CS276874B6 - l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití - Google Patents
l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CS276874B6 CS276874B6 CS904428A CS442890A CS276874B6 CS 276874 B6 CS276874 B6 CS 276874B6 CS 904428 A CS904428 A CS 904428A CS 442890 A CS442890 A CS 442890A CS 276874 B6 CS276874 B6 CS 276874B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- thymine
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
l-(3-Azido-2,3-dideoxy-p-D-allokofuranosyl)
thymin obecného vzorce I je nová, dosud nepopsaná
látka připravená v krystalickém
stavu. Je popsána příprava této látky
a použití pro přípravu 3-azido-2 ,3 ,-
-dideoxythymidinu.
Description
Předmětem vynálezu je l-(3-azido-2,3-dideoxy-p-D-allokofuranosil) thymin vzorce I, způsob jeho přípravy a použití spočívající v tom. že se převede na 3'-azido-2',3'- dideoxythymidin (AZT),
Retrovir^, Zidovudin , který se používá jako léčivo při onemocnění podmíněných získaných selháním imunitního systému (AIDS).
Dosavadní metody přípravy 3'-azido-2',3'-dideoxythymidinu vycházejí z chráněných derivátů 2'- deoxythymidinu (J.P.Horwitz, J.Chua, M.Noel, J.Org.Chem. 29, 2076 (1964); J.S.Lin, W.Prusoff,
J.Med.Chem. 21, 109 (1978); R.P.Glinski, M.Khan, R.Kalams,
M.Sporn, J.Org.Chem. 38, 4299 (1973). Zdroje 2'-deoxythymidinu, který se získává enzymovou hydrolysou deoxyribonukleových kyselin, jsou však značně omezené. Syntetické postupy výroby 2'-deoxythymidinu vycházející z methylace 2'-deoxyuridinu (např. A.Holý, Collection Czechoslov.Chem.Commun. 37, 4072 (1972);
C.B.Reese, Y.S.Sanghvi, J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1983,877) nebo z deoxygenace 5-methyluridinu (A.Holý, D.Cech,Collection Czechoslov. Chem.Commun. 39, 3157 (1974);M.J. Robins, J.S.Wilson,
F.Hansske, J.Amer.Chem.Soc. 105. 4059 (1983); C.H.Kim,
V.E.Marquez, S.Broder, H.Mitsuya, J.S.Driscoll, J.Med.Chem. 30, 862 (1987), jsou závislé na nákladných výchozích surovinách (2'-deoxyuridinu, uridinu, D-ribose). Tuto závislost výroby 3'-azido-2',3'-dideoxy-thymidenu na 2'-deoxythymidinu odstraňuje postup založený na l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-p-D-threo-pentofuranosyl) thyminu (čs.autorské osvědčení č.265967), jako výchozí látce. Nevýhodou tohoto postupu je, že mezi produkty při výrobě cukerné složky nejsou krystalické. Například monoisopropylidenxyloso je nutné čistit vakuovou destilací. Posledním reakčním stupněm při tomto postupu výroby 3'-azido-2'-dideoxythymidinu je hydrolysa tritylskupiny kyselinou octovou. Z této reakční směsi se produkt v čisté krystalické formě isoluje dosti obtížně a často je třeba k dočištění použít chromatografie na koloně se silikagelem.
Tyto nedostatky uvedeného postupu odstraňuje předmětný vynález 1-(3-azido-2,3-dideoxy-p-D-allokofuranosyl) thyminu vzor/1/
a způsob jeho přípravy, vyznačeného tím, že se 5-methyl-2,4-bis/ trimethylsilyloxy/pyridin vzorce II
/11/ nechá reagovat s I,2-di-0-acetyl-3,5,6,-tri-0-benzoyl-D-glukofuranosou vzorce III
kde Bz je benzozl a AC acetyl, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s výhodou chloridu cíničitého, a to v inertním aprotickém rozpouštědle, s výhodou I,2-dichlorethanu,získaný I-/2-O-acetyl-3 5,6-tri-0-benzoyl-p-D-glukofuranosyl/thymin vzorce IV
se uvede do reakce s chlorovodíkem ve směsi dioxanu s vodou poté se produkt vzorce V o
nechá reagovat s methansulfonylchloridem v pyridinu, získaný meziprodukt vzorce VI 0
OMs kde Ms je methannsulfonyl reaguje s 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undec-7-enem v acetonitrilu, vzniklá látka vzorce VII
/VII/, se zahřívá s roztokem chlorovodíku v demethylformamidu na teplotu °C až 120 °C a získaný chlorderivát vzorce VIII
CL /VIII/ se refluxuje s roztokem tri-n-butylstanamu v inertním rozpouštědle, s výhodou benzenu, toluenu nebo dioxanu, a to v přítomnosti 2,2'-azobis/2-methylpropionirilu/, vzniká látka vzorce IX
Q
/IX/, která se po methanolyse v přítomnosti methoxidu sodného izoluje krystalizací jako I,/2-deoxy-3-D-glukofuranosyl/thymin vzorce X
který se uvede do reakce s 2,2-dimethoxipropanem ve směsi acetonu a dimethylformanidu v přítomnosti minerální kyseliny, s výhodou kyseliny sírové, získaný 5,6-O-isopropylidenderivát vzorce XI
/XI/
se nechá reagovat s methansulfonylchloridem v pyridinu a získaný
se zahřívá s azidem alkalického kovu, s výhodou azidem sodným nebo lithým v dimethyIformamidu, na teplotu 80 °C až 120°C a látka vzorce I se získá kyselou hydrolysou, s výhodou za katalysy silně kyselým katexem v H* cyklu.
Dále je předmětem vynálezu použití látky vzorce I jako výchozí suroviny k přípravě látky 3'-azido-2',3'-azido-2',3'-dideoxythymiden vzorce XIII. λ
HO /XIII/
Důležitým znakem tohoto vynálezu je, že klíčivý meziprodukt I-/2.O.acetyl-3,5,6-tri-0-benzoyl-p-D-glukofuranosyl/thymin vzorce IV se připraví kondensací derivátu thyminu s vhodně chráněným derivátem I-O-acetyl-D-glukofuranosy. Nejvýhodněji se tato reakce realizuje použitím 5-methyl-2,4-bis/trimethylsilyl/pyrimidinu vzorce II, který je snadno dostupný reakcí thyminu s hexamethyldisilazenem, a dále použitím chloridu cíničitého jako katalysátoru této reakce (U.Niedballa, H.Vorbrúggen, J. Org. Chem. 39, 3668/1974/).
Dalším znakem tohoto vynálezu je volba vhodného cukerného derivátu pro uvedenou nukleosidovou kondenzaci: požadované nároky zcela splňuje 1,2-di-O-acetyl-3,5,6-tri-O-benzoyl-D-glukofuranosa vzorce III /R.J.Ferrier, S.R. Haines, J.Chem.sOc., Perkin Trans. I, 1984, 1675), snadno dostupná z 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-(2 “ -D-glukofuranosy parciální hydrolysou za katalysy silně kyselého katexu v H+ cyklu, následující benzoylací a acetolysou. Všechny meziprodukty jsou krystalické a vznikají ve vysokých výtěžcích. Produkt acetolysy, 1,2-di-O-acetyl-3,5,6-tri-0-benzoyl-D-glukofuranosa vzorce III se použije bez dalšího čištění pro nukleosidovou reakci, která probíhá s výhodou v 1,2-dichlorethanu, ale může se použít i methylenchlorid nebo acetonitril. Pro provedení kondensace se reakční směs rozloží vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nerozpustná sraženina se odfiltruje, organická vrstva se vysuší a odpaří. Odparek reakčního produktu vzorce IV reaguje se směsí organického rozpouštědla mísitelného s vodou, s výhodou dioxanu, s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Poté se reakční směs zředí organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, s výhodou ethylacetátem, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení se organická rozpouštědla odpaří. Krystalizací odparku z toluenu se získá produkt vzorce V s volnou hydroxyskupinou v poloze 2'. Tento produkt se působením methansulfonylchloridu v pyridinu převede ve vysokém výtěžku na mesylderivát vzorce VI, který se převede působením l,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-enu v acetonitrilu na 2, 2'-anhydroderivát vzorce VII obdobně jako tomu je v PV 5686-87. Otevření 2,2'-anhydroderivátu vzorce VII na 2'-chlor-2'-deoxyderivát vzorce VIII se s výhodou provede zahříváním v 1 M roztoku chlorovodíku v dimethylformamidu na 80 °C až 120 °C. Odparek surové látky vzorce VIII se bez čištění použije v dalším reakčním stupni, kde se získaný chlorderivát vzorce VIII redukuje tri-n-butylstannanem. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti 2.2'-azobis (2-propionitrilu) v benzenu, toluenu a vysrážením se získá sraženina látky vzorce IX, která se bez čištění použije pro přípravu volného nukleosidu vzorce X methanolysou za přítomnosti methoxidu sodného. Volný nukleosid vzorce X se pak převede na 5,6-O-isopropylidenderivát vzorce XI působením 2,2-dimethoxypropanu ve směsi acetonu a dimethylformamidu za kyselé katalysy, např. kyselinou sírovou. Produkt se získá krystalizací ze směsi 2-propanolu a etheru. Chromatografií na koloně se silikagelem lze získat jeho další podíl. Působením methansulfonylchloridu v pyridinu na tuto látku se získá ve výtěžku mesylderivát vzorce XII, který se bez dalšího čištění použije pro reakci s azidem sodným nebo lithným v dimethylformamidu při teplotě 80 až 120 ° C; reakci je vhodné provádět v argonové atmosféře. Vzniklý produkt vzorce XII se nakonec kysele hydrolysuje, výhodné je provést hydrolysu ve vodném methanolu silně kyselým katexem v H+ cyklu. lonex se odfiltruje, promyje methanolem a spojené filtráty se za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vody se získá l-(3-azido-2,3-dideoxy-p-D-allokofuranosyl)thymin vzorce I.
Dalším důležitým znakem tohoto vynálezu je, že látka vzorce I se velmi snadno ve vysokém výtěžku převede na 3'-azido-2',3'dideoxythymidin vzorce XIII (AZT). Tato transformace spočívá ve štěpení vicinálního 5,6-diolového seskupení reakcí s jodistanem sodným a následující redukcí intermediátu odvozeného od dialdehydopentosy. Pro zjednodušení lze s výhodou tuto reakci provést s oběma činidly vázanými na středně nebo silně basický anex. Tím odpadá složitá deionisace reakčních směsí a zrychluje se isolace citlivého konečného produktu AZT. Na roztok látky vzorce I ve vodném methanolu se působí anexem v jodistanovém cyklu a po jeho odfiltrování a promytí methanolem se spojené filtráty odpaří na původní objem. Na tento roztok se působí anexem v tetrahydroboritanovém cyklu. lonex se opět odfiltruje, promyje methanolem a spojené filtráty se za vakua odpaří. 3'-Azido-2',3'-dideoxythymidin vzorce XIII se tak získá ve velmi čistém stavu krystalizací z vody.
Důležitými přednostmi tohoto vynálezu jsou tedy:
a) nová výchozí látka pro výrobu významného léčiva, jehož výroba není závislá na omezeně dostupných nebo nákladných surovinách,
b) způsob její výroby, který vychází z domácích surovin, především z laciné D-glukosy, která je dostupná ve velkém množství,
c) způsob výroby nevyžaduje mimořádných reakčních podmínek, rozpouštědel ani nákladných, nedostupných či citlivých činidel ,
d) přeměna látky vzorce na 3'-azido-2',3'-dideoxythymidinu vzorce XIII spočívá ve velmi jednoduchém dvoustupňovém procesu,
e) 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidin vzorce XIII se získá ve vysoké čistotě.
V dalším je předmětná látka, způsob její přípravy a použití vysvětlena na příkladech provedení, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
K roztoku 30,3 g 95 % l,2-di-0-acetyl-3,5,6-tri-0-benzoyl-Dglukofuranosy vzorce III ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se za míchání přidá 13,5 g 5-methyl-2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidinu vzorce II a 5 ml chloridu cíničitého. Roztok se nechá přes noc při teplotě místnosti a potom se za míchání nakape do 1,5 1 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 5 hodinách stání se čirá vodná vrstva oddělí a zbytek se za vakua odpaří. Odparek se extrahuje třikrát 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se roztok za vakua odpaří. Získá se 33,5 g surového produktu vzorce IV.
Ten se rozpustí ve 200’ ml dioxanu, k roztoku se přidá za míchání 13 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Přitom se zředí 800 ml ethylacetátu, promyje se 200 ml a 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Křystalizaci odparku z toluenu se získá 12 g (40% hmot, na výchozí 1,2-di-0-acetyl-3,5,6-tri-0-benzoyl-D-glukofuranosu vzorce III) látky vzorce V, t.t. 116 až 119 °C. Chromatografií odparku matečných louhů na koloně se silikagelem (2 kg) v soustavě ethylacetát - toluen (1:1) a křystalizaci z toluenu se získá ještě 2,9 g (9 % hmot).látky vzorce V.
K roztoku 12 g látky vzorce V v 65 ml pyridinu ochlazenému v ledové lázni se za míchání přidá 6,5 ml methansulfonyl chloridu. Reakční směs se potom nechá 4 hodiny při teplotě místnosti, ochladí se v ledové lázni a přidá se 5 ml vody. Potom se za vakua odpaří pyridin a odparek se rozpustí ve 400 ml ethylacelátu. Roztok odparku se promyje 100 ml vody, 5% kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce vodné vrstvy, 100 ml vody a 50 ml 5% roztoku hydronuhličitanu sodného. Potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Roztok odparku v 60 ml toluenu se za míchání nakape do 300 petroletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 50 ml petroletheru a na vzduchu vysuší. Získá se 13 g (96 % hmot.) látky vzorce VI.
K roztoku 13 g látky vzorce VI ve 130 ml acetonitrilu se přidá 4,1 ml l,8-diazabicyklo/5,4,0,/undec-7-enu. Roztok se nechá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se na 1/3 objemu a zředí se 400 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 130 ml vody, 130 ml jednoprocentní kyseliny chlorovodíkové a 130 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Krystalizaci odparku z methanolu se získá 10,6 g (96 % hmot.) produktu vzorce 7, t.t. 174 až 176 °C.
Roztok 10,6 g látky VII v 36 ml 1M roztoku chlorovodíku v dimethylformamidu se zahřívá 45 min na teplotu 100 °C. Potom se za vakua odpaří, zkodestiluje s 80 ml xylenu a rozpustí ve 300 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 80 ml vody, 80 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Odparek se suší 4 hod při 40 °C/13 Pa. Získá se 10,4g produktu vzorce VII ve formě tuhé pěny.
K roztoku této látky ve 45 1 toluenu zahřátému na 100 °C se za míchání přidá 30 ml 1M roztoku tributylstannanu v toluenu a 300 mg 2,2'-azobis (2-methylpropionitrilu). Po 45 min se roztok za vakua odpaří a odparek se rozmíchá se 150 ml petroetheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ve 100 ml petroletheru a na vzduchu vysuší. Získá se 8,5 g sraženiny látky vzorce IX.
Roztok této látky v 85 ml 0,lM roztoku methoxidu sodného v methanolu se nechá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zneutralizuje katexem, např. Dowexem 50 (H+) předem promytým methanolem. lonex se potom odfiltruje a promyje 3 x 40 ml methanolu. Spojené filtráty se zalkalizují kapkou triethylaminu a za vakua odpaří. Odparek se rozmíchá s etherem a vykrystalováná látka vzorce X se odfiltruje, promyje etherem a na vzduchu vysuší. Získá se 3,3 g produktu, což odpovídá výtěžku 67 % hmot, počítáno na látku vzorce VII. T.t.168 až 169 °C.
K míchané suspensi této látky v 60 ml acetonu se přidá 30 ml dimethylformamidu, 18 ml 2,2-dimethoxypropanu a 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové. Roztok se míchá 30 min a potom se přidá 1,5 g rozetřeného hydrogenuhličitanu sodného. Po 15 min míchání se nerozpustný podíl odfiltruje a promyje acetonem. Spojené filtráty se zalkalizují kapkou triethylaminu a za vakua odpaří. Odparek se kodestiluje se 40 ml xylenu a 40 ml toluenu. Krystalizaci odparku ze směsi 2-propanolether se získá 2,4 g produktu vzorce XI, t.t. 176 až 177 GC. Chromatografii odparku matečných louhů na sloupci 50 g silikagelu ethylenacetátem se získá 0,6 g téhož produktu. Celkový výtěžek je 83 % hmot.
K roztoku 3,1 g látky vzorce XI ve 30 ml pyridiu ochlazenému v ledové lázně se přidají za míchání 3 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se nechá 5 hod při teplotě místnosti. Potom se ochladí v ledové lázni a přidají se 3 ml vody. Po 10 min se reakční směs za vakua odpaří. Roztok odparu v 80 ml ethylacetátu se promyje 2x 30 ml vody, 15 ml 2% kyseliny chlorovodíkové, 10 ml vody, 10 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, za vakua odpaří a suší při 40 °C/13 Pa. Získá se 3,5 g (91 % hmot.) mesylderivátu vzorce XII ve formě chromatograf icky jednotné tuhé pěny.
K roztoku látky vzorce XII ve 40 ml dimethylformamidu se přidá 2,6 g rozetřeného azidu sodného. Ze směsi se za vakua odpaří 20 ml dimethylformamidu. Zbytek se za míchání pod argonovou atmosférou zahřívá 5 hodin na teplotu 100 °C. Potom se za vakua odpaří a odparek se rozpustí ve 125 ml ethylacetátu. Roztok se promyje 3x 20 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Odparek se rozpustí ve 40 ml 80% vodného methanolu. ' K roztoku se přidají 4 ml katexu, např. Dowexu 50 (H+) a směs se míchá 40 min. při teplotě 80 °C. Potom se ionex odfiltruje, promyje 3x 20 ml methanolu, spojené filtráty se zalkalizují kapkou triethylaminu a za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vody se získá 2,09 g (76 % hmot.) látky vzorce I.T.t. 164 až 165 °C. H NMR (100 MHy) spektrum v hexa-deuteriodimethylsulfoxidu: 1,79 s, 3 H (CH3): 2,13 - 2,43 m, 2 H (2x H-2'); 3,44 t, 2 H (2xH- 6',J(6',OH)=J(6',5')=4,5);3,65 p lH(H-5',J(5',OH)=J(5',6a') =J(5',6b')=4,5: J(5',4')=4,1); 3,86 t, 1H (H-4, J(4',3')=3,9; J(4',5')=4,1); 4,50 p,l H (H-3',J(3',4')=J(3',2a')= 3,9;J(3',2b') =7,3);4,71t, 1 H (6'-OH,J(OH, 6a') =J(0H, 6b')= 4,5; 5,33 d, 1 H (5'-OH, J (OH,5')=4,5:) 6,09t,lH (H-l',J(1,2a') = J(l',2b')= 6,7; 7,65d, 1 Η (H-6, J=l,0); 11,30 s, 1 H (NH).
Příklad 2 .
K roztoku 3,0 g l-(3-azido-2,3-dideoxy-p-D-allokofuranosyl)thyminu vzorce I v 70 ml 80% vodného methanolu se přidá 15 g suchého anexu, např. Dowexu 1 (I04~). Směs se intenzívně míchá 1 hod při teplotě místnosti. Potom se ionex odfiltruje a promýchá methanolem do vymizení UV absorce eluátu. Spojené filtráty se za vakua odpaří na objem 70 ml, přidá se 15 g anexu, např. Dowexu 1 (BH4) a směs se intenzívně míchá 1 hod. při teplotě místnosti. Ionex se odfiltruje a promývá methanolem do vymizení UV absorbce eluátu. Spojené filtráty se za vakua odpaří. Krystalizací odparku z vody se získá 2,2 g /81 % hmot./ 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidinu vzorce XIII, t.t. 119 až 122 °C. Krystalizací odparku matečných louhů z vody se získá dalších 0,24 g /9 % hmot./ látky vzorce XIII o stejné teplotě tání.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. l-(3-Azido-2,3-dideoxy-p-D-allokofuranosyl)thymin vzorce IN3 , _
- 2. Způsob přípravy látky vzorce I podle nároku 1, spočívající v tom, že se 5-methyl-2,4-bis(trimethylsilyloxy) pyrimidin vzorce IIuvede do reakce s 1,2-di-O-acetyl-3,5,6-tri-O-benzoyl-D-glukofuranosou vzorce IIIBzO .OAC kde BzO značí benzoyl, AC acetyl, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s výhodou chloridu cíničitého, a to v inertním aprotickém rozpouštědle, s výhodou 1,2-di-chlorethanu, přičemž získaný 1-(2-O-acetyl-3,5,6-tri-0-benzoyl-3-D-glukofuranosyl)thymin vzorce IV nOAC se uvede do reakce s chlorovodíkem ve směsi dioxanu s vodou, deacetylovaný produkt vzorce VOH se převede reakcí s meziprodukt vzorce VI methansulfonylchloridem v pyridinu na/VI/,BzO—OMs kde Ms je methansulfonyl, - který reaguje s 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undec-7-enem v acetonitrilu za vzniku látky vzorce VIICzahřívá s roztokem chlorovodíku v dimethylformanidu 80 až 120 °C, přičemž získaný chlorderivát vzorce která se na teplotu VIII/Vílí/, se refluxuje s roztokem tributylstananu v inertním rozpouštědle, s výhodou v benzenu, toluenu nebo dioxanu a to v přítomnosti 2,2'-azobis/2-methyl-propionitrilu/ za vzniku látky vzorce IX qkterá se po methanolyse v přítomnosti methoxidu sodného isoluje krystalizací jako I/2-deoxy-p-D-glukofuranosyl/thymin vzorce X/X/, který se uvede do reakce s 2,2-dimethoxypropanem ve směsi acetonu a dimethylformamidu v přítomnosti minerální kyseliny, s výhodou kyseliny sírové, získaný 5,6-O-isopropylidenderivát vzorce XI 0se ponechá reagovat s methansulfonyIchloridem v pyridinu a získaný derivát vzorce XIIse zahřívá s azidem alkalického kovu, s výhodou azidem sodným nebo lithným v dimethylformamidu, na teplotu 80 až 120 °C, načež se látka vzorce I získá kyselou hydrolysou.
- 3. Použití látky vzorce I jako výchozí suroviny pro přípravu3'-azido-2',3'-dideoxythimidinu obecného vzorce XIII.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS904428A CS276874B6 (cs) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS904428A CS276874B6 (cs) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS442890A3 CS442890A3 (en) | 1992-04-15 |
CS276874B6 true CS276874B6 (cs) | 1992-08-12 |
Family
ID=5387013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS904428A CS276874B6 (cs) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS276874B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL134144A (en) * | 1999-02-19 | 2004-02-08 | Akzo Nobel Nv | Process for the preparation of a-droxy organic acids |
-
1990
- 1990-09-11 CS CS904428A patent/CS276874B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS442890A3 (en) | 1992-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Robins et al. | Nucleic Acid Related Compounds. LXXXI. Efficient General Synthesis of Purine (Amino, Azido, and Triflate)-Sugar Nucleosides | |
AU2010291893B2 (en) | Synthesis of decitabine | |
Pathak et al. | Synthesis of 2'-deoxy-2'(s)-deuterio and 2'-deoxy-2'(r)-deuterio-β-d-nucleosides | |
US5750676A (en) | Process for preparing nucleosides with unprotected sugars | |
US5625057A (en) | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides | |
NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
WO2018113710A1 (zh) | β-核苷类化合物的制备方法 | |
CS276874B6 (cs) | l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití | |
Hancox et al. | Some reactions of 4′-thionucleosides and their sulfones | |
Kawana et al. | The facile synthesis of 2′-azido-2′, 3′-dideoxyadenosine. Preparative applications of the deoxygenative [1, 2]-hydride shift and β-elimination reactions of sulfonates with Mg (OMe) 2-NaBH4 | |
Aljarah et al. | Synthesis of 3′-deoxy-3′-C-methyl nucleoside derivatives | |
Hayakawa et al. | A Ribonolactone-Based Approach to the Synthesis of 1′-Carbon-Substituted Thymine Ribonucleosides | |
EP0301908B1 (en) | 1-(3,5-Di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentofuranosyl)thymine and the method of producing the same | |
Devine et al. | An efficient convergent synthesis of adenosine-5′-N-alkyluronamides | |
Kalinichenko et al. | Stereospecific Synthesis and Anti-HIV Activity of (Z) 2′-and (E) 3′-Deoxy-2′(3′)-C-(chloromethylene) Pyrimidine Nucleosides | |
EP2467391B1 (en) | Process for the preparation of cladribine | |
Krečmerová et al. | Preparation of 5-benzyluracil and 5-benzylcytosine nucleosides as potential inhibitors of uridine phosphorylase | |
JP5599078B2 (ja) | アデノシンテトラホスフェート化合物の製造法 | |
Holý | Acid-catalyzed migration of N 4-acyl groups in cytosine derivatives | |
SU937459A1 (ru) | Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов | |
Krečmerová et al. | Synthesis of 5-phenylcytosine nucleoside derivatives | |
EP0640091A1 (en) | Synthesis of nucleotide monomers | |
Lutz et al. | Synthesis and properties of 2, 2′-anhydro-N-3-lumazine nucleosides | |
RU2102399C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина | |
CA2481572A1 (en) | Method for synthesizing .beta.-l-5-fluoro-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidine(.beta.-l-fd4c) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020911 |