclic heterocyclyl groups include piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl,

1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, 2-thioxo-4~thiazo1idinonyl, tetrahydrothiopyrany1, a podobně. Výhodné heterocyklylové skupiny zahrnují.pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, piperidyl. Výhodné substituenty heterocyklylové skupiny zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, amidino, halogen, hydroxy, aralkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl , karboxylakyl nebo Y'^|Y²N-~, mající význam · · i » 9 9 1 » 9 · I1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, 2-thioxo-4-thiazolidinonyl, tetrahydrothiopyranyl, and the like. Preferred heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, piperidyl. Preferred substituents of heterocyclyl groups include groups selected from the group consisting of alkyl, aralkyl, amidino, halogen, hydroxy, aralkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or Y ^'| Y ² N- ~ having the meaning 9 9 1 9 9

4 4 4 • · 99 99 • 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 94 4 4 • • 99 99 • 9 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 99 uvedený v tomto popisu.9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 99 in this description.

Výraz heterocykly1alkyl znamená heterocyklyl-alkylskupinu, ve které heterocyklyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Výhodné heterocyklylalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příkladem heteroaralkylová skupiny je tetrahydropyranylmethyl.The term heterocyclylalkyl means a heterocyclyl-alkyl group in which heterocyclyl and alkyl are as described herein. Preferred heterocyclylalkyl groups contain a lower alkyl group. An example of a heteroaralkyl group is tetrahydropyranylmethyl.

Výraz heterocyklylalkyloxyalkyl znamená heterocyklyl~alkyl~G~alkyl-skupinu, ve které heterocyklylalkyl a alkyl mají význam uvedený v tomto popisu. Příkladem heterocyklylalkyloxyalkylové skupiny Je tetrahydropyranylmethyloxymethyl.The term heterocyclylalkyloxyalkyl means a heterocyclyl-alkyl-C 1-6 -alkyl group in which heterocyclylalkyl and alkyl are as described herein. An example of a heterocyclylalkyloxyalkyl group is tetrahydropyranylmethyloxymethyl.

Výraz heterocyklyloxy znamená heterocyklyl~0~skupinu, ve které heterocyklyl má význam uvedený v tomto popisu. Příklady heterocyklyloxyskupin zahrnují chinuklidyloxy, pentamethylensulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiofenyloxy, pyrrol1dinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, 7~oxabicyklo[2.2.1Jheptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy, a hydroxy-V-oxabicyklo(2.2.1]heptanyloxy.The term heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O- group in which heterocyclyl has the meaning given herein. Examples of heterocyclyloxy groups include quinuclidyloxy, pentamethylenesulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiophenyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy, and hydroxy-N-oxabicyclo (2.2.1) heptanyloxy.

Výraz hydrát znamená solvát, kdy molekula(molekuly) sol vatu je/jsou H2O.The term hydrate means a solvate wherein the solvate molecule (s) is / are H 2 O.

Výraz hydroxyalkyl znamená skupina HO-alkyl™, kde alkyl má význam uvedený v tomto popisu. Výhodné hydroxylalkyly jsou ty, které obsahují nižší alkyl. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethyl a 2-hydroxyethy1.The term hydroxyalkyl means a HO-alkyl ™ group wherein alkyl is as defined herein. Preferred hydroxylalkyls are those containing lower alkyl. Examples of hydroxyalkyl groups include hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl.

Výraz hyg.roskopičnost znamená sorpci vody, jak z hlediska množství tak z hlediska skupenství, která je dostatečné k ovlivnění fyzikálních nebo chemických • « ···♦ «4 4 • 4 ·The term hygroscopicity refers to the absorption of water, both in terms of quantity and condition, sufficient to affect physical or chemical properties.

4« ·· > 4 · « • · · I * · - ·♦ vlastností dané substance (Eds. J.Swarbrick a J.C.Boylan, Encyclopedía of Pharmaceutical Technology, Vol.10, str.33).4 of the properties of a given substance (Eds. J.warbrick and J.C.Boylan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol.10, p.33).

Tekuté dávková forma znamená, že dávka účinné složky které má být podaná pacientovi je v tekuté formě, například ve formě farmaceuticky přijatelných emulzí, roztoků, suspenzí, sirupů a tinktur. Kromě účinných složek mohou tekuté dávkové formy obsahovat inertní ředidla obvykle v oboru používaná, jako Je voda a další rozpouštědla, solubi1izační prostředky a emulgátory, Jako například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzyla 1khol,benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sesamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, nebo směsi těchto prostředků a podobně.Liquid dosage form means that the dose of active ingredient to be administered to a patient is in liquid form, for example, in the form of pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredients, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art such as water and other solvents, solubilizers and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl 1 -hol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, loop oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters, or mixtures thereof and the like.

Výraz modulovat se týká schopnosti sloučeniny bud' přímo (vazbou na receptor jako ligand) nebo nepřímo (jako prekurzor ligandu nebo Jako induktor který podporuje tvorbu ligandu z prekurzoru) indukovat expresi genu(genů) řízenou hormonálně nebo potlačit expresi genu(genů) řízenou tímto způsobem.The term modulate refers to the ability of a compound, either directly (by binding to a receptor as a ligand) or indirectly (as a precursor of a ligand or As an inducer that promotes the formation of a ligand from a precursor) to induce hormone-directed gene expression (s) or .

Pacient znamená jak člověka tak další savce.A patient means both human and other mammals.

Výraz farmaceutická kompozice se týká kompozice obsahující sloučeninu vzorce (I), sloučeniny vzorce (II), nebo sloučeniny vzorce (III), a nejméně Jednu složku vybranou ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, adjuvantní prostředky, přísady, nebo vehikula, jako Jsou konzervační prostředky, plniva, prostředky ovlivňující rozpadavost, smáčecí prostředky, emulgační prostředky, ·· ·· • 9 9 · · • · · ·· 99 suspendační prostředky, sladidla, prostředky korigující chut a vůni, parfémy, antimikrobiální prostředky, protiplísňové prostředky, kluzné prostředky, a prostředky usnadňující, rozplňování, v závislosti na způsobu podání a dávkových formách. Příklady suspendačních prostředků zahrnují ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, tragant, nebo směsi těchto prostředků. Prevenci před působením mikroorganismů lze zajistit pomocí různých anti bakter i.ál ní ch a protipl í sňových prostředků, například parabenů, chlorbutanolu, fenolu, kyseliny sorbové, a podobně. Také může být žádoucí do složení zahrnou isotonizující přísady, například cukry, chlorid sodný, a podobně. Prodloužená absorpce injekční lékové formy se docílí použitím prostředků oddalujících absorpci, například monostearatu hlinitého a želatiny. Příklady vhodných nosičů, ředidel, rozpouštědel a vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly, a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako Je olivový olej) injektovatel né organické estery jako ethyloleat. Příklady přísad zahrnují laktosu, mléčný cukr, citran sodný, dihydrofosforečnan vápenatý. Příklady prostředků usnadňujících rozpadavost zahrnují škrob, kyselinu alginovou a určité komplexní silikáty. Příklady kluzných prostředků zahrnují stearan hořečnatý,Taurylsíran sodný, talek a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti.The term pharmaceutical composition refers to a composition comprising a compound of formula (I), a compound of formula (II), or a compound of formula (III), and at least one component selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable carriers, diluents, adjuvants, excipients, or vehicles such as preservatives, fillers, disintegrating agents, wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweeteners, taste and odor control agents, perfumes, antimicrobial agents, antifungal agents, glidants compositions, and facilitators, depending on the route of administration and dosage forms. Examples of suspending agents include ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth, or mixtures thereof. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by various anti-bacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride, and the like in the composition. Prolonged absorption of the injectable dosage form is achieved by the use of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, diluents, solvents and vehicles include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) injectable organic esters such as ethyloleate. Examples of additives include lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium dihydrophosphate. Examples of disintegrants include starch, alginic acid and certain complex silicates. Examples of glidants include magnesium stearate, sodium tauryl sulfate, talc, as well as high molecular weight polyethylene glycols.

Výraz farmaceuticky přijatelný znamená přívlastek označující v rámci správného lékařského posouzení vhodnost pro použití ve styku s buňkami člověka nebo nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždivosti, alergické reakce a podobně, při zdůvodněném zvážení poměru prospěch/riziko.The term pharmaceutically acceptable means an adjective indicating, for proper medical judgment, the suitability for use in contact with cells of a human or lower animal without undesirable toxicity, irritability, allergic reaction and the like, taking into account the risk / benefit ratio.

Výraz farmaceuticky přijatelné dávkové formy se týkáThe term pharmaceutically acceptable dosage forms refers to

999 9999 9

9 9 ·9 9 ·

9 99 9

9 9 · • · · · • · 9 9 99 9

99 9999 99

99999999

9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9 99

999 9 9 99 dávkových forem sloučeniny podle vynálezu, a zahrnuje například tablety, dražé, prášky, tinktury, sirupy, tekuté přípravky včetně suspenzí, spreje, tablety pro inhalaci, pastilky, emulze, roztoky, granule, tobolky a čípky, rovněž Jako tekuté přípravky pro injekce včetně liposomových přípravků. Způsoby přípravy a složení lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání.999 9 9 99 dosage forms of a compound of the invention, and include, for example, tablets, dragees, powders, elixirs, syrups, liquid preparations including suspensions, sprays, inhalation tablets, lozenges, emulsions, solutions, granules, capsules and suppositories, also as liquid preparations for injection, including liposome preparations. Methods of preparation and composition can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition.

Výraz farmaceuticky přijatelný ester se týká esterů, které se v lidském těle snadno rozkládají na mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Vhodné esterové skupiny zahrnují například skupiny odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových kyselin, alkenových kyselin, cykloa1kanových kyselin a alkandioových kyselin, ve kterých každá alkylová nebo alkenylová skupina výhodně nemá více než 6 atomů uhlíku. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiaty, acetaty, propionaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.The term pharmaceutically acceptable ester refers to esters that readily decompose into the parent compound or a salt thereof in the human body. Suitable ester groups include, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic acids, alkenoic acids, cycloalkanoic acids and alkanedioic acids, in which each alkyl or alkenyl group preferably has no more than 6 carbon atoms. Examples of individual esters include formates, acetates, propionates, butyrates, acrylates and ethyl succinates.

Výraz farmaceuticky přijatelná proléčiva použitý v tomto textu se týká těch proléčiv sloučenin podle vynálezu, které jsou na základě lěkařského posouzení vhodné k použití při kterém dochází ke styku s tkáněmi lidí a nižších živočichů, aniž by byly nežádoucím způsobem toxické, dráždivě, vyvolávaly alergické reakce a podobně, při zvážení zdůvodněného poměru prospěch/riziko a jejich účinnosti pro zamýšlenou terapii, a rovněž zahrnuje zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam kde jsou možné. Výraz proléčivo se týká sloučenin, které se rychle transformují in vivo na vlastní sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Funkční skupiny které mohou být rychle transformovány metabolickým štěpením in vivo, zahrnují třídu skupinThe term "pharmaceutically acceptable prodrugs" as used herein refers to those prodrugs of the compounds of the invention which, based on medical judgment, are suitable for use in contacting tissues of humans and lower animals without being undesirably toxic, irritating, causing allergic reactions, and likewise, considering the reasoned benefit / risk ratio and their efficacy for the intended therapy, and also includes zwitterionic forms of the compounds of the invention where possible. The term prodrug refers to compounds that rapidly transform in vivo into the actual compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. Functional groups that can be rapidly transformed by in vivo metabolic cleavage include a class of groups

444444 * ·444444 * ·

4 4444 • 44 · ·4,444 • 44 · ·

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

44 444 444 • 4 4444 444 444 • 44

4 4 4 • · · · · · 44 4 4 •

4 4 4 • 4 44 reagujících s karboxylovou skupinou sloučenin podle vynálezu. Tyto skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezené, skupiny jako alkanoyl (jako acetyl, propionyl, butyryl a podobně), nesubstituovaný a substituovaný aroyl (jako benzoyl a substituovaný benzoyl), a 1koxykarbonyl (jako ethoxykarbony1), trialkylsi1yl (jako trimethyl- a triethylsilyl), monoestery s dikarboxy1ovými kyselinami (jako sukcinyl) a podobně. Díky snadnosti, s Jakou se metabolicky odštěpitelné skupiny v© sloučeninách podle vynálezu odštěpují působí sloučeniny obsahující takovéto skupina jako proléčiva. Sloučeniny obsahující metabolicky odštěpitelné skupiny mají tu výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost získanou díky zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce docílené přítomností metabolicky odštěpitelné skupiny v mateřské sloučenině. Vyčerpávájícím způsobem jsou proléčiva popsaná v Design of Prodrugs, H.Bundgaard, ed. Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K.Widder a sp., Academie Press 42, str.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development,4 4 4 • 4 44 reacting with the carboxyl group of the compounds of the invention. These groups include, but are not limited to, groups such as alkanoyl (such as acetyl, propionyl, butyryl, and the like), unsubstituted and substituted aroyl (such as benzoyl and substituted benzoyl), and 1-alkoxycarbonyl (such as ethoxycarbonyl), trialkylsilyl (such as trimethyl and triethylsilyl) ), dicarboxylic acid monoesters (such as succinyl) and the like. Because of the ease with which the metabolically cleavable groups in the compounds of the invention cleave, compounds containing such a group act as prodrugs. Compounds containing metabolically cleavable groups have the advantage that they may exhibit improved bioavailability obtained due to the increased solubility and / or absorption rate achieved by the presence of a metabolically cleavable group in the parent compound. The prodrugs described in Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed. Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al., Academic Press 42, p309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development

Krogsgaard-Larsen a H.Bundgaard, ed., kapitola 5, Design and Applications of Prodrugs, str.113-191; Advanced Drug Delivery Reviews, H.Bundgard, 8, str.1-38, 1992; Journal ofKrogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5, Design and Applications of Prodrugs, pp. 113-191; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, pp. 1-38, 1992; Journal of

Pbarmaceutical Sciences, 77, str.285, 1988; Chem.Pharm.Bu11., N.Nakeya a sp., 32, str.692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi a V.Stella, Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, a Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, kde uvedené práce jsou do tohoto textu včleněné odkazem.Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285 (1988); Chem. Pharm.Bu11., N. Nakeya et al., 32, p. Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, the disclosures of which are incorporated herein by reference.

Farmaceuticky přijatelné soli Jsou relativně netoxické adiční sole anorganických a organických kyselin a bazické adiční sole se sloučeninami podle vynálezu. Tyto soli lze připravit in šitu během konečné izolace a přečištění sloučenin podle vynálezu. Zejména však lze adiční sole s kyselinami připravit odděleně reakcí přečištěné sloučeniny ve formě volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou s následnou izolací takto vzniklé soli. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, dusičnan, acetat, oxalat, valerat, oleát, palmitat, stearat, laurat, borát, benzoat, laktat, fosfát, tosylat, citrát, mleat, fumarat, sukcinat, vínan, naftylat, mesylat, glukoheptonat, laktobionat, amidosírany» malonaty, salicylaty, propionaty, methyl en-bis-fi-hydroxynaftoaty, gentisaty, isethionaty, di-p-toluoyltartraty, methansulfonaty, ethansulfonaty, benzensulfonaty, p-toluensulfonaty, cyklohexylsulfamaty a chinanlaurylsulfonatové soli a podobně (viz napříkladPharmaceutically acceptable salts are relatively non-toxic inorganic and organic acid addition salts and basic addition salts with the compounds of the invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention. In particular, however, the acid addition salts can be prepared separately by reacting the purified free base compound with a suitable organic or inorganic acid followed by isolation of the salt thus formed. Examples of acid addition salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, mleat, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactobionate, amidosulfates »malonates, salicylates, propionates, methyl en-bis-β-hydroxy naphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, toluenesulfonates, benzenesulfonates, p-sulfenesulfonates salts and the like (see, e.g.

S.M.Berge a sp., Pharmaceutical Salts“, J.Pharm.Sci., 66, str.1-19 (1977) kde tato práce je včleněna do tohoto popisu odkazem). Bazické adiční soli lze rovněž připravit odděleně reakcí přečištěné sloučeniny ve formě kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou baží s následnou izolací takto vzniklé sloučeniny. Bazické adiční soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kovů a aminů. Soli kovů zahrnují sodné, draselné, vápenaté, barnaté, zinečnaté, hořečnaté a hlinité soli. Výhodné jsou soli sodné a draselné. Vhodné anorganické bazické adiční soli se připraví z bazických sloučenin kovů zahrnujících hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, a hydroxid zinečnatý. Vhodné bazické adiční soli s aminy se připraví s aminy majícími dostatečnou bazicitu za tvorby stabilní soli, kde uvedené aminy zahrnují výhodně ty aminy, které se často používají v lékařské chemii pro jejich nízkou toxicitu a přijatelnost pro lékařské použití jako je amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, •4 4444S.M.Berge et al., Pharmaceutical Salts, J.Pharm. Sci., 66, pp.1-19 (1977), the disclosure of which is incorporated herein by reference). The base addition salts may also be prepared separately by reacting the purified acid compound with a suitable organic or inorganic base followed by isolation of the compound thus formed. Basic addition salts include pharmaceutically acceptable metal and amine salts. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, and aluminum salts. Sodium and potassium salts are preferred. Suitable inorganic base addition salts are prepared from basic metal compounds including sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, and zinc hydroxide. Suitable base amine addition salts are prepared with amines having sufficient basicity to form a stable salt, wherein said amines include preferably those amines that are frequently used in medical chemistry because of their low toxicity and acceptability for medical use such as ammonia, ethylenediamine, N- methylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, • 4 4444

4 44 4

4 44 4

4 44 4

4 4 44 4 4

4 4 4 diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin , piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid, triethylamin, dibenzylamin, efenamin, dehydroabietylamin, N-ethylpiperidin, benzylamin, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, bazické aminokyseliny jako je například lysin a arginin, a dicyklohexylamin a podobně.4 4 4 diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, triethylamine, dibenzylamine, efenamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, methyl, tetramethylammonium, tetramethylamine, tetramethylamine, amino acids such as lysine and arginine, and dicyclohexylamine and the like.

Pevné dávkové formy jsou lékové formy sloučeniny podle vynálezu, které jsou v pevné formě, například ve formě tobolek, tablet, pilulek, prášků, dražé nebo granulí. V těchto pevných dávkových formách je sloučenina podle vynálezu smísená s nejméně Jednou obvyklou přísadou (nebo nosičem) jako je citran sodný nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý nebo (a) s plnivy nebo extendery jako jsou například škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivý Jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa, a arabská guma, (c) zvlhčovači přísady jako je například glycerol, (d) prostředky pro úpravu rozpadavosti jako Je například agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo manihotový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry rozpustnosti jako například parafin, (f) prostředky urychlující absorpci jako například kvarterní amoniové sloučeniny, (g) smáčecí prostředky jako například cetylalkohol nebo g1ycerolmonostearat, (h) adsorbenty jako například kaolin a bentonit, (i) kluzné prostředky jako například stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný, (J) prostředky zvyšující nepropustnost pro světlo, (k) tlumící přísady a prostředky umožňující uvolnění sloučeniny (sloučenin) podle vynálezu v určité části intestinálního traktu v prodloužené době.Solid dosage forms are dosage forms of a compound of the invention which are in solid form, for example in the form of capsules, tablets, pills, powders, dragees, or granules. In these solid dosage forms, the compound of the invention is admixed with at least one conventional excipient (or carrier) such as sodium citrate or calcium dihydrogen phosphate or (a) with fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and acacia, (c) humectants such as glycerol, (d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or mani-starch , alginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate, (e) solubility retardants such as paraffin, (f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents such as cetyl alcohol or glycerol monostearate, (h) adsorbents such as kaolin and bentonite, (i) a glidant edky such as calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, (J) means for increasing light impermeability, (k) buffering agents, and means for releasing compound (s) of the invention in a certain part of the intestinal tract in a delayed manner.

Solvát znamená fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s jednou nebo s více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontové a kovalentní vazby, včetně vodíkové vazby. V určitých případech je možné solvát izolovat, například při včlenění jedné nebo více molekul rozpouštědla do krystalické mřížky pevného produktu. Výraz solvát zahrnuje jak isolovatelné solváty tak solvaty v roztoku. Příklady solvátů zahrnují ethanolaty, methanolaty a podobně.Solvate means the physical association of a compound of the invention with one or more solvent molecules. This physical association involves various degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, the solvate may be isolated, for example, by incorporating one or more solvent molecules into the crystalline lattice of a solid product. The term solvate includes both isolatable solvates and solvates in solution. Examples of solvates include ethanolates, methanolates and the like.

Výraz substituenty kruhového systému znamená substituenty, který lze připojit na aromatické nebo na nearomatické kruhové systémy a zahrnují skupiny skupiny zvolené ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl , heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldíazo, heteroaryldiazo, amidino, Υ1Υ²Ν-, Y¹Y²N-alkyl~, Y1Y²NCO- nebo Υ1Υ²Ν5Ο2~, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný aryl , případně substituovaný aralkyl nebo případně substituovaný heteroaralkyl, nebo v případě substituentu γΐγ²Ν™ jeden ze substituentů Y¹ a Y² může znamenat acyl nebo aroyl které jsou uvedené v tomto popise a druhý ze substituentů Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v případě substituentů Y¹Y²NC0- nebo Y¹Y²NS02~ se mohou Y¹ a Y² spojit a společně s atomem dusíku ke kterému jsou Y¹ a Y² • · · · * · • · 9 • · 9 • · · · • · · · • · 99 99Ring substituents means substituents which can be attached to aromatic or non-aromatic ring systems and include groups selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy , acyl, aroyl, halogen, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, heteroalkylthio, cycloalkyl, aralkylthio, heteroaralkylthio, heteroaralkylthio, heteroaralkylthio, heteroaralkylthio, , heteroaryldiazo, amidino, Υ1Υ Ν- ^2, Y ¹ Y ² N-alkyl-, or NCO ² Y1Y Υ1Υ Ν5Ο2 ~ ^2, wherein Y ¹ and Y ² are independently selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted heteroaralkyl, or in the case of s substituent γΐγ ² jeden ™ one of Y ¹ and Y ² may be acyl or aroyl as described herein and the other of Y ¹ and Y ² is as defined above, or for Y ¹ Y ² NCO- or Y ¹ Y ² NS02 ~ Y ¹ and Y ^{2 may} join together with the nitrogen atom to which Y ¹ and Y ^{2 are} 9 99 9 99 99 99 99 99

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 99

9 9 9 99

999 999 99 99 připojené, mohou vytvořit 4 až 7 členný heterocyklyl nebo heterocyklenyl. Výhodné substituenty kruhového systému Jsou skupiny ze skupiny zahrnující alkoxykarbonyl, alkoxy, halogen, aryl, aralkoxy, alkyl, hydroxy, aryloxy, nitro, alkylsulfonyl, heteroaryl, Y¹Y²N-. Nejvýhodnější substituenty kruhového systému se zvolí ze skupiny zahrnující alkoxykarbonyl, halogen, aryl, aralkoxy, aralkyl, alkyl, hydroxy, aryloxy, Y¹Y²N~, oxo, kyan, nitro a arylsulfinyl . Jestliže Je kruhový systém nasycený nebo částečně nasycený, uvedené substituenty kruhového systému dále znamenají skupiny ze skupiny zahrnující methylen (h2C=), oxo (0~), thioxo (S=).999 999 99 99 attached, may form a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred ring system substituents are alkoxycarbonyl, alkoxy, halogen, aryl, aralkoxy, alkyl, hydroxy, aryloxy, nitro, alkylsulfonyl, heteroaryl, Y ¹ Y ² N-. The most preferred ring system substituents are selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, halogen, aryl, aralkoxy, aralkyl, alkyl, hydroxy, aryloxy, Y ¹ Y ² N -, oxo, cyano, nitro and arylsulfinyl. When the ring system is saturated or partially saturated, said ring system substituents further denote methylene (h 2 C =), oxo (O-), thioxo (S =).

Tuhý nosič znamená substrát, který je inertní k reakčním činidlům a reakčním podmínkám, a který je rovněž v použitém médiu v podstatě nerozpustný. Příklady tuhých nosičů zahrnují anorganické substráty jako je křemelina, silikagel, a sklo s řízenou velikostí pórů; organické polymery zahrnující polystyren, polypropylen, polyethylenglykol, polyakry1amid, celulosu a podobně; a kompozitní anorganicko/polymerní kompozice jako Je polyakrylamid na matrici z částic křemeliny. Viz J.M.Stewart a J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis,Solid carrier means a substrate which is inert to the reagents and reaction conditions and which is also substantially insoluble in the medium used. Examples of solid carriers include inorganic substrates such as diatomaceous earth, silica gel, and controlled pore glass; organic polymers including polystyrene, polypropylene, polyethylene glycol, polyacrylamide, cellulose and the like; and a composite inorganic / polymer composition such as polyacrylamide on a diatomaceous earth matrix. See J. M. Stewart and J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis,

2.vydání, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984). Kromě toho výraz tuhý nosič zahrnuje tuhý nosič popsaný výše, který je připojeny k druhému inertnímu nosiči tvořenému trny popsanými v tomto popisu, které obsahují odpojitelnou hlavu z materiálu na bázi polyethylenu nebo polypropylenu roubovaného s methakrylatovým kopolymerem obsahujícím aminoskupiny a inertní dřík. Kromě toho výraz tuhý nosič zahrnuje polymerní nosiče jako jsou polyethyleng1ykolové nosiče popsané v práci Janda a sp., Proč.Nati.Acad.Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995), a přihlášce S.Brenner, WO 95/16918, které jsou rozpustné v mnoha rozpouštědlech, ale je možné je vysrážet přídavkem • 9 9 · ·»2nd Edition, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984). In addition, the term solid support includes the solid support described above, which is attached to a second inert support formed by the mandrels described herein, comprising a detachable head of polyethylene or polypropylene grafted with an amino-containing methacrylate copolymer and an inert stem. In addition, the term solid support includes polymeric supports such as the polyethylene glycol supports described by Janda et al., Proc. USA, 92, 6419-6423 (1995), and S.Brenner, WO 95/16918, which are soluble in many solvents, but can be precipitated by the addition of 9 9

9 99 99 ·· *9 9 9 9 · • * 9 · · * • 9 9 9 9 9 99 99 99 ·· * 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99 precipitačního rozpouštědla.9 9 9 9 9 • 99 99 9 99 99 precipitating solvent.

‘'Pryskyřice znamená tuhý nosič definovaný výše, který je chemicky modifikovaný způsoby známými v oboru za účelem včlenění více reaktivních skupin, jako je hydroxyl, amino nebo isokyanat do nosiče. Tyto skupiny mohou být na tuhý nosič připojeny přímo kovalentní vazbou, nebo mohou být na tuhý nosič připojeny kovalentními vazbami přes spojovací skupinu. Pryskyřice používané podle tohoto vynálezu jsou označené jako , kde uvedený symbol znamená tuhý nosič případně zahrnující spojovací skupinu, kde na uvedenou pryskyřici se může reakční složka použitá ve způsobu podle vynálezu navázat přímo nebo přes spojovací skupinu.Resin means a solid support as defined above which is chemically modified by methods known in the art to incorporate a plurality of reactive groups such as hydroxyl, amino, or isocyanate into the support. These groups may be attached directly to the solid support by a covalent bond, or may be attached to the solid support by covalent bonds through a linking group. The resins used according to the invention are designated as wherein said symbol represents a solid carrier optionally comprising a linking group, wherein on said resin the reactant used in the process of the invention can be bonded directly or through a linking group.

Výraz Y¹Y²N“ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, kde Y1 a Y² mají význam uvedený v tomto popisu. Příklady těchto skupin zahrnují amino (H2N-), methylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin, piperidin, benzylamino, nebo fenethylamino.The term Y ¹ Y ² N "means a substituted or unsubstituted amino group wherein Y 1 and Y ² are as described herein. Examples of these groups include amino (H 2 N-), methylamino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidine, piperidine, benzylamino, or phenethylamino.

Výraz Y¹Y²NC0~ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které Y¹ a Y² mají význam uvedený v tomto popisu.Příkl ady těchto skupin zahrnují karbamoyl (H2NCO--) a dimethylaminokarbamoyl (Me2NCG~) .The term Y ¹ Y ² NCO - means a substituted or unsubstituted carbamoyl group in which Y ¹ and Y ² are as described herein. Examples of these groups include carbamoyl (H 2 NCO--) and dimethylaminocarbamoyl (Me 2 NCC -).

Výraz Y¹Y²NS02~ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které Y¹ a Y² mají význam uvedený v tomto popisu.Příklady těchto skupin zahrnují aminosulfamoylkarbamoyl (H2NSO2“) a dimethylaminosulfamoyl (Me2NS02“).The term Y ¹ Y ² NSO ² - means a substituted or unsubstituted sulfamoyl group in which Y ¹ and Y ² are as described herein. Examples of these groups include aminosulfamoylcarbamoyl (H 2 NSO 2 -) and dimethylaminosulfamoyl (Me 2 NSO 2 -).

Primární nebo sekundární chráněný amin znamená skupinu • · ·Primary or secondary protected amine means a group · · ·

4 4 • · c • 4 4 4 ··4 4 • · c 4 4 4

4· »4 • 4 * 4 « 4 • » 4 4 4 • · « 4 « 44 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 · 4 «II 4« 44 obecného vzorce Y^aY^bN~, ve které jeden z členů Y^a a Y^b znamená P^a, skupinu chránící dusík, a druhý z členů Y^a a Y^b znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryi, kondenzovaný heteroaryicykloalkenyl, kondenzovaný heteroaryicykloalkyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroaryiheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.Of the general formula Y ^and Y ^b N -, in which one of the members Y ^a and Y ^b is P ^a , a nitrogen protecting group, and the other of the members Y ^a and Y ^b is a group comprising hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroaryicycloalkenyl, fused heteroaryicycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclenyl.

Aktivovaná karboxylová kyselina znamená skupinu obecného vzorce LO-CO-, kde L znamená alifatický nebo aromatický zbytek, nebo zbytek pryskyřice.An activated carboxylic acid is a group of formula LO-CO-, wherein L is an aliphatic or aromatic residue, or a resin residue.

Ve specifických provedeních výraz asi nebo přibližně znamená že hodnota se pohybuje v dosahu 20 %, výhodně 10 % a ještě výhodněji 5 % hodnoty nebo rozmezí uvedeného v popisu.In specific embodiments, the term about or approximately means that the value is within the range of 20%, preferably 10%, and even more preferably 5% of the value or range disclosed herein.

Výhodná provedeníPreferred embodiments

Jeden specifický aspekt vynálezu se týká způsobu přípravy cyklizované sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin zahrnujících 1,4”-benzodiazepin--2,5-dionové deriváty obecného vzorce (I) a (VII), diketopiperazinové deriváty obecného vzorce (II), ketopiperazinové deriváty a dihydrochinoxalinové deriváty obecného vzorce (III) a (VIII), dihydroimidazolové deriváty obecného vzorce (IV), laktamové deriváty obecného vzorce (V), 1,4-benzodiazepin-2,5~dion~ diketopiperazinové deriváty vzorce (VI) a ketopiperazinové deriváty vzorce (XLII):One specific aspect of the invention relates to a process for preparing a cyclized compound selected from the group consisting of 1,4'-benzodiazepine-2,5-dione derivatives of formulas (I) and (VII), diketopiperazine derivatives of formula (II), ketopiperazine derivatives, and dihydroquinoxaline derivatives of formula (III) and (VIII), dihydroimidazole derivatives of formula (IV), lactam derivatives of formula (V), 1,4-benzodiazepine-2,5-dione diketopiperazine derivatives of formula (VI) and ketopiperazine derivatives of formula (XLII):

kde η = 1 nebo 2;where η = 1 or 2;

m = 0 nebo 1;m = 0 or 1;

p ~ 2 ;p ~ 2;

R1 a R⁹ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný • · · · · · • · · • · t · · • · c» · arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R 1 and R ⁹ independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl, or heterocyclyl.

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkeny1, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroary1heterocykleny1, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ² is hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcyclyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused or heterocyclyl.

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloa1kenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyΊ, nebo heterocyklyl.R ³ represents a group selected from hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcyclyheterocyclyl, or heterocyclyl.

R⁴ nebo R⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl , nebo R⁴ a R^s společně s atomem uhlíku ke kterému Jsou substituenty R⁴ a R⁵ připojené se spojí a tvoří 3 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.R ⁴ or R ⁵ independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, alkynyl, aralkenyl, aralkynyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, heteroaralkenyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcyclyheterocyclylcycloalkyl, fused heteroarylcycloalkyl, , heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, or R ⁴ and ^R together with the carbon atom to which the substituents R ⁴ and R ⁵ attached are combined to form a 3 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl group.

R⁸, R⁷, R⁸, a R⁸ ' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkenyloxy,alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylkarbamoyl, alkinyl, alkinyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylhe111terocyklyl, cykloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroaralkyloxy, heteroaralkinyl, heteroaroyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalky1 , kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heterocyklyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxakarbonyl, alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidino, Y¹Y²N~, Y¹Y²NC0“ nebo Y¹Y²MS02, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroarylakyl, nebo v případě kdy substituent znamená Y¹Y²N~, tak jeden ze substituentů Y¹ a Y² může znamenat acylovou nebo aroylovou skupinu a druhý ze substituentů Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v případě kdy tento substituent znamená Y¹Y²NC0~ nebo Y¹Y²NS02“, tak Y¹ a Y² se mohou spojit a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou Y¹ a Y² připojené mohou tvořit 4 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, neboR ⁸ , R ⁷ , R ⁸ , and R ⁸ 'are independently hydrogen, alkenyl, alkenyloxy, alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylcarbamoyl, alkynyl, alkynyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkynyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroaralkyloxy, heteroaralkyloxy, heteroaroyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, heteroaryl, hydroxyalkyl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl , cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclyl, heterocyclyl, heterocyclyl, heterocyclyl, heterocyclyl, heterocyclyl, , heteroaryldiazo, amidino, Y ¹ Y ² N -, Y ¹ Y ² NCO "or Y ¹ Y ² MS02, wherein Y ¹ and Y ^{2 are} independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, or heteroarylalkyl, or when the substituent is Y ¹ Y ² N -, one of the substituents Y ¹ and Y ² may be an acyl or aroyl group and the other of the substituents Y ¹ and Y ² is as defined above, or in the case where the substituent is Y ¹ Y ² NCO- or Y ¹ Y ² NSO ² ', Y ¹ and Y ² may combine and together with the nitrogen atom to which Y ¹ and Y ^{2 are} attached may form a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group, or

R³ a R⁸‘ společně s atomem dusíku a s atomy uhlíku ke kterému Jsou R³ a R⁸ ' připojené tvoří 5 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo dva sousední substituenty ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷,R ³ and R ⁸ 'together with the nitrogen atom and the carbon atoms to which R ³ and R ⁸ ' are attached form a 5 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group, or two adjacent substituents from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ ,

R⁸ ' a R⁸ společně s atomy uhlíku arylové skupiny ke kterým jsou tyto dva sousední substituenty připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocykly1ovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo 6 člennou arylovou skupinu, nebo 5 člennou až 6 člennou heteroarylovou skupinu;R ⁸ 'and R ⁸ together with the carbon atoms of the aryl group to which the two adjacent substituents are attached form a 5-7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group, or a 6 membered aryl group, or a 5 membered to 6 membered heteroaryl group;

pl4_> R15₍ R10 _a R11 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující zahrnující vodík., alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkiny!, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, nebo v případě kdy n=1, R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁸ a R^1S společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;p15 _> R15 ₍ R10 _and R11 independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, alkynyl, aralkenyl, aralkinyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, fused heteroarylcycloalkenyl, heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heteroarylsulfonylcarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, or when n = 1, R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning together with R ¹⁸ and R 15 ^; the carbon to which they are attached form a 6 membered aryl or 5 to 6 membered heteroaryl group;

nebo v případě kdy n«1, R¹⁸ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;or in the case where n = 1, R ¹⁸ and R ¹⁵ together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group;

nebo v případě kdy n = 2, sousední R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;or in the case where n = 2, adjacent R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning, R ¹⁰ and adjacent R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6-membered aryl or a 5 to 6-membered heteroaryl group;

nebo v případě kdy n«2, R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocykleny1ovou skupinu;or in the case where n «2, R ¹⁰ and adjacent R ^15, together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5-7 membered cycloalkyl or a cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocykleny1ovou group;

nebo v případě kdy p=2, sousední R¹⁴ a R¹⁴ nemají žádný význam a sousední R^1S a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;or in the case where p = 2, adjacent R ¹⁴ and R ¹⁴ have no meaning, and adjacent R ^1S and R ^15, together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6 membered aryl or 5 to 6 membered heteroaryl group;

nebo v případě kdy n nebo p«2, sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;or in the case where n or p = 2, adjacent R ¹⁵ and R ¹⁵ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group;

nebo v případě kdy m=1 , R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam,or when m = 1, R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning,

R1Q _a plS společně se sousedními atom uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;R 10 _and p 16 together with the adjacent carbon atom to which they are attached form a 6 membered aryl or 5 to 6 membered heteroaryl group;

nebo v případě kdy m~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;or in the case where m-1, R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group;

R12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl„ kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R12 is alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroaryl cycloalkyl, fused heteroaryl cycloalkyl, fused heteroaryl, .

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloa1kenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, heteroaralkenyl , kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ¹⁶ is hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, heteroaralkenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloocyclyl, fused heteroaryl heterocyclyl, fused heteroaryl, , heterocyclenyl, or heterocyclyl.

Podle jednoho aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (I) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XVII), deprotekci meziproduktové sloučeniny a cyklizaei za tvorby sloučeniny vzorce (I). Hulme C., Tang S~Y., Burns C.J., Morize I., Labaudiniere R., J.Org.Chem.,In one aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (I) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) comprising reacting the protected nitrogen amino acid of formula (XIV) with an aldehyde or ketone of formula (XV), an amine of formula (XVI), and a non-resin-bound isonitrile of formula (IX) to form intermediate compound (XVII), deprotecting intermediate compound and cyclizing to form compounds of formula (I). Hulme C., Tang S.-Y., Burns C.J., Morize I., Labaudiniere R., J.Org.Chem.,

1998, 63, 8021.1998, 63, 8021.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (I) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a naAccording to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (I) on a solid support in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), comprising reacting the protected nitrogen amino acid of formula (XIV) with an aldehyde or ketone of formula (XV), an amine of formula (XVI), and

pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (I).a resin bound with an isonitrile of formula (IXa) or formula (XVIII) to form an intermediate compound bound to the resin, deprotecting the nitrogen of the intermediate compound and cyclizing to form a compound of formula (I).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (II) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Ángew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XXII) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXIII), deprotekci meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (II). Hulme C., Morrissette M.M., Volz F.A., Burns C.J., Tetrahedron Lett.1998, 39, 113.According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (II) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) comprising reacting the protected nitrogen amino acid of formula (XXII) with an aldehyde or ketone of formula (XV), an amine of formula (XVI), and a non-resin-bound isonitrile of formula (IX) to produce an intermediate compound (XXIII), deprotecting the intermediate compound and cyclizing to form compounds of formula (II). Hulme C., Morrissette M.M., Volz F.A., Burns C.J., Tetrahedron Lett.1998, 39, 113.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (II) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Ángew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XXII) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (II).In another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (II) on a solid support in a three-step, single-pot fashion using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), comprising reacting the protected nitrogen amino acid of formula (XXII) with an aldehyde or ketone of formula (XV), an amine of formula (XVI), and a resin-bound isonitrile of formula (IXa) or formula (XVIII) to form a resin-bound intermediate compound, deprotection nitrogen of the intermediate compound and cyclization to form a compound of formula (II).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (III) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Ángew.Chem.Int.Ed.Eng1., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s aldehydem nebo ketonem vzorceAccording to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (III) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Eng1., 1962, 1, 8) comprising reacting an acid of formula (XXVI) with an aldehyde or ketone of formula

(XV), diaminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXVIII), deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (III). Hulme C.,(XV), a diamine of formula (XXVII), and a non-bound isonitrile of formula (IX) to form the intermediate compound (XXVIII), deprotecting the nitrogen of the intermediate compound and cyclizing to form the compound of formula (III). Hulme C.,

Penci J., Louridas B., Menard P., Krolikowski P., Kumar N.V., Tetrahedron Lett. 39, 7227.Penci J., Louridas B., Menard P., Krolikowski P., Kumar N.V., Tetrahedron Lett. 39, 7227.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (III) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl. , 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XV), diaminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřicí, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (III).In another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (III) on a solid support in a three-step, single-pot fashion using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), comprising reacting an acid of formula (XXVI) with an aldehyde or ketone of formula (XV), a diamine of formula (XXVII), and a resin-bound isonitrile of formula (IXa) or formula (XVIII) to form a resin-bound intermediate compound; and cyclizing to form a compound of formula (III).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (IV) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminoaldehydu s chráněným dusíkem vzorce (XXXIII) s kyselinou vzorce (XXVI), aminem vzorce (XVI), a s na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXXIV), deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (IV). Necyklizované aminy se odstraní v zachycovacím stupni provedeném v roztoku za současného přídavku PS-DIEA nebo PS-tris(2-aminoethyl)aminu (6 ekv.) nebo PS-NCO (3 ekv.) v dichlorethanu (Booth R.J., Hodges J.C., J.Am.Chem. Soc.1997, 119, 4882; Elynn D.L., Crich J.Z., Devraj R.V., Hockerman S.L., Parlow J.J., South M.S., Woodward S., ·· ···· • · · • · · ·· ·· • · · a • · · i • · · a • · · a ·· 99According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (IV) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) comprising reacting an aminoaldehyde with a protected nitrogen of formula (XXXIII) with an acid of formula (XXVI), an amine of formula (XVI), and a non-bound isonitrile of formula (IX) to form an intermediate compound (XXXIV), deprotecting the nitrogen of the intermediate compound and cyclizing to form the compound of formula (IV). Uncyclized amines were removed in a capture step in solution with the addition of PS-DIEA or PS-tris (2-aminoethyl) amine (6 eq) or PS-NCO (3 eq) in dichloroethane (Booth RJ, Hodges JC, J Soc.1997, 119, 4882, Elynn DL, Crich JZ, Devraj RV, Hockerman SL, Parlow JJ, South MS, Woodward S., ·· ···· And • and • and • and 99

j.Am.Chem.Soc.1997, 119, 4874. PS-DIEA (diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu) je obchodně dostupný u Argonaut^R technolog1 es).J. Chem. Soc.1997, 119, 4874. PS-DIEA (polystyrene-bound diisopropylethylamine) is commercially available from Argonaut ^R technologis).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I-, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci vzorce (XXXVII) s kyselinou vzorce (XIV), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny vzorce (XXXVIII), deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VI).According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VI) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I-, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) , comprising reacting formula (XXXVII) with an acid of formula (XIV), an amine of formula (XVI), and a non-bound isonitrile of formula (IX) to form an intermediate compound of formula (XXXVIII), deprotecting the nitrogen of the intermediate compound and cyclizing to form a compound of formula (VI ).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (V) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinující reakci aminoa1dehydu s chráněným dusíkem nebo ketonu vzorce (XXXV), aminu vzorce (XVI), kyseliny vzorce (XXVI) a na pryskyřici navázaného isonitrilu vzorce (IXa) nebo vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici, s následnou deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (V).According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (V) on a solid support in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), combining the reaction of an aminoaldehyde with a protected nitrogen or ketone of formula (XXXV), an amine of formula (XVI), an acid of formula (XXVI) and a resin-bound isonitrile of formula (IXa) or formula (XVIII) to form an intermediate compound bound to the resin, nitrogen deprotection of the intermediate compound and cyclization to form a compound of formula (V).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XXXVII), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XXXVIII), deprotekci dusíku •9 9999 • ·· 99 • 9 · · · · • · · · ·According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VI) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) comprising reacting the protected nitrogen amino acid of formula (XIV) with an aldehyde or ketone of formula (XXXVII), an amine of formula (XVI), and a non-resin-bound isonitrile of formula (IX) to produce an intermediate compound (XXXVIII), nitrogen deprotection 99 · 9 · 9 · · · · · · · · · ·

9 9 9 9 ·9 9 9 9 ·

9 9 9 99

999 99 99 meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VI).999 99 99 of an intermediate compound and cyclization to form a compound of formula (VI).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VI) v tuhé fázi třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV) s aldehydem nebo ketonem vzorce (XXXVII), aminem vzorce (XVI), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny, deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VI).In another aspect, the invention is directed to solid phase synthesis of a compound of formula (VI) in a three-step process using a single component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), comprising reacting the protected nitrogen amino acid of formula (XIV) with an aldehyde or ketone of formula (XXXVII), an amine of formula (XVI), and a resin-bound isonitrile of formula (XVIII) to form an intermediate compound, nitrogen deprotection of the intermediate compound and cyclization to form the compound of formula (VI).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinací reakce aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV), vhodného α-aminoesteru nenavázaného na pryskyřici, na pryskyřici navázaného isonitrilu vzorce (IX) a aldehydu nebo ketonu vzorce (XV) za vzniku meziproduktové sloučeniny , s následnou deprotekci dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (VII).According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VII) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) by combining the reaction of an amino acid with a protected nitrogen of formula (XIV), a suitable non-resin-bound α-amino ester, a resin-bound isonitrile of formula (IX) and an aldehyde or ketone of formula (XV) to form an intermediate compound, followed by deprotection of the intermediate compound nitrogen formation of a compound of formula (VII).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinací reakce aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XIV), a-aminoesteru navázaného na pryskyřici vzorce (XXXIX), na pryskyřici nenavázaného isonitrilu vzorce (IX) a aldehydu nebo ketonu vzorce (XV) za vzniku meziproduktové sloučeniny ·· ···· · · ·· ·· « · · ·· ·· 9 9 9 9According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VII) on a solid support in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), by combining the reaction of an amino acid with a protected nitrogen of formula (XIV), an α-amino ester bound to a resin of formula (XXXIX), a non-bound isonitrile of formula (IX) and an aldehyde or ketone of formula (XV) to form an intermediate compound 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 9 99 9 9 9

99 999 999 99 99 navázané na pryskyřici (XL), s následnou deprotekcí dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizací za tvorby sloučeniny vzorce (VII) .99 999 999 99 99 bonded to the resin (XL), followed by nitrogen deprotection of the intermediate compound and cyclization to form the compound of formula (VII).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl. , 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), disminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XLI), s následnou deprotekcí dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizací za tvorby sloučeniny vzorce (VIII).According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VIII) in solution in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) comprising reacting an acid of formula (XXVI) with (XXXVII), a disminine of formula (XXVII), and a non-bound isonitrile of formula (IX) to form an intermediate compound (XLI), followed by deprotection of the nitrogen of the intermediate compound and cyclization to form a compound of formula (VIII ).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) na tuhém nosiči dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Eng1., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), diaminem vzorce (XXVHa), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny a po cyklizací sloučeniny vzorce (VIII), kde R¹² znamená isonitrilový derivát navázaný na pryskyřici.According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VIII) on a solid support in a two-stage, single-pot manner using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Eng1., 1962, 1, 8 ), comprising reacting an acid of formula (XXVI) with (XXXVII), a diamine of formula (XXVII), and a resin bound isonitrile of formula (IXa) or (XVIII) to give an intermediate compound followed by cyclization of a compound of formula (VIII) wherein R ¹² represents an isonitrile derivative bound to a resin.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) v roztoku dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), diaminem vzorce (XXVIIa), a na pryskyřici nenavázaným isonitrilem vzorce (IX) za vzniku meziproduktové sloučeniny (XLI), a cyklizací za tvorby sloučeniny vzorce (VIII).According to another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VIII) in solution in a two-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8) comprising reacting an acid of formula (XXVI) with (XXXVII), a diamine of formula (XXVIIa), and a non-resin-bound isonitrile of formula (IX) to form an intermediate compound (XLI), and cyclizing to form a compound of formula (VIII).

44 • · · ·44 • · · ·

4 4 44 4 4

4 4 4 4 • 4 4 4 •9 4444 • · · · • 4 4 • 4 · 4 • 4 4 ·4 4 4 4 4 9 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4

99 999 9

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (VIII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), zahrnující reakci kyseliny vzorce (XXVI) s (XXXVII), diaminem vzorce (XXVII), a na pryskyřici navázaným isonitrilem vzorce (IXa) nebo (XVIII) za vzniku meziproduktové sloučeniny a po cyklizaci sloučeniny vzorce (VIII), kde R¹² znamená isonitrilový derivát navázaný na pryskyřici.In another aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (VIII) on a solid support in a three-step, single-pot fashion using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), comprising reacting an acid of formula (XXVI) with (XXXVII), a diamine of formula (XXVII), and a resin bound isonitrile of formula (IXa) or (XVIII) to give an intermediate compound, and after the cyclization of a compound of formula (VIII) wherein R ¹² represents an isonitrile derivative bound to a resin.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na syntézu sloučeniny vzorce (XLII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), kombinací reakce aminokyseliny s chráněným dusíkem vzorce (XLIII), a-amlnoesteru navázaného na pryskyřici, na pryskyřici nenavázaného isonitrilu vzorce (IX) a kyseliny vzorce (XXVI) za vzniku meziproduktové sloučeniny navázané na pryskyřici (XLIX), s následnou deprotekcí dusíku meziproduktové sloučeniny a cyklizaci za tvorby sloučeniny vzorce (XLII).According to a further aspect, the invention is directed to the synthesis of a compound of formula (XLII) on a solid support in a three-step process in a single vessel using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), by combining the reaction of an amino acid with a protected nitrogen of formula (XLIII), a resin-bound α-amino ester to a non-bound isonitrile of formula (IX) and an acid of formula (XXVI) to form a resin-bound intermediate compound (XLIX), followed by deprotection of the intermediate nitrogen and cyclizing to form a compound of formula (XLII).

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na přípravu derivátů 1,4~benzodiazepin~2,5-dionu obecných vzorců (I) a (VI), diketopiperazinových derivátů obecného vzorce (II), ketopiperazinových derivátů a dihydrochinoxalinových derivátů obecných vzorců (III) a (VIII), dihydroimidazolových derivátů obecného vzorce (IV), laktamových derivátů obecného vzorce (V) syntézou na tuhých nosičích pomocí vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), s použitím polymerní spojovací pryskyřice funkcionalizované isonitrilem (IXa) popsané v tomto popisu, s následnou deprotekcí aminoskupiny, odštěpením z pryskyřice a cyklizaci.In another aspect, the invention is directed to the preparation of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione derivatives of formulas (I) and (VI), diketopiperazine derivatives of formula (II), ketopiperazine derivatives, and dihydroquinoxaline derivatives of formulas (III) and ( VIII), dihydroimidazole derivatives of general formula (IV), lactam derivatives of general formula (V) by solid support synthesis using a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8 ), using an isonitrile-functionalized polymeric coupling resin (IXa) described herein, followed by amino deprotection, resin cleavage, and cyclization.

* • «9 * « · ** 9 9

Strategie použití alkoxidu a hydroxidu k odštěpení a následné cyklizace v roztoku nabízí podobné výhody jako traceless linker (Plunkett M.J., Ellman J.A., J.Org.Chem.1995, 60,The strategy of using the alkoxide and hydroxide to cleave and subsequently cyclize in solution offers similar advantages to the traceless linker (Plunkett M.J., Ellman J.A., J.Org.Chem.1995, 60,

6006; Hulme,C., Peng J., Morton G., Salvino J.M. , Herpin T., Labaudiniere R., Tetrahedron Lett.1988, 39) tím, že na konci syntézy nejsou přítomné žádné funkční skupiny pocházející ze štěpení.6006; Hulme, C., Peng J., Morton G., Salvino J.M. Herpin T., Labaudiniere R., Tetrahedron Lett.1988, 39) in that no cleavage functional groups are present at the end of the synthesis.

Podle dalšího aspektu Je vynález zaměřen na přípravu derivátů ketopiperazinu obecného vzorce (XLII) a derivátů 1 ,4~benzodiazepin-2,5-di onu obecného vzorce (VII) syntézou na tuhém nosiči pomocí vícekomponentní Ugiho reakce (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), s použitím aminoesteru navázaného na spojovací polymerní pryskyřici (XXXIX) popsané v tomto textu, následnou deprotekcí aminoskupiny, odštěpením pryskyřice a cyklizací.According to another aspect, the invention is directed to the preparation of ketopiperazine derivatives of formula (XLII) and 1,4-benzodiazepine-2,5-dione derivatives of formula (VII) by solid-phase synthesis by means of a multi-component Ugi reaction (MCR) (Ugi I., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1962, 1, 8), using an amino ester coupled to the polymeric coupling resin (XXXIX) described herein, followed by amino deprotection, resin cleavage, and cyclization.

Podle dalšího aspektu je vynález zaměřen na přípravu a použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa), mající použití jako nová záchytová spojovací sloučenina (Backes B.J.,In another aspect, the invention is directed to the preparation and use of a new isonitrile-bound resin (IXa) having use as a new capture binder compound (Backes B.J.,

Virgilio A.A., Ellman J.A., Am.Chem.Soc.1996, 118, 3055;Virgilio A.A., Ellman J.A., Am.Chem. Soc.1996, 118, 3055;

Kenner G.W., McDermott J.R., Sheppard R.C., J.Chem.Soc.,Kenner G.W., McDermott J.R., Sheppard R.C., J.Chem.Soc.,

Chem.Commun.1971, 636) při přípravě derivátůChem.Commun.1971, 636) in the preparation of derivatives

1,4-benzodiazepin-2,5™dionu obecných vzorců (I), (VI) a (VII), diketopiperazinových derivátů obecného vzorce (II), ketopiperazinových derivátů a dihydrochinoxalinových derivátů obecných vzorců (III) a (VIII), dihydroimidazolových nebo imidazolinových derivátů obecného vzorce (IV) a laktamových derivátů obecného vzorce (V).1,4-benzodiazepine-2,5 ™ dione of formulas (I), (VI) and (VII), diketopiperazine derivatives of formula (II), ketopiperazine derivatives, and dihydroquinoxaline derivatives of formulas (III) and (VIII), dihydroimidazole or imidazoline derivatives of formula (IV) and lactam derivatives of formula (V).

NC (IXa)NC (IXa)

ZOF

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n~1 nebo 2.n ~ 1 or 2.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

m™0 nebo 1.m ™ 0 or 1.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, aryl , heteroaryl, cykloalkyl, aralkenyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ¹ represents a radical from the group consisting of aralkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, aralkenyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R¹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu. ^R1 is hydrogen or alkyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R^?- znamená skupinu ze skupiny zahrnující heteroalkyl , aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, cykloalkyl, heterocykl yl , aryl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný ary1heterocyklyl.R ^? - represents a group selected from heteroalkyl, aralkyl, alkyl, fused arylcycloalkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, fused arylheterocyclenyl, or fused arylheterocyclyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl , heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný hetroarylheterocykleny1, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.R ³ represents a group selected from hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenes, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcyclyl, fused heterocyclyl, fused hetro, .

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ⁴ and R ⁵ independently represent hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heterocyclenyl, or heterocyclyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R⁶, R⁷, RB a R®' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, alkoxy, aralkoxy, halogen, nitro, kyan, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsu1fony1, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, heterocyklyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocykl©nyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalky1 , kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsu1fonylkarbamoyl, heteroaryl , Y¹Y²N~, nebo Y'^,Y²NS02”.R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁸ independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, alkoxy, aralkoxy, halogen, nitro, cyano, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylthio , arylthio, heteroarylthio, heteroaralkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocycle © phenyl, fused arylcycloalkyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcykloalky1 fused heteroary1heterocyklenyl, fused heteroarylheterocyclyl heteroarylsu1fonylkarbamoyl, heteroaryl, Y ¹ Y ² N- or Y ' ^, Y ² NS02'.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje • · · 9 9 ·A preferred aspect of a compound of the invention comprises:

e · · · · · ·e · · · · · · ·

9 9 · ·9 9 · ·

9 9 9 · · «999 9 9 <P9 999 ··· sloučeniny ve kterých:9 9 9 · · «999 9 9 <P9 999 ··· compounds in which:

R¹⁵ nemá žádný význam a R³ a R¹⁴ společně s atomem dusíku a s atomem uhlíku ke kterým jsou R⁵ a R¹⁴ připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 Člennou heteroarylovou skupinu.R ¹⁵ has no meaning and R ³ and R ¹⁴ together with the nitrogen atom and the carbon atom to which R ⁵ and R ^{14 are} attached form a 6 membered aryl or a 5 to 6 membered heteroaryl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R⁴ a R⁵ společně s atomem uhlíku ke kterému jsou R.⁴ a R⁵ připojené tvoří 3 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.R ⁴ and R ⁵ together with the carbon atom to which R ⁴ and R ^{5 are} attached form a 3 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

dva sousední substituenty zvolené ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷, R⁸ a R⁸' společně atomy uhlíku arylová skupiny ke kterým jsou tyto dva sousední substituenty připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, nebo heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu nebo 6 člennou arylovou skupinu nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.two adjacent substituents selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁸ 'together the carbon atoms of the aryl group to which the two adjacent substituents are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, or heterocyclyl or heterocyclenyl group or 6 membered aryl or a 5 to 6 membered heteroaryl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykl oal kenyl , heterocyklyl, heterocyklenyl nebo aralkyl.R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ and R ¹⁵ independently represent hydrogen, alkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cyclopentenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl or aralkyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

t · * i · · · « · «1 · ► 9 9 · ► · · · » « · · · · · žádný význam a R¹⁰ a R^1S společně ke kterému jsou připojené tvoří 6 6 člennou heteroarylovou skupinu.t * i · · · · «·« · 1 9 9 ► ► · · · · »« · · · · · no significance and ^R10 and ^R1S together to which they are attached form a 6 6 membered heteroaryl group.

n~1, R¹¹ a R¹⁴ nemají se sousedními atomy uhlíku člennou arylovou nebo 5 ažn-1, R ¹¹ and R ¹⁴ do not have a membered aryl or 5 to 5 carbon atoms with adjacent carbon atoms

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n-1 , R¹⁰ a R1⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykl oal kyl ovoci nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenyl ovou skupinu.n-1, R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl fruit or a cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n~2, sousední R¹1 a R1⁴ nemají žádný význam a R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.n-2, adjacent R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning, and R ¹⁰ and adjacent R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6 membered aryl or 5 to 6 membered heteroaryl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n~2, R¹⁰ a sousední R1^& společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým Jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu.n = 2, R ¹⁰ and adjacent R 1 together with the adjacent ^& carbons to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or a cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n nebo p = 2, sousední R¹⁴ a R1⁴ nemají žádný význam, a • · · · • · · · · 9 9n or p = 2, adjacent R ¹⁴ and R ⁴ have no meaning, and 9 9

: i .· • · · * · (· » • 4 »» sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří' 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.adjacent R ¹⁵ and R ¹⁵ together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6 membered aryl or 5 to 6 membered heteroaryl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n nebo p~2, sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu.n or p-2, adjacent R ¹⁵ and R ¹⁵ together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

m=1, R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, a R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu.m = 1, R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning, and R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6 membered aryl or a 5 to 6 membered heteroaryl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

m~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu.m-1, R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl , aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný • · • * čary!cykloalkyl , kondenzovaný arylheterocyklenyl , kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný hetroarylheterocyklenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.R ¹⁶ represents a radical from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused • · • * witchcraft cycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused hetroarylheterocyclenyl, fused arylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.

Výhodný aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:A preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný hetroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl nebo heterocyklyl.R ¹⁶ represents a group selected from alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, heteroaralkenyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylcycloalkyl, or heterocyclyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n~1 .n ~ 1.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

n-2.n-2.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

9· ····9 · ····

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

m»1 .m »1.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R⁹ znamená vodík.R ⁹ is hydrogen.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R⁹ znamená alkylovou skupinu.R ⁹ represents an alkyl group.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

arylaryl

R¹ znamená skupinu ze skupiny heteroaryl, cykloalkyl, nebo zahrnující aralkyl, heterocyklyl.R ¹ is a heteroaryl, cycloalkyl, or aralkyl, heterocyclyl group.

alkyl,alkyl,

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, nebo kondenzovaný heterocyklyl.R ² represents a radical from the group consisting of aralkyl, alkyl, fused arylheterocyclenyl, or fused heterocyclyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl,R ³ represents a group selected from the group consisting of hydrogen, alkyl,

9 99 9 9 * 99 99 9 9

9 99 9

9 · • «4 99 · • «4

9 9 99 9 9

999 9 aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl nebo heterocyklenyl, heterocyklyl.Aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl or heterocyclenyl, heterocyclyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R³ znamená vodík.R ³ is hydrogen.

Nejvýhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých:The most preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R⁴ a R^s nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo cykloalkyl.R ⁴ and R 5 ^are independently alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or cycloalkyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R*, R?, R³, a R® ' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkoxy, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloa1kyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl nebo heteroaryl.R 6, R 6, R ³ , and R ⁶ 'independently represent hydrogen, halogen, alkoxy, alkyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl or fused heteroarylheterocyclenyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

R1°, R¹¹, R¹⁴, a R¹⁵nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nebo aralkyl.R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ , and R ^{15 are} independently hydrogen, alkyl, or aralkyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých :An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds wherein:

• · • · · · · ··>· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 999 999 99 9999 99 99 99 99

R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, nebo heterocyklyl.R ¹² represents a radical from the group consisting of alkyl, aralkyl, aryl, cycloalkyl, or heterocyclyl.

Ještě výhodnější aspekt sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny ve kterých ;An even more preferred aspect of a compound of the invention includes compounds in which;

R16 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaralkyl, alkenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl a heterocyklyl.R16 is alkyl, fused arylheterocyclyl, aralkyl, cycloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaralkyl, alkenyl, heteroaralkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl and heterocyclyl.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu lze zvolit ze skupiny sloučenin následujících vzorců:Preferred compounds of the invention may be selected from the group of compounds of the following formulas:

K ·· 44 • 44 ·· ····K ·· 44 • 44 ·· ····

4 4 · • · · • 4 · 4 ·· 4» ·4 4 · 4 · 4 4 · ·

*4 · ♦ · 4 • 4 ·* 4 · 4 · 4

44

9· ···· • · · • · ·9 · ····

·* ·« ► · · · ► · · ** ► ► ► ► ► ► ► ►

ΛΛ

IZIZ

ΟΟ

• · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · · · • · • · • · ··· ··· ·· ·* • · · · • « · · • · · · • · · · • · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Η _Λ Ν Ο , Τ Η <λΧ^ν ^γ^Νγ° Η ₀ÁN-Sf^Nr^Η _Λ Ν Ο, Τ Η <λΧ ^ν ^ γ ^Ν γ ° Η ₀ AN-Sf ^N r ^

rvjrvj

r» «*·· • · 3 • · · • · * · • · · 4 «4 44r 3 4 3 4 44

W 44 44W 44 44

4« 444«4 «444«

4 4 4 44 4 4 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 44 4 4 4

444 44 44444 44 44

IZIZ

··

9 >· ···· t9> · ··· t

'Λ • 99

9 *9 *

‘1»‘1»

OO

«· ··· ··· *·«· ··· ··· * ·

Je nutné si uvědomit, že vynález zahrnuje všechny vhodné kombinace uvedených Jednotlivých a výhodných skupin.It is to be understood that the invention encompasses all suitable combinations of said Individual and Preferred Groups.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout kity obsahující více aktivních složek (s nosičem nebo bez nosiče), které lze účinně využít při aplikaci nových kombinačních terapií podle vyná1ezu .It is a further object of the invention to provide kits comprising a plurality of active ingredients (with or without a carrier) that can be effectively used in the application of the novel combination therapies of the invention.

Ještě dalším cílem vynálezu je poskytnout nové farmaceutické kompozice účinné v terapii a umožňující prospěšnou kombinační terapii díky více účinným složkám využitelným způsobem podle vynálezu.Yet another object of the invention is to provide novel pharmaceutical compositions effective in therapy and providing beneficial combination therapy due to the more active ingredients useful in the method of the invention.

Sloučeniny podle vynálezu jsou případné ve formě svých solí. Tyto sole, které zahrnují farmaceuticky přijatelné sole, mají zvláštní význam, protože jsou vhodné k podávání výše uvedených sloučenin pro léčebné účely. Sole které nejsou farmaceuticky přijatelné jsou vhodně použitelné při výrobních « · · • · * ♦ ί» « · · · · «« ·♦The compounds of the invention are optionally in the form of their salts. These salts, which include pharmaceutically acceptable salts, are of particular importance since they are suitable for the administration of the above compounds for therapeutic purposes. Salts that are not pharmaceutically acceptable are suitably useful in the manufacturing process.

způsobech, způsobech izolace a čištění, a v některých případech ve způsobech separace stereoisomerních forem sloučenin podle vynálezu. Poslední případ platí zejména pro aminové sole připravené z opticky aktivních aminů.methods, isolation and purification methods, and, in some cases, methods for separating stereoisomeric forms of the compounds of the invention. The latter case applies in particular to amine salts prepared from optically active amines.

Jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje karboxylovou skupinu, nebo skupinu dostatečně bioisosterní s kyselou skupinou, Je možné ji zpracovat do forem adičních solí s baží, které je možné používat jednodušším a výhodnějším způsobem; prakticky je použití sloučeniny ve formě soli stejné jako její volné kyselé formy.If the compound of the invention contains a carboxyl group, or a group sufficiently bioisosteric with an acidic group, it may be formulated as a base addition salt, which may be used in a simpler and more convenient manner; in practice, the use of the compound in salt form is the same as its free acid form.

Jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje bazickou skupinu, nebo skupinu dostatečně bioisosterní s bazickou skupinou, Je možné ji zpracovat do forem adičních solí s kyselinou, které je možné používat jednodušším a výhodnějším způsobem; prakticky je použití sloučeniny ve formě soli stejné jako Její volné bazické formy.If the compound of the invention contains a basic group, or a group sufficiently bioisosteric with a basic group, it may be formulated into acid addition salts which may be used in a simpler and more convenient manner; in practice, the use of the compound in salt form is the same as its free base form.

Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu lze také mísit s dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami a připravit farmaceutické kompozice (s ředidlem nebo nosičem nebo bez něj), které při podávání umožňují současné podání kombinace účinných složek a tak umožnit kombinační terapii podle vynálezu.The above compounds of the invention can also be mixed with other therapeutically active compounds to prepare pharmaceutical compositions (with or without a diluent or carrier) which, when administered, allow the combination of the active ingredients to be administered concomitantly, thereby allowing combination therapy of the invention.

I když je možné sloučeniny podle vynálezu podávat samotné, výhodné je aplikovat je ve formě farmaceutických kompozic. Uvedené farmaceutické kompozice podle vynálezu, jak pro humánní tak pro veterinární použití obsahují nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu které jsou popsané výše společně s Jedním nebo více přijatelnými nosiči a případně s dalšími terapeuticky účinnými prostředky.While the compounds of the invention may be administered alone, it is preferable to administer them in the form of pharmaceutical compositions. Said pharmaceutical compositions of the invention, for both human and veterinary use, comprise at least one compound of the invention as described above together with one or more acceptable carriers and optionally other therapeutically active agents.

• 9 .'· 9 ♦ * t :• 9. '· 9 ♦ * t:

• · * fc• · * fc

ύ · • · •·· «4« • · • 4 »ύ · · · · 4 4 • 4 4 4

· • » 9 4· 4 9

V určitých výhodných provedeních, aktivní složky potřebné pro kombinační terapii lze spojit do jedné farmaceutické kompozice pro současné podání.In certain preferred embodiments, the active ingredients required for combination therapy may be combined into a single pharmaceutical composition for simultaneous administration.

Výběr vehikula a obsah účinné složky ve vehikulu se obecně určí v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech účinné složky, konkrétního způsobu podání a poznatků z farmaceutické praxe. Pro přípravu tablet lze použít Jako přísadu například laktosu, citran sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, dále jako prostředek pro úpravu rozpadavosti škrob, kyseliny alginové a určité komplexní silikáty ve spojení s kluznými prostředky Jako je laurylsíran sodný a talek. K přípravě tobolek se výhodně používá laktosa a polyethyleng1ykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgátory nebo jiné prostředky umožňující tvorbu suspenze. Rovněž lze použít ředidla jako je sacharosa, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform a jejich směsi.The choice of vehicle and the content of active ingredient in the vehicle will generally be determined by the solubility and chemical properties of the active ingredient, the particular mode of administration and the knowledge of pharmaceutical practice. For the preparation of tablets, for example, lactose, sodium citrate, dibasic calcium phosphate, starch, alginic acid and certain complex silicates in conjunction with glidants such as sodium lauryl sulphate and talc may be used as additives. Lactose and high molecular weight polyethylene glycols are preferably used to prepare the capsules. Aqueous suspensions may contain emulsifiers or other suspending agents. Diluents such as sucrose, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol and chloroform and mixtures thereof may also be used.

Jako olejovou fázi emulzí podle vynálezu lze použít fázi ze složek známých v oboru a použít ji známým způsobem. I když tato fáze může obsahovat pouze emulgátor (také označovaný jako emulgent), žádoucí je použít směs obsahující nejméně jeden emulgátor ve spojení s tukem nebo olejem a nebo jak s tukem tak s olejem. Výhodné je použít hydrofilní emulgátor společně s lipofilním emulgátorem který působí jako stabi1izátor. výhodné rovněž Je, aby směs obsahovala jak tuk tak olej. Dohromady tvoří emulgátor (emulgátory) se stabilizátorem (stabilizátory) emulgační vosk. a společně s olejem a tukem tvoří emulgační mastový základ, který vytváří olejovou dispergovanou fázi v krémových přípravcích. Emulgenty a stabilizátory emulzí vhodné pro použití v přípravcích podleAs the oil phase of the emulsions according to the invention, a phase of the components known in the art can be used and used in a known manner. While this phase may contain only an emulsifier (also referred to as an emulsifier), it is desirable to use a composition comprising at least one emulsifier in conjunction with a fat or oil or both a fat and an oil. It is preferred to use a hydrophilic emulsifier together with a lipophilic emulsifier which acts as a stabilizer. it is also preferred that the mixture contain both fat and oil. Together, the emulsifier (s) with the stabilizer (s) form an emulsifying wax. and together with the oil and fat form an emulsifying ointment base which forms an oil dispersed phase in cream formulations. Emulsifiers and emulsion stabilizers suitable for use in the formulations of

4» ·· ·· · · · 4 • · · 9 · • · * · · 4 • · · · <4 »4 · 9 · 4 * 4

«·« «4 £· vynálezu zahrnují Tween ^R 60, Span^R 80, cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristilalkohol, g1ycerolmonostearat a laurylsíran sodný.The invention includes Tween ^R 60, Span ^R 80, cetostearyl alcohol, benzyl alcohol, myristilal alcohol, glycerol monostearate, and sodium lauryl sulfate.

Je-li to žádoucí, vodné fáze krémového základu může zahrnovat například nejméně 30 % hmotn./hmotn. polyalkoholu Jako Je například alkohol obsahující dvě nebo více hydroxy!ových skupin, jako je například propylenglykol, butan-1,3~diol, mannitol, sorbitol, glycerol a. polyethylenglykol (včetně PEG 400) a jejich směsi. Při topickém podání může být žádoucí přítomnost sloučeniny podporující absorpci nebo penetraci účinné složky pokožkou nebo Jinými oblastmi těla. Příklady prostředků podporujících dermální penetraci zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy.If desired, the aqueous phase of the cream base may comprise, for example, at least 30% w / w. a polyalcohol such as an alcohol containing two or more hydroxyl groups such as propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol (including PEG 400) and mixtures thereof. For topical administration, the presence of a compound promoting the absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other areas of the body may be desirable. Examples of dermal penetration enhancers include dimethylsulfoxide and related analogs.

Výběr vhodných olejů nebo tuků pro použití v přípravcích podle vynálezu Je založen na dosažení požadovaných kosmetických vlastností. Tak například krém by neměl být mastný, barvivý a měl by to být produkt odstranitelný mytím, a o vhodné konzistenci aby neunikal z tub nebo jiných nádob. Je možné použít mono- nebo dibazické alkylestery s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jako je di-isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat,'butylstearat, 2-ethylhexylpal mitat nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem známou jako Cromadol CAP, kde výhodné jsou poslední tři uvedené estery. Tyto prostředky lze použít samotné nebo lze použít jejich kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Alternativně lze použít tuky s vysokou teplotou tání Jako je bílý měkký parafin a/nebo tekutý parafin nebo další minerální oleje.The choice of suitable oils or fats for use in the compositions of the invention is based on achieving the desired cosmetic properties. For example, the cream should not be greasy, coloring, and should be a washable product and of suitable consistency so as not to leak from tubes or other containers. Mono- or dibasic straight or branched chain alkyl esters such as di-isopropyl myristate, decyloleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate or a mixture of branched chain esters known as Cromadol CAP may be used, the latter three esters being preferred. These compositions may be used alone or in combination, depending on the properties desired. Alternatively, high melting fats such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils may be used.

V měkkých a tvrdých želatinových tobolkách lze jako plniva použít pevné kompozice obsahující takové složky jako je • · · · « · » ♦ · 4 «· « • · · · « · « < · • · 4 4 4In soft and hard-filled gelatin capsules, solid compositions containing such ingredients as fillers may be used as fillers such as < RTI ID = 0.0 &gt; 4 &lt; / RTI &gt;

4· 4 4 4 4· » • 4 4 9 ♦ * · * • 4 4 · • 4 · · · laktosa nebo mléčný cukr stejně tak jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.Lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Uvedené farmaceutické kompozice lze podávat ve formě vhodného přípravku lidem a zvířatům topíckým nebo systemickým podáním, zahrnujícím podání orální, inhalační, rektální, nasální, bukální, sub 1íngvá1 ní, vaginální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intadermální, intrathekální a epidurální), intracisternální a intraperitoneální. Je však zapotřebí si uvědomit, že výhodný způsob podání se může měnit například v závislosti na stavu příjemce,Said pharmaceutical compositions may be administered in the form of a suitable preparation to humans and animals by topical or systemic administration, including oral, inhalation, rectal, nasal, buccal, subcutaneous, vaginal, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intadermal, intrathecal and epidural) , intracisternal and intraperitoneal. However, it should be appreciated that the preferred route of administration may vary, for example, depending upon the condition of the recipient,

Uvedené přípravky lze připravit v jednodávkové lékové formě kterýmkoli způsobem známým ve farmacii. Tyto způsoby zahrnují stupeň, ve kterém se účinná složka spojí s nosičem tvořeným jednou nebo více součástmi. Obecně se tyto přípravky připraví homogenním a důkladným spojením účinné složky s tekutými nosiči nebo Jemně dělenými tuhými nosiči nebo s oběma typy nosičů, a potom je-li to žádoucí, tvarováním získaného produktu.Said formulations may be prepared in unit dosage form by any of the methods well known in the art of pharmacy. These methods include the step of bringing the active ingredient into association with the carrier formed by one or more components. In general, these preparations are prepared by homogeneously and intimately bringing into association the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if desired, shaping the product obtained.

Tablety lze připravit lisováním nebo tvarováním, případně s pomocí jedné nebo více přísad, Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky v její sypké formě jako je prášek nebo granule, případně smísené s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem, konzervační přísadou, povrchově aktivním nebo dispergačním prostředkem ve vhodném zařízení. Tvarované tablety lze připravit tvarováním směsi upráškovaných sloučenin zvlhčených inertním tekutým ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být případně potažené nebo půlené, a mohou mít takové složení, které umožňuje pomalé nebo řízené uvolňování účinné složky.Tablets may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be made by compressing the active ingredient in a free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, glidant, inert diluent, preservative, surface active or dispersing agent. in a suitable device. Molded tablets may be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the dusted compounds moistened with an inert liquid diluent. The tablets may optionally be coated or halved, and may be formulated so as to provide slow or controlled release of the active ingredient therein.

999999 9999999 9

9 9 9 · · • 9 9 9 · Μ 9 99 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 «· 999 99 9 9 9 «· 999 9

9 : ϊ ·9: ϊ ·

99

Pevné kompozice pro rektální podání zahrnují čípky, které se připravují známými způsoby a které obsahují nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu.Solid compositions for rectal administration include suppositories which are prepared by known methods and which contain at least one compound of the invention.

Je-li to žádoucí, a z důvodů účinnější distribuce léčiva, lze sloučeniny podle vynálezu mikrozapouzdřit nebo vnést do podávácího systému s prodlouženým nebo cíleným uvolňováním jako jsou biokompatibi1 ní a biodegradovatelné matrice (například poly(d,1-1aktid-ko-glykolid)), liposomy a mikrosféry, kde uvedené systémy se aplikují subkutánní nebo intramuskulární injekcí depotním způsobem pro zajištění kontinuálního pomalého uvolňování sloučeniny (sloučenin) po dobu 2 týdnů nebo po delší dobu. Uvedené sloučeniny mohou být ster i 1 izováné například přes bakteriální filtr, nebo včleněním ster i 1 izačních prostředků do pevných kompozic, které se pak rozpouštějí ve sterilní vodě nebo nějakém jiném sterilním injekčním médiu bezprostředně před použitím.If desired, and for more effective drug distribution, the compounds of the invention may be microencapsulated or incorporated into a sustained or targeted release delivery system such as biocompatibility and biodegradable matrices (e.g. poly (d, 1-1actid-co-glycolide)), liposomes and microspheres, wherein said systems are administered by subcutaneous or intramuscular injection in a depot manner to ensure continuous slow release of the compound (s) for 2 weeks or longer. The compounds may be sterilized, for example, through a bacterial filter, or by incorporating the sterilizing agents into solid compositions which are then dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately prior to use.

Skutečná koncentrace účinné složky v kompozicích podle vynálezu se může měnit v závislosti na množství účinné složky které Je účinné k získání požadované terapeutické odezvy s použitím dané kompozice a způsobu podání. Zvolená dávka pak závisí požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu podání, na délce léčby a na dalších faktorech.The actual concentration of active ingredient in the compositions of the invention may vary depending upon the amount of active ingredient that is effective to obtain the desired therapeutic response using the composition and route of administration. The dose selected will then depend upon the desired therapeutic effect, the route of administration, the duration of treatment and other factors.

Celková denní dávka sloučenin podle vynálezu podaná hostiteli v jedné nebo v rozdělených dávkách může být například v množstvích od asi 0,001 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně je v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg/den. Dávková jednotka těchto kompozic může obsahovat taková množství subdávek, která lze použít k dosažení denní dávky. Je však třeba si uvědomit, že specifická velikost dávky proThe total daily dose of the compounds of the invention administered to the host in single or divided doses may be, for example, in amounts of from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight, preferably in the range of 0.01 to 10 mg / kg / day. The dosage unit of these compositions may contain such amounts of sub-doses that may be used to achieve the daily dose. However, it should be appreciated that the specific dose size for

• · • · 9 · · · 9 · · · 9 9 * * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • • a and 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • . •. • · • · 9 9 9 9 9«· 9 «· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 <9 <9

konkrétního pacienta bude záviset na různých faktorech zahrnujících tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, dietu, dobu a způsob podávání, rychlosti absorpce a vylučování, kombinaci s dalšími léčivy a závažnost onemocnění určeného k léčení.the particular patient will depend on various factors including body weight, health, sex, diet, time and mode of administration, rate of absorption and excretion, combination with other drugs, and the severity of the disease to be treated.

Množství každé podávané sloučeniny určí ošetřující lékař na základě etiologie a závažnosti choroby, stavu a věku pacienta, účinnosti každé dané komponenty a dalších faktorech.The amount of each compound administered will be determined by the attending physician based on the etiology and severity of the disease, the condition and age of the patient, the efficacy of each component and other factors.

Přípravky mohou být připraveny v jednodávkových nebo vícedávkových obalech Jako jsou například zatavené ampule a lahvičky se zátkami z elastomerú, a mohou být uchovávány ve vymrazeném (1yofi 1izovaném) stavu což pouze vyžaduje bezprostředně před použitím přídavek sterilního tekutého nosiče Jako je například voda pro injekci. Injekční roztoky a suspenze připravované v čas potřeby lze připravit ze sterilních prášků, granulí a tablet způsobem popsaným výše.The formulations may be prepared in single-dose or multi-dose containers such as sealed ampoules and vials of elastomeric stoppers and may be stored in a freeze-dried condition requiring the addition of a sterile liquid carrier, such as water for injection, immediately prior to use. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets as described above.

Příprava sloučenin podle vynálezuPreparation of the compounds of the invention

Výchozí složky a meziprodukty sloučenin podle vynálezu lze připravit pomocí známých způsobů nebo adaptací známých způsobů například způsoby popsanými v porovnávacích příkladech nebo jejich zřejmými chemicky ekvivalentními provedeními.The starting components and intermediates of the compounds of the invention may be prepared by known methods or by adaptation of known methods, for example, by the methods described in the comparative examples or by obvious chemically equivalent embodiments thereof.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit známými způsoby nebo adaptací známých způsobů, čímž jsou míněny způsoby dosud používané nebo popsané v literatuře, napříkad způsoby popsanými v práci R.C.Larock, Comprehensive OrganicThe compounds of the invention may be prepared by known methods or by adaptation of known methods, by which means methods hitherto used or described in the literature, for example, those described by R.C. Larock, Comprehensive Organic

Transformations, VCH publishers, 1989.Transformations, VCH Publishers, 1989.

V reakcích popsaných níže může být nutné chránit reaktivní funkční skupiny například skupiny jako je hydroxy, amino, imino, thio nebo karboxy, které je nutné zachovat v požadované finální sloučenině a zabránit jejich nežádoucí účasti v reakcích. Lze použít obvykle používané chránící skupiny v souladu se standardní praxí, kde příklady lze nále2t v pracech T.W.Green a P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; J.F.W.McOmie Protective Groups in Organic Chemistry Plenům Press, 1973.In the reactions described below, it may be necessary to protect reactive functional groups, for example, groups such as hydroxy, amino, imino, thio or carboxy, which need to be retained in the desired final compound and prevent their undesired participation in the reactions. Commonly used protecting groups may be used in accordance with standard practice, examples of which may be found in T.W. Green and P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; J.F.W.McOmie Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973.

Obecná metodika přípravy isonitrilové spojovací pryskyřice (IXa) (X)General methodology for the preparation of isonitrile coupling resin (IXa) (X)

OH)OH)

OHOH

(XI) (XI)

NHCHONHCHO

NH₂ (IXa) (XHI)NH ₂ (IXa) XHI

Reakční činidla a podmínky: (1) Wangova pryskyřice, 4-nitrofenylchlorformiat (5 ekv.), N-methylmorfolin (10 ekv.), THF; (ii) 2-(4’-ami nof enyl ) ethyl amin (5 ekv.), DMF; (iii) kyselina mravenčí (přebytek), anhydrid kyseliny octové (přebytek), CH2C12; (iv) Ph3P (5 ekv,), CCI4 (5 ekv.), Et3N (5 ekv.), CH2C1₂.Reagents and Conditions: (1) Wang resin, 4-nitrophenylchloroformate (5 eq), N-methylmorpholine (10 eq), THF; (ii) 2- (4'-aminophenyl) ethyl amine (5 eq), DMF; (iii) formic acid (excess), acetic anhydride (excess), CH 2 Cl 2; (iv) Ph 3 P (5 eq), CCl 4 (5 eq), Et 3 N (5 eq), CH ₂ Cl ₂ .

Experimentální postupyExperimental procedures

Nitrokarbonatové pryskyřice (XI):Nitrocarbonate resins (XI):

Wangova pryskyřice (X) (100,0 g, 109,0 mmol) se nechá nabobtnat v bezvodém THF (1500 ml). Pak se postupně přidáWang resin (X) (100.0 g, 109.0 mmol) was swelled in anhydrous THF (1500 mL). Then gradually add

N-methyΊmorfοΊi η (119,8 ml, 1090,0 mmol) aN-methylmorpholine (119.8 mL, 1090.0 mmol) a

4-nitrofenylchlorformiat (109,86 g, 545 mmol). Reakční směs se pak chladí v ledové lázni několik minut, aby se zmírnila mírně exotermní reakce. Pak se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Tato směs se pak promíchává na třepačce s krouživým pohybem přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok odstraní a pryskyřice se promyje THF (5 x), 20% H2O v DMF (5 x), DMF (5 x), THF (5 x) a EtzO (5 x). Pak se pryskyřičný produkt (XI) vnese do vakuové sušárny a nechá se sušit přes noc při teplotě místnosti. IR analýza vykazuje dva strmé píky při 1520 cm~i a 1350 cm~¹ odpovídající skupině NO2.4-nitrophenyl chloroformate (109.86 g, 545 mmol). The reaction mixture is then cooled in an ice bath for several minutes to alleviate the slightly exothermic reaction. The ice bath was then removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture is then stirred on a rotary shaker overnight at room temperature. Then the reaction solution was removed and the resin was washed with THF (5x), 20% H 2 O in DMF (5x), DMF (5x), THF (5x) and Et 2 O (5x). The resin product (XI) is then placed in a vacuum oven and allowed to dry overnight at room temperature. IR analysis showed two steep peaks at 1520 cm -1 and 1350 cm ^-1 corresponding to the NO 2 group.

Anilinová pryskyřice (XII):Aniline resin (XII):

Nitrokarbonatová pryskyřice (XI) (115,0 g, 125,35 mmol) se nechá nabobtnat. v bezvodém DMF (1250 ml). Pak se k pryskyřičné kaši přidá 2-(4~aminofeny1)ethyl amin (82,6 ml, 626,75 mmol). Potom se reakční směs promíchá na třepačce s krouživým pohybem při teplotě místnosti přes noc. Reakční roztok se odstraní a pryskyřice se promyje DMF (8 x). Pryskyřice, ve stále Ještě nabobtnalém stavu se suspenduje v bezvodém DMF (1000 ml) a přes noc se provede druhá kopulace s aminem (82,6 ml). Po odsátí a promytí s DMF (8 x) se provede přes noc třetí kopulace s aminem. Potom se reakční roztok odstraní a pryskyřičný produkt (XII) se promyje DMF (10 x),The nitrocarbonate resin (XI) (115.0 g, 125.35 mmol) was allowed to swell. in anhydrous DMF (1250 mL). Then 2- (4-aminophenyl) ethyl amine (82.6 mL, 626.75 mmol) was added to the resin slurry. The reaction mixture was then stirred on a rotary shaker at room temperature overnight. The reaction solution was removed and the resin was washed with DMF (8X). The still swollen resin was suspended in anhydrous DMF (1000 mL) and a second amine coupling (82.6 mL) was carried out overnight. After aspiration and washing with DMF (8X), a third amine coupling was performed overnight. Then the reaction solution is removed and the resin product (XII) is washed with DMF (10X),

THF (10 x), a Et20 (10 x). Pryskyřice se pak vysuší ve vakuové sušárně přes noc při teplotě místnosti. IR analýzou se zjistí vymizení píků odpovídajících NO2.THF (10x), and Et 2 O (10x). The resin was then dried in a vacuum oven overnight at room temperature. IR analysis revealed the disappearance of peaks corresponding to NO2.

Formamidová pryskyřice (XIII):Formamide resin (XIII):

Anilinová pryskyřice (XII) (109,0 g, 86,1 mmol) se nechá «··· » · ».·« «· ·· ·»· «·· »· nabobtnat v bezvodém CH2CI2 (1000 ml). Spojí se kyselina mravenčí (500 ml) a anhydríd kyseliny octové (500 ml) a vzniklá exotermní reakční směs se chladí na vodní lázni. Po dosažení teploty místnosti se získaný roztok nechá ustát při teplotě místnosti 40 minut. Tento směsný roztok anhydridu se pak přidá k pryskyřičné kaši. Potom se reakční směs míchá na třepačce s krouživým pohybem přes noc při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a pryskyřice se promyje ChhClz (10 x). Aby se odstranila případná zbývající kyselina octová, pak se pryskyřice promyje 20% H2O v THF (6 x) až promyvací tekutina reaguje na lakmusový papír neutrálně. Nakonec se pryskyřicový produkt (XIII) promyje THF (10 x) a Et20 (8 x) a potom se suší přes noc při teplotě místnosti. IR analýzou se zaznamenají intenzivní valenční vibrace formamidu 1698 cm¹.The aniline resin (XII) (109.0 g, 86.1 mmol) was allowed to swell in anhydrous CH 2 Cl 2 (1000 mL). Formic acid (500 mL) and acetic anhydride (500 mL) were combined and the resulting exothermic reaction mixture was cooled in a water bath. After reaching room temperature, the resulting solution was allowed to stand at room temperature for 40 minutes. This mixed anhydride solution is then added to the resin slurry. Then the reaction mixture was stirred on a rotary shaker overnight at room temperature. The solution was filtered off with suction and the resin was washed with CH 2 Cl 2 (10 x). To remove any remaining acetic acid, the resin was washed with 20% H 2 O in THF (6X) until the wash liquid reacted neutral to litmus paper. Finally, the resin product (XIII) was washed with THF (10x) and Et 2 O (8x) and then dried overnight at room temperature. IR recorded intense stretching vibration 1698 cm formamide ^first

Isonitrilová pryskyřice (IXa):Isonitrile resin (IXa):

Formamidová pryskyřice (XIII) (50,0 g, 44,5 mmol) se nechá nabobtnat v bezvodém CH2C12 (500 ml). Pak se postupně při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (58,4 g, 222,5 mmol), tetrachlormethan (21,5 ml, 222,5 mmol) a triethylamin (31,0 ml, 222,5 mmol). Reakční směs se pak míchá na třepčce s krouživým pohybem 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok odsaje a pryskyřičný produkt (IXa) se promyje CH2CI2 (20 x), THF (10 x), a Et20 (10 x). Potom se pryskyřice vysuší ve vakuové sušárně do sucha při teplotě místnosti. IR analýzou se zjistí strmý pík isonitrilu při 2121 cm”¹.Formamide resin (XIII) (50.0 g, 44.5 mmol) was swelled in anhydrous CH 2 Cl 2 (500 mL). Then triphenylphosphine (58.4 g, 222.5 mmol), carbon tetrachloride (21.5 mL, 222.5 mmol) and triethylamine (31.0 mL, 222.5 mmol) were added sequentially at room temperature. The reaction mixture was then stirred on a rotary shaker at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution was then aspirated and the resin product (IXa) was washed with CH 2 Cl 2 (20x), THF (10x), and Et 2 O (10x). The resin is then dried to dryness in a vacuum oven at room temperature. IR analysis showed a steep isonitrile peak at 2121 cm ^-1 .

Obecný způsob přípravy 1,4-benzodiazepin-2,5-dionú (I)General process for the preparation of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione (I)

Obecně je možné sloučeniny vzorce (I) ve kterých R1, R², R³ , R⁸ ' , R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený výše, připravovat reakcí sloučeniny vzorce (XIV) ve kterém R³, R⁸‘, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený výše a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminu, se sloučeninou vzorce (XV), kde R¹ a R⁹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XVI) ve kterém R² má význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) ve kterém R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklyl; ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XVII), kde R¹, R², R³, R⁸', R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹² a Z¹ mají výše uvedený význam. Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 1:In general, compounds of formula (I) wherein R 1, R ² , R ³ , R ⁸ ', R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above may be prepared by reacting a compound of formula (XIV) wherein R ³ , R ⁸ ', R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are as defined above and Z ¹ represents a suitable amine protecting group, with a compound of formula (XV) wherein R ¹ and R ⁹ are as defined above, with a compound of formula (XVI) in wherein R ² is as defined above, and with a compound of formula (IX) wherein R ¹² is alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclyl; in a suitable solvent at about room temperature to give intermediate compound (XVII) wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁸ ', R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹² and Z ¹ are as defined above. this meaning. This general reaction is illustrated below in Scheme 1:

(IX)(IX)

Schéma 1Scheme 1

• φ • φ• φ • φ

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použité reakční činidla (viz Waki a sp.,The type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or the reagents used (see Waki et al.

J.Am.Chem.Soc,, 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,Soc., 1977, 6075-6077). Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water,

1-methyl-2-pyrroli din, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.1-methyl-2-pyrrolidine, diethylphosphite, tetramethylsulfone, dimethylsulfoxide, acetonitrile and pyridine. Of these solvents, alcohols are preferred.

Druh použitého isonitrilu (IX) v reakci podle schématu 1 není nijak omezen s tou výhradou, že nemá nežádoucí vliv pro danou reakci. Příklady vhodných isonitrilů zahrnujíThe type of isonitrile (IX) used in the reaction of Scheme 1 is not particularly limited provided that it has no adverse effect on the reaction. Examples of suitable isonitriles include

1-isokyancyklohexen, benzylisokyanid, butylisokyanid, di ethyl i sokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyani d,1-isocyanocyclohexene, benzyl isocyanide, butyl isocyanide, diethyl isocyanomethylphosphonate, cyclohexyl isocyanide,

2,6-dimethylfeny!isokyanid, methyl isokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují isonitrilem funkcionalizovanou polymerní pryskyřici (IXa) nebo (XVIII), 1-isokyancyklohexen (IXb), benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat. Ještě výhodnější isonitrily pro uvedenou reakci zahrnují isonitrilem funkcionalizovanou polymerní pryskyřici (IXa)2,6-dimethylphenyl isocyanide, methyl isocyanacetate, isopropyl isocyanide, and 1,1,3,3-tetramethylbutyl isocyanide. Preferred isonitriles include isonitrile-functionalized polymeric resin (IXa) or (XVIII), 1-isocyanocyclohexene (IXb), benzylisocyanide, butylisocyanide, diethylisocyanomethylphosphonate. Even more preferred isonitriles for said reaction include an isonitrile functionalized polymer resin (IXa)

NC (IXa) • · · · · · ♦ · 9 * · · • » ·NC (IXa) 9 * 9

9 9 99 9 9

9999

9 99 999 99 99

99 · 9 · 9 • · · 9 9 · • ·····» • · · · 9 999 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 nebo isonitrilem funkcionalizovanou polymerní pryskyřicí (XVIII) (A.Piscopio, ORG Poster 232, American Chemical Society Meeting, Las Vegas, NV, 7-10 září 1997):999 999 99 99 or isonitrile functionalized polymer resin (XVIII) (A.Piscopio, ORG Poster 232, American Chemical Society Meeting, Las Vegas, NV, September 7, 1997):

(XVIII) nebo 1-isokyancyklohexen (IXb):(XVIII) or 1-isocyanocyclohexene (IXb):

Použití isonitrilů navázaných na pryskyřici (IXa) nebo (XVIII) při syntéze sloučenin vzorců (I), (II), (III) nebo (V) je ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici výhodné. Použití isonitrilů navázaných na pryskyřici umožňuje použít přebytek reakčníoh činidel což urychluje průběh Ugiho reakce. Na rozdíl od postupů v roztoku, Je také možné tato činidla snadno odstranit postupným promýváriím pryskyřice, zatímco produkt Ugiho reakce zůstává v čistém stavu navázaný na pryskyřici.The use of resin-bound isonitriles (IXa) or (XVIII) in the synthesis of compounds of formulas (I), (II), (III) or (V) is preferred over use of non-resin-bound isonitriles. The use of resin-bound isonitriles makes it possible to use an excess of reagents which accelerates the Ugi reaction. In contrast to solution procedures, it is also possible to remove these reagents easily by sequentially washing the resin, while the Ugi reaction product remains pure bound to the resin.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž teplota není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °CThe reaction takes place over a wide range of temperatures, and the temperature is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C

4 4 4 · * 4 4 44 4 4

4# 99 99 9 9 99 ·· teploty místnosti do asi okolo teploty místnosti.4 # 99 99 9 9 99 ·· room temperature to about room temperature.

do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od 100 °C , ještě výhodněji při teplotě Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.to about 150 ° C, preferably in the range of 100 ° C, even more preferably at a temperature The time required for the reaction to take place may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XVII) připravenou výš© uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo je-li to nutné, tak po oddesti1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z reakční směsi oddesti1 ováním rozpouštědla ve vakuu.The intermediate compound of formula (XVII) prepared as described above can be isolated from the reaction mixture by conventional means. The compounds can be isolated, for example, by distilling off the solvent from the reaction mixture in vacuo or, if necessary, after distilling off the solvent, the residue is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent and the solvent is then distilled off again. In addition, the product can, if desired, be further purified by various methods such as recrystallization, reprecipitation or various chromatographic methods, in particular column chromatography or preparative thin layer chromatography. Preferably, the intermediate compound is isolated from the reaction mixture by distilling off the solvent in vacuo.

Mez iproduktovou sloučeninu (XVII) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (I) reakcí s kyselinou a případně s baží, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny (Z¹), a došlo k následné cyklizaci. Tuto reakci znázorňuje schéma 2.The intermediate compound (XVII) can be converted to the compound of formula (I) by treatment with an acid and optionally a base, in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group (Z ¹ ), followed by cyclization. Scheme 2 illustrates this reaction.

(i) kyselina (ii) ohřev(i) acid (ii) heating

(I) (XVII)(XV)

Schéma 2 »9 9 9 » 9 9 9Scheme 2 »9 9 9» 9 9 9

9999

9 9 49 9 4

9 9 49 9 4

9 9 99 9 9

9 9 I9 9 I

9 99 přítomnosti kyseliny, není nijak omezen, lzeIt is possible to limit the presence of an acid

Výše uvedená reakce se provede v Druh použité kyseliny pro tuto reakci použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako Je kyselina chlorovodíkové nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trif1uoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the Type of Acid Used for this reaction using any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and to cyclize, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 2 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze Jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.In addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 2 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The type of base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ¹ may be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XVII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly.In cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XVII), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection in the form of an acid addition salt with a base to convert the acid addition salt to the corresponding free base . The type of base used for this reaction is not particularly limited. Any base commonly used to convert an acid addition salt to the corresponding free base can be used provided that the base does not adversely affect other portions of the molecule.

• · 9 ·• 9

9 ·9 ·

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 9 99

9 9 ·9 9 ·

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu.Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or diisopropylethylamine bound to polystyrene.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek Uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodi n.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z1) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-f1uorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z1) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include both acid labile amino protecting groups and base labile protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze sloučenin vzorce (I), kde R¹² znamená nový derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) je výhodné ·« ··*· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (I) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizaci za tvorby (I). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze meziproduktu vzorce (XIX) je znázorněné na schématu 3.The use of the new isonitrile-bound resin (IXa) in the synthesis of compounds of formula (I) wherein R ¹² is a new derivative of the bound isonitrile (IXa) resin is preferred. Compared to the use of non-resin-bound isonitriles. However, the use of compound (IXa) in the synthesis of compound (I) involves activation of a linking resin allowing cleavage of the bound resin and cyclization to form (I). The use of the new isonitrile-bound resin (IXa) in the synthesis of the intermediate of formula (XIX) is shown in Scheme 3.

Schéma 3Scheme 3

Aktivací benzamidové karbonylové skupiny sloučeniny (XIX) se získá meziprodukt (XX), kde Z² znamená karbamatovou chránící skupinu podporující snadné odštěpení z pryskyřice. Příklady karbamatových chránících skupin které mohou aktivovat benzamidovou skupinu zahrnují, s výhradou že nemají nežádoucí vliv na složky reakce, například terč.butyl-O-CQ- (BOC), benzyl~G~CO- (CBZ), Cl₃CCH₂-0~C0~ (Troc), (CH3)3SiCH₂CH2~0“”C0~ (TEOC), 1-methyl~1~(4-bifenylyl)~ ethyl-O-CO- (BPOC) a cykloalky1-0-C0-. Další chránící karbamatové skupiny zahrnují skupiny popsané v Protecting groups in Organic Synthesis Greene, 1981, str.223-49. Příklad aktivace benzamidové skupiny je znázorněn na schématu 4, kdeActivation of the benzamide carbonyl group of compound (XIX) yields intermediate (XX) wherein Z ² is a carbamate protecting group promoting easy cleavage from the resin. Examples of carbamate protecting groups that can activate a benzamide group include, subject to no adverse effect on the reaction components, for example tert-butyl-O-CQ- (BOC), benzyl-G-CO- (CBZ), Cl ₃ CCH ₂ -O -CO- (Troc), (CH3) 3 SiCH ₂ CH 2 -O-C0- (TEOC), 1-methyl-1- (4-biphenylyl) -ethyl-O-CO- (BPOC) and cycloalkyl-O-CO -. Other protecting carbamate groups include those described in Protecting groups in Organic Synthesis Greene, 1981, pp.223-49. An example of activation of the benzamide group is shown in Scheme 4, where

9 •9 99999 • 9,999

9 · ·9·9 · · 9 ·

9 99 9

9 9 99 9 9

9999

99

9 99 9

999 9999 9

99

2²X znamená vhodný prostředek pro zavedení chránící karbamatové skupiny, například (B0C)20.X ² is a suitable means for introducing a carbamate protecting group, for example (BOC) 20.

oO

Schéma 4Scheme 4

Reakční podmínky a použitá činidla pro aktivaci benzamidu Jsou stejná jako činidla a podmínky známé v oboru pro konverzi aminoskupiny na karbamatovou skupinu. Tento typ reakce se obvykle provádí v dichlormethanu v přítomnosti baze, například EtsN a katalytického množství DMAP (bližší údaje jsou uvedené v práci Protecting groups in Organic Synthesis Greene, 1981, str.223-49).The reaction conditions and reagents used to activate the benzamide are the same as those known in the art for converting an amino group to a carbamate group. This type of reaction is usually carried out in dichloromethane in the presence of a base, for example EtsN and a catalytic amount of DMAP (see Protecting groups in Organic Synthesis Greene, 1981, pp.223-49 for more details).

Spojovací záchytová pryskyřice se pak odštěpí v podmínkách umožňujících odstranění pryskyřice, zahrnujících reakci aktivované benzamidové sloučeniny (XX) s vhodným alkoxidem nebo hydroxidem za tvorby odpovídajícího a 1kylesterového derivátu nebo derivátu karboxylové kyseliny sloučeniny (XXI), kde R¹³ znamená například skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, feny! nebo cykloalkyl (Mjalli A.M.M., Sarshar S., Baiga T.J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943;Coupling the capture resin is then cleaved under conditions permitting the removal of the resin, comprising reacting the activated benzamide compound (XX) with an appropriate alkoxide or hydroxide to form the corresponding and 1kylesterového derivative or carboxylic acid derivative compound (XXI) wherein R ¹³ represents, for example, be a group H , alkyl, phenyl; or cycloalkyl (Mjalli AMM, Sarshar S, Baiga TJ, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943;

Elynn D.L., Zelle R.E., Grieco P.A., J.Org.Chem.1983, 48, 2424). Příklad odštěpení z pryskyřice je znázorněný na schématu 5:Elynn D.L., Zelle R.E., Grieco P.A., J. Org. Chem. 1983, 48, 2424). An example of resin cleavage is shown in Scheme 5:

• e ·«·· r• e · «·· r

0 · 000 · 00

0 0 0 • 0 0 0 00 0 0 • 0 0 0 0

0 0 0 00 0 0 0

00 000 • 00 00 00 0 0 0 «00 000 • 00 00 00

0 0 0 00 0 0 0

0 0 0 0 0 « 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00000 00 00

Schéma 5Scheme 5

Meziprodukt (XXI) lze pak převést na sloučeninu vzorce (I) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštédle, při vhodné teplotě, čímž se odstraní chránící skupina aminoskupiny (Z¹) a následuje cyklizace. Tato reakce je znázorněná na schématu 5.Intermediate (XXI) can then be converted to the compound of formula (I) by treatment with an acid, in a suitable solvent, at a suitable temperature to remove the amino protecting group (Z ¹ ) followed by cyclization. This reaction is shown in Scheme 5.

(j) kyselina (ií) ohřev(j) heating acid (s)

Schéma 6Scheme 6

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak, omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cykli žací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová;The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and to cyclize may be used, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid;

100 • 4 · 9 · 9 9 0 9 0 4 9 9 0 9 * · 9999100 • 4 · 9 · 9 9 0 9 0 4 9 9 0 9 * · 9999

99 990 990 99 99 organické kyseliny jako je kyselina trif1uoroctovš. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.99 990 990 99 99 organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 6 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.In addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 6 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The type of base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ^{1 may} be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodí n.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné Jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnujíThe type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include

101 • · ··· · jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2™(4-bifenylyl)~isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (EMOC).Both the acid-labile amino protecting groups and the base-labile protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2 ™ (4-biphenylyl) isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (EMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XVII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.In cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XVII), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection in the form of an acid addition salt with a base to convert the acid addition salt to the corresponding free base . The type of base used for this reaction is not particularly limited. Any base commonly used to convert an acid addition salt to the corresponding free base may be used provided that the base does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or diisopropylethylamine bound to polystyrene.

Podobně lze provést syntézu sloučeniny vzorce (I) na tuhém nosiči pomocí pryskyřice s navázaným isonitrilem vzorce (XVIII) s použitím reakčních podmínek popsaných pro schéma 1 a pro schéma 2.Similarly, synthesis of a compound of formula (I) on a solid support can be accomplished using an isonitrile-bound resin of formula (XVIII) using the reaction conditions described for Scheme 1 and Scheme 2.

Obecný způsob přípravy diketopiperazinů (II)General method of preparation of diketopiperazines (II)

O (li)O (li)

102.102.

• 9 i · ·• 9 i · ·

I » 9 • 9 · ·I »9 • 9 · ·

9 9 «9 9 «

Sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit aplikací nebo adaptací známých způsobů, t j . způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.The compounds of formula (II) may be prepared by application or adaptation of known methods, i. methods previously used or described in the literature, or methods of the invention.

Obecně lze sloučeniny vzorce (II), ve kterých R¹, R² , R³, R⁴ R⁵ a R⁹ které mají výše uvedený význam a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, připravit reakci aminokyseliny vzorce (XXII), kde R³, R⁴, R⁵ a Z¹ mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XV). kde R¹ a R⁹ mají výše uvedený význam, sloučeninou (XVI) kde R² má výše uvedený význam a sloučeninou (IX), kde R¹² má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle při teplotě rovné asi teplotě místnosti, kde uvedenou reakcí se získá meziprodukt (XXIII). Tato reakce je znázorněná na níže uvedeném schématu 7:In general, compounds of formula (II) wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ R ⁵ and R ⁹ as defined above and Z ¹ represents a suitable amino protecting group may be prepared by reacting an amino acid of formula (XXII) wherein R 1 ³ , R ⁴ , R ⁵ and Z ¹ are as defined above, with a compound of formula (XV). wherein R ¹ and R ⁹ are as defined above, compound (XVI) wherein R ² is as defined above, and compound (IX), wherein R ¹² is as defined above, in a suitable solvent at a temperature equal to about room temperature; yielding intermediate (XXIII). This reaction is shown in Scheme 7 below:

R³ 0R ³ 0

(XXII) o(XXII) o

R’^XR⁹ (XV)R ' ^X R ⁹

R¹²-NC r²-nh₂ (XVI) (i) rozpouštědloR ¹² -NC r ² -nh ₂ (XVI) (i) solvent

(XXIII) (ix)(XxIII) (ix)

Schéma 7Scheme 7

Reakční podmínky použité při syntéze sloučeniny (XXIII) která je znázorněná na schématu 7 jsou podobné podmínkám popsaným pro syntézu sloučeniny (XVII) která je znázorněná na schématu 1.The reaction conditions used in the synthesis of compound (XXIII) shown in Scheme 7 are similar to those described for the synthesis of compound (XVII) shown in Scheme 1.

Meziprodukt (XXIII) lze převést na sloučeninu vzorce (II) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě, vedoucí k odstranění chránící skupiny aminoskupinyIntermediate (XXIII) can be converted to the compound of formula (II) by treatment with an acid in a suitable solvent and at a suitable temperature to remove the amino protecting group

103 ·· ♦» • · · 1 * í* · * (Z¹) následované cyklizací. Tuto reakci znázorňuje níže uvedené schéma 8:103 ·· ♦ • • · Z (Z ¹ ) followed by cyclization. Scheme 8 below illustrates this reaction:

? R¹ R⁹H ^R'² ? R ¹ R ⁹ H ^R ' ²

RŘ⁵ R² o (i) kyselina (ii) ohřevR ⁵ R ² o (i) acid (ii) heating

O (II) (XXIII)O (II) XXIII

Schéma 8Scheme 8

Výš© uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in sítu, například přídavkem acety1ch1oridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization can be used, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetic chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 8 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskuRiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jakoIn addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 8 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The type of base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ^{1 may} be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as

104 « 4 «4 4444 ·104 «4« 4,444 ·

44

amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a di©thylamin.ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět, reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C , výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C , ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce můž© také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hod i n.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terc.butoxykarbonyl (BOC) a 2~(4-bifenylyl)-isopropoxykarbony! (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include both acid labile amino protecting groups and base labile protecting groups. Preferred acid labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl; (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli sIn cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XXII), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection in the form of an acid addition salt with a base to convert the acid addition salt to the corresponding free base . The type of base used for this reaction is not particularly limited. Any base conventionally used to convert an addition salt with a

105 kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX, Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.105 with an appropriate free base, provided that the base does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or polystyrene-bound diisopropylethylamine.

Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze sloučenin vzorce (XXII), kde Rl² znamená nový derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem Je výhodné ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (II) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizací za tvorby (II). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze meziproduktu vzorce (XXIII) je znázorněné na schématu 9.The use of a new isonitrile-bound resin (IXa) in the synthesis of compounds of formula (XXII) wherein R ¹² is a new isonitrile-bound resin derivative is preferred over the use of non-resin-bound isonitriles. However, the use of compound (IXa) in the synthesis of compound (II) involves activation of a linking resin allowing cleavage of the bound resin and cyclization to form (II). The use of the new isonitrile-bound resin (IXa) in the synthesis of the intermediate of formula (XXIII) is shown in Scheme 9.

oO

R¹'^'R⁹ (XV)R ¹ '^' R ⁹

H (XXIII)H (XXIII)

Schéma 9Scheme 9

Reakční podmínky a izolace produktu v reakci podle schématu 9 jsou podobné podmínkám a způsobům uvedeným pro syntézu sloučeniny (XIX) znázorněné výše ve schenatu 3.The reaction conditions and product isolation in the reaction of Scheme 9 are similar to those described for Scheme 3 above for the synthesis of compound (XIX).

106 «0 ··107 «0 ··

A ♦ * ♦ ♦ * · · * · · « 00 ··♦ ♦ ♦ ♦ · · · · · · 00

Benzamidová sloučenina (XXIII) se pak aktivuje pro následující nukleofilní štěpení konverzí meziproduktu (XXIV) za podmínek podobným podmínkách popsaným pro syntézu meziproduktu (XX). Konverzi sloučeniny (XXIII) na sloučeninu (XXIV) znázorňuje schéma 10.The benzamide compound (XXIII) is then activated for subsequent nucleophilic cleavage by conversion of intermediate (XXIV) under conditions similar to those described for the synthesis of intermediate (XX). The conversion of compound (XXIII) to compound (XXIV) is shown in Scheme 10.

(XXIII)(XXIII)

oO

Schéma 10Scheme 10

Spojovací záchytová pryskyřice se pak odštěpí v podmínkách umožňujících odstranění pryskyřice, zahrnující reakci aktivované benzamidové sloučeniny (XXIV) s vhodným alkoxidem nebo hydroxidem za tvorby odpovídajícího alkylesterového derivátu nebo derivátu karboxylová kyseliny sloučeniny (XXV), kde R¹³ znamená například skupinu ze skupiny zahrnující H, alkyl, feny! nebo cykloalkyl (Mjalli A.M.M., Sarshar S., Balga T.J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943; Flynn D.L., Zelle R.E., Grieco P.A., J.Org.Chem.1983, 48, 2424). Příklad odštěpení z pryskyřice je znázorněný na reakčním schématu 11:The linking capture resin is then cleaved under conditions allowing removal of the resin, comprising reacting the activated benzamide compound (XXIV) with a suitable alkoxide or hydroxide to form the corresponding alkyl ester or carboxylic acid derivative of compound (XXV), wherein R ¹³ is, for example, H; alkyl, phenyl; or cycloalkyl (Mjalli AMM, Sarshar S., Balga TJ, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943; Flynn DL, Zelle RE, Grieco PA, J. Org. Chem. 1983, 48, 2424). An example of resin cleavage is shown in Reaction Scheme 11:

107 ·· 999 9 * • · 9 «99 • · · τ «9 · · *107 ·· 999 9 * • 9 9 99 · 9 9

9 9 · *9 9 · *

99 ··· » «9 ·· • 9 9 *99 ··· »« 9 ·· • 9 9

9· *9 · *

9 9 9 • 9 9 99 9 9

9·9 ·

(XXIV) (i)NaOR¹³, R^I3OH:THF, 1:1(XXIV) (i) NaOR ^13, R ^I3 OH: THF, 1: 1

O (XXV)O (XXV)

Schéma 11Scheme 11

Meziprodukt (XXV) lze pak převést na sloučeninu vzorce (II) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle, při vhodné teplotě, čímž se odstraní chránící skupina aminoskupiny (Z¹), a když R³ znamená chránící skupinu aminoskupiny tak se rovněž odstraní. Meziprodukt po deprotekci se pak cyklizuje. Tuto reakci znázorňuje schéma 12.Intermediate (XXV) can then be converted to the compound of formula (II) by treatment with an acid, in a suitable solvent, at a suitable temperature to remove the amino protecting group (Z ¹ ), and when R ³ is an amino protecting group, it is also removed. The intermediate after deprotection is then cyclized. Scheme 12 illustrates this reaction.

R O _R1 _R9RO _R 1 _R 9

Z¹'Z ¹ '

ORSTEED

R⁴R⁵ R² (}) kyselina (i i) ohřevR ⁴ R ⁵ R ² (}) acid (ii) heating

OO

RR

).N ,R) .N, R

R¹ R ¹

R⁹ (XXV) (H)R ⁹ (XXV)

Schéma 12Scheme 12

Reakční podmínky a reakční činidla použité k přípravě sloučeniny (II) podle schématu 12 jsou podobné podmínkám aThe reaction conditions and reagents used to prepare the compound (II) of Scheme 12 are similar to those of a

108108

4·· • 44 ·· • 4

44

4 • · 4 · · · ·4 · · 4 · · · ·

4 4 ♦4 4 ♦

4 · 4 · 4 * činidlům popsaným pro přípravu sloučeniny (1) podle schématu .4 · 4 · 4 * reagents described for the preparation of compound (1) according to the scheme.

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXV) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou baží. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.In cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XXV), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection in the form of an acid addition salt with a base to convert the acid addition salt into the corresponding free base. . The type of base used for this reaction is not particularly limited. Any base commonly used to convert an acid addition salt to the corresponding free base can be used provided that the base does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or diisopropylethylamine bound to polystyrene.

Obecný způsob přípravy ketopiperazinových a dihydrochinoxa 1inonových derivátů obecného vzorce (III):General process for the preparation of ketopiperazine and dihydroquinoxaquinone derivatives of formula (III):

Sloučeniny obecného vzorce (III) lze připravit.aplikací nebo adaptací známých způsobů, tj. způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.Compounds of formula (III) may be prepared by application or adaptation of known methods, i.e., methods previously used or described in the literature, or methods of the invention.

Obecně lze sloučeniny vzorce (III), ve kterých n, R¹, R³,In general, compounds of formula (III) in which n, R ¹ , R ³ ,

109109

9 · 9 9 · 4 • · 9 » 9 · • 99 9 «9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9·9· ·9 · 9 · ·

99 999 9 • » ·99,999 9 • »·

9 99 9

9 9 · • 9 99 9 · 9 9

99

R⁹ , R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ mají výše uvedený význam, lze připravit třístupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI), kde R¹⁶ má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XXVII), kde n, R³, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, se sloučeninou vzorce (XV), kde R¹ a R⁹ mají výše uvedený význam, a sloučeninou (IX), kde R¹² má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle při teplotě rovné asi teplotě místnosti, kde uvedenou reakcí se získá meziprodukt (XXVIII), ve kterém n, R¹, R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵,R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are as defined above, can be prepared by a three-step process in one pot by reacting a compound of formula (XXVI) where R ¹⁶ is as defined above with a compound of formula (XXVII) wherein n, R ³ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are as defined above and Z ¹ is a suitable amino protecting group, with a compound of formula (XV) wherein R ¹ and R ⁹ are as defined above, and the compound of formula (IX), wherein R ¹² is as defined above, in a suitable solvent at a temperature equal to about room temperature, wherein said reaction yields intermediate (XXVIII) wherein n, R ¹ , R ³ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ^{11, R12, R14, R15,}

R¹⁶ a Z¹ mají výše uvedený význam. Obecným způsobem znázorňuje tuto reakci schéma 13 uvedené níže:R ¹⁶ and Z ¹ are as defined above. In general, Scheme 13 below illustrates this reaction:

O r’⁶^oh (XXVI) r^iAr⁹ (XV)O R ^'6 = OH (XXVI), r r ^{9 iA} (XV)

RR

12.12.

•NC (IX) (i) rozpouštědloNC (IX) (i) solvent

(XXVIII) (XXVII)(XXVIII)

Schéma 13Scheme 13

Reakční podmínky použité při syntéze sloučeniny (XVIII), která je znázorněná na schématu 13, jsou podobné podmínkám popsaným pro syntézu sloučeniny (XVII) která je znázorněná na schématu 1.The reaction conditions used in the synthesis of compound (XVIII) shown in Scheme 13 are similar to those described for the synthesis of compound (XVII) shown in Scheme 1.

Meziprodukt (XXVIII) lze převést na sloučeninu vzorce (III) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a přiIntermediate (XXVIII) can be converted to the compound of formula (III) by reaction with an acid in a suitable solvent and

110 vhodné teplotě, vedoucí k odstranění chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) následované cyklizaei. Tuto reakci znázorňuje níže uvedené schéma 14:110 at an appropriate temperature to remove the amino protecting group (Z ¹ ) followed by cyclization. Scheme 14 below illustrates this reaction:

(XXVIII) (j) kyselina (i i) ohřev(XXVIII) (j) acid (i) heating

Schéma 14Scheme 14

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaei za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny Jako je kyselina trif1uoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylohloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization may be used provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 14 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z1 labilní vůči bázi zaIn addition to carrying out the reaction shown in Scheme 14 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The type of base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove the base-labile amino protecting group Z1 may be used.

111111

0·09 ·0 · 09 ·

9 · ··9 · ··

9 9 99 9 9

9 9 · ·9 9 · ·

0 0 9 ·0 0 9 ·

9- ·· « · ·9- ·· «· ·

předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.provided that this base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodi n.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést, následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups that can be removed and carried out, followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates, are preferred. Examples of amino protecting groups include both acid labile amino protecting groups and base labile protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XVII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla ediční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. DruhIn cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XVII), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection in the form of an acid addition salt with a base to convert the acid addition salt to the corresponding free base . Species

112112

499944 » 4 · · · · • · · ♦· 94 9 4 4 4499944 »4 9 94 94 4 4 4

9« · 9 4 4 4 4 • 4 4« 4 9 4 9 9 9 99 · · 9 4 4 4 4 • 4 4 4 4 9 4 9 9 9 9

4 4 9 4 · 4 9 4 9 «4 49 494 494 4· 94 použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou baží obvykle užívanou k převedení adiční soli s kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu.4 4 9 4 · 4 9 4 9 «4 49 494 494 4 · 94 The base used for this reaction is not particularly limited. Any base commonly used to convert an acid addition salt to the corresponding free base may be used provided that the base does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or diisopropylethylamine bound to polystyrene.

Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze sloučenin vzorce (XXVIII), kde R¹² znamená nový derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem je výhodné ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (III) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizaci za tvorby (III). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (IXa) při syntéze meziproduktu vzorce (XXIX) je znázorněné níže na schématu 15.The use of a new isonitrile-bound resin (IXa) in the synthesis of compounds of formula (XXVIII) wherein R ¹² is a new isonitrile-bound resin derivative is advantageous compared to the use of non-resin-bound isonitriles. However, the use of compound (IXa) in the synthesis of compound (III) involves activation of a linking resin allowing cleavage of the bound resin and cyclization to form (III). The use of the new isonitrile-bound resin (IXa) in the synthesis of the intermediate of formula (XXIX) is shown below in Scheme 15.

(XXIX) o(XXIX) o

Schéma 15Scheme 15

Reakční podmínky a izolace produktu v reakci podleReaction conditions and isolation of the product in the reaction according to

113 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9113 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99 schématu 15 jsou podobné podmínkám a způsobům uvedeným pro syntézu sloučeniny (XIX) znázorněné výše ve schenatu 3.Scheme 15 is similar to the conditions and methods set forth for the synthesis of compound (XIX) shown in Scheme 3 above.

Benzamidová sloučenina (XXIX) se pak aktivuje pro následující nukleofilní štěpení konverzí na meziprodukt (XXX) za podmínek podobných podmínkám popsaným pro syntézu meziproduktu (XX). Konverzi sloučeniny (XXIX) na sloučeninu (XXX) znázorňuje schéma 16.The benzamide compound (XXIX) is then activated for subsequent nucleophilic cleavage by conversion to intermediate (XXX) under conditions similar to those described for the synthesis of intermediate (XX). The conversion of compound (XXIX) to compound (XXX) is shown in Scheme 16.

(XXX)(XXX)

Schéma 16Scheme 16

Spojovací záchytové pryskyřice se pak odštěpí v podmínkách umožňujících odstranění pryskyřice, zahrnující reakci aktivované benzamidové sloučeniny (XXX) s vhodným alkoxidem nebo hydroxidem za tvorby odpovídajícího alkyl esterového derivátu nebo derivátu karboxylové kyseliny sloučeniny (XXXI), stejným způsobem jaký Je popsaný pro výše uvedenou syntézu sloučeniny (XXV). Příklad odštěpení z pryskyřice je znázorněný na reakčním schématu 17:The coupling capture resins are then cleaved under conditions allowing removal of the resin, comprising reacting the activated benzamide compound (XXX) with a suitable alkoxide or hydroxide to form the corresponding alkyl ester derivative or carboxylic acid derivative of compound (XXXI), in the same manner as described above for compound synthesis. (XXV). An example of resin cleavage is shown in Reaction Scheme 17:

(xtx) o(xtx) o

AAND

114 *· ···· · φ ·· ·· • * « ·9 ·Φ · · · ·114 · φ * * * * * «« «« «« «

Φ Φ · · Φ Φ · « * • · · 9 · ΦΦΦΦΦΦ • ••Φ Φ Φ · · · · ·· ·· ··· «·♦ ·« ··* Φ · «Φ« 9 9 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Meziprodukt (XXXI) lze pak převést na sloučeninu vzorce (III) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle, při vhodné teplotě, čímž se odstraní chránící skupina aminoskupiny (Z¹)» a když R³ znamená chránící skupinu aminoskupiny tak se rovněž odstraní. Meziprodukt po deprotekcí se pak cyklizuje na produkt (III). Tuto reakci znázorňuje schéma 18.Intermediate (XXXI) can then be converted to the compound of formula (III) by treatment with an acid, in a suitable solvent, at a suitable temperature to remove the amino protecting group (Z ¹ ) a and when R ³ is an amino protecting group. The intermediate after deprotection is then cyclized to the product (III). Scheme 18 illustrates this reaction.

(i) kyselina (ii) ohřev(i) acid (ii) heating

Schéma 18Scheme 18

Reakční podmínky a reakční činidla použité k přípravě sloučeniny (III) podle schématu 12 Jsou podobné podmínkám a činidlům popsaným pro přípravu sloučeniny (1) podle schématuThe reaction conditions and reagents used to prepare compound (III) of Scheme 12 are similar to those described for the preparation of compound (1) of Scheme 12.

6.6.

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXV) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekcí, který je ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli sIn cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XXV), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection in the form of an acid addition salt with a base to convert the acid addition salt to the corresponding free base . The type of base used for this reaction is not particularly limited. Any base conventionally used to convert an addition salt with a

115 • 9 9999 9 9 99 99 ·· 9 99 99 9999115 • 9,999 9,999,999 ·· 9,999,999,999

999 9 9 9999 • 9 99 9 999*49999 9 9,999 • 9,999,999 * 49

9999 9 9 9 9 9 9 ·· ·« 999 999 99 99 kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu.9999 9 9 9 9 9 9 ·· · «999 999 99 99 with the corresponding free base, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or diisopropylethylamine bound to polystyrene.

Použití pryskyřice s navázaným isonitrilem (XVIII) při syntéze sloučenin vzorce (XXVIII), kde R¹² znamená derivát pryskyřice s navázaným isonitrilem je výhodné ve srovnání s použitím isonitrilů nenavázaných na pryskyřici. Nicméně použití sloučeniny (IXa) při syntéze sloučeniny (III) zahrnuje aktivaci spojovací pryskyřice umožňující odštěpení navázané pryskyřice a cyklizací za tvorby (III). Použití nové pryskyřice s navázaným isonitrilem (XVIII) při syntéze meziproduktu vzorce (XXXII) je znázorněné níže na schématu 19.The use of an isonitrile-bound resin (XVIII) in the synthesis of compounds of formula (XXVIII) wherein R ¹² is a derivative of an isonitrile-bound resin is preferable to the use of non-resin-bound isonitriles. However, the use of compound (IXa) in the synthesis of compound (III) involves activation of a coupling resin allowing cleavage of the bound resin and cyclization to form (III). The use of the new isonitrile-bound resin (XVIII) in the synthesis of the intermediate of formula (XXXII) is shown below in Scheme 19.

,»+o„ (XXVI), »+ O '(XXVI)

(XXVII)(XXVII)

(XVIII)(XVIII)

Schéma 19Scheme 19

Reakční podmínky použité pro syntézu sloučeniny (XXXII) schématu 15 jsou podobné podmínkám a způsobům uvedeným pro syntézu sloučeniny (XVII) znázorněné výše ve schenatu 1.The reaction conditions used to synthesize compound (XXXII) of Scheme 15 are similar to those described for Scheme 1 above for the synthesis of compound (XVII).

116 · 9 · 9 9 9 9 9 · 99 • 9 9 99 · 9 9999116 · 9 · 9 9 9 9 9 · 99 • 9 9 99 · 9 9999

9 9 9 9 99999 9 9 9 9999

99 9 99999999 9 999999

9999 9 9 999·9999 9 9,999 ·

99 999 999 99 9999 99 99 99 99

Meziprodukt (XXXII) lze převést na sloučeninu vzorce (III) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě vedoucí k odstranění chránící skupiny aminoskupiny a k následné cyklizaci. Tuto reakci znázorňuje schéma 20.Intermediate (XXXII) can be converted to the compound of formula (III) by treatment with an acid in a suitable solvent and at a suitable temperature to remove the amino protecting group and subsequent cyclization. Scheme 20 illustrates this reaction.

Schéma 20Scheme 20

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako Je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylch1oridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization can be used provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 20 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny provést za bazických podmínek, pokud Z1 je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi . Druh použité baze pro tuto reakci není nijakIn addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 20 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group may be performed under basic conditions if Z 1 is a base labile amino protecting group. The kind of base used for this reaction is not at all

11?11?

«· ···· · * ·· ·· • · 9 99 ·· · » · · • · · · 9 9 9 9 9«9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

99 999 999 99 99 omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.99 999 999 99 99, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ¹ may be used provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné Jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady chránících skupin aminoskupiny zahrnují jak chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině tak chránící skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include both acid labile protecting groups and base labile protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

V případech, kdy se k odstranění chránící skupiny aminoskupiny ve sloučenině (XXXII) použijí kyselé podmínky, může být nutné zpracovat meziprodukt po deprotekci, který jeIn cases where acidic conditions are used to remove the amino protecting group in compound (XXXII), it may be necessary to treat the intermediate after deprotection which is

118 é · · * · • · · · • · · • · · · • · · · ·· ·· · • ·* H ·· · · · · ♦ 9 9 9 9118 · * * H 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9 99

999 99 ·· ve formě adiční soli s kyselinou, s baží, aby se převedla adiční sůl s kyselinou na odpovídající volnou bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezený. Lze použít každou bázi obvykle užívanou k převedení adiční soli © kyselinou na odpovídající volnou bázi za předpokladu, že tato baze neovlivní nežádoucím způsobem další části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin, diethylamin, diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu nebo bazický DOWEX. Výhodné baze zahrnují diethylamin, bazický DOWEX nebo diisopropylethyl amin navázaný na polystyrenu.999 99 ·· in the form of an acid addition salt, with a base to convert the acid addition salt to the corresponding free base. The type of base used for this reaction is not particularly limited. Any base commonly used to convert an acid addition salt to the corresponding free base can be used provided that the base does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable bases include ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine, diethylamine, polystyrene-bound diisopropylethylamine or basic DOWEX. Preferred bases include diethylamine, basic DOWEX or diisopropylethylamine bound to polystyrene.

Obecný způsob přípravy dihydroimidazolových derivátů obecného vzorce (IV)General process for preparing dihydroimidazole derivatives of general formula (IV)

Obecně Je možné sloučeniny vzorce (IV) ve kterých R², R⁹, R10, R11_t R1 2. * _a R16 mají význam uvedený výše, připravovat třístupňovým způsobem v Jedn,é nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) ve kterém R¹⁶ má význam uvedený výše se sloučeninou vzorce (XXXIII), ve kterém R⁹, R¹⁰ a R¹¹ mají význam uvedený výše a Z¹ znamená chránící skupinu aminoskupiny, se sloučeninou vzorce (IX) ve kterém R¹² má výše uvedený význam, a se sloučeninou (XVI), kde R² má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XXXIV), i i y ·· «»»· · 4 * · · • · · ·In general, compounds of formula (IV) wherein R ^2, R ^9, R 10, R 11, R 1 _t 2. * _and R16 are as defined above, prepared in three stages in single, é vessel reacting a compound of formula (XXVI) wherein R ¹⁶ is as defined above with a compound of formula (XXXIII) wherein R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ are as defined above and Z ¹ is an amino protecting group, a compound of formula (IX) wherein R ¹² is as defined above, and a compound (XVI), wherein R ² is as defined above, in a suitable solvent at about room temperature, to give intermediate compound (XXXIV), 4 '

9 9 99 9 9

9999

99

9 999 99

9 • · <«·· ··» • 4 • ·9 • 4

4 • · ·4 • · ·

• 4• 4

kde R², R®, R¹⁰, R¹¹, R1², 21, a Tato obecná reakce Je znázorněnawherein R ² , R ®, R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , 21, and This general reaction is depicted

R¹⁶ mají výše uvedený význam, níže na schématu 21:R ¹⁶ are as defined above, below in Scheme 21:

Schéma 21Scheme 21

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp.,The type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or the reagents used (see Waki et al.

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy Jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexafluor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako di methylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,J. Am. Chem., 1977, 6075-6077). Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water,

1-methyl-2-pyrrolidin, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. 2 uvedených rozpouštědel Jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.1-methyl-2-pyrrolidine, diethylphosphite, tetramethylsulfone, dimethylsulfoxide, acetonitrile and pyridine. The solvents mentioned are alcohols.

Druh použitěho isonitrilu podle výše uvedeného reakčního schématu 21 není nijak, omezen. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzyl isokyanid., butylisokyanid,The type of isonitrile used according to Scheme 21 above is not particularly limited. Examples of suitable isonitriles include benzyl isocyanide, butyl isocyanide,

120 di ethyl i sokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyanid,120 diethyl isocyanomethylphosphonate, cyclohexyl isocyanide,

2,6-d i methyl feny1 i sokyanid, methyl i sokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat.2,6-dimethylphenyl isocyanide, methylisocyanacetate, isopropylisocyanide, and 1,1,3,3-tetramethylbutylisocyanide. Preferred isonitriles include benzylisocyanide, butylisocyanide, diethylisocyanomethylphosphonate.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin,The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours,

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XXXIV) připravenou výše uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddesti1 ováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo Je-li to nutné, tak po oddesti 1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět z extraktu oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li. to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z reakční směsi oddesti1 ováním rozpouštědla ve vakuu.The intermediate compound of formula (XXXIV) prepared as described above can be isolated from the reaction mixture by conventional means. The compounds can be isolated, for example, by distilling off the solvent from the reaction mixture in vacuo, or, if necessary, after distilling off the solvent, the residue is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent and the solvent is then distilled off from the extract again. In addition, the product is possible, if any. if desired, further purified by various methods such as recrystallization, reprecipitation or various chromatographic methods, in particular column chromatography or preparative thin layer chromatography. Preferably, the intermediate compound is isolated from the reaction mixture by distilling off the solvent in vacuo.

Meziprodukt (XXXIV) lze konvertovat na sloučeninuIntermediate (XXXIV) can be converted to the compound

I Ο ί • · · · · φ • · · • 5 ·_# • · · · α* »· • φ ·* ·♦I Ο ί • · · · · · · φ • • • _# 5 · · · · α * »• φ · · · * ♦

9 · · Φ · · · • · · φ · « • · · · · Φ Φ9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Φ · · · · · φ·φ 99 9 99 9 9 vzorce (IV) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny, načež následuje cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 22.The formula (IV) is reacted with an acid, in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group, followed by cyclization. Scheme 22 illustrates this reaction.

Schéma 22Scheme 22

Cyklizace aminu se sejmutou chránící skupinou na dihydroimidazol probíhá v průměru s výtěžkem asi 66 % vzhledem k možnému dihydroimidazolovému produktu. Zbývající necy.kl izované aminy se odstraní ve stupni zachycujícím tyto aminy probíhajícím v roztoku za přidání PS-DIEA nebo PS-tris(2-aminoethyl)aminu (6 ekv.) a PS NCO (3 ekv.) v dichlorethanu (Booth R.J., Hodges J.C., J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4882; Elynn D.L., Crich J.Z., Devraj R.V., Hockerman S.L., Parlow J.J., South M.S., Woodward S.J., Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4874. Činidla jsou dostupná u firmy Argonaut^ technologies (PS-DIEA - diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu)).Cyclization of the deprotected amine to the dihydroimidazole proceeds on average with a yield of about 66% relative to the possible dihydroimidazole product. Remaining uncleaned amines was removed in the solution-capturing step by addition of PS-DIEA or PS-tris (2-aminoethyl) amine (6 eq) and PS NCO (3 eq) in dichloroethane (Booth RJ, Hodges JC, J. Am.Chem.Soc., 1997, 119, 4882. Elynn DL, Crich JZ, Devraj RV, Hockerman SL, Parlow JJ, South MS, Woodward SJ, Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4874. Reagents are available from Argonaut® technologies (PS-DIEA - polystyrene-bound diisopropylethylamine)).

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za • 9The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid-labile protecting group and to cyclize to form an acid may be used.

9«9 «

99 9999 99

99 * 99 ·99 * 99 ·

9 4f9«9 4f9 «

9 « 9 9 9 «9 9 9 9

9 ·9«9 ©99 9 9 9 «9 « 9 předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako je kyselina chlorovodíkové nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trif1uoroctové, Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylch1oridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.9 · 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 provided that this acid does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 22. v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.In addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 22 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ¹ can be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupinyThe type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, protecting groups are preferred

123123

• ♦ · c • 4 · · *, · · · * • · · · < ·· aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaei nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Výhodné příklady chránících skupin aminoskupiny labilních vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-~bifenyl yl )-isopropoxykarbonyl (BPOC).The amino groups which can be removed and subsequently cyclized to the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Preferred examples of acid labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4- biphenyl yl) -isopropoxycarbonyl (BPOC).

Rovněž se předpokládá, že je možné provést syntézu sloučeniny (IV) na tuhém nosiči s použitím Ugiho komponenty navázané na pryskyřici (XII), (IXa), (XV) nebo (XXXIII) s použitím obdobných reakčních podmínek jaké jsou uvedené výše.It is also contemplated that it is possible to perform the synthesis of compound (IV) on a solid support using a resin-bound Ugi component (XII), (IXa), (XV) or (XXXIII) using reaction conditions similar to those described above.

Obecný způsob přípravy laktamových derivátů obecného vzorce (V)General process for preparing lactam derivatives of general formula (V)

(V)(IN)

Obecně je možné sloučeniny vzorce (V) kde p, R¹, R²,In general, compounds of formula (V) wherein p, R ¹ , R ² ,

R³, R⁹, R¹⁴, R¹⁵, a R¹⁶ mají význam uvedený výše, připravovat třístupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) kde R¹⁶ má význam uvedený výše se sloučeninou vzorce (XXXV), kde p, R³, R®, R¹⁴, R¹⁵ a Z¹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XVI) kde R² mé výše uvedený význam, a se sloučeninou (XVIII), ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XXXVI), kde p, R³, R^s, R1⁴, R¹⁵, R16 a Z¹ mají výše uvedený význam. Tato obecné reakce jeR ³ , R ⁹ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , and R ¹⁶ are as defined above, prepared in a three-step process in one pot by reacting a compound of formula (XXVI) wherein R ¹⁶ is as defined above with a compound of formula (XXXV) wherein p, R ³ , R ®, R ¹⁴ , R ¹⁵ and Z ¹ are as defined above, with a compound of formula (XVI) wherein R ^{2 is} as defined above, and with compound (XVIII), in a suitable solvent at about room temperature to give intermediate compound (XXXVI) where p, R ^{3, R,} R 1 ^4, R ^15, R 16 and Z ¹ are as defined above. This general reaction is

I Z.H· • 9 'I Z.H · 9 '

9 99 99 99 9

9 9 9 9 9 9

(XXXVI)(XXXVI)

Schéma 23Scheme 23

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp. ,The type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or the reagents used (see Waki et al.

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trif1uorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,J. Am. Chem., 1977, 6075-6077). Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water,

1-methyl-2-pyrroli din, diethylfosforitan, tetramethylsu1fon, di methyl sulfoxid, acetonitril a pyridin. 2 uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.1-methyl-2-pyrrolidine, diethyl phosphite, tetramethylsulfone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and pyridine. Of these solvents, alcohols are preferred.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 ®C do asi 150 ®C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotěThe reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably in the range of room temperature to about 100 ° C, even more preferably at a temperature of

25 «ι okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.25 ° okolo around room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Meziprodukt (XXXVI) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (V) reakcí s kyselinou nebo s baží, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 24 uvedené níže.Intermediate (XXXVI) can be converted to a compound of formula (V) by reaction with an acid or a base, in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group and undergo subsequent cyclization. This reaction is illustrated in Scheme 24 below.

Schéma 24Scheme 24

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako Je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. KyselinyThe above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization may be used, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. Acids

126 použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodné se použijí bezvodé kyseliny.126 used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Anhydrous acids are preferred.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykl® od 3 do 36 hodin.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné, chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč,butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include both acid labile and base labile amino protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include target, butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

Podobně je možné provést syntézu sloučeniny (V) na tuhém nosiči s použitím pryskyřice s navázaným isonitrilem vzorce (IXa) a s použitím obdobných podmínek reakce jaké jsou uvedené pro schémata 15-18.Similarly, it is possible to synthesize compound (V) on a solid support using an isonitrile-bound resin of formula (IXa) and using reaction conditions similar to those shown in Schemes 15-18.

27 ·· «··· • · · • · ·27 ·· «···

Podobně lze syntézu sloučeniny (V) provést v roztoku s použitím isonitrilu nenavázaného na pryskyřici.Similarly, the synthesis of compound (V) can be carried out in solution using non-resin bound isonitrile.

Obecný způsob přípravy derivátů 1,4-benzodiazepin~2,5-dionu a diketopiperazinu obecného vzorce (VI):General process for the preparation of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione and diketopiperazine derivatives of formula (VI):

Obecně je možné sloučeniny vzorce (VI.) ve kterých Rj , R², R³, RJ⁰, R¹¹, R'¹², R1⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený výše, připravovat reakcí sloučeniny vzorce (XIV) kde R³, R¹⁰,In general, compounds of formula (VI) wherein R 1, R ² , R ³ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ and R ¹⁵ are as defined above may be prepared by reacting a compound of formula (XIV) wherein R ³ , R ¹⁰ ,

R1¹, R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený výše a Z1 znamená vhodnou chránící skupinu aminu, se sloučeninou vzorce (XXXVII), kde R1 a R⁹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XVI) ve kterém R² má význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) ve kterém R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aroyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl , heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklyl; ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XXXVIII), kde R¹, R², R³, R⁹ , R¹⁰, R11, Rj ² , R1⁴, R¹³ a Z¹ mají výše uvedený význam. Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 25:R ¹¹ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are as defined above and Z 1 is a suitable amine protecting group, with a compound of formula (XXXVII), wherein R 1 and R ⁹ are as defined above, with a compound of formula (XVI) wherein R ² is as defined above above, and with a compound of formula (IX) wherein R ¹² is hydrogen, alkyl, aroyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclyl; in a suitable solvent at about room temperature to give intermediate compound (XXXVIII) wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁹ , R ¹⁰ , R 11, R ¹² , R ¹⁴ , R ¹³ and Z ¹ are as defined above. . This general reaction is illustrated below in Scheme 25:

I Z <5I Z <5

0 0 9 990 0 9 99

9 99 9

9 ·9 ·

9 9 9 · 9 99 9 9

9999

9· 999 · 99

9 9 99 9 9

9 9 ·9 9 ·

9 9 9 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

(i) rozpouštědlo (XIV) (XXXVII) —nh₂ (XVI)(i) Solvent (XIV) (XXXVII) —nh ₂ (XVI)

(XXXVIII)(XXXVIII)

Schéma 25Scheme 25

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp.,The type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or the reagents used (see Waki et al.

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla Jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,J. Am. Chem., 1977, 6075-6077). Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water,

1-methyl-2-pyrrolidin, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. 2 uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.1-methyl-2-pyrrolidine, diethylphosphite, tetramethylsulfone, dimethylsulfoxide, acetonitrile and pyridine. Of these solvents, alcohols are preferred.

Druh použitého isonitrilu (R¹²~NC) v reakcích podle výše uvedeného schématu není nijak omezen s tou výhradou, že nemá nežádoucí vliv pro danou reakci. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzy!isokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethy!fosfonat, cyklohexylisokyanid,The kind of isonitrile used (R ¹² -NC) used in the reactions of the above scheme is not particularly limited provided that it has no adverse effect on the reaction. Examples of suitable isonitriles include benzyl isocyanide, butyl isocyanide, diethyl isocyanomethyl phosphonate, cyclohexyl isocyanide,

129 * · ·130 * · ·

9 9 · ♦· · ·*9 9 · ♦ · · ·

2.6- di methyl feny!i sokyani d, methyl i sokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3~tetram©thylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují cyklohexylisokyanid,2,6-dimethylphenyl isocyanate, methyl isocyanacetate, isopropyl isocyanide, and 1,1,3,3-tetramethylbutyl isocyanide. Preferred isonitriles include cyclohexyl isocyanide,

2.6- dimethylfenylisokyanid, isopropylkyanid a2,6-dimethylphenyl isocyanide, isopropylcyanide and

1,1,3,3-tetramethylbutyli sokyani d.1,1,3,3-tetramethylbutyl isocyanate d.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XXXVIII) připravenou výše uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddesti1 ováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo Je-li to nutné, tak po oddesti1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem němísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět z extraktu oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizace, reprecipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména chromatografie na sloupci nebo preparatívní chromatografie na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje z reakční směsi oddesti1 ováním rozpouštědla ve vakuu.The intermediate compound of formula (XXXVIII) prepared as described above can be isolated from the reaction mixture by conventional means. The compounds can be isolated, for example, by distilling off the solvent from the reaction mixture under vacuum, or, if necessary, after distilling off the solvent, the residue is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent and the solvent is then distilled off from the extract again. In addition, the product can, if desired, be further purified by various methods such as recrystallization, reprecipitation or various chromatographic methods, in particular column chromatography or preparative thin layer chromatography. Preferably, the intermediate compound is isolated from the reaction mixture by distilling off the solvent in vacuo.

Meziprodukt (XXXVIII) lze konvertovat na sloučeninuIntermediate (XXXVIII) can be converted to the compound

130 • · 9 9 9 · • 9 · • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 · • 9 99130 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9

9 9 99 9 9

9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 vzorce (VI) reakcí s kyselinou nebo s baží, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 26 uvedené níže.9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 of formula (VI) by reaction with an acid or a base, in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group and undergo subsequent cyclization. This reaction is illustrated in Scheme 26 below.

(XXXVIII) (VI)(XXXVIII) VI

Schéma 26Scheme 26

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny Jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíkové. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization may be used, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak *In addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 26 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The kind of base used for this reaction is not *

131 ·· ···· · · • · · · · · · • · w · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··· omezen, lze použít každou baží obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.131 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · used to remove the base labile amino protecting group Z ¹ , provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

·· · ··· · ·

«· ♦ ·«· ♦ ·

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace mezi produktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)~isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation between products. Examples of amino protecting groups include both acid labile and base labile amino protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

Obecný způsob přípravy derivátů 1,4-benzodiazepin-2,5-dionu obecného vzorce (VII):General process for the preparation of 1,4-benzodiazepine-2,5-dione derivatives of formula (VII):

132 ·· ···* • · · • · · • · · • · · · ·· ··132 ····················

Sloučeniny obecného vzorce (VII) lze třístupňovou syntézou v jedné nádobě apl §Compounds of formula (VII) may be synthesized by a three-step synthesis in one vessel and apl.

připraví t ikací nebo adaptací známých způsobů, tj. způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.prepared by printing or adapting known methods, i.e., methods previously used or described in the literature, or methods of the invention.

Obecně je možné sloučeniny vzorce (VII) ve kterých R1 ,In general, compounds of formula (VII) in which R 1,

R³, R® ' , R⁶, R⁷, R®, R®, R1°, R11, a R12 mají význam uvedený výše, a Z¹ znamená vhodnou skupinu chránící aminoskupinu, připravovat reakcí isonitrilové sloučeniny vzorce (IX), kde R12 má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XV) kde R¹ a R® mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XIV) kde R³, R® ' , R® R⁷ a R® mají význam uvedený výše, a s pryskyřicí s navázaným aminoesterem vzorce (XXXIX), kde R¹⁰,R ³ , R ®, R ⁶ , R ⁷ , R ®, R ®, R 10, R 11, and R 12 are as defined above, and Z ¹ represents a suitable amino protecting group, prepared by reaction of an isonitrile compound of formula (IX), wherein R 12 is as defined above, with a compound of formula (XV) wherein R ¹ and R ® are as defined above, with a compound of formula (XIV) wherein R ³ , R ® ', R ® R ⁷ and R ® are as defined above, and an aminoester bound resin of formula (XXXIX) wherein R ¹⁰ ,

R¹¹ mají význam uvedený výše, a kde R¹⁷ a R'¹® nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxy, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroary1cykloa1kyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl nebo heterocyklyl, nejvýhodněji znamenají alkyl nebo vodík; q znamená 1, 2 nebo 3, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziprodukt (XL) Tato reakce je znázorněna níže na schématu 27:R ¹¹ are as defined above, and where R ¹⁷ and R ^'1 ® are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclyl, aryloxy, cycloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroary1cykloa1kyl, fused heteroarylheterocyclyl or heterocyclyl, most preferably is alkyl or hydrogen; q is 1, 2 or 3, in a suitable solvent at about room temperature, to yield intermediate (XL) This reaction is shown below in Scheme 27:

33 ··»· • · · • · · • 9 · • · · · ·· ·♦ • 99 »9 ·· *>·· • 9 9 9 · • 9 9 · · · • 9 9 9 9 •99 99 ··33 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 ··

Schéma 27Scheme 27

Druh použitého isonitrilu v reakcích podle výše uvedeného schématu 27 není nijak omezen. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyanid,The type of isonitrile used in the reactions of Scheme 27 above is not particularly limited. Examples of suitable isonitriles include benzylisocyanide, butylisocyanide, diethylisocyanomethylphosphonate, cyclohexylisocyanide,

2,6-dimethylfeny1isokyanid, methylisokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethy1fosfonat. Ještě výhodnější je použití 1~isokyancyklohexenu.2,6-dimethylphenylisocyanide, methylisocyanacetate, isopropylisocyanide, and 1,1,3,3-tetramethylbutylisocyanide. Preferred isonitriles include benzylisocyanide, butylisocyanide, diethylisocyanomethylphosphonate. Even more preferred is the use of 1-isocancyclohexene.

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použité reakční činidla. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy Jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethylacetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jakoThe type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents used. Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as

134 ·· ···· · · • · · ·· ·· • ♦ · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· » * · · • · · « • · · · • · · · ·· ·· dich1ormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu, l-methyl-2-pyrrolidin, diethylfosforitan, tetramethylsulfon , dimethyΊsuΊfoxid, acetonitril a pyridin. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.134 ···························· Dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water, 1-methyl-2-pyrrolidine, diethylphosphite, tetramethylsulfone, dimethylsulfoxide, acetonitrile and pyridine. Of these solvents, alcohols are preferred.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodi n.The reaction can take place over a wide range of temperatures, the exact temperature being not critical in this process. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Meziprodukt (XL) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (VII) reakcí s kyselinou, ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 28 uvedené níže.Intermediate (XL) can be converted to the compound of formula (VII) by reaction with an acid, in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group and undergo subsequent cyclization. This reaction is illustrated in Scheme 28 below.

Schéma 28Scheme 28

135 • 9 «« 94*9 ·· 9 • 99 • 9 * 9135 • 9 «« 94 * 9 · 9 • 99 • 9 * 9

9999

9« · 9 9 9 9 9 99 · · 9 9 9 9 9 9

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizací za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například přídavkem acetylchloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization may be used, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ Je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.In addition to carrying out the reaction shown in Scheme 26 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ¹ can be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k. proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínekThe reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is carried out under preferred conditions

136 uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.136 above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné Jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace mezi produktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups that can be removed and subsequent cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation between products are preferred. Examples of amino protecting groups include both acid labile and base labile amino protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

Podobným způsobem Je možné provést syntézu sloučeniny (VII) v roztoku s použitím aminoesteru nenavázaného na pryskyřici.In a similar manner, it is possible to synthesize compound (VII) in solution using a non-resin-linked amino ester.

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu a dihydrochinoxalinonu obecného vzorce (VIII):General process for the preparation of ketopiperazine and dihydroquinoxalinone derivatives of formula (VIII):

Obecně je možné sloučeniny vzorce (VIII) ve kterých n, R1, R3, R10, R¹¹, R¹², R¹⁴ a R¹⁵ a R¹⁶ mají význam uvedenýIn general, compounds of formula (VIII) wherein n, R 1, R 3, R 10, R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ and R ¹⁵ and R ¹⁶ are as defined above are possible.

137 výše, připravovat “třístupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI), kde R¹⁶ má význam uvedený výše, se sloučeninou (XXVII) kde n, R³ , R¹⁰, R¹¹, R1⁴ a R1·⁵ mají význam uvedený výše a Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminu, se sloučeninou vzorce (XXXVII), kde R¹ a R⁹ mají význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) kde R¹² má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti, čímž se získá meziproduktová sloučenina (XLI), kde n, R¹ , R³, R⁹, R¹⁰, Rn, R¹⁴, R¹⁵ a Σ'* mají výše uvedený význam. Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 29:137 above, prepared by a three-step process in one vessel by reacting a compound of formula (XXVI) wherein R ¹⁶ is as defined above with a compound (XXVII) wherein n, R ³ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are above and Z ¹ is a suitable amine protecting group, with a compound of formula (XXXVII) wherein R ¹ and R ⁹ are as defined above, and with a compound of formula (IX) wherein R ¹² is as defined above, in a suitable solvent at about temperature room, to give intermediate compound (XLI) wherein n, R ¹ , R ³ , R ⁹ , R ¹⁰ , R 11, R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁵ are as defined above. This general reaction is illustrated below in Scheme 29:

oO

R^16AOh . (XXVI) R³ _Rw R¹’ ^^N(x^nhR ^16A Oh. (XXVI) R ³ _R w R ¹ '^ ^N (x ^ nh

R¹< R^1S R ¹ <R ^{1 S}

V'¹ oV ' ¹ o

(XXXVII) (IX) (i) rozpouštědlo(XXXVII) (IX) (i) a solvent

(XXVII)(XXVII)

Schéma 29Scheme 29

Je známé, že když nukleofi 1icíta atomu dusíku sousedícímu se substituenty R¹⁰ a R¹¹ je nízká, převládá Passeriniho reakce (viz J.March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydání,It is known that when the nucleophile of a nitrogen atom adjacent to R ¹⁰ and R ¹¹ is low, the Passerini reaction predominates (see J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition,

John Wiley & Sons, str.870-871, (1985)),a výtěžky požadovaného cyklizovaného produktu (VIII) jsou snížené. Proto je výhodné, aby nejméně jeden ze substituentů R¹⁰ nebo R¹¹ znamenal elektrondonorovou skupinu, nebo jestliže n«1, a R¹1 a R¹² nemají žádný význam, tak aby R¹⁰ a R.¹⁵ společně seJohn Wiley & Sons, pp. 870-871, (1985)), and yields of the desired cyclized product (VIII) are reduced. Therefore, it is preferred that at least one of R ¹⁰ or R ¹¹ represents an electron donor group, or when n «1, and R ¹ 1 and R ¹² have no meaning, so that R ¹⁰ and R ^15, together with

138 ·· ·· souvisejícími atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvořily elektrondonorovou 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou elektrondonorovou heteroaryiovou skupinu; nebo jestliže n~1, tak aby R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým Jsou připojené tvořily 5 až 7 člennou elektrondonorovou cykloalkylovou nebo elektrondonorovou heterocyklylovou skupinu; nebo když n = 2, sousední R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, tak aby sousední R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvořily 6 člennou elektrondonorovou arylovou nebo 5 až 6 člennou elektrondonorovou heteroarylovou skupinu; nebo když n~2 aby R1° a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy dusíku ke kterým jsou připojené tvořily 5 až 7 člennou elektrondonorovou cykloalkylovou nebo elektrondonorovou heterocyklylovou skupinu; s cílem zvýšit nukleofΠicitu sousedního atomu dusíku a získat tak vyšší výtěžky požadovaného produktu (VIII).The related carbon atoms to which they are attached formed an electron donor 6 membered aryl or a 5 to 6 member electron donor heteroaryl group; or if n-1, such that R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered electron donor cycloalkyl or an electron donor heterocyclyl group; or when n = 2, adjacent R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning so that adjacent R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6 membered electron donor aryl or a 5-6 membered electron donor heteroaryl group; or when n-2 that R 10 and adjacent R ¹⁵ together with the adjacent nitrogen atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered electron donor cycloalkyl or an electron donor heterocyclyl group; in order to increase the nucleophicity of the adjacent nitrogen atom and thereby obtain higher yields of the desired product (VIII).

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla (viz Waki a sp.,The type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or the reagents used (see Waki et al.

J.Am.Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trif1uorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jako benzen a toluen; amidy jako dimethy1acetamid, dimethylformamid; halogenovaná rozpouštědla jako dichlormethan, dichlorethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,J. Am. Chem., 1977, 6075-6077). Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as benzene and toluene; amides such as dimethyl acetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water,

1-methyl-2-pyrroli din, diethylfosforitan, tetramethylsulfon, dimethylsulfoxid, acetonitril a pyridin. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.1-methyl-2-pyrrolidine, diethylphosphite, tetramethylsulfone, dimethylsulfoxide, acetonitrile and pyridine. Of these solvents, alcohols are preferred.

Druh použitého isonitrilu (R¹²-NC) v reakcích podle výše uvedeného schématu není nijak omezen s tou výhradou, že nemáThe type of isonitrile (R ¹² -NC) used in the reactions of the above scheme is not particularly limited provided that it does not

139 nežádoucí vliv pro danou reakci. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, di ethyl 1sokyanmethylfostonat, cyklohexyli sokyani d,139 adverse reaction for a given reaction. Examples of suitable isonitriles include benzyl isocyanide, butyl isocyanide, diethyl isocyanomethyl phosphonate, cyclohexyl isocyanide,

2.6- dimethyl feny!isokyanid, methyl i sokyangcetat, isopropy1 isokyanid, a 1,1,3,3~tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují cyklohexylisokyanid,2,6-dimethyl phenyl isocyanide, methyl isocyanate, isopropyl isocyanide, and 1,1,3,3-tetramethylbutyl isocyanide. Preferred isonitriles include cyclohexyl isocyanide,

2.6- dimethylfenylisokyanid, isopropylkyan1d a2,6-dimethylphenyl isocyanide, isopropyl cyanide a

1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid.1,1,3,3-tetramethylbutylisocyanide.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebné k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Meziproduktovou sloučeninu vzorce (XLI) připravenou výše uvedeným způsobem lze izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Sloučeniny lze izolovat například oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi ve vakuu, nebo je-li to nutné, tak po oddesti1 ování rozpouštědla se zbytek vlije do vody, provede se extrakce rozpouštědlem nemísitelným s vodou a rozpouštědlo se pak opět z extraktu oddestiluje. Kromě toho je možné produkt, je-li to žádoucí, dále čistit různými způsoby jako je rekrystalizaoe, repreoipitace nebo různé chromatografické způsoby, zejména •chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatograf1e na tenké vrstvě. Výhodně se meziproduktová sloučenina izoluje zThe intermediate compound of formula (XLI) prepared as described above can be isolated from the reaction mixture by conventional means. The compounds can be isolated, for example, by distilling off the solvent from the reaction mixture in vacuo or, if necessary, after distilling off the solvent, the residue is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent and the solvent is then distilled off from the extract again. In addition, the product can, if desired, be further purified by various methods such as recrystallization, re-precipitation or various chromatographic methods, in particular column chromatography or preparative thin layer chromatography. Preferably, the intermediate compound is isolated from

140 »· ····140 »· ····

9 9 99 9 9

9 99 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

99 · reakční směsi oddestilováním rozpouštědla ve vakuu.99 · reaction mixture by distilling off the solvent in vacuo.

Meziprodukt (XLI) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (VIII) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 30.Intermediate (XLI) can be converted to the compound of formula (VIII) by reaction with an acid in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group and undergo subsequent cyclization. Scheme 30 illustrates this reaction.

¹² (i) kyselina (ií) ohřev (XLI) ¹² (i) acid (s) heating (XLI)

Schéma 30Scheme 30

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další částí molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny Jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctové. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in sítu, například přídavkem acetylch1 ořidu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove an acid labile amino protecting group and to cyclize may be used, provided that the acid has no adverse effect on other parts of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example by adding acetyl chloride in methanol to generate hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňujícíIn addition to carrying out the reaction shown in Scheme 26 in the presence of an acid, this step may optionally be possible

141141

• • • • • 9 • 9 9 9 9 9 • 99 9 9 • • 99 9 9 • 9 • 9 • 9 • 9 • • • 9 • • • 9 • • 9 • • • 9 • • • 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 • 9 9 • 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 • • • • • • • • • • 9 9 • 9 • 9 99 99 • 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9

sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z1 provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.the removal of the amino protecting group Z1 can be carried out under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ¹ can be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hod i n.The reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2~(4-bifenylyl)~isopropoxykarbony! (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include both acid labile and base labile amino protecting groups. Preferred acid labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) isopropoxycarbonyl; (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

142 •4 4444 · 4142 • 4,444 · 4

4 44 4

4 4 44 4 4

44 • 4 44 4 444 • 4

44 4 4 · 443 4 4 · 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 5

4 4 4 4 « • 44 444 4· 444 4 4 4 • • 44 444 4 · 44

Alternativně lze připravit sloučeniny vzorce (VIII) ve kterých n, R¹ , R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ a R¹⁵ a R¹⁶ mají význam uvedený výše, a R³ znamená vodík, připravovat dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě reakcí sloučeniny vzorce (XXVI), kde R¹⁶ má význam uvedený výše, se sloučeninou (XXVIIa) kde n, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený výše a R³ znamená vodík, se sloučeninou vzorce (XXXVII), kde R¹ a R⁹ mají význam uvedený výše, a se sloučeninou vzorce (IX) kde R¹² má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti umožňující cyklizaci na sloučeninu vzorce (VIII). Tato obecná reakce je znázorněna níže na schématu 31:Alternatively, compounds of formula (VIII) may be prepared wherein n, R ¹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ and R ¹⁵ and R ¹⁶ are as defined above, and R ³ is hydrogen, prepared by a two-step process in one vessel by reaction a compound of formula (XXVI) wherein R ¹⁶ is as defined above with compound (XXVIIa) wherein n, R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ and R ¹⁵ are as defined above and R ³ is hydrogen with a compound of formula (XXXVII), wherein R ¹ and R ⁹ are as defined above, and with a compound of formula (IX) wherein R ¹² is as defined above, in a suitable solvent at about room temperature allowing cyclization to the compound of formula (VIII). This general reaction is illustrated below in Scheme 31:

Schéma 31Scheme 31

Ve výše uvedené reakci se použije obdobné rozpouštěd1 o a isonitril jako u syntézy sloučeniny (XL.I.) podle schématu 30. Také reakční teplota je obdobná jako je teplota pro cyklizaci (XLI) podle schématu 30. Pracovník v oboru si také Jistě uvědomí, že použití diaminu vzorce (XXXXVIIa), ve kterém R¹⁰, R11, R1⁴, _a R15 mají vzájemně stejný význam poskytne jednu sloučeninu vzorce (VIII).In the above reaction, a similar solvent and isonitrile are used as in the synthesis of compound (XL.I.) according to Scheme 30. Also, the reaction temperature is similar to the cyclization temperature (XLI) according to Scheme 30. A person skilled in the art will also appreciate that use of a diamine of formula (XXXXVIIa) in which R ¹⁰ , R 11, R ¹⁴ , _and R 15 have the same meaning to each other gives one compound of formula (VIII).

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinuGeneral method for preparing ketopiperazine derivatives

143 v 9 ···· · • 0 · · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9143 in 9 ···· · 0 · · · 9 9 9 9 · · 9 9 9

9 9 9 99

99 999 999,999 9

9999

9 9 09 9 0

9 9 99 9 9

9 9 9 99

9 9 4 ·9 obecného vzorce (XLII):9 9 4 · 9 of general formula (XLII):

Sloučeniny obecného vzorce (XLII) lze připravit třístupňovou syntézou v jedné nádobě aplikací nebo adaptací známých způsobů, t j . způsobů dosud používaných nebo popsaných v literatuře, nebo způsoby podle vynálezu.Compounds of formula (XLII) can be prepared by a three-step synthesis in a single vessel by application or adaptation of known methods, i. methods previously used or described in the literature, or methods of the invention.

Obecně je možné sloučeniny vzorce (XLII) ve kterých R³, R⁴, R⁵, R⁹ , R1°, R¹⁰, R12, a R1® mají význam uvedený výše, připravovat reakcí isonitrilové sloučeniny vzorce (IX), kde R¹² má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce (XLIII) kde R³, R⁴, R⁵, R⁹ a Z¹ mají význam uvedený výše, se sloučeninou vzorce (XXVI) kde R¹⁶ mají význam uvedený výše, a s pryskyřicí s navázaným aminoesterem vzorce (XXXIX), kde R¹⁰, R¹¹ mají význam uvedený výše, a kde R¹⁷ a R¹³ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkoxykarbonyl alkyl, aralkoxykarbonyl, aralkyl, aroyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaroyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl nebo heterocyklyl; a kde q znamená 1, nebo 3, ve vhodném rozpouštědle při asi teplotě místnosti,In general, compounds of formula (XLII) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹⁰ , R 12, and R 1 are as defined above may be prepared by reacting an isonitrile compound of formula (IX) wherein R ¹² is as defined above, with a compound of formula (XLIII) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁹ and Z ¹ are as defined above, with a compound of formula (XXVI) wherein R ¹⁶ are as defined above, and with an aminoester bound resin of formula (XXXIX) wherein R ¹⁰ , R ¹¹ are as defined above, and wherein R ¹⁷ and R ¹³ independently represent hydrogen, alkoxycarbonyl alkyl, aralkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, aryl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclyl, aryloxy, aryloxycarbonyl, cycloalkyl, heteroaralkyl, heteroaroyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclyl or heterocyclyl; and wherein q is 1, or 3, in a suitable solvent at about room temperature,

144 ·· »··· • · · • · » φ φ φ > · φ <144 · · φ · · · · ·

• φ ·φ ·«· * ·· φ· • · · < φ · * · φ φ * φ · · · φ « * φ φ φ · φφ ·φ čímž se získá meziprodukt (XLIX) Tato reakce je znázorněna níže na schématu 32:· Čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž čímž Scheme 32:

Schéma 32Scheme 32

Druh použitého isonitrilu v reakcích podle výše uvedeného schématu 32 není nijak omezen. Příklady vhodných isonitrilů zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethyli sokyanmethylfosfonat, cyklohexylisokyanid,The type of isonitrile used in the reactions of Scheme 32 above is not particularly limited. Examples of suitable isonitriles include benzyl isocyanide, butyl isocyanide, diethyl isocyanomethylphosphonate, cyclohexyl isocyanide,

2,6-di methylfenylisokyanid , methyl isokyanacetat, isopropylisokyanid, a 1,1,3,3-tetramethylbutylisokyanid. Výhodné isonitrily zahrnují benzylisokyanid, butylisokyanid, diethylisokyanmethylfosfonat. Ještě výhodnější je použití 1-isokyancyklohexenu.2,6-dimethylphenylisocyanide, methyl isocyanacetate, isopropylisocyanide, and 1,1,3,3-tetramethylbutylisocyanide. Preferred isonitriles include benzylisocyanide, butylisocyanide, diethylisocyanomethylphosphonate. Even more preferred is the use of 1-isocyanocyclohexene.

Druh použitého rozpouštědla není nijak omezen s tou výhradou, že toto rozpouštědlo nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na použitá reakční činidla. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako methanol, 1-butanol, fenol, trifluorethanol, hexaf1uor-2-propanol; uhlovodíky jakoThe type of solvent used is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction or reagents employed. Examples of suitable solvents include: alcohols such as methanol, 1-butanol, phenol, trifluoroethanol, hexafluoro-2-propanol; hydrocarbons such as

145 * ϊ ·145 ϊ ·

Ϊ· 9 9· 9 9

9 · benzen a toluen; amidy Jako dimethylacetamid, dimethy1formamid; halogenovaná rozpouštědla Jako dichlormethan, dich1orethan; ethery jako tetrahydrofuran a dioxan; a další rozpouštědla zahrnující vodu,9 · benzene and toluene; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and other solvents including water,

1-methyl-2~pyrrol idin , diethylfosforitan, tetramethyl sul fon , dimethy1su1foxid, acetonitril a pyridin, Z uvedených rozpouštědel Jsou výhodná rozpouštědla alkoholy.1-methyl-2-pyrrolidine, diethylphosphite, tetramethylsulfonate, dimethylsulfoxide, acetonitrile and pyridine. Solvents with alcohols are preferred.

Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot, přičemž přesná hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C , ještě výhodněji při teplot©· okolo teploty místnosti . Doba potřebné k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínek uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.The reaction can take place over a wide range of temperatures, the exact temperature being not critical in this process. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably in the range of room temperature to about 100 ° C, even more preferably at temperatures around room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is effected under the preferred conditions outlined above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Meziprodukt (XLIX) lze konvertovat na sloučeninu vzorce (XLII) reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle a při příslušné teplotě aby se odstranila chránící skupina aminoskupiny a proběhla následující cyklizace. Tuto reakci znázorňuje schéma 33 uvedené níže.The intermediate (XLIX) can be converted to the compound of formula (XLII) by reaction with an acid in a suitable solvent and at an appropriate temperature to remove the amino protecting group and undergo subsequent cyclization. This reaction is illustrated in Scheme 33 below.

(XLIX)(XLIX)

146 · 9 · »9 »· 4 «r · 4 • · · i • · · · • 9 «9 · w · · 4146 · 9 · 9 »4 · r · 4 · 9 · 9 · w · 4

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti kyseliny. Druh použité kyseliny pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou kyselinu obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině Z¹ a k cyklizaci za předpokladu že tato kyselina nemá nežádoucí vliv na další části molekuly. Příklady vhodných kyselin zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; organické kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Kyseliny použité k této reakci lze také generovat in šitu, například . přídavkem acety1chloridu v metanolu se generuje kyselina chlorovodíková. Výhodně se použijí bezvodé kyseliny.The above reaction is carried out in the presence of an acid. The type of acid used for this reaction is not particularly limited, any acid commonly used to remove the Z ¹ amino acid labile protecting group and cyclization can be used, provided that the acid does not adversely affect other portions of the molecule. Examples of suitable acids include: mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid. The acids used for this reaction can also be generated in situ, for example. the addition of acetyl chloride in methanol generates hydrochloric acid. Preferably, anhydrous acids are used.

Kromě provedení reakce znázorněné na schématu 26 v přítomnosti kyseliny, lze případně tento stupeň umožňující sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ provést za bazických podmínek, pokud Z¹ je chránící skupina aminoskupiny labilní vůči bázi. Druh použité baze pro tuto reakci není nijak omezen, lze použít každou bázi obvykle užívanou k sejmutí chránící skupiny aminoskupiny Z¹ labilní vůči bázi, za předpokladu, že tato baze nemá nežádoucí vliv na ostatní části molekuly. Příklady vhodných baží zahrnují: organické baze jako amoniak, piperidin, morfolin, ethanolamin a diethylamin.In addition to carrying out the reaction depicted in Scheme 26 in the presence of an acid, optionally this step to remove the amino protecting group Z ¹ may be performed under basic conditions if Z ¹ is a base labile amino protecting group. The base used for this reaction is not particularly limited, any base commonly used to remove a base labile amino protecting group Z ¹ can be used, provided that the base does not adversely affect other parts of the molecule. Examples of suitable bases include: organic bases such as ammonia, piperidine, morpholine, ethanolamine and diethylamine.

Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot, přičemž přesné hodnota teploty není v tomto postupu podle vynálezu kritický parametr. Bylo zjištěno, že vhodné je provádět reakci při teplotě od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodně v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C, ještě výhodněji při teplotě okolo teploty místnosti. Doba potřebná k proběhnutí reakce může také široce kolísat v závislosti na mnoha faktorech, zejména na teplotě a druhu reakčních činidel. Nicméně za předpokladu že reakce se provede za výhodných podmínekThe reaction takes place over a wide range of temperatures, the exact temperature of which is not a critical parameter in the process of the invention. It has been found convenient to carry out the reaction at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably ranging from room temperature to about 100 ° C, even more preferably at about room temperature. The time required to complete the reaction may also vary widely, depending on many factors, notably the temperature and the nature of the reagents. However, provided that the reaction is carried out under preferred conditions

147 • · ··· · ► ί · ► ΰ ·.147 • · · ► ί.

» · 9 9 » · β · ·< ·* uvedených výše, dostatečná doba reakce je obvykle od 3 do 36 hodin.As mentioned above, a sufficient reaction time is usually from 3 to 36 hours.

Druh použité chránící skupiny aminoskupiny (Z¹) není nijak omezený. Nicméně výhodné jsou chránící skupiny aminoskupiny, které lze odstranit a provést následnou cyklizaci nechráněného meziproduktu bez čištění nebo izolace meziproduktů. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují Jak skupiny chránící aminoskupinu labilní vůči kyselině tak skupiny labilní vůči bázi. Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči kyselině zahrnují terč.butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4~bifenylyl)-isopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chránící skupiny aminoskupiny labilní vůči bázi zahrnují 9-fluorenylmethylkarbamat (FMOC).The type of amino protecting group (Z ¹ ) used is not particularly limited. However, amino protecting groups are preferred which can be removed and followed by cyclization of the unprotected intermediate without purification or isolation of the intermediates. Examples of amino protecting groups include both acid-labile and base-labile amino protecting groups. Preferred acid-labile amino protecting groups include tert-butoxycarbonyl (BOC) and 2- (4-biphenylyl) -isopropoxycarbonyl (BPOC). Preferred base-labile amino protecting groups include 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC).

Podobným způsobem lze syntézu sloučeniny (XLII) provést v roztoku s použitím aminoesteru nenavázaného na pryskyřici.In a similar manner, the synthesis of compound (XLII) can be carried out in solution using an amino ester unbound to the resin.

Podle dalšího aspektu vynálezu lze sloučeniny podle vynálezu připravit interkonverzí jiných sloučenin podle vynálezu.According to another aspect of the invention, the compounds of the invention can be prepared by interconversion of other compounds of the invention.

Sloučeninu vzorce (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (XLII), která obsahuje skupinu zahrnující jeden nebo více atomů dusíku v kruhu, výhodně iminovou skupinu (»N~), lze převést na odpovídající sloučeninu ve které jeden nebo více kruhových atomů dusíku je zoxidovaný na N-oxid, a to výhodně reakcí s peroxokyselinou, například s kyselinou peroxooctovou v kyselině octové nebo s kyselinou m-peroxobenzoovou v inertním rozpouštědle jako je diohlormethan, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty zpětného toku, výhodně při zvýšené teplotě.A compound of formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) or (XLII), which contains a group comprising one or more ring nitrogen atoms, preferably an imine group (»N -), can be converted to the corresponding compound in which one or more ring nitrogen atoms is oxidized to the N-oxide, preferably by reaction with a peracid, for example with peracetic acid in acetic acid or with m-peroxobenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range of about room temperature to the reflux temperature, preferably at elevated temperature.

148148

9 9 9 $ · · · 9 · • « * · * ♦ > · * · « • - · · * ·9 9 9 $ · · 9 · «· · - - - - - - -

999 99 9 9998 99 9 9

Například pomocí způsobů zahrnujících interkonverzi lze připravit sloučeniny (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (XLII), obsahující sulfoxidové vazby, oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících ~S~ vazby. Tuto oxidaci lze například výhodné provést reakcí s peroxokyselinou, například s kyselinou 3~chlorperoxobenzoovou, výhodně v inertním rozpouštědle například v dichlormethanu, výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti, nebo alternativně pomocí hydrogenperoxomonosíranu draselného v prostředí Jako je vodný methanol pufrovaný na hodnotu pH asi 5, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti. Tento druhý alternativní způsob je výhodný pro sloučeniny obsahující skupinu labilní vůči kyseliněFor example, by methods involving interconversion, compounds (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) or (XLII) containing sulfoxide bonds can be prepared by oxidation of the corresponding compounds containing ~ S ~ bonds. This oxidation can be advantageously carried out, for example, by reaction with a peracid, for example 3-chloroperoxybenzoic acid, preferably in an inert solvent such as dichloromethane, preferably at or near room temperature, or alternatively with potassium peroxymonosulfate in an environment such as aqueous methanol buffered to pH about 5, at a temperature ranging from about 0 ° C to room temperature. This second alternative method is preferred for compounds containing an acid labile group

Jako další příklad interkonverze lze uvést přípravu sloučenin (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (XLII) obsahujících sulfonové vazby, oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících -S- nebo sulfoxidové skupiny. Tuto oxidaci lze například vhodně provést reakcí s peroxokyselinou, například s kyselinou 3~chlorperoxobezoovou, výhodně v inertním rozpouštědle a výhodně při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.Another example of interconversion is the preparation of compounds (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) or (XLII) containing sulfone bonds by oxidation of the corresponding compounds containing -S- or sulfoxide groups. This oxidation may, for example, be conveniently carried out by reaction with a peracid, for example 3-chloroperbenzoic acid, preferably in an inert solvent and preferably at or near room temperature.

Je třeba rozumět, že označení aromatického charakteru karbocyklických a heterocyklických skupin zahrnuje všechny nenasycené kruhové struktury s vysokou rezonancí.It is to be understood that the aromatic designation of carbocyclic and heterocyclic groups includes all unsaturated ring structures with high resonance.

Alternativně však umístění dvojných vazeb, tam kde jsou znázorněné, představuje jednu možnou strukturu znázorněné sloučeniny, a je tomu třeba rozumět tak, že jsou v tomto případě zahrnuté i další rezonanční stavy a stejně tak protonizované typy těchto sloučenin a sloučenin nesoucích náboj, z nichž znázorněna je pouze jedna takováto strukturaAlternatively, however, the location of the double bonds where depicted represents one possible structure of the depicted compound, and is to be understood to include other resonance states in this case as well as the protonated types of these and the charge-carrying compounds depicted therein. there is only one such structure

149 • ·149 • ·

*· «» •» · · • · · ·* «» »· · ·

Je třeba si také uvědomit, že sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra. Tato asymetrické centra mohou nezávisle mít buď konfiguraci R nebo S. Pracovníci v oboru si jistě také uvědomí, že určité sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat geometrickou isomerii. Tomu je třeba rozumět tak, že vynález zahrnuje jednotlivé geometrické isomery a jejich směsi, včetně racemických směsí sloučenin vzorce (I), sloučenin vzorce (II), nebo sloučenin vzorce (III) uvedených výše. Tyto isomery lze z jejich směsí izolovat aplikací nebo adaptací známých způsobů, například chromatografickými způsoby nebo rekrystalizačními způsoby, nebo je lze odděleně připravit z příslušných isomerů jejich meziproduktů.It will also be appreciated that the compounds of the invention contain asymmetric centers. These asymmetric centers may independently have either the R or S configuration. Those of skill in the art will also appreciate that certain compounds of the invention may exhibit geometric isomerism. It is to be understood that the invention encompasses the individual geometric isomers and mixtures thereof, including racemic mixtures of compounds of formula (I), compounds of formula (II), or compounds of formula (III) above. These isomers may be isolated from their mixtures by application or adaptation of known methods, for example by chromatographic methods or by recrystallization methods, or may be separately prepared from the corresponding isomers of their intermediates.

Dále Je třeba si uvědomit, že tautomerní formy jsou zahrnuty v označení dané skupiny, například thio/merkapto nebo oxo/hydroxyl.It will further be appreciated that tautomeric forms are included in the designation of a given group, for example, thio / mercapto or oxo / hydroxyl.

Adiční soli s kyselinami tvoří sloučeniny podle vynálezu které obsahují bazickou funkční skupinu jako je amino, alkylamino, nebo dialkylamino. Výhodné jsou adiční soli s kyselinami které jsou farmaceuticky přijatelné. Výběr solí se volí tak, aby byly kompatibilní s obvyklými farmaceutickými vehikuly a aby je bylo možné podávat orálním nebo nebo parenterálním podáním. Adiční soli sloučenin podle vynálezu lze připravit reakcí volné baze s kyselinou aplikaci nebo adaptací známého způsobu. Například adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami lze připravit buď rozpuštěním volné baze ve vodě nebo ve vodném roztoku alkoholu nebo v dalších vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a izolací sole odpařením rozpouštědla, nebo reakcí volné baze a kyseliny v organickém rozpouštědle, kde v tomto případě dochází k přímé separaci soli nebo ji lze získat zahuštěním roztoku. Některé vhodné kyseliny pro použití přiAcid addition salts form compounds of the invention which contain a basic functional group such as amino, alkylamino, or dialkylamino. Acid addition salts which are pharmaceutically acceptable are preferred. The choice of salts is selected to be compatible with conventional pharmaceutical vehicles and to be administered orally or or parenterally. Addition salts of the compounds of the invention may be prepared by reacting the free base with an acid by application or adaptation of a known method. For example, acid addition salts of the compounds of the invention may be prepared either by dissolving the free base in water or an aqueous alcohol solution or other suitable solvents containing the appropriate acid and isolating the salt by evaporating the solvent, or by reacting the free base and acid in an organic solvent. to separate the salt directly or can be obtained by concentrating the solution. Some suitable acids for use in

150 • · 9 · • · 9 ·♦·150 • 9 · 9 · 9 ·

4 ·44 · 4

9 9 · • 9 9 99 9

4 4 4 • 4 9 94 4 4 • 4 9 9

9* ·· přípravě solí jsou zahrnuty ve skupině zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, různé organické karboxylová a sulfonové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, mastné kyseliny, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, benzoat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, hydrogensulfat, butyrat, laktat, laurat, laurylsíran, malat, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansu1fonat, glycerofosfat, pikrat, pivalat, pamoat, pektinat, persíran, 3~fenylpropionat, thiokyanatan, 2~naftalensulfonat, undekanoat, nikotinat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, kafran, kafrsulfonat a další.The salts are included in the group comprising hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, various organic carboxylic and sulfonic acids such as acetic acid, citric acid, propionic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, acid. fumaric, mandelic acid, ascorbic acid, malic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, fatty acids, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, benzoate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecylsulfate, hydrogensulfate, laurate, butyrate, butyrate malat, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, glycerophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, thiocyanate, 2-naphthalenesulfonate, undecanoate, nicotinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, camphane, camphane.

Sloučeniny podle vynálezu lze z jejich kyselých adičních solí regenerovat aplikací nebo adaptací známých způsobů. Například mateřskou sloučeninu podle vynálezu lze regenerovat z Jejích adičních solí s kyselinami zpracováním s alkalickým prostředkem, například s vodným roztokem hydrogenuhličitanu nebo s vodným roztokem amoniaku.The compounds of the invention can be regenerated from their acid addition salts by application or adaptation of known methods. For example, the parent compound of the invention can be regenerated from its acid addition salts by treatment with an alkaline composition, for example an aqueous bicarbonate solution or an aqueous ammonia solution.

Sloučeniny podle vynálezu lze regenerovat z jejich adičními solemi s bázemi aplikací nebo adaptací známých způsobů. Například mateřské sloučeniny podle vynálezu lze regenerovat z jejich adičních solí s bázemi zpracováním s kyselinou například s kyselinou chlorovodíkovou.The compounds of the invention can be regenerated from their base addition salts by application or adaptation of known methods. For example, the parent compounds of the invention can be regenerated from their base addition salts by treatment with an acid such as hydrochloric acid.

Adiční soli s bázemi lze připravit ze sloučenin obsahujících karboxyskupinu nebo skupinu dostatečně bioisosterní s kyselinou. Baze, které lze použít k přípravě adičních solí s bázemi zahrnují ty baze, které ve spojení sBase addition salts can be prepared from compounds containing a carboxy group or a sufficiently bioisostere group with an acid. The bases that can be used to prepare base addition salts include those in conjunction with

151 • 9 ·· • · ··· · • · * • 9 9 • · · ·151 9 9 9 9 9 9

9 9 9 «9 volnou kyselou formou tvoří farmaceuticky přijatelné soli, tj. soli Jejichž kationty Jsou při podání farmaceutických dávek těchto solí pacientovi netoxické, a rovněž prospěšné inhibiční účinky volné formy nejsou narušeny vedlejšími účinky, majícími původ v kationtech. Farmaceuticky přijatelné sole podle vynálezu, včetně derivátů solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, Jsou odvozené od následujících baží: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris (hydroxymethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.The free acid form forms pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts whose cations are non-toxic when administering pharmaceutical doses of these salts to the patient, and the beneficial inhibitory effects of the free form are not impaired by cationic side effects. The pharmaceutically acceptable salts of the invention, including alkali metal and alkaline earth metal salt derivatives, are derived from the following bases: sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide, ammonia, ethylenediamine, N-methylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, tetramethylammonium hydroxide and the like.

Sloučeniny podle vynálezu lze výhodně připravit nebo zpracovat během přípravy podle vynálezu jako solváty (například hydráty) . Hydráty sloučenin podle vynálezu lze výhodně připravit rekrystalizací ze směsi vodného/organického rozpouštědla s použitím organických rozpouštědel jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol.The compounds of the invention may conveniently be prepared or processed as solvates (e.g. hydrates) during the preparation of the invention. Hydrates of the compounds of the invention can advantageously be prepared by recrystallization from an aqueous / organic solvent mixture using organic solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or methanol.

Příklady......provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příprava sloučenin vzorce (I) v roztoku třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:Preparation of compounds of formula (I) in solution in a three-step process in a single vessel using a Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných složek sloučenin vzorců (XIV), (XV), (XVI) a (IXb) jejichž zpracováním se při 100% konverzí získá teoretických 10 p.mol 1,4-benzodiazepin-2,5-dionu jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří přiEqual amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of the four respective components of the compounds of formulas (XIV), (XV), (XVI) and (IXb) are used, the treatment of which gives a theoretical 10 .mu.mol of 100% conversion, 4-benzodiazepine-2,5-dione as the final product. The four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and the solvent is evaporated off at room temperature

152 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou bud' s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu. Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (I). Analýza LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) se provede s použitím kolony C18 Hypersil BDS 3 m, 4,6 x 50 cm (UV 220 nm) s použitím mobilní fáze tvořené směsí 0,1 % TFA v H2O/CH3C.N 10 % až 100 % během 10 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Požadované produkty mají píky (M+1).152 ° C (SAVANT ^R evaporator is used, evaporates for 2 hours). The deprotection / cyclization steps are performed either using a 10% solution of acetyl chloride in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloroethane. The solvents were then evaporated at 65 ° C to give the cyclized product of compound (I). LC / MS analysis (liquid chromatography / mass spectrometry) was performed using a C18 Hypersil BDS column 3 m, 4.6 x 50 cm (UV 220 nm) using a mobile phase of 0.1% TFA in H 2 O / CH 3 CN. 10% to 100% in 10 minutes, at a flow rate of 1 ml / min. The desired products have peaks (M + 1).

V níže uvedené tabulce 5 jsou znázorněné LC/MS A% výtěžky získané za výše uvedených pokusných podmínek na 96 jamkové destičce s použitím Ugiho složek uvedených níže a označených 1-22 :Table 5 below shows the LC / MS A% yields obtained under the above 96-well plate assay conditions using the Ugi components listed below and labeled 1-22:

153 #4153 # 4

444444

4 4 • · * ·· • 4 4 ··4 4 • · 4 ··

V tabulce 1 jsou uvedené retenční časy při použití metody HPLC požadovaných produktů z kyseliny anthrani1ové 1, s použitím kolony C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,5 x. 50 mm (UV 220 nm) a s použitím mobilní fáze tvořené směsí 0,1 % TFA v H2O/CH3CN 10 % až 100 %, s dobou eluce 5 minut a při průtokové rychlosti 1 ml/min. Například z tabulky 1 je možné zjistit, že kyselina anthranilová 1 reaguje s aminem 3 a s aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu, který má za výše uvedených podmínek, retenční čas 3,78.Table 1 shows the retention times using the HPLC method of the desired anthranilic acid 1 products, using a C18 Hypersil BDS column, 3m, 4.5x. 50 mm (UV 220 nm) and using a mobile phase consisting of a mixture of 0.1% TFA in H 2 O / CH 3 CN 10% to 100%, with an elution time of 5 minutes and a flow rate of 1 ml / min. For example, it can be seen from Table 1 that anthranilic acid 1 reacts with amine 3 and aldehyde 15 to form the desired product having a retention time of 3.78 under the above conditions.

Tabulka 1Table 1

3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 Dec 3.78 3.78 3.92 3.92 4.18 4.18 3.79 3.79 3.52 3.52 4.14 4.14 2.82 2.82 3.26 3.26 4.63 4.63 2.86 2.86 4.36 4.36 3.04 3.04 16 16 4.71 4.71 4.84 4.84 5.15 5.15 4.67 4.67 4.58 4.58 4.97 4.97 3.70 3.70 4.14 4.14 5.46 5.46 3.61 3.61 5.15 5.15 4.01 4.01 17 17 4.31 4.31 4.40 4.40 4.67 4.67 4.27 4.27 4.14 4.14 4.58 4.58 3.35 3.35 3.79 3.79 5.02 5.02 3.30 3.30 4.75 4.75 3.61 3.61 18 18 3.61 3.61 3.79 3.79 4.05 4.05 3.65 3.65 3.35 3.35 4.01 4.01 2.55 2.55 3.04 3.04 4.53 4.53 2.46 2.46 4.27 4.27 2.82 2.82 19 19 Dec 4.01 4.01 4.14 4.14 4.01 4.01 4.01 4.01 3.83 3.83 4.36 4.36 3.04 3.04 3.48 3.48 4.80 4.80 4.58 4.58 3.26 3.26 4.27 4.27 20 20 May 4.27 4.27 4.40 4.40 4.62 4.62 4.27 4.27 4.14 4.14 4.53 4.53 3.04 3.04 3.83 3.83 4.97 4.97 3.43 3.43 4.75 4.75 3.65 3.65 21 21 5.11 5.11 5.20 5.20 5.50 5.50 5.02 5.02 4.97 4.97 5.33 5.33 4.05 4.05 4.49 4.49 5.86 5.86 3.92 3.92 5.55 5.55 4.36 4.36 22 3.43 22 3.43 3.74 3.74 3.91 3.91 3.48 3.48 3.34 3.34 3.87 3.87 2.64 2.64 3.08 3.08 4.31 4.31 2.95 2.95 4.18 4.18 2.86 2.86

V tabulce 2 jsou uvedené molekulové hmotnosti požadovaných produktú získaných z kyse1 iny anthranilové 1. Požadované produkty mají píky ve formě (M+1). Například z tabulky 2 lze zjistit, že kyselina anthranilové 1 reaguje za podmínek, uvedených výše s aminem 3 a aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu o molekulové hmotnosti (M+1) 308,4.Table 2 shows the molecular weights of the desired products derived from anthranilic acid 1. The desired products have peaks in the form (M + 1). For example, from Table 2 it can be seen that anthranilic acid 1 reacts under the conditions outlined above with amine 3 and aldehyde 15 to form the desired product with a molecular weight (M + 1) of 308.4.

I UM' • · · · · ·I UM '

9 9 · • 4 99 9 · 4 9

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

4« 99 94 «99 8

Tabulka 2Table 2

3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 Dec 308.4 308.4 322.4 322.4 302.4 302.4 338.4 338.4 274.4 274.4 336.4 336.4 326.4 326.4 401.5 401.5 364.5 364.5 345.4 345.4 398.5 398.5 343.4 343.4 16 16 350.5 350.5 •364.5 • 364.5 344.5 344.5 380.5 380.5 316.4 316.4 378.5 378.5 368.5 368.5 443.6 443.6 406.6 406.6 387.5 387.5 440.6 440.6 385.5 385.5 17 17 370.5 370.5 384.5 384.5 364.5 364.5 400.5 400.5 336.4 336.4 398.5 398.5 388.5 388.5 463.6 463.6 426.6 426.6 407.5 407.5 460.6 460.6 405.5 405.5 18 18 294.4 294.4 308.4 308.4 288.4 288.4 324.4 324.4 260.3 260.3 322.4 322.4 312.4 312.4 387.5 387.5 350.5 350.5 331.4 331.4 384.5 384.5 329.4 329.4 19 19 Dec 322.4 322.4 336.4 336.4 316.4 316.4 352.4 352.4 288.4 288.4 350.5 350.5 340.4 340.4 415.5 415.5 378.5 378.5 359.4 359.4 412.5 412.5 357.5 357.5 20 20 May 428.5 428.5 442.5 442.5 422.5 422.5 458.5 458.5 394.5 394.5 456.5 456.5 446.5 446.5 521.6 521.6 484.6 484.6 465.5 465.5 518.6 518.6 463.5 463.5 21 21 390.5 390.5 404.6 404.6 384.6 384.6 420.6 420.6 356.5 356.5 418.6 418.6 408.5 408.5 483.6 483.6 446.6 446.6 427.6 427.6 480.7 480.7 425.6 425.6 22 22nd 378.4 378.4 392.5 392.5 372.5 372.5 408.5 408.5 344.4 344.4 406.5 406.5 396.4 396.4 471.5 471.5 434.5 434.5 415.5 415.5 468.6 468.6 413.5 413.5

V tabule© 3 jsou uvedené retenční časy při použití metody HPLC požadovaných produktů z kyseliny anthranilovéTable 3 shows the retention times using the HPLC method of the desired anthranilic acid products

2., Například z tabulky 1 je možné zjistit, že kyselina anthrani lová 2 reaguj© s aminem 3 a s aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu, který má za výše uvedených podmínek retenční čas 4,01.For example, it can be seen from Table 1 that anthranilic acid 2 reacts with amine 3 and aldehyde 15 to form the desired product having a retention time of 4.01 under the above conditions.

Tabulka 3Table 3

3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 Dec 4.01 4.01 4.09 4.09 4.45 4.45 4.01 4.01 3.79 3.79 4.36 4.36 2.95 2.95 3.30 3.30 4.84 4.84 4.62 4.62 2 95 2 95 16 16 4.97 4.97 5.15 —- 5.15 —- 5.46 5.46 4.89 4.89 4.93 4.93 5.28 5.28 3.87 3.87 4.36 4.36 5.68 5.68 3.92 3.92 5.46 5.46 4 27 4 27 17 17 4.49 4.49 ¹ 4.67 ¹ 4.67 4.93 4.93 4.49 4.49 4.45 4.45 4.84 4.84 3.52 3.52 3.96 3.96 5.24 5.24 3.57 3.57 5.02 5.02 3 83 3 83 18 18 3.83 3.83 4.05 4.05 4.36 4.36 3.83 3.83 3.61 3.61 4.27 4.27 2.73 2.73 3.26 3.26 4.75 4.75 2.91 2.91 4.49 4.49 3.04 3.04 19 19 Dec 4.23 4.23 4.36 4.36 4.67 4.67 4.23 4.23 4.05 4.05 4.58 4.58 3.17 3.17 3.56 3.56 5.06 5.06 * * 4.80 4.80 3.48 3.48 20 20 May 4.36 4.36 4.62 4.62 4.84 4.84 4.36 4.36 4.40 4.40 4.71 4.71 3.43 3.43 3.92 3.92 5.06 5.06 4.97 4.97 3.70 3.70 21 21 5.28 5.28 5.46 5.46 5.81 5.81 5.20 5.20 5.28 5.28 5.59 5.59 4.18 4.18 4.67 4.67 6.03 6.03 3.83 3.83 5.50 5.50 4.62 4.62 22 22nd 3.61 3.61 3.96 3.96 4.23 4.23 3.79 3.79 3.57 3.57 4.14 4.14 2.77 2.77 3.26 3.26 4.39 4.39 2.51 2.51 4.40 4.40 3.04 3.04

I 00 • ·I 00 • ·

9 · · * • · · « ·9 · · ·

9 *9 *

9 · ··· • 9 • · ·9 · ··· 9

··

9· ··9 · ··

V tabulce 4 jsou uvedené molekulové hmotnosti požadovaných produktů získaných z kyseliny anthranilové 2. Požadované produkty mají píky ve formě (M+1). Například z tabulky 4 lze zjistit, že kyselina anthranilové 2 reaguje za podmínek uvedených výše s aminem 3 a aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu o molekulové hmotnosti (M+1) 322,4.Table 4 shows the molecular weights of the desired products derived from anthranilic acid 2. The desired products have peaks in the form (M + 1). For example, from Table 4 it can be seen that the anthranilic acid 2 reacts with the amine 3 and the aldehyde 15 under the conditions outlined above to produce the desired product having a molecular weight (M + 1) of 322.4.

Tabulka 4Table 4

3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 Dec 322.4 322.4 336.4 336.4 316.4 316.4 352.4 352.4 288.4 288.4 350.5 350.5 340.4 340.4 415.5 415.5 378.5 378.5 359.4 359.4 412.5 412.5 357.5 357.5 16 16 364.5 364.5 378.5 378.5 358.5 358.5 394.5 394.5 330.5 330.5 392.5 392.5 382.5 382.5 457.6 457.6 420.6 420.6 401.5 401.5 454.6 454.6 399.5 399.5 17 17 384.5 384.5 398.5 398.5 378.5 378.5 414.5 414.5 350.5 350.5 412.5 412.5 402.5 402.5 477.6 477.6 440.6 440.6 421.5 421.5 474.6 474.6 419.5 419.5 18 18 308.4 308.4 322.4 322.4 302.4 302.4 338.4 338.4 274.4 274.4 336.4 336.4 326.4 326.4 401.5 401.5 364.5 364.5 345.4 345.4 398.5 398.5 343.4 343.4 19 19 Dec 336.4 336.4 350.5 350.5 330.5 330.5 366.5 366.5 302.4 302.4 364.5 364.5 354.5 354.5 429.5 429.5 392.5 392.5 373? 373? 426.5 426.5 371.5 371.5 20 20 May 442.5 442.5 456.5 456.5 436.5 436.5 472.5 472.5 408.5 408.5 470.6 470.6 460.5 460.5 535.6 535.6 498.6 498.6 479.5 479.5 532.6 532.6 477.6 477.6 21 21 404.6 404.6 418.6 418.6 398.6 398.6 434.6 434.6 370.5 370.5 432.6 432.6 422.6 422.6 497.7 497.7 460.7 460.7 441.6 441.6 494.7 494.7 439.6 439.6 22 22nd 392.5 392.5 406.5 406.5 386.5 386.5 422.5 422.5 358.4 358.4 420.5 420.5 410.5 410.5 485.6 485.6 448.6 448.6 429.5 429.5 482.6 482.6 427.5 427.5

Tabulka 5, poznámka: jsou uvedeny A% výtěžky jako x/y: první výtěžek x znamená výtěžky s reakcemi s N-BOC-kyselinou anthrani1ovou 1. Druhý výtěžek y znamená výtěžek s N-Mer-BOC kyselinou anthrani1ovou 2. Řádek 15 znamená výtěžky reakcí s aldehydem 15.. Sloupec 3 znamená výtěžky reakcí s aminem 3. Například z tabulky 5 lze zjistit, že kyselina anthranilové 1 reaguje s aminem 3 a aldehydem 15 za tvorby požadovaného produktu za výše uvedených podmínek s 40% výtěžkem.Table 5, note: A% yields as x / y are given: first yield x means yields with reactions with N-BOC-anthranilic acid 1. Second yield y means yield with N-Mer-BOC anthranilic acid 2. Row 15 means yields Column 3 represents yields by reaction with amine 3. For example, Table 5 shows that anthranilic acid 1 reacts with amine 3 and aldehyde 15 to form the desired product under the above conditions with a 40% yield.

I ODI OD

Tabulka 5Table 5

3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 Dec 40/16 40/16 40/29 40/29 40/27 40/27 54/15 54/15 40/25 40/25 39/40 39/40 26/16 26/16 18/21 18/21 41/15 41/15 1/0 1/0 39/31 39/31 47/30 ’ 47/30 ’ 16 16 85/87 85/87 82/72 82/72 77/64 77/64 79/72 79/72 82/69 82/69 84/67 84/67 81/73 81/73 78/67 78/67 82/74 82/74 43/10 43/10 88/74 88/74 84/73 84/73 17 17 88/84 88/84 85/73 85/73 89/68 89/68 92/81 92/81 92/78 92/78 88/68 88/68 90/75 90/75 82/73 82/73 84/79 84/79 39/8 39/8 76/77 76/77 85/72 85/72 18 18 87/80 87/80 72/52 72/52 69/43 69/43 79/70 79/70 70/41 70/41 80/51 80/51 87/63 87/63 81/64 81/64 81/70 81/70 51/25 51/25 75/60 75/60 80/62 80/62 19 19 Dec 45/10 45/10 37/24 37/24 39/22 39/22 36/12 36/12 34/20 34/20 33/12 33/12 41/7 41/7 28/26 28/26 44/10 44/10 9/0 9/0 37/16 37/16 39/20 39/20 20 20 May 79/49 79/49 74/61 74/61 63/51 63/51 75/12 75/12 66/53 66/53 69/54 69/54 59/10 59/10 74/61 74/61 83/67 83/67 6/0 6/0 71/49 71/49 67/64 67/64 21 21 89/87 89/87 86/69 86/69 88/66 88/66 85/82 85/82 89/63 89/63 85/70 85/70 90/74 90/74 83/69 83/69 86/84 86/84 38/8 38/8 84/74 84/74 88/78 88/78 22 22nd 85/64 85/64 86/63 86/63 80/67 80/67 85/82 85/82 84/75 84/75 85/64 85/64 82/69 82/69 84/67 84/67 86/75 86/75 27/11 27/11 84/69 84/69 83/61 83/61

Příklad 2Example 2

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (I) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a pryskyřice (IXa) mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.) , aminu (XVI.) (10 ©kv.,) > a karboxylové kyseliny (XIV) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně promyje CH^Clz, THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (IXa). Zpracováním s BOC2O (10 ekv.), EtsN (10 ekv.) a DMAP v CHzCIz (15 hodin) se získá pryskyřice aktivovaná pro štěpení (XX).The general method of solid-phase synthesis of compounds of formula (I) using a Ugi reaction and resin (IXa) mg resin (IXa) is pre-swelled with THF. Subsequently, 0.5 M solutions of aldehyde (XV) (10 eq), amine (XVI) (10 eq) and carboxylic acid (XIV) (10 eq) in THF mixture were added to resin (IXa). : MeOH (1: 1), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Then the resin is washed sequentially with CH 2 Cl 2, THF, DMF, THF and MeOH, and dried under high vacuum to yield the resin-bound Ugi reaction product (IXa). Treatment with BOC 2 O (10 eq.), Et 3 N (10 eq.) And DMAP in CH 2 Cl 2 (15 hours) gave the resin activated for cleavage (XX).

Pak se přidá methoxid sodný (5 mg) ve směsi THF : MeOH 1:1, a pryskyřice se třepe 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se požadovaný methylester (XXI). Stupně zahrnující deprotekci/cykl 1 zaci se provedou s bud' s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trifluoroctová v dichlormethanu. Vzorky se pakSodium methoxide (5 mg) in THF: MeOH 1: 1 was then added, and the resin was shaken for 20 hours. The solvent was then evaporated in vacuo to give the desired methyl ester (XXI). The deprotection / cyclization steps were performed using either 10% acetyl chloride in methanol or 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane. The samples are then

Ί 5/ »···Ί 4 / »···

odpařují v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a za 3 hodiny se tak získá surový produkt vzorce (I). Příklady produktů (označené jako 23 až 28) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla u vzorků 23-28 provedena na koloně Hypersil BDS, 3 m, C18, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THE v H2O/CH3N, 10 % až 100 % CH3N během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).Evaporate in a SAVANT at room temperature to give the crude product of formula (I) in 3 hours. Examples of products (designated as 23-28) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) using an ELSD (evaporative light scattering detector) as A% and UV A%. LC / MS analysis was performed on samples 23-28 on a Hypersil BDS column, 3 m, C18, 4.6 x 50 mm, 0.1% THE in H2O / CH3N, 10% to 100% CH3N over 5 minutes, at flow rate at a rate of 1 ml / min. The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Sloučenina Compound Retenční čas Retention time Hmotnostní spektrum Weight spectrum ELSD A% ELSD AND% UV(220 A% UV (220 AND% 23 23 3,36 3.36 388 388 >90 > 90 >90 > 90 24 24 3,62 3.62 402 402 90 90 >90 > 90 25 25 3,93 3.93 338 338 90 90 80 80 26 26 4,27 4.27 288 288 90 90 91 91 27 27 Mar: 6,48 6.48 400 400 95 95 91 91 28 28 4,36 4.36 336 336 89 89 80 80

Ί bb •9 ···· •9 ···· »9 ·Ί bb • 9 ···· • 9 ···· »9 ·

9 * • 9 · · • 9 · · • 9 ·· *99 * 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9

9 9 ·9 9 ·

9 9 9 ·· · • 9 999 9 9 ·· · 9 99

Příklad 3Example 3

Příprava sloučenin vzorce (II) v roztoku třístupňovým způsobem v Jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:Preparation of compounds of formula (II) in solution in a three-step process in a single vessel using a Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXII), (XV), (XVI) a (IXb) Jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 pmol diketopiperazinu (II) jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trif1uoroctové v dichlorethanu, a 5% roztoku diethylaminu v dichlorethanu (poznámka: 10-15 mg N,N-(diisopropyl)amin-methylpolystyranu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (II).The same amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of the four corresponding compounds of formulas (XXII), (XV), (XVI) and (IXb) are used, the treatment of which yields a theoretical 10 pmol of diketopiperazine (II) at 100% conversion as end product. This four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and the solvent is evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator is used, evaporated for 2 hours). The steps involving deprotection / cyclization are carried out either using a 10% solution of acetyl chloride in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloroethane, and a 5% solution of diethylamine in dichloroethane (note: 10-15 mg N, N- (diisopropyl) amine- methyl polystyrene is an excellent alternative method using a group-attached resin instead of diethylamine). The solvents were then evaporated at 65 ° C to give the cyclized product of compound (II).

Příklad 4Example 4

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (II) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a pryskyřice (IXa) mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), aminu (XVI) (10 ekv.), a karboxylové kyseliny (XXII) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupněThe general method of solid-phase synthesis of compounds of formula (II) using a Ugi reaction and resin (IXa) mg resin (IXa) is pre-swelled with THF. Subsequently, 0.5 M solutions of aldehyde (XV) (10 eq), amine (XVI) (10 eq), and carboxylic acid (XXII) (10 eq) in THF: MeOH (10 eq) were added sequentially to resin (IXa). 1: 1), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Then the resin gradually

159159

9999 · ·9999 · ·

Φ · · • Φ Φ· » Φ Φ *Φ · • »» »» Φ

Φ Φ Φ Φ ⁴ • 9 9 <• Φ Φ Φ ⁴ • 9 9

ΦΦ ·· promyje CH2CI2, THE, DME, THE a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (XXIII). Zpracováním s BOC2O (10 ekv.), Et3N (10 ekv.) a DMAP v CH2C12 (15 hodin) se získá produkt navázaný na pryskyřici aktivovaný pro štěpení (XXIV). Pak se přidá methoxid sodný (5 mg) ve směsi THE : MeOH 1 : 1, a směs s pryskyřicí se třepe 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se požadovaný methylester (XXVI). Stupně zahrnující deprotekcí/cyklizaci se provedou bud s použitím 10% roztoku acetylch1oridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trif1uoroctové v dichlormethanu, a s 5% roztokem diethylaminu v dichlorethenu (poznámka: 10-15 mg N,N-(diisopropyl)amin™ methylpolystyrenu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (II).. Vzorky se pak odpařují v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a za 3 hodiny se tak získá surový produkt sloučeniny vzorce (II). Příklady produktů (označené jako 29 až 33) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu) jakoWashing with CH 2 Cl 2, THE, DME, THE and MeOH, and drying under high vacuum affords the resin-bound Ugi reaction product (XXIII). Treatment with BOC 2 O (10 eq.), Et 3 N (10 eq.) And DMAP in CH 2 Cl 2 (15 hours) gave the resin-activated cleavage product (XXIV). Sodium methoxide (5 mg) in 1: 1 THE: MeOH was then added, and the resin mixture was shaken for 20 hours. The solvent was then evaporated in vacuo to give the desired methyl ester (XXVI). The deprotection / cyclization steps are performed using either 10% acetylchloride in methanol or 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane, and 5% diethylamine in dichloroethene (note: 10-15 mg N, N- (diisopropyl) amine ™ methylpolystyrene) is an excellent alternative method using a group-attached resin instead of diethylamine). The solvents were then evaporated at 65 ° C to give the cyclized product of compound (II). The samples were then evaporated in a SAVANT evaporator at room temperature to yield a crude product of the compound of formula (II) after 3 hours. Examples of products (designated 29-33) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (evaporative scattering detector) as

A % a UV A %.. LC/MS analýza byla provedena u vzorků 29—33 na koloně Hypersil BDS, 3 m, C18, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THE v H2O/CH3N, 10 % až 100 % CH3N během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).LC / MS analysis was performed on samples 29-33 on a Hypersil BDS column, 3 m, C18, 4.6 x 50 mm, 0.1% THE in H2O / CH3N, 10% to 100%. % CH3N over 5 minutes at a flow rate of 1 ml / min. The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

160160

S1oučen i na Instructed to Retenční čas Retention time Hmotnostní spektrum Weight spectrum EL SD A% EL SD AND% UV(220 A% UV (220 AND% 29 29 3,19 a 3,36 3.19 and 3.36 41 6 41 6 100 100 ALIGN! 71 71 30 30 3,10 3.10 443 443 94 94 68 68 31 31 2,80 2.80 261 261 100 100 ALIGN! 95 95 32 32 3,10 a 3,76 3.10 and 3.76 304 304 98 98 89 89 33 33 3,02 a 3,10 3.02 and 3.10 354 354 71 71 56 56

Příklad 5Example 5

Příprava sloučenin vzorce (III) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:Preparation of compounds of formula (III) in solution in a three-step process in a single vessel using the Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXVII), (XV) a (IXb) jejichž zpracováním se při 100Ϊ konverzi získá teoretických 10 pmol konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovačEqual amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of the four respective compounds of formulas (XXVI), (XXVII), (XV) and (IXb) are used which are treated to give a theoretical 10 pmol of the final product at 100 ° conversion. This four-component condensation is performed in methanol at room temperature and the solvent is evaporated at 65 ° C (evaporator used).

161 •0 0«*· » 0 0 4 «· ·· • 0 ·· • · · * • · · ·161 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

9 9 9 · • · · · • 9 ·· zahrnující použitím 10% roztoku9 9 9 involving using 10% solution

SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně deprotekci/cyklizaci se provedou buď s acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu, a 5% roztoku diethylaminu v dichlorethau (poznámka: 10-15 mg N,N-(diisopropyl)amin-methylpolystyrenu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (III). Příklady produktů (označené jako 34 až 45) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometri©) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 2,1 x 50 mm, s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 % TFA v CH3N/H2O a gradientově eluce 10 % až 100 % CH3N během 5 minut, při připojení HPLC na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).SAVANT ^R , evaporates for 2 hours). The deprotection / cyclization steps are performed either with acetyl chloride in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloroethane and a 5% solution of diethylamine in dichloroethane (note: 10-15 mg of N, N- (diisopropyl) aminomethylpolystyrene is an excellent alternative method using a bonded resin instead of diethylamine). The solvents were then evaporated at 65 ° C to give the cyclized product of compound (III). Examples of the products (designated 34-45) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry ©) with ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) as A% and UV A%. LC / MS analysis was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 2.1 x 50 mm, using a mobile phase containing 0.1% TFA in CH 3 N / H 2 O and a gradient elution of 10% to 100% CH 3 N over 5 minutes at HPLC coupling to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure). The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

oO

000000

162162

44 4544 45

S1oučenínaS1oučenína

RetenčníRetention

Hmotnostní čas spektrumMass time spectrum

UV(220 nm)UV (220 nm)

A%AND%

34 34 6,66 6.66 398 398 77 77 35 35 1 ,06 1, 06 248 248 97 97 36 36 4,09 4.09 394 394 92 92 37 37 3,35 3.35 Z o í. Z o í. 77 77 38 38 2,91 2.91 324 324 77 77 39 39 2,38 2.38 262 262 69 69 40 40 4,14 4.14 412 412 83 83 41 41 5,07 5,07 474 474 70 70 42 42 4,60 4.60 428 428 80 80 43 43 5,26 5.26 488 488 85 85 44 44 5,19 5.19 466 466 66 66 45 45 5,14 5.14 460 460 30 30

163 ······ * · ·· · · • · * · · · · ···» ··· · · · · · · • · · · · ······ • · · * · · ···· •« · · «·· ··· · · ··163 ··························· ···· · «· · · · · ·

Obecný postup a ¹H NMR pro sloučeninu 34General Procedure and ¹ H NMR for Compound 34

Stechiometrická množství (2 ml) 0,1 M roztoků čtyř složek Ugiho reakce se spojí a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. K tomuto surovému produktu se přidá 10& roztok AcCl v MeOH (8 ml) a pak se reakční směs míchá přes při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu. Potom se přidá 5 % roztok diethylaminu v dichlorethanu a roztok se třepe přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se předem absorbuje na vyžíhaný silikagel a přečistí se chromatografií na sloupci za výtěžku požadovaného ketopi poraz i nu 34 (44 mg,Stoichiometric amounts (2 mL) of 0.1 M solutions of the four Ugi reaction components were combined and stirred overnight at room temperature. Then the solvent was evaporated in vacuo and the residue dried under high vacuum. To this crude product was added 10% AcCl in MeOH (8 mL) and then the reaction mixture was stirred over at room temperature. The solvent was then evaporated in vacuo. A 5% solution of diethylamine in dichloroethane was then added and the solution was shaken overnight at room temperature. Then the solvent is evaporated in vacuo and the crude product is pre-absorbed on silica gel and purified by column chromatography to give the desired ketopiazine 34 (44 mg, m.p.

%) získaného ve formě bílého pevného produktu: t.t. 188-190 °C. Výsledky získané pro hlavní konformer: ¹H (CDCls) 7,90 (1H, s, NH), 7,10-7,40 (15H, m, CeHs x 3), 5,60 (1H, s, CHCeHs), 4,78-4,83 (1H, m, CHCH₂), 4,05-4,12, 3,31-3,40 (2H, 2 x m) , CH2N), 2,98-3,02, 2,80-2,88 (2H, 2 x m, CH₂N), 2,50-2,60 (2H, m, CH2C6H5), 1,90-2,00, 2,03-2,10 <2H, CH2). Výsledky získané pro hlavní konformer: '^l3C (CDCI3) 170,2, 1 68,7, 141,4, 139,8, 128,7, 128,4, 128,3, 126,7, 125,8, 54,5, 53,0, 39,2, 32,9, 31,7. IR (tableta KBr) 3260 m, 1641 s, 1620 s (pouze vybrané píky). Hmotnostní spektrum (APCI) 399 (MH⁺), 371. Výsledky ¹H a ¹³C byly získaný při stanoveních '^!Η, ^{1 3}C , DEPT, COSY, HMQC a HMBC. Spektra ¹H a ¹³C zahrnují dvě uspořádání rezonanci. Při použití rotační spektroskopie na základě Overhauserova efektu (ROESY) dochází ke křížové výměně mezi hlavními a minoritními formami. U uvedených rezonančních píků rovněž dochází při teplotách nad 80 °C ke zvětšení šířky píků. Tyto pokusy ukazují na to, že za uvedených pokusných podmínek jsou přítomné dvě formy s pomalým přechodem. Spektrum HMBC vykazuje korelaci mezi methylenovými protony (Ha a Hí¹) a karbony!ovým uhlíkem Ce což potvrzuje uzavření kruhu.%) obtained as a white solid: mp 188-190 ° C. Results obtained for major conformer: ¹ H (CDCl 3) 7.90 (1H, s, NH), 7.10-7.40 (15H, m, C 6 H 5 x 3), 5.60 (1H, s, CHCl 3), 4.78-4.83 (1H, m, CH _2), 4.05-4.12, 3.31-3.40 (2H, 2 xm), CH2 N), 2.98 to 3.02, 2 , 80-2,88 (2H, 2 xm, CH ₂ N), 2.50-2.60 (2H, m, CH2C6H5), 1.90-2.00, 2.03-2.10 <2H, CH2). Results obtained for major conformer: ¹³ C (CDCl 3) 170.2, 1668.7, 141.4, 139.8, 128.7, 128.4, 128.3, 126.7, 125.8, 54 , 5, 53.0, 39.2, 32.9, 31.7. IR (KBr tablet) 3260 m, 1641 s, 1620 s (selected peaks only). Mass spectrum (APCI) 399 (MH ⁺ ), 371. The ¹ H and ¹³ C results were obtained in the assays ^. Η, ¹³ C, DEPT, COZY, HMQC and HMBC. The ¹ H and ¹³ C spectra include two resonance arrangements. When using rotational spectroscopy based on the Overhauser effect (ROESY), there is a cross exchange between the major and minor forms. These resonant peaks also increase the peak width at temperatures above 80 ° C. These experiments indicate that two slow transition forms are present under the experimental conditions. HMBC spectrum shows a correlation between the methylene protons (HA or HI ¹⁾ and the carbonyl carbon ew Ce confirming ring closure.

164 • » · · · · · • · · »· · • · · · • · * * · • · * · • · · · ··· · • · · ♦’ • · · Λ • · · * • · · · · • · · · • · « ♦164 »· * * 164» * * * * · · · · · · · · · ♦

Příklad 6Example 6

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (III) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a pryskyřice (IXa) mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), diaminu (XVII) (10 ekv,), a karboxylová kyseliny (XXVI) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), a reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně promyje CHzCIz, THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (XXX). Zpracováním s BOCzO (10 ekv.), EtsN (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodin) se získá produkt navázaný na pryskyřici aktivovaný pro štěpení (XXVII). Pak se přidá methoxid sodný (5 mg) ve směsi THF : MeOH 1:1, a směs s pryskyřicí se třepe 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se požadovaný methylester (XXXI), Stupně zahrnující deprotekci/cykl izaci se provedou bud' s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (III). Příklady produktů (označené Jako 46 až 51) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu) jakoThe general method of solid-phase synthesis of compounds of formula (III) using a Ugi reaction and resin (IXa) mg resin (IXa) is pre-swelled with THF. Subsequently, 0.5 M solutions of aldehyde (XV) (10 eq), diamine (XVII) (10 eq), and carboxylic acid (XXVI) (10 eq) in THF: MeOH (10 eq) were added sequentially to resin (IXa). 1: 1), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. Then the resin is washed sequentially with CH 2 Cl 2, THF, DMF, THF and MeOH, and dried under high vacuum to yield the resin-bound Ugi reaction product (XXX). Treatment with BOC 2 O (10 eq.), Et 3 N (10 eq.) And DMAP in CH 2 Cl 2 (15 hours) afforded the resin-activated cleavage product (XXVII). Sodium methoxide (5 mg) in THF: MeOH 1: 1 was then added, and the resin mixture was shaken for 20 hours. The solvent was then evaporated in vacuo to give the desired methyl ester (XXXI). Deprotection / cyclization steps were performed using either 10% acetyl chloride in methanol or 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane. The solvents were then evaporated at 65 ° C to give the cyclized product of compound (III). Examples of products (designated as 46-51) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (evaporative scattering detector) as

A % a UV A %, LC/MS analýza byla provedena u vzorků 46-49 a 51 na koloně C18 Hypersil BOS, 3 rn„ 4,6 x 50 mm, 0,1 % THF v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3N během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min, a u vzorku 52 na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, 0,1% TFA v H2O/CH3N 5 % až 100 % CH3N běhemA% and UV A%, LC / MS analysis was performed on samples 46-49 and 51 on a C18 Hypersil BOS column, 3 µm 4.6 x 50 mm, 0.1% THF in H 2 O / CH 3 N, 5% to 100% % CH3N in 5 minutes, at a flow rate of 1 ml / min, and for sample 52 on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA in H2O / CH3N 5% to 100% CH3N during

65 • · · · · · · • · · · · • · · · • · · · « • · · · « «« ·· · »· • · · · • · ♦ · • * · · • * · · # • · · · ♦» ·· minut a při průtokové rychlosti produktů jsou ve formě (M+1).65 · · · · · · · · · «· · · · · * * * * 65 65 • # • · · · ♦ »·· minutes and at product flow rates are in the form (M + 1).

ml/min.ml / min.

Píky požadovanýchPeaks required

49 49 50 50 51 51 Sloučenina Compound Retenční čas Retention time Hmotnostní spektrum Weight spectrum ELSO A% ELSO AND% UV(220 A5K UV (220 A5K 46 46 3,54 3.54 318 318 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 47 47 3,63 3.63 368 368 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 48 48 2,80 2.80 348 348 100 100 ALIGN! 94 94 49 49 4,19 4.19 380 380 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 50 50 7,55 7.55 398 398 100 100 ALIGN! 77 77 51 51 5,19 5.19 44 6 44 6 80 80 86 86

Příklad 7Example 7

Obecný způsob přípravy sloučenin vzorce (IV) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho • 0The general method for preparing compounds of formula (IV) in solution in a three-step single pot procedure using Ugi's O

6666

C · · 0 · »000 • 0 « ·0 0 0 0 0 0 « • 00 00 00 vícesložkové reakce:C · · 0 · 0 000 · 0 · · 0 0 0 0 0 «· 00 00 00 multi-component reactions:

Použijí se stejné množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (IX), (XV), (XVI) a (XXXIII) jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μωοΐ dihydroimidazolu jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trif1uoroctové v dichlorethanu. Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získá se tak cyklizovaný produkt sloučeniny (IV). Necyklizované aminy se odstraní v zachycovacím stupni zpracováním roztoku s přídavkem PS-DIEA nebo PS-tris(2-aminoethyl)aminu (6 ekv . ) a PS NCG (3 ekv.) v di chl orethanu (Booth R.J.. , Hodges J.C., J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 4882; Flynn D.L., Crich J.2., Devraj R.V., Hockerman S.L., Parlow J.J., South M.S., Woodward S., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 4874) (činidla lze získat od firmyThe same amount (0.1 ml) of 0.1 M solutions of four of the corresponding compounds of formulas (IX), (XV), (XVI) and (XXXIII) is used, the treatment of which gives a theoretical 10 μωοΐ dihydroimidazole at 100% conversion as the final product. This four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and the solvent is evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator is used, evaporated for 2 hours). The deprotection / cyclization steps were performed using either a 10% acetyl chloride solution in methanol or a 10% trifluoroacetic acid solution in dichloroethane. The solvents were then evaporated at 65 ° C to give the cyclized product of compound (IV). Uncyclized amines were removed at the capture step by treating the solution with the addition of PS-DIEA or PS-tris (2-aminoethyl) amine (6 eq.) And PS NCG (3 eq.) In dichloroethane (Booth RJ., Hodges JC, J. Soc. 1997, 119, 4882; Flynn DL, Crich J.2., Devraj RV, Hockerman SL, Parlow JJ, South MS, Woodward S., J. Am.Chem.Soc., 1997, 119 , 4874) (reagents available from the company

Argonaut^R technologie® (PS-DIEA- diisopropylethylamin navázaný na polystyrenu). Příklady produktů (označené jako 53 až 61) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 % TFA v CH3N/H2O a gradientově eluce 10% až 100 % CH3N během 5 minut, a průtokové rychlosti 1 ml/min pro 4, 5, 8. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).Argonaut ^R technology® (PS-DIEA- polystyrene-bound diisopropylethylamine). Examples of the products (designated 53-61) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (evaporative light scattering detector) as A% and UV A%. LC / MS analysis was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm, using a mobile phase containing 0.1% TFA in CH 3 N / H 2 O and a gradient elution of 10% to 100% CH 3 N over 5 minutes, and flow rates of 1 ml / min for 4.5, 8. The HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure) means. The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

i b /i b /

S1oučenlna S1oučenlna Retenční čas Retention time Hmotnostn í spektrum Weight spectrum UV(220 A% UV (220 AND% 53 53 7,36 a 8,05 7.36 and 8.05 625 625 40 40 54 54 4,87 a 5,08 4.87 and 5.08 493 493 66 66 55 55 4,58 4.58 451 451 60 60 56 56 11,26 a 1,57 11.26 and 1.57 697 697 67 67 57 57 6,36 a 6,84 6.36 and 6.84 565 565 59 59 58 58 4,86 a 5,03 4.86 and 5.03 525 525 79 79 59 59 8,53 8.53 605 605 56 56 60 60 10,0 a 10,22 10.0 and 10.22 615 615 48 48 61 61 8,05 a 8,88 8.05 and 8.88 665 665 71 71

168 • · · · • · · 4 • · · * • · · · <168 • 4 • 4 *

« 9 9 4 « · 99 nosíct * · · «· • * · · • 9 9 9 9 • · · · · ·, · ·· ···«9 9 4« · 99 wear * 9 · 9 9 9 9 · · · · · · · · ···

Příklad 8Example 8

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (V) na tuhém $ použitím Ugiho reakce a pryskyřice (XVIII) mg pryskyřice (XVIII) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (XVIII) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), N-BOC-aminoaldehydu (XXXV) (10 ekv.), a aminu (XVI) (10 ekv,) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), reakční směs míchá v methanolu při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří při 65 °C (s použitím odpařováku SAVANT^R během 2 hodin). Pak se pryskyřice postupně promyje CH2C12,General Method for Solid Synthesis of Compounds of Formula (V) Using a Ugi Reaction and Resin (XVIII) mg of resin (XVIII) is pre-swelled with THF. Subsequently, 0.5 M solutions of aldehyde (XV) (10 eq), N-BOC-aminoaldehyde (XXXV) (10 eq), and amine (XVI) (10 eq) in THF were added sequentially to resin (XVIII). The reaction mixture was stirred in methanol at room temperature and then the solvent was evaporated at 65 ° C (using a SAVANT ^R evaporator over 2 hours). Then the resin is washed sequentially with CH 2 Cl 2,

THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici (XXXVI).THF, DMF, THF and MeOH, and drying under high vacuum afforded the resin-bound Ugi reaction product (XXXVI).

Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% kyseliny trif1uoroctové v dichlormethanu. Cyklizace se pak provede zpracováním s 5% roztokem diethylaminu v diohlorethanu (poznámka: 10-15 mgThe deprotection / cyclization steps were carried out either using a 10% solution of acetyl chloride in methanol or using 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane. The cyclization is then carried out by treatment with a 5% solution of diethylamine in diohloroethane (note: 10-15 mg).

N, N-(diisopropyl)amin-methylpolystyrenu je vynikající alternativní způsob s použitím pryskyřice s navázanou skupinou místo diethylaminu). Rozpouštědla se pak odpaří při 65 °C a získají se tak cyklizované produkty. Příklady produktů získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, s mobilní fází obsahující 0,1 % THF v H2O/CH3N, 10 % až 100 % během 15 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min u vzorku 62.N, N- (diisopropyl) aminomethylpolystyrene is an excellent alternative method using a group-attached resin instead of diethylamine). The solvents were then evaporated at 65 ° C to give cyclized products. Examples of products obtained by this general method are given below. LC / MS analysis (liquid chromatography / mass spectrometry) was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm, with a mobile phase containing 0.1% THF in H 2 O / CH 3 N, 10% to 100% over 15 minutes at a flow rate of 1 ml / min for sample 62.

U vzorků 63 až 72 na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mmFor samples 63 to 72 on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm

O, 1% TFA v H2O/CH3N, 5 % až 100 % během 5 minut a při průtokové rychlosti 1 ml/min. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku).Píky0.1% TFA in H 2 O / CH 3 N, 5% to 100% in 5 minutes at a flow rate of 1 ml / min. HPLC is coupled to APCI (atmospheric pressure chemical ionization) means

169169

9 9 • · 999 99 9 • 999 9

9 99 9

9 99 9

9 9 99 9 9

9999

9 99 9

9 9 9 požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).The desired products are in the form of (M + 1).

Sloučenina Compound Retenční čas Retention time Hmotn. spektrum Weight spectrum SIoučenina SIoučenina Retenční čas Retention time Hmotn, spektrum Weight, spectrum 62 62 4,88 4.88 402 402 68 68 10,75 10.75 492 492 63 63 4,34 4.34 386 386 6 9 6 9 15,79 15.79 476 476 64 64 4,30 4.30 328 328 70 70 16,59 16.59 432 432 65 65 3 33 3 33 405 405 71 71 11,22 11.22 49 5 49 5 66 66 3,47 3.47 338 338 72 72 16,86 16.86 4 54 4 54 67 67 4,56 4,56 3 64 3 64

170 • · » 9 · · • 9 9 · · · • 9 9 9 ·9 9 «9 9 9 ·170 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 « 9 9 ·98 «9 9 ·

Příklad 9Example 9

Obecný způsob přípravy derivátů 1,4-~b©nzodiazepin-2,5~di onu vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:The general process for preparing 1,4-benzodiazepine-2,5-dione derivatives of formula (VI) in solution in a three-step process in a single vessel using a Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných složek, ethylglyoxalatu (XXXVII) a sloučenin vzorců (XIV), (XVI), a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μιποί 1,4“b©nzodiazepin-2,5“dionu jako konečného produktu. Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dich1orethanu, za zahřívání a tvorby cyklizovaných produktů. Příklady produktů (označené jako 62 až 72) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A %. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %Equal amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of the four respective components, ethylglyoxalate (XXXVII) and compounds of formulas (XIV), (XVI), and (IX) are used, the processing of which gives a theoretical 10 μιποί at 100% conversion. 1,4 "benzodiazepine-2,5" dione as the final product. This four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and the solvent is evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator is used, evaporated for 2 hours). The deprotection / cyclization steps are performed either using a 10% solution of acetyl chloride in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloroethane, with heating and formation of cyclized products. Examples of products (designated as 62-72) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) as A%. LC / MS analysis (liquid chromatography / mass spectrometry) was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm (UV 220 nm), using a mobile phase containing 0.1%

TFA v H2O/CH3CN v poměru 10% až 100 % během 5 minut, a při průtokové rychlosti 1 ml/min. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).TFA in H 2 O / CH 3 CN at a ratio of 10% to 100% over 5 minutes, and at a flow rate of 1 ml / min. HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure). The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

171171

Sloučenina Compound Retenční čas Retention time Hmotnostn1 spektrum Weightn1 spectrum ELSD A% ELSD AND% 73 73 4,26 4.26 419 419 82 82 74 74 4,93 4.93 449 449 83 83 75 75 4,10 4.10 427 427 90 90 76 76 4,06 4.06 405 405 89 89 77 77 3,16 3.16 317 317 39 39 78 78 4,00 4.00 393 393 27 27 Mar: 79 79 4,47 4.47 41 1 41 1 63 63 80 80 4,30 4.30 455 455 60 60 81 81 3,97 3.97 399 399 84 84

172 • 9 · 9 9 · · • · 9 9 9 9172 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 • 9 ·· 99 9 9 • 9 ·· 9

9 9 9 9 •9 99 »9999 9 9 9 • 9 99 999

Příklad 10Example 10

Obecný způsob syntézy sloučenin vzorce (VII) na tuhém nosiči s použitím Ugiho reakce a aminu navázaného na pryskyřici (XXXIX)General Method for Solid Compound Synthesis of Compounds of Formula (VII) Using a Ugi Reaction and a Resin-Linked Amine (XXXIX)

Wangova pryskyřice s navázanými Fmoc-aminokysel inami (XXXIX) (100 mg: zátěž 0,70 mmol/g) se zpracuje s 20% piperidinem v DMF (1 ml), při teplotě místnosti a po jednu hodinu, potom se promyje DMF (3 x) a CH2C12 (3 x). Do každé reakční nádobky obsahující (XXXIX) se přidá 0,8 ml CH2CI2 a potom 0,1 M roztoky v MeOH aldehydů (XV) (5 ekv.), isonitrilů (IX) (5 ekv.), a kyseliny anthranilové (XIV) (5 ekv.). Reakční směsi se protřepávají přes noc při teplotě místnosti a potom se promyjí methanolem (3 x) a CH2CI2 (3 x). Každé pryskyřice se pak zpracuje s 10% TFA v CH2CI2 (1,3 ml) a nechá se působit 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se promyje CH2CI2 (2 x) . Pak se vzorky odpaří v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a během 3 hodin a získají se tak surové produkty.Fmoc-amino-coupled Wang resin (XXXIX) (100 mg: 0.70 mmol / g load) was treated with 20% piperidine in DMF (1 mL) at room temperature for one hour, then washed with DMF (3). x) and CH 2 Cl 2 (3x). To each reaction vessel containing (XXXIX) was added 0.8 mL CH 2 Cl 2 and then 0.1 M solutions in MeOH aldehydes (XV) (5 eq), isonitriles (IX) (5 eq), and anthranilic acid (XIV) (5 eq). The reaction mixtures were shaken overnight at room temperature and then washed with methanol (3x) and CH 2 Cl 2 (3x). Each resin was then treated with 10% TFA in CH 2 Cl 2 (1.3 mL) and left for 3 hours at room temperature, then washed with CH 2 Cl 2 (2 x). The samples were then evaporated in a SAVANT evaporator at room temperature for 3 hours to give crude products.

Příklady produktů (označené jako 82 až 93) získané tímto obecným způsobem Jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A %. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %Examples of products (designated as 82-93) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (evaporative light scattering detector) as A%. LC / MS analysis (liquid chromatography / mass spectrometry) was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm (UV 220 nm), using a mobile phase containing 0.1%

TFA v H2O/CH3CN v poměru 20% až 100 % během 20 minut, a při průtokové rychlosti 1 ml/min, HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).TFA in H 2 O / CH 3 CN at a ratio of 20% to 100% in 20 minutes, and at a flow rate of 1 ml / min, HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure) means. The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Specifický způsob přípravy sloučeniny 82A specific process for the preparation of compound 82

173 • · · · · · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··173 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· ·· ··

Wangova pryskyřice s navázaným Frnoc-fenyl al aninem (100 mg: zátěž 0,70 mmol/g) se zpracuje s 20% piperidinem v DMF (1 ml), při teplotě místnosti a po jednu hodinu, potom se promyje DMF (3 x) a CH2CI2 (3 x). Do každé reakční nádobky se přidá 0,8 ml CH2CI2 a potom 0,1 M roztoky v MeOH fenylpropionaldehydu (46 μΐ, 5 ekv.), benzy!isokyanidu (43 μ.1 , 5 ekv.), a N-BOC kyseliny anthranilové (83 mg, 5 ekv.). Reakční směsi se protřepávají přes noc při teplotě místnosti a potom se promyjí methanolem (3 x) a CK2C12 (3 x). Každá pryskyřice se pak zpracuje s 10% TFA v CH2CI2 (1,3 ml) a nechá se 3 hodiny při teplotě místnosti, a pak se promyje CH2CI2 (2 x). Pak se vzorek odpaří v odpařovači SAVANT při teplotě místnosti a během 3 hodin a získá se tak 20 mg surového produktu.Frnoc-phenyl al anine-coupled Wang resin (100 mg: 0.70 mmol / g load) was treated with 20% piperidine in DMF (1 mL) at room temperature for one hour, then washed with DMF (3x). and CH 2 Cl 2 (3x). To each reaction vessel was added 0.8 mL of CH 2 Cl 2 followed by 0.1 M solutions in MeOH phenylpropionaldehyde (46 µL, 5 eq.), Benzyl isocyanide (43 µL, 5 eq.), And N-BOC anthranilic acid. (83 mg, 5 eq). The reaction mixtures were shaken overnight at room temperature and then washed with methanol (3x) and CK 2 Cl 2 (3x). Each resin was then treated with 10% TFA in CH 2 Cl 2 (1.3 mL) and left at room temperature for 3 hours, then washed with CH 2 Cl 2 (2x). The sample was then evaporated in a SAVANT at room temperature for 3 hours to give 20 mg of crude product.

174174

92 9392 93

Sloučeni na Merged to Retenční čas Retention time Hmotnostní spektrum Weight spectrum ELSD A% ELSD AND% 82 82 10,45 10.45 517 517 70 70 83 83 8,68 a 9,18 8.68 and 9.18 455 455 95 95 84 84 8,24 a 9,08 8.24 and 9.08 433 433 97 97 85 85 4,90 a 5,40 4.90 and 5.40 345 345 95 95 86 86 8,31 a 9,51 8.31 and 9.51 509 509 50 50 87 87 10,88 a 11,25 10.88 and 11.25 497 497 100 100 ALIGN! 88 88 9,58 a 10,08 9.58 and 10.08 503 503 95 95 89 89 7,14 a 7,37 7.14 and 7.37 407 407 41 41 90 90 4,07 a 5,14 4.07 and 5.14 453 453 44 44 91 91 11,88 a 12,28 11.88 and 12.28 441 441 44 44 92 92 6,54 a 6,77 6.54 and 6.77 490 490 100 100 ALIGN! 93 93 9,38 a 10,35 9.38 and 10.35 481 481 100 100 ALIGN!

175175

99 • · ·99 • · ·

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

99 • 9 9··99 • 9 9 ··

9 9 9 9 99

9 9 9 99

999 99 99999 99 99

Příklad 11Example 11

Obecný způsob syntézy kyselin na tuhém nosiči se štěpením záchytné vazby se spojovací pryskyřicí (IXa) pomocí hydroxi du mg pryskyřice (IXa) se nechá předem nabobtnat s THF. Postupně se k pryskyřici (IXa) přidají 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), amino-(2-(5-imidazol)ethyl aminu nebo 3-(1-pyrrolidin)propylaminu (10 ekv.), a karboxylové kyseliny (XXVI) (10 ekv.) ve směsi THF : MeOH (1 : 1), reakční směs míchá tři dny teplotě místnosti. Pak se pryskyřice postupně promyje CH2CI2, THF, DMF, THF a MeOH, a vysušením ve vysokém vakuu se získá produkt Ugiho reakce navázaný na pryskyřici. Zpracováním s BOC2O (10 ekv.), EtsN (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodin) se získá aktivovaný produkt navázaný na pryskyřici. Pak se k pryskyřici přidá hydroxid sodný (5 mg) v THF : H2O, 1 : 1, a směs se protřepává 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a získá se tak požadovaná kyselina, jejíž čistota se hodnotí metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s použitím ELSD (evaporační detektor rozptylu světla). LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, μπι, 4,6 x 50 mm, s mobilní fází obsahující 0,1 % THF v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3CN během 5 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min. Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1). Příklady kyselin připravených tímto obecným způsobem jsou :The general method of solid-phase synthesis of acids by cleavage of the linkage resin (IXa) with hydroxide of the resin (IXa) is pre-swelled with THF. Subsequently, 0.5 M solutions of aldehyde (XV) (10 eq.), Amino- (2- (5-imidazole) ethyl amine) or 3- (1-pyrrolidine) propylamine (10 eq.) Are added to resin (IXa), and carboxylic acid (XXVI) (10 eq) in THF: MeOH (1: 1), the reaction mixture was stirred at room temperature for three days, then the resin was washed sequentially with CH 2 Cl 2, THF, DMF, THF and MeOH, and dried under high vacuum. Treatment with BOC 2 O (10 eq.), Et 3 N (10 eq.) and DMAP in CH 2 Cl 2 (15 hours) gave the activated resin-bound product, then sodium hydroxide (5 mg) was added to the resin. ) in THF: H 2 O, 1: 1, and the mixture was shaken for 20 hours, then the solvent was evaporated in vacuo to give the desired acid whose purity was assessed by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) using ELSD (evaporation). light scattering detector) LC / MS analysis (liquid chromatography / mass spectrometry) was performed on a C18 Hypersil BDS column, μπι, 4.6 x 50 mm, with a mobile phase containing 0.1% THF in H 2 O / CH 3 N, 5% to 100% CH 3 CN in 5 minutes, at a flow rate of 1 ml / min. The peaks of the desired products are in the form (M + 1). Examples of acids prepared by this general method are:

176176

Sloučenina Compound Retenční čas Retention time Hmotnostní spektrum Weight spectrum • · 9 9 · · · 9 9 · 99 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 * · 9 9 · 9 9 9 9 ELSD A% 9 9 9 · 99 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ELSD AND% 94 94 4,80 4.80 485 485 100 100 ALIGN! 95 95 4,23 4.23 484 484 89 89

Příklad 12Example 12

Obecný způsob přípravy derivátů diketopiperazinu vzorce (VI) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:General method for preparing diketopiperazine derivatives of formula (VI) in solution in a three-step, one-pot procedure using a Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XIV), (XXXVII), (XVI) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 pmol diketopiperazinu (VI). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (použije se odpařovač SAVANT^R, odpařuje se 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trif1uoroctové v dichlorethanu, za zahřívání a tvorby cyklizovaných produktů. Příklady produktů (označené Jako 96 až 112) získané tímto obecným způsobem Jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometr ie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometr ie) byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x mm (UV 220 nm) , s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %Equal amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of four respective compounds of formulas (XIV), (XXXVII), (XVI) and (IX) are used, which are treated to give a theoretical 10 pmol of diketopiperazine (VI) at 100% conversion. . This four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and the solvent is evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator is used, evaporated for 2 hours). The deprotection / cyclization steps are performed using either a 10% acetyl chloride solution in methanol or a 10% trifluoroacetic acid solution in dichloroethane, with heating and formation of cyclized products. Examples of products (designated as 96-112) obtained by this general method are shown below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (evaporative light scattering detector) as A% and UV A%. LC / MS analysis (liquid chromatography / mass spectrometer ie) was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x mm (UV 220 nm), using a mobile phase containing 0.1%

TEA v H2O/CH3CN v poměru 10% až 100 % během 5 minut, a přiTEA in H 2 O / CH 3 CN in a ratio of 10% to 100% in 5 minutes, and at

177 ·· ·· • · · · • · · ·177 ·· ·· · · · · · · · ·

9 · 99 · 9

9 9 9 • 9 99 průtokové rychlosti 1 ml/min (sloučeniny 96-99), nebo s použitím 5 mM NH^OAc.H2O/CM3CN, 10 % až 100 % během 5 minut Jako mobilní fáze, s průtokovou rychlostí 1 ml/min (sloučeniny 100 až 112). HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).9 9 9 • 9 99 flow rate 1 ml / min (compounds 96-99), or using 5 mM NH 4 OAc. H 2 O / CM 3 CN, 10% to 100% in 5 minutes As mobile phase, with a flow rate of 1 ml / min (compounds 100 to 112). HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure). The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Sloučenina Compound UV (220 nm) A % UV (220 nm) A% ELDS A % ELDS A% Retenční čas (min) Retention time (min) Hmotnostn í spektrum Weight spectrum 96 96 80 80 70 70 4,33 4.33 421 421 97 97 75 75 90 90 3,80 3.80 379 379 98 98 81 81 90 90 4,27/4,40 4.27 / 4.40 419 419 99 99 80 80 90 90 3,83 3.83 37 9 37 9 100 100 ALIGN! 86 86 100 100 ALIGN! 3,13 3.13 303 303 101 101 8 6 8 6 100 100 ALIGN! 4,90 4.90 495 495 102 102 84 84 100 100 ALIGN! 4,57/4,80 4.57 / 4.80 469 469 103 103 92 92 1 00 1 00 433 433 4,60 4.60 104 104 72 72 100 100 ALIGN! 329 329 3,53 3.53 105 105 83 83 100 100 ALIGN! 3 57 3 57 3,80 3.80 106 106 81 81 100 100 ALIGN! 47 5 47 5 4,53/4,77 4.53 / 4.77 107 107 82 82 100 100 ALIGN! 343 343 3,67 3.67 108 108 88 88 100 100 ALIGN! 449 449 4,39/4,49 4.39 / 4.49 109 109 95 95 7 0 7 0 499 499 3,89/3,96 3.89 / 3.96 110 110 80 80 90 90 3,88/4,22 3.88 / 4.22 521 521 111 111 70 70 86 86 3,78/3,51 3.78 / 3.51 476 476 112 112 63 63 84 84 3,50/3,63 3.50 / 3.63 538 538

178178

Příklad 13Example 13

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu vzorce (VIII) v roztoku dvoustupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:General method for preparing ketopiperazine derivatives of formula (VIII) in solution in a two-step, one-pot process using a Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXVII), (XVIIa) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10Equal amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of the four corresponding compounds of formulas (XXVI), (XXXVII), (XVIIa) and (IX) are used which are treated to give a theoretical 10% conversion at 100%.

179 «9 99179 «10 99

9 9 *9 9 *

9 9 *9 9 *

9 9 9 ·9 9 9 ·

9 9 · • 9 99 • · 9 ♦· · • 9 9 · • · 9 · · » * · e ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 e·· * pmol produktu (VIII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při tepIotě místnosti s následným zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaného produktu.99 e ·· * pmol of product (VIII). This four-component condensation is performed in methanol at room temperature followed by heating to form the cyclized product.

Příklady produktů (označené jako 113 až 122) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem EL.SD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4„6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze obsahující 0,1 %Examples of products (designated 113-122) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an EL.SD (evaporative light scattering) detector as A% and UV A% . LC / MS analysis was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4 x 6 mm (UV 220 nm), using a mobile phase containing 0.1%

TFA v H2O/CH3CN v poměru 10% až 100 % během 5 minut, a při průtokové rychlosti 1 ml/min. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemické ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).TFA in H 2 O / CH 3 CN at a ratio of 10% to 100% over 5 minutes, and at a flow rate of 1 ml / min. HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure) means. The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Sloučenina UV (220 nm) ELDS Hmotnostní Retenční A % A % spektrum čas (min)Compound UV (220 nm) ELDS Mass Retention A% A% Spectrum Time (min)

114 114 41 41 90 90 427 427 4,17 4.17 115 115 43 43 97 97 331 331 3,53 3.53 116 116 35 35 96 96 303 303 2,90 2.90 117 117 32 32 94 94 349 349 3,97 3.97 118 cis 118 cis 41 41 90 90 481 481 4,60 4.60 118 trans 118 trans 70 70 99 99 481 481 4,63 4.63 119 cis 119 cis 43 43 97 97 385 385 3,36/3,83 3.36 / 3.83 119 trans 119 trans 47 47 100 100 ALIGN! 385 385 4,09 4.09 120 cis 120 cis 35 35 96 96 357 357 3,36/3,46 3.36 / 3.46 120 trans 120 trans 34 34 100 100 ALIGN! 357 357 3,63 3.63 121 cis 121 cis 32 32 94 94 403 403 4,37/4,54 4.37 / 4.54 121 trans 121 trans 57 57 100 100 ALIGN! 403 403 4,67 4.67 122 122 75 75 100 100 ALIGN! 351 351 3,29 3.29

180 ·· ·· » · · 4 » · · 1180 ·· ··· · · · ·

I · · ’ » · · <I

Příklad 14Example 14

Obecný způsob přípravy derivátů ketopiperazinu vzorce (VIII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:The general method for preparing the ketopiperazine derivatives of formula (VIII) in solution in a three-step process in a single vessel using a Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXVII), (XXVII) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μ,ιηοΐ ketopiperazinového produktu (VIII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti aUse equal amounts (0,1 ml) of 0,1 M solutions of the four corresponding compounds of formulas (XXVI), (XXXVII), (XXVII) and (IX) to give a theoretical 10 μ, ιηοΐ ketopiperazine product at 100% conversion. (VIII). This four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and

181181

9 9 9 • 9 9 99 9 9

9 9 9 * 4 9 49 9 9 4

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

999999 · ·* • 9 9 99 99999999 · · * 9 9 99 99

9 9 9 99

9 9 4 · *4 • 9 9 · · · «9 99 99* «99 rozpouštědlo se odpaří při 65 °C ( odpařovač SAVANT^R, doba odpařování 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou s meziproduktem (XL I) a bucf s použitím 10% roztoku acetylchl oridu. v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu, se zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaného produktu. Pak se k surovému produktu přidá MP-karbonat (3 ekv.) v dichlorethanu (0,4 ml) a směs se míchá pres noc. Pryskyřice se pak odfiltruje, promyje se dich1orethanem a filtrát se pak odpařuje dvě hodiny při 65 °C. Příklady produktů (označené jako 123 až 129) získané tímto obecným způsobem jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze: 0,1% AQ/ACN 10 % až 100 % během 10 minut (sloučeniny 123 a 124); 0,1% AQ/ACN 0 % až 100 % během 10 minut (sloučeniny 125—128).. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).The solvent is evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator, evaporation time 2 hours). The deprotection / cyclization steps were performed with intermediate (XL I) and bucf using a 10% acetyl chloride solution. in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloroethane, with heating allowing formation of the cyclized product. Then MP-carbonate (3 eq.) In dichloroethane (0.4 mL) was added to the crude product and the mixture was stirred overnight. The resin was then filtered off, washed with dichloromethane and the filtrate was then evaporated at 65 ° C for two hours. Examples of products (designated 123-129) obtained by this general method are given below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) as A% and UV A%. LC / MS analysis was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm (UV 220 nm), using the mobile phase: 0.1% AQ / ACN 10% to 100% in 10 minutes (compounds 123 and 124); 0.1% AQ / ACN 0% to 100% over 10 minutes (compounds 125-128). HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure) means. The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Sloučeni na Merged to UV (220 nm) A % UV (220 nm) A% ELDS A % ELDS A% Hmotnostní spektrum Weight spectrum Retenční čas (m i n) Retention time (m i n) 123 123 85 85 100 100 ALIGN! 379 379 4,05 4.05 124 124 46 46 78 78 441 441 4,30 4.30 125 125 50 50 77 77 379 379 3,82 3.82 126 126 52 52 31 31 447 447 4,84 4.84 127 127 9 4 9 4 100 100 ALIGN! 517 517 4,93 4.93 128 128 62 62 79 79 441 441 4,37 4.37

182182

Příklad 15Example 15

Obecný způsob přípravy derivátů dihydrochi noxa 1inonu (VIII) v roztoku třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:General procedure for the preparation of dihydroquinone derivatives (VIII) in solution in a three-step process in a single vessel using the Ugi multi-component reaction:

Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXVII), (XXVII) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 pmol dihydrochinoxalinonového produktu (VIII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C ( odpařovač SAVANT^R, doba odpařování 2 hodiny). Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dIch1orethanu, se zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaného produktu. Příklady produktů (označené jako 129 až 131) získané tímto obecným způsobem aEqual amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of four respective compounds of formulas (XXVI), (XXXVII), (XXVII) and (IX) are used, which are treated to give a theoretical 10 pmol of the dihydroquinoxalinone product (VIII) at 100% conversion. ). This four-component condensation is carried out in methanol at room temperature and the solvent is evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator, evaporation time 2 hours). The steps involving deprotection / cyclization are performed using a 10% solution of acetyl chloride in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane, with heating allowing the formation of the cyclized product. Examples of products (designated as 129 to 131) obtained by this general process a

183 • · · ·183 • · · ·

t «· · · ♦ · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·« «·· dalších produktů, které lze tímto způsobem připravit, jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSD (evaporační detektor rozptylu světla) jako A % a UV A %. LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze:Other products that can be prepared in this way are listed below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with ELSD (evaporative light scattering) detector as A% and UV A%. LC / MS analysis was performed on a C18 Hypersil BDS column, 3 m, 4.6 x 50 mm (UV 220 nm), using the mobile phase:

0,1% AQ/ACN 0 % až 100 % během 5 minut. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku).0.1% AQ / ACN 0% to 100% in 5 minutes. HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure).

Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Sloučenina Compound UV (220 nm) A % UV (220 nm) A% ELDS A % ELDS A% Hmotnostní spektrum Weight spectrum Retenční čas (min) Retention time (min) 129 129 30 30 28 28 467 467 5,17 5.17 130 130 40 40 43 43 367 367 3,03 3.03 131 131 30 30 20 20 May 405 405 4,04 4.04

N O HN O H

184184

Příklad 16Example 16

Obecný způsob syntézy derivátů ketopiperazi nu vzorce (XLII) na tuhém nosiči třístupňovým způsobem v jedné nádobě s použitím Ugiho vícesložkové reakce:The general method for synthesizing ketopiperazine derivatives of formula (XLII) on a solid support in a three-step process in a single vessel using a Ugi multi-component reaction:

Wangova pryskyřice s navázanými Fmoc-aminokyselinami (XXXIX) (100 mg; zátěž 0,70 mmol/g) se zpracuje s 20% piperidinem v DMF (1 ml), nechá se působit jednu hodinu a pak se pryskyřice promyje DMF (3 x) a CH2CI2 (3 x) . Použijí se stejná množství (0,1 ml) 0,1 M roztoků čtyř příslušných sloučenin vzorců (XXVI), (XXXIX), (XLIII) a (IX), jejichž zpracováním se při 100% konverzi získá teoretických 10 μιηοΐ ketopi per az i nového (XLII). Tato čtyřsložková kondenzace se provede v methanolu při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří při 65 °C (odpařovač SAVANT^R, doba odpařování 2 hodiny).. Stupně zahrnující deprotekci/cyklizaci se provedou s použitím meziproduktu (XL.IX) a buď s použitím 10% roztoku acetylchloridu v methanolu nebo s použitím 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlorethanu, se zahříváním umožňujícím tvorbu cyklizovaných produktů. Příklady produktů získaných tímto obecným způsobem jsou uvedeny níže. Příklady produktů, které byly připraveny tímto obecným způsobemFmoc-amino acid-linked Wang resin (XXXIX) (100 mg; 0.70 mmol / g load) was treated with 20% piperidine in DMF (1 mL), allowed to act for one hour, and then the resin was washed with DMF (3x). and CH 2 Cl 2 (3x). Equal amounts (0.1 ml) of 0.1 M solutions of the four corresponding compounds of formulas (XXVI), (XXXIX), (XLIII) and (IX) are used, the treatment of which yields a theoretical 10 μιηοΐ ketopi per az i at 100% conversion. new (XLII). This four-component condensation was performed in methanol at room temperature and the solvent was evaporated at 65 ° C (SAVANT ^R evaporator, evaporation time 2 hours). Deprotection / cyclization steps were performed using intermediate (XL.IX) and using either 10 % solution of acetyl chloride in methanol or using a 10% solution of trifluoroacetic acid in dichloroethane, with heating allowing the formation of cyclized products. Examples of products obtained by this general method are given below. Examples of products that have been prepared in this general manner

18b ·>· • · · · • w · « • · · * • « 9 9 9 • · · *18b 18 9 9 9 9 9 9

99 (sloučeniny 132 až 139) jsou uvedené níže a jejich čistoty byly stanoveny metodou LC/MS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) s detektorem ELSO (evaporační detektor rozptylu světla) jako A X a UV A L LC/MS analýza byla provedena na koloně C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilní fáze: 0,1% AQ/ACN 10 % až 100 % během 5 minut. HPLC je napojena na prostředky APCI (chemická ionizace při atmosferickém tlaku). Píky požadovaných produktů jsou ve formě (M+1).99 (compounds 132 to 139) are shown below and their purities were determined by LC / MS (liquid chromatography / mass spectrometry) with an ELSO (evaporative light scattering) detector as AX and UV AL LC / MS analysis was performed on a C18 Hypersil column BDS, 3 m, 4.6 x 50 mm (UV 220 nm), using mobile phase: 0.1% AQ / ACN 10% to 100% in 5 minutes. HPLC is coupled to APCI (chemical ionization at atmospheric pressure). The peaks of the desired products are in the form (M + 1).

Sloučeni na Merged to UV (220 nm) A % UV (220 nm) A% ELDS A % ELDS A% Hmotnostní spektrum Weight spectrum Retenční čas (min) Retention time (min) 132 132 57 57 67 67 607 607 10,14 10.14 133 133 48 48 54 54 621 621 10,35/10,78 10.35 / 10.78 134 134 62 62 77 77 573 573 10,15 10.15 135 135 59 59 72 72 523 523 9,54 9.54 136 136 29 29 33 33 675 675 11,47 11.47 137 137 37 37 33 33 573 573 10,21 10.21 138 138 47 47 48 48 613 613 11,07 11.07 139 139 3 0 3 0 33 33 635 635 10,81 10.81

135135

136136

137137

186 · · · · · « 9186 · · · · ·

9 9 • 9 9 ♦9 9 • 9 9

9 9 99 9 9

9 9 9 : ι <\ 9 9 9 • 9 999 9 9: ι <\ 9 9 9 • 9 99

Vynález může zahrnovat provedení v dalších specifických formách aniž by došlo k odchýlení od myšlenky nebo základních znaků vynálezu iThe invention may include embodiments in other specific forms without departing from the spirit or essential features of the invention

Claims (69)

1. Způsob přípravy Ν-[alifatické nebo --2-aminoacetamidové sloučeniny obecného aromati cké)karbony1)]vzorce kde R® znamenáA process for the preparation of a Ν- [aliphatic or - 2-aminoacetamide compound of general aromatic carbonyl]] of the formula wherein R znamená represents OO Raa znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;Raa represents hydrogen, an optionally substituted aliphatic group or an optionally substituted aromatic group; Rb znamená vodík, případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;R b represents hydrogen, an optionally substituted aliphatic group or an optionally substituted aromatic group; řka a Rcb nezávisle znamenají vodík, případně substituovanou alifatickou nebo případně substituovanou aromatickou skupinu;R c and R cb independently represent hydrogen, an optionally substituted aliphatic or an optionally substituted aromatic group; Rd znamenáRd means OO 188188 9 9 9 99 9 » λ · · * 9 * • fl · 99 9 9 99 9 »λ · · * 9 * • fl · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 99 99 999 999 99 999 8 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 * · 99 * · 9 Rda znamená případně substituovanou alifatickou skupinu nebo případně substituovanou aromatickou skupinu; aRda represents an optionally substituted aliphatic group or an optionally substituted aromatic group; and Raa skupina je substituované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s jedním ze skupiny zahrnující Rb, Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; neboThe Raa group is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it can react with a * ab or * db carbon atom, or at least one of Rb, Rca or Rcb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to form A 5-7 membered cyclic ring; or Rb skupina Je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Raa, Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; neboThe R b group is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it can react with a * ab or * db carbon atom, or at least one of Raa, Rca or Rcb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to form A 5-7 membered cyclic ring; or Rca a Rcb jsou skupiny nezávisle substituované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci mohou reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku, nebo nejméně Jedním ze skupiny zahrnující Ras, Rb, Rca, Rcb nebo Rda, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh; neboRca and Rcb are groups independently substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection they may react with a * ab or * db carbon atom, or at least one of Ras, Rb, Rca, Rcb or Rda, each of which is at least substituted with activated carboxylic acid to form a 5-7 membered cyclic ring; or Rda skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s nejméně jedním ze skupiny zahrnující Rca nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh;The Rda group is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it may react with at least one of Rca or Rcb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to form a 5-7 membered cyclic ring; s výhradou, že v případě kdy Raa je substituovaný ί «y primárním nebo sekundárním chráněným aminem, tak že po deprotekcí může reagovat s Rb přinejmenším substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou, tak Raa je substituovaný Jiným způsobem než alifatickou skupinou, vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci následujících čtyř sloučenin:with the proviso that in the case where Raa is substituted with a primary or secondary protected amine so that after deprotection it can react with Rb at least a substituted activated carboxylic acid, Raa is substituted by a method other than an aliphatic group, characterized in that involves the reaction of the following four compounds: karbonylová sloučeniny obecného vzorcecarbonyl compounds of general formula O aminové sloučeniny obecného vzorceThe amine compounds of general formula NHzRb, isonitrilové sloučeniny obecného vzorceNH 2 Rb, isonitrile compounds of formula NCRda , a kyseliny obecného vzorceNCRda, and acids of formula RaC0₂H, za vzniku N-[(alifatické nebo aromatické)karbony! )]-2~ -aminoacetamidové sloučeniny.RaCO ₂ H to give N - [(aliphatic or aromatic) carbones! -] - 2-Aminoacetamide compounds. 2. Způsob podle nároku 1 v y z n'a č u jící se t í m že Raa skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekcí může reagovat s *db • » · · · · * · · « • 99 • 9 9 » • · ♦ 92. The process of claim 1 wherein the Raa group is substituted with a primary or secondary protected amine such that, after deprotection, it can be reacted with &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 9 9 » 9 9 9 9 99 99 9999 99 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9 9 · 9 9 • · · 99 9 · 9 9 9· · · 9 9 atomem uhlíku, nebo nejméně s Jedním ze skupiny zahrnující Rc® nebo Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 Členný cyklický kruh.Or at least one of Rc® or Rcb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to form a 5-7 membered cyclic ring. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R®a skupina je substituovaná primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s Rb přinejmenším substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh.The method of claim 1, wherein the R 8a group is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it can react with Rb at least a substituted activated carboxylic acid to form a 5-7 membered cyclic ring. 4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Rb je substituovaný primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci může reagovat s nejméně jedním ze skupiny zahrnující R_c® a Rcb, kde každý je přinejmenším substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh.The method of claim 1 wherein R b is substituted with a primary or secondary protected amine such that after deprotection it can react with at least one of R _c ® and R cb, each of which is at least substituted with an activated carboxylic acid to form 5-7 membered cyclic ring. 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že Rc® a Rcb jsou skupiny nezávisle substiotuované primárním nebo sekundárním chráněným aminem tak, že po deprotekci mohou reagovat s *ab nebo *db atomem uhlíku nebo se substituentem Rb substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikl 5-7 členný cyklický kruh.5. The process of claim 1 wherein Rc® and Rcb are independently substituted with a primary or secondary protected amine such that, after deprotection, they can react with a * ab or * db carbon atom or with a substituted carboxylic acid substituted with Rb to a 5-7 membered cyclic ring was formed. 6. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že zahrnuje deprotekci a cyklizaci N~[(alifatické nebo aromatické)karbony!)]-2-acetamidové sloučeniny za získání cyklizované sloučeniny ze skupiny zahrnující sloučeniny následujících vzorců:The method of claim 1, comprising deprotecting and cyclizing the N - [(aliphatic or aromatic) carbonyl)] - 2-acetamide compound to obtain a cyclized compound from the group consisting of compounds of the following formulas: 191191 Rl a R⁹ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovanýR and R ⁹ are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcykloa1kyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused 192192 0 0 0 · · 000·0 0 0 · · 000 · 00 0« 0 *0000· • 000 · ♦ ·00·00 0 «0 * 0000 · 000 · ♦ · 00 · 00 00 000 0*0 ·* ·· heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklyl, heterocykleny1, nebo heterocyklyl.00 00 000 0 * 0 · * ·· heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenes, or heterocyclyl. R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ² represents a group selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl. R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ³ represents a group selected from hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenes, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcyclyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylcycloalkyl, or heterocyclyl. R⁴ nebo R.⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloa1kenyl, heterocyklyl, heterocykleny1, nebo R⁴ a R³ společně s atomem uhlíku ke kterému jsou substituentyR ⁴ or R ⁵ independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, alkynyl, aralkenyl, aralkynyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcyclenyl, fused heteroarylc , fused heteroarylheterocyclyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenes, or R ⁴ and R ³ together with the carbon atom to which they are substituents 193 ·· · ♦ · ······ • · · · · · · ·· · «< « f t»9 99 9 9 9 9 9193 · · • · · ♦ t t t t t 99 99 99 99 99 99 R⁴ a R⁵ připojené se spojí a tvoří 3 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu.R ⁴ and R ⁵ attached together form a 3 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl group. R⁸ , R7 , R⁸, a R⁸ ' nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, a 1kenyloxy,alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylkarbamoyl, alkinyl, alkinyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroara1kyloxy, heteroara1 kiny1, heteroaroyl, kondenzovaný heteroarylcykloa1keny1, kondenzovaný heteroarylcykloa1kyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroary1heterocyklyl, heteroary1 sulfonylkarbamoyl, heterocyklyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, kyan, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxakarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroary1suΊfony1, alkylsulfInyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, heteroaralkylthio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocykly1, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroar yl d i azo , amidino, Υ1Υ²Ν-, Y'¹Y²NC0'~ nebo Y¹Y²NS02, kde Y¹ a Y² nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroarylakyl, nebo v případě kdy substituent znamená Y¹Y²N~, tak jeden ze substituentů Y¹ a Y² může znamenat acylovou nebo aroylovou skupinu a druhý ze substituentů Y¹ a Y² má význam uvedený výše, nebo v případě kdy tento substituent znamená Y¹Y²NC0nebo Y¹ Y²NSG2~-, tak Y¹ a Y² se mohou spojit a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou Y¹ a Y² připojené mohou tvořit 4 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, neboR ⁸ , R 7, R ⁸ , and R ⁸ 'independently represent hydrogen, alkenyl, and 1-kenyloxy, alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylcarbamoyl, alkynyl, alkynyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkynyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, aryloxycarbonyl, cycloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroara1kyloxy, heteroara1 kiny1, heteroaroyl, fused heteroarylcykloa1keny1 fused heteroarylcykloa1kyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroary1heterocyklyl, heteroary1 ylsulfonylcarbamoyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl , halogen, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, cycloalkylthio, heteroaralkylthio, heteroaralkylthio, heteroaralkylthio, heteroaralkylthio Ly1, heterocyclenyl, aryldiazo, heteroaryl azo di-yl, amidino, Υ1Υ Ν- ^2, Y ^'1 Y ² NC0' ~ or Y ¹ Y ² NS02, wherein Y ¹ and Y ² independently represent a group selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl , aralkyl or heteroarylalkyl, or in the case where the substituent is Y ¹ Y ² N -, one of Y ¹ and Y ² may be an acyl or aroyl group and the other of Y ¹ and Y ² is as defined above, or when this substituent is Y ¹ Y ² NCO or Y ¹ Y ² NSG ² - -, Y ¹ and Y ² may combine and together with the nitrogen atom to which Y ¹ and Y ^{2 are} attached may form a 4 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group, or 1^41 ^ 4 9» *99* 99 99 999 * 99 99 99 99 99 9 99 99 999999 99 99 99 99 999 9 9 9999999 9 9 9999 99 99 9 99*99999 99 99 99 * 999 9999 9 9 9999 »9 99 999 999 * · 999999 9 9 9999 »9 99 999 999 R³ a R⁸' společně s atomem dusíku a s atomy uhlíku ke kterému jsou R³ a R⁸ ’ připojené tvoří 5 až 7 člennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo dva sousední substituenty ze skupiny zahrnující R® , R⁷,R ³ and R ⁸ 'together with the nitrogen atom and the carbon atoms to which R ³ and R ⁸ ' are attached form a 5 to 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl group, or two adjacent substituents from the group consisting of R ®, R ⁷ , R⁸ ' a R⁸ společně s atomy uhlíku arylové skupiny ke kterým jsou tyto dva sousední substituenty připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocykly1ovou nebo heterocyklenylovou skupinu, nebo 6 člennou arylovou skupinu, nebo 5 člennou až 6 člennou heteroary1ovou skupinu;R ⁸ 'and R ⁸ together with the carbon atoms of the aryl group to which the two adjacent substituents are attached form a 5-7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group, or a 6 membered aryl group, or a 5 membered to 6 membered heteroaryl group; R¹⁴, Rl⁵, R¹⁰ a Rl¹ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1kyl, kondenzovaný arylheterocykleny1, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroary1cykloa1kyΊ, kondenzovaný heteroary1heterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheteroeyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyΊ, nebo v případě kdy n=1, R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁰ and R ¹¹ independently represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, alkynyl, aralkenyl, aralkynyl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenes, fused arylheterocyclyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, fused heteroarylcyl fused heteroary1cykloa1kyΊ fused heteroary1heterocyklenyl fused heteroarylheteroeyklyl, heteroarylsulphonylcarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyklenyΊ, or in the case where n = 1, R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning, R ¹⁰ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6 membered aryl or a 5 to 6 membered heteroaryl group; nebo v případě kdy n~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocykleny1ovou skupinu;or when n-1, R ¹⁰ and R ¹⁵ together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group; nebo v případě kdy n=2, sousední R¹¹ a R¹⁴ nemají žádný význam, R¹⁰ a sousední R^1S společně se sousedními atomy uhlíkuor in the case where n = 2, adjacent R ¹¹ and R ¹⁴ have no meaning, R ¹⁰ and adjacent R ^{1 S} together with the adjacent carbon atoms 195195 9 9 9 * • 9 9 ♦9 9 9 * 9 9 ♦ 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9· 99 ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;To which they are attached form a 6 membered aryl or a 5 to 6 membered heteroaryl group; nebo v případě kdy n=2, R¹⁰ a sousední R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;or in the case where n = 2, R ¹⁰ and adjacent R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group; nebo v případě kdy n nebo p~2, sousední R¹⁴ a R¹⁴ nemají žádný význam a sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;or in the case where n or p-2, adjacent R ¹⁴ and R ¹⁴ have no meaning and adjacent R ¹⁵ and R ¹⁵ together with the adjacent carbon atoms to which they are attached form a 6-membered aryl or a 5 to 6-membered heteroaryl group; nebo v případě kdy n nebo p=2, sousední R¹⁵ a R¹⁵ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heteryklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu;or in the case where n or p = 2, adjacent R ¹⁵ and R ¹⁵ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5- to 7-membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group; nebo v případě kdy m~1, R11 a R1⁴ nemají žádný význam,or in the case where m-1, R 11 and R1 ⁴ have no meaning, R1Q gj R15 spo1®čně se sousedními atom uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 6 člennou arylovou nebo 5 až 6 člennou heteroarylovou skupinu;R 10, R 15, taken together with the adjacent carbon atom to which they are attached form a 6 membered aryl or a 5 to 6 membered heteroaryl group; nebo v případě kdy m~1, R¹⁰ a R¹⁵ společně se sousedními atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří 5 až 7 člennou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou, heterocyklylovou nebo heterocykleny1ovou skupinu;or when m-1, R ¹⁰ and R ¹⁵ together with adjacent carbon atoms to which they are attached form a 5 to 7 membered cycloalkyl or cycloalkenyl, heterocyclyl or heterocyclenyl group; R12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloa1kenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloa1keny1,R12 is a group selected from alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloalkenyl, 19b19b 99 ··*· • β • · • · • · · • · · · ·· ·♦ # · · » • · · ·99 · β · β β β # · # · # ♦ ♦ 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.9 9 9 9 fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl, or heterocyclyl. R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný ary1heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, nebo heterocyklyl.R ¹⁶ is hydrogen, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, fused arylcycloalkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, heteroaralkenyl, fused arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, fused heteroarylcycloocyclyl, fused heteroaryl heterocyclyl, fused heteroaryl , heterocyclenyl, or heterocyclyl. 7. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny:7. A process according to claim 1, wherein the acid has the general formula: EMI3.0 [0000] wherein Z &^lt; ^{1 &gt}; represents a suitable amino protecting group: karbonylová sloučenina má obecný vzorec isonitrilová sloučenina má obecný vzorecThe carbonyl compound has the general formula The isonitrile compound has the general formula R12~NC (IX) ; a aminová sloučenina má obecný vzorec (XV)R12-NC (IX); and the amine compound has the general formula (XV) 1 97 » · <1 98 »· < » · · I»· · I 99 ·· ·· • · · · • 9 · · • · · · · • · · · • · · ·99 ·· · 9 · 9 · 9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · R2-NH2 (XVI).R 2 -NH 2 (XVI). 8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]“2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec8. The method of claim 7 wherein the N- [aliphatic or aromatic) carbonyl)] -2-aminoacetamide compound has the general formula: 9. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím že cyklízovaný produkt má obecný vzorec r⁸ o9. The method of claim 6 wherein the cyclized product has the general formula R ⁸ a R⁸ Á3 ⁰ R ⁸ A3 ⁰ 0)0) 10. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že kyselina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;10. The method of claim Ivyznačující in that the acid has the general formula wherein Z ¹ represents a suitable amino protecting group; karbonylová sloučenina má obecný vzorecthe carbonyl compound has the general formula OO R’^R⁹ (XV) .R @ 1 R @ ⁹ (XV). '198 • · »·*♦ isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců kde O znamená pryskyřičný tuhý nosič; a aminové sloučenina má obecný vzorecThe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of the formulas wherein O is a resin solid support; and the amine compound has the general formula R2-NH2 (XVI.) .R 2 -NH 2 (XVI.). 11. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že N~[alifatická nebo aromatická)karbonyl) ]~~2~aminoacetamídová sloučenina má obecný vzorecThe method of claim 1 wherein the N - [aliphatic or aromatic) carbonyl) - ~ 2-aminoacetamide compound has the general formula: 12. Způsob podle nároku 11vyznačující se tím že cyklizovaný produkt má obecný vzorec12. The process of claim 11 wherein the cyclized product has the general formula 13. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím13. The method of claim 1, wherein said method is as follows 199 že kyselina má obecný vzorec (XXII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;199 that the acid has the general formula (XXII) wherein Z ¹ is a suitable amino protecting group; karbonylová sloučenina má obecný vzorec othe carbonyl compound has the general formula o (XV).(XV). isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorcethe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of formula (I) R¹²~NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec ^R12 ~ NC (IX) and the amine compound has the general formula R2-NH2 (XVI) .R 2 -NH 2 (XVI). 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že N“[alifatické nebo aromatická)karbonyl)]-2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec (XXIII)The method of claim 13, wherein the N '(aliphatic or aromatic) carbonyl)] -2-aminoacetamide compound has the general formula (XXIII) 15. Způsob podle nároku 14vyznačující se tím, že cyklizovaný produkt má obecný vzorec15. The process of claim 14 wherein the cyclized product has the general formula 200200 9« 99*9 • · · • 9 9 • · 9 9 • 9 9 ·9 «99 * 9 • 9 9 9 9 9 9 99 ·· ··· ·99 ·· ··· · 99 9999 99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 · 99 9 9 9 9 9 99 99 99 (II)99 99 16. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec16. The process of claim 1 wherein the acid has the general formula R³ O (XXII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;R ³ O (XXII) wherein Z ¹ represents a suitable amino protecting group; karbonylová sloučenina má obecný vzorec othe carbonyl compound has the general formula o r^iAr⁹ (XV) .r ^iA r ⁹ (XV). » isonitrilové sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorceThe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of formula (I) CN oCN o N^'ON ^ 'O H (IXa) a aminová sloučenina rná obecný vzorecH (IXa) and an amine compound having the general formula R2-NH2 (XVI.) .R 2 -NH 2 (XVI.). 17. Způsob podle nároku 16vyznačující se tím, že N~[alifatické nebo aromatická)karbony!)3~2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec17. The process of claim 16 wherein the N - [aliphatic or aromatic) carbonyl] -3-2-aminoacetamide compound has the general formula: 201201 99 9999 • · * 9 9 999 9999 • · * 9 9 9 9 * «· ·· ·· « · > 9 9 · « · · · * *9 9 9 9 9 9 9 4 ······ • · · · · · ·«· 999 99 99 (XXV)4 999 99 99 (XXV) 18. Způsob podle nároku 17 vyznačuj že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec se tímThe method of claim 17, wherein the cyclized compound has the general formula with that 19. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec j?19. The method of claim 1, wherein the acid has the general formula: R¹⁶^OH (XXVI) karbonylová sloučenina má obecný vzorec oR ¹⁶ = OH (XXVI), a carbonyl compound having the formula of R¹^R⁹ (XV) .R @ ¹ = R @ ⁹ (XV). » isonitrilová sloučenina se zvolí z© skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorceThe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of formula (I) R12-NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec zuz «· · · · · • · ·R12-NC (IX) and the amine compound have the general formula zz. U < • · · * • · «·U <• · · R¹’ R’⁵ (XXVII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny.R ¹ 'R' ⁵ (XXVII) wherein Z ¹ represents a suitable amino protecting group. 20. Způsob podle nároku 19 vyznačuj ící se tím, že N~[a1ifatická nebo aromatická)karbony))]~2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec20. The method of claim 19, wherein the N - [alpha (aliphatic or aromatic) carbonyl]] - 2-aminoacetamide compound has the general formula: HH N—R (XXVIII)N — R (XXVIII) 21. Způsob podle nároku 20 vyznačuj ící se tím, že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec21. The method of claim 20, wherein the cyclized compound has the general formula 22. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že kyselina má obecný vzorec o22. The method of claim 1 wherein the acid has the general formula o „.A,".AND, R OH (XXVI) karbonylová sloučenina má obecný vzorec oThe R OH (XXVI) carbonyl compound has the general formula o R^R⁹ (XV) .R @ ⁹ R @ ⁹ (XV). isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorcethe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of the general formula 203 a aminová sloučenina mé obecný vzorec (XXVII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny.203 and the amine compound of formula (XXVII) wherein Z ¹ is a suitable amino protecting group. 23, Způsob podle nároku 22 v y z n a č u j í c í se tím, že N~[alifatické nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec23. The process of claim 22 wherein the N - [aliphatic or aromatic) carbonyl]] - 2-aminoacetamide compound has the general formula: 24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že cyklizované sloučenina má obecný vzorec24. The method of claim 23 wherein the cyclized compound has the general formula 25. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec25. The method of claim 1 wherein the acid has the general formula R¹⁶ OH (XXVI) .R ¹⁶ OH (XXVI). Z 114 karbonylová sloučenina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny;Z 114 is a carbonyl compound having the general formula wherein Z ¹ represents a suitable amino protecting group; isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorcethe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of formula (I) R12-NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorecR12-NC (IX) and the amine compound have the general formula R.2-NH2 (XVI)R.2-NH 2 (XVI) 26. Způsob podle nároku 25 vyznačuj ící se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec26. The process of claim 25 wherein the N- [aliphatic or aromatic) carbonyl] -2-aminoacetamide compound has the general formula: 27. Způsob podle nároku 26 v že cyklizovaná sloučenina má yznačující se tím obecný vzorecThe method of claim 26, wherein the cyclized compound is of the general formula 205 • · · · · · • ♦ · · » ♦ * • t · · • · < « • r, · t> · ·· 99 • 9 9 4 » 9 9 <205 • · ♦ • • • • <<<,,,, 99 • • • k · » Ik · »I I · * 4 ·· 99 >12 že kyselina má obecný vzorec (XIV) kde 2¹ znamená vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec (XXXVII) ;I · ·· * 4 99> 12 that the acid has the general formula (XIV), wherein ¹ 2 is a suitable amino protecting group, the carbonyl compound has formula (XXXVII); isonitrilová sloučenina se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorcethe isonitrile compound is selected from the group consisting of compounds of formula (I) R12-NC (IX) aminová sloučenina má obecný vzorecThe R12-NC (IX) amine compound has the general formula R2-NH2 (XVI) ζυο • · 0 · · ·R2-NH2 (XVI) •υο · · · · · · 0 0 00 0 0 0*0 0 0 · ·0 * 0 0 0 · 0 0 « ·0 0 «· 0 9 0 00 0 0 0 00 00 » · 0 I » 0 0 k 0 0 <00 00 »· 0 I» 0 0 to 0 0 < » 0 0 4»0 0 3 09 0»09 0 » 29. Způsob podle nároku 28 vyznačuj ící se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]~2~aminoacetamidové sloučenina má obecný vzorec (XXXVIII)29. The method of claim 28 wherein the N- [aliphatic or aromatic carbonyl] -2-aminoacetamide compound has the general formula (XXXVIII). 30. Způsob podle nároku 29 vyznačuj ící se tím že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec (VI)A method according to claim 29, wherein the cyclized compound has the general formula (VI) 31, Způsob podle nároku 1 vyznačuj ící se tím, že kyselina má obecný vzorec kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu ami noskupiny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec31 A method according to claim 1 characterized in that the acid has the general formula wherein Z ¹ represents a suitable protecting group of the amino phosphono, a carbonyl compound having the formula OO R¹\⁹ (XV) .R @ ¹ = ⁹ (XV). 2 072 07 9 * · · · • · * » · · · » • 9 9 9 9 · • »*.*···9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 99 V 9 9 9 9 isonitrilová sloučenina má obecný vzorecThe isonitrile compound has the general formula R12-NC (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorecR12-NC (IX) and the amine compound have the general formula R2--NH2 (XVI)R 2 - NH 2 (XVI) 32. Způsob podle nároku 31 vyznačující se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec32. The method of claim 31, wherein the N- [aliphatic or aromatic) carbonyl] -2-aminoacetamide compound has the general formula: 33. Způsob podle nároku 32 vyznačuj že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorecThe method of claim 32, wherein the cyclized compound has the general formula 34. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec34. The method of claim 1 wherein the acid has the general formula 208208 9 9 · 9 · · • 9 ·9 9 · 9 · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 99 9999 99 9 99 999 99 99 9 9 9 · · 9· 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 · 9 9 kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu ami noskupiny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec9 9 9 9 9 • 99 9 · 9 9 where Z ¹ represents a suitable protecting group for amino groups, the carbonyl compound has the general formula OO R¹^R⁹ (XV) ·R ¹ R ⁹ (XV) · I isonitrilové sloučenina má obecný vzorec ze skupiny zahrnující kde ® znamená tuhý pryskyřicový nosič; a a aminová sloučenina má obecný vzorecThe isonitrile compound has the general formula selected from the group consisting of wherein R is a solid resin support; and the amine compound has the general formula R2~-nh₂ (XVI)R2 ~ -nh ₂ (XVI) 35. Způsob podle nároku 34 vyznačuj ící se tím, že N~ [al if atické nebo aromatická)karbony!)]~~2~arninoacetarnidová sloučenina má obecný vzorec35. The method of claim 34, wherein the N - [alpha (aliphatic or aromatic) carbonyl]] - [alpha] aminoacetamide compound has the general formula: 209 • · · · · · ♦ · ♦ • · é • * • · · · • · ·· ·· ·· • * β • · · • ♦ · ·209 · é é é é é é • • OR¹³ OR ¹³ 36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že cyklizovaná sloučenina má obecný vzorec36. The method of claim 35, wherein the cyclized compound has the general formula 37. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím že kyselina má obecný vzorec37. The method of claim 1, wherein the acid has the general formula R³ O (XXIII) kde Z¹ znamená vhodnou chránící skupinu ami noskup iny, karbonylová sloučenina má obecný vzorec isonitrilová sloučenina má obecný vzorec ze skupiny zahrnující (IXa)R ³ O (XXIII) wherein Z ¹ represents a suitable amino protecting group, the carbonyl compound having the general formula isonitrile compound having the general formula from the group consisting of (IXa) NC a aminová sloučenina má obecný vzorecNC and the amine compound have the general formula 210 ·· ·« ί * » 4210 ·· · 4 I · · <I · · < R²~-NH₂ (XVI). _^R2-NH2 (XVI). 38. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že N~[alifatícká nebo aromatická)karbonyl)]~2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec38. The method of claim 1 wherein the N - [aliphatic or aromatic) carbonyl] -2-aminoacetamide compound has the general formula: OO 39. Způsob podle nároku 33 v y z n a č u j í c í se tím že cyklizované sloučenina má obecný vzorec39. The method of claim 33 wherein the cyclized compound has the general formula 40. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím, že kyselina má obecný vzorec40. The method of claim 1, wherein the acid has the general formula O r¹⁶^oh (XXVI) .O ^{16 16} OH (XXVI). karbony!ová sloučenina má obecný vzorec (XXXV)the carbonyl compound has the general formula (XXXV) 21 1 » 9 9 920 1 »9 9 9 99 ·9 • «9 ·9 • 9 * »9 9 • 9 9··99 · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 99 99 isonitrilové sloučenina má obecný vzorec zvolený ze skupiny zahrnující (IXa) (XVIII);The isonitrile compound has a general formula selected from the group consisting of (IXa) (XVIII); a aminová sloučenina má obecný vzorecand the amine compound has the general formula R.2-NH2 (XVI).R 2 -NH 2 (XVI). 41 . Způsob podle nároku 39 vyznačuj ící se tím, že N~(a 1 ifatická nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec zvolený ze skupiny zahrnující41. The method of claim 39, wherein the N - (and 1-ifatic or aromatic) carbonyl)] - 2-aminoacetamide compound has a general formula selected from the group consisting of: 42. Způsob podle nároku 41 vyznačující že cyklizovaný produkt má obecný vzorec se tím,42. The method of claim 41, wherein the cyclized product has the general formula: 212212 99 99 > · 9 <99 99> · 9 < > 9 9 9 » 9 9 4 ·♦ »· (V) že kyselina má obecný vzorec karbonylová sloučenina má obecný vzorec (xiv) (XXXVII) i soni tri 1ová sloučeni na má obecný vzorec> 9 9 9 »9 9 4 ·)» · (V) that the acid has the general formula The carbonyl compound has the general formula (xiv) (XXXVII) and the three compounds have the general formula R12»~mc_; (IX) a aminová sloučenina mé obecný vzorecR12 → mc _; (IX) and the amine compound of the general formula R2-NH2 (XVI).R 2 -NH 2 (XVI). 44. Způsob podle nároku 43 vyznačující se tím, že N-[al ifatická nebo aromatická) karbony!) ]~2~aminoacetamidová44. The method of claim 43 wherein the N- [aliphatic or aromatic carbonyl] -2-aminoacetamide 213 sloučenina má obecný vzorecThe 213 compound has the general formula 4· ··· · • · 4 • · ·4 · ··· · 4 · · · 4 4 4 44 4 4 4 4 4 9 4 • * 4 44 4 9 4 • * 4 5 4« 44 • · · · • 4 4 44 «44 • · · · 4 4 4 4 4 · 4 44 4 · 4 4 4 4 4 4 • · 44 ^XR¹² (XXXVIII)4 4 4 4 • 44 ^X R ¹² (XXXVIII) 45. Způsob podle nároku 44 vyznačuj ící se tím, že cyklizovaný produkt má obecný vzorec45. The method of claim 44 wherein the cyclized product has the general formula N.N. R (VI) že kyselina má obecný vzorec karbonylová sloučenina má obecný vzorec (XIV)R (VI) that the acid has the general formula The carbonyl compound has the general formula (XIV) R⁸ (XXXVII)R ⁸ XXXVII 214214 00 0000 00 0 0 0 00 0 0 0 0 · · ·0 · · · 0 0 0 ·0 0 0 · 0 0 0 0 • 0 0«0 0 0 0 • 0 0 Isonitrilové sloučenina má obecný vzorec (XVIII) a aminová sloučenina má obecný vzorecThe isonitrile compound has the general formula (XVIII) and the amine compound has the general formula R2~nh₂ (XVI).R 2 -h ₂ (XVI). 47. Způsob podle nároku 46 vyznačuj ící se tím, že N-[alifatická nebo aromatická)karbony!)]-2-aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec47. The method of claim 46, wherein the N- [aliphatic or aromatic) carbonyl] -2-aminoacetamide compound has the general formula: 48. Způsob podle nároku 47 v y z že cyklizovaný produkt má obecný n a č u vzorec tím, (VI)48. The method of claim 47 wherein the cyclized product has the general formula (VI): 215 ·· ·· ·· ·· • * · » • · · ·215 ·· ·· ·· ·· 9 9 9 99 9 9 9 99 99 99 že kyselina má obecný vzorec karbonylová sloučenina má obecný vzorec99 99 that the acid has the general formula The carbonyl compound has the general formula O (xiv)O (xiv) R¹ r⁹ (XV) · isonitrilová sloučenina má obecný vzorecR ¹ ( ⁹⁾ (XV) · The isonitrile compound has the general formula R12-NC ;R12-NC; (IX) a aminová sloučenina má obecný vzorec (XXXIX)(IX) and the amine compound has the general formula (XXXIX) 50. Způsob podle nároku 49 vyznačující se tím, že N~[alifatická nebo aromatická)karbonyl)]-2~aminoacetamidová50. The method of claim 49, wherein N - [aliphatic or aromatic) carbonyl)] - 2-aminoacetamide 2Ί b2Ί b 51. Způsob podle nároku 50 vyznačuj ící že cyklizovaný produkt má obecný vzorec se tím,51. The method of claim 50 wherein the cyclized product has the general formula: 52. Způsob podle nároku Ivyznaču ící se tím, že kyselina má obecný vzorec o52. The method of claim 1, wherein the acid has the general formula o R^^OH (XXVI).Rf @ 1 OH (XXVI). karbonylová sloučenina má obecný vzorec othe carbonyl compound has the general formula o (XXXVII) · isonitrilové sloučenina má obecný vzorec(XXXVII) The isonitrile compound has the general formula 217 • · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · · • · ♦ · • · · · • · · · • · ··217 217 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · RJ2-NC ;RJ2-NC; (IX) a aminová sloučenina mé obecný vzorec (XXVII)(IX) and the amine compound of my general formula (XXVII) 53. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že N~[alifatická nebo aromatická)karbony!)]-2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec (XLI)53. The method of claim 52 wherein the N - [aliphatic or aromatic carbonyl]] - 2-aminoacetamide compound has the general formula (XLI) 54. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím že cyklizovaný produkt má obecný vzorec54. The process of claim 53 wherein the cyclized product has the general formula 55. Způsob podle nároku Ivyznačující se tím,55. The method of claim 1, wherein: 218 že kyselina má obecný vzorec (XXVI) karbonylová sloučenina má obecný vzorec isonitrilová sloučenina má obecný vzorec218 that the acid has the general formula (XXVI) carbonyl compound has the general formula isonitrile compound has the general formula R12_nc ;R12_nc; (IX) (XLIII).(IX) (XLIII). » a aminová sloučenina má obecný vzorec (XXXIX)»And the amine compound has the general formula (XXXIX) 56. Způsob podle nároku 55vyznačující se tím, že N-[alifatické nebo aromatická)karbonyl)]-2~aminoacetamidová sloučenina má obecný vzorec (XLIX) ζί y »· »··« • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· » · * 456. The method of claim 55 wherein the N- [aliphatic or aromatic carbonyl]] - 2-aminoacetamide compound has the general formula (XLIX) ## STR3 ## · · · · · 4 I · · « » · · < ·· ·«I · «» <<< 57. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím že cyklízovaný produkt má obecný vzorec57. The method of claim 56 wherein the cyclized product has the general formula 58. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které n~1.58. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein n-1. 59. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c í se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které n=2.59. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein n = 2. 60. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které m~0.60. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein m-O. 61. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c í se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které m~1,61. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein m-1, 62. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁹ znamená vodík.62. The method of claim 6 wherein the cyclized product is a compound in which R ⁹ is hydrogen. 63. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c í se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁹ znamená alkylovou skupinu.63. The method of claim 6 characterized mares d c d in that the cyclized product is a compound in which R ⁹ represents an alkyl group. ·· ♦ »·♦ « « · • · * • · · · • · · · ·· ·· « · ·· ·· ·« « · ♦ 9 • · · · · * • »*»··* • · * · · ♦ ·«· *·· ·<* ··· · «« «« ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ • 9 · * * * * • • * «« «« <<<<< 64. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R'¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, aryl, heteroary!, cykloalkyl a heterocyklyl.64. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein R ' ¹ is selected from aralkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl. 65. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í c 1 se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, a kondenzovaný arylheterocyklyl.65. The method of claim 6 characterized mares I No. 1 in that the cyclized product is a compound in which R ² represents a radical from the group consisting of aralkyl, alkyl, fused arylheterocyclenyl, and fused arylheterocyclyl. 66. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl nebo heterocyklenyl, heterocyklyl.66. The method of claim 6 wherein the cyclized product is a compound in which R ³ represents a radical from the group consisting of hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl or heterocyclenyl, heterocyclyl. 67. Způsob podle nároku Gvyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R³ znamená vodík.67. The method of claim Gvyznačující in that the cyclized product is a compound in which R ³ is hydrogen. 68. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, heteroaralky1, heterocyklyl a cykloalkyl.68. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein R &lt; ⁴ &gt; and R &lt; ⁵ &gt; are independently alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl and cycloalkyl. 69. Způsob podle nároku 6 v y z n a č u j í e 1 se tím, že cyklízovaný produkt znamená sloučeninu ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁸'nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkoxy, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloa1ky1 , kondenzovaný arylheterocykl©nyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroary!cykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroary1heterocykleny1, kondenzovaný heteroaeylheterocyklyl, a heteroryl.69. The method of claim 6 characterized mares te 1 in that the cyclized product is a compound in which R ^6, R ^7, R ⁸ and R ⁸ 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, alkyl, fused arylcycloalkenyl , fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused arylheterocyclyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylcycloalkyl, fused heteroarylheterocyclenes, fused heteroaleylheterocyclyl, and heteroryl. 221 • · · · · • * · · · *221 • · · · 9 · · · · • · í) · · 99 · 9 9 9 9 9 99 99 9 99 99 í m , R1 1, • · · · · • 9 0 · • · * · · • * · · · • β · · · · ·99 9 99 99 m m, R1 1, · 9 0 · • 9 9 9 9 9 0 0 0 0 70. Způsob podle nároku 6vyznaěující se t že cyklizovaný produkt znamená sloučeninu ve které R.¹⁰,70. The process of claim 6 wherein the cyclized product is a compound wherein R &^lt; ^{10 &gt}; R14_{( a} pis nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a aralkyl.R14 _(and pis independently represent hydrogen, alkyl and aralkyl). 71. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že cyklizovaný produkt znamená sloučeninu ve které R¹² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, aralkyl, cykloalkyl a heterocyklyl.71. The method of claim Svyznačující in that the cyclized product is a compound in which R @ ¹² is selected from the group consisting of alkyl, aralkyl, cycloalkyl and heterocyclyl. 72. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že cyklizovaný produkt znamená sloučeninu ve které R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroara 1kyl, alkenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylcykloa1kenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl a heterocyklyl.72. The method of claim Svyznačující in that the cyclized product is a compound in which R ¹⁶ represents a radical from the group consisting of alkyl, fused arylcycloalkyl, aralkyl, cycloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl 1kyl, alkenyl, heteroaralkenyl, fused arylcycloalkyl, fused arylheterocyclenyl, fused heteroarylcycloalkenyl, fused heteroarylheterocyclyl, heterocyclenyl and heterocyclyl. 73. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že cyklizovaný produkt je zvolen ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeniny následujících vzorců:73. The process of claim 6 wherein the cyclized product is selected from the group consisting of compounds of the following formulas: 222 • · 9 • · · · · · , τ->222 • · 9 • · · · · ·, τ-> 223 <* ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · * • · · 4 «· ·· i223 <* ·· ·· · 4 · 4 IAND 224224 225 ·· ··· · « * 225 ·· ··· · 226226 9 99 99 99 9 A°^ oA ° ^ o i ii i 2 27 •4 44442 27 • 4444 22 8 • · 9 9··22 8 • 9 9 ·· 9 9 · · • · · • · 9 9 • 9 9 ·9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9999 99 9 ·9 99 · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9999 99 229 ' ·· 0000 • · ·229 '·· 0000 • · · 0 · *0 · * 0 0 · • · · 00 0 00 ··00 ·· 00 0000 00 0 ·0 · • 0 0 ·0 · 0 · 0 0 · 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 000 0 00 Z30 ft 9 9 ’ » 9 9 <Z30 ft 9 9 '»9 9 < 99 9999 99 68. Pryskyřice s navázaným isonitrilem obecného vzorce kde (IXa)68. Isonitrile-bound resin of the general formula wherein (IXa) Je tuhý pryskyřicový nosič.It is a solid resin carrier.