CZ150696A3

CZ150696A3 - Tetrahydrocarbazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ150696A3
Application number: CZ961506A
Authority: CZ
Inventors: Francis David King; Laramie Mary Gaster; Alberto Julio Kaumann; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1997-06-11
Also published as: JP3261502B2; AU652842B2; RU2137474C1; CN1069726A; CA2113726A1; NO934800L; CN1034072C; NL300103I1; TW214544B; HU218907B; KR100251571B1; MX9203444A; CA2113726C; NO934800D0; FI935842A0; DK0591280T3; SK280905B6; CZ282083B6; HUT68961A; CZ150596A3

Description

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na určité tetrahydrokarbazolově deriváty pro použití v léčení poruch charakterizovaných nadměrnou vasodilatací, zejména v léčení migrény. Vynález se týká i způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Migréna je nesmrtící onemocnění, kterým trpí jeden z deseti jedinců. Hlavním příznakem je bolest hlavy, další příznaky zahrnují zvracení a světloplachost. V souČastnosti nejužívanější léčení migrény zahrnuje aplikaci ergotaminu, dihydroergotaminu a/nebo methysergidu, které jsou rovněž užívány profylakticky. Tato farmaka jsou mezi jiným agonisty 5HT-1 receptorů, ale mají také jiné účinky; léčení je spojeno s mnoha nepříznivými vedlejšími účinky. Nadto někteří pacienti pocitují bolest hlavy z vysazení následující po vysazení terapie ergotovými produkty jako ergotamin, působící, že je třeba léčení opakovat a vedoucí k určité formě návyku. V současnosti byly navrženy různé deriváty tryptaminu pro potenciální užití v léčbě migrény.

Existuje tedy jasná potřeba získání účinných a bezpečných léků pro léčení migrény.

US patentové spisy č. 4 257 952, 4 172 834, 4 062 864 a 3 959 309 popisují širokou třídu tetrahydrokarbazolů vzorce:

kde

N=3 je mezi jiným -NHR* nebo -NR R, kde R a R jsou nižší alkyly, aryl-nižší alkyly nebo spolu tvoří heterocyklický kruh,

R je mezi jiným vodík, je vodík, halogen, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, -CO₂R₁ nebo -CQNR₂R₃, kde R₃ může být vodík, nižší alkylová skupina nebo -CHjAr a R₂ a R^ spolu tvoří heterocyklický kruh,

Q₂ je vodík, aryl(nižší alkoxy)skupina, hydroxyskupina, trihalogenmethylová skupina, nitroskupina nebo alkanoylaminoskupina, a

Q₂ a Q₄ mohou být vodík.

Tyto sloučeniny se uvádějí jako látky, mající analgetické, psychotropní a antihistaminové účinky.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že určité tetrahydrokarbazoly jsou agonisty a částečnými agonisty na 5HT-1 receptorech a je očekáváno, že budou mít využití v léčení onemocnění, kde 5HT-1 agonista nebo částečný agonista je indikován, zejména onemocnění spojených s bolestí hlavy, jako migrény, bolesti poloviny hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulárními poruchami. V tomto určení bude pojem 5HT-1 agonista používán v následujícím spolu se zahrnutím částečných agonistů na tomto receptorú.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrokarbazolové deriváty

nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskuoinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části , „ , 4 a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové časti, -COgR , -(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁶, -(CH2)nSO2NR⁵R^S , -alkanoylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo (CH2)_n-alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové Části,

R a R každý nezávisle znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 5 6 atomy uhlíku, nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří kruh, n znamená 0, 1 nebo 2, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Ja zřajmé, ža sloučeniny vzorce I mohou obsahovat jedno nabo víca asymetrických center a takové sloučeniny budou existovat jako optická isomery (anantiomery). Vynález zahrnuje všechny takové enanciomerv a jejich směsi včetně racemických směsí.

Ve sloučeninách vzorce I múze být atom halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Alkylová skupina nebo zbytak můža mít přímý nabo rozvětvený řatězac. Vhodně arylová skupiny zahrnují například nenasycaně,monocyk!icfcá nebo bicyklické kruhy a částačně nasycené; bicyklické kruhy až-ido 12 atomů uhlíku, jako fenylově, naftylově a tetrahydranastye £ lově. V případě, ža R a R spolu s·.· atomem dusíku tvoří kruh, jda výhodně o 5 až Tčianný nasycený, heterocyklický kruh, který můža popřípadě obsahovat kromě toho další hetaroatom zvolaný z kyslíku, síry nebo dusíku. Vhodné kruhy zahrnují pyrrclidinová, piperidinově, piperaztnové a mcrzolínové kruhv.

Va svrchu uvedených sloučeninách R“ výhodně znamená halogen (například brom) C?₃, aikoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku (například methoxyskupinu), (C^^CN, -(CH^)^CSNR''?. ,

-(C2-) SO,SJR^SR⁵ nebo alkanoylaminoskupinu s k až 6 atomy 2 π 2 7 _r 5 5 uhlíku. Většinou výhodně R znamená skupinu -(C2^) CQNR R , β £ — li kde n znamená 0 a R a R každý nezávisle znamená vodík, methyl, ethyl nebo proovl. výhodně R a R° nazávisla znamenají vodík nabo methyl.

V případě, ža R“ znamená -C3₂R⁴, pak R⁴ výhodně znamená ilkyl s 1 až S atomy uhlíku.

Odborníkům bude zrajme, že vhodné fyziologicky přijatelné soli zahrnují například adiční soli s kyselinami, jako soli, vytvořená s anorganickými kyselinami například chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou kyselinou a organickými kyselinami, například kyselinou jantarovou, maíainovou, octovou nebo fumarovou. Další fyziologicky nepřijatelné soli, například oxaláty, mohou být užity například při izolaci sloučs nin vzorce I a jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu. 7 roz sáhu vynálezu jsou také zahrnuty solváty a hydráty sloučenin vzorce I.

Ze sloučenin podle vynálezu lze zejména uvést: 3-amino-á-kyano-l,2,3,4-betrahydrokarbazoíhydrochíorid, (+)-3-amino-S-karboxamid—1,2,3,4-tstrahydrokarbazolhydrochíorid, (-) - 3-amino-S-karboxaxnid-i ,.2,3,4-tetrahydrokarbazolhydrochíorid,

3-axnina-S-methoxy-l,2,3,4-tatrahydrokarbazoíhydrcchlorid, 3-axniao-S-broxa-l,2,3,4-tatrahydrokarbazoíhydrcchlorid, 3-amino-S-methyí-í,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxaíát, 3-aaino-S-ethoxykarbonvl-l ,2,3,4-tatrahydrokarbazoloxalát,

3-amino-S-(N-methylkarbcxamid)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolhemioxalát,

3-amino-S-kyanomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-amino-S- (N-me thy lsulf onamidomethyl )-1,2,3,4-tetrahvdrokarbazoloxalát,

3-amiao-S-chlor-l,2,3,4-tatrahycrokarbazoloxalát,

3-aaino-S-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-amino-S-n-butyloxy-l ,2,3,4-tatrahydrokarbazoloxalát,

3-amino-5-sulíonamido-1,2,3,4-tstrahydrokarbazcloxalát,

3-amino-ó-nitro-l,2,3,4-tatrahydrakarbazoloxaíát,

3-araiao-S- (ΕΓ, N-dimethylkarboxamido )-1,2,3,4-tstrahydrokarbazolhemioxalát,

3-amiao-S- (pi?eridia-l-ylkarbonyl )-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolhydrocalorid,

3-amiao-S-(pyrrolidia-l-ylkarbonyl )-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolhhydrochlcrid,

3-amino-S- (N,Ν-diathylkarbcxamido )-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolhydrochlorid,

3-amiao-S-(acatamido)-1,2,3,4-tatrahydrokarbazoloxalát,

3-amiao-o-methaasulf oaamid-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoloxalát,

3-amiao-á-karboxamidcmethyl-I, 2,3,4-tetrahydrckarbazolhydrochlorid,

3-amiao-S- (2-karboxamidoethyl )-1,2,3,4-tetrahydrakarbazoloxalát.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob výroby nových slou cenin vzorca IA.

Sloučeniny vzorca I mohou být připraveny způsoby známými v oboru výroby tetrahydrokarbazolů, například:

A) Reakce sloučeniny vzorce II 'ΝΗΝΗ₂· , ♦ χ > , -· * * kaa R ma svxrcsu uvacasv vyznám, sabo jsjí adiční sůl s kvsalinasin sa 3icučanz.ncu vzema i--

3 kde R a R jsou atomy vodíku, nebo jejich N-chráněným derivátem, nebo

B) reakce sloučeniny vzorce IV

(Γ7) a

kde R*· má význam uvedený ve vzorci IA a „ - . p 3 je odštěpná skupina, se sloučeninou vzorce HNR“R ,

3 kde R a R jsou atomy vodíku,

C.) uvedení do reakce sloučeniny vzorce V

íl

σ;

? 3 kde R a R jsou atomy vodíku, s acylačním ne'oo sulíonylačním činidlem,

D) přeměna jedné sloučeniny vzorce IA na jinou sloučeninu vzorce IA, a to

i) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R^ znamená -(CH₂)_nCONH₂ nebo COgR ', hydrolýzou sloučeniny vzorce IA, ve které R¹ znamená -(CK₂)_nCN, nebo jeho N-chráněný derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R^ zna5 6 1 mená -CONR R , aminaci sloučeniny vzorce IA, ve které R znamená -COjH, nebo jeho N-chráněný derivát, reakce je následovaná, je-li to nezbytné deprotekci jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li to žádáno, tvořením soli.

Způsob A), který je formou Fischerovy indolové syntézy, se může uskutečnit za užití metod v oboru dobře známých. Tak reakce může být uskutečněna v rozpouštědle, například jako je ethanol nebo butanol, nebo kyselina octová a při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C.

Hydraziny vzorce II, které jsou obvykla užívány jako hydrccnioridové soli, jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny běžnými metodami.

Cyklohexanon vzorce III může být připraven oxidací odpovídá jícího cyklického alkoholu, s užitím oxidačního činidla jako pyridiniumchlorchrcmát, pyridiniumdichromát, dipyridin Cr(VI)oxid, hypochlorit sodný, hypochlorit vápenatý nebo oxid manganičitý.

Odštěpnou skupinou 2 ve sloučeninách vzorce IV múza být například atom halogenu, nebo sulfcnyloxyskupina, například p-tcluensulfcnyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina.. Způsob 3) může být uskutečněn v inertním organickém rozpouštědle, jako alkohol, například methanol nebo ether, například tetrahydrofuran a přitaplotě v rozsahu od 0 do 150 °C. Sloučeniny vzorce IV mohou být získány uvedením do reakce hydrazinu vzorce II s vhodně substituovanou cyklohexanonovou sloučeninou.

V případě, že Z je acyloxyskupina nebo suífonylcxyskupiaa, může být připravena ze sloučeniny IV, .ve která 2 je hydroxyskupina s užitím standardních postupů.

Vhodná, acylační a suifonylačaí činidla, která mohou být užita ve způsobu C), zahrnuji chloridy kyselin karboxylových a sulfonových, například acetylohlorid nebo methansulfonylchlorid, alkylové estery, aktivované estery a symetrická nebo směsně anhydridy. Reakce může být uskutečněna v organickém rozpouštědla jako haiogenalkanu, například dichlormethanu, amidu, například Ν,Ν-dimethylfomamidu, etheru, například tetrahydrofuranu, nebo terciárním aminu, jako pyridinu. Gbeoně může být taká užita zásada, například triethylamin, dimethylaminopyridin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. Reakce může být uskutečněna při teplotě v rozsahu od -LQ do IQQ °C.

Sloučaniny vzorca V mohou být vyrobeny metodami analogickými způsobům A) a 3) popsanými výše. Alternativně sloučenina vzorce I může být získána podrobením sloučeniny vzorce 1, ve která R je nitroskupina redukcí, například katalytickou hvdrocenací.

V oboru chemie ja dobře známo, ža hydrolýza nitriiu zpočátku vada k amidu, ktarý může dála být hydrolyzován na kyselinu. Ja proto zrajme, za prašný produkt způsobu (Di) bude záviset na zvolaných podmínkách reakce pro hvdrolýzu. X získání sloučeniny, ve která R~ znamaná H^NCO- ja hydrolýza výhodná uskutečněna s použitím peroxidu vodíku v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydrcxidu-ecdného, v rozpouštědle jako ja alkohol například metthanol. Další vhodné prostředky hydrolýzy zahrnují kyselinu octovou a 3Ej, nebo kyselinu mravenčí a kyselinu broraovodíkovou nebo chlorovodíkovou. X přípravě sloučeniny, va která RJ znamená -COOH nebo zásadu, může být užita katalýzováná hydrolýza.

Způsob (Dii) může být uskutečněn uváděním do raakce ~ 1 5 5 sloučeniny vzorce I, ve která R je -COjS s aminem NER R v přítomnosti vazebného činidla, například dicyklohexyikarbodiimidu nebo H,N'- karbonyIdiimidazolu. Alternativně múza být nejprve uvedena do reakce kyselina karboxylové, jako výchozí materiál k vytvoření aktivovaného derivátu karboxylové skupiny,

Je zřejmé, že v mnoha svrchu uvedených reakcích bude

- . 2 3. - 2 třeba chránit skupinu -NR R , když jedna nebo obe skupiny R a R znamenají vodík. Vhodné N-ochranné skupiny jsou v oboru dobře známe a zahrnují například acylové skupiny, jako acetylové, trifluoracetylové, benzoylové, methoxykarbonylové, terč.butoxykarbonylově, benzyloxykarbonyiové nebo ftaiovLové skupiny, a aralkylově skupiny, jako benzylová, difanylmethylové, nebo trif eny Imethy lové skupiny. V případě, ža R^ a R oba znamenají vodík, atom dusíku je výhodně chráněn jako ftaiimid. Ochranné skupiny by měly být snadno odstranitelné na konci reakčního sladu. N—deprotekce může být uskutečněna běžnými metodami, například ftaloylcvá skupina může být odstraněna reakcí s hydrazinem, acyiová skupina jako benzoylová, múza být odštěpena hydrolýzou a aralkylová skupina jako hanzy lová, muže býz odštěpena hydrogenolýzou.

V případě, ža sloučenina vzorce IA je získána jako směs enanciomerú, mohou být enanciomery odděleny běžnými metodami, například reakcí směsi s vhodnou opticky aktivní kyselinou jako kyselina:'.d-vinná, kyselinou 1-jablačnou, kyselinou

1-mandlovou, kyselinou 1-gulonovou, nebo kyselinou 2,3:4,6-di-C-l-isopropylidan-keto-l-gulonovou za vzniku dvou diasteraoisomerních solí, které mohou být odděleny například krystalisací. Alternativně mohou být směsí enanciomerú chromatografií, například na chirálnía HPLC sloupci.

Sylo nalezeno, ža sloučeniny vzorce I-jsou agonisty nebo částečnými agonisty na 5HT-L receptorech a je očekáváno, ža budou užitečné v léčení a/nebo profylaxi migrény a dalších onemocnění spojených s bolestí hlavy.

Pro užití v lékařství, jsou sloučeniny pcdla vynálezu obvykla aplikovány jako standardní farmaceutické přípravky obsahující nové sloučeniny vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky přijatelný nosič.

Sloučeniny vzorce IA mohou být aplikovány jakoukoli běžnou metodou, například orální, parenterální, bukální, sublinguální, nasální, rektální nebo transdermální aplikaci a s pcdla toho upravenými farmaceutickými přípravky.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, .které jsou účinné, jsou-li podány orálně, mohou být připraveny jako kapaliny, například sirupy, suspenze nabo emulze, tablety, kapsle a dražé. Kapalné přípravky budou obec ně tvořit suspenzi nebo roztek sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči, například vodném rozpouštědle jako vodě, ethanolu naho glycerinu, nebo nevod.ném rozpouštědla jako polyethylenglykolu nebo aleji. Příprav· ky nohou také obsahovat suspendující činidlo, konzervační činidlo, aromatizující nebo barvicí látku.

Přípravek mající formu tablety, múza být připraven užitím jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče běžně užívaného pro přípravu pevných přípravků» Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, škrob, laktosu, sacharosu a celulosu.

Přípravek mající formu kapsle, múza být připraven s použitím běžných enkapsulačních postupů. Například mohou být připraveny pelety obsahující aktivní složku s použitím standardních nosičů a potom plněny do tvrdých želatinových kapslí alternativně může být připravena disperze nebo suspenze s použitím vhodných farmaceutických nosičů, aa.oc£&iaA vhodných gum, celulos, silikátů nebe olejů a disperze nebo suspenze je pak plněna do měkkých želatinových kapslí.

Typické paranterálaí přípravky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo fyziologicky přijatelné soli ve steriiaím vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lacithinu, arašídovém nebo seazmovém oleji. Alternativně může být roztok lyofilizován a potom rekonstituován vhodným rozpouštědlem před aplikací.

Přípravky pro aasální aplikaci mohou být běžně připraveny jako aerosoly, kapky, gely nebo prášky. Aerosolové přípravky typicky obsahují roztok nebo jemnou suspenzi aktivní látky ve fyziologickypřijatelném vodném nebo aevodnám rozpouštědle a jsou obvykle přítomny v jednotlivých nebo mnoho— :a.

wneamertasw.»'.·· ' ,;»

- 13 cívkových množstvích va sterilní formě v zatavených zásobnících, které mohou mít formu nábojnice nebo znovu plnitelnou formu oro použití v rozprašovacích zařízeních. Alternativně zatavený zásobník může být jednotkové dávkovači zařízení jako jadnodávkový nasální inhalátor nebo aerosolový dávkovač opatřený cdměrným ventilem, který je určen k použití dokixj obsah dávkovače nebude vyčerpán. Kde dávková forma obsahuje aerosolový dávkovač, bude obsahovat hnací látku, kterou můře bý- stlačený plyn, jako stlačený vzduch nebe organická hnací látkám jako fluorchlorovaný uhlovodík. Aerosolovou dávkovou formu muče taká tveřit rozprašovač s čerpadlem.

Přípravky vhodné pro bukální nebo subiinguální aplikaci zahrnují tablety, draže a pastilky, ve kterých aktivní složka je připravena s nosičem jako cukr a akacie, bragakant nebo želatina a giycerol. Přípravky pro rektální aplikaci jscu běžně va formo čípku obsahujících obvyklé základy pro čípky, jako kakaové sá3lo.

* Přípravky vhodné oro transdarmální aplikaci zahrnují masti,_rgely a náplasti.

Výhodné přípravek je v jednotkové dávkové forma jako

Í3S tabletě» kaosli nebe aaouii.

vír . rí'

Xaždá dávková jednotka' pro orální aplikaci obsahuje vý' v'.)? ·'' ' i.

hodné cd 1 do 250 mg (a pro parenterální aplikaci obsahuje výhedn^iod 0,1 do 25 ag) sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky/při jat elná’ soli, vymočteno jako volná. baze..

...... *

Fyziologicky přijatelné sloučeniny podle vynálezu budou normálně aplikovány v denním dávkovém račiau (pro dooěléha pacienta) od například orální dávky mezi l ag a 500 ag, výhodně tozí 10 ag a 400 ag, například 10 a 230 ag nebo in^travancamš, subkutánně nebo intramuskulárná v dávce aezi 0,1 v a IQ O mg, výhodněji mezi 0,1 a 50 mg, například mezi I a 25 mg sloučeniny vzorce X nebo její fyziologicky přijatelné soli, vypočtené jako valná baze, sloučenina je aplikována jeden až čtyřikrát denně. Vhodné sloučeniny budou aplikovány po období kontinuálního léčení, například po tvden nebo déle.

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladů 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 13, 21, mají v rozsahu 0,1 až mikromol.

Králíci byli usmrceni předávkováním anestetika (pentobarbital sodný). Celý mozel byl rychle vyňat a ponořen do ledově chladného modifikovaného Krebsova roztoku a basilární arteria byla vyňata pomocí disekčního mikroskopu. Krabsuv roztok měl následující složení: (mM) Na'¹’ (120); K¹* (5);

Ga²^ (2,25), Mg²’’ (0,5), Cl (93,5), Sí^² (i), EDTA (0,04), akvilibrovaný s 95% G₉/5% Cí^· Sndothelium bylo vyňato jemným třením průsvitu cévy jemným kovovým drátkem. Arteria pak byly nařezány na kroužková segmenty (široká asi 4 až 5 mm) a nastaveny pro záznam isometrická ranse v 50 mi tkáňových lázničkách v modifikovaném Krebscvě roztoku s dodatečným doplňkem (mí-I) Ha⁺ (20), fumarát (10), oyruvát (5), 1-glutamác (5), a glukosa (10). Arteria pak byly nataženy na klidovou sílu 3 as 4 mři, udržovány při 37 °C a roztok byl probubláván 95%

O- + 5% C0-.

Po provedeni testů na počáteční reaktivitu s 90 mM XCl depolarisujícím roztokem a na nepřítomnost acetyIcholinem vyvolaná relaxace 5-HT (10 mM) překotítrakce byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace účinku (2 nM - 50 mM) ná 5-HT v přítomnosti askorbátu 200 mM, kokainu β mM, indomsthacinu

2,3 mM, katanserinu 1 mM a prazosinu 1 mM.

Po 45 až 50 minutové promývací periodě byly konstruovány kumulativní křivky koncentrace účinku na testované sloučeniny v přítomnosti askorbátu, indomethacinu, kokainu, ketanserinu a prazosinu.

V tomto hodnocení sloučeniny z příkladů 2, 5, 6, 15 a 17 měly EC_5Q v rozsahu od 0,04 do 15 mikromol.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydro chlorid 3-amino-5-kyano-i ,2,3,4-tetrahydrokarbazoiu

Roztok 5,03 g, 0,04 mel hydrochloridu 4-aminocyklchexanoiu v 50 mi vody byl přiveden na pH 3 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bylo přidána 3,75 g, 0,04 mol N-karbethoxyftaiimidu a pak tetrahydrofuran (dokud nebyl získán homogenní roztok). Čirý roztok byl přes noc míchán při tapLotá místnosti. V průběhu této doby se vysrážala bílá pevná látka. Tetrahydrofuran byl va vakuu odstraněn a zbývající vodný roztok byl extrahován s ethylacetátem dokud byl roztok čirý. Ethviacatátové extrakty byly smíseny, promyzy vodou, sušeny (MgSG^) a koncentrovány, za vzniku 4-ftalimidocykiohexanolu jako 7,1 g bílé pevné látky.

Roztok 7,1 g, 0,029 mol 4-ftalimidocykiohexanolu ve 250 ml dichlormethanu byl zpracován 3,5 g, 0,04 mol s pyridiniumchlorchromátam a výsledná tmavá směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Bylo přidáno 50 mi diethyletheru a směs byla filtrována přes infusoriovou hlinku. Filtrát byl ve vakuu koncentrován a zbytek čištěn chromatografií na sloupci (SiO₂, CHCi^/EiOAc), čímž vzniklo 5,4 g 4-ftalimidocykichexanonu jako bílá pevná látka.

Suspenze 1 g svrchu uvedeného produktu ve 40 ml ethanolu hýla zpracována s hydrazinem v 10 ml vcdv. Reakční směs

sainv a ethyiacetát. Ethylacetátový roztok byl promyt vodou, sušen a koncentrován ve vakuu za vzniku 500 mg 3-amino-a-

Příklad 2

Hydrochlorid 3-aminc-o-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Bylo rozpuštěno 4QQ mg produktu z příkladu 1 v tetrahydrofuranu a byle přidáno 500 mg di-terč.butyidikarbonátu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno a zbytek byl čištěn chrcmatcgrafií na sloupci (SiO_2# CSClj/BiOAc), vzniklo 40 mg 3-tarc butyloxykarbcnylamino-5-kyano-i,2,3,4-tatrahydrokarbazoiu.

Směs z 440 mg nitrilu svrchu uvedeného produktu 0,5 mi 30¾ vodného peroxidu vodíku a 0,5 ml 20% vodného hydroxidu sed néhc ve 25 ml methanolu byla přes noc míchána při teplotě míst nosti. 3yla přidána 100 mg mstabisulfitu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena a ve vakuu koncentrována, na gumovitou pevnou látku, která byla čištěna chromatografií na sloupci (SiO₉, CHCI^/SiCAc), čímž vzniklo 400 mg 3-tarc .butyloxykarbonylamino-6-karboxyamído-l, 2^ 34-tetrahydrokarhazclu jako bílá pevné látky, teploty tání 270 ^WC za rozkladu. Svlo rozpuštěno 400 mg svrchu uvedeného produktu ve 100 ml dioxanu a plyn HCI byl probublán po 20 mi-? nut s.<rza roztok. 7 průběhu této doby se vysrážeia bílá pevná látka. Přebytky chlorovodíku byly vyčištěny z roztoku probůh láváním N^, pevný produkt hydrochloridu 2-amino-5-karbaxamido-L,2,3,4-tatrahydrokarbazolu byl shromážděn filtrací, promyt diethyletherem a sušen, čímž vzniklo 200 mg výsledné sloučeniny jako bílá pevná látka, teploty tání 270 °C za rozkladu.

¹H-NMS (250 MHz, DMSC-dK <Γ: 1,9β (IH, m) , 2,15 - 2,30 (IH,

O

m), 2,74 (IH, dd), 2,35 (2H, m), 3,12 (IH, dd), i signál zakryt při ca. 3,6, 7,03 (IH, široký s), 7,27 (IH, d), 7,21 (IH, d), 7,87 (IH, široký s), 7,99 (IH, s), 3,39 (3H, široký s).

rozpoustadlo adstranana va vakuu a zbvtak byl daian maži K-CO^ (vodný) a ZtCAc. StOAc vrstva byla oddělaná, przmyca vodou, susana (MgS0₄) a tak byl rozpuštěn v athanoiu vým roztokám 3C1 do vymizení stát přas noc k získání 0,95 tání 250 °C.

^L3~NMR (250 MHz, OMSO-d-)^ :

a

2,28 (13, m), 2,55 (13, dd), i signál přakryt ca. d), 5,34 (13, d), 7,14 (13, í odparana do sucha. Taňte zbya bylo na něj působano atharozákaiu, pak byl roztok penaohá. g výsladná sicučanlny, ta?lety

1.31 - 2,02 (13, ta), 2,10 2.32 (23, m), 3,02 (13, dd), 3,5, 3,74 (33, s), 5,55 (13, ), 3,15 (33, široká s).

Příklad 4

Hydrochlorid 3-amino-5-brom-i,2,3,4-tatrahydrokarbazciu

Směs 4,0 g, 13,1 mmol hydrochloridu 4-bromfanvlhydrazinu sa 4,39 g, 13,1 mmol 4-ftailmidocyklohexanonu v n-buta aciu byla vařana peč zpauným chladičam 20 minut, byla potom chlazena, filtrována a filtrát byi odpařen do sucha, čímž bylo získáno 4,75 g 3-ftaiimidc-5-brom-i,2,2,4-tetrahydrokarbazolu jako oranžové pevné látky.

0,33 g, 0,83 tamo! tohoto produktu byLo suspendováno va 13 ml ethanolu a působeno na něj 3 mi hydrazínhydrátu, pak byla směs míchána při taplotě místnosti přas noc. Pavná sraženina byla odfiltrována a filtrát odpárán do sucha a dělán mezi ^K2^C33 (^VOť*ⁿý) a athyíacatát. Po oddělaní organická vrstvy, byla tato vrstva promyta vedou, sušena (MgSO₄) a odpařana do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu a zpracován plynným HCI. Rozpouštědlo bylo odstraněno va vakuu a zby tak byl krystalizován za směsi athanoiu a ethylacetátu, čímž vznikla vý3ladná sloučenina jako 0,L5 g krámově zbarvené oev né látky, teploty tání 3Q3 až 310 °G.

(250 MHz, DMS?-d^)Z: 1,91 (13, m), 2,IQ - 2,25 (13, o

m) , 2,53 (13, dd), 2,34 ( 23, &), □, 0 4 (Ιχι, dc), 3,50 (13, m), 7,12 (13, d), 7,24 (IH, d), 7,55 (13, s), 3,15 (2H, široká s), 11,12 (13, s).

Příklad 5

3-amino-5-karboxyamido-i,2,3,4-tetrahydrokarbazol

2,37 g hydrochloridu 4-karboxamidofenyIhydrazinu a ' 3,00 g 4-ftalimidocyklohexanonu byla smícháno v kyselině octové a směs byla zahřívána ood zpětným chladičem po 2 hodiny. Po zchlazení byla směs neutralizována s použitím vodného roztoku uhličitanu draselného, byla získána žlutá pevná látka^-, která byla promyta vodou a sušena. Čištění chromatografií na sloupci (5iC₂, CHC1-/CH₃OH) poskytlo 2,3 g 3-taIimido-5-karboxamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

1,0 g svrchu uvedeného produktu byl suspendován v 10 ml ethanolu a bylo přidáno 5 mi hydrazinhydrátu. Byl získán čirý roztok a směs byla přes noc míchána, čímž vznikla sraženina. Směs byla pak odpařena do sucha, promyta vodným roztokem ₃a vodou, čímž vzniklo 0,44 g výsledně sloučeniny 3-amino-5-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, jako monohydrát, teploty tání 145 až 148 °C.

^H-HMH (250 MHz, DMSO-d_g)·$i 1,49 - 1,77 (13, a), 1,83 2,03 (IH, m), 2,17 - 2,40 (IH, a), 2,52 - 2,30 (2H, m), .

2,90 (IH, dd), 1 signál zakryt 3^0 při ca. 3,1, 7,03 (13, široká s), 7,13 (IH, d), 7,58 (IH, d), 7,33 (IH, široká š), 7,98 (IH, s).

Příklad 6

Hydrochlorid ( + )- a -(-)’-3.:-amino-6-karboxamido-l, 2,3,4-tatrahydrokarbazolu

Metoda 1 (+ ) -3-tarc .butyloxykarbanylamino-5-karboxamido-i ,2,3,4-tatrahydrokarbazol byl rozdělen na své ananciomery užitím chiráiní HPLC (chiralcel OD 4,6 mm sloupec, eiuca směsí hexanu a ethanolu, 85 : 15). Nejprve byi shromážděn ( + )-enanciomer a měl teplotu tání 150 až 152 °C a /aifa/^ = = +70,1 (v methanolu, 0,41 % hmotnost/objam). (-)-enanciomar měl zapletu tání 150 až 152 °C a /alfa/^ = -79,4 (v methanolu, 0,40 % g/lOO ml). (+)-enanciomer byi přeměněn na původní aminhydrochlorid působením plynného HCI v dioxanu za vzniku (+)-enanciomeru hydrochloridu 3-amino-a-karbcxamido-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolu, teploty tání 248 až o

251 C, /alfa/g·* = +26,2 (v methanolu, 0,50 % hmotnost/objem) (-)-enanciomer hydrochloridu 3-tarc.butyloxykarbonylamino-6-karboxamido-i,2,3,4-tatrahydrokarbazolu byl podobně přaměněm na (-)-enanciomer hydrochloridu 3-amino-5-karboxamido-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolu, teploty tání 243 až 251 °C, /alfa/g^a -28,5 (v methanolu, 0,50 % g/100 ml).

Metoda 2

Na (+) -6-karboxamido-3-amino-l,2,3,4-tatrahydrokarbazol bylo působeno jedním ekvivalentem 2,3 : 4,4-di-O-isopro?yliden-2-kato-L-gulonové kyseliny v methanolu za vzniku solí (+)-enanciomeru ve 38% výtěžku (s ohledem na racsmát) a s 84% enanciomerním přebytkem (ee). Tento materiál byl dvakrát rekrystalizován z methanolu, čímž vznikla sůl (+)-enanciomeru ve 25% celkovém výtěžku (s ohledem na racsmát), a 98% ee. Tento produkt byl přeměněn na hydrochlorid nejprve působením vodné baze a vysrážaná volná baze byla zpracována s 2M vodnou HCI v ethanolu, čímž vzniklo (+)-3-amino-5-karboxamido-1,2,3,4-tetrahvdrokarbazol hydrochlorid.

Příklad 7

Oxalát 3-amino-5-methyi-l, 2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 2,15 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,49 g hydrochloridu 4-toiylhydrazinu, a následnou deprotekcí produktu metodou popsanou v příkladu 3 vznikla volná baze výsledné sloučeniny, která byla přeměněna na oxalátovou sůl (0,23 g), teploty tání 272 až 275 °C.

Příklad 8

Oxalát 3-amino-o-athoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 0,37 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 0,33 g hydrochloridu 4-ethoxykarbonylfenylhydrazinu a následnou deprotskcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná baze výsledné sloučeniny. Ta byla přeměněna na 0,11 g oxalátové soli, teploty tání 239 až 240 °C za rozkladu.

Příklad 9

Hemioxalát 3-amino-6-(N-methylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,20 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridu 4-(N-methylkarboxamido)-fenylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná baze výsledné sloučeniny. Ta byla přeměněna na 0,22 g hemioxalátová soli, teploty tání 227 °c za rozkladu.

Příklad 10

Oxalát 3-amino-6-kyanomethyi-l, 2,3,4-tatrahydrokarbazoiu

Reakcí 1,05 g 4-ftalimidccykiohexancnu s 0,79 g hydrochloridu 4-kyanomethylfenyihydrazinu a následnou deprotekoí padle metody z příkladu 3, vznikla volná baze výsledné sloučeniny, která byla působením kyseliny štavelové přeměněna na 0,49 g cxalátové soli, teploty tání 219 až 224 °C za rozkladu.

Příklad 11

Oxalát 3-amino-5-(N-methylsuiíonamidomethyl)-1,2,3,4-cetrahydrokarbazolu

Reakcí 0,42 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 0,44 g hydrochloridu 4-(N-methylsulfonamidomethyl)fenylhydraziau, a následnou deprotekcí podle metody popsané v příkladu 3, vznikla volná baze výsledné sloučeniny. Na tu bylo působeno kyselinou stavalovou, čímž vzniklo 0,15 g oxalátové soli, teploty tání 213 až 222 °C za rozkladu.

Příklad 12·.

Oxalát 3-amino-S-chlor-l,2,3,4-tatrahydrokarbazoiu

Reakcí 6,7 g 4-ftalimidocyklohexanonu se 4,93 g hydrochloridu 4-chlorfenylhydrazinu a následnou deprotekcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná baze výsledné slou· ceniny, působením kyseliny štavelové vzniklo 2,77 g oxalátové soli, teplota tání > 220 °C za rozkladu.

Příklad 13

Oxalát 2-amino-o-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Raakoí 1,14 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridu 4-trifluormethylfenylhydrazinu a nasládnou deorotskoí metodou popsanou v příkladu 3, vzniklo 0,40 g volné baza výsledná-sloučeniny. Ha ni.bylo. působeno kyselinou štavelovou, čímž vznikla oxalátová sůl, teploty tání 212 až 213 °C.

Příklad 14

Oxaiác 3-amino-5-n-butyloxy-l,2,3,4-tatrahydrckarbazolu

Raakoí 1,12 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,00 g hydrochloridu 4-n-butyloxyfenylhydrazinu a následnou deprotakcí metodou popsanou v příkladu 3, vznikla volná baze výsledné sloučeniny. Na ní bylo působeno kyselinou šzaveiovou, za vzniku 0,47 g oxalátová soli, teploty tání 227 až 229 °C.

Příklad 15

Oxalát 3-amino-5-sulfonamido-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolu

Reakcí 1,00 g 4-ftalimidocyklohexanonu s 1,08 g hydrochloridu 4-sulfonamidofenylhydrazinu a následnou deprotakcí podlá metody popsaná v příkladu 3, vznikla volná baze výsladné sloučeniny. Ta byla přeměněna na 0,090 g oxalátová soli, teploty tání > 200 °C za rozkladu.

Příklad 15

Oxalát 3-amino-S-nitro-l,2,3,4-tatrahydrokarbazolu

Reakcí 1,28 g 4-ftalimidocyklchexanonu s 1,00 g tvdr chloridu 4-nitrofenylhydrazinu a následnou deorotekcí podl metody popsané v příkladu 3 vznikla volná baze výsledné sloučeniny, která byla přeměněna na 0,25 g oxaiátové soli, teploty tání 275 až 277 °C.

Příklad 17

Hemioxalát 3-amino-5- (N,N-dimethylkarbcxamido )-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

250 mg, 1,0 mmol 3-amino-5-sthoxykarbcnyl-l,2,3,4-tstrahydrokarbazolu bylo suspendováno v 5 ml bezvodého THF, a bylo přidáno 320 mg, 1,5 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Čirý roztok byl získán po 10 minutách. Směs byla míchána 20 hodin, pak bylo rozpouštědlo odstraněno a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen (MgSO^). Po odstranění ethylacetátu byl zbytek rozetřen s etherem a hexanem, čímž vznik 3-terč .butyloxykar bony lamino-5-ethoxyfcarbony 1-1,2,3,4-tetra hydrokarbazol ve výtěžku 310 mg.

555 mg, 1,55 mmol svrchu uvedeného produktu bylo suspendováno v 5 ml ethanolu a byly přidány 3 ml 2M NaOH. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem jednu hodinu a odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a neutralizován kyselinou octovou, 3-terc.butylcxykarbonylamino-S-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol se vysrážel jako 425 mg bílé pevné látky. Roztok 400 mg, 1,2 mmol této látky v 8 ml bezvodého DMF byl zpracován se. 198 mg, 1,2 mmol triamidu kyser- 25 liny hexamethylfosforečné, chlazen na -10 °C. Směsí byl probubláván dimethyiamin v plynné formě oo 10 minut při táto teplotě, pak bylo po kapkách přidáno 135 mg, 1,2 mmol tatrachlormethanu pod atmosférou dusíku. Tato směs byla míchána I hodinu při teplota místnosti, potom byl DMF odstraněn va vakuu. Zbytek byl dělen mezi ethylacetát a vodou a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena MgSC^. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbylý olej byl rozetřen s etherem a hexanem a pevná látka překrystalována z toluenu, čímž vzniklo 198 mg 3-taro. butyioxykarbonylamino^5-{N,N-dimethylkarboxyamidO')-l, 2,3,4-tetrahydrokarbazolů.

130 mg, 0,53 mmol tohoto produktu bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu a byla probubiávána plynným HCI, čímž vznikl olej. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a olej byl rozpuštěn va vodě a zpracován působením roztoku uhličitanu draselného k úpravě oH na 12. Benzaminová baze pak byla extrahována ethylacetátem, sušena (MgSO^) a odpařena do sucha. Výsledný olej byl rozpuštěn v methanolu a působením kyseliny štaveiové, převeden na výslednou sloučeninu jako 140 g bledě růžové pevná látky, teploty tání 190 až 195 °C.

Příklad 13

Hydrochlorid 3-amino-5-(piperidin-l-ylkarbonyl)-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolů

Reakcí 175 mg 3-terc.butyloxykarbonylamino-S-karboxy-1,2,3,4-tatrahydrokarbazclu s piperidinem a odstraněním ochranných skupin jak je popsáno v příkladu 17, vzniklo 53 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 24S až 249 °C.

Příklad 19

Hydrochlorid 3-amino-o-(pyrrolidin-l-ylkarbonyli-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 140 mg 3-terc.butyloxy:<arbanyiamino-o-karboxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu s pyrrolidinem a odstraněním ochranných skupin jak je popsáno v příkladu 17, vzniklo 81 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 201 az 212 °C.

Příklad 20

Hydrochlorid 3-amino-o-(Ν,N-diethyIkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů

Reakcí 103 mg 3-terč.butyloxykarbonylamino-5-karboxy-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolu s diethylaminem s deprotekci produktu, jak je popsána v příkladu 17, vzniklo 50 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 200 až 205 °C,

Příklad 21

Oxalát 3-amino-o-(acetamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Reakcí 1,2 g 4-ftaiimidocyklohexanonu s 1,0 g hydrochloridu 4-(acetamido)-fenylhydrazinu a následnou deprotekci produktu metodou popsanou v příkladu 3, vzniklo 570 mg volné baze výsledné sloučeniny. Část tohoto produktu (50 mg) byla zpracována kyselinou štavelovou v methanolu, čímž vzniklo 33 mg oxalátové soli, která měkne při >170 °C (38 mg).

Příklad 22

Oxalát 3-amino-5-msthansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazoiu

4,00 g 3-ftalimido-6-nitro-l,2,3,4-tsfcrahydrokarbazolu bylo rozpuštěno va 130 ml horkého ethylacetátu. Xa zchlazenému roztoku byl přidán Raneyův nikl, a směs byla hydrogenována při počázačním tlaku 0,273 MPa při teplota místnosti po 4 hodiny. Po odfiltrování nerozpustných materiálů, byl filtrát odpařen do sucha a dvakrát extrahován ve 20% vodném mathanolu a extrakty byly smíseny a jejich objem snížen, čímž vzniklo 0,31 g 3-ftaiimido-ó-amina-l,2,3,4-tatrahydrokarbazolu.

0,30 g svrchu uvedeného produktu bylo.· rozpuštěno v čerstvé destilovaných 3Q ml pyridinu a bylo přidáno 0,23 g methansuifonylchloridu a 46 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs byla za míchání zahřívána pří 50· °C 5 hodin a pak odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vadným roztokem hydroganuhiičitanu sodného, potom sušen (MgSO^) a odpařen do sucha, čímž vznikla bledě žlutá pevná látka, která byla přakrystalována z vodného ethanolu, čímž vzniklo 0,27 g 3-ftalimido-a-mathansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazoiu.

Svrchu uvedená sloučenina byla suspendována v 15 ml ethanolu a bylo přidáno 2,27 g hydrazinhydrátu. Po 25 minutovém míchání při teplotě místnosti byla směs odpařena do sucha, dělena mezi vodu a ethylacetátm a vodná vrstva byla znovu extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly smíšeny, promyty vodou, sušeny (MgSO^) a odpařeny, čímž vznikla bledě žlutá pevná látka. Ta byla rozpuštěna v methanolu a působeno na ni 89 mg kyseliny štavelové. Přidání etheru vedlo ka krystalizací 50 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 230 až 233 °C.

Příklad 23

Hydrochlorid 3-amino-6-karboxamidomethyl-l, 2,3,4-tstrahydrokarbazolu

V 36 ml THF bylo mícháno 2,5 g 3-amino-a-kyanomethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu a 3,53 g di-tarc.butyldikarbonátu po 2 hodiny. THF byl odpárán a zbytek byl dělán meči vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem a smísané extrakty byly promyty vodou, sušeny (MgSO^), a odpařeny do sucha, čímž vznikla pevná látka, která byla rozetřena se směsí etheru a hexanu (20 %), čímž vznikle 3,44 g 3-terc.butvlcxykarbonylaminc-5-kyanomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako špinavě bílé pevné látky.

7,0 g svrchu uvedeného produktu bylo rozpuštěno v 70 ml ONSQ a bylo přidáno (100 objemů, 3,5 ml) peroxidu vodíku. Po jednohodinovém míchání byl přidán další peroxid (3,5 mi);^:a směs byla míchána při teplotě místnosti dvě hodiny. Bylo přidáno 0,34 g uhličitanu draselného a směs byla míchána přes noc a pak dalších 20 hodin. Reakční směs byla vlita do 500 ml vody a výsledná bílá látka byla ořskrystalována z methanolu, čímž vzniklo 5,42 g 3-terc.butyloxykarbonylamino-S-karbcxamidomethy1-1,2,3,4-tatrahydrokarbazolu.

500 mg svrchu popsaného produktu bylo rozpuštěno ve 30 ml bezvodého dioxanu a plynný HCL byl skrze směs probubláván 20 minut. Výsledný roztok a usazená guma byly odpařeny do sucha a odparek byl rozpuštěn na vodném roztoku uhličitanu draselného. Roztok byl extrahován ethylacetátem, a extrakty byly smíseny, sušeny (MgSO^) a odpařeny do sucha. Odparek byl rozpuštěn v methanolu a byl přidán přebytek kyseliny štavelové. Přidání etheru vedlo ke krystalizací 250 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 257 až 260 °C.

Příklad 24

Oxalát 2-amino-6-(2-karboxamidoethyI)-1,2,2,4-tetrahydrokarbazolu

Směs 22,5 g kyseliny 4-nitroskořicové a 20,3 g thionylohloridu va 160 ml benzenu bylo .4 hodiny zahříváno pod zpětným chladičem. Výsledná oranžová směs byla zfiltrována a odpařena, čímž vzniklo 22,9 g chloridu kyseliny. Ten byl rozpuštěn v 1 litru dichlormethanu, směsí byl oroaubláván plynný amoniak, za chlazení pod 20 °C a za míchání. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, a zbytek byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu a roztok byl třepán s IM roztokem hydroxidu sodného. Výsledná organická fáze byla sušena, zfiltrována a odpařena, čímž vznikl zbytek, který byl suspendován z ethylacetátu za vzniku 4-nitrocinnamamidu jako 13,6 g krystalická pevné látky. 18,6 g tohoto produktu bylo suspendováno v 1 litru ethanolu a hydrolyzováno s užitím 5,5 g Pd-C katalyzátoru při 0,35 MPa oo I hodinu. Výsledná směs byla zfiltrována a odpařena do sucha, čímž bylo získáno 17,1 g 4-amino fenylpropionamidu.

ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byly pomalu přidány, za chlazení a míchání k 0,80 g 4-amincfenylpropionamidu při udržování teploty pod 5 °C. K této suspenzi byl přidán roztok 0,37 g dusitanu sodného ve 2 ml vody po kapkách v průběhu více než 15 minut a pak byla směs míchána ještě 15 minut. Takto vytvořený zakalený roztok byl pak po částech přidán ke chlazenému, míchanému roztoku 2,19 g chloridu cínatáho. 4 ml HCI a výsledná směs byly míchány 1 hodinu. Po zfiltrování byl roztok odpařován dokud se nevytvořila anorganická sraženina. Ta byla odfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha, zbylá guma byla krystalizována z kyseliny octové, čímž vzniklo 1,05 g surového hydrochloridu 4-hydrazinof enylpropionatnidu.

Směs 1,05 g svrchu uvedeného produktu a 1,13 g 4-ftalimidccyklonsxancnu ve 40 al kyseliny octové hvla 40 ainut zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo va vakuu odstraněno a zbytek byl rozdělen mezi vodný roztok uhličitanu draselného a ethylacetát. Organická fáze byla sušena (MgSO,) a odpařena do sucha a odparek byl chromatografován (SiO,, CH-Cl,/MeOH), čímž vzniklo 0,70 g 3-ftaiimido-5-karboxamidcathyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

0,70 g tohoto produktu bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu, zpracováno působením 1,0 ml hydrazinhydrátu a zahříváno 30 minut pod zpětným chladičem. Směs byla odpařena do sucha, pak rozdělena mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu draselného. Organická fáze byla sušena (MgSO^) a odpařena do sucha, a zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován působením .33 mg kyseliny štavelové v ethanolu. Vznikla pevná látka, která byla rakrystalována z ethanolu, · tím vzniklo 110 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 232 až 235 °C.

Farmaceutické prostředky

Příklad A mg/tableta sloučenina vzorce iA 100 laktosa 153 škrob 33 zesítěný polyvinylpyrrolidon 12 mikrokrystalická celulosa 30 stearát hořečnatý 2 •330 mg

Průměr tablety je 9 mm

Příklad 3

Injekce pro parenterální podání je připravena z následujících složek:

% hmotnostní

sloučenina vzorce IA	0,50
IM kyselina citrónová	20,0	o.
hydroxid sodný do pH	3,2
voda pro injekci do	100	ml
Sloučenina vzorce	I je rozpust	en<v ^v kyselině citrónové
a pH pomalu upraveno na	pH 3,2 rozto	kam hydroxidu sodného.

Roztok je pak doplněn na 100 ml vodou, sterilizován filtre cí a uzavřen do přiměřeně velkých ampulí a lahviček.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až δ atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části „ . 4 a 6 az 12 atomech uhlíku v arylové časti, —OO^R , -(CK₂)_nCN, -(CH₂)_nCONR⁵R⁵ , -(CH₂)_nSO₂NR³R⁶ ,

-alkanoyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až δ acomy uhlíku,

R znamena vodík, alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku nebo arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části,

5 δ

R a R každý nezávisle znamena vodík nebo alkyl s 1 az δ

5 6 atomy uhlíku, nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kruh, n znamená 0, 1 nebo 2, nebo jejich soli.
2. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA podle nároku 1 ze skupiny:
3-amino-6-kyano-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-brom-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-methyl-l ,2,3,4-tetrahydrokarbazol.,

3-amino-5-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-kyanomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-(N-methylsulfonamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ,

3-amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-n-butyloxy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-sulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-5-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-(piperidin-1-yIkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ,

3-amino-6-(pyrrolidin-1-yIkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ,

3-amino-6-(acetamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.

3. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA podle nároku 1 ze skupiny:

3-amino-6-(N-methylkarboxamid)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-(N,N-dimethylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol .

3-amino-6-(N,N-diethylkarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol , nebo jejich soli.
4. Tetrahydrokarbazolové deriváty obecného vzorce IA podle nároku 1 ze skupiny:

3-amino-6-karboxamidomethyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol,

3-amino-6-(2-karboxamidoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol, nebo jejich soli.
5. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároku 1, (+)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahyd rokarbazol, nebo jeho sůl.
6. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároku 5, (-)-3-amino-6-karboxamido-l,2,3,4-tetrahyd· rokarbazol, nebo jeho sůl.
7. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároků 1 až 6 nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl pro použití jako léčivo, typu 5-HT^-agonisty.
8. Tetrahydrokarbazolový derivát obecného vzorce IA podle nároků 1 až 6 nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl pro použití jako léčivo k léčení migrény.
9. Způsob výroby tetrahydrokarbazolového derivátu obecného vzorce IA podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se (ZZ)

A) uvede do reakce sloučenina vzorce II

NHNH/ kde má svrchu uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou se sloučeninou vzorce III (ZZI)

2 3 kde R a R znamenají atomy vodíku, nebo jejím N-chráněným derivátem, nebo se

B) uvede do reakce sloučenina vzorce IV kde R^ má význam uvedený ve vzorci I a

Z je odštěpiteůná skupina, „ 2 3 2 3 se sloučeninou vzorce HNR R , kde R a R jsou atomy vodíku, nebo se

C) uvede do reakce sloučenina vzorce V

Γ’)

2 3 kde R a R jsou atomy vodíku, s acylačním nebo sulfonylačním činidlem, nebo se

D) přemění jedna sloučenina vzorce IA na jinou sloučeninu vzorce IA, a to

i) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R^ znamená

-(CH₂)_nCONH₂ nebo C0₂R⁴ se hydrolyzuje sloučenina vzorce IA, ve které R¹ znamená -(CH_) CN, nebo její 2 n

N-chráněný derivát, ii) k přípravě sloučeniny vzorce IA, ve které R^ znamená

5 6

-CONR R , se provádí aminace sloučeniny vzorce IA, ve které R^^- znamená -CO₂H nebo jejího N-chráněného derivátu, s případnou následnou deprotekci jakýchkoli chráněných atomů dusíku a je-li žádáno, tvořením soli.
10. Farmaceutický prostředek pro léčení migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydrokarbazolový derivát vzorce IA nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.