CS277691A3 - 3-/1h-indazol-3-yl/-4-pyridinamines, process and intermediates for their preparation and their application as medicaments - Google Patents
3-/1h-indazol-3-yl/-4-pyridinamines, process and intermediates for their preparation and their application as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CS277691A3 CS277691A3 CS912776A CS277691A CS277691A3 CS 277691 A3 CS277691 A3 CS 277691A3 CS 912776 A CS912776 A CS 912776A CS 277691 A CS277691 A CS 277691A CS 277691 A3 CS277691 A3 CS 277691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- formula
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
?i/
I
Mr, Wfeš YŠEIEČKAadvokát . , 115 04 PRAHA 1, Žitná 25 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinsminy, způsob a meziproduktypro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv
Oblast vynálezu Předložený vynález se týká 3-/1H-indazol-3-yl/-4-pyridin-aminů, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu a jejichpoužití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká 3-/1H-indazol-3-yl/-4«pyridinaminů obecného vzorce I I 21; 1
X /1/ kde R,j znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl,
Rg znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl alkyl,
Rj znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl aX znamená vodík, halogen, nitro nebo mino, nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a tam,kde je to možné, jejich geometrických a optických isomerů ajejich racemických směsí. Sloučeniny podle vynálezu jsou po-užitelné jako analgetika a jako topická protizánětlivá činidlapro léčení různých dermatoz, zahrnujících například, exogennídermatitidy /např. sluneční spáleniny, fotoalergické deřmati-tidy, urtikárie, kontaktní dermatitidy, alergické dermatitidy/,endogenní dermatitidy /např. atopickou dermatitidu, seborrheic-kou dermatitidu, nummulární dermatitidu/, dermatitidy neznáméetiologie /např. generalizované exfoliativní dermatitidy/,
i ΰ'- s ΐί. íš u..,
A
I -2- a jiné kožní choroby se zánětlivou složkou /např. lupénku/·
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají i slouče-niny obecného vzorce II, kde Rp Rg a X mají výše definovanývýznam, které jsou použitelné jako analgetika a také jakopřímé prekurzory sloučenin obecného vzorce I.
Fa ?" b: b . i,·: -L·’ V"
I Λ ' • b'
i Γ L. V popise a připojených nárocích uvedené chemickévzorce nebo názvy zahrnují všechny stereo, optické a geo-metrické isomery a jejich racemické směsi v případech, kdytyto isomery existují. Ί v- ř ·,
•í {·: L·”·
Pokud není uvedeno jinak, následující definice jsou b použitelné v přiloženém popise a připojených nárocích. b Výraz "nižší alkyl" se týká přímého nebo rozvětveného i, ' " ί'Λ uhlovodíkového řetězce, který má 1 až 6 atomů uhlíku, a kterýneobsahuje žádné nenasycení, jako je např. methyl, ethyl, , b; propyl, isopropyl, 2-butyl, neopentyl, n-hexyl atd.J výraz "aryl alkyl'* zahrnuje jednovazný substituent, který obsahuje b fenylovou skupinil·, popřípadě substituovanou, definovanouobecným vzorcem
-3- kde 2 má dále definovaný význam a n je celé číslo od 1 do3, připojenou přes alkylenovou skupinu, mající volnou vazbu zatomu uhlíku alkylenové skupiny, obecného vzorce alkylen \\ , kde Z znamená vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxyl, trifluormethyl, nitro a amino;výraz “alkylen” se týká dvojvazného zbytku, odvozeného odrozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny, který mávalenční vazby na dvou terminálních atomech uhlíku tétoskupiny, např. m ethylenu /-CHg-/, ethylenu /CH^CHg- /,propylenu » isoPr°Py3-enu /CH^CHCHg-/, atd.; výraz “acyl” se týká substituentu obecného vzorce např.
0 O
« M nižší alkyl-C — nebo aryl-C — , kde arylem je popří- padě substituovaná fenylová skupiny definovaná výše, např.acetylu, formylu, benzoylu atd., a výraz “halogen" se týkáskupiny halogenů, která zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví následujícím způ-sobem. Substituenty Rp Rg a R^ mají výše uvedený význam a Xje vodík, halogen nebo nitro.
Hydrazon obecného vzorce II -4- ?3
/11/ se cyklizuje zad přítomnosti báze za vzniku sloučeninyobecného vzorce I. Reakce se typicky provádí za přítomnostisilné báze jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný atd.ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid, při tep-lotě od asi 0 do 160 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučenina obecného vzorcečeniny obecného vzorce III II se připraví reakcí slou-
/111/ s hydrazinem. Reakce se typicky provádí v nižším alkanolujako rozpouštědle, jako je ethanol, butanol atd. při teplotěod asi 60 do 120 °C po 1 až 24 hodin. Výchozí keton může být připraven následujícím způsobem. 2,2»Dimethyl-N-/4-pyridyl/propanamid obecného vzorce 5
se nechá reagovat s n-butyllithiem a výsledný dianion senechá reagovat s ortho-fluorbenzaldehydem obecného vzorce
Sloučenina vzorce IV se oxiduje za vzniku sloučeninyvzorce lila -6-
Peakce se typicky provádí působením pyridiniumdichromá-tu a vhodného rozpouštědla jako je dimethylformamid nebo halo-genovaný uhlovodík při teplotě od asi 0 do 150 °C. Propan-amid se připraví způsobem popsaným Turnerem, J.Org.Chem., 48.3401-3408 /1983/.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako analgetic-ká činidla. xato použitelnost je demonstrována zkouškousvíjení se na myších, vyvolaného fenyl-para-chinonem, kteráje standardní zkouškou pro analgetika /Proč. Soc.Bxptl.Biol.Med., 95. 729 /1957//. Áialgetický účinek sloučenin podlevynálezu, vyjádřený jako % inhibice svíjení, je uveden v ta- bulce 1.
Tabulka 1
Inhibice dávka /mg/kg tě- % sloučeninou lesné hmotn.,s.c./ svíjení maleát /“4-/2,2-dimethylpropion- 20 60 amido/-3-pyridinyi7“2-fluorfenyl-metharionhydrazon dihydrochlorid /4-amino-3-pyridinyl/- 20 74 2-fluorfenylmethánonhydrazon propoxyfen /standard/ 3,9 50 -7-
Aialgetické úlevy bolesti je dosaženo, jestliže jsousloučeniny podle vynálezu podávány subjektu, vyžadujícímu ta-kové ošetření v účinné orální, parenterální nebo intravenoznídávce od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den, zejménaúčinné množství je asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Prokaždý jednotlivý subjekt bude specifický dávkový režim upravenpodle individuální potřeby a podle hodnocení osoby, kteráuvedenou sloučeninu podává nebo dohlíží na její podávání. ^vedené dávky jsou pouze příklady dávek a v žádném případěneomezují rozsah nebo praktické užití vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné jako to-pikká protizánětlivá činidla pro léčení různých dermatoz, kterébyly popsány výše.
Dermatologická aktivita sloučenin podle vynálezu byla zjištována následujícím způsobem. / TPA-indukovaný edém ucha /TPAEE/ Účelem této studie bylo stanovit schopnost topikálně apli-kované sloučeniny, zabránit ušnímu edému, vyvolanému topikálníaplikací TPA/phorbol 12-myristát acetát/. Sanice myší SwissWebster byly topikálně ošetřeny TPA /10 /Ug/ucho/ na pravémuchu a vehikulem na uchu levém. Testovaná sloučenina /10 /Ug/ucho/ byla aplikována na obě uši. Po pěti hodinách byla zvířa-ta usmrcena a z každého ucha byl vyříznut vzorek /4 mm/. Rozdílve hmotnostech pravého a levého ucha pro každé zvíře byl sta-noven pro vyjádření účinnosti. /Standard: hydrokortizonED^q= 47 yug/ucho/. Viz Young J.M. a spol., J.Invest.-^ermatol.,80/1983/, str. 48-52.
Dermatologická účinnost některých sloučeniny podle vynálezuje uvedena dále v tabulce 2. -8-
Tabulka 2
Sloučenina ΤΡΛΕΕ /10 ./ug/ucho/ N-<f3-1H-Indazol-3-yl/-4- -31 % pyridýl/ -2,2-dimethyl- propansmid tfčinná množství sloučenin podle předloženého vynálezumohou být podána subjektu jakýmkoliv způsobem, napříkladorálně jako kapsle nebo tablety, parenterálně ve formě steril-ních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenozněve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle předloženého vy-nálezu, i když jsou účinné samotné, mohou být formulovány apodávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičníchsolí za účelem stability, vhodné krystálizace, zvýšení roz-pustnosti a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole zahrnují so-le anorganických kyselin jako kyseliny chlorovodíkové, bromo-vodíkové, sírové, dusičné, fosforečné a chloristé, jakož iorganických kyselin jako kyseliny vinné, citrónové, octové,jantarové, maleinové, fumarové a štsvelové. účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou býtpodávány orálně, například s inertním ředidlem nebo s poživa-telným nosičem, ^ohou být uzavřeny v želatinových kapslíchnebo slisovány do tablet. Pro účel orálního terapeutickéhopodání mohou být sloučeniny inkorporovány do excipientů a použi-ty ve formě tablet, trochejí, kapslí, elixírů, suspenzí, siru-pů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by mělyobsahovat alespoň 0,5 % účinné sloučeniny, ale tento obsah semůže měnit v závislosti na jednotlivých formách a může obvyklebýt mezi 4 % a asi 75 % hmotnosti jednotky. Množství slouče-niny přítomné v takovém přípravku má být takové, aby bylodosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 mg účinné sloučeniny*
Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou takéobsahovat následující ingredience: pojivo jako je mikrokrysta-lická celulóza, tragantová guma nebo želatina; přísadu jako je škrob nebo laktoza, dezintegrační činidlo jako je kyselina
TM
alginová, Primogel , kukuřičný škrob a podobně; lubrikantR jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex ; kluzné činidlojako je koloidní oxid křemičitý; a sladidlo jako je sacharozanebo sacharin nebo ochucovací činidlo jako je pepermint,methylsalicylát, nebo pomarančová příchuf. Jestliže jedávkovou jednotkou kapsle, může obsahovat, navíc k výše uve-deným materiálům kapalný nosič jako je mastný olej. Jiné dáv-kové jednotkové formy mohou obsahovat další různé materiály,které modifikují fyzickou formu dávkové jednotky, napří-klad povlaky. xablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem,šelakem nebo jinými enterickými potahovacími činidly. Sirupmůže obsahovat, navíc k aktivním sloučeninám, sacharozu jakosladidlo a určité ochranné látky, barviva a ochucovadla.Materiály použité při přípravě těchto různých kompozic by mělybýt farmaceuticky čisté a použité v netoxických množstvích.
Pro účel parenterálního terapeutického podání, aktivnísloučeniny podle vynálezu mohou být inkorporovány do roztokunebo suspenze. Jyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 %výše uvedené sloučeniny, ale tento obsah se může měnit mezi0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné sloučeniny v ta-kových přípravcích je takové, že se získá vhodná dávka. Výhodnékompozice a přípravky podle předloženého vynálezu se připravítak, že parenterální dávková jednotka obsahuje mezi 0,5 a 100mg účinné sloučeniny.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následujícíkomponenty: sterilní ředidlo jako je voda pro injekce, sáli- -10- nický roztok, vázané oleje, pólyethylenglykoly, glycerin,propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriál-ní činidla jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxi-danty jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sod-ný, chelatační činidla jako je kyselina ethylendiamintetra-octová, pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činid-la pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextroza. ^a-renterální přípravek může být uzavřen v ampulích, stříkač-kách pro jedno použití nebo vd nádobkách s násobnou dávkou,vyrobených ze skla nebo plastické hmoty. Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují: 3-/1-methyl-1H-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/1-fenyl-1 H-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/1-methyl-1 H-indazol-3-yl/-N-methyl-4-pyridinamin, 3-/1 -methyl-1 H-indazol-3-yl/_N-fenylmethyl-4- pyridin amin, 3-/5-nitro-1 H-indazol-3-yl/-4-pyridinamin, 3-/5-amino-1H-indazol-3-yl/-4-pyridinamin a3-/6-fluor-1H-indazol-3-yl/-4-pyridinamin. Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nejsouv žádném případě míněny tak, aby předložený vynález omezo-valy. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1
Maleát £4-/2,3-dimethylpropionamido/-3-p.yridyl7-2-fluorfenyl-me th anonhýdr azonu
Roztok /~4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyi7-2-fluorfenylmethanonu /9,6 g/ a monohydrátu hydrazinu /3,3 g/ve 100 ml ethanolu se míchá při refluxu pět hodin, ochladí,míchá se směsí led-voda a extrahuje se ethylacetátem-etherem.Sušená organická vrstva se zfiltruje a odpaří. Zbytek se elu-uje přes oxid křemičitý s dichlormethanem a pak 15 % ethylacetá- -11- tu v dichlomethanu rychlou sloupcovou chromatografií a pakse trituruje se směsí hexan-ether, získá se 7 g /“4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl/-2-fluorfenylmethonon-hydra-zonu, jako pevné látky, tající při 78 až 82 °C. Čtyři gramyse převedou na maleátovou sůl ve směsi meth ano 1-r ether a pakse tato rekrystaluje ze směsi methanol-ether, získá se 2,3 gkrystalů, t.t. 161 až 162 °C /rozkl./.
Aialýza:
Pro C21H23FN4O5: vypočtěno 58,59 % C 5,39 % H 13,02 % Nnalezeno 58.17 %C 5,35 % H 12,93 % K Příklad 2
Pihydrochlorid /4-amino-3-pyridyl/-2-fluorfenylmethanon-hydra-zonu
Roztok /"4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridyl7-2-fluorfenyl,ethon-hydrazonu /6 g/ v 60 ml methanolu a 25 ml20% vodného hydroxidu sodného se míchá při teplotě refluxučtyři hodiny, ochla í, míchá s vodou a extrahuje ethylacetátem.Organický extrakt se promyje vodou a suší. Po odfiltrování serozpouštědla odstraní a získá se 4,5 g oleje. Tento olej seeluuje přes oxid křemičitý 10% methanolem v dichloraethanurychlou sloupcovou chromatografií, získá se 3,5 g oleje. Ten-to olej se převede na dihydrochloridovou sůl v methanolu a od-paří se. Zbytek se rekrystaluje ze směsi methanol-ether, získáse 2,4 g krystalů o t.t. 201-2Θ3 °C /rozkl./. Pevná látka serekrystaluje z 10% methanolu v acetonitrilu, získá se 2,1 gdihydrochloridu /4-amino-3-pyridyl/-2-fluorfenylmethanon-hydrazonu, 202 až 203 °C /rozkl./.
Aialýzaí
Pro C12H13C12FŇ4: vypočteno 47,54 % C, 4,32 % H 18,48 % Nnalezeno 47,78 % C, 4,32 % H 18,60 % N. -12- Příklad 3 N-/“3-/1H-indazol-3-yl/-4-pyridyl7-2,2-dimethylprop anamidRoztok £4-/2,2-dímethyůpropiohamido/-3-pyridy2/-2- fluorfenylmethanori-hydrazonu /7 g/ v 60 ml dimethylformamidu,obsahujícím mletý uhličitan draselný /8 g/ se ohřeje na 145až 150 °C. Po třech hodinách se směs ochladí, rozmíchá s vodo^ua extrahuje se ethylacetátem. Sušená / bezvodým síranem hořeč-natým/ organická vrstva se odfiltruje a odpařením se získá 7,5 g oleje. Olej se spojí s 3,5 g produktu, získaného v před-chozím pokuse a eluuje se přes oxid křemičitý 20% ethylacetá-tem v dichlormethanu rychlou sloupcovou chromatografií, získáse 2,6 g pevné látky, tající při 218 až 220 °C. Tato pevnálátka se rekrystaluje z acetonitrilu, získá se 2,2 g N-/“3-/1H-indazol-3-yl/-4-pyridyi/-2,2-dimethylpropanamidu, t.t. 232 až 233 °C.
Aialýzaí
Pro Ο17Η1θΝ4Ο: vypočteno 69,36 % C 6,16% H 19,04 % Nnalezeno 69,45 % C 6,12 % H 19,10 % N. Pří klad 4 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinamin
Roztok N—<£”3—/1 H-indazol-3-yl/-4-pyridýl7-2,2-dimethyl- propanamidu /3,6 g/ v 70 ml ethanolu a 70 ml 20% vodnéhohydroxidu sodného se míchá při refluxu šest hodin a pak seochladí, rozmíchá se s vodou a extrahuje ethylacetátem. Orga-nická vrstva se promyje vodou a nasyceným chloridem sodným apak se suší /bezvodým síranem hořečnatým/, zfiltruje a od-paří, získá se 3 g pevné látky. xató pevná látka se eluuje přesoxid křemičitý 10% methanolem v dichlormethanu rychlou sloup-covou chromatografií, získá se 2,2 g pevné látky, t.t. 234 až236 °C. Tato pevná látka se rekrystaluje z methanolu, získááe1,7 g 3-/1H-indazol-3-yl/-4-pyridinaminu, t.t. 237 až 239 °C. -13-
Aialýza:
Pro C12H10N4: vypočteno 68,55 % c 4,79 % H 26,66 % N nalezeno 68,32 % C 4,90 % H 26,47 % N.
Claims (12)
- -14- PATENTOVÉ NÁROKY MHU Sloučeniny obecného vzorce I/1/ kde Rj zněměná vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, R2 znamená vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, Rj znamená vodík, nižší alkyl nebo aryl, X znamená vodík, halogen, nitro nebo amino,nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole, a popří-padě jejich geometrické a optické isomery a jejich racemickésměsi·
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rj znamená vodík neboacyl a Rg a R^ znamenají vodík.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je N-/"3-/iH- inda-zol-3-yl/-4-pyridyl7-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho far-maceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-/1H-indazol- 3-yl/-4-pyridinamin· ,-----cti -15-
- 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceutickypřijatelný nosič.
- 6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva,majícího analgetickou a/nebo dermatologickou účinnost.
- 7. Sloučeniny obecného vzorce IIkde R^ znamená vodík, nižší alkyl, arylalkyl nebo acyl, Rg znamená vodík, nižší alkyl nebo arylalkyl, X je vodík, halogen, nitro nebo amino, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole a případné geometrické a optické isomery a jejich racemickésměsi.
- 8. Sloučenin# podle nároku 8, kde Rj je acyl nebo vodíka Rg a R^ jsou vodík.
- 9. Sloučenina podle nároku 11, kterou je £"4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridylZ-2-fluorfenylmethanon-hydrazonnebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 7 a její farmaceu-ticky přijatelný nosič. -16-
- 11. Použití sloučeniny podle nároku 7 pro přípravu léčiv,majících analgetickou účinnost.
- 12. Způsob přípravy sloučenin definovaných v nároku 1, v y z na č o l j í c í se t í m, že se nechá reagovat slouče- nina obecného vzorce II Í3 5 *1 íí P r X /11/ kde Rj, Rg, Rj a X mají výše definovaný význam, s bází ve vhodném rozpouštědle. 13· Způsob přípravy sloučenin podle nároku 7, v y z ηβ-čují c í se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obec-ného vzorce III/111/ kde Rp Rg a X mají výše uvedený význam,s hydrazinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/579,751 US5051430A (en) | 1990-09-10 | 1990-09-10 | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS277691A3 true CS277691A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280883B6 CZ280883B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=24318208
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051430A (cs) |
| EP (1) | EP0475352B1 (cs) |
| JP (1) | JP3042915B2 (cs) |
| KR (1) | KR100203236B1 (cs) |
| AT (1) | ATE123493T1 (cs) |
| AU (1) | AU640590B2 (cs) |
| CA (1) | CA2050875C (cs) |
| CZ (1) | CZ280883B6 (cs) |
| DE (1) | DE69110219T2 (cs) |
| DK (1) | DK0475352T3 (cs) |
| ES (1) | ES2074618T3 (cs) |
| FI (1) | FI914219A (cs) |
| HU (1) | HUT59126A (cs) |
| IE (1) | IE67442B1 (cs) |
| IL (1) | IL99434A (cs) |
| NO (1) | NO913543L (cs) |
| NZ (1) | NZ239692A (cs) |
| PL (1) | PL295728A1 (cs) |
| PT (1) | PT98911B (cs) |
| ZA (1) | ZA917141B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2032973A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-06-28 | Richard Charles Effland | Aminopyridinylmethanols and aminomethylpyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
| DE60234510D1 (de) | 2001-04-16 | 2010-01-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
| JP2007526324A (ja) * | 2004-03-02 | 2007-09-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ａｋｔ活性のある阻害剤 |
| EP1871766A4 (en) * | 2005-03-30 | 2010-07-21 | Dae Woong Pharma | TRIAZONE DERIVATIVES WITH ANTIPILY EFFECT |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
-
1990
- 1990-09-10 US US07/579,751 patent/US5051430A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-06 NZ NZ239692A patent/NZ239692A/en unknown
- 1991-09-06 FI FI914219A patent/FI914219A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-06 IL IL9943491A patent/IL99434A/en unknown
- 1991-09-06 CA CA002050875A patent/CA2050875C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-09 ZA ZA917141A patent/ZA917141B/xx unknown
- 1991-09-09 AU AU83716/91A patent/AU640590B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-09 PL PL29572891A patent/PL295728A1/xx unknown
- 1991-09-09 NO NO91913543A patent/NO913543L/no unknown
- 1991-09-09 IE IE315791A patent/IE67442B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 CZ CS912776A patent/CZ280883B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 HU HU912901A patent/HUT59126A/hu unknown
- 1991-09-09 JP JP3227982A patent/JP3042915B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-09 PT PT98911A patent/PT98911B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 EP EP91115280A patent/EP0475352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 ES ES91115280T patent/ES2074618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-10 KR KR1019910015736A patent/KR100203236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 DK DK91115280.9T patent/DK0475352T3/da active
- 1991-09-10 AT AT91115280T patent/ATE123493T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-10 DE DE69110219T patent/DE69110219T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3042915B2 (ja) | 2000-05-22 |
| PT98911A (pt) | 1992-07-31 |
| HU912901D0 (en) | 1992-01-28 |
| ZA917141B (en) | 1992-04-29 |
| US5051430A (en) | 1991-09-24 |
| NZ239692A (en) | 1994-01-26 |
| EP0475352A1 (en) | 1992-03-18 |
| AU8371691A (en) | 1992-03-12 |
| IE913157A1 (en) | 1992-03-11 |
| DE69110219D1 (de) | 1995-07-13 |
| HUT59126A (en) | 1992-04-28 |
| CZ280883B6 (cs) | 1996-04-17 |
| KR100203236B1 (ko) | 1999-06-15 |
| FI914219A0 (fi) | 1991-09-06 |
| PT98911B (pt) | 1999-02-26 |
| CA2050875C (en) | 2002-07-16 |
| FI914219A (fi) | 1992-03-11 |
| NO913543D0 (no) | 1991-09-09 |
| DK0475352T3 (da) | 1995-10-16 |
| IL99434A0 (en) | 1992-08-18 |
| KR920006346A (ko) | 1992-04-27 |
| CA2050875A1 (en) | 1992-03-11 |
| ES2074618T3 (es) | 1995-09-16 |
| DE69110219T2 (de) | 1995-11-09 |
| EP0475352B1 (en) | 1995-06-07 |
| IE67442B1 (en) | 1996-04-03 |
| IL99434A (en) | 1995-08-31 |
| JPH04247079A (ja) | 1992-09-03 |
| PL295728A1 (en) | 1993-05-04 |
| ATE123493T1 (de) | 1995-06-15 |
| AU640590B2 (en) | 1993-08-26 |
| NO913543L (no) | 1992-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103724322B (zh) | 雄激素受体调节剂及其用途 | |
| US20220340567A1 (en) | Compounds for inhibiting nlrp3 and uses thereof | |
| WO2016041489A1 (zh) | 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法 | |
| JPH07502742A (ja) | Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体 | |
| JP2023513373A (ja) | Ｐ２ｘ３修飾薬 | |
| CA2022484C (en) | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS277691A3 (en) | 3-/1h-indazol-3-yl/-4-pyridinamines, process and intermediates for their preparation and their application as medicaments | |
| CA2048959C (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| IE66601B1 (en) | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS59170094A (ja) | 置換された４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチエノ−ベンズオキセピン類およびその製法 | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| US20230293539A1 (en) | Mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof | |
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| BR112017008898B1 (pt) | Compostos de iminoaçúcares, suas composições farmacêuticas e usos dos mesmos para tratar doenças virais | |
| WO2022214691A1 (en) | Deuterated dhodh inhibitors | |
| JPH03148263A (ja) | フェノキシプロピルアミン誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030909 |