CZ192097A3 - Diklavulanát diaminoéteru a způsob jeho přípravy - Google Patents
Diklavulanát diaminoéteru a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ192097A3 CZ192097A3 CZ971920A CZ192097A CZ192097A3 CZ 192097 A3 CZ192097 A3 CZ 192097A3 CZ 971920 A CZ971920 A CZ 971920A CZ 192097 A CZ192097 A CZ 192097A CZ 192097 A3 CZ192097 A3 CZ 192097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- ether
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic carboxylic ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká solí kyseliny klavulanové, jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanová je aktivní v antibiotických přípravcích, protože inhibuje mnoho beta laktamázových enzymů, které štěpí beta- laktamový kruh antimikrobiálně účinných látek, jako jsou penicilíny a cefalosporiny. Proto kyselina klavulanová zvyšuje antibakteriální účinnost těchto antimikrobiálních agens. Kyselina klavulanová má tento vzorec:
GB-A-1578739 popisuje třídu aminových solí kyseliny klavulanové a způsob přípravy kyseliny klavulanové, při kterém mohou soli snadněji vytvářet stabilní farmaceutické kompozice než dosud popsané soli kyseliny klavulanové. Ostatní aminové soli jsou popsány například v GB-A-2264944, WO 93/25557 a WO 94/22873 a EP-A-0026044, EP-A-0387178 a EP-A-0562583.
Pro aminové soli kyseliny klavulanové je typické, že buď nekrystalují nebo vyžadují k dosažení krystalizace přidání velmi velkého množství rozpouštědla, jako například acetonu, nebo krystalují tak, že vytvářejí krystaly tvaru jemných jehliček, které se neochotně usazují a obtížně filtrují, propírají a suší.
Proto je záměrem tohoto vynálezu zmírnit takové nesnáze a poskytnout vysoce stabilní čistou sůl klavulanové kyseliny, která by snadno krystalovala, nebo krystalovala v podobě krystalů ve tvaru růžic, které se snadno filtrují.
Podstata vynálezu
Podle jednoho vynálezu se připravuje diklavulanát odvozený od kyseliny klavulanové a diamino éteru vzorce kde R1 je alkylenová skupina (termín alkylenová zahrnuje cykloalkylen a alkylem substituovaný cykloalkylen), popřípadě mající jeden nebo více inertních substituentů, a každý z R2 a R3 je vodíkový atom nebo alkylová skupina (termín alkylová zahrnuje cykloalkyl a alkylem substituovaný cykloalkyl), popřípadě mající jeden nebo více inertních substituentů, nebo R2 a R3 spolu tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 uhlíkových atomech, mající opět popřípadě jeden nebo více inertních substituentů. Když R2 a R3 představují alkylové skupiny, výhodně každá s nejvíce 8 atomy uhlíku, s výhodou jsou obě stejné.
Je výhodné, když R1 neobsahuje více než čtyři atomy uhlíku a když skupiny R2 a R3 neobsahují dohromady více než čtyři atomu uhlíku. Nejvýhodněji diaminoéter zahrnuje bis(2-diaminoetyl)éter, který výhodně tvoří vysoce čistou sůl kyseliny klavulanové a který může být krystalizován z vodného roztoku za přidání vhodného rozpouštědla jako acetonu nebo izopropanolu. Bylo zjištěno, že použitím bis(2-dimetylaminoetyl)éteru může být izolována nekrystalická monoklavulanátová sůl, která výhodně umožňuje izolaci v podstatě homogenního diklavulanátu. Dále ještě, diklavulanátová sůl bis(2-metylaminoetyl)éteru nemůže tvořit normálně pravý solvát, tato charakteristika zabraňuje přenášení rozpouštědla, tedy se podstatnou měrou zabraňuje kontaminaci kterýchkoliv dalších stupňů procesu.
Soli podle vynálezu jsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné a mohou být proto užity dohromady s nosičem, ředidlem nebo vehikulem ve farmaceutických recepturách. Alternativně mohou být soli užity jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky přijatelných solí kyseliny klavulanové, jako je draselná sůl a pro farmaceutické kompozice obsahující takovou sůl.
Podle dalšího vynálezu se chrání způsob přípravy diaminoetérové soli kyseliny klavulanové, jak je shora definována, který zahrnuje reakci diaminoéteru s kyselinou klavulanovou v organickém rozpouštědle a izolaci vzniklé soli. Výhodně představuje organické rozpouštědlo alifatický karboxylový ester nebo s vodou v podstatě alifatický keton, výhodné rozpouštědlo je
Rozpouštědlo může dále zahrnovat spolurozpouštědlo, které může například být aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, výhodně zlepšující krystalizační vlastnosti a kvalitu získaných solí.
nemisitelný etylacetát.
Získaná sůl, jak je shora ukázáno, může být konvertována na další farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, jako na draselnou sůl, která je pak vhodná pro použití ve farmaceutické receptuře.
Podle dalšího aspektu vynálezu se chrání farmaceutická kompozice, zahrnující farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, vyráběnou v podstatě způsobem, jak bylo vpředu popsáno a její farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum. Dále kompozice výhodně zahrnuje beta laktamové antibiotikum. Čili účinnost beta laktamového antibiotika je udržena, když je podáváno s farmaceuticky přijatelnou solí podle vynálezu. Typické použité antibiotikum může být penicilín a/nebo cefalosporin.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, která má nový, krystalický vzhled, kde způsob zahrnuje přípravu v podstatě bezvodého roztoku kyseliny klavulanové nebo její soli v organickém rozpouštědle, který je udržován na teplotě mezi přibližně 0 a 15 °C, výhodně nižší než 10 °C a reagující s diaminoéterem v organickém rozpouštědle. Způsob přivádí výhodně diaminoéterovou sůl kyseliny klavulanové ke krystalizací do tvaru krystalů v podstatě hvězdicového typu, tj., kde několik jehličkovitých krystalů vychází z jednoho krystalizačního zárodku. Toto je přesvědčivě jedinečná vlastnost této aminové soli, jejíž vzhled krystalů nebyl pro aminovou sůl kyseliny klavulanové dosud popsán. Tento tvar krystalů skýtá značné výhody v tom, že takové krystaly se v rozpouštědle rychle usazují, mohou být rychle filtrovány a promývány, a když se suší, je výsledkem produkt se zlepšenými zpracovatelskými charakteristikami.
Organické karboxylový němísitelný rozpouštědlo ester nebo alifatický v podstatě etylacetát.
zahrnuje výhodně alifatický keton, s vodou, výhodné rozpouštědlo je
Rozpouštědlo může dále zahrnovat spolurozpouštědlo, které může například být aceton, eacetonitril nebo tetrahyrofuran, který výhodně zlepšuje krystalizační vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Jak je dobře známo z vědecké literatury, ukázalo se, že určité aminové soli kyseliny klavulanové tvoří hydráty a solváty. Všeobecně nejsou takové sloučeniny dobře definovány a jsou proměnlivého složení. Také při některých příležitostech, aby se demonstrovala jejich existence, bylo nutno najít podmínky, které se běžně během procesu znovuzískání a čištění kyseliny klavulanové neaplikují. V některém případě může být tvorba solvátů značnou nepříjemností, pro nevyhnutelnost převést rozpouštědlo do dalších stupňů postupu. Diaminoéterové soli kyseliny klavulanové se normálně neprojevují tvorbou solvátů s běžně užívanými rozpouštědly při procesech extrakce a čištění kyseliny klavulanové. Avšak jejich existence jako přechodných nebo nízkoúrovňových meziproduktů, v nichž je rozpouštědlo volně vázáno, nemůže být zcela vyloučena. Proto diaminoéterové soli kyseliny klavulanové, ve kterých jsou přítomna taková malá množství rozpouštědla nebo vody je třeba uvažovat jako spadající do předmětu ochrany tohoto vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je dále objasněn na příkladech, doplněných vyobrazeními na doprovodných výkresech, kde obr. 1 až 3 znázorňuj í:
Obr. 1 infračervené spektrum krystalického produktu z příkladu 1, obr. 2 tvar krystalů, získaných z příkladu 1 a obr. 3 hvězdicový typ krystalů získaných z příkladu 2.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru
Síran hořečnatý a roztok kyseliny klavulanové, odbarvený působením dřevěného uhlí, rozpuštěné v etylacetátu byl připraven známými prostředky. Ke 100 ml tohoto roztoku s obsahem 3,0% hmotn. kyseliny klavulanové bylo přidáno 100 ml acetonu a výsledná směs byla míchána při okolní teplotě. Pak tam byl pomalu za neustálého míchání přidán roztok 2.0 g bis (2aminoetyl) éteru ( komerčně dostupný jako Jeffcat ZF-20) v 8.0 ml· acetonu až do bodu, kdy roztok dostane zákal, způsobený vznikem jemné suspenze olejových kapiček. Malý vzorek se umístil do zkumavky a přidal se nepatrný přebytek aminu, následovaný acetonem až do okamžiku, kdy se suspenze vyjasnila. Po krátké chvilce se pozorovaly krystaly. Tato suspenze krystalů byla přidána zpět do původní směsi, aby působila jako krystalizační zárodek a pokračuje přidávání zbývajícího roztoku aminu. Krystalizace směsi byla dokončena při míchání za okolní teploty po dobu 30 minut a potom při 0 - 3 °C další dvě hodiny. Bílý krystalický produkt byl poté filtrován, promyt trochou acetonu a sušen přes noc ve vakuu k výtěžku 3,5 g soli (výtěžek 83%) . Tvar získaných krystalů je vidět na obr. 2, což je mikrofotografie šarže krystalů se zvětšením 100 x.
Analýza získaného krystalického produktu dává tyto výsledky:
| Uhlík | (%) | 51,79 | Vypočteno: 51, 61 |
| Vodík | (%) | 6, 85 | 6, 86 |
| Dusík | (%) | 10, 09 | 10, 03 |
| Bod tání (°C) | 152 až 154°C | taveno za rozkladu. |
FT-IR ukazuje obr. 1
Příklad 2
Příprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru ve formě hvězdicovitých krystalů
Roztok kyseliny klavulanové, upravený odbarvením dřevěným uhlím (0,25% hmotn. kyseliny klavulanové) v etylacetátu byl připraven obvyklým způsobem. Jeden litr tohoto roztoku byl redukován na 100 ml za použití rotační odparky. K tomuto roztoku bylo přidáno 100 ml acetonu (obsah vody méně než 0,2% obj .) a výsledná směs byla míchána při 5 až 10 °C. Pak bylo rychle přidáno 1,5 g bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 6,0 ml
Ί acetonu za prudkého míchání. Tvoření krystalů bylo rychlé a potom byla rychlost míchání snížena na nutné minimum. Krystalizace směsi byla dokončena za míchání při 5 až 10 °C po dobu 30 min. a pak při 0 až 3 °C po dobu dalších dvou hodin. Bílý, krystalický produkt ve tvaru husté směsi hvězdicovitě a jehlovitě utvářených krystalů, byl potom filtrován, promýván troškou acetonu a sušena přes noc ve vakuu do výtěžku 2,8 g soli (výtěžek 80 %). Tvar získaných krystalů je vidět na obr. 3, což je mikrofotografie šarže krystalů se zvětšením 100 x.
Příklad 3
Příprava draselné soli kyseliny klavulanové
Při míchání a okolní teplotě byl rozpuštěn 1,0 g diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 75 ml izopropanolu obsahujícího 2,2 % obj. vody. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,5 ml 2 N roztoku 2-etylhexanoátu draselného v izopropanolu za neustálého míchání. Po dokončení tohoto přidávání byla směs míchána při okolní teplotě 30 min. a pak při 0 až 3 °C po dobu dalších dvou hodin. Produkt byl filtrován, promyt izopropanolem a acetonem a sušen přes noc ve vakuu do výtěžku 0,64 g soli (výtěžek 75 %).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Diklavulanát odvozený od kyseliny klavulanové a diaminoéteru vzorceO~ kde R1 je alkylenová skupina, mající popřípadě jeden nebo více inertních substituentů a každý z R2 a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, mající popřípadě jeden nebo více inertních substituentů, nebo R2 a R3 dohromady doplňují heterocyklický kruh mající 4 až 7 uhlíkových atomů, mající popřípadě jeden nebo více inertních substituentů.
- 2. Diklavulanát podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 obsahuje maximálně čtyři atomy uhlíku.
- 3. Diklavulanát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R2 a R3 představují každý alkylovou skupinu, mající maximálně 8 atomů uhlíku.
- 4. Diklavulanát podle nároku 3 , vyznačující se tím, že R2 a R3 dohromady obsahují maximálně 4 atomy uhlíku.
- 5. Diklavulanát podle nároku 1, vyznačující se tím, že diaminoéter zahrnuje bis(2-dimetylaminoetyl) éter.
- 6. Způsob přípravy soli kyseliny klavulanové podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci diaminoéteru s kyselinou klavulanovou nebo její solí v organickém rozpouštědle a izolaci výsledné soli.
- 7. Způsob přípravy soli kyseliny klavulanové podle některého z nároků 1 až 5, v podstatě hvězdicového typu krystalů, vyznačující se tím, že se připraví v podstatě bezvodý roztok kyseliny klavulanové nebo její soli v organickém rozpouštědle, který se udržuje na teplotě mezi 0 a 15 °C a nechá se reagovat kyselina klavulanové nebo její sůl s diaminoéterem v organickém rozpouštědle.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že teplota roztoku se udržuje pod 10 °C.
- 9. Způsob podle některého z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo zahrnuje alifatický karboxylový ester nebo, s vodou v podstatě nemísitelný, alifatický keton.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že karboxylový ester je etylacetát.
- 11. Způsob podle některého z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje dále spolurozpouštědlo.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že spolurozpouštědlo zahrnuje aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran.
- 13. Způsob podle jednoho z nároků 6 až 12, vyznačující se tím, že výsledná sůl se přemění na další farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že další farmaceuticky přijatelná sůl je draselná sůl.
- 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny klavulanové, podle některého z nároků 1 až 5, nebo sůl, vyrobenou způsobem podle některého z nároků 6 až 14, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 16. Farmaceutická kompozice, podle nároku 15, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje dále beta laktamové antibiotikum.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že antibiotikum zahrnuje penicilín a/nebo cefalosporin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ192097A3 true CZ192097A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ289287B6 CZ289287B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971920A CZ289287B6 (cs) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanát diaminoéteru, způsob jeho přípravy a jeho pouľití |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (cs) |
| EP (1) | EP0799233B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10511386A (cs) |
| KR (1) | KR100416946B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081640C (cs) |
| AP (1) | AP670A (cs) |
| AR (1) | AR004165A1 (cs) |
| AT (1) | ATE178606T1 (cs) |
| AU (1) | AU702968B2 (cs) |
| BG (1) | BG62971B1 (cs) |
| BR (1) | BR9510250A (cs) |
| CA (1) | CA2208520C (cs) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (cs) |
| DE (1) | DE69508962T2 (cs) |
| DK (1) | DK0799233T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700139A (cs) |
| ES (1) | ES2132756T3 (cs) |
| FI (1) | FI972464A (cs) |
| GB (1) | GB9426261D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20002212B (cs) |
| GR (1) | GR3030629T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77090A (cs) |
| IL (1) | IL116498A (cs) |
| IS (1) | IS4501A (cs) |
| MD (1) | MD1738F2 (cs) |
| MY (1) | MY114213A (cs) |
| NO (1) | NO313200B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297857A (cs) |
| OA (1) | OA10861A (cs) |
| PL (1) | PL182364B1 (cs) |
| RO (1) | RO118429B1 (cs) |
| RU (1) | RU2152948C1 (cs) |
| SE (1) | SE520665C2 (cs) |
| SI (2) | SI0799233T1 (cs) |
| SK (1) | SK282663B6 (cs) |
| TJ (1) | TJ269B (cs) |
| TR (1) | TR199501675A2 (cs) |
| TW (1) | TW401409B (cs) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510880B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| CN1238776A (zh) * | 1996-11-11 | 1999-12-15 | 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 | 制备棒酸盐和酯的方法 |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| CA2408853C (en) | 2000-05-13 | 2012-01-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process |
| CN102046800A (zh) * | 2008-04-02 | 2011-05-04 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 羧酸的二胺盐 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| NZ223316A (en) | 1987-01-29 | 1989-10-27 | Beecham Group Plc | Crystalline potassium clavulanate and pharmaceutical compositions |
| ES2010143A6 (es) | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| DE647229T1 (de) * | 1993-03-26 | 1996-01-18 | Gist Brocades Nv | Diaminsalze von clavulansäure. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ19396A3 (en) | Salts of clavulanic acid and their use | |
| EP0562583B1 (de) | Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| FI80042B (fi) | Antibiotika. | |
| EP0131147B1 (en) | Crystalline amoxycillin salt | |
| DE3051038C2 (cs) | ||
| CZ192097A3 (cs) | Diklavulanát diaminoéteru a způsob jeho přípravy | |
| CZ266697A3 (en) | Salts of clavulanic acid | |
| DE3312533A1 (de) | Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
| DE2513954A1 (de) | 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine | |
| JPH11512730A (ja) | ペニシリングリコレート |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061222 |