CS70091A2 - Method of aspartame production - Google Patents
Method of aspartame production Download PDFInfo
- Publication number
- CS70091A2 CS70091A2 CS91700A CS70091A CS70091A2 CS 70091 A2 CS70091 A2 CS 70091A2 CS 91700 A CS91700 A CS 91700A CS 70091 A CS70091 A CS 70091A CS 70091 A2 CS70091 A2 CS 70091A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dioxopiperazine
- acetate
- alkyl
- acyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1
nález se zvláště týká způsobu výroby alfa-APM za použitíl-acyl-5(5)-benzyl-3,6-dioxopiperazi-2(S)octové kyseliny ("1-acyl AP-DKP") nebo netnyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxo- piperazin-2(S)-acetátu ("1-acyl MAP-DKP"). Za použití tohotopostupu se alfa-APil nůže vyrobit bez použití L-fenylalaninunebo jeho metnýlesteru, jakG výchozí látky.
Dosavadní stav tecnniky
Alfa-APi·! je sloučenina používaná jako sladidlo. Obvyklese vyrábí způsoben, při němž se jako jedné výchozí látky prokondenzaci používá L-fenylalaninu nebo jeho nsthylesteru.Tato látka představuje hlavní nákladový faktor výrobníhopostupu. jeden z pokusů o výrobu alfa-APM bez použití nethyl-esteru L-fenylalaninu je popsán v US patentu č. 4 730 561(ríita a další). Při postupu podle tohoto patentu se 5-ben-zyl-3,s-diux0-2-oiperazinoctová kyselina ("AP-DKP") nebojejí nethylester uvádí do styku s kyselinou chlorovodíkovouza vzniku hydrochloritíu m e t n y1esτe r u alfa-L-asparty1-L-fe-ny la lani nu, Který se neutralizuje na alfa-APM. 5-benzyl-3,6--oioxo^ž-piperazinoctová kyselina se připravuje defornylacía diesterifikací U-fornyl-alfa-L-asoartyl-L-fenylalaninu vnetnanolu v přítomnosti kyseliny, za vzniku dimetnylasterua 1fa-L-asparty i-L-fony 1 a i ani nu. Tento dimetnylester se potomzpracovává za neutrálních nebo mírně alkalických podmínekna methyl 5-benzy1-3,ó-dioxo-2-oiperazi nacetát ("MAP-DKP" ) τ 2 potcun působí vodný; .< v zi roz' ku ΛΡ-ΟΚΡ. I tento postup vyžcdujs jako surovinu L-íenylalaniπxterv ρ o o s x a t π o přispi v a κ c e 1 κ o v ym ρ r u v o z π i ,ί n a x 1 s o u i, i. způsob výroby alfa-ΛΡΜ nebo jeno nyorchalogeniá,Pri3-benzyl-6-karboxymethyl-2,5-diketopiperazín ("alfa ě □ ž s 5P-DKP") řás točno hycroiýzuje silnou kyselinou v rozouustšuxovó snosíobsahující raethanol a vodu. Aifa-AP-DKP se obvykle získávájako vedlejší produkt při průmyslové výrobo alía-ΛΡΜ. V japonské publikované patentové přihlášce č. 01-100161jo popsána 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazinoctová kyselina(ΛΡ-0ΚΡ) a její deriváty. Tyto sloučeniny se připravujíreakcí sloučeniny obecného vzorce C6H5CH2CH('l'iH2)C0íiHCH(C<>2Rl)CH2C02R2 kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s vodnými roztoky nebo vooně-organickýni roztoky, jejichžpri je vyšší nebo rovno 4,5. APM-HC1 se vyrábí zahřívánímΛΡ-DKP v methylalkoholu, který obsahuje chlorovodík.
Hubbs, v publikaci Research Disclosure 23136, zveřejněnév září 1937 popisuje syntézu methylesteru iJ-acetyl-alfa-L--aspartyl-L-fenylalaninu bez použití L-fenylalaninu nebojeno methylesteru, jako výchozí látky. Získaná sloučeninase převede na alfa-L-asparty1-l-fenylalanin, který se potompřevede na a s ρ a r t a m. V bS patentu č. 4 397 507 (Takahashi a další) je popsán způsob výroby aimethylesteru alf a-L-asparty1-l-f enylala. ]_an]_nu 3 reakcí 3-benzyl-á-karboxynethyl-2,5-ciketopiperazinu nebejeno methylesteru v nethanelickén rozpouštědla, která v jccstsij ne obsahu je vodu. Vyrobený diinetnylester se pře ve o:na alfa-APi-l (hydrochlorid) reakcí v kyselen vodně-rnethanu-1 i c k é m rozteku. 3y1o by výhodné nit k dispozici způsob výroby a 1 í a - A P! iz diketooiperazinu bez nutnosti používat L-íenylálshinu nebíjeho methylesteru jako výchozí látky. Předložený vynález ta-kový způsob poskytuje.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové způsoby výroby 1-acyl AP-DKP1-acyl MAP-QKP. které jo dále možno jednoduše převést nsalís-APH. Tyto látky je možno syntetizovat bez použití L--fenylalaninu nebo jeho methylesteru, jako výchozí látky.Při provádění způsobů podle vynálezu vznikají následujícínové meziprodukty nebo třídy meziproduktů: l,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina, alkyl l,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát, l-3cyl-5-benzyli'cen-3,6-dioxopiperazin-2(S)-oetová kyselina, alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát, 5-benzyliden-3,6-dioxopíperazin-2(S)-octová kyselina, alkyl 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát, alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,ó-ciioxopiperazin-2(5)-acotát, i-acyl-5-(acyloxyber^/l)-3,ó-dioxapiperazin-2(S)- octovákyselina. alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(5)-acetáícialkylester H-acyl-alía-L-aspartyl-L-íenylalaninu.. jedním aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby aspar-tamu (alfa-APí-i), který se vyznačuje tím, že se 4 a) jednu nebo víc3 acylačních činidel přidá k 3,6-• d i e x o p i p e r a z i n - 2 ( 5} - .< y šalina actuv j za v z n i k u 1,4 - d i -a y i - č , é - i e x o o i g e- r 3 z in-2(5/-oetové < y soli n y , s) :<2 vzniklé l,4-diacyl-3,ó-oioxepip2razin-2(5)-•cctové kyselině- se pneá cenz31usny o v pn toíinosei oáze z;· z n i .< u i - a c y 1 - p - o e n z y i ϊ a s π - c , q - c i o x o ρ i p e r a z i n - z y a ; - o c r u v j e j i - a c y i - p - a a n zy±icen-p . j-eioxoeiperazin-zy □ j-ac l o v akyselina se h y o r o g e n u j e na l-acyl-5(3)-benzyi-3,ó-dioxo-piperazin-2(S)-octovou kyselinu a d) l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopoperazin-2íS)-octovákyselina se částečně nyarulyzuje za vzniku alřa-APM nebojeho soli.
Ve shora popsanýcn produktech nebo postupech přeosta-vuje acylskupina skupinu obecného vzorce RC(=O)-, kde R představuje vodík nebo organický zbytek s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem nebo cyklický nebo aromatický zbytek, který obsahujevždy 1 až 3 atomů uhlíku. V případě tíiacylsloučenin mohou býtaevylová zbytky stejné nebo různé. V přednostním provedeníjsuu acylovýni zbytky acetylskupiny. 3.6-d i o x o a i p e r a z i η- 2(S)-o c t o v á kyselina, □o t ř s buveuenou syntézu, se může vyrobit třístupňovým rS3i\3ílir.1 pUStUpciTl XQK, ZS S2 i) L-aspartová kyselina nechá reagovat s chlordiloracetylaspai^vé kyseliny, ity 1- :monoem Z3 vzniku i i) cnloracetylaspartová kyselina se nechá reagovat soioeotidu Giv.Asp, a 2 *71G Π 1 3 < 2ΓΊ za v z n i iii) Cly.As p ,< 2 t G G i 3 2 7 a z i n , t j (cyklič ký Cly.Asp e z a n r i v a η i n i z u j c na p o z a o c v a n v o i - •dioxopiperazin-2(S)-octovou kyselím
Dalším aspektem tuhoto vynálezu je druhý způsob výrobyaspartamu (a 1 fa-APil), který se vyznačuje tím, že se a) jedno nebo více acylaonrcn cinice3,ú-dioxopiperazin-2(5)-acetátu za vznikuacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu, b) ke vzniklé»3u alkyl l.t-diac < y -t J , O x U X o ; - z <□)- acat a tu s 2 ρ ric a oenzaicenyc v pri~ om n o st:vzniku alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-cioxopiperazin-2<5)~3CG uS t u, i n- c) alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,ó-dioxopiperazin-2(S)--acetát se hydrojenuje na alkyl 1-acy1-5(S)-benzy1-3,6-di-oxopiperazin-2(S)-acetát, d) ke vzniklému alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-acetátu se přidá alkohol za neutrálních nebozásaditých podmínek, za vzniku dialkylesteru U-acyl-sifa-L- -aspartyl-L-fenyialaninu, s e) ke směsi vzniklé va stupni tí) se přidá chlorovodíka methanol, přičemž acylové a diacylové zbytky nají stejný význam, jakoje význam uvedený shora a pod pojmem alkyl se rozumí alkylovýzbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým a aromatickým ře-tězcem, který obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku. obměnou shora uvedeného postupu, která představujedalší aspekt vynálezu, představuje postup, při němž se místoprovádění stupně o) za neutrálních nebo bazických podmínek,za účelem získání reakční směsi obsahující dialkylesteril-acy1-alfa-L-aspartyl-L-fsnylalaninu, alkyl l-acyl-5(S)--benzy1-3,6-dioxopioerazin-2ÍS)-acetát přímo převádí na alfa--APl·! nebo jeho sůl za kyselých podmínek. □ ozvi; v y η o o n y c n provo . cun z b y v 3 j i c i v □ c i π c . > f Λ O i ' p λ < ΛΜ - J t }
4- Λ 4- ( “ 1 ί Λ D l <3 l \ l'ln i přidav- po izolaci alfa-ΛΡί·! při obou těchto oostupse.n pře (S)-benzy.l-3,'6-dioxopiperazin-2(S)-octovou kyselinu nebo methyl 5(S)-Penzy 1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-ace- -!<DP"), který se potom zčásti hydrolýzuje na 6 , 1 f a -, Tím zlepšuje celkový výtěžek postupu čak je teoy zřejmé do rozsanu tonuto vynálezu spadajíjednán nové způsoby výroby slfa-APii a meziproduktů pro vý-robu alfa-ΛΡΜ a jeonak nové sloučeniny, které představujíneziprocukty užitečné při výrobě alfa- A Pil. kásisduje popis přednostních p r o v e o 2 n í vynálezu, r ř ipopisu těchto přednostních provedení se pru srozumitelnostpoužívá určité konkrétní terminologie. Vynález se přirozeněneomezuje na používání těchto konkrétně uváděných znaků,nýbrž zahrnuje i použití všech jejich technických ekviva-lentů, které působí podobným způsobem k podobnému účelu adosahuje se s nimi podobného výsledku.
Celkové reakční schéma výroby alfa-APM, při níž sevyužívá přednostních aspektů tohoto vynálezu, je uvedenov následujícím diagramu: 7
3
Následuje pupis reakčníhu schématu. Při výrobě 1-acyl·AP-DKP sloučenin se nejprve nechá L-aspartová kyselina rea- govat s ch1oracety 1 chloridem v rozpouštědle, jako ethylace-tátu, za vzniku cnloracetylaspartové kyseliny, iiůže se použiti jiných ruzpouštědel, jako metnylacetátu, prupylacetátu apoa.Ch1oracety 1 aspartová kyselina ss potom může nechat reagovats amoniakem, obvykle vodným amoniakem, za vzniku Gly.Asp,což je dipeptiu , kxerý obsahuje dvě karboxylové skupinya j e o n u při í.í á r n i a m i n o s k u p i n u . Reakce s amoniakem může p r o - dínat oři teplotě místnosti, ale vyžaduje to poměrně dlouhoureakčhí dobu, tj. 12 hodin i více. jestliže se reakce s amonia-kem provádí při vyšších teplotách, muže se reakční doba zkrá-Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi 50 do asičemuž oooovídá reakční duba od asi XI l 2 5 0 jedné sekundy. hodin do asi Při dalším stupni postupu se cyklizační reakcí vytváříi r u n a . j e p x i c o v a vazba, b i y . Λ s o je .i u ž π u c y .·< 1 i z o v a i na 3,0 — -dioxodiperazin-2<0>-uctovuu kyselinu (cyklický Gly.Asp).
Alternativně je možno jednu (nebo přednostně obě) karboxy- lové skupiny Gly.Asp esterifikovat nižším alkanorem obsahují- 9 C χ ι.] i d Z 5 3 ύ ϋ i-i' 4 d J i 1 .< d v ΠΰΟΓ i < taC M C t Π 3 Π d x S Π , 2ΓύβοιΊΰ1ΰί.1 5 1ΰϋ3ϋΪ3Γι'ό Líjí.I SpCC. } Z 3 I? 1 ΐ U ί'ΙΠ d S ΐ 1 .< y 5 O 1 ί Π V - v · i g J i_ X X x g u X y '□ v i i i i y w, í í u L L v xo> . \ v G 3 \ ý c 3 -L x > v’ G x Z x V d i i íj j u
Kysslč prysxyriCG/ xgg cyklizaci. uúzvlásxni jcoldusl sgO 3 V 3 i .1 Ο X O 3 i~i O i Li 3 V X;ď i. ΰ X’ i J ž J J V Z Π i .\ Π 2 J Γ 2 L 3 V ř\ i i Z c C i3 O 1 H 3 5 i 2 '3 Li * i 3 i 3 O 31 3 Z i 3 3 3 O O k X 3 ÍiiiCGG H„HHO/ ? s kyselinou. K cyklizaci na DKP ss může používat i jiných výchozíchlátek, včetně beta-hietnylesteru Gly.Asp. Odborníci v tentooboru snadno určí, kterých dalších sloučenin so nuže použítjako prekursorů pro výrobu DKP.
Cyklizace Gly.Asp se obvykle provádí zahřívánín tétosloučeniny. Při zahřívání Gly.Asp za vzniku prvního Ji keto;?) (cyklického Gly.Asp) se oipeptic zahřívá _ . í' aSi i ... u OU £31 z 1. O 00 u O O U O O 851 i ύ i ,1 i i 10 t oo asi 5 nooin. Stupeň zahřívaní se obzvláště výhoone, ni- seliny, jako je kyselina octová, propiunová nebo pivalová. Při zahřívání v nižší a i k a n o v ú kyselině se nuže teplota z a -or
hřívání snížit asi na loď až 13C a ouoa zanrsvani se nu- že snížit na asi 1 sž asi boomy. o a k o zanrivacmo -pro- vne použit 11ny cn rozpouštědel Λ u j S d d d ,1 i u V G G 1 .< y , ύ I..1C tHy í. i ú í? i Τ3.·ι11 C HUSU C i ..Ί C ί Π V L S ÍJ 1 I ϋ X 1 C . kyselé soli alxylestoru Gly.Asp se provádí neutralizací dd Z 1 . J SX o Já Z O SG Π’d Z C □ u U Ž í X ϋ Γ Π 3 Π i 2 '< □ d d Z 2 anorganické baze nebe oazicxe pryskyřice. 13
k cyklickému pruduktu Gly.Aso nebo jenu alkyl esteru sJ υΐ L.l 3 ? ± 3 O d U u i)2Jú V I C C 3 C '/ 1 3d Π i C ,1 2 i Ω d 2 X 23 V Z h i < U C U V y 2 h i i u J 2 2 i i *3 i . · - - ^ 1 U 2 y x - C , υ — U i 'x X O O i p 2 r 3 Z i 11 - ( U — u 2 X či - v e k y s e 1 i n y a b ί κ y i i, -r - u i a o y i — 3 , 3 — u i o x o c i p o z a z i n - 2 o > — □ 2 e 1.íC/iskupina p z 2 u s x a v u 3 2 2 k u p i n u · o o 2 c n 2 n o vzorce : o . - , — ,λ ue k přodstavuje vccík necu organický zbytek 2 2 ř í n ý n neoro zvě1venýn řetězcem nebo cyklický ns 00 aromatický zbytek, xery ob:
d.lU n 1 n m onou x a c y1 o v 2 z e y t k y stejne něco různá. o a κ o příklady a c y 1 s k u ρ i n je nužnu uvést f o r m y 1 - , a c 21 y 1 - , prupiony-,ber^zoylskupnu a pud. 3aku obzvláště výhodné acyluve skupiny2 možno označit formy 1- a acetylskuoinu. Pod označením alkyl se rozumějí alkyluvé zbytky s přímým, rozvětveným cyklickýmnebu aromatickým řetězcem, které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku. C_i· ha ječen ekvivalent 3KP je nutno použít alespoň dvouekvivalentu acylskupiri. V přednostním provedení :se jata acylač-ní ho činidla používá acetanhydridu (takže vzniká 1,4-oiacety1-s ubs t i t uo v a ná sloučenina) nebo formy lacetar^řiydr idu (směsné-mu annydriuu) , < i, a κ z 2 vzniká i , 4 — dl formylsuosxituuváná slouče-nina). iiůže se použít i jiných acylačních činidel, která jsoudobře známá v tomto oboru, jako je acstylchlurid a keton, 1x s x o ac el a πnyo r1uu nebo s m2 s η o no annycricu kyseliny mravenci 3 u C u J V <3 . HuílCij 5 O ΐϋΛ3πi η ϋ□y fial η Π2 ju gct s G Γ i d a V 3 T r\ 3 ΐ 3 1 y Z a L G í’ V , j a X U j G ti i ίϊ!ΰ til y ]_ —sodný. Λo y1s o ηí o in i o i o s 2 odvyklo ρ u i — ca v a pri zvýšené teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 133 C.Acylace muže probíhat v jakémkoliv inertnímxrozpouštoule, ja-ko v exíiylacstátu, toluenu, isopropylaestátu, xylenu, kyseli-ně octové apoc. Alternativně se múza jako reakčnínu rozpouš-tědla použit přeoyxku acylačníiio činidla, jako příklad je muž —nu uvést použití přebytku acetananhydridu. o cyxiícxunu uiy.ksp, muže oyt zauuuci přec acyiaci na-nraOxX axon vouiku karuuxyiove skupiny karboxymetnylovenoz o y X u , v e z a η e n o k a l u m u u η 11 k u v poloze z, o n r á n í o i s k u p i naoy se zabránilo interferenci tohoto vodíkového atomu v průbě-hu acylační reakce. 3ako příklady chránících skupin je možno 11 uvést trimetny lsi 1y1- , terč.butyl- a tore.botyldimctnyi-S i 1 y 1 3 X O P i i"! U . 03 X ~0 ΟΟΟΟΓΠΙΧοη V ΐϋίΊΐϋ 000 TU Z P C j í.1 ΰ . hOŽ;sa coužít i ή i i*, vez. cnrání cícn sxucin. j následujícím 3ΐujπ kom 32xvens2 52 na .. , - u 13 cy i
? L L· λ 0 < V O x. J Γ :71 '3 V O i h c ·\ V S 3 i 1 Π V - ; , v-Ci uxcj ;paraz i nu v y í.iczipr o unebo alxylesteru) aduj a eenzaloenyo, v pří temnos ti báze, zav z n i x u I-acyi-5-be n z y i i o e n - 3 , é - d i o x o p i p e r a z i n - 2 ( S) - o e t o v ý c; ίxyselin hsjů alkyl l-acyl-5-benzylicen-3,6-dioxupiperazin--2(S)-acetátu (1-acetyl nebo 1-formy 1 sloučeninám se dáváobzvláštní přednost). Jako báze jsou při shora uvedené reakciobzvláště vhodné alkoxidy. Jako specifické příklady alkoxioůje nužno uvést terc.butoXid sodný, terc.butuxid draselný aterc.amyloxid sočný. Jenzaloonyd se obvykle aduje v přítomnost:inertnímu rozpoosteoia, j a x o retranycroiuranu n e o o xorc . juty i-alkonelu, přednostně při teplotě od asi - 4 o co asi 10C ΰo. Při výrobo l~acyl-5-b2nzyliden-3,b-diuxopiperazin-2(S)-acetátú vzniká i n t e r m e d i á r n ě , alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)-•3,6-dioxopiperazin-2(5)-acetát (kde acyl přednostně přeesta-V praXi sb tento meziprodukt nemusí voje acetyl nebo furmyl)izolovat, nýbrž £ -2(S)-acetát přímo převádí na alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,ó-dioxopipsrazin-2(S)-acetát přes alkyl l-scy.l-5-(acyloxyben spíše alkyl l,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin- z v. 3,6-dioxupiperazift^2(S)-acetátový meziprodukt. I když se přímo neizoluje, předpokládá se, že přednostní formyl-sluučeninou je methyl N-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3 ,.6-di-oxopiperazin-2(S)-acetát. Pokud se izoluje, provádí se k o n -k m e z i - :rze 5-<acyloxydenzyl)slouceniny tak, se produktu přioá báze, směs se zanřeje a potom se sloučeninarozloží kyselinou. Adice se opvykle provádí v inertním roz-pouštědle, jako je cyklonexan. Přestože se konkrétní i cent i -fixace neprovádí, předpokládá se také, že při adici benzyli-o e n u na v ulncu x y s e i i π o v z π i x a 5 _ \ a c y i o x y o e n z y 1 , m e z i ρ r o o o x r ,t j . i - a e y i - 5 - ( a c y i o x y o e n z y 1) - 3 , á - d i o x o o i ρ e r a z i n - 2 ( 5 ) - o c t o v ákyselina. 12 V případe interπediárπícn volných kyselin, jestliže jev o c í κ o v y a x c;3 κ a r o o x y s .k u ρ i π y Karboxymernyloveno z o y t < u s u j -síituuvans.iu na a ion □ u η 11 x u v ρ u i o z o z , n a n r a z e n c.irsniCiskupinou jinou než nižší alkylskupina,měla by být tátu čurá-ní cí skupina nan razena bud atomem vodíku nebo alky 1 skupinou a o y ss ΐΞζ D P v r a t
i OJ (přednostně metnýisxopinouKyseliny ostuvu nebo a 1κy1 acetaxu. Jan razeni c n z a n i c i sku-piny se provádí po adici benzaldehydu. Při alternativním provedení se l-acyl-5-cenzyliden-3,6--dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina nebo alkyl l-acyl-5--benzyliden-3,ó-diuxupiperazin-2(S)-acetát deacyluje 'pří-davkem metnanolu nebo jiného vhodného rozpouštědla, jakovody. Po dokončení reakce se získají nové sloučeniny 5-ben-zylicen-3,ó-dioxupiperazin-2(S)-octcvá kyselina a alkyl 5--benzyiide.n- 3, á-diuxupiperazin-2(S)-acetát.
Meziprodukty vzniklé při shora uváděných·'reakcích jsouz části nenasycené. Tyto meziprodukty je možno hydrogenovatna požadované sloučeniny, tj. 1-acy1- AP-DKP, i-acyi alkyl--ΛΡ-ϋΚΡ, AP-DKP a alkyl-AP-DKP podle systematického názvoslo-ví, l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopuperazin-2(S)-octovou kyse-linu, alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-diuxapiperazin-2(S)-acetát5(S)-benzyl-3,ó-dioxopiperazin-.2(S)-octo'vou kyselinu a alkyl5(S)-benzyl-3,ó- dioxopiperazin-2(3)-acetát. Konverze se mužepřivádět působením vodíku nebo plynu uvolňující no vodík, vpřítomnosti hydrunenačniho katalyzátoru. Jako příklady kata-lyzátorů, kterých je možno použít, je možno uvést palladiumna nosiči, jako je uhlík, uhličitan barnstý, síran ba maty,oxio Hlinitý, uhličitan vápenatý apod., platina na nosiči,niklové katalyzátory, měděné katalyzátory, r h o d i o v č katalyzá-tory a rozpustné κ o v o v é katalyzátory, i i y d r o g e n a c e obvykleprooíha při teplotě od -20 co asi 15 D d0. Hyerogenační r e -axci je možno uskutečňovat ve velkém počtu i nertnícn roz-pouštědel, xterýoh se obvykle používá při hytJrogenačriíchroakcícn, přičemž volba rozpouštědla je, jak je známo v tom-to oboru, ve značném rozsahu závislá na zvoleném katalyzáto-ru. Při přednostnícn provedeních se vyrábí l-formyl AP-DKP,l-formyl alkyl ΛΡ-DKP, 1-acetyl AP-DKP nebo 1-acetyl alkylAP-DKP. 13
Siouč 3 n i n y AP-OKP, alkyl-AP-DKP, i-acy1 AP-DKP a i-acy1 a i ,<yl Λ p '"iΜ i — Li 2? A úložno s na ono převádět na alf S — M Pb. / c i , \ ϋ n ~ v θ- rzi k 12 r á k cli v z u2? sloučenin, uvol e n ý c n sne ra , -13 Sú± 1 α i C — AP; i s kyše linou se nooruváoí nic ji 1 i 2 íl ϋ n 5 1 ‘ ež ž a 32 pří- s i JŠfi á DKP S i 0 u 0 e n iua částečně n y d r ci ý Z 0 * o l J se 0 3 v y x i e j r 0 v 3 0 í Xď <, ze se .< 2 2 2 sloučeni n ě 0 ř i 0 á n c \ n 3 n 0 i s kyše- i i na , 0 b v y k i 0 .< y s 5 i 1 n a cnloruvouíxova Ϊ při z v v seně t 3 31 u t ě . í: d 3 .l 3.; i. u d η 1 S m c 3 i j. O ι i S X 3 ·\ 01 liuh U , d 0 < U C Π 0 V Z Π 1 k Π 3nydrochlund a1fa-Λ P; i. Vzniklý hydrochiorid se převede naa 1 f a - A P ’ I konvenčními způsoby, jako je neutralizace. Nakonecse alfa-APii izoluje ze zbytku matečného louhu. Částečná hydrolýza DKP sloučenin na alfa-APM je podrobněji popsána v již ci-tovaných US patentech č. 4 634 790 a 4 397 507. Při alternativním provedení se hydrolýza DKP sloučeninna alfa-AP.-ι neprovádí za kyselých podmínek, nýbrž za bázickýcnebo neutrálních podmínek. Při tomto provedení se přidáváalkohol s přímým, cyklickým aromatickým nebo rozvětveným ře-tězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přednostně methanu! Xalkyl l-acyl-5(S)-benzyl, 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acotátu zabazických nebo neutrálních podmínek, přičemž vzniká dislkyl·--□ster ii-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylslaninu, přednostnětíimethylester il-acetyl-alfa-L-asoartyl-L-fenylalaninu nebouimetnylester u-formyl-slfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu.Aikylová skupiny-těchto dialkylsloučenin nohou být stejnénebo různé a z a n r n u j í přímé nebo rozvětvené a i k y1s k u p i n y si až 7 atomy uhlíku. Tyto ti-acylsloučeniny jsou považoványza nové. V praxi se hydrolýza provádí při pIí od asi 6,5 do asi14, s výhodou 00 asi / , j 00 asi o,5, ρ r i c e n z tato nocno lSpo se udržuje přidáváním oáze s alkoholem při teplotě odasi —zj co asi 12o , s vynodou co asi 20 zu asi ou — pcooou 00 asi i minuty co asi 24 houm. jsko přednostní oáze,xíeru je možno pricavat, js možno uvést oc tan sečny, un lícit;sočný, nyeronenuniičitan sodný, nyuruxid sočný, hydroxid lit·nný, amoniak, organické aminy a báze odvozené od draslíku.Uspokojivých výsledků se například dosánne při přidání 0,25ekvivalentu octanu sodného k jednomu ekvivalentu alkyl li l-5(S)-benz/l-3,»-dicxopip2rszin-2(5)-ac8tátu. V J l 3 X i V Z i i i X <-i A a_ L· ! 3- aSpa L'Xy 1“L“ I Síly i 2 i αΠι nu f i; > •o Γ Li u-3Cyi“3i_G“L" 5(£y-ú2rízyl-3;á- -dioxo pipč raz iíi- z \ o) - scaxa τ v ·'; z 3 j znný 3úí.iú r ojccvzniklých s1oučan 1n je od 5 3 : 53 co 67 : 3 3, o ř i ú o m žskutečně se dosáhlo ponoru 65 : 35. Vysoký relaxivní vý-těžek dialkylesteru í!-sqyl-34.ra-L-3spsrtyl-:.-fonylaiahii":oe považován za překvapující, ρ c n š v a o ž k rozštěpení i n i d o v ifunkční skupiny muže dojít na kterémkol i v z karbonylú, cožmůže mít za následek' deacylaci na HDKP nebo otevření kruhuza vzniku dialkylesteru ll-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylala-ninu. Za kyselých podmínek je deacylaca výlučnou reakcí.Pozorovaná sele x t i víra za o a z i cx y e n něco neutranok je překvapující, poněvadž se stařičkého hlediskilo vyplývat, žo přednostním postupem bude ueacylace. ii;klade elektronových efektů by bylo možno předvídat jen malérozdíly mezi- oběma karoonyly. reakcí. f -~· η η n r i ·· -> τ' 1^1. VJ 0. * ‘1 3 << c 3 y ře- C 3 . i i 3 zá- at jen na 1 é η o 1 u , kyseliny, př vede ke vzniku smě met n ylesteru (A i A P ii n y i a 1 a n i n - L - a s p a r t
Další hydrulýza těchto dvou sloučenin za použití meths-postně chlorovodíku a popřípadě vody, -í?,ethyl alfa-aseartyl-L-fenylalaninožadovaný precukt) a methyl aifa-L-fe-methylesteru (ΡΛΊΙϊ -—nežádoucí produkt)/ při vysokém poměru požadovaného a nežádoucího produktu. Taknapříklad je možno za použití shora uvedených reakoníchstupňů dosáhnout konečného poměru 90 ·. 1C MAPM : PAřii-J.iíAPi! je možno snadno známými technologiemi převést na alfa--APM, totiž přidáním přídavnému metnanolu, vody a kyselinyX i ÍM Pi i. bnur2 uvecenymi ρ o s x u ρ y το m o z n o uosannour až asi uu Av y x o z k u a t j. a — P m , v z x a z e π o na rzi n o ž s x v i na pucsiKLi syntaxi —z o váného 3KP. Po izolaci sila- A Pil z ma řečněno Icunu zoyteimatečného louhu obsahuje určitá množství Asp, Pne,
Asp.Pne, Phe.Asp a jejich methyiesterů (jakož i určité množ-ství neizolovaného hydrochloridu A Pii), konverze těchto látek 15 na ΛΡ-ΑΑΡ η3ύϋ ,·'ΛΡ-3ΚΡ (mexhylester ΑΡ-3ΚΡ), aby bylo možnoo r í o 3 v i i y aí£3- 5 3 provádí opravou p,i naxou- ‘ i. x x -j V c; louhu, obvykl,v- α Για X □ J X J X U:,Ί .JOtily Í3Star;i u I Ϊ i ΐ Γ 2 3 í . g o .fbe . i , ? s _ o . J , n a c o ?. 5 -ř „ i j η □ n f š - > , . ··« G Z_ fl b i i í J O , L U Λ Li Li :a ’ i . ϋkP látky se i z idtioy oipeptiJú x d -J i i u Ό ij í \ i i Oj u í i η d jí\ í s o y ,\ 1 i z a u c.· muže ρ r o v s o a v p ο í r o í λ í i o s —ti případného pomocného rozpouštědla. Jako jedno vhodné po-mocné rozpouštědlo j3 možno jmenovat kyselinu octovou. Ja-ko jma pomocná rozpouštědla je možno uvést kyselinu mravenčí,.<y seli nu propanovou, jiné karboxylové kyseliny, a jiná inert-ní rozpouštědla. Když se používá pomocného rozpouštědla, mu-že se při izolaci JKP pomocná rozpouštědlo ze směsi edennst,a oorom se matečný louh ochladí a přefiltruje.
Po izolaci sc AP-DKP a/nebo MAP-DKP převede na alfa-APiíčástečnou nydrolýzou a neutralizací způsobem uvedeným shora.Rekonverze matečného louhu se může tímto postupem opakovattak často, jak je to žádoucí. V důsledku přídavného množstvíalfa-APi-i získaného z matečného louhu se může dosáhnout celko-v tí í i o v y L e ž x u a 11 s — n P .-i až 9 o -s.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladechproveuení. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter arozsah vynálezu v žádném ohledu neoraezují. Příklady provedení vynálezu 16 > J , 4. τ < - .3 l u c <2 χ 8 : .Ί ι 3 ί Ί 3 Γί i V G U Γ 1 ίΊ Γ «J ϊ ;
Raa.<č-n.í s.;i ’ ..li 3 i Ί i. J Z 3 C 2 l y l 3 . Ί 1 3 i? i u U :c -r u -< ί 1 j i Ί V Ieíí puL zpjtnýf.i ε.Ί iscibar,} v jačnoiitr5 k j 1 s t ý /a dne u v y bavená z p á t n ý □ c n 1 a d i b e ci . ,d.S3C π juspanz□ sa ochladí na 25
3 d (3 i i i LiiJ láč se promyje 5 0 í.i 1 ethylacetátu. Koláč se vysuší a ethyl-acetáx se odstraní vakuovou destilací při 40 až 5 3 ' u C . Kpevněnu Koláči sc přidá 35 ni vody a roztek se zamíchá a ne- ociilxrUj3 sc, opiaρ r o o u λ τ. Oj ususeníasparéově kyseliny, X Λ 5 2 r o z m í 3 i’ 1 o v b u :J m i e t n y ie tne t ·.» f hn ,-5 a v y s u s 1 - » -·» .-1 X 3 3Ι.ΊΣ e Ϊ 1 S k 3 kon na vzcuchu c; OO x zí 3 ks ó z — O , ; 5 o c ni ur a vý X L ěžek je 8 0 c„ Ό T eori e. Příklad 2 Příprava Gly.Asp z chloracetylaspartové kyseliny iOOí
O Přidá se 20 mi vody, za vzni- 5,0 j chloracetylaspartové kyseliny se míchá ve 23¾ vodněm amoniaku ve formě čirého roztoku při teplotě místnostipo ooou 2 -v πo o in . Po t e x o o o o e se amoniak s voda ocstzaniz a n ř í v á η í m za vakua při 50 ku čiřeno roztoko a potom se přidá 23 ml kyseliny octové,koz tok se za míchání zředí 130 ml methanolu, přičemž vzniknekrystalická sraženina 3i y.A sp. Výtěžek p r o o o k t o vysušenéhona vzducnu, vztažený na výtěžek teoretický, je téměř kvan-titativní. obsah přítomného iontu ilH^ je 3,12 ?á. HPLC anaiý -t za potvrzuje vznik produktu 31y-Asp. P ř í p r a v a 3 i y .- Λ s ρ za p o u ž i t í vysokoteplotní a m o n a č η í r e a k; 17
Suspenze 35,9 g L-Asp v 300 ml isoproeylacetátu se va-poc refluxem a porom se při dá 9,6 nl cnloracctylcnioriou. 2Ρ2ΠΖ2 SG Γΰχί11Χΐ!"]Ο Z 3 3 Γ G I G .< G V 2 ΓΊ I CUSiXGi3 JJ Cj G G U G 3 u C i u 23 π C Γ X a 5 G J Γ 2I1 í ΐ Γ J’2 u za sníženého tisku. Získátetu látky se r u z p u s z i v c□řidá se 17. činy va v tlakové n a d o o a 1 _ _ ! Ί „ . i. i a i, 1 O 7 Γ x > , o ztav; tex; bílé sevrnωο>-, rez sek sí látky .mícná uzen 10 t2 ná- . j-n v sune nu amoniaku. mez rek se za nr ί-ο. Π ϊ ΠU t na 1 u y o ; GX3ΠZ i tG S G uu;bC-UG a S i i GΠ G UbV J ti 3 V□h1 G3 i G 3Π ί a U ± 32 45 "d. Roztok se zkoncontruje za sníženého tlaku a přidá sevoda až do celkuvé hmotnosti 30 g. Hodnota clí roztoku se na-staví 12iJ kyselinou chlorovodíkovou na 3,0 a roztok se v prů-běhu 30 minut přidá k refluxujícímu methanolu.Po chlazenípřes noc se produkt odfiltruje a vysuší. Výtěžek C1y.A s p , I .U,
3' p □ X ϋ Π S G vztažený na cnl oracetylchlurid je 57 h. Příklad 23 Příprava Gly.Aso z kyseliny chloracetylaspartové
Suspenze 213 g kyseliny L-aspartové v 300 ml isopropyl-acetátu se vaří pod refluxem a přidá se k ní 63 ml chlor-acetylchloridu. Suspenze se 3,5 hodiny vaří pod zpětným.čem, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženéno :n1 tlaku. Ke zbytku se přidá 200 nl isopropylacptátu a 04 nlvody, snos se míchá až do rozpuštění a vodná vrstva se od-straní. Organická vrstva se extrahuje 4x vždy 42 nl vody aspojené vodné vrstvy se smíchají s 2,00 1 23¾ vodného amoniakuSnos se nechá stát přes noc, roztok se zbaví těkavých látek za sníženém.o tlaku iřidá se k němu 12íl kyselina chlorovo- díková až do pH 3,45. Ha krystalizaci se použije přibližněpoloviny teto xaxky. Vodný koncentrát se přikaps benen >0minut 1,3 i methanolu, snes se mícná 65 hooin, ochladí na10 G a procukt se odfiltruje. Výtěžek Gly.Aso, vztažený na ο η 1 o r a c a t v i c n 1 o r i d ; U O G ·) . 18 r. c y .<-13 λ ý <j i y . <s ρ i · í G Z G O 3 3 ) 1, ju z g ± y . λ s ρ e z g μ i .·< y s e i i π y ρ r g ρ i g n o v s s g r.i i g g a ρ g grefluxcia (125 UC) po dobu 2 hodin, přičemž se roztok vyčeří.Rozpouštědlo se odpaří, přičemž vznikne cyklický produkt31y.Asρ (c-Bly.Asp). Výtěžek je 33 sí . řietoda b) o,10 n Gly.Asp se z a n ř í v a ve z .< u n a v c e na 15 o a z i o j oza vakua 133,3 Pa po dobu 30 minut. Výtěžek o-Gly.Asp je5 7 %. metoca c) 1,0 2 Gly.Asp a 10 ml dinethylsulfoxidu se 3 hodinyzahřívá na 120 °3. V průběnu této doby se původně bezbarvý
; VG . ZGZ JGUSTGClO iUSiXli Ξ G V 3 í< LI 3 C 1 Ji'GS Π G C Z3 11 3 K U i>jP P 3ý je polokrystslický, se získá ve výtěžku 53 i v orba oimetnylasteru Gly.Asp
Roztok 3,5 3 Gly.Asp v 13h'kyseliny chlorovodíkové v:?i e x n a η o 1 u se 13 m o o r η : ί i c n a p r i x e ρ 1 ο x o o κ o 1 í . η o z ρ o u s t e c i ose uuúčb .i íu J2 za sn±zen—no i, 1 a x u a z i s \ á se v p o o s u a l e vkvantitativním výtěžku nycrucnlorid dlnethyles toru Oly. A se.· -19- orava
í\ □ Z 3 X 5 U I? 2 V 2 Γΐ 2 ύ l· ;.i 0 ; h V i 0 S t 3 Γ J j i y 4 Λ5 3 5 3 3 Γ i 3 Γ α V 1 Z ; 5 Q · Λ S p . 0 Li 2 u V y 5 2 2 2 2 X Z 5 3 335 351 Z 5 5 n 1 Z 3 33 2 3 0 X i a X ; ZHúVU Γ 3 z. 3 Lí S L 1 V i p jí jO v jch5 j 2 Z Z Z 33U J 2 ; pryskyřicí na pH 2,4. Roztok se přefiltruje,t e o 1 o t e n i s x n o s x i 2 -r n o c ϊ n a ccssr i 2 zisk a s. 1 ř 3,ó-dioxopiperazin-2(S)-aceíáíu. ecns sxat přis. 31 a nexnyi
Příklad 5 A Příprava hiethyl.3,6-dioxopiperszin-2(S)-acetátu Γ! Z 1 /3 il i owex
-J ! U S i η o 1 e n v e 200 ra 1 n 3 hodiny vaří ooc ní se te ρ 1 o t a sní a i η o n i a k až du pH řiče odfiltru je, >sρ a snás se u se prysky tlaku. Získá se netnyl 3 , 6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.Výtěžek je 93 -i. Příklad 53 Příprava netnyl 3 , ó-dioxopiperszin-2(5)acetátu
Roztok 5,0 o G1 y . Λ s p a 3,1 g kyseliny sírové se 100 n 1ηetnandu se 5,5 hodiny zahřívá na· 60 u0. Roztok se ochladína teplotu oxoli a ne co a projix ni sloupceui slade bazickéa přenývací tekuti-5 2 Π 35 t3 V1 Γ. 3 o 3 Zi n u d i π u v 2: j z a n r í v a 2; i« S j U c- 5 2 ΓΟΖ lUK UCni 3 dl Π 2 o 2 3 i 2 u 3 3X321 3 ZU5 V 1 Z 3 5 Π 1 Z 2 ·né no tlaku těkavým složek. Získá se bílá pevná látka oosahu;jící 4,41 g netnyl 3,6 -cioxopiperazin-2(5)-acetátu . VýtěžekAe 90 %. ec se- přeny je íl'2 23 chO i Ξf 1 men. i i u tí η e t a 3 ί ί 2 3 Z X O X 3 i i Ci\U' to a η o n i g X Li . Z 3 7j - j o 20 Příklad ó ymiiexeno jiy..tso se su5.;jí 2 3 i. i U C ni j. s 171 i 2 ~ Π V í 8 3 2 T 3 w Li . . \ S U b · snnydriuu a 4 mg dimetnylaminopyridinu (OíiAr) , jaí<o kataiy-Z3 Toru , směs se z o n o u i n v s z i p o u z ρ ο τ n y n o n z c a i .. ~ m c .> o l x .ίse ochladí na teplotu místnosti. Směs se pronyje vocuu, vystší síranem horečnatým a za vakua zkoncentrujs. Získá se121 mg 1,4-diacetyl-3,o-dioxopiperazin-2(S)-cctuve'kyselinyVýtěžek je 47 -í . i 1 L· . Příklad 7 1 ř ί ρ r a v a methyl l,4-diacetyl-3,6-diuxopiperazin-2(S;-s
Suspenzi 372 mg (2 mmol) methyl 3, ó-oioxopipeí -2(S)-acotátu v 10 ml ace tanhydřidu se z a h ř e j o nad 50 iX S 8 k C Π í 5 iTi á S S 2 m í c n á př i této teplotě tak dlouho, dok reakce- skoncona a prou ukt se zkoncentru je . V téměř k v a 'an ti ts-* tivním výtěžku se získá methyl l,4-diacetyl-3,6-dioxopipera zin-2(S)-a
íklad 7A Příprava methyl l,4-diacetyl-3,o-dioxopiperazin-2<5)-ac3tátu
Poztok 100 g methyl 3,ó-Gioxopiperazin-2(S)-3cetátu v1300 ml acetanhycridu se po Jodu 7 hodin zahřívá na 100 w ca potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v mr ? 5 . 1 2 .< U . L i S '< Ú 5 2 h12 t.iy.i C O X g t V 2 ί O Γ Γ.Ί 2 ϋ 1 2 J 2 ’ U Z t ϋ K 52 2 l 2 ί 1 i 1Γ »unyíh 2 Zibj..4-dis23'xyl-c,.5·V v t a ž s k c2 56 · $. 21 Příklad 8 Přípravě methyl l-acetyl-5-benzyliden-3.6-dicxcpiperazin2(5)-acetátu K roztoku 2,15 g methyl 1,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S) acetátu a 0,845 g benzaldehydu ve 20 ml THF se při 5 °Cpřidá 0,964 g natrium terc-pentoxidu. Suspenze se 15 minutmíchá při 5 C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a mícháse dalších 7 hodin. Směs se rozloží kyselinou octovou, vlijese do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstvase vysuší a zkoncentruje. Získá se 80 % methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S) acetátu.
Příklad 8 A Příprava methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin 2(S)-acetštu K roztoku 2,90 g (10 mmol) methyl 1,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 15 ml butylacetátu se přidá1,06 g (10 mmol) benzaldehydu. Reakční směs se ochladí na-20 °C a přidá se 1,05 g (11 mmol) natrium terc-butoxidu roz-puštěného v 10 ml cyklohexanu. Po přidání báze se reakčnísměs míchá při -20 GC po dobu 1 hodiny a potom se přidá0,630 ml (11 mmol) kyseliny octové. Reakční směs se 10 hodinzahřívá na 70 °C, ochladí se na teplotu místnosti a promyjevodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se90 % methyl 1-acety1-5-benzy1iden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu.
Příklad 8 B Příprava methyl 1-acety1-5-(acetoxybenzy1)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu 22 K roztoku 4 8,64 g (0,180 mol) methyl l,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu ve 250 ml butylacetátu se přidá19,10 g (0,180 mol) benzaldehydu. Reakční směs se ochladí na-20 °C a přidá se 19,03 g (0,198 mol) natrium terc-butoxidurozpuštěného ve 200 ml cyklohexanu při 7 °C. Po přidaní bázese reakční směs další 1 minutu míchá při -20 °C a potom serozloží přídavkem 11,3 ml (0,198 mol) kyseliny octové. Reakč-ní směs se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje . Získáse 56 % surového methyl l-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu . Po chrcmatografii na silikageluse získá čistá látka ve formě sklovité pevné látky.
Příklad 8 C Příprava methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu z methyl 1-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu K roztoku 1,50 g (4 mmol) methyl l-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu ve směsi 5,5 ml butylacetátu a 4,5 ml cyklohexanu se přidá 0,328 g(4 mmol) octanu sodného. Směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C.
Ze surové reakční směsi se po ochlazení na teplotu místnostia odstranění rozpouštědel získá 74,5 % methyl l-acetyl-5-benzylidin-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu. Příklad 9 Příprava methyl 1-acetyl-5(S)-benzy1-3,6-dioxopiperazin- 2(S)-acetátu K roztoku 3,16 g methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6- dioxopiperazin-2 (S )~acetátu v 95 ml methanolu se přidá 1,2 g. 4 % Pd/C smočeného vodou na obsah vlhkosti 50 %. Reakční směs se na 1 hodinu umístí pod vodíkovou atmosféru (tlak vodíku 23 G , ku 4i i-iPa). Kalalyz.étor se odfiltruje pres filtrační podlož-z celitu a výsledný filtrát se zkoncentruje. Získá se :h v 1 i-acetyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S) acetátu. Příklad 10(spekulativní) Příprava 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(5) octovékyseliny
Požadovaný deacylovaný produkt se může získat tak, žese roztok l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)octové kyseliny míchá ve vodném methanolu při pH 8 při teplo-tě místnosti tak dlouho, dokud není hydrolýza skončena.Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Příklad 11(spekulativní) Příprava methyl 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetstu
Požadovaný surový deacetylovaný produkt se získá tak,že se roztok methyl l-acetyl-5-benzyliden-3 , 6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu ve vodném methanolu při pH 8 a teplotě místno-sti míchá tak dlouho, dokud není hydrolýza skončena, načežse rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Příklad 12 Příprava &-'.PM(HCl) z methyl 5(S)-benzy 1-3.6-dioxopiperazin-2(S)- acetátu 24
Roztok 40 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a 121 ml metha g nolu se zahřeje na 60 C. V průběhu 10 minut se za míchanípřidá 16 g MAP-DKP. Směs se míchá dalších 15 minut při 60 °Ca po této době je pevná látka úplně rozpuštěna. Roztok sezbaví těkavých látek v rotačním cdpařováku. Zbytek má hmot-nost 33,3 g. Po analýze na HC1, methsnol a vedu se složenísměsi upraví na následující koncentrace: methanol - 3.0 %,HC1 - 13,5 % a veda 36,5 ?ó. Směs se sedm dnů třepe při teplotě místnosti a potom se pevný hydrochlorid APM odfiltruje.Výtěžek A P Μ ( H C1) je 47 %. Příklad 13
Konverze Ac-MDKP na MAPM(HCl)
Roztok 2,16 mg/ml Ac-MDKP v 10 % chlorovodíku v methanelu (hmotnostně) se 60 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se analýzuje HPLC, pokud se týče konverze na MAPM.HC1.Výtěžek MAPM je 86 %, vztaženo na původní násadu Ac-MDKP. Příklad 14
Konverze matečného louhu na AP-DKP nebo MAP-DKP a) Roztoku spojeného matečného louhu a promývací kapaliny z konverze AP-DKP na APM.HC1 se použije na rekonverzi nasměsí DKP/MDKP. Tento louh obsahuje 0,577 mM peptidu na gramroztoku. Směs obsahuje Asp, Phe, Asp.Phe, Phe.Asp a jejichmethylestery (0 složek). Ke vzorku 15,4 g louhu se přidá4,32 g 30 % Vodného amoniaku a 15 ml vody, čímž se získá reztok o pH 4.9. Tento roztok se 6.5 hodiny vaří pod refluxem,míchá přes noc při teplotě místnosti a potem znovu 4 hodinyrefluxuje. Směs se ochladí na 15 °C a pevná látka se odfil-truje. Výtěžek DKP/MDKP v koláči (pevná látka) je 49 %, 25 zatímco celkový výtěžek (množství přítomné v pevné látce ikapalině) DKP/MDKP je 53 % . b) Vzorek 15,39 g louhu popsaného v příkladu 6a) sesmíchá s 4,5 ml 30 % vodného amoniaku za vzniku roztoku opH 5,2. Na roztok se působí 35 ml kyseliny octové a směs se5 hodin vaří pod refluxem. Směs se zkoncentruje za snížené-ho tlaku, resuspenduje se v 15 ml vody, přefiltruje a vysuší.Výtěžek DKP/MDKP v koláči (pevná látka) je 51 %, zatímcocelkový výtěžek (množství přítomné jak v pevné látce, takkapalině) DKP/MDKP je 59 %. Příklad 15 Příprava dimethylesteru N-acetyl-cx -L-aspartyl-L-fenylalaninu z methyl 1-acetyl-5(S)-benzy1-3,6-dioxcpiperazin2(S)-acetátu
Hodnota pH roztoku 1 mmol methyl l-acetyl-5(S)-benzyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 10 ml methanolu se octanemsodným nastaví na pH 7,5. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na60 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se zkon-centruje za sníženého tlaku, přičemž se získá dimstnylesterN-acetyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu a MDKP v poměru64:36. Příklad 16
Konverze methyl 1-acety1-5(S)-benzy1-3,6-dioxopipera zin-2(S)-acetstu na MAPM K roztoku 2,50 g methyl l-acetyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 75 ml methanolu se přidá0,163 g octanu sodného a směs se zahřeje na 60 °C. Pc 1,5 ho-dině se roztok odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 26 bílá pevná látka obsahující v poměru 70/30 dimethylesterN-acetyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu a methyl 5(5)-benzy1-3,6-dioxopiperazin~2(S)-scetát. Surová pevná látkase rozpustí v 11,5 g 12 h roztoku chlorovodíku v methanolua směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Přidá se dal-ších 2,3 o methanolického roztoku chlorovodíku a směs se za-hřívá ještě dalších 10 hodin. Podle analýzy HPlu obsahujesměs MAPM a PAMM v poměru 8,4/1,0. Příklad 17 Příprava methyl 1,4-diformyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu
Roztok 15,0 g methyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátuv 50 ml formylacetanhydridu (směsný anhydrid) se 12 hodinzahřívá na 55 °C a potom se zbaví těkavých složek za sníže-ného tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 50 ml směsného anhy-dridu a znovu 12 hodin zahřívá na 55 °C. Po odpaření těka-vých složek za sníženého tlaku se získá methyl 1,4-diformyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát ve formě oleje. Výtěžek podleHPLC je 5 0 % . Příklad 18 Příprava methyl 1-formyl-5-benzyliden-3 , 6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu K roztoku 2,42 g methyl 1 , 4-diformyl-3,6-dicxopiperazin2(S)-acetátu a 1,06 g benzaldehydu v 15 ml iscprcpylacetátuse při -20 °C přidá- 1.06 g natrium terc-butoxidu rozpuštěné-ho v 10 mi iscprcpylacetátu. Po přidání báze se reakční směsmíchá 1 hodinu při -20 °C a potom se přidá 114 pl kyselinyoctové. Reakční směs se potom 1 hodinu zahřívá na 70 °C, 27 ochladí se na teploto místnosti a promyje vodou. Organickávrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 50 % methvll-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu (po-dle HPLC) . Pří k 1 ad 19 Příprava methyl 1-formy1-5(S)-benzy1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu K roztoku 100 mg methyl 1-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 35 mg 5% paladia na uhlí, jako katalyzátoru. Reakčnísměs se tři hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 0,343 MPa.Katalyzátor se odfiltruje přes filtrační podložku z celitua výsledný filtrát se zkoncentruje. Získá se 87 % methyll-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu (po-dle HPLC) . Příklad 20 Příprava dimethylesteru N-formyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin z methyl 1-formy1-5(S)-benzy1-3,6-dicxopiperazin2(S)-acetátu
Hodnota pH roztoku 5 mg methyl l-formyl-5(S)-benzyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 0,5 ml methanolu se nastaví na pH 8,0 pomocí 10 % vodného uhličitanu sodného a směsse 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Směs se zkoncentruje za sníženěho tlaku, přičemž se získá dimethylester N-formyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu a MDKP v poměru 1:2,3.
Claims (82)
- PATENTOVÉ NÁROKYi. Sloučeniny 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octové kyseliny, kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina. je 1,4-diacetyl
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina. 1,4-diformyl
- 4. Způsob přípravy sloučenin 1,4-diacyl-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-octové kyseliny, kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku,vyznačující se tím, že se k 3,6-dioxopipe-razin-2(S)-octové kyselině přidá jedno nebo více acylačních činidel tak, aby bylyk dispozici dva ekvivalenty acylových skupin na jedenekvivalent 3,6-doxopiperazin-2(S)-octové kyseliny.
- 5. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ícíse tím, že se směs 3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovékyseliny a acylačního činidla zahřívá na 25 až 130 °C. -II
- 6. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ícíse t í m , že se acylová činidla přidávají v přítomnostiinertního rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se t í m , že se jako acylčního činidla použije acetanhydri-du a jako sloučeniny 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovékyseliny se použije 1,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2 (S) -octové kyseliny.
- 8. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ícíse t í m, že se jako acylačního činidla použije formyl-acetanhydridu a jako sloučeniny 1,4-diacyl3,6-dioxopiperazin- 2(S)-octové kyseliny se použije 1,4-diformyl-3,6-dioxopipera-zin-2(S)-octové kyseliny.
- 9. Sloučeniny l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopipera-zin-2(S)-octové kyseliny kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku.
- 10. Sloučenina podle nároku 9, kterou je 1-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
- 11. Sloučenina podle nároku 9, kterou je l-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
- 12. Sloučeniny alkyl 1,4-diacy1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-, III kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je methyl 1.4- diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 14. Sloučenina podle nároku 12, kterou je methyl 1.4- diformyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 15. Způsob přípravy sloučenin 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačuj ícíse t í m , že se k alkyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetáto-vé sloučenině přidá jedno nebo více acylačních činidel tak, aby bylyk dispozici dva ekvivalenty acylových skupin na jedenekvivalent alkyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ícíse t í m , že se směs alkyl 3,6- dioxopiperazin-2(S)-acetátu a acylačního činidla zahřívá na teplotu v rozmezíéd asi 25 do asi 130 °C.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící IV se t í m , že se acylová činidla přidávají v přítomnostiinertního rozpouštědla.
- 18. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ícíse t í m , že se jako acylčního činidla požije acetanhy-dridu a jako alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetá-tové sloučeniny se použije methyl 1,4-diacetyl-3,6-dioxopipera-zin-2(S)-acetátu.
- 19. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ícíse t í m , že se jako acylačního činidla použije formyl-acetanhydridu a jako alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny se použije methyl 1,4-diformy1-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-acetátu.
- 20. Alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
- 21. Sloučenina podle nároku 20, kterou je methyll-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 22. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku v a kde alkylový zbytek zahrnuje alkvlové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se v přítomnostibáze a inertního rozpouštědla přidá benzaldehyd k 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučenině.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj í cí se tím, že se reakční prostředí udržuje při teplotěv rozmezí od asi -40 do asi 100 °C.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ícíse t í m, že se jako báze použije alkoxidové sloučeniny.
- 25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ícíse t í m, že připravovanou sloučeninou je methyl 1-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 26. Alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopioperazin-2(S)acetátové sloučeniny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným' řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
- 27. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methyll-acetyl-5(S)-benzyl-3,6-diosxopiperazin-2(S) -acetát.
- 28. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, kde acylováskupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-, kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku VI a kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačuj ícíse t í m , že se hydrogenuje alkyl 1-acy1-5-benzyliden- 3.6- dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina v inertním roz-pouštědle.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ícíse t í m , že se pro přípravu mrthyl l-acetyl-5(S)-benzyl- 3.6- dioxopiperazin-2(S)-acetátu použije jako výchozí sloučeninyalkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-3(S)-acetátu.
- 30. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ícíse t í m, že se při hydrogenaci uvádí alkyl l-acyl-5-benzy-liden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina do styku s plynným vodíkem nebou látkou uvolňující vodík, v přítomnostihydrogenačního katalyzátoru, zvoleného ze souboru zahrnujícíhopalladium, platinu, nikl, rhodium a měd a rozpustné kovovékatalyzátory.
- 31. 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
- 32. Alkyl 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny ; kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
- 33. l-acyl-5(acyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octové kyseliny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku . VII
- 34. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 1-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
- 35. Alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)-3,6-dioxopipe-razin-2(S)-acetátové sloučeniny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
- 36. Sloučenina podle nároku 35, kterou je methyll-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 37. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, kde acylováskupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-, kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačuj ícís e t í m , že se a) přidá benzaldehyd k alkyl 1,4-acyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučenině, v přítomnosti báze a inert-ního rozpouštědla; b) vzniklá sloučenina se rozloží kyselinou; atakto vyrobená sloučenina se c) izoluje.
- 38. Způsob podle nároku 37, vyznačuj íc í s e t í m, že se dále d) ke sloučenině vyrobené ve stupni c) přidá VIII báze, za účelem přípravy alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny.
- 39. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ícíse t í m , že se jako báze použije alkoxidové sloučeniny.
- 40. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ícíse t í m , že připravovanou sloučeninou je methyl 1-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 41. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ícíse t í m , že sloučeninou připravovanou ve stupni d) jemethyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 42. Dialkylestery N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenyl-alaninu, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž dvě přítomnéalkylskupiny mohou být stejné nebo rozdílné.
- 43. Sloučenina podle nároku 42, kterou je N-acetyl-alfa--L-aspartyl-L-fenylalanin dimethýlester.
- 44. Způsob přípravy dialkylesterů N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu, vyznačující setím, že se a) k alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-adetátu přidá alkohol s přímým řetězcem, cyklickým,aromatickým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7atomů uhlíku, za bázických nebo neutrálních podmínek a b) izoluje se dialkylester N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu, přičemž acylová skupina IX představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž dvě přítomnéalkylové skupiny eialkylesterového zbytku mohou být stejnénebo různé.
- 45. Způsob podle nároku 44, vyznačuj í cí se tím, že alkoholem je methanol, alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátem je methyl 1-acetyl-5(S) -benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin dialkylesterem je dimethylesterN-acetyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu.
- 46. Způsob podle nároku 45, vyznačuj íc í se t í m, že se stupeň a) provádí při teplotě vrozmezí od asi 20 do asi 60 °C, po dobu od asi 15 minutdo asi 24 hodin.
- 47. Způsob podle nároku 45, vyznačuj íc í se t í m, že se stupeň a) provádí při hodnotě pHv rozm,ezí od asi 7,0 do asi 8,5.
- 48. Způsob podle nároku 47, vyznačuj íc í se t í m, že bázické nebo neutrální podmínky vestupni a) se zajištují přídavkem báze zvolené ze souboruzahrnujícího octan sodný, uhličitan sodný, hvdrogenuhličitansodný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, amoniak, báze typuorganických aminů a příslušné draselné báze spolu s methanolem
- 49. Způsob podle nároku 45, vyznačuj ící se tím, že se dále c) připraví aspartam (alfa-APM) nebo jeho sůl X přídavkem chlorovodíku, vody a methanolu k produktu připra-venému ve stupni b).
- 50. Způsob výroby aspartamu (alfa-APM) nebo jehosoli, vyznačující se tím, že se v dáleuvedeném pořadí a) k alkyl 3,6-dioxopipperazin-2(S)-acetátovésloučenině přidá jedno nebo více acylačních činidel, zavzniku alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátovésloučeniny; b) k alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetá-tové sloučenině se přidá benzaldehyd v přítomnosti báze, za vzniku alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny; c) alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina se hydrogenuje na alkyl 1-acyl- 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acdetátovou sloučeninu; a d) alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin- 2(S)-acetátová sloučenina se převede na alfa-APM nebo jehosůl kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
- 51. Způsob podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m, že se dále e) zbytek matečného louhu vyrobeného ve stupni d) převede na 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovoukyselinu nebo methyl 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát; a XI f) 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovákyselina nebo methyl 5(S)-benzy1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát se částečně hydrolýzuje na alfa-APM nebo jeho sůl.
- 52. Způsob podle nároku 51, vyznačuj í c í se t í m , že se ve stupni e) hodnota pH matečnéholouihu nastaví na asi 1,5. až 6,0 a matečný louh se zahřívána teplotu v rozmezí od asi 40 do asi 110 °C.
- 53. Způsob podle nároku 51, vyznačuj í c í se tím, žese k matečnému louhu před jeho konverzína 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovou kyselinunebo methyl 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátupřidá pomocné rozpouštědlo.
- 54. Způsob podle nároku 53, vyznačuj í c í se t í m, že se pomocné rozpouštědlo volí ze souboruzahrnujícího kyselinu octovou, kyselinu mravenčí a kyselinupropanovou.
- 55. Způsob podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituovanýmisloučeninami jsou 1,4-diacetyl a 1-acetylsubstitiovanésloučeniny a alkylestery jsou methylestery.
- 56. Způsob podle nároku 50, vyznačuj ící se tím, že se methyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát připraví cyklizací sloučeniny obecného vzorce ch2cooch3 chco2r nhcoch2nh2 kde R představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
- 57. Způsob podle nároku 56, vyznačuj ící setím, že se sloučenina obecného vzorce XII CH2COOCH3 CHCO2R NHCOCH2NH2 kde R představuje atom vodíku nebo methylskupinu, připravírekcí Gly.Asp s methanolem v přítomnosti kyseliny.
- 58. Způsob podle nároku 57, vyznačuj í c í se t í m, že se Gly.Asp připraví reakcí L-aspartovékyseliny s chloracetylchloridem za vzniku chloracetylaspartovékyseliny, načež se chloracetylaspartová kyselina necháreagovat s amoniakem.
- 59. Způsob podle nároku 55, vyznačuj íc í se t í m, že se jako acylačního činidla použijeacetanhydridu.
- 60. Způsob podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituovanýmisloučeninami jsou 1,4-diformyl a 1-formylsubstituovanésloučeniny a alkytestery zahrnují methylestery.
- 61. Způsob podle nároku 60, vyznačuj ící se tím, že se jako acylačního činidla použijeřormylacetanhydridu.
- 62. Způsob podle nároku 50, vyznačuj ící se tím, že se hydrogenační stupeň provádí tak,že se alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina uvádá do styku s plynným vodíkem nebolátkou uvolňující vodík, v přítomnosti ine-rtního rozpouštědlaa hydrogenačního katalyzátoru, zvoleného ze souboru zahrnující-ho palladium, platinu, nikl, měa, rhodium a rozpustmé kovovékatalyzátory.
- 63. Způsob podle nároku 50, vyznačuj í c í se t í m, že alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopipera- XIII- zin-2(S)-acetátovou sloučeninou je methyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a ve stupn i d) se částečněhydrolýzuje methyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát na alfa-APM nebo jeho sůl.
- 64. Způson podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m , že se ve stupni d) i) k alkyl l-acyl-5(S)-bvenzyl-3,6-dioxopiperazin- 2(S)-acetátové sloučenině přidá za bázických nebo neutrálníchpodmínek alkohol s přímým řetězcem,, cyklickým, aromatickýmnebo rozvětvenýnm řetězcem, který obsahuje 1 až 7 atomůuhlíku, za vzniku směsi obsahující N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-řenylalanin dialkylester a ii) ke směsi vyrobené ve stupni i) se přidá chloro-vodík, voda a methanol.
- 65. Způsob podle nároku 64, vyznačuj íc í se tím, že se stupeň i) provádí při teplotě vrozmezí od asi 20 do asi 60 °C, po dobu od asi 15 minutdo asi 24 hodin.
- 66. Způsob podle nároku 65, vyznačuj ící se tím, že se stupeň i) provádí při pH v rozmezíod asi 7,0 do asi 8,5.
- 67. Způsob podle nároku 66, vyznačuj íc í se t í m, že se bázické nebo neutrální podmínkyve stupni d§ zajištují přídavkem báze zvolené ze souboruzahrnujícího octan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitansodný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, amoniak, báze napodkladě organických aminů a příslušné draselné báze ,spolu s methanolem.
- 68. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, v y z n a č u- j í cí se t í m, že se - XIV a) k alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučenině přidá bezaldehyd v přítomnosti báze, zavzniku alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetá-tové sloučeniny a potom se b) alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina hydrogenuje na alkyl l-acyl-5(S)-benzyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátovou sloučeninu, přičemž kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)~,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku.
- 69. Způsob podle nároku 68, vyznačuj ící se tím, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituované slou-čeniny zahrnují 1,4-diacetyl a 1-acetylsubstituované sloučeninya alkylestery zahrnují methylestery.
- 70. Způsob podle nároku 69, vyznačuj í c í se t í m, že hydrogenační stupeň zahrnuje kontaktováníalkyl 1-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S) -acetátovésloučeniny s plynným vodíkem nebo látkou uvolňující vodík,v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru zvolenmého zesouboru zahrnujícího palladium, platinu, nikl, měd, rhodiuma rozpustné kovové katalyzátory.
- 71. Způsob podle nároku 68, vy značu j íc í se t í m, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituovanésloučeniny zahrnují 1,4-diformyl a 1-formyisubstituovanésloučeniny a alkylestery zahrnují methylestery.
- 72. Způsob přípravy Gly.L-Asp, v y z n a č ující se t í m, že se - XV a) chloracetylchlorid přidá k L-aspartové kyseliněza vzniku reakční směsi obsahující chloracetyl-L-aspartovoukyselinu; b) k chloracetyl-L-aspartové kyselině se přidá amoniak; a c) reakční směs vyrobená ve stupni b) se zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 50 do asi 250°C po dobu postačujícípro vytvoření Gly.L-Asp.
- 73. Způsob podle nároku 72, vyznačuj íc í se t í m, že reakční doba ve stupni c) kolísá vrozmezí od asi 1 sekundy do asi 3 hodin.
- 74. Sloučenina podle nároku 20, kterou je methyll-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S) -acetát.
- 75. Způsob podle nároku 22, vyznačuj í c í se t í m, že připravovanou sloučeninou je l-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 76. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methyll-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 77. Způsob podle nároku 28, vy znač u jí c í se t í m, že alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-acetátovou sloučeninou je methyl 1-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a připravovanousloučeninou je methyl l-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 78. Sloučenina podle nároku 42, kterou je N-formyl-alfa-L-asparty1-L-fenylalanin dimethylester.
- 79. Způsob podle nároku 44, vyznačuj ící se tím, že alkoholem je methanol, alkyl 1-acyl-5(S(-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátem je methyl XVI- l-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a N-acy1-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin dialkylesférovou sloučeninouje N-formyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin dimethylester.
- 80. Sloučenina podle nároku 33, kterou je N-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina. . . M
- 81. Sloučenina podle nároku 35. kterou je methylN-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
- 82. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že připravovanou sloučeninou je methylN-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3,6-diketopiperazin-2(S)-acetát. MP-318-91-HO
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49824390A | 1990-03-15 | 1990-03-15 | |
US60665690A | 1990-10-31 | 1990-10-31 | |
US65878491A | 1991-02-26 | 1991-02-26 | |
US66480691A | 1991-03-08 | 1991-03-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS70091A2 true CS70091A2 (en) | 1991-10-15 |
Family
ID=27504394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS91700A CS70091A2 (en) | 1990-03-15 | 1991-03-15 | Method of aspartame production |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0478729B1 (cs) |
CN (1) | CN1057835A (cs) |
AT (1) | ATE141613T1 (cs) |
AU (1) | AU628257B2 (cs) |
CA (1) | CA2060515A1 (cs) |
CS (1) | CS70091A2 (cs) |
DE (1) | DE69121502T2 (cs) |
DK (1) | DK0478729T3 (cs) |
ES (1) | ES2091324T3 (cs) |
GR (1) | GR3020839T3 (cs) |
HU (1) | HUT60712A (cs) |
IE (1) | IE910896A1 (cs) |
NO (1) | NO920193L (cs) |
NZ (1) | NZ237469A (cs) |
PT (1) | PT97049B (cs) |
WO (1) | WO1991014378A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04234375A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-24 | Ajinomoto Co Inc | 新規2,5−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法 |
JPH04234374A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-24 | Ajinomoto Co Inc | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
JPH05117246A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規2,5−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 |
US6465677B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
DE10019879A1 (de) * | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
GB2382346B (en) * | 2000-08-04 | 2004-08-11 | Dmi Biosciences Inc | Method of synthesizing diketopiperazines |
EP1311269B1 (en) | 2000-08-04 | 2012-02-29 | DMI Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
AU2004241101B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-05-13 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
JP5856843B2 (ja) | 2008-05-27 | 2016-02-10 | アンピオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ジケトピペラジンを用いた医薬組成物 |
CA2810844C (en) | 2010-09-07 | 2017-03-21 | Dmi Acquisition Corp. | Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions |
WO2013055734A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
MX2014003856A (es) | 2011-10-10 | 2015-01-16 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Dispositivos medicos implantables con tolerancia inmune incrementada y metodos para hacerlos e implantarlos. |
AU2012328605B9 (en) | 2011-10-28 | 2017-08-03 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
NZ712630A (en) | 2013-03-15 | 2021-07-30 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
WO2016028790A1 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
EP3310375A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-02-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES |
EP3560345B1 (en) * | 2016-12-21 | 2023-08-09 | Suntory Holdings Limited | Food and beverages containing cyclo(aspartyl-glycine), glucose, and maltose |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2038106A1 (de) * | 1970-07-31 | 1972-02-10 | Henkel & Cie Gmbh | Aktivatoren fuer Perverbindungen |
JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
IT1197461B (it) * | 1983-05-13 | 1988-11-30 | Debi Derivati Biologici | Procedimento per la preparazione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenil-alanina |
JPS60174799A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
AU586669B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-07-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
JPH0647600B2 (ja) * | 1985-06-04 | 1994-06-22 | 味の素株式会社 | β−アスパルチルフエニルアラニン誘導体のα−アスパルチルフエニルアラニン誘導体への変換法 |
US4677220A (en) * | 1985-10-31 | 1987-06-30 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
US4992552A (en) * | 1988-08-31 | 1991-02-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of amino acids |
-
1991
- 1991-03-12 DE DE69121502T patent/DE69121502T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-12 EP EP91906948A patent/EP0478729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-12 CA CA002060515A patent/CA2060515A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-12 DK DK91906948.4T patent/DK0478729T3/da active
- 1991-03-12 AU AU75648/91A patent/AU628257B2/en not_active Ceased
- 1991-03-12 ES ES91906948T patent/ES2091324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-12 WO PCT/US1991/001646 patent/WO1991014378A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-12 HU HU913921A patent/HUT60712A/hu unknown
- 1991-03-12 AT AT91906948T patent/ATE141613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 IE IE089691A patent/IE910896A1/en unknown
- 1991-03-15 CS CS91700A patent/CS70091A2/cs unknown
- 1991-03-15 PT PT97049A patent/PT97049B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 CN CN91102471.9A patent/CN1057835A/zh active Pending
- 1991-03-18 NZ NZ237469A patent/NZ237469A/en unknown
-
1992
- 1992-01-15 NO NO92920193A patent/NO920193L/no unknown
-
1996
- 1996-08-22 GR GR960402052T patent/GR3020839T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0478729B1 (en) | 1996-08-21 |
AU7564891A (en) | 1991-10-21 |
HUT60712A (en) | 1992-10-28 |
AU628257B2 (en) | 1992-09-10 |
PT97049A (pt) | 1991-12-31 |
NZ237469A (en) | 1993-08-26 |
CA2060515A1 (en) | 1991-09-16 |
EP0478729A1 (en) | 1992-04-08 |
IE910896A1 (en) | 1991-09-25 |
PT97049B (pt) | 1998-07-31 |
EP0478729A4 (en) | 1993-06-16 |
ES2091324T3 (es) | 1996-11-01 |
ATE141613T1 (de) | 1996-09-15 |
CN1057835A (zh) | 1992-01-15 |
DK0478729T3 (da) | 1996-09-16 |
GR3020839T3 (en) | 1996-11-30 |
DE69121502T2 (de) | 1997-01-16 |
NO920193D0 (no) | 1992-01-15 |
WO1991014378A1 (en) | 1991-10-03 |
NO920193L (no) | 1992-01-15 |
DE69121502D1 (de) | 1996-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS70091A2 (en) | Method of aspartame production | |
KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
HU190486B (en) | Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP2003171365A (ja) | モナティン類及びその製造中間体の製造方法並びに新規中間体 | |
HUP0202437A2 (hu) | Új eljárás (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanil]oktahidro-1H-indol-2-karbonsav vegyületek előállítására és ezek alkalmazása perindopril előállítására | |
HRP20040935A2 (en) | Method for preparing combretastatins | |
EP1603558B1 (en) | Process for preparation of perindopril and salts thereof | |
JP3247696B2 (ja) | 〔1s−(1r*,2s*,3r*)〕−n−(4−モルホリニルスルホニル)−l−フェニルアラニル−3−(2−アミノ−4−チアゾリル)−n−〔(1−シクロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル〕−l−アラニンアミドの改良された製法 | |
HU191120B (en) | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers | |
US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
KR100563894B1 (ko) | 가바펜틴 동족체의 신규 입체선택적 제조 방법 | |
US6759555B2 (en) | Process for the preparation of combretastatins | |
IE47073B1 (en) | Alpha amino-acids, compositions and process for preparing said compounds | |
JPH02256655A (ja) | 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法 | |
JPH06184069A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
EP1724260B1 (en) | Process for the synthesis of (2S, 3aR, 7aS)octahydroindole-2-carboxylic acid and its conversion to trandolapril | |
JP2730135B2 (ja) | 酸アミド誘導体 | |
Shin et al. | Dehydrooligopeptides. VIII. Convenient syntheses of various dehydrotyrosine derivatives protected with useful N, O-protecting groups via N-carboxy dehydrotyrosine anhydrides. | |
WO2007085933A2 (en) | Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril | |
CA1275348C (en) | Method and intermediates for producing -l-aspartyl- l-phenylalanine | |
JPH06340623A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
HU200784B (en) | Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP1513868A1 (en) | Process for the production of lisinopril | |
NO176763B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azepinonderivater |