CS266314B2

CS266314B2 - Způsob výroby benzamidových derivátů

Info

Publication number: CS266314B2
Application number: CS83928A
Authority: CS
Inventors: Gosta L Florvall; Jan O G Lundstrom; Sten I Ramsby; Sven O Ogren
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1983-02-10
Publication date: 1989-12-13
Also published as: CS92783A2; CS266312B2; CS92683A2; CS266313B2; CS92883A2

Abstract

Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I, kde R2 a R2, stejné nebo různé, znamenají vodík, halogen nebo alkyl Ci_5, R2 znamená alkyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, A2 a/nebo A2 znamená Cj_g acyl a druhý značí Ci_5 alkyl nebo Cj-g acyl, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II, kde jj2, R2 a R2 mají shora uvedený význam a A2 a/nebo A2 znamená atom vodíku a druhý značí Cj_s alkyl, se sloučeninou obecného vzorce R-CO-C1, kde R znamená C1-5 alkyl, a vý sledná sloučenina se izoluje ve volné formě, popřípadě převede na svou sůl nebo izoluje ve formě stereoisomeíu. Produkty je možno používat k léčbě zvraceni, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu, které mají farmakologický účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.

Benzamidové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít k léčbě zvracení, pnychoHomnI1rkých onemocnění n psychiatrických poruch.

V US patentu č. 3 342 826 je popsán sulpirid jako sloučenina vzorce

Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii u pokusných zvířat.

V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorce kde

R³ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

r² a R³, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.

Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorce

s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I

kde r³ _a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,

CS 266 314 B2 .

B znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru,

2

A a/nebo A , znamená acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí, přijatelných z fyziologického hlediska nebo optických isomerů svrchu uvedených látek.

Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu a k léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště k léčbě psychóz, například schizofrénie. .

Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.

Nižší alkylovou skupinu v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl.

Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-CO-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.

* 12

První výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nebo alkyl, R³ znamená alkyl 12 nebo benzyl, popřípadě substituovaný a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl ve svrchu uvedeném významu.

Z této první podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž j 23

R znamená atom bromu nebo atom chloru, R znamená atom vodíku nebo atom bromu, R znamená 12 ethylovou skupinu a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl.

Druhou výhodnou podskupinou sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu 12 jsou látky obecného vzorce I, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, R³ znamená alkyl nebo benzyl, popřípadě 12 substituovaný a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl a druhý z těchto substituentů znamená acyl.

Z této druhé podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž 1 2 3 12

R znamená atom bromu, R znamená atom vodíku, R znamená ethyl, A znamená methyl a A znamená acetyl.

Třetí výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I, které je možno získat způsobem 12 podle vynálezu jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, 12 atom halogenu nebo alkyl, A a A jsou stejhé nebo různé a znamenají alkyl nebo acyl a

R³ znamená alkylovou skupinu, odlišnou od ethylové skupiny, nebo benzyl popřípadě substituovaný.

V této třetí podskupině sloučenin obecného vzorce I jsou výhodnými sloučeninami ty 1 21 látky, v nichž R znamená atom chloru nebo bromu, R znamená atom vodíku, A znamená methyl, 23

A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl nebo benzyl.

Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění ve formě racemických směsí forem (+) a (-), které se obvykle získají při syntéze. Tyto směsi je možno rozdělit na odpovídající enantiomery, které mohou být UŽ ty

CS 266 314 B2 jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enantiomerů 2-(aminomethyl)-1-alkyl/alkenylpyrroliinu se zbytkem kyseliny benzoové.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat ve volné formě nebo vo formě solí s notox.ickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí josu hydrobormidy, hydrochlorldy, loslály, sírany, sul Ionáty, soli kynollny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.

Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bud ve volné formě, nebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.

Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnostních % účinné látky, s výhodou 0,5 až 20 hmotnostních % pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.

Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou s kluznou látkou, například stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titaničitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména k odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.

Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóža, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový ' škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.

Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.

Kapalné přípravky pro perorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné látky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chuEové látky, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušEovadla.

Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních %. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a je možno je připravit v různých jednotlivých dávkách.

Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního me»™

CS 266 314 B2 podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg. ·

Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce

kde

R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,

R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, *

A a/nebo A , znamená acyl o 1 az 6 atomech uhlíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce

R² OA¹'

--CONHCH ’--LJ / \ ₂< Ř³

R¹ OA^Z kde

193

R , R', R mají svrchu uvedený význam, ·

2 ^z

A a/nebo A znamená atom vodíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce

R-CO-C1 kde

R znamená alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, s následnou izolací výsledného produktu ve volné formě, ve formě solí nebo ve formě stereoisomeru.

Sloučeniny, v nichž A¹ a/nebo A² znamenají acylový zbytek je možno získat reakcí s příslušným anhydridem kyseliny bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například benzenu nebo chloroformu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo při použití terciárního aminu jako rozpouštědla a/nebo katalyzátoru.

Meziprodukty

Cennými meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce

CS 266 314 B2 kde

R a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl ve svrchu uvedeném významu a

A a A stejné nebo různé znamenají alkyl nebo acyl ve svrchu uvedeném významu, za předpokladu, že v případě, že A 1 A znamenají alkyl, volí se 1 2 alkylových zbytků a za předpokladu, že R /R znamená atom vodíku, 121 a A /A znamená methyl, je substituent R odlišný od substituentu 12

A odlišný od substituentu A .

2

R a R ze skupiny kyanoatom chloru nebo bromu

R a současně je substituent

Meziprodukty, odvozené od kyseliny benzoové, je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce

následujícím způsobem:

a) v případě, že R a/nebo R znamená atom chloru nebo bromu, provádí se chlorace nebo bromace,

b) v případě, že R a/nebo R znamená atom fluoru, provádí se fluorace,

c) v případě, že R a/nebo R znamená alkyl, provádí se reakce s alkylhalogenidem.

Jakoukoli volnou kyselinu je možno převést na sloučeninu vzorce II esterifikací napříklač acylhalogenidem, anhydridem kyseliny, esterem kyseliny halogenmravenčí nebo dialkylkarbamylhalogenidem.

Zvláště výhodnými meziprodukty jsou následující dvě sloučeniny

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Přikladl

S-(_)-3,5-diethyl-N-(l-ethyl-2-pyrrolídinylmethyl)-6-methoxy-2~pivaloátbenzamid (FLB 428)

2,0 g (0,016 molu) chloridu kyseliny pivalové se přidá k roztoku 1,85 g (0,005 molu)

3,5-diethyl-N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy~6~methoxybenzamidhydrochloridu v 10 ml kyseliny trifluoroctové při 20 °C. Po 16 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří a odparek se smísí s 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Extrakcí etherem se získá 3,0 g surového esteru amidu, po krýstalizaci z hexanu se získá 2,1 g produktu o teplotě tání 99 až 100 °C.

CS 266 314 B2

Analýza pro ^C24^H38^N2°4 vypočteno: C: 68,87, H: nalezeno: C: 69,13, H:

Příklad 2

9,15, N: 6,69, O: 15,29 »

8,76, N: 6,63, O: 15,46 %

Následující příklady osvětlují způsob výroby farmaceutických prostředků β obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Pod pojmem účinná látka“, se rozumí sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu nebo její sůl, s výhodou N-ethyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin nebo jeho 3-brom-6-hydroxy-2-methoxysubstituovaný isomer.

Forma A - Kapsle z měkké želatiny

500 g účinné látky se smísí s 500 g kukuřičného oleje a směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 100 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.

Forma B - Kapsle z měkké želatiny

500 g účinné látky se smísí se 750 g arašídového oleje a výsledná směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 125 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.

Forma G - Tablety kg účinné látky se smísí s 20 kg kysličníku křemičitého (Aerosil). 45 kg bramborového škrobu a 50 kg laktózy se smísí s předem uvedenou směsí a směs se zvlhčí škrobovou pastou, připravenou z 5 kg bramborového škrobu a destilované vody, načež se směs granuluje tak, že se protlačí sítem. Vzniklý granulát se suší a protlačí sítem, nače;ž se ke granulátu přidají 2 kg stearanu hořečnatého. Takto získaná výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá má hmotnost 172 mg.

Forma D - šumivé tablety

100 g účinné látky, 140 g jemně rozptýlené kyseliny citrónové, 100 g jemně rozptýleného hydrogenuhličitanu sodného, 3,5 g stearanu hořečnatého a potřebné množství chuřových látek se smísí a výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.

Forma E - Tablety se zpomaleným uvolňováním účinné látky

200 g účinné látky se roztaví spolu s 50 g kyseliny stearové a 50 g karnaubového vosku. Získaná směs se zchladí a mele se na částice s průměrem nejvýš 1 mm. Takto získaná směs se smísí s 5 g stearanu hořečnatého a lisuje se na tablety o hmotnosti 305 mg. Každá z těchto tablet obsahuje 200 mg účinné látky.

Forma F - Injekční roztok

Injekční roztok je možno připravit z následujících složek:

Složka	množství
účinná látka	3,000 mg
pyrosiřičitan sodný	0,500 mg
edetát sodný	0,100 mg
chlorid sodný	8,500 mg
sterilní voda pro injekční použití do	1,00 ml

CS 266 314 B2 *

Farmakologické údaje

Celá řada prací se zmiňuje o tom, že antipsychotické působení neuroleptických látek jo nějakým způsobem ve vztahu ke snížení přenosu katecholaminu v mozku, které je způsobeno těmito látkami a jeňlě specifičtěji Jo spojeno n centrální blokádou receptorú dopaminu, a to v kůře a v podkorových oblastech mozku. Většina látek s antipsychotickým účinkem ovlivňuje několik dopaminových systémů v mozku. Je možno prokázat, že antipsychotický účinek může být spojen s blokádou receptorú dopaminu v podkorových a korových limbických strukturách, jak bylo popsáno v J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973 a Lancet, 6. listopadu 1976, str. 1 027, kdežto dobře známé extrapyramidové vedlejší účinky, vyvolané neuroleptickými látkami jsou způsobeny blokádou receptorú dopaminu v nitroneostriatálním dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Intern. J. Neurol. 6_, 27 až 45, 1967.

Je zřejmé, že existuje několik způsobů jak studovat blokádu receptorú dopaminu v mozku in vivo. Jedna z těchto metod je založena na schopnosti antipsychotických látek blokovat chování, které je vyvolané apomorfinem u krys. Je totiž známo, že apomorfin do určité míry působí stejně jako dopamin. Několik prací ukazuje dobrý soulad mezi blokádou receptorú dopaminu in vivo při apomorfinovém testu a mezi léčebným účinkem různých antipsychotických látek. Apomorfin vyvolává u krys a jiných zvířat typický syndrom, který spočívá v opakovaných stereotypních pohybech a v hyperaktivitě, která je pravděpodobně způsobena aktivací postsynaptických receptorú dopaminu v mozku, jak bylo popsáno v publikacích J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97 až 113, 1977. Stereotypní pohyby, například žvýkání, kousání nebo lízání jsou patrně vyvolány aktivací těch receptorú dopaminu, které jsou spojeny s neostriatálním dopaminovým systémem, jak bylo popsáno v publikaci J. Psychist. Res., 11, 1, 1974, kdežto zvýšené množství pohybů a hyperaktivita je patrně způsobena aktivací receptorú dopaminu, v mesolimbických strukturách, například v nucleus olfactorium, nucleus accumbens, to jest v mesolimbickém dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.

V řadě prací bylo prokázáno, že neuroleptické látky různé struktury blokují stereotypní pohyby po apomorfinu u krys a tato blokáda je ve vztahu k blokádě přenosu dopaminu, kterou je možno měřit biochemicky nebo neurofyziologickým způsobem. To znamená, že antiapomorfinový účinek je ve vztahu ke změnám metabolismu dopaminu, které jsou vyvolány neuroleptickými látkami, jak bylo popsáno v publikaci Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.

Práce, týkající se vazby dopaminu na receptorech podle publikace Life Science, 17, 993 až 1 002, 1976 a rovněž práce, týkající se antipsychotického účinku, jako Nature, 263, 338 až 341, 1976, dospívají k týmž výsledkům.

Metody

Krysy Sprague-Dawley, a to samci o hmotnosti 225 až 275 g byli pozorováni v klecích o délce 40 cm, šířce 25 a výšce 30 cm a jejich chování bylo zaznamenáváno 5, 20, 40 a 60 minut po podání apomorfinu. Očinné látky byly podány 60 minut před podáním 1 mg/kg apomorfinhydrochloridu, který byl podán podkožně do krku zvířat. Tato dávka a forma podání vyvolává dobrou odpověd a malou variaci v odpovědi. Mimoto apomorfin pri podkožním podání rovněž vyvolává reprodukovatelnou hyperaktivitu.

Těsně po injekčním podání byla zvířata uložena do klecí po jednom a stereotypní pohyby byly hodnoceny dvěma způsoby. Prvním způsobem byl modifikovaný způsob podle Costalla a Naylora (1973). Intenzita stereotypních pohybů byla hodnocena podle stupnice se stupni 0 až 3 následujícím způsobem:

žádná změna v chování ve srovnání s kontrolními pokusy při použití chloridu sodného

CS 266 314 B2

Cas od času se dostaví stereotypní pohyby, zejména kýchání

Kýchání je kontinuální

Kýchání je kontinuální, mimoto se dostavuje žvýkání, kousání a lízání.

I’odl·· diuli/'ho nyntěmn μοΓτΗ zvířat a hyporak I i ví tou je rozhodu jícím hodnocením. Každá skupina obsahuje 6 až 8 zvířat. Kontrolní pokusy jsou prováděny s chloridem sodným. ΚΟ,-θ jo v prvním systému hodnocení dávka, která sníží stereotypní pohyby na 50 % po dobu 60 minut. Při druhém způsobu hodnocení je ΕΟ^θ dávka, která snižuje na 50 % počet zvířat s hyperaktivitou po dobu 60 minut, flodnoty ΕΟ^θ se vypočítávají z křivek dávek a odpovědí metodou nejmenších čtverců ze čtyř až šesti užitých dávek při použití šesti až osmi zvířat na jednu dávku.

Výsledky

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly srovnávány S dříve známými látkami, jako jsou sulpirid (Life Science, 17, 1 551 až 1 556, 1975) a N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidin, (racemický i levotočivý), označený FLA 731 a FLA 731 (-). Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory receptorů dopaminu v mozku. Vzhledem k jejich schopnosti antagonizovat jak stereotypní pohyby, tak hyperaktivitu po apomorfinu je možno soudit, že tyto látky pravděpodobně blokují receptory dopaminu jak ve sterilní, tak v limbické oblasti, jak bylo popsáno v úvodu k farmakologickým zkouškám. Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu jsou zřejmé účinnější než dříve známé sloučeniny FLA 731 a FLA 731 (-) při inhibici apomorfinových účinků. Mimoto jsou daleko účinnější než antipsychotická látka sulpirid. Protože existuje vysoká statisticky významná korelace mezi blokádou účinku apomorfinu a klinickým antipsychotickým účinkem, jak bylo popsáno v Nature, 263, 338 až 341, 1976, je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu budou mít vysoký antipsychotický účinek i u lidí.

Tabulka I

Schopnost blokovat apomorfinem indukovanou hyperaktivitu a stereotypy

Sloučenina Struktura Blokáda účinku apomorfinu ED_5Q, /imol/kg i.p. . stereotypy hyperaktivita .

Sulpirid 203 50

FLA 731

FLA 731 (-)

FLA 797

FLA 797 (-)

5,60,83

1,10,22

0,380,035

CS 266 314 B2

Tabulka I pokračování

Sloučenina Struktura Blokáda účinku apomorfinu ED₅₍₎, /unol/kg i.p.

	πtor00typy	hypernkti
FLA	814	och₃		-	-
		y—conhch₂—
		Cl OH	1 c₂h₅
FLA	814 (-)			1,1	0,14
FIA	659	Br OH		-	-
		—conhch₂—	^'Ι'Γ
		Br OCHg	C2»5
FLA	659 (-)			2,3	0,40
FLA	901	oc₂h₅		3,4	1,1
		vy—conhch₂—
		Br OH	c₂h₅
FLA	908	OH		10	1,1
		/'O—conhch₂ —
FLA	870	Br OCH3	'T c₂h₅
		Cl OH
		v y—conhch₂—
FLA	870 (-)	Cl och₃	c₂h₅	2,4	0,11
FLA	903	och₃		0,53	0,28
		v y—conhch₂—	V
FLA	889	Br OCCH₃O	c₂h₅
		och₃
		ey—conhch₂—
FLA	889 (-)	Br OH__	čh₂ch₂ch₃	0,75	0,27

- Sloučeniny vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu byly také srovnávány se sulpiridem při stejných testech po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II dále.

CS 266 314 B2

Tabulka II

Schopnost blokovat účinky apomotfinu po perorálním podání u krysy

Sloučenina č. Εϋ^θ, /imol/kg p.o.

stereotypy hyperaktivita

797 (-)	22	3
814 (-)	25	4,4
901 (-)	34	3,0
659 (-)	12	3,2
Sulpirid	>586 '	>586

Jak je z tabulky II zřejmé, sulpirid ztrácí veškerou aktivitu. To je v protikladu s testovanými sloučeninami vyrobenými způsobem podle tohoto vynálezu, které jsou stále vysoce účinné i po orálním podání u krys.

Způsobem podle předchozích příkladů je možno ještě vyrobit následující sloučeninu:

při teplotě tání 156 °C za rozkladu.

Claims

P ft EDMÉT VYNÁLEZU

Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce

R² 0A¹

--CONHCH,—UJ kde _Rí 0_A3 ^r r³ a R², stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až

5 atomech uhlíku, r³ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru,

A¹ a/nebo A², znamená acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.

nebo solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce

Mř.

CS 266 314 B2 kde 12 3

R , R , R mají svrchu uvedeny význam,

A¹ a/nebo A^ znamená atom vodíku, druhý z těchto substltuentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, .

se sloučeninou obecného vzorce

R-C0-C1 kde

R znamená alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, · s následnou izolací výsledného produktu ve volné formě, ve formě solí nebo ve formě stereoisomeru.