JPS62283978A - トランス−ベンゾピラン−〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３発明の詳細な説明 オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン類はドー／！ミン作
用物質（ｄｏｐａｍｉｎｅ　ａｇｏｎｉｓｔ　）　　と
して最近「Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　、　ｊｊｊ
Ｌａ、　２８．５６７〜５７５に記載された。分割され
たモノフェノール系の２−アミノテトラリン類および１
．２，３，４．４ａ、５，６．１０’ｂ　−オクタヒド
ロベンゾ〔ｆ〕キノリン類並びにそれらの構造および立
体化学上の異性体は中枢に作用するシナプス前部および
後部のドー・ぞミン受容体の作用物質活性について研究
されている。

例えばとりわけ式 ％式％ 〜２２５に記載されている。

また１式 （式中Ｘは酸素または硫黄でおりそしてＲは水素、アル
キルまたはアリールアルキルである）テ表すれるベンゾ
−（ピラノおよびチオピラノ）−ピリジン類もヨーロッ
パ特許川原第１６１２１８号にシナプス前部のド一・ξ
ミン受容体作用物質として記載されている。

本発明のベンゾピラノオキサジン化合物はシナプス前部
のドーパミン受容体作用物質活性を有することが見出さ
れそしてそれ自体でパーキンノン病の治療にまたは例え
ば***病の治療における抗精神病剤として有用である。

従って本発明は式 （式中Ｒは水素、低級アルキルまたはアリール低級アル
キルであり、又はヒドロキシ、低級アルチル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはＲンジルオキシである）で表さ
れる化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩に関
する。

本発明はまた有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に
許容しうる酸付加塩を医薬的に許容しうる担体とともに
含有する医薬組成物にも関する。

本発明は、さらＫ・・ｔ−キンノン病または精神病例え
ば***病の患者に式Ｉの化合物またはその医薬的に許容
しうる酸付加珍；を含有する医薬組成物の有効量を単位
剤形で投与することからなる該疾患の治療法にも関する
。

式■の化合物において「低級アルキル」の用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状のアルキル
基を意味し、例としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第ニブチル、第三ブチル、アミル
、イソアミル、ネオはメチル、ヘキシル等ヲ挙げること
ができる。

「アリール低級アルキル」の用語は、「アリール」につ
いてはフェニルの定義を有するかまたは低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルによって置換された°フェニルの定義を有
して、前記の「低級アルキル」についての定義と組合わ
されたものである。該フェニル基はモノ−、ジーまたは
トリー置換されうるが、しかしモノ−またはジ置換され
るのが好ましい。

ハロゲンは弗素、塩累、臭素または沃素を表す。

低級アルコキシは前記の「低級アルキル」について定義
したように１〜６個の炭素原子を有する〇−低級アルキ
ルである。

本発明化合物によってシス−およびトランス−の両幾何
異性体の可能性が存在する。トランス−異性体の方が好
ましい。

本発明はまた、ラセミ混合物またはラセメート並びに個
々の光学異性体、エナンチオマーを生ずる１個の不斉炭
素原子を含有する。本発明化合物は知られた分割法によ
ってそれらの個々のエナンチオマーに分割され得、個々
のエナンチオマーを包含する。

本発明化合物は有機酸または無機酸で医薬的に許容しう
る酸付加塩を形成する。塩形成のために適当な酸の例と
しては塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等ヲ
挙げることができる。該塩は該遊離塩基形態を慣用法に
おいて十分量の所望酸と接触させることによって製造さ
れる。この遊離塩基形態はその塩形態を塩基で処理する
ことによって再生されうる。例えば希塩基水溶液を使用
することができる。このためには水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの冷
水溶液が適当である一０該遊離塩基形態は例えば極性溶
媒中の溶解度のよう々ある種の物理学的性質においてそ
れら個々の塩形態と幾分か異なるが、しかし該塩は本発
明の目的上、その他の点においてはそれら個々の遊離塩
基形態と等価である。

本発明化合物は非溶媒和並びに溶媒和された形態例えば
水和された形態で存在しうる。一般Ｋ例えば水、エタノ
ール等のような医薬的に許容しうる溶媒による溶媒和形
態は本発明の目的上非溶媒和形態と等価である。

式Ｉの化合物知ついての環系は以下のように即ち、本発
明の好ましい態様はＸが上記環系の７−または９−位に
結合されたヒドロキシ、アルコヤシまたはベンジルオキ
シである式１の化合物である。

別の好ましい態様はＲが水素、低級アルキルまたはフェ
ニル低級アルキルである式Ｉの化合物である。

さらに別の好寸しい態様はＲが水素、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチルまたはフェネチルでありそしてＸがメチル、メ
トキシ、ヒドロキシまたはフνオロでちる式１の化合り
勿であるかまたはその医薬的に許容しうろ酸付加塩であ
る。

特に価値があるのはＸが前述の定義を有しそしてＲがｎ
−プロ上０ルでちる式Ｉの化合物である。

顕著に価値のあるものｉ、ｔ、トランス−９−ヒドロキ
シ−３，４，４ａ、　１０ｂ−テトラヒドロ−４−プロ
ピル−２ａ、ｓＨ−（１）ベンゾピラノ［：４．３−ｂ
：ｌ　−１，４−オキサジンまたはその医薬的に許容し
うる酸付加塩である。

式１で表される本発明化合物は式 （式中ＸおよびＲは前述の定義を有する）の化合物を還
元しそして所望てよりＸが低級アルコキシまたはベンジ
ルオキシである得られた生成物を知られた方法によって
Ｘがヒドロキシでちる化合物に変換しそしてさらに所望
により知られた手段によって得られた遊離塩基をその医
薬的に許容しうる酸付加塩て変換することにより製造さ
れうる。

前記化学反応はそのアミド基を水素化物還元剤例えば水
素化アルミニウムリチウムまたはジボランで還元するこ
とからなる。該反応は標準的な無水溶媒例えばエーテル
類例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中
において知られた条件の下で行われる。

Ｘが低級アルコキシである式１の化合物をＸがヒドロキ
シである対応する化合物に変換したい場合、この反応は
好ましくは４０％臭化水素酸を用いて実施されついで中
和される。

Ｘが（ンジルオキシである式Ｉの化合物をＸがヒドロキ
シである対応する化合物に変換することも前記方法によ
って実施されうるが、しかし好ましくは例えば木炭上の
・ξラジウム触媒を用いて低圧力および低温度で接触水
素添加することにより行われる。

また式Ｈの中間体も新規であり、本発明の一部分を構成
する。それらは式 （式中ＲおよびＸは前述の定義を有する）の化合物ヲハ
ロアセチルハライド例え°ばクロロアセチルクロライド
と反応させてα−ハロアミド誘導体を生成し１次にこれ
を塩基で閉工λして式■の化合物を得ることによって製
造されうる。

弐■の出発物質は知られているかまたはもし新規ならば
「ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　２５，８５９
（１９７７）に記載され、以下の反応式 ％式％ によって説明される方法に従って既知の（ンゾピラノン
１から製造することができる。　　　・本発明化合物は
例えば精神***病のような精神病の治療用医薬として有
用庁新規化学物質である。

本発明化合物はドーパミン作用性ニューロンのファイア
リング速度（ｆｆｉｒｉｎｇ　ｒａｔｓ）を減少させそ
してドーパミン作用物ｇを示すドーパミン代謝産物を減
少させる。該化合物はそれ自体でまたノξ−キンンン病
の治療にも有用である。

即ち、例えば本発明の代表化合物であるトランス−９−
ヒドロキシ−３，４，４ａ、１０ｂ−テトラヒドロ−４
−プロピル−２！（，５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ−Ｃａ
、５−ｂ〕−１，４−オ＃　ｆジンはｖ−パミン作用性
ニューロンのファイアリング速度を有意に減少させそし
てド−パミン代謝産物を有意に減少させる。

本発明化合物は多種の経口および非経口剤形で調製され
かつ投与されうる。以下の剤形が弐■の化合物、それに
対応する医薬的に許容しうる塩またはかかる化合物およ
び（または）塩の混合物のいずれかを活性酸物として含
有しうることは当業者にとって自明のことである。

本発明によシ記載の化合物からの医薬組成物を調製する
のに、不活性な医薬的に許容しうる担体は固形物または
液体のいずれ〃・であることができる。固形製剤の例に
は粉剤、錠剤、分数性顆粒、カプセル、カシェ−および
上薬がある。

固形担体はさらに希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、Ｓ
Ｓａ剤、結合剤または崩解剤としても作用しうる１種ま
たはそれ以上の物質であることができ、それはまたカプ
セル化物質であることもできる。粉剤において担体は微
粉化活性化合物と混合される微粉化固形物である。錠剤
において活性化合物は必要な結合性質を有する担体と適
当な割合で混合されついで所望の形および大きさに成形
される。該粉剤および錠剤は５％または１０％〜約７０
％の活性成分を含有するのが好ましい。適当な固形担体
は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトース、はクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、
ココア脂等である。「製剤」の用語は活性成分（他の担
体を含有するがまたは含有しないで）が担体により取シ
囲まれておシ、それ故に担体と結合しているカプセルを
提供する担体としてのカプセル化物質による活性化合物
の製剤を包含することを意味する。同様にカシェ−も包
含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口
用に適した固形剤形として使用されうる。

液体製剤の例には溶液、懸濁液および乳液がある。−例
として非経口注射用の水または水−プロピレングリコー
ル溶液を挙げることができる。液体製剤はまたポリエチ
レングリコール水溶液に溶解した溶液状態で処方されう
る。経口用に適した水溶液は活性成分を水に溶解しつい
で所望により適当な着色剤、香味剤、安定化剤および濃
化剤を加えることにより調製されうる。

経口用に適した水性懸濁液は微粉化活性成分を粘稠性物
質即ち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他の
周知懸濁剤とともに水中に分散させることにより調製さ
れうる。

該製剤は単位剤形でおるのが好ましい。このような形態
において製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与
量に細分される。該単位剤形は包装された製剤であるこ
とができ、このパッケージは製剤の別々の量を含有して
おり１例えばバイアルまたはアンプル中に包装された錠
剤、カプセルおよび粉剤であることができる。

該単位剤形は−また１個のカプセル、カシェ−もしくは
錠剤それ自体であることもできるかまたはこれらの包装
された形態のうちの任意の適当数であることができる。

製剤の単位投与量中における活性化合物の量は個々の適
用および活性成分の効力に従って１１Ｎ１〜１００ηで
変化しまたは調整するのがよい。

抗精神病剤としての治療用では本発明の製薬法で使用さ
れる化合物は１８当たりＩＫ４につき約０１ｑ〜約１０
ＩＩｑの初期投与量で投与される。

１８当たりの投与量範囲は１にｇ当たり約１．０■〜約
１０Ｍ？であるのが好ましい。

しかしながら、該投与量は患者の要求、治療する状態の
程度および用いる化合物によって変化されうる。個々の
状態に関する適切な投与量の決定は当業者ならば容易に
できるであろう。

一般に、治療は該化合物の最適投与量以下のより少ない
投与量から開始される。その後、該投与量は一定の情況
の下でｉ＆適効果が達成されるまで少しずつ増加される
。便宜上、１８の全体の投与量は所望に゛よシその日の
うちにいくつかの部分に分けそして投与してもよい。

以下に本発明化合物のよシ好ましい製造法を説明するが
、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例　１ トランス−９−メトキシ−３，４，４ａ、１Ｑｂ−テト
ラヒドロ−４−プロピル−２Ｆ１，５Ｈ−（１）ベンゾ
ピラノ−（４，３−１：＋１−１．４−オキサジン窒素
下、７５１１１ｔのテトラヒドロフランに溶解した３り
（０，０１１モル）のトラフ　スー４ａ、１０ｂ−ジヒ
ドロー９−メトキシ−４−プロピル−２Ｅ［、５Ｈ−〔
１〕ばンゾピラノ［４，３−１：＋］　−１，４−オキ
サジン−３−４Ｈ−オンの攪拌溶液にＮａＢＨａ　（１
，６ｆ、０．０ａモル）を加えついで５．６９　（（１
，０４モル）の三弗化硼素エーテラートをゆつくシ滴加
した。

室温で一夜攪拌後５−の酢酸を徐々に加えることにより
過剰の試薬を破壊した。ＴＨＦの大部分を蒸発させ、１
５０−のジクロロメタンにより置き換えた。この混合物
を７０−の３Ｎ水酸化ナトリウムとともに攪拌した。有
機層を分離し、プラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾
燥させついで溶媒を真空中で蒸発させた。残留物（６１
）を２０Ｘインプロパツール性ＦｉＣＱでの処理および
酢酸エチルでの希釈によりその塩酸塩として結晶化させ
た。この塩は２５０〜２５５℃で融解する。

実施例　２ Ｘが７−エトキシ、９−フルオロ、７，８−ジメチルお
よび８，１０−ジメチルである式■の化合物を実施例１
に記載の操作により還元して式ｒに対応する化合物を得
た。

実施例　３ トランス−９−ヒドロキシ−３，４，４ａ、１０ｂ−テ
トラヒドロ−４−プロピル−２１（，５Ｈ−〔１〕ばン
ゾピラノ−［：４，３−ｂ］−オキサジン実施例１の生
成物４２（α０１５モル）を３００−のジクロロメタン
に溶解した溶液を５℃に冷却し、窒；；下において８Ｆ
（０，０３モル）の三臭化硼素を攪拌しながら滴加した
。５℃で１時間ついで２５℃で２．５時間攪拌を続けた
。この攪拌混合物に８０−の６Ｎ水酸化アンモニウムを
加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させそして
溶媒を蒸発させた。黒ずんだ残留物を７０艷の１Ｎ水酸
化ナトリウム中に溶解し、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）で処理
しついで濾過した。ｐ液を濃ＦｉＣＱで酸性にしついで
〆１をバッファーで８に調整した。混合物を濾過して１
．２りの吸湿性茶色固形物を集めた。粗生成物はこの塩
酸塩を２０Ｘインプロパツール性ＦｉＣＱおよび酢酸エ
チルから結晶化させることにより精製された。０．３　
ｆ　、融点２２０℃（分解）。

同様にしてトランス−７−ヒドロキシ−３，４゜４ａ、
１０ｂ−テトラヒドロ−４−プロピル−２ＥＩ、５Ｈ−
〔１〕ベンゾピラノ−（ａ、３−ｂ〕が実施例２に対応
する７−エトキシ化合物の開裂により得られた。

実施例　４ トランス−４ａ、１０１）−ジヒドロ−４−プロピル−
２ａ、５Ｉ（−［：１〕−ベンゾピラノ（：４．３−ｂ
：］　−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンの一般
的製法２００−のジクロロメタン中における５Ｊ（０，
０２モル）ノドランス−５，４−−、；ヒドロ−６−メ
トキシ−３−（プロピルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オール塩酸塩および５２の水酸化ナトリウム
を含有する４０−の水の攪拌混合物にクロロアセチルク
ロライド（４り、（１，０４％）を滴加した。２５℃で
２時間攪拌後この混合物を１００−の水で希釈した。有
機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）ついで蒸発さ
せてエーテルからの処理後、融点１１６〜１１８℃であ
る中間体クロロアセトアミ−、トランス−２−クロロ−
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−４−ヒ−ロキシ−６−メトキ
シ−２ａ−１−＜ンゾピラノー３−イル）−１１−プロ
ピルアセトアミドを得た。

上記りｏ　ｏ　７　＊　）　７ミト’　（５，５ｙ、　
０．０１７５％＃）を２００−の２−プロ、ｏノールに
溶解りつぃで２ｄの水中に溶解した１Ｆの水酸化カリウ
ムの溶液で滴下処理した。２５℃で２時間攪拌した後に
混合物を５ｔｎｔの２０％イソプロパツール性［（ＣＱ
で処理しついで真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃ
Ｑ２中に溶解し、水洗しそして溶媒を蒸発させて９−位
にメトキシ基を有する前記の標記化合物４．８ＳＦ（９
３Ｘ）を得た。融点１１８℃（エーテルから）。

実施例　５ ２．６−シヒドロー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
からのトランス−３，４−ジヒｌ−＃ｒ：！−３−（プ
ロピルアミン）−２Ｈ−１−ペン／ピラン−４−オール
の一般的製法 Ｈ ■ 説明上、Ｘは６−メトキシでありそしてＲ［プロピルで
ある。

（ａ）　　臭化第二銅（２５ｙ）の酢酸エチル溶液（１
２５−）を還流し、攪拌し、ついでそれに１２５−のク
ロロホルムに溶解した１６Ｆ（α０９モル）の２，３−
ジヒ）；’ｏ−６−メトキシ−４　Ｆｌ　−１−ニア　
ソピランー４−オンの溶液を滴加した。還流下に２時間
攪拌した後混合物を濾過しそしてｐ液を真空中で蒸発さ
せた。残留物をジクロロメタン中に取り入れついで過剰
の臭素塩がなくなるまで亜硫酸水素す）　ＩＪウム水溶
液で洗浄した。有機溶液を真空中で蒸発させて２０．５
ｆの３−プロモー２，３−ジヒドロ−６−メドヤシー４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得た。

（ｂ）前記（ａ）における化合物１４．３ｆ（０，０５
５モル）を７５ｔＰｔのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）　Ｋ　溶解した溶液を攪拌しなから４’ｆ（０，０６
モル）のアジ化ナトリウムで処理した。穏和な発熱が起
って４５℃になった。さらに４０〜４５℃で１時間攪拌
後混合物を３００−の水中に注いだ。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、溶媒を蒸発させて１０５Ｆ（９５％）
の５−アミノ−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−４−
オンを得た。融点９８〜１００℃（酢酸エチル−石油エ
ーテルから）。

（Ｃ）　　前記（１））に記載の化合物ａ５ｆ（α０４
４％ル）を１５０−のジクロロメタンおよび８−のトリ
エチルアミンに溶解した溶液を２０〜２５℃ておいて５
ｆ（Ｉ］、０５モル）のプロピオニルクロライド′で滴
下処理した。−夜放置後混合物を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液とともに攪拌し念。有機層を分離し、乾燥さ
せ（Ｍｇ５Ｏａで）ついで蒸発させて６．８ｆ（６８％
）のＮ−（６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル）プロパンアミドを得た。

仁）前記（Ｃ）に記載の化合物６．５９（０，０２６モ
ル）を２００艷のエタノールに懸濁した攪拌懸濁液に１
０ｙ（１２５モル）の水素化硼素ナトリウムを分割して
加えた。２５℃で２０時間攪拌した後にこの溶液を濃縮
し、３００−のジクロロメタンおよび２００−の１Ｎ水
酸化ナトリウムで希釈した。

有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＥ３０４で）ついで真
空中で蒸発させて６ｆ（９０％）のトランス−Ｎ−（３
，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２日
−１−ベンゾピラン−３−イル）プロパンアミド゛を得
た。

（ｅ）　　窒素下、前記（ｄ）に記載の化合物１１（０
，０５モル）を２００ｍ／のテトラヒドロフランに溶解
した攪拌溶液に水素化硼素ナトリウム（６Ｆ、０．１５
モル）を分割して加えた。続いてこれに２１ｆ（０，１
５モル）の三弗化硼素・エーテラートを滴加した。２５
℃で１８時間攪拌後この混合物を約１５−の酢酸で処理
し、真空中で濃縮した。残留物を６００１１のジクロロ
メタンおよび１５０−の５Ｎ水酸化ナトリウムの混合物
中で０．５時間攪拌した。有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏａ
で乾燥させそして溶媒を真空中で蒸発させて１０．４Ｆ
の固形物を得、これを・ｒンプロパノール性Ｈ（４およ
び酢酸エチルカラトランス−３，４−）ヒドロ−６−メ
トキシ−３−（プロピルアミン）−２Ｈ−１−ペンダピ
ラン−４−オールの塩酸塩として結晶化させた。９．９
　ｆ　（７１％）、融点１８５℃（綱）。

％肝ｆｌｉ人　　ワーナーーランパート・コンパニー外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは水素、低級アルキルまたはアリール低級アル
   キルであり、Ｘはヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
   コキシ、ハロゲンまたはベンジルオキシである）で表さ
   れる化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｒが水素、低級アルキル、フェニル低級アルキルま
   たはフェニルが低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによつて置
   換されているフェニル低級アルキルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３）Ｘが７−または９−位にあるヒドロキシ、アルコキ
   シまたはベンジルオキシである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４）Ｒが水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキ
   ルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５）Ｒが水素、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはフェネ
   チルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）Ｘがヒドロキシ、メチル、メトキシまたはフルオロ
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７）Ｒが水素、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはフェネ
   チルでありそしてＸがヒドロキシ、メトキシまたはベン
   ジルオキシである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ８）Ｒがｎ−プロピルである特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ９）Ｒがｎ−プロピルである特許請求の範囲第７項記載
   の化合物。 １０）トランス−９−ヒドロキシ−３，４，４ａ，１０
   ｂ−テトラヒドロ−４−プロピル−２Ｈ，５Ｈ−〔１〕
   −ベンゾピラノ〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジンで
   ある特許請求の範囲第９項記載の化合物またはその医薬
   的に許容しうる酸付加塩。 １１）抗精神病上有効な量の、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を医
   薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医
   薬組成物。 １２）精神病の患者に単位剤形の特許請求の範囲第１１
   項記載の組成物を投与することからなる精神病の治療法
   。 １３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは水素、低級アルキルまたはアリール低級アル
   キルであり、Ｘはヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
   コキシ、ハロゲンまたはベンジルオキシである）で表さ
   れる化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩の製
   造において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を水素化物還元剤で還元しそして所望によりＸ
   が低級アルコキシまたはベンジルオキシである式 I の
   化合物を知られた方法によつてＸがヒドロキシである化
   合物に変換しついでさらに所望により式 I の化合物の
   遊離塩基をその医薬的に許容しうる酸付加塩に変換する
   ことからなる前記式 I の化合物の製法。 １４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒは水素、低級アルキルまたはアリール低級アル
   キルであり、そしてＸはヒドロキシ、低級アルキル、低
   級アルコキシ、ハロゲンまたはベンジルオキシである）
   で表される化合物。 １５）Ｒが水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル
   であるかまたはフェニルが低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
   によつて置換されているフェニル低級アルキルである特
   許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６）Ｒが水素、低級アルキルまたはフェニル低級アル
   キルでありそしてＸがヒドロキシ、メチル、メトキシま
   たはフルオロである特許請求の範囲第１４項記載の化合
   物。 １７）Ｒがｎ−プロピルである特許請求の範囲第１６項
   記載の化合物。 １８）トランス−４ａ，１０ｂ−ジヒドロ−６−メトキ
   シ−４−プロピル−２Ｈ，５Ｈ−〔１〕−ベンゾピラノ
   〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オ
   ンである特許請求の範囲第１７項記載の化合物。