CS261240B2 - Method of carbapeneme derivatives production - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby karbapenemových antibiotik nesoucích v poloze substituent obecného vzorce ve kterém

představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku,

znamená popřípadě substituovaný alifatický, cykloalifatický, cykloalifaticko-alifatický, arylový, aralifatický, heteroarylový, heteroaralifatický, heterocyklylový nebo heterocyklyl-alifatický zbytek a představuje dusík obsahující aromatický heterocyklus navázaný na alkylenovou skupinu A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu a kvarternizovaný substituentem .

Choung J. Kim popsal přípravu karbapenemových antibiotik obecného vzorce I ve kterém

(I)

R° znamená atom vodíku a r! představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v Části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická Část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinu, atomy halogenů, zbytky vzorce

-OR³,

O

II 3 4

-OCNR^JR⁴

O

II 3 4 -CNR^R

O

II 3 4 -NHCNR R

3II

R CNR

-co₂r³ =0

O

H 3 •0CR^J

II -SR

II -SR

II о

-CN

О зР

-NR S-R li O

-OP(O)(OR³)(OR⁴)

4

-nr^jco₂r·

-N°2 v nichž

R³ a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová Část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pěti- nebo šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a · 3

R má význam uvedený výše pro R s výjimkou vodíku, nebo společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, r5 znamená popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou Či cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy v heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž shora uvedené popřípadě substituované zbytky ve významu symbolu R⁵ nesou jeden až tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, atomem fluoru či chloru, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky vzorce

-oco₂r³

-OCOR³

-OCONR³R⁴

O

-oxo

4 -NR^JR

R°C0NR 34

-NR COjR

4

-NR CONR R

O

-s°₃ ^r3

-co₂r^3v

4

-CONR^JR

-CN nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, 3 3 43 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -OR , -NR R ,. -SO-R ,

3 4 3 4 93

-CO~R a -CONR R , přičemž symboly R , R a R ve zbytcích ve významu substituentů symbolu R mají shora uvedený význam, nebo R⁵ může být navázán na zbytek.

o⁺v jiné poloze kruhu za vzniku kondenzovaného heterocyklického nebo heteroaromatického kruhového systému, který může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, r!5 představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, kde heteroatom nebo heteroatomy ve shora uvedených heterocyklických částech jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části napojené na tyto heterocyklické části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupiny, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupinu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, přičemž alkylové části ve shora jmenovaných substituentech obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,

A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku, anionický náboj nebo běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce s tím, že znamená-li R atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen iont vyrovnávající náboj, a znamená popřípadě substituovaný mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující v kruhu alespoň jeden atom dusíku, kterýžto kruh je navázaný na zbytek A uhlíkovým atomem v kruhu a obsahuje v kruhu atom dusíku kvarternizovaný skupinou R^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, postupem podle následujícího reakčního schématu:

R°-L

---------->

(IV)

HS-A--θί

------------->

-X'

(ΙΊ případné odštěpení chránící skupiny

(I)

Následující modifikace reakčního schématu popisuje výhodnou variantu shora popsaného postupu.

odštěpení chránící skupiny --------------------->

(II)

соон (На)

(la)

Shora popsaný postup se provádí tak, že se výchozí materiál obecného vzorce III nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, s cca ekvimolárním množstvím činidla obecného vzorce R°-L, v němž L znamená odpovídající odštěpitelnou skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo jiné známé a běžně používané odštěpitelné skupiny, tedy například s anhydridem p-toluensulfonové kyseliny, anhydridem p-nitrobenzensulfonové kyseliny, anhydridem 2,4,6-triisopropylbenzensulfonové kyseliny, anhydridem methansulfonové kyseliny, anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, difenylchlorfosfátem, toluensulfonylchloridem, p-brcmbenzensulfonylchloridem apod. Reakce sloužící к zavedení odštěpitelné skupiny do polohy 2 meziproduktu obecného vzorce III se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod., při teplotě zhruba od -20 °C do +40 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C.

Odštěpitelnou skupinou L v meziproduktu obecného vzorce IV může být rovněž halogen, který se zavádí reakcí meziproduktu obecného vzorce III s halogenaČním činidlem, jako se sloučeninou (CgHg)₃₽C1₂, (C₆H₅)₃PBr₂, (C₆H₅O)₃PBr₂, oxalylchloridem apod., v rozpouštědle, jako v dichlormethanu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu apod., v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod. Meziprodukt obecného vzorce IV lze popřípadě izolovat, účelně se však používá pro následující reakční stupeň bez izolace nebo čištění.

Meziprodukt obecného vzorce IV se v dalším stupni převádí běžnou substituční reakcí na meziprodukt obecného vzorce II. Tak je možno meziprodukt obecného vzorce IV podrobit reakci zhruba s ekvimolárním množstvím heteroaralkylmerkaptanu obecného vzorce

HS-A'—Ql ve kterém

A

O představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku a znamená mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklus obsahující v kruhu kvarternizovatelný dusík, kterýžto heterocyklus je navázán na zbytek A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu, v inertním organickém rozpouštědle, jako v dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu, v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, hydrogen261240 uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo 4-dimethylaminopyridinu. Teplota při této substituční reakci nehraje rozhodující úlohu, s výhodou se však pracuje při teplotě v rozmezí zhruba od -40 °C do 25 °C. Nejúčelněji se reakce provádí za chlazení, například při teplotě zhruba od 0 °C do -10 °C.

Kvarternizace dusíkového atomu v kruhu heteroaralkylového zbytku meziproduktu obecného vzorce II se provádí tak, že se tento meziprodukt obecného vzorce II nechá v inertním organickém rozpouštědle reagovat s nejméně ekvivalentním množstvím (zhruba až do 50% molárního nadbytku) alkylačního činidla obecného vzorce

ve kterém

X' má shora uvedený význam a představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (chloru bromu nebo jodu, nejvýhodněji jodu) nebo zbytek esteru příslušné sulfonové kyseliny, jako zbytek esteru kyseliny methansulfonové, toluensulfonové nebo trifluormethansulfonové.

Jako příklady vhodných nereaktivních organických rozpouštědel pro tuto reakci se uvádějí chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimethylsulfoxid a dimethylformamid. Reakční teplota při této alkyláci nehraje rozhodující úlohu. S výhodou se tato teplota pohybuje zhruba od 0 °C do 40 °C, přičemž nejúčelněji se pracuje při teplotě místnosti.

Meziprodukt obecného vzorce I* obsahuje vyrovnávající iont X' (odvozený například od použitého alkylačního činidla), který je možno v tomto stupni nebo v pozdějším reakČním stupni, tj. po odstranění chránicí skupiny, nahradit jiným vyrovnávajícím iontem, například takovým, který je z farmaceutického hlediska přijatelnější. Tato náhrada se provádí obvyklým způsobem. Alternativně je možno vyrovnávající iont odstranit v průběhu odštěpování chránicí skupiny.

*

Chránicí skupinu R karboxylové funkce ve sloučenině obecného vzorce I* je možno odštěpit obvyklými postupy, jako solvolysou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. Používá-li se chránicí skupina odštěpitelná katalytickou hydrogenací, jako p-nitrobenzylová, benzylová, benzhydrylová nebo 2-naftylmethylová skupina, je možno na takovýto meziprodukt obecného vzorce I* ve vhodném rozpouštědle, jako ve směsi dioxanu, vody a ethanolu, ve směsi tetrahydrofuranu, vodného monohydrogenfosforečnanu draselného a isopropanolu, apod. působit v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paladia na uhlí, hydroxidu paladnatého, oxidu platičitého apod., při teplotě od 0 do 50 °C po dobu zhruba 0,24 až 4 hodiny působit '

vodíkem za tlaku 0,1 až 0,4 MPa. Pokud R představuje například o-nitrobenzylovou skupinu, je možno takovouto skupinu odštěpit rovněž fotolysou. Takové chránicí skupiny, jako 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, je možno odštěpit mírnou redukcí zinkem. Allylovou chránicí skupinu lze odštěpit za použití katalyzátoru tvořeného směsí sloučeniny paladia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo diethyletheru. Obdobně je možno jiné běžné chránicí skupiny karboxylové funkce odštěpit metodami známými z dosavadního stavu techniky. Konečně pak, jak je již uvedeno výše, je možno ty sloučeniny obecného vzorce I*, v němž R představuje fyziologicky hydrolysovatelné esterový zbytek, jako acetoxymethylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, indanylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu apod., aplikovat pacientovi přímo, tedy bez odštěpování chránicí skupiny, protože takovéto estery se hydrolysují in vivo za fyziologických podmínek.

Shora popsaný postup má některé nevýhody. Tak například popisovaný způsob probíhá přes několik reakčních stupňů, jejichž počet by bylo výhodné snížit. Rovněž celkový výtěžek reakce je velmi nízký a kvarternizační stupeň se provádí až se samotnou karbapenemovou sloučeninou. Bylo by žádoucí mít к dispozici nový způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, který by

1) zahrnoval méně reakčních stupňů,

2) dával vyšší výtěžky,

3) umožňoval nejprve přípravu kvarternizovaného aminu a pak jeho napojení na karbapenemové jádro v pozdějším stupni syntézy a

4) umožňoval snadnější přípravu kvarterních aminových produktů ze široké palety aminů, tj. i ze stéricky bráněných aminů a z aminů s nízkými hodnotami pK^.

V souladu s tím popisuje vynález nový způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I

(I) re kterém

7« znamená atom vodíku a představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinu, atomy halogenů, zbytky vzorce

-OR³,

O ti 3 4

-OCNR R

О

o

-S-NR³R⁴ Á

Ь 3 4 -NHCNR^JR* o

3^M 4 1TCNR -co₂r³ =0

O

II 3 •OCR^J

-SR³

O

I 9 •SR*

O ¹¹ 9 SR*

II o

-CN ^N3 •OSO₃R³

O

Λ 9 -OS-R*

II o

-NR³S-R⁹ II O

OP(О) (OR³) (OR⁴)

-NR³C=NR⁴

-nr³co₂r⁴

V nichž

4

R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až Čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

4

R a R společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pěti- nebo šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a

má význam uvedený výše pro R³ s výjimkou vodíku, nebo společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, znamená popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou či cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická Část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy v heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž shora uvedené popřípadě substituované zbytky ve významu symbolu R⁵ nesou jeden až tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, atomem fluoru či chloru, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky vzorce

-OCOR³

-OCONR³R⁴

О ¹¹ 9

-OS-R

II

О

-0X0

R³CONR⁴-nr³co₂r⁴

-NR³CONR³R⁴

O

O

-S°₃R³ “^CO2^r3 -CONR³R⁴'

-CN nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu,

3 43 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -OR , -NR R , -SO_R ,

3 4 3 4 9

-C0₉R a -CONR R , přičemž symboly R , R a R ve zbytcích ve významu ^z5 substituentů symbolu R mají shora uvedený význam, nebo R³ může být navázán na zbytek v jiné poloze kruhu za vzniku kondenzovaného heterocyklického nebo heteroaromatického kruhového systému obsahujícího do 10 členů kruhu, který může obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík,

představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou alkenylovou či alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až

	6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklyLaikyLovou skupinu, kde heteroatom nebo heteroatomy ve shora uvedených heterocyklických částech jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části napojené na tyto heterocyklické části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupiny, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupinu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, přičemž alkylové části ve shora jmenovaných substituentech obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,
A	znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2	znamená atom vodíku, anionický náboj nebo běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce definovanou níže s tím, že 2 - znamená-li R atom vodíku nebo chránící skupinu, je rovněž přítomen iont vyrovnávající náboj, a
-θ+_	znamená pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující popřípadě kromě kvarternizovaného dusíkového atomu ještě 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík a síru, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované fenylovou skupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a karbamoylovou skupinu, kterýžto kruh je navázaný na zbytek A uhlíkovým atomem v kruhu a obsahuje v kruhu atom dusíku kvarternizovaný skupinou R , ,

a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného

vzorce IV	.· „f --yVL # ^COOR2
ve kterém	0
R1, R8 a R15	mají shora uvedený význam,
R2'	představuje běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce a
L	znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, jako toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo atom halogenu,

nechá reagovat s thiolem obecného vzorce VII

HS-A —θ⁺-κ⁵ _χve kterém

A a zbytek —í—N⁺-R⁵ mají shora uvedený význam a (VII)

X představuje vyrovnávající aniont, ve kterém v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemové sloučeniny obecného vzorce 1'

COOR² mají shora uvedený význam, z něhož se pak popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové 2 '

R za vzniku odpovídající volné sloučeniny obecného vzorce I upotřebitelné soli.

funkce ve významu symbolu nebo její farmaceuticky

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají meziprodukty obecného vzorce VII.

Karbapenemové deriváty obecného vzorce I jsou účinnými antibakteriálními činidly nebo meziprodukty použitelnými к přípravě takovýchto činidel.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují karbapenemové jádro vzorce

a lze je tedy pojmenovávat jako deriváty l-karba-2-penem-3-karboxylové kyseliny. Alternativně je možno shora uvedené látky považovat za sloučeniny obsahující základní strukturní jádro vzorce *

a pojmenovávat je jako deriváty 7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o] hept-2-en-karboxylové kyseliny. I když vynález zahrnuje sloučeniny s relativní stereochemií protonů v polohách 5 a 6 jak cis tak trans, mají nicméně výhodné sloučeniny stereochemií 5R,6S(trans), jako je tomu v případě thienamycinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být nesubstituované v poloze 6 nebo mohou být v této poloze substituovány substituenty popsanými výše pro jiné karbapenemové deriváty.

1

Konkrétněji řečeno může R znamenat atom vodíku a R může představovat atom vodíku nebo některý ze substituentů uvedených například ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu 8 1

č. 38 869 (viz definici Κθ) · Alternativně mohou R a R společně tvořit alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou například hydroxyskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž nesubstituované v poloze 1 (R¹⁵ = H) nebo být v této poloze substituované substituenty popsanými dříve pro jiné karbapenemové deriváty. Konkrétněji řečeno může R znamenat atom vodíku nebo libovolný jiný ze substituentů polohy 1, odlišných od atomu vodíku, popsaných například ve zveřejněné evropské přihlášce 1 2 vynálezu č. 54 917 (viz definici R nebo R v citované přihlášce) nebo v americkém patentovém spisu č. 4 350 631. Mezi výhodné substituenty odlišné od atomu vodíku, ve významu symbolu R¹⁵, náležejí alkylové skupiny s 1 az 6 atomy uhlíku, nej výhodněji methylová skupina, dále fenylová skupina a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Substituent R¹^, odlišný od vodíku, může být bud v konfiguraci alfa nebo beta a vynález zahrnuje jak individuální alfa- a beta-isomery, tak i jejich směsi.

Jednotlivé obecné výrazy ve významu symbolů R¹, R⁸ a R¹⁵ mají následující významy:

a) Alifatické alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 a nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Pokud tyto skupiny tvoří součást složitějších substituentů, například cykloalkylalkylových, heteroaralkylových nebo aralkenylových substituentů, obsahují v takovýchto případech alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s výhodou 1 až 6, nejvýhodněji 1 až atomy uhlíku.

b) Výrazem heteroaryl se míní mono-, bi- a polycyklické aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pěti- nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako kruh thienylový, furylový, thiadiazolylový, oxadiazolylový, triazolylový, isothiazolylový, thiazolylový, imidazolylový, isoxazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, pyrrolylový, pyrazolylový apod.

c) Výraz heterocyklyl zahrnuje monc-, bi- a polycyklické nasycené nebo nenasycené nearomatické heterocyklické zbytky obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, s výhodou pěti- nebo šestičlenné heterocyklické zbytky, jako zbytek morfolinylový, piperazinylový, piperidylový, pyrazolinylový, pyrazolidinylový, imidazolidinylový, imidazolinylový, pyrrolinylový, pyrrolidinylový apod.'

d) Halogeny se míní chlor, brom, fluor a jod, s výhodou chlor, fluor nebo brom.

Výrazem běžná snadno odštěpitelná chránící skupina karboxylové funkce se míní známá esterová skupina, kterou je možno použít к chránění karboxylové funkce během níže popsaných chemických reakcí, s kterou je možno, je-li to žádoucí, odštěpit metodami nezpůsobujícími žádné významnější destrukce zbývající části molekuly, například chemickou nebo enzymatickou hydrolýzou, působením chemických redukčních činidel za mírných podmínek, ozařováním ultrafialovým zářením nebo katalytickou hydrogenací. Jako příklady těchto esterových chránících skupin se uvádějí skupina benzhydrylová, p-nitrobenzylová, 2-naftylmethylová, allylová, benzylová, trichlorethylová, silylová, jako trimethylsilylová, fenacylová, p-methoxybenzylová, acetonylová, o-nitrobenzylová, 4-pyridylmethylová a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová nebo terč.butylová. Do rozsahu těchto chránících skupin spadají ty, které se hydrolyzují za fyziologických podmínek, jako skupina pivaloyloxymethylová, acetoxymethylová, ftalidylová, indanylová a methoxymethylová. Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxylové funkce jsou p-nitrobenzylová skupina, kterou lze snadno odštěpit katalytickou hydrogenolysou a allylová skupina, kterou je možno odštěpit reakcí katalyzovanou tetra (trifenylfosfin)paladiem.

Mezi zhora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli náležejí netoxické adiční soli s kyselinami, například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou apod., a soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou vinnou, kyselinou fumarovou, kyselinou mandlovou, kyselinou askorbovou, kyselinou mléčnou, kyselinou glukonovou a kyselinou jablečnou. Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve formě adičních solí kyselinami, je možno znázornit obecným vzorcem (R = vodík nebo chránící skupina)

8 r1S 4+V	/S-А-θΙ+-Η5 X~
o/	4COOR2 *

kde X představuje aniont kyseliny. Aniont X je možno volit tak, aby se získala farmaceuticky upotřebitelná sůl pro terapeutickou aplikaci, v případě intermediárních sloučenin obecného vzorce I však může X znamenat rovněž toxický aniont. V takovémto případě je možno tento iont následně odstranit nebo nahradit farmaceuticky upotřebitelným aniontem za vzniku účinného finálního produktu vhodného pro terapeutické použití. Jsou-li ve zbytku R¹ nebo v substituentu R⁵ na zbytku přítomny kyselé nebo zásadité skupiny, mohou sloučeniny podle vynálezu rovněž tvořit na těchto funkčních skupinách vhodné soli s bázemi nebo kyselinami. Jedná se například o adiční soli s kyselinami v případě bázických skupin a o soli s kovy (například se sodíkem, draslíkem, vápníkem a hliníkem), amonné soli a soli s netoxickými aminy (například s trialkylaminy, prokainem, dibenzylaminem, 1-efenaminem, N-benzyl-beta-fenethylaminem, N,N'-dibenzylethylendiaminem apod.) v případě kyselých skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku, anionický náboj nebo esterovou skupinu hydrolyzovatelnou za fyziologických podmínek, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou užitečné jako antibakteriální Činidla. Zbývající sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty, které je možno na výše zmíněné biologicky aktivní sloučeniny převést.

V souhlase s výhodným provedením se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

1

R znamená atom vodíku a R představuje atom vodíku, ethylovou skupinu, skupinu

CH, OH i

nebo

OH I сн₃сн-.

Výhodnými sloučeninami z této podskupiny jsou ty látky, v nichž symbol R¹ znamená

OH skupinu CH₃CH-, přičemž nejvýhodnější sloučeniny mají absolutní konfiguraci 5R, 6S, 8R.

V souhlase s dalším výhodným provedením zahrnuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, 1 8 ve kterém R a R společně tvoří alkylidenový zbytek vzorce

HOCH,

Alkylenový zbytek (tj. substituent A) ve sloučeninách obecného vzorce I může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku. V souhlase s výhodným provedením se vyrábějí ty sloučeniny, v nichž A představuje zbytek (CH₂)_n-, kde n má hodnotu 1 nebo 2 a v souhlase se zvlášt výhodným provedením se vyrábějí ty sloučeniny, v nichž A znamená zbytek -СН₂-.

Alkylenový zbytek ve významu symbolu A je prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu navázán na N-substituovaný kvarternizovaný aromatický heterocyklus obecného vzorce v němž

znamená s výhodou popřípadě substituovanou alkylovou, skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy' uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, fenylalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

Heteroarylovým zbytkem (nebo heteroarylovou částí heteroaralkylového zbytku) ve významu symbolu R⁵ může být mono-, bi- nebo polycyklická aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry. S výhodou se jedná o pěti- nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako o kruh thienylový, furylový, thiadiazolylový, oxadiazolylový, triazolylový, isothiazolylový, thiazolylový, imidazolylový, isoxazolylový, tetrazolylový, oxazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, pyrrolylový a pyrazolylový. Heterocyklylovým zbytkem (nebo heterocyklylovou částí heterocyklylalkylového zbytku) ve významu symbolu R⁵ může být mono-, bi- nebo polycyklická nasycená nebo nenasycená nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Výhodné jsou pěti- nebo šestičlenné heterocyklické kruhy, jako kruh morfolinylový, piperazinylový, piperidylový, pyrazolinylový, pyrazolidinylový, ih.idazolidinylový, imidazolinylový, pyrrolinylový a pyrrolidinylový.

Zbytek ve významu symbolu R⁵ může být popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující:

(a) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované s výhodou jedním až třemi substituenty, jimiž jsou aminoskupiny, atomy fluoru a chloru, karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo karbamoylové skupiny, (b) atomy fluoru, chloru nebo bromu, (c) zbytky -OR³, (d) zbytky -OCO₂R³, (e) zbytky -OCOR³, (f) zbytky -OCONR³R⁴,

O

II 9 (g) zbytky -O-S-R ,

И

O (h) oxoskupiny, (i) zbytky -NR³R⁴, (j) R³CONR⁴-, (k) -NR³CO₂R⁴, (l) NR³CONR³R⁴,

O

I 9 (m) -NR-S-R, fl

O (n) -SR³, (o) -SOR⁹,

O (p) -S-R⁹, u o (q) -SO₃R³, (r) -CO₂R³, (s) -CONR³R⁴, <t) -CN a (u) fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -OR³, -NR³R⁴, -SO-R³, -CO_oR³ a -CONR³R⁴, přičemž substituenty

4 5^

R a R uvedené výše u významu, symbolu R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové, cykloalkylalkylové a alkylcykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, v nichž arylovou částí je fenyl a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroarylová a heterocyklylová skupina nebo část byla definována výše u symbolu R⁵ a alkylové části navázané na tyto heterocyklické zbytky obsahují 3 4 až 6 atomů uhlíku, nebo R a R společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto symbolů navázán, mohou tvořit pěti- nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklický 5 9 3 kruh (jak je definován výše pro R ), a R má význam uvedený výše pro R , s výjimkou vodíku. Nejvýhodnějším substituentem ve významu symbolu R^ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména skupina methylová.

Kromě toho může substituent R⁵ společně s dalším atomem v kruhu zbytku

tvořit nakondenzovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující do 10 členů, kterýžto kruh může obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry. Tak seskupení

Cⁿ⁺-^r5 může znamenat například zbytek

nebo

V souhlase s výhodným provedení se vyrábějí sloučeniny seskupení obecného vzorce I, ve kterém

Cⁿ⁺-^rS představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující (a) zbytky obecného vzorce

ve kterém

představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

popřípadě substituované na uhlíkových atomech jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybrané z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, v nichž R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (c) zbytky obecného vzorce

R5 1	R5	RS |	R5 1	R5 I	RS I
Á N^N '	_			ÍN	neb° iCJh

které jsou popřípadě substituované na uhlíkových atomech jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) zbytky obecného vzorce

které jsou popřípadě substituované na uhlíkovém atomu v kruhu alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku, a kde R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (e) zbytek obecného vzorce

Г”⁵ nebo

X

kde X znamená síru nebo skupinu NR, v níž R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a kde volné uhlíkové atomy v kruhu jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (f) zbytek obecného vzorce

kde X představuje síru nebo skupinu NR, v níž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a volné uhlíkové atomy v kruhu jsou popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (g) zbytky obecného vzorce + c

N=N — R⁵

v nichž R představuje alkylovou skupinu s 1 až s 1 až 6 atomy uhlíku.

-N-R nebo R⁵— atomy uhlíku a R^w znamená alkylovou skupinu

V souhlase se zvlášť výhodným provedením způsobu podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení

O⁺-^r5 představuje zbytek obecného vzorce

jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a karbamoylovou skupinu a má shora uvedený význam, přičemž s výhodou představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodnéji skupinu methylovou.

V rámci shora uvedeného výhodného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A znamená zbytek ^^de Л j^e číslo o hodnotě 1 nebo 2, nejvýhodnéjší pak ty, v nichž

A znamená skupinu -CH₂~ a kde

8 (a) R a R společné tvoří seskupení nebo

1 (b) R představuje atom vodíku a R znamená atom vodíku, skupinu CH₃CH₂-,

OH

I nebo CH₃CH-.

1

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje atom vodíku a znamená

OH zbytek CH₃CH-, zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase s dalším výhodným provedením popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém seskupení . —θ^-β⁵ znamená zbytek obecného vzorce (a)

ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, nejvýhodnéji skupinu methylovou, a

nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji zbytek obecného vzorce (b) ve kterém skupinu methylovou s

a

znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek obecného vzorce (c.) ve kterém

R—N N—R⁵ ~Έ=Ι

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek obecného vzorce (d) ve kterém

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou s

znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou, nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, zbytek obecného vzorce (e)

ve kterém

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou,

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji skupinu methylovou, zbytek obecného vzorce (f) ve kterém zbytek obecného vzorce (g)

ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce (h)

ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

V rámci shora popsaného výhodného provedení jsou výhodné ty

A představuje zbytek “(^CH2^n' В 3^е číslo o hodnotě 1 nebo 2, sloučeniny, v nichž A znamená skupinu -CH^- a kde sloučeniny, v nichž a nejvýhodnější jsou ty

8 (a) R a R společně tvoří seskupení

nebo kde

1 (b) R představuje atom vodíku a R znamená atom vodíku, skupinu CH^CH^-,

OH

I nebo CH₃CH- ./

1

Zvlášť výhodné pak jsou ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku a R představuje OH .

skupinu CH3CH-, zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

V souhlase s nejvýhodnějším provedením způsobu podle vynálezu se vyrábějí ty sloučeniny, v nichž seskupení —O⁺’^rS představuje zbytek vzorce (a» —Ο*'™;,

_(d) -’^З'-снгСНгСНз сн₃ (e) \+

CH₃

CH₃

CH₃

I

CH₃

(к)	CH3 CH3
(1)	С^Ннз CH3 /7“W
(m)	Csy— снз CH3
Μ	N N CH3
(о)	r---C02~ Jk 1L> 1 CH3
(ρ)	Г -U ^•co2 -
(q)	/СН3 -/Ί* >rN сн3
(г)	сн3 —О+-сн3 /сн3
. (8)	-^У_сн3
(t)	с\3 сн3
(u)	сн3 сн3
	nebo	<|Н3
(V)		1 сн3

V rámci tohoto výhodného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A představuje zbytek “í^CH2^n'^{/ kde} - ^čísl° ° hodnotě 1 nebo 2, a nejvýhodnější pak ty, v nichž A znamená skupinu -CH2- a kde

8 (a) R a R společně tvoří seskupení

nebo kde

1 (b) R znamená atom vodíku a R představuje atom vodíku, skupinu CH^Cb^-,

OH

I nebo CH₃CH-.

1

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje atom vodíku a R znamená

OH zbytek CHgCH zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

vzorce ve kterém představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu

R¹⁵

znamená atom vodíku, anionický náboj nebo běžnou snadno odštěpitelnou chránicí skupinu karboxylové funkce s tím, že znamená-li R atom vodíku nebo chránicí skupinu, je rovněž přítomen vyrovávací iont, a kde seskupení -S-A—^N⁺-R⁵ představuje zbytek vzorce (a) (b) (c)

-SCH₂-Q-CH3

-SCH₂CH₂-__SCH₂-Z^ \=_N+ ^XCH₃ (d)

(e)

CH₃ /^Ν±\\

-sch₂ch₂—у (£) (g) (h) (i) (j) (k) (l) (m) “^SCH2--<Q>^CH₂CH₂CH₃

(n)

CH₃ (o)

-SCH₂

jehož ^H-NME spektrum (deuteriumoxid, hodnoty δ) obsahuje signály: 1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, kvartet kvartet, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07 až 4,68 (10H, multiplet), následující charakteristické J = 1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, 8,19 (1H, singlet);

(q)

jehož ^H-NMR spektrum (deuteriumoxid, hodnoty δ) obsahuje signály: 1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,15· (2H, kvartet kvartet, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95 až 4,65 (10H, multiplet), následující charakteristické J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, 8,62 (1H, singlet);

(r) (s) (t) (u)

nebo

(аа)

V souhlase s nejvýhodnějším provedením vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzor ce I, ve kterém seskupení

O⁺-^r5 nebo

představuje zbytek

znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

V rámci shora popsaného provedení jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž A představuje skupinu -(CH₂)_n-, kde n je číslo o hodnotě v nichž A znamená skupinu -CH₂~ a kde

8 (a) R a R společně představují seskupení nebo kde nebo 2, a nejvýhodnější pak ty

HOCH.

\_C.

СНз^^ sloučeniny, (b) R⁸ znamená atom vodíku a R³ představuje atom vodíku, skupinu CH₃CH₂-,

OH

I nebo CH₃CH-.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny,

1 v nichž R znamená atom vodíku a R představuje skupinu

OH

CH₃CH-, a zejména pak sloučeniny s absolutní konfigurací 5R, 6S, 8R.

Při práci způsobem podle vynálezu se vzorci IV využívají meziprodukty odpovídající obecnému

(IV) které jsou popsány například ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 38 869 a ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu č. 54 917, a které je možno připravit obecnými metodami popsanými v citovaných pracích. Symbol L znamená konvenční odštěpitelnou skupinu (definovanou v evropské přihlášce vynálezu č. 38 869 symbolem X), jako atom chloru, bromu či jodu, benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, difenoxyfosfinyloxyskupinu nebo di(trichlorethoxy)fosfinyloxyskupinu. Výhodnou odštěpitelnou skupinou je difenoxyfosfinyloxyskupina. Meziprodukty obecného vzorce IV se obvykle vyrábějí in šitu reakcí meziproduktu obecného vzorce III ve kterém

R¹, R⁸, R¹⁵ a R² s vhodným acylačním

mají shora uvedený význam, činidlem obecného vzorce (III)

R°-L

Výhodný meziprodukt obecného vzorce IV, v němž L znamená difenoxyfosfinyloxyskupinu, je možno připravit reakcí ketoesteru obecného vzorce III, v inertním organickém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, s cca ekvimolárním množstvím difenyl-chlorfosfátu v přítomnosti báze, jako diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4-dimethylaminopyridinu apod., při teplotě zhruba od -20 °C do +40 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C. Meziprodukt je možno popřípadě izolovat, účelně se však používá jako výchozí materiál pro práci způsobem podle vynálezu bez izolace nebo čištění.

Při práci způsobem podle vynálezu se karbapenemový meziprodukt obecného vzorce IV nechá reagovat s kvarterním amin-thiolem obecného vzorce VII

HS-A —^V-R⁵ (VII)

X“ ve kterém seskupení A· —^^N*-R⁵ má shora uvedený význam a

X představuje vyrovnávací aniont.

Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu, směsi acetonitrilu a dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, směsi tetrahydrofuranu a vody, směsi acetonitrilu a vody nebo acetonu, v přítomnosti báze. Charakter báze nehraje rozhodující úlohu. Jako příklady vhodných bází lze uvést hydroxid sodný, diisopropylethylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,o]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo [4,3,o]non-5-en a trialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako triethylamin, tributylamin nebo tripropylamin. Reakci meziproduktu obecného vzorce IV s thiolem obecného vzorce VII je možno uskutečnit v širokém rozmezí teplot, například při teplotě od -15 °C do teploty místnosti, s výhodou se však pracuje při teplotě zhruba od -15 °C do +15 °C, nejvýhodněji při teplotě okolo 0 °C.

Karbapenemový produkt vzniklý reakcí kvarterního amin-thiolu obecného vzorce VII s meziproduktem obecného vzorce IV obsahuje vyrovnávací aniont [například (CgH^O^Pf^ , СГ nebo aniont obsažený v kvarterním thiolu], který je možno v tomto stadiu nahradit jiným vyrovnávacím aniontem, například takovým, který je lepší z hlediska farmaceutické upotřebitelnosti. Tato náhrada se provádí běžnými postupy. Alternativně je možno vyrovnávací aniont odstranit v následujícím reakčním stupni, v němž se odstraňuje chránící skupina. Pokud kvarternizovaný karbapenemový derivát a vyrovnávací aniont tvoří nerozpustný produkt, může takovýto produkt z reakční směsi vykrystalovat při svém vzniku a lze jej v čisté formě izolovat filtrací.

Po vzniku žádaného karbapenemového derivátu je možno chránící skupinu karboxylové 2' funkce R ve sloučenině obecného vzorce I' popřípadě odštěpit obvyklými postupy, jako solvolysou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. Pokud se používá taková chránící skupina, jako p-nitrobenzylová skupina, benzylová skupina, benzhydrylová skupina nebo 2-naftylmethylová skupina, kterou je možno odštěpit katalytickou hydrogenací, je možno na meziprodukt obecného vzorce I* ve vhodném rozpouštědle, jako ve směsi dioxanu, vody a ethanolu, ve směsi tetrahydrofuranu, diethyletheru a pufru, ve směsi tetrahydrofuranu, vodného roztoku monohydrogenfosforečnanu draselného a isopropanolu apod., působit vodíkem za tlaku od 0,1 do 0,4 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 do 50 °C, po dobu zhruba od 0,24 do 4 hodin. Pokud '

R představuje například o-nitrobenzylovou skupinu, je možno takovouto chránicí skupinu odštěpit rovněž fotolysou. Takové chránicí skupiny, jako 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, lze odštěpit mírnou redukcí zinkem. Allylovou chránicí skupinu je možno odštěpit za použití katalyzátoru tvořeného směsí paladiové sloučeniny a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo diethyletheru. Podobně je možno metodami známými v daném oboru odštěpovat i jiné běžné chránicí skupiny. Konečně pak, jak již bylo uvedeno výše, je možno ty sloučeniny obecného vzorce V^-, ve kterém '

R představuje fyziologicky hydrolysovatelný esterový zbytek, jako acetoxymethylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, indanylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu apod., aplikovat pacientovi přímo bez odštěpování chránicí skupiny, protože tyto estery se hydrolyzují in vivo za fyziologických podmínek.

Je pochopitelné, že obsahuje-li zbytek ve významu symbolu R¹, R⁸, R⁵ nebo R¹^, nebo kvarternizovaná heteroaromatická skupina navázaná na substituent A funkční skupinu, která může být na závadu zamýšlenému průběhu reakce, je možno takovouto skupinu chránit obvyklou chránicí skupinou a tuto chránicí skupinu pak odštěpit za regenerace žádané funkční skupiny. Vhodné chránicí skupiny a postupy pro zavádění a odstraňování těchto skupin jsou v daném oboru dobře známé.

Stejně jako v případě jiných beta-laktamových antibiotik je možno sloučeniny obecného vzorce I převádět známými postupy na farmaceuticky upotřebitelné soli, které, pokud jde o účely vynálezu, jsou v podstatě ekvivalentní sloučeninám, jež nejsou ve formě solí.

Tak například je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená anionický náboj, rozpustit ve vhodném inertním rozpouštědle а к roztoku pak přidat ekvivalentní množství farmaceuticky upotřebitelné kyseliny, žádanou adiční sůl s kyselinou lze izolovat běžnými postupy, například vysrážením rozpouštědlem, lyofilizací apod. Jsou-li ve sloučenině obecného vzorce I přítomny další bázické nebo kyselé funkční skupiny, je možno obdobně připravit známými metodami odpovídající farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a adiční soli s bázemi.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo anionický náboj, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, lze rovněž převést běžnými postupy na odpovída2 jící sloučeninu, v níž R představuje fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, nebo sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce, je možno převést na odpovídající sloučeninu, v níž R představuje atom vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, nebo na její farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Určité produkty spadající do rozsahu obecného vzorce I mohou tvořit optické isomery nebo se mohou vyskytovat jako směsi epimerů. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje všechny tyto optické isomery a směsi epimerů. Tak například je-li substituentem v poloze 6 hydroxyethylová skupina, může být takovýto substituent bud v R nebo S konfiguraci a vynález zahrnuje jak tyto isomery tak směs epimerů.

Intermediární thioly obecného vzorce VII je možno připravit například z odpovídajícího thioacetátu obecného vzorce ve kterém A má shora uvedený význam a seskupení

-Pn představuje mono-, bi- nebo polycyklický aromatický heterocyklický zbytek obsahující v kruhu kvarternizovatelný dusík, kterýžto kruh je navázán na zbytek A prostřednictvím uhlíkového atomu v kruhu. Výše zmíněný thioacetát se kvarternizuje reakcí s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce

ve kterém

má shora uvedený význam a představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (chloru, bromu či jodu, nejvýhodněji jodu) nebo sulfonátový esterový zbytek, jako zbytek methansulfonátový (mesylátový), toluensulfonátový (tosylátový) nebo trifluormethansulfonátový (triflátový), v inertním organickém rozpouštědle, jako v diethyletheru, dichlormethanu, methylenchloridu, dioxanu, benzenu, xylenu, toluenu nebo v jejich směsích. Teplota této alkylační reakce nehraje rozhodující úlohu, s výhodou se pracuje při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 40 °C.

Před reakcí s intermediárním karbapenemovým derivátem obecného vzorce IV se kvarternizovaný thioacetát podrobí kyselé nebo bázické hydrolýze к získání intermediárního kvarterního thiolu obecného vzorce VII. Tato hydrolýza se s výhodou provádí bezprostředně před vlastní reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV, aby se snížil na minimum rozklad poměrně nestálého kvarterního thiolu obecného vzorce VII.

Při vhodném výběru rozpouštědel je možno reakci počínající meziproduktem obecného vzorce III a končící výsledným produktem obecného vzorce I provádět bez izolace různých meziproduktů, tj. v jediné reakční nádobě. Takovýto postup je ilustrován níže v příkladu 7.

Karbapenemové deriváty obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, anionický náboj nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou chránící skupinu karboxylové funkce, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou účinnými antibiotiky působícími proti různým grampositivním a gramnegativním bakteriím a lze je používat například jako přísady do krmivá pro zvířata к stimulaci růstu, jako konservaČní prostředky pro potraviny a krmivá, jako bakbaricidy pro průmyslové aplikace, například do nátěrových hmot na bázi vody a bílých vod z papírenských strojů к inhibici růstu škodlivých bakterií, a jako desinfekční prostředky к ničení nebo inhibici růstu škodlivých bakterií na zdravotnickém a zubolékařském zařízení. Popisované sloučeniny jsou však vhodné zejména к léčbě infekčních chorob člověka a jiných živočichů, způsobovaných grampositivními a gramnegativními bakteriemi.

Farmaceutické sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat samotné nebo je lze upravovat na farmaceutické prostředky obsahující kromě aktivní karbapenemové složky ještě farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo. Zmíněné látky je možno aplikovat řadou cest, z nichž mají zásadní význam aplikace orální, místní nebo parenterální (například intravenosní nebo intramuskulární injekce).

Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě (jako ve formě kapslí, tablet, prášků apod.) nebo v kapalné formě (jako ve formě roztoků, suspenzí či emulzí). Prostředky pro injekční aplikaci, které představují výhodné preparáty, je možno připravovat v jednotkových dávkovačích formách v ampulích nebo zásobnících obsahujících několikanásobek jednotkové dávky, a mohou obsahovat pomocné látky, jako suspendační činidla, stabilizátory a dispergátory. Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné к okamžitému použití nebo v práškové formě, která se při aplikaci rekonstituuje vhodným nosným prostředím, jako sterilní vodou.

Používané dávkování závisí do značné míry na příslušné účinné látce, na charakteru lékové formy na způsobu podání, na stavu pacienta, na místě infekce a na potíraném organismu. Výběr odpovídající výhodné dávky a způsobu aplikace je ovšem věcí ošetřujícího lékaře, obecně však lze říci, že sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat savci vyžadujícímu ošetření v množství zhruba od 5 do 200 mg/kg/den. Celková denní dávka se obecně aplikuje v několika dílčích dávkách, například třikrát až čtyřikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Zkratky používané v těchto příkladech mají následující významy:

M	- methyl
Et	= ethyl
Ph	- fenyl
Ac	= acetyl
Ms	= methansulfonyl (mesyl)
Ts	s p-toluensulfonyl (tosyl)
Tf	₽ trifluormethansulfonyl
PNB	= p-nitrobenzyl

Příklad 1

Příprava 3-[4-(Ν,Ν-dimethyl-l,2,3-triazolium)methylthio]-6-alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo [3,2,0] hept-2-en-2-karboxylátu

A. Příprava isomerů A

SAc

Me

a) MeOTf

b) vodný NaOH

К ledem chlazenému roztoku 590 mg (3,52 mmol) 4-(methanthiolacetát)-1-methyl-l,2,3-triazolu ve 2 ml suchého methylenchloridu se za míchání pod dusíkem přikape 0,58 ml (5,16 mmol) methyltrifluormethyl-sulfonátu. Po 0,5 hodiny se chladicí lázeň odstraní a po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v několika mililitrech vody, roztok se ochladí v ledu, přidá se к němu studený roztok 305 mg (7,59 mmol) hydroxidu sodného v několika mililitrech vody a reakční směs se 0,75 hodiny míchá. Reakční roztok se zředí vodou na objem 25 ml a jeho pH se přidáním pevného monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného upraví na hodnotu 7,5. 14 ml tohoto roztoku (cca 1,9 mmol triazolium-thiolu) se vnese do ledem chlazeného, míchaného roztoku 1,0 g (1,72 mmol) enolfosfátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se 0,75 hodiny míchá (během této reakce se vyloučí malé množství krystalického materiálu, pravděpodobně monohydrogenfosforečnanu sodného), načež se výsledná suspenze za pomoci 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody přenese do tlakové nádoby. Po přidání 30 ml etheru a 1,0 g 10% paladia na uhlí se směs hodinu hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa, pak se organická fáze oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné fá2e se zfiltrují a filtrát se 1,5 hodiny zahušťuje ve vysokém vakuu (cca 67 Pa). Zbylý žlutý roztok se podrobí středotlaké chromatografii na sloupci s reversní fází (35x90 mm), za použití vody jako elučního činidla. Po lyofilizaci se získá 395 mg karbapenemového derivátu mírně znečištěného určitým množstvím anorganického materiálu. Tento produkt poskytne po vyčištění chromatografií s vysokou rozlišovací schopností (10x300 mm, kolona Microbondapack C-18, několikanásobný nástřik, voda jako eluční činidlo) 310 mg (57 %) isomeru A ve formě červenožlutého prášku.

^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,10 (2H, dublet, J = 9,1 Hz), 3,24 (1H, kvartet, J = 2,7, 6,1 Hz), 4,03 až 4,71 (10H, m), 8,46 (1H, singlet).

IČ (nujol): 1 760 cm ¹

UV (fosfátový pufr, pH 7,4, 0,05M):

^Xmax ^{296 (ε} = ^{7 500)}‘

B. Příprava isomeru В a isomeru C (pokusná struktura)

SAc

a) MeOTf

d) H₂/Pd-C

К ledem chlazenému roztoku 1,20 g (7,02 mmol) 4-(methanthiolacetát)-2-methyl-l,2,3triázÓlu v 6 ml suchého methylenchloridu se pod dusíkem přikape 1,60 ml (14,0 mmol) methyltrifluormethan-sulfonátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá, pak se к ní přidá dalších 0,40 ml (3,56 mmol) methyltrifluormethan-sulfonátu a po následující tříhodinové reakci při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem, výsledný pryskyřičnatý produkt se rozpustí v 5 ml vody, roztok se ochladí v ledu a přidá se к němu roztok 844 mg (21,1 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody. Po míchání trvajícím 0,75 hodiny se reakční roztok zředí vodou na objem 60 ml a jeho pH se přidáním pevného dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 8. 40 ml tohoto roztoku (cca 4,7 mmol směsi isomerních triazolium-thiolů) se za míchání přidá к ledem ochlazenému roztoku 2,00 g (3,45 mmol) enolfosfátu v 60 ml tetrahydrofuranu, směs se za chlazení ledem míchá ještě 0,5 hodiny, načež se přenese do tlakové nádoby obsahující suspenzi 2,00 g 10% paladia na uhlí v 60 ml etheru. Výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa, pak se organická fáze oddělí a promyje se dvakrát vždy 10 ml vody. Spojené vodné fáze se zfiltrují a filtrát se 1,5 hodiny zahušťuje ve vysokém vakuu (cca 67 Pa). Zbylý roztok se podrobí středotlaké chromatografii na koloně s reversní fází (45x130 mm), za použití vody jako elučního činidla. Po lyofilizaci eluátu se získá 595 mg směsi isomerních karbapenemů, znečištěných malým množstvím anorganického materiálu. Výše zmíněné isomerní produkty se oddělí a vyčistí se vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (kolona Microbondapack C-18, 10x300 mm, vícenásobný nástřik, voda jako eluční činidlo). V pořadí, tak jak byly vymyty, se získají:

isomer В ve výtěžku 153 mg (13 %);

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,12 (2H, kvartet, J = 1,4, 8,9 Hz),

3,39 (1H, kvartet, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,07 až 4,68 (10H, multiplet), 8,19 (1H, singlet).

IC (nujol): 1 755 cm¹

UV (fosfátový pufr, pH 7,4, 0,05M):

λ 296 nm (e = 6 700) max a

isomer C ve výtěžku 284 mg (24 %);

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, kvartet, J = 3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, kvartet, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,95 až 4,65 (10H, m), 8,62 (1H, singlet).

iC (nujol) ·. 1 750 cm¹.

UV (fosfátový pufr, pH 7,4, 0,05M):

^Amax ^{298 nm} <^ε = ⁷ 600) ·

Příklad 2 (5R,6S)-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio)-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-2-karboxylát

A. Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-ylkarboxylát [c. D. Hurd a R. I. Moři, J. Am. Chem.

O

II /NHCOEt N II /^c\

CHq COEt ³ II o

SOCI₉ —

o

II

COEt

Roztok 31,2 g (0,154 mol) ethyl-alfa-N-ethoxykarbonylhydrazonopropionátu v 80 ml thionylchloridu se 3 hodiny míchá při teplotě 23 °C a pak se 20 minut zahřívá na 70 °C. Thionylchlorid se odpaří a zbytek se trituruje čtyřikrát vždy s 30 ml hexanu. Vzniklý červený pevný produkt se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se až do počínající krystalizace. Směs se nechá chvíli stát při teplotě 23 °C a krystaly se odfiltrují. Získá se 16,8 g produktu o teplotě tání 86 °C. Výtěžek činí 69 %. Filtrát se zahustí a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 3,17 g produktu (13 %) o teplotě tání 86 °C.

IC (KBr-technika):

v _v 1 720 (ester) cm max ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,52 (3H, triplet, J = 7,1 Hz, CH₃CH₂O), 4,57 (2H, kvartet, J = = 7,1 Hz, CH₃CH₂O), 9,47 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

В. 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol [s. I. Ramsby, S. O. ógren, S. B. Ross a N. E. Stjernstróm, Acta Pharm. Succica, 10,

285 až 296 (1973); C. A., 79 137 052 W (1973)]

O

К suspenzi 18,35 g (0,116 mol) ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-ylkarboj(ylátu ve 400 ml etheru se během 1 hodiny po Částech přidá 2,47 g (0,065 mol) lithiumaluminiumhydridu. Směs se 7 hodin míchá při teplotě 23 °C, pak se к ní přidá dalších 2,47 g (0,065 mol) lithiumaluminiumhydridu a v míchání se pokračuje ještě 24 hodiny. К reakční směsi se postupně přidá 7 ml vody, 7 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 21 ml vody, směs se 15 minut míchá, načež se etherický roztok oddekantuje. Pryskyřičnatý zbytek se extrahuje pětkrát vždy 100 ml etheru, etherické extrakty se spojí, .vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Surový produkt o hmotnosti 5,4 g se vyčistí chromatografií na sloupci (4x16 cm) 120 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (7 %) ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-ylkarboxylátu a 2,45 g (18 %) 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanolu.

IC (film): v_max 3 380 (OH) cm¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,31 (1H, singlet, OH), 5,22 (2H, singlet, CH₂O), 8,50 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

C.

1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonát

CH₂OH

MsCl ^NEt3

CH₂OM$

Roztok 0,75 g (6,5 mmol) 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanolu ve 20 ml dichlormethanu se ochladí pod dusíkem na 5 °C a přidá se к němu 1,018 ml (7,3 mmol) triethylaminu a 0,565 ml (7,3 mmol) methansulfonylchloridu. Po 15 minutách se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se 2 hodiny míchá. Výsledný roztok se promyje dvakrát vždy 2 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a oxidem hořečnatým a zahustí se. Odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (1,5x21 cm) za použití etheru jako elučního rozpouštědla. Získá se 0,90 g (71 %) 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol-methansulfonátu. ·

IC (film): v_max 1 350 (SO₂), 1 172 (SO₂) cm¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

3,09 (3H, singlet, CHp, 5,75 (2H, singlet, CH₂), 8,72 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

UV (dichlormethan): r_max 251 (с = 1 990).

Analýza: pro ^cg^H6^N2°3^S vypočteno: 24,73 % C, 3,11 % H, 14,42 % N, 33,02 % S; nalezeno : 24,78 % C, 3,09 % H, 14,66 % N, 31,94 % S.

Dále se získá 0,13 g (19 %) di-(1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl)etheru.

IC (film): _max 1 272, 1 242, 1 200, 986, 805, 728 cm¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ₍S v ppm) :

5,16 (singlet, 4H, CH₂), 8,42 (singlet, 2H, protony thiadiazolového zbytku).

D. 4-acetylthiomethyl-í,2,3-thiadiazol

К roztoku 0,90 g (4,6 mmol) methansulfonátu 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanolu v 9 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 ml vodného roztoku thiolacetátu sodného [připraven z 0,38 ml (5,3 mmol) thioloctové kyseliny a 0,445 g (5,3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného]. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 23 °C, pak se zředí 75 ml etheru, organický roztok se promyje třikrát vždy 3 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí. Surový produkt poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu (1,4x10 cm), za použití 50% etheru v hexanu jako elučního činidla 0,60 g (75 %) žádaného produktu.

IČ (film): v_max 1 675 (C=O) cm¹.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,37 (3H, singlet, CH₃), 4,58 (2H, singlet, CH₂), 8,44 (1H, singlet, proton thiadiazolového zbytku).

Analýza: pro vypočteno: 34,47 % C, 3,47 % H, 16,08 % N, 36,80 % S; nalezeno : 34,48 % C, 3,83 % H, 16,28 % N, 36,80 % S.

E. 4-acetylthiomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonát a 4-acetylthiomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonát

	CF3SO3Me 1
0 II CH2SCCH3 / CF3SO3	0 II CH2SCCH3 • tí - CF3SO3

К roztoku 0,60 g (3,44 mmol) 4-acetylthiomethyl-l,2,3-thiadiazolu ve směsi 4 ml etheru a 0,4 ml dichlormethanu se přidá několik krystalů sloučenin uvedených v názvu a během 5 minut 0,407 ml (3,6 mmol) trifluormethansulfonátu methylnatého. Reakční směs se v dusíkové atmosféře 6 hodin míchá při teplotě 23 °C. Vysrážený bílý pevný materiál, který je tvořen směsí sloučenin uvedených v názvu, se odfiltruje a promyje se etherem. Výtěžek produktu činí 1,05 g (90 %).

IČ (KBr-technika): ^vmax * (C=0) cm ^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

2,43 (3H, singlet, CH₃COS), 3,33 (singlet, CH^ na dusíku v poloze 3),

4,57 (singlet, CH₃ na dusíku v poloze 2), 4,66 (2H, singlet, CH₂),

9,55 (proton na dusíku v poloze 2 thiadiazoliového zbytku), 9,66 (proton na dusíku v poloze 3 thiadiazoliového zbytku).

Analýza: pro C-jH^NgO^S^^ vypočteno: 24,85 % C, 2,68 % H, 8,28 % N, 28,43 % S;

nalezeno : 24,61 % C, 2,57 % H, 8,41 % N, 28,21 % S.

F., 4-merkaptomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonát a 4-merkaptomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-triYluormethansulfonát

O

Roztok 1,05 g (3,1 mmol) směsi 4-acetylthiomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu a 4-acetylthiomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu v 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se v dusíkové atmosféře 1,75 hodiny zahřívá na 65 °C. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,91 g žlutě zbarvené sirupovité sloučeniny, která se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni.

G. (5R,6S)-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio)-7-oxo-

-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylát

10% Pd na uhlí -------------> ether, tetrahydrofuran, voda

К studenému (5 °C) roztoku 1,7 g (2,92 mmol) (5R,6S)-p-nitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(difenylfosfono)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,9 g surové směsi 4-merkaptomethyl-2-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu a 4-merkaptomethyl-3-methyl-l,2,3-thiadiazolium-trifluormethansulfonátu ve směsi 15 ml 0,3M fosfátového pufru (pH 7,2) a 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přičemž se její pH udržuje pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného na hodnotě 7,2. V míchání se pak pokračuje ještě 1 hodinu, načež se přidá 50 ml etheru, 1 g 10% paladia na uhlí a výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 23 °C za tlaku 315 kPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, organická fáze se oddělí, zředí se 50 ml etheru a 20 ml 0,3M fosfátového pufru (pH 7,2) a v přítomnosti 2 g 10% paladia na uhlí se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 350 kPa. Vodné fáze z první i druhé hydrogenolýzy se spojí, promyjí se etherem a vyčistí se chromatografií na koloně PrepPak 500-C/18 za použití vody jako elučního činidla. Získá se 0,22 g surového materiálu, která po přečištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií za použití vody jako elučního činidla poskytne 0,040 g (4 %) sloučeniny uvedené v názvu (po lyofilizaci).

iC (KBr-technika): v_max 3 400 (široký pás, OH), 1 745 (C=O beta-laktamového seskupení),

580 (karboxylát) cm”¹.

^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,23 (3H, dublet, J = 6,3 Hz, CH-jCHOH) , 3,04, 3,05, 3,16 (2H, multiplet, H-4), 3,38 (1H, dvojitý dublet, J = 2,8 Hz, J = 6m0 Hz, H-6), 3,9 až 4,6 (2H, multiplet, H.5, CH₃CHOH), 4,51, 4,53 (dva singlety, SCH₂), 4,61 (singlet, N⁺CH₃).

UV (voda): 224 (ε = 4 345), 262 (ε « 4 980), 296 (ε 6 885).

max [л]²³ = 18° (с = 0,18, voda).

— 4 ^Tl/2 ^{= 9,8 hodin}* (měřeno v koncentraci 10 M ve fosfátovém pufru o pH 7,4 při teplotě 36,8 °C).

Příklad 3

Kalium-3- [5-(l-karboxylatomethyl-3-methyl-l,2,3-triazolium)methanthio]-6-alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o]hept-2-en-2-karboxylát

c) H₂/paladium na uhlí

К suspenzi 9,00 g (70,9 mmol) 1-methyl-l,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny [c. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, £3, 888] ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání po malých částech přidá 2,83 g (70,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu. Směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se к ní opatrně přidá 20 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného (v dávkách zhruba po 1 ml). Výsledná suspenze se zfiltruje a pevný materiál se promyje pětkrát vždy 75 ml tetrahydrofuranu. Spojené tetrahydrofurano roztoky se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Žlutý olejovitý odparek se podrobí velmi rychlé chromatografií na sloupci (90x35 mm) silikagelu za použití vždy 100 ml hexanu, směsí ethylacetátu a hexanu nejprve v poměru 1:1 a pak v poměru 1:3, a nakonec směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1 jako elučních činidel. Získá se 3,18 g (40 %) 4-hydroxymethyl-l-methyl-1,2,3-triazolu ve formě bezbarvého oleje.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 6 v ppm):

4,07 (3H, singlet), 4,73 (2H, dublet), 7,52 (1H, singlet).

IČ (v substanci): 3 320 cm^.

К ledem chlazenému roztoku 4,67 ml (41,3 mmol) tohoto alkoholu a 7,47 ml (53,7 mmol) triethylaminu ve 200 ml methylenchloridu se za míchání přikape 3,82 ml (49,6 mmol) methansulfonylchloridu. Po 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří a pevný zbytek se vyjme 30 ml acetonitrilu. К roztoku se přidá 7,06 g (62,0 mmol) thioloctanu draselného a suspenze se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá dalších 3,0 g (26,3 mmol) thioloctanu draselného a v míchání se pokračuje ještě 16 hodin. Výsledná tmavě zbarvená suspenze se zahustí, к odparku se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje pětkrát vždy 40 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí velmi rychle chromatografií na sloupci silikagelu (90x36 mm), za použití nejprve hexanu a pak směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel.

Získá se 5,95 g (84 %) 4-(methanthiolacetát)-1-methyl-l,2,3-triazolu ve formě slabě růžového pevného materiálu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 8 v ppm):

2,40 (3H, singlet), 4,10 (3H, singlet), 4,20 (2H, singlet), 7,53 (1H, singlet).

IČ (suspenze v nujolu): 1 675 cm¹.

Roztok 1,00 g (5,85 mmol) tohoto triazolu a 1,48 ml (13,3 mmol) ethyl-bromacetátu v 10 ml suchého acetonitrilu se v dusíkové atmosféře 90 hodin zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se trituruje čtyřikrát vždy s 25 ml etheru. Získá se 1-methyl-3-(ethylkarboxymethyl)-4-methanthiolacetát-l,2,3-triazolium-bromid ve formě nahnědlé pryskyřičnaté hmoty, která se používá přímo.

К ledem chlazenému roztoku tohoto triazolium-bromidu ve 20 ml vody se za míchání přidá studený roztok 0,66 g (12 mmol) hydroxidu draselného v 5 ml vody. Po 20 minutách se směs zředí na objem 35 ml a hodnota pH výsledného roztoku se přidáním pevného dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na 8,0. Tento roztok se za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku enolfosfátu ve 35 ml tetrahydrofuranu. Po 0,5 hodiny se směs přenese do tlakové nádoby obsahující 35 ml etheru a 1,5 g 10% paladia na uhlí a 55 minut se hydrogenuje za tlaku 280 kPa. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné fáze se zfiltrují a filtrát se zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně s reversní fází (35x120 mm), za použití vody jako elučního činidla. Lyofilizací frakcí obsahujících karbapenemový derivát se získá 1,20 g zeleně zbarvené pevné látky, která se podrobí nové chromatogfafii na koloně pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (PrepPak-500/C_1Q), za použití 2% vodného acetonitrilu jako elučního činidla. Frakce obsahující karbapenemový derivát se spojí a lyofilizují se. Získaný materiál se znovu chromatografuje na koloně pro vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (Mickrobondapack C-18, 10x300 mm), za použití vody jako elučního Činidla. Po lyofilizaci se získá 190 mg (17 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.

Ifi-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm) :

1,24 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,07 (2H, dublet, J = 9 Hz), 3,38 (1H, kvartet, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,02 až 4,30 (3H, multiplet), 4,29 (3H, singlet), 5,23 (2H, singlet), 8,52 (1H, singlet).

— 1

Ic (suspenze v nujolu): 1 750 cm .

UV (fosfátový pufr, pH 7,4):

^Xmax ^{296 nm ( E} = ^{7 520)}*

Příklad 4

Kalium-3- [4-(1-karboxylatomethy]-3-methyl-l,2,3-triazolium)methanthio]-6-alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo f3,2,o]hept-2-en-2-karboxylát

O

HOC- =

HSCCHII 3 o

a) MeOTf

Směs 30,0 g (0,23 mol) ethyl-azidoacetátu a 14,3 ml (0,23 mol) propiolové kyseliny v 75 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti. Reakce probíhá 1,5 hodiny mírně exothermně, načež začne rychle probíhat silně exothermně, takže je nutno chlazení ledem. Po proběhnutí této exothermní fáze se reakční směs 0,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí v ledu, krystalický materiál se odfiltruje a promyje se malým množstvím toluenu. Získá se 33,3 g (72 %) surového materiálu tvořeného jediným isomerem, kterým je podle analogie s dřívější prací (C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888) pravděpodobně 1-(ethylkarboxymethyl)-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina.

³H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1,20 (3H, triplet, J = 7 Hz), 4,15 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,42 (2H, singlet), 8,67 (1H).

Roztok 5,00 g (25,1 mmol) této karboxylové kyseliny a 3,68 ml (26,4 mmol) triethylaminu v 50 ml suchého methylenchloridu se za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku 2,52 ml (26,4 mmol) ethyl-chlorformiátu v 50 ml suchého methylenchloridu, výsledný purpurově zbarvený roztok se 0,5 hodiny míchá, načež se promyje 10 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Vzniklý surový smíšený anhydrid se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se pomalu přidá к ledem chlazené suspenzi 0,72 g (18,9 mmol) natriumborohydridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po půlhodinovém míchání se přidá dalších 0,30 g (7,9 mmol) natriumborohydridu a reakční směs se ještě 1 hodinu chladí v ledu, načež se к ní přidá nejprve 5 ml vody a po 10 minutách 3 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Po odeznění vývoje plynu se za míchání přidají 2 g pevného uhličitanu draselného, organická fáze se odstraní a zbylá bílá pastovitá látka se extrahuje dalším tetrahydrofuranem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití nejprve hexanu, pak směsí ethylacetátu a hexanu a nakonec ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 2,04 g (44 %) l-(ethylkarboxymethyl)-4-hydroxymethyl-l,2,3-triazolu ve formě krystalické pevné látky.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm) :

1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz), 4,23 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,75 (2H, singlet), 4,85 (2H, singlet), 7,73 (1H, singlet).

К ledem chlazenému roztoku 5,47 g (20,8 mmol) trifenylfosfinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem přikape 4,11 ml (20,8 mmol) diisopropylazodikarboxylátu. Po 0,5 hodiny se pbd dusíkem přidá ledově chlazený roztok 1,93 g (10,4 mmol) shora připraveného alkoholu a 1,49 ml (20,8 mmol) thioloctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá reagovat 2 hodiny za chlazení ledem a pak dalších 12 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Zbylá reakční směs se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (40 g) za použití hexanu a směsí 5 %, 10 %, 15 % ....50 % ethylacetátu v hexanu (vždy po 100 ml) jako elučních činidel. Frakce obsahující žádaný thiolacetát se spojí a znovu se chromatografují na silikagelu (60 g) za použití následujících kombinací rozpouštědel jako elučních činidel (vždy po 200 ml): hexan, 5 %, 10 %, 15 %, 20 % ethylacetátu v hexanu a 22,5 %, %, 27,5 % ... 35 % ethylacetátu v hexanu. Tímto způsobem se získá 1,24 g (49 %) l-(ethylkarboxymethyl)-4-methanthiolacetát-l,2,3-triazolu ve formě krystalické pevné látky a dalších 1,40 g materiálu znečištěného trifenylfosfinoxidem. Shora získaný produkt má následující fyzikální konstanty.

¹H-NMR (hodnoty <5 ) : 1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,37 (3H, singlet), 3,87 (2H, singlet),

3,90 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,12 (2H, singlet), 7,63 (1H, singlet).

IC (suspenze v nujolu): 1 735, 1 780 ст”*.

К ledem chlazenému roztoku 1,00 g (4,12 mmol) shora připraveného triazolu v 5 ml suchého methylenchloridu se za míchání přikape 0,51 ml (4,53 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu. Chladicí lázeň se po 0,5 hodiny odstraní a po dalších 0,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Bílý pevný zbytek se suspenduje v 15 ml vody, suspenze se za míchání ochladí v ledu, přidá se к ní 0,69 g (12,4 mmol) hydroxidu draselného v 5 ml vody a směs se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí vodou na objem 30 ml a její pH se přidáním pevného dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 8,0. část získaného roztoku (22 ml, cca 3,0 mmol thiolkarboxylátu) se za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku 1,60 g (2,76 mmol) enolfosfátu ve 30 ml tetrahydrofuranu a po 0,5 hodiny se z reakční směsi ve vysokém vakuu odstraní tetrahydrofuran. Zbylý žlutý roztok se podrobí chromatografií na sloupci в reversní fází (35 a 120 mm), za použití nejprve 300 ml vody a pak 5, 10, 15 ... 30« vodného acetonitrilu (vždy 100 ml) jako elučních činidel. Lyofilizací žádaných frakcí se získá 930 mg p-nitrobenzylesteru ve formě Žluté pevné látky. Tento materiál se přenese do tlakové nádoby obsahující 25 ml etheru, 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml fosfátového pufru [připraven rozpuštěním 1,36 g (0,01 mol) ve 100 ml vody a úpravou pH na 7,4 přidáním 45% vodného hydroxidu draselného], a 900 mg 10% paladia na uhlí. Hydrogenace se provádí 1 hodinu za tlaku 280 kPa, pak se organická fáze oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné fáze se zfiltrují a zahustí se ve vysokém vakuu. Zbylý roztok se chromatografuje na koloně s reversní fází (35x120 mm), za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující karbapenemový derivát se spojí a lyofilizují se. Získá se 1,21 g světle zelenavé pevné látky, která po vyčištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (10x300 mm, Microbondapack C-18, voda jako eluční činidlo) poskytne 480 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek činí 41 %.

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm)í

1,23 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,11 (2H, dublet, J = 9 Hz) , 3,37 (1H, kvartet, J = 3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, multiplet), 5,18 (2H, singlet), 8,53 (1H, singlet).

M · -1

IC (suspenze v nujolu): 1 750 cm .

UV (fosfátový pufr o pH 7,4)s

A_max ²⁰⁵ nm (f « 7 810).

Příklad 5

3- [5-(1,4-dimethyl-l,2,4-triazolium)methanthio]-6-alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboxylát

A. l-methyl-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazol

a) MsCl/NEt₃

b) CH-CSH/NEt, 3| 3 o

К ledem chlazenému roztoku 565 mg (5,0 mmol) l-methyl-5-hydroxymethyl-l,2,4-triazolu [r. G. Jones a D. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 1.938] a 0,91 ml (6,5 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se za míchání přikape 0,46 ml (6,0 mmol) methansulfonylchloridu. Po 20 minutách se přidá nejprve dalších 1,05 ml (7,5 mmol) triethylaminu a pak 0,53 ml (7,5 mmol) thioloctové kyseliny, a v míchání se pokračuje ještě 45 minut. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodou, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 5 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagélu, čímž se získá 570 mg l-methyl-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazolu ve formě žlutého oleje a mimoto znečištěná frakce o hmotnosti 200 mg, z níž se po preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu získá dalších 100 mg čistého materiálu. Celkový výtěžek produktu činí 85 %.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm) :

2,38 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,25 (2H, singlet), 7,80 (1H, singlet).

B. 3-[5-(1,4-dimethyl-l,2,4-triazolium)methanthio]-6-alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo [з,2,o]hept-2-en-2-karboxylát

a) MeOTf

b) NaOH

К ledem chlazenému roztoku 730 mg (4,27 mmol) l-methyl-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazolu v 7 ml methylenchloridu se přikape 1,20 ml (10,7 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu. Reakční směs se během 3 hodin nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, načež se zahustí. Olejovitý zbytek poskytne po trituraci s etherem 1,46 g surového 1,4-dimethyl-5-methanthiolacetát-l,2,4-triazolium-trifluormethansulfonátu, který se používá к další reakci přímo. .

К ledem chlazenému roztoku 1,45 g (4,35 mmol) triazoliové soli v 5 ml vody se přidá roztok 512 mg (12,8 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody, po 45 minutách se směs zředí vodou na objem 25 ml a její pH se přidáním pevného dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,6. Výsledný roztok se za míchání přidá к ledem chlazenému roztoku 2,00 g (3,45 mmol) enolfosfátu ve 25 ml tetrahydrofuranu, po 30 minutách se reakční směs přenese do tlakové nádoby obsahující 40 ml etheru a 2,0 g 10% paladia na uhlí, a 1,25 hodiny se hydrogenuje za tlaku 315 kPa. Reakční směs se zředí 25 ml etheru, zfiltruje se, organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vždy 5 ml vody. Spojené vodné fáze se promyjí třikrát vždy 25 ml etheru a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci s reversní fází (45x130 mm, voda jako eluční činidlo). Frakce obsahující karbapenemový derivát' se lyofilizují, čímž se získá 650 mg surového materiálu, který po nové chromatografií poskytne 450 mg (39 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v.ppm):

1,24 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 3,19 (2H, dvojitý dublet, J = 2,6,

9,2 Hz), 3,45 (1H, dvojitý dublet, J = 2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, singlet), 4,06 (3H, singlet), 4,08 až 4,36 (2H, multiplet), 4,54 (2H, dublet, J =y2,8 Hz), 8,71 (1H, singlet).

IČ (suspenze v nujolu): 1 755 cm ¹.

UV (fosfátový pufr, pH 7,4):

λ 294 nm (ε = 8 202). max ^Tl/2 <^fosfátový pufr 0,067M, pH 7,4, T = 37 °C):

9,1 hodiny.

Příklad 6 (l*R,5R,6S)-3- [(1,3-dimethyl-5-tetrazolium)methylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylát

A. 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazol a

5-ethoxykarbonyl-l-methyltetra

CH3

la) Methylace diazomethanem

Roztok 9,17 g (0,064 mol) 5-ethoxykarbonyltetrazolu [d. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975)] v 80 ml ethyletheru (při použití směsi ethanolu a etheru se získá stejný poměr isomerů) se ochladí na 0 °C a během 15 minut se к němu přidá roztok 3 g (0,071 mol) diazomethanu ve 200 ml etheru. Slabě žlutý roztok se 30 minut míchá, načež se nadbytek diazomethanu zruší přidáním 1 ml kyseliny octové. Po odpaření rozpouštědla a destilaci zbytku se získá 9,64 g (96 %) čirého oleje o teplotě varu 95 až 100 °C/76 Pa. Podle ^H-NMR se jedná o směs 1-methyl a 2-methyl-isomerů v poměru 6:4. Tyto dva isomery nelze oddělit ani destilací ani vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.

iC (film): ^vmax ?⁴θ cm*^ (C=O esterového zbytku).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1.53 (3H, dva překrývající se triplety, J = 7,0, CH^CH^), 4,46 a

4.53 (3H, dva singlety, methylová skupina 1-methyl- a 2-methyl-tetrazolu v poměru 6:4; methylová skupina 2-isomeru má nižší hodnotu posunu a je ve směsi obsažena v menším množství), 4,5 (2H, dva překrývající se kvartety, CH^CH^).

lb) 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazol

^CH ₃I v¹³⁰ °^c

Směs 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu a 5-ethoxykarbonyl-l-methyltetrazolu (0,252 g, 1,61 mmol, poměr isomerů 1:1) v 0,5 ml jodmethanu se zataví do skleněné trubice a zahřívá se nejprve 15 hodin na 100 °C a pak 6 hodin na 130 °C. Destilací reakční směsi se získá 0,139 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě slabě žlutého oleje vroucího při 95 až 100 °C/67 Pa (teplota vzdušné lázně).

IC (film): v 1 740 cm'¹ (C=O esterového zbytku).

max ¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,46 (3H, triplet, J = 7,0, CH₃CH₂), 4,53 (3H, singlet, CH₃~2), 4,5 (2H, kvartet, J = 7,0, CH₂CH₃).

2. Methylace dimethylsulfátem.

К roztoku 1,42 g (0,01 mol) 5-ethoxykarbonyltetrazolu ve 20 ml suchého acetonu se přidá 1,38 g (0,01 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 1,26 g (0,01 mol) dimethylsulfátu. Reakční směs se 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí 30 ml dichlormethanu, roztok se promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí vakuové destilaci. Získá se 1,45 g (93 %) čirého oleje o teplotě varu 85 až 110 °C/67 Pa. ¹H-NMR svědčí o přítomnosti dvou isomerů v poměru 1:1. ·

В. 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazol

Směs 5-ethoxykarbonyl-l-methyltetrazolu a 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu (7,60 g, 0,049 mol, poměr isomerů 6:4) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C a během 15 minut se к ní po malých částech přidá 1,06 g (0,049 mol) lithiumborohydridu. Směs se ještě 30 minut chladí na 10 °C a pak se 4 hodiny míchá při teplotě 20 °C. Reakční směs se ochladí na 0 °C a nadbytek hydridu se zruší opatrným přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové (do ptf 7 kdy se pak již nevyvíjí žádný další plyn). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se zředí 200 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí destilaci ve vysokém vakuu. Získá se 1,83 g (33 %) čirého oleje. ¹H-NMR tohoto materiálu svědčí o tom, že produktem je 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazol.

2. Redukcí 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu

К roztoku 0,139 g (0,89 mmol) 5-ethoxykarbonyl-2-methyltetrazolu (získán isomerizací směsi esterů methyljodidem) v 1 ml suchého tetrahydrofuranu se při 10 °C přidá 0,019 g (0,87 mmol) pevného lithiumborohydridu. Směs se pozvolna ohřeje na teplotu místnosti a hodiny se míchá. Nadbytek borohydridu se zruší opatrným přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C (pH 7). Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,092 g (91 %) žádané sloučeniny vroucí za rozkladu při 90 až 120 °C/67 Pa.

IC (film): v_max 3 350 cm¹ (široký pás, OH).

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

4,4 (2H, singlet, CH₃~2), 4,93 (2H, singlet, CH₂~5).

C. 5-acetylmerkaptomethyl-2-methyltetrazol

1) MsCl, Et₃N

----------->

2) CH₃COSK

К roztoku 1,83 g (11,7 mmol) 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazolu ve 25 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá nejprve 1,47 g (12,9 mmol) methansulfonylchloridu a pak 1,30 g (12,9 mmol) triethylaminu, který se přikapává během 5 minut. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se к ní přidá roztok 1,60 g (14,0 mmol) thiooctanu draselného v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledný gel se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se reakční směs zředí 200 ml dichlormethanu, promyje se 20 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (2x15 cm) za použití dichlormethanu a 5% acetonu v dichlormethanu jako elučních činidel. Získá se 1,31 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě čirého oleje.

IČ (film): ^vmax ⁶⁹⁶ (^c=0 thioesterového zbytku).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): ·

2,43 (3H, singlet, SAc), 4,36 (3H, singlet, 2-CH₃), 4,38 (2H, singlet, 5-CH₂).

D. 5-merkaptomethyl-l,3-dimethyltetrazolium-trifluormethansulfonát

NaOH

^cp3^s°₃

К roztoku 0,400 g (2,32 mmol) 5-acetylmerkaptomethyl-2-methyltetrazolu ve 3 ml suchého dichlormethanu se přidá 0,76 g (4,64 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu a směs se 16 hodin míchá při teplotě 22 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, červeně zbarvená olejovitá sůl se rozpustí v 5 ml vody zbavené kyslíku а к roztoku se přidá 0,8 ml 4M hydroxidu sodného (3,2 mmol). Směs se 40 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí 7 ml vody a její pH se nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,3. Výsledný čirý roztok se uchovává pod dusíkem a okamžitě se použije v následujícím reakčním stupni.

E. (1R,5R,6S)-3- [(1,3-dimethyl-5-tetrazolium)methylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-2-karboxylát

OH

Roztok 0,915 g (1,58 mmol) enolfosfátu v 8 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C a přikape se к němu během 20 minut shora připravený roztok 2,32 mmol 5-merkaptomethyl-1,3-dimethyltetrazolium-trifluormethansulfonátu. Během přidávání má pH reakční směsi stabilní hodnotu 6,5. Po dalších 20 minutách se pH roztoku nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,0, směs se přenese do hydrogenační nádoby a zředí se 10 ml tetrahydrofuranu, 20 ml etheru a 20 g ledu, načež se karbapenemový derivát v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí hydrogenuje za tlaku 315 kPa po dobu 90 minut za pomalého vzestupu teploty až na 22 °C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 5 ml studené vody a 20 ml etheru. Vodná fáze se promyje 20 ml etheru a 20 minut se к odstranění stop organických rozpouštědel evakuuje. Po chromátografii na koloně PrepPak 500-C/18 (eluce vodou) a po lyofilizaci eluátu se získá 0,266 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o optické rotaci [a]= +13° (c - 1,04, voda).

UV (voda, pH 7,4):	294 nm U = 7 500). max
IC (KBr-technika):	vmax 1 755 (c=0 beta-laktamového zbytku), 1 600 cm^ (široký pás C=O karboxylátového zbytku).
^H-NMR (deuteriumoxid,	. hodnoty δ v ppm): 1,24 (3H, dublet, J = 6,4 Hz, CH^HOH) , 3,0 až 3,3 (2H, muítiplet H-4), 3,42 (1H, dvojitý dublet, J = 5,8, J = 2,9, H-6), 4 až 4,2 (2H, muítiplet, H-5 a CH3CHOH), 4,34 a 4,57 (2x3H, dva singlety, CH^-l a 3 na tetrazolovém zbytku), 4,49 a 4,51 (2H, dva singlety, CH2S).

Při teplotě 37 °C a při koncentraci 10 ⁴M ve fosfátovém pufru o pH 7,4 má produkt poločas rozkladu 10,5 hodiny.

Příklad 7

Příprava 3-(N-methylpyridin-2-yl-methanthio)-6-alfa-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o]-hept-2-en-2-karboxylátu (postup probíhající v jediné reakční nádobě)

^CF3^S°3 i

CH₃CN

О

II

ClP(OPh)₂

NaOH °C, 45 min

EtN(iPr)₂ v

H₂O_Z 0 °C 1 h

V

ch₃

К ledem chlazenému roztoku 3 g (8,62 mmol) ketonu 1. ve 30 ml acetonitrilu se, vždy během 2 minut, přidá nejprve 9 mmol (1,04 ekvivalentu, 1,57 ml) ethyl-diisopropylaminu a pak 9 mmol (1,04 ekvivalentu, 1,87 ml) chlordifenylfosfátu. Reakční směs se 45 minut míchá a pak se její vzorek chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu. Tato chromatografie svědčí o vymizení ketonu 2· Reakční roztok se zředí 60 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 50 ml studené vody a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se při teplotě lázně pod 20 °C na pěnovítý produkt, který se k další reakci používá jako takový.

B. Příprava thiolu (4J

1) NaOH/H₂O °C, lh

2) KH₂PO₄ ch₃

Ledem chlazený vodný roztok 3,31 g (10 mmol) thioacetátu 2 ^se P° dobu 5 minut profoukává dusíkem a pak se k němu během cca 5 minut přikape ochlazený roztok 0,7 g (1,75 ekvivalentu,

17,5 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody. Reakční směs zežloutne. Po 75 minutách, během nichž se reakční směs udržuje v dusíkové atmosféře, se její pH přídavkem nasyceného vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,4, výsledná směs se zředí 15 ml vody a tento vodný roztok thiolu _4 (50 ml, 0,2 mmol/ml) se používá к následující reakci jako takový.

C. Kondenzace

-------------------> tetrahydrofuran-voda; pH 6,5 až

7,5 0 °C, 1 hodina

К ledem chlazenému roztoku surové sloučeniny 2 připravené v odstavci A (8,62 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape vodný roztok thiolu _4» připravený v odstavci В (5 ml roztoku každých 5 minut). V průběhu reakce se pH reakční směsi přidáváním ochlazeného 2N roztoku hydroxidu sodného udržuje zhruba v rozmezí 6,5 až 7,5 (s výhodou 7). Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému (a) nebo chromatografií na koloně s reversní fází (Analtech RPSF), za použití směsi acetonitrilu.a pufru o pH 7 (4:6) jako elučního činidla (b).

Celkem se použije 1,15 ekvivalentu thiolu (50 ml roztoku). Reakce je při teplotě °C ukončena po 1 hodině a reakční směs se po úpravě pH na hodnotu 7 přímo používá к hydrogenaci.

D. Hydrogenace

315 kPa

H₂/10% Pd-C tetrahydrofuran-voda-ether °C, 2 hodiny

Reakční směs obsahující sloučeninu 2 (získaná v odstavci C) se přenese do Parrovy baňky obsahující 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml O,1M fosfátového pufru (pH 7), 75 ml etheru a 5 g 10% paladia na uhlí, a směs se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 315 kPa při teplotě 3 až 10 °C. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 10 ml vody a pH se za pomoci studeného 2N hydroxidu sodného opatrně nastaví na hodnotu 6,2. Po přidání etheru se vodná fáze oddělí a znovu se promyje etherem. Vodná fáze se zbaví organického rozpouštědla odpařením ve vakuu, načež se vyčistí chromatografií na koloně Bondapak C-18 (100 g, 4,5x13 cm) za použití studené destilované vody jako elučního činidla. Slabě žlutě zbarvené frakce obsahující podle UV spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě žádaný produkt se lyofili261240 zují, čímž se získá 1,46 g (50 %) ve formě žlutého (výtěžek počítán na výchozí bicyklický keton) sloučeniny prášku.

Příklad

Opakuje-li se postup

popsaný v příkladu 7 s tím, že se intermediární ketoderivát nahradí ekvimolárním množstvím odpovídajícího intermediárního 1-beta-methylderivátu, získá se finální karbapenem-derivát uvedený výše.

Příklad 9

OH I	н|н’	CH3 1 3
AL	Ar		Ό
	-N--L
		'COO
Opakuje-li se postup popsaný v příkladu 7 s	tím,	že se intermediární ketoderivát

nahradí ekvimolárním množstvím odpovídajícího 1-alfa-methyl-derivátu, získá se finální karbapenem-derivát uvedený výše.

Příklad 10

Příprava (5R,6S)-3-/ [(1,3-dimethylpyridinium-4-yl)methyl]thio/-fl-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o]hept-2-en-2-karboxylátu (10A) a

(4R,5R,6S)-3-/[(1,3-dimethylpyridinium-4-yl)methyl] thio/-6-[1-(R)-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [з, 2,θ] hept-2-en-2-karboxylátu (10B)

10A:R = H

10B:R = CH₃

A. Příprava 4-hydroxymethyl-3-methylpyridinu

1)h

2)Ac

3)h

Používá se obecný postup, který popsal Boekelheide pro přípravu hydroxymethylpyridinů (V. Boekelheide, W. J. Linn, JACS, 76, 1 286 (1954)). Postupuje se tak, že se roztok 46,0 g (0,43 mol) čerstvě destilovaného 3,4-lutidinu ve 120 ml ledové kyseliny octové ochladí na 0 °C a přikape se к němu 64 ml 30% peroxidu vodíku. Výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá na olejové lázni o teplotě 75 °C, pak se к němu přidá dalších 20 ml 30% peroxidu vodíku, v zahřívání se pokračuje 18 hodin, načež se přidá posledních 20 ml 30% peroxidu vodíku a reakční směs se ještě 3 hodiny zahřívá na 75 °C. Výsledný roztok se ve vakuu vodní vývěvy zahustí na objem zhruba 100 ml, к odparku se přidá 50 ml vody a směs se zahustí na poloviční objem. Výsledná směs se ochladí na 0 až 5 °C a studeným 40% vodným roztokem hydroxidu sodného se zalkalizuje zhruba na pH 10. Směs se pětkrát extrahuje dichlormethanem, extrakty se vysuší uhličitanem sodným a síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbylý žlutý roztok poskytne po zředění hexanem pevný materiál, který se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 48,0 g (83 %) 3,4-lutidin-N-oxidu ve formě špinavě bílé pevné látky.

К 60 ml acetanhydridu se po částech přidá shora připravený N-oxid a výsledný tmavě oranžový roztok se 1 hodinu zahřívá na vodní lázni o teplotě cca 90 °C. Nadbytek acetanhydridu se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí vakuové destilaci. Získá se 39,0 g olejovitého materiálu vroucího při 90 až 120 °C/13 Pa. Chromatografií tohoto materiálu na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (2:3) jako elučního činidla se získá 19,0 g (30 %) čistého olejovitého 4-acetoxymethyl-3-methylpyridinu.

IČ (v substanci): 1 745 cm

Shora připravený acetát se vyjme 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové, 1 hodinu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se ochladí na 0 °C, zalkalizuje se pevným uhličitanem draselným a extrahuje se třikrát vždy 100 ml dichlormethanu. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 11,0 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 70 až 72 °C, která po trituraci se studeným etherem poskytne 9,5 g (67 %) čistého 4-hydroxymethyl-3-methylpyridinu ve formě bílého pevného produktu o teplotě tání 77 až 80 °C [w. L. F. Armarego, B. A. Milloy a S. C. Sharma, JCS, 2 484 (1972) uvádějí teplotu tání 81 až 82 °c].

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty o):

8,27, 7,41 (ABq, J = 5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H) , 5,63 (šs, -OH), 4,67 (s, CH₂), 2,20 (s, CH₃).

IC (nujol): 3 170 cm ¹.

B. Příprava 4-(acetylthiomethyl)-3-methylpyridinu

K ledem chlazenému roztoku 17,04 g (0,065 mol) trifenylfosfinu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání mechanických míchadel přikape 12,8 ml (0,065 mol) diisopropyl-azodikarboxylátu, vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se к ní . přikape nejprve roztok 4,0 g (0,032 5 mol) 4-hydroxymethyl-3-methylpyridinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a pak 4,64 ml (0,065 mol) čerstvě destilované thioloctové kyseliny. Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu při přičemž přejde na oranžově zbarvený roztok, se zředí petroletherem, směs se zfiltruje a poskytne po chromatografií na silikagelu za acetátu v hexanu jako elučního činidla 7,0 g olejovitého materiálu, v něhož se po destilaci v kuličkovém destilačním aparátu získá 6,0 g (100 %) čistého produktu ve formě žlutého oleje vroucího při 95 až 100 °C/13 Pa (vzdušná lázeň).

°C a pak 1 hodinu při teplotě místnosti, který se zahustí na rotační odparce. Odparek filtrát se odpaří. Oranžově zbarvený zbytek použití nejprve hexanu a pak 10% až 50% ethyl¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 0):

8,40, 7,20 (ABq, J « 5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,08 (s, CH₂), 2,35 (s, CH₃), 2,32 (s, CH₃).

IC (v substanci): 1 695 cm’¹.

C. Příprava 4-(acetylthiomethyl)-1,3-dimethylpyridinium-trifluormethansulfonátu

CH,SAc

CF₃SO₃“

К ledem chlazenému roztoku 2,95 g (0,016 mol) shora připraveného thioacetátu v 10 ml methylenchloridu se přikape 4,60 ml (0,04 mol) methyl-trifluormethansulfonátu a směs se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek se trituruje s etherem, vzniklý pevný materiál se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 4,0 g (72 %) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky.

³H~NMR (deuterochloroform, hodnoty 6)s

8,72 (s, 1H), 8,58, 7,87 (ABq, J = 6 Hz, 2H), 4,39 (s, N-CH₃), 4,17 (s, CH₂), 2,53 (s, CH₃), 2,36 (s, CH₃).

IC (v substanci):

700 cm“¹.

D. Příprava (5R,6S)-3-/f(1,3-dimethylpyridinium-4-yl)methyl]thio/-6-[1(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo Гз,2,oJhept-2-en-2-karboxylátu

	CH2SAc	1) NaOH/H2O
		2) OH	----------->
	©J	1	0
			-л D
CFqSO-“	1 Me		h---O₽(OPh)2
			XOjPNB

К ledem chlazenému roztoku 0,324 g (0,008 mol) hydroxidu sodného v 10 ml vody, profoukanému dusíkem, se přidá 1,40 g (0,004 mol) thioacetátu, směs se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se její pH 10% vodným dihydrogenfosforečnanem draselným upraví na hodnotu 7,2 až 7,3 a výsledný roztok se přikape к ledem chlazenému roztoku 1,45 g (0,002 5 mol) enol-fosfátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se přenese do tlakové nádoby, přidá se к ní 20 ml etheru, 25 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7,4) a 1,4 g 10% paladia na uhlí a výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,315 MPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny, která se pak promyje etherem a fosfátovým pufrem o pH 7,4. Vodná fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný vodný roztok se nanese na sloupec s reversní fází (C_lg BondaPak), který se vymyje nejprve vodou a pak 10% vodným acetonitrilem. Lyofilizaci příslušných frakcí se získá 0,9 g oranžově zbarvené pevné látky, která se podrobí nové chromatografii za použití vody a pak 2% vodného acetonitrilu jako elučních činidel. Po lyofilizaci se získá 0,25 g (57 %) čistého žádaného produktu (10A) ve formě žluté pevné látky.

^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm);

8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30 až 3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5J), 3,35 (dd, = 2,8 Hz, J₂ = 6,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = = 8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

IC (KBr-technika): 1 755, 1 590 cm¹.

UV (fosfátový pufr, pH 7):

295 nm (ť 7 180).

E< Příprava (4R,5R,6S)-3-/(1,3-dimethylpyridinium-4-yl)methyl]thio/-6-[1(R)-hydroxyethyl]-4-mpthyl-7-oxo-l-azabicyklo(3,2, o]hept-2-en-2-karboxylátu

К ledem chlazenému roztoku 0,906 g (0,002 5 mol) bicyklického ketonu v 10 ml acetonitrilu se postupně přidá 0,544 ml (0,002 63 mol) difenyl-chlorfosfátu, 0,457 ml (0,002 63 mol) diisopropylethylaminu a 0,3 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po 50 minutách se reakční směs zředí studeným ethylacetátem a promyje se studenou vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se při teplotě místnosti, čímž se získá enol-fosfát ve formě špinavě bílého pěnovitého materiálu. Tento pěnovitý materiál se vyjme 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se pod dusíkem ochladí na -30 °C a přidá se к němu vodný roztok thiolátu [připraven shora popsaným postupem z 0,3 g (7,5 mmol) hydroxidu sodného a 1,3 g (3,76 mmol) thioacetátu v 10 ml vody].

Reakční směs se míchá nejprve 30 minut při -30 °C, pak 75 minut při 0 °C, načež se přenese do tlakové nádoby obsahující 20 ml etheru, 30 ml 0,lM fosfátového pufru (pH 7,4) a 1,5 g 10% paladia na uhlí. Výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,315 MPa, pak se zfiltruje přes křemelinu, vodná fáze se oddělí a zahústí se ve vakuu. Zbylý roztok se nanese na sloupec s reversní fází (C₁₈ BondaPak), který se vymývá vodou. Lyofilizací příslušných frakcí se získá 1,2 g žlutého pevného materiálu, který se podrobí nové chromatografii za použití gradientově eluce od samotné vody do 4% vodného acetonitrilu. Po lyofilizaci se získá 0,250 g (28 %) čistého žádaného produktu (10B), ve formě žluté pevné látky.

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty 5 v ppm):

8,53 (s, 1H), 8,49, 7,81 (ABq, J = 6,2 Hz, 2H), 4,38 až 3,98 (m, 4H), 4,27 (s, 3H), 3,49 až 3,18 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J = = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,6 Hz, 3H).

IC (KBr-technika): 1 750, 1 595 cm¹.

UV (fosfátový pufr, pH 7);

292 nm (c 7 930).

Příklad 11

Příprava (5R,6S)-3- [(1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-(lR-hydroxyethyl)-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o]hept-2-en-2-karboxylátu

A. (1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthiol-trifluormethansulfonát

íňl ? Me0Tf >	HC1'6N > J2O”
^ASjíA^^SCCHj ether CH3 ™	3 CH3 TfO

К roztoku 1,0 g (5,52 mmol) (6-methylpyridin-2-yl)methylthioacetátu v 5 ml suchého etheru se v dusíkové atmosféře přidá 0,74 ml (6,5 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě 23 °C. Ether se oddekantuje, bílý pevný materiál se dvakrát promyje 2 ml etheru a rozpustí se v 15 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové (90,0 mmol). Výsledný roztok se v dusíkové atmosféře 4 hodiny zahřívá na 70 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku na žlutý sirupovitý zbytek. Stopové zbytky chlorovodíkové kyseliny se odstraní dvojnásobnou destilací vždy s 10 ml vody a surový materiál ,se vysuší chromatografií na koloně s reversní fází (2,2x13,0 cm, PrepPak C-18), která se vymývá vodou. Příslušné frakce se spojí a po lyofilizaci se z nich získá 1,43 g bílého práškového produktu (85,4 %). ·

IČ (KBr-technika) v_maxs 2 565 (SH), 1 626 (pyrldinium), 1 585 (pyridinium) cm¹.

UV (voda) A_maxs 278 nm Á€ 7 355).

I

Analýza: pro ^C9^Hi2^NO3^S2^F3 vypočteno: 35,64 % С, 3,99 % Η, 4,62 % Ν, 21,14 % S; nalezeno : 35,49 % С, 4,05 % Η, 4,56 % Ν, 20,99 % S.

в. (5R,6S)-3- [(1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthiol-6-(lR-hydroxyethyl)-4R-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o] hept-2-en-2-karboxylát

O

1) (PhO)₂PCl

2) NEt(iPr)₂

H₂, Pd/C ------------> pufr 7,0 ether tetrahydrofuran

3) thiol

4) NEt(iPr)₂

К roztoku 1,11 g (3,06 mmol) (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3,7-dioxo-6-(lR-hydroxyethyl)-4RS-methyl-l-azabicyklo[3,2,o] heptan-2-R-karboxylátu (R/S = 86/14) v 90 ml suchého acetonitrilu, ochlazenému na 5 °C, se v dusíkové atmosféře během 10 minut současně přidá 0,68 ml (3,3 mmol) difenyl-chlorfosfátu a 0,57 ml (3,3 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se při teplotě 5 °C 1 hodinu míchá, pak se ochladí na -30 °C a během 15 minut se к ní současně přidá roztok 1,03 g (3,4 mmol) soli (1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthiolu s kyselinou trifluormethansulfonovou ve 2 ml acetonitrilu a 0,59 ml (3,4 mmol) diisopropylethylaminu. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě -30 °C, pak se ohřeje na 0 °C, 1 hodinu se míchá, načež se zředí 35 ml studené vody. Vzniklá emulze se nanese na kolonu s reversní fází (2,5x18 cm, PrepPak C-18), která se pak vymývá 25 až 50% vodným acetonitrilem. Lyofilizací příslušných frakcí se získá 1,69 g lepivé žluté pevné látky, která se rozpustí ve 40 ml vlhkého tetrahydrofuranu, к roztoku se přidá 70 ml etheru, 50 ml 0,2M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu sodného a hydroxidu sodného (pH 7,0) a 1,69 g 10% paladia na uhlí. Výsledná směs se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 23 °C za tlaku 0,3 MPa, načež se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Dvě fáze ve filtrátu se oddělí, vodná fáze se promyje dvakrát vždy 20 ml etheru a ve vysokém vakuu při teplotě nižší než 23 °C se zahustí na objem 15 ml. Odparek se nanese na kolonu s reversní fází (PrepPak C-18), která se vymývá 4% vodným acetonitrilem. Po lyofilizací příslušných frakcí se získá 0,23 g sloučeniny uvedené v názvu ve směsi s difenylfosforečnanem sodnodraselným (24 % mol.). Surový produkt se přečistí novou chromatografií na koloně s reversní fází (2,5x14 cm PrepPak C-18) za použití vody (400 ml) a 10% vodného acetonitrilu (200 ml) jako elučních činidel. Po lyofilizací příslušných frakcí se získá 0,17 g (15,3 %) žlutého práškovitého produktu.

Ič (KBr-technika) v : 1 750 (C=O beta-laktamového zbytku), 1 625 (pyridiniový zbytek), ΠΙαΧ _ i

600 (C=O karboxylátového seskupení) cm” .

*H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,12 (d, J = 7,2 Hz, CH₃ na C₄) , 1,24 (d, J = 6,4 Hz, СН-^СНОН) ,

2,80 (s, CH₃ na Cg pyridiniového zbytku), 4,18 (CH₃ na dusíku pyridiniového zbytku), 4,41 (střed AB-kvartetu, CH₂S), 7,5 až 8,4 (protony pyridiniového zbytku).

UV (pufr, 0,05M, pH 7,0) Л_тах: .

278 nm (c 11 504) .

[ajp³ = -256,4° (с = 0,22, voda).

^τ1/2 ^{= 20,8} hodiny, měřeno při 37 °C v pufru o pH 7,4 pro koncentraci 10~⁴M.

Příklad 12

Příprava (5R,6S)-3- [(1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio] -6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyklo [з,2,o]hept-2-en-2-karboxylátu

A. Trifluormethansulfonát a difenylfosfát (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3-f(l,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o] hept-2-en-2-karboxylátu

MeOTf

CH₃ ether

1) NaOH

2) KH₂PO₄

1) (PhO)₂POCl

2) MEt(iPr)₂

3) thiol

4) NEt(iPr)₂

TfO (PhO)₂PO₂

К roztoku 2,14 g (6,14 mmol) (5R,6S)-p-nitrobenzyl-6-(lR-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyklo[3,2,o]heptan-2R-karboxylátu v 18 ml suchého acetonitrilu, ochlazenému na 5 °C, se v dusíkové atmosféře přidává 1,37 ml (6,6 mmol) difenyl-chlorfosfátu a 1,15 ml (6,6 mmol) diisopropylethylaminu takovou rychlostí, aby se teplota udržela na 5 °c (7 až 10 minut), a pak se přidá 6 mg (0,05 mmol) 4-methylaminopyridinu. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 5 °C a dále se používá v tomto stavu. Tato směs se v dalším textu označuje jako roztok A”.

К roztoku 1,23 g (6,8 mmol) (6-methylpyridin“2-yl)methylthioacetátu v 10 ml suchého etheru se v dusíkové atmosféře přidá 0,85 ml (7,5 mmol) methyl-trifluormethansulfonátu a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 23 °C. Ether se oddekantuje a bílý práškovitý materiál se po dvojnásobném promytí vždy 10 ml etheru rozpustí ve 20 ml vody. Vodný roztok se v atmo8féře prosté kyslíku ochladí na 0 °C. a přidá se k němu 3,4 ml 4N hydroxidu sodného (13,6 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 2 °C a pak se její pH přidáním dihydrogenfosforečnanu draselného upraví na hodnotu 7,6. Tato směs se v dalším textu označuje jako roztok B.

К roztoku A ochlazenému na 5 °C se během 0,5 hodiny přidá roztok B, přičemž pH směsi se přikapáváním 4N roztoku hydroxidu sodného udržuje mezi 7,25 a 7,35. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá a pak se nanese na kolonu s reversní fází (4,0x18 cm, PrepPak C-18), která se vymývá 25% až 50% vodným acetonitrilem. Lyofilizací příslušných frakcí se získá 2,82 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého prášku [51 % (PhO)₂PO₂, ⁴⁹ % CF^SO^) . Výtěžek činí 80 %.

IČ (KBr-technika) v_max: 3 700 až 3 000 (OH), 1 772 (C=0 beta-laktamového zbytku), 1 700 (C=O esterového zbytku), 1 625 (pyridinium), 1 590 (pyridinium) cm^{1 *}.

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):

1,15 (d, J = 6,2 Hz, CH₃CHOH), 2,84 (s, CH₃ na C_g pyridiniového zbytku), 4,16 (s, CH₃ na dusíku pyridiniového zbytku), 4,79 (s, SCHp , 6,6 až 7,5 [jPhO)₂₽O₂ ], 7,5 až 8,7 (protony pyridiniového a p-nitro~ benzylesterového zbytku).

В. (5R,6S)-3-Q( 1,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,o]hept-2-en-2-karboxylát

К roztoku 0,87 g (1,27 mmol) trifluormethansulfonátu a difenylfosfátu (49:5?) (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3-Ql,6-dimethylpyridinium-2-yl)methylthio]-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2~en-2-karboxylátu v 50 ml vlhkého tetrahydrofuranu se přidá 50 ml etheru, 40 ml 0,lM pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu draselného a hydroxidu sodného (pH 7,0) a 0,87 g 10% paladia na uhlí. Směs se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 23 °C za tlaku 0,252 MPa, načež se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny. Dvě fáze filtrátu se oddělí, vodná fáze se promyje dvakrát vždy 15 ml etheru, zahustí se ve vysokém vakuu na objem 30 ml a odparek se nanese na kolonu s reversní fází (2,2x13 cm, PrepPak C-18). Kolona se vymývá vodou. Po spojení příslušných frakcí lyofilizací se získá 0,179 g (40 %) žlutého práškového produktu.

IČ (KBr-technika) v_max: 1 755 (C-0 beta-laktamového zbytku), 1 628 (pyridiniový zbytek),

590 (C=O karboxylátového seskupení) cm ¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty δ v ppm):

1,25 (d, J = 6,4 Hz, CH₃CHOH), 2,82 (s, CH₃ na Cg pyridiniového zbytku), 3,12 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,9 Hz, H-4), 3,39 (dd, J = 6,0 Hz, J = = 2,8 Hz, H-6), 3,7 až 4,4 (CH₃CHOH, H-5, CH₃ na dusíku pyridiniového zbytku), 4,48 (s, CH₂S), 7,6 až 8,4 (protony pyridiniového zbytku).

UV (voda): ^_max ^: 279 nm ( c 9 628) s ramenem při 296 nm.

[a]p³ = 55,0° (c = 0,63, voda).

o — 4 τ_χ/₂ = 12,5 hodiny, měřeno při 37 C v pufru o pH 7,4 pro koncentraci 10 M.

Claims (5)

(I) PŘEDMĚT VYNALEZU

1 8

R a R společně tvoří alkylidenovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou,

- R⁵ znamená popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou či cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou Částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy v heterocyklických zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž shora uvedené popřípadě substi tuované zbytky ve významu symbolu R^ nesou jeden až tři substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, atomem fluoru či chloru, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, atomy fluoru, chloru a bromu, zbytky vzorce

-oco₂r³

-OCOR³

-OCONR³R⁴

O -ol-R⁹ i

-oxo

-1-NR³R⁴

A o

-nhAnr³r⁴ r³Inr⁴59

-^CO2^r3 вО о

-CN

-OSO₃R³

О

-OP(O)(OR³)(OR⁴)

1. Způsob výroby karbapenemových derivátů obecného vzorce I znamená atom vodíku a

R¹ představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a popřípadě substituované alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové a cykloalkylaikylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až 6 atomy uhlíku v části alkylové, fenylovou skupinu, aralkylové, aralkenylové a aralkinylové skupiny, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylové, heteroaralkylové, heterocyklylové a heterocyklylalkylové skupiny, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a kde alkylová část navázaná na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž výše zmíněný substituent nebo substituenty shora jmenovaných zbytků jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované aminoskupinou, halogenem, hydroxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinu, atomy halogenů, zbytky vzorce

-OR •oÍnr³r⁴

-Anr³r⁴

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid sodný. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí

od -15 °C do +15 °C.

2' mají shora uvedený význam, představuje běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce a znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s thiolem obecného vzorce VII (VII) ve kterém

A a zbytek mají shora uvedený význam a představuje vyrovnávající aniont, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I' ve kterém

R¹, R⁸, R¹⁵, R² , А,--^JJ⁺-R⁵ a x mají shora uvedený význam, z něhož se pak popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu 2 '

R za vzniku odpovídající volné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli.

2-naftylmethylovou skupinu, benzylovou skupinu, trichlorethylovou skupinu, silylovou, jako trimethylsilylovou skupinu, fenacylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, acetonylovou skupinu, o-nitrobenzylovou skupinu, 4-pyridylmethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, pivaloyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, indanylovou skupinu a methoxymethylovou skupinu, s tím, že znamená-li R atom vodíku nebo shora definovanou chránící skupinu, je rovněž přítomen iont vyrovnávající náboj, a

-í- N⁺- znamená pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující popřípadě kromě kvarternizovaného dusíkového atomu ještě 1 až

3 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík a síru, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až

3 4

-CONR R

-CN nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, 3 3 4 3 alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -OR , -NR R , -SO^R , 3 3 4 3 4 9 ^J

-CO„R a -CONR R , přičemž symboly R , R a R ve zbytcích ve významu substituentů symbolu R mají shora uvedený význam, nebo R⁵ může být navázán na zbytek v jiné poloze kruhu za vzniku kondenzovaného heterocyklického nebo heteroaromatického kruhového systému obsahujícího do 10 členu kruhu, který může obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aralkylovou, aralkenylovou nebo aralkinylovou skupinu, kde arylovou části je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, kde heteroatom nebo heteroatomy ve shora uvedených heterocyklických částech jsou vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 4- atomy kyslíku, dusíku a síry, a alkylové části napojené na tyto heterocyklické části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty shora uvedených zbytků jsou vybrány ze skupiny zahrnující aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupiny, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny, merkaptoskupinu, alkylthioskupiny, fenylthioskupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, nitroskupinu, atomy chloru, bromu a fluoru, kyanoskupinu a karboxylovou skupinu, přičemž alkylové části ve shora jmenovaných substituentech obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená atom vodíku, anionický náboj nebo snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující benzhydrylovou skupinu, allylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu,

3 3 4

-NR^JCONR^JR

O

-SR “^S03^r3

-co₂r³

3 4

-NR^JR

R³CONR⁴-nr³co₂‘r⁴

3 4

-NR C=NR ft³

-NR³CO₂R⁴

-N°2 v nichž

R³ a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu obsahující vždy 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou či alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylovém kruhu a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, fenylovou, aralkylovou, aralkenylovou či aralkinylovou skupinu, kde arylovou částí je fenylový zbytek a alifatická část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu, v nichž heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující jeden až čtyři atomy kyslíku, dusíku a síry a alkylová část napojená na heterocyklický zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo

R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který je alespoň jeden z těchto zbytků navázán, tvoří pěti- nebo šestičlenný, dusík obsahující heterocyklický kruh, a

9 3

R má význam uvedený výše pro R s výjimkou vodíku, nebo

4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, Že se použijí výchozí látky

obecného vzorce IV, ve kterém odštěpítelnou skupinou ve významu symbolu L je atom chloru, bromu či jodu, benzensufonyloxyskupina, p-toluensufonyloxyskupina, p-nitrobenzensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina, difenoxyfosfinyloxyskupina nebo di(trichlorethoxy)fosfinyloxyskupina a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.

4 atomy uhlíku, popřípadě substituované fenylovou skupinou, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu a karbamoylovou skupinu, kterýžto kruh je navázaný na zbytek A uhlíkovým atomem v kruhu a obsahuje v kruhu atom dusíku kvarternizovaný skupinou R$, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného vzorce IV ve kterém

5. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce IV, ve kterém odštěpitelnou skupinou ve významu symbolu L je difenoxy-

fosfinyloxyskupina a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1. 6. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce OH „15 IJI^^sch2~Cⁿ~^r5 X ^N ^COO 0

ve kterém

R¹⁵ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje zbytek vzorce _n5 R⁶ ve kterém R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se meziprodukt obecného

vzorce 2^H R« ý ^COOR²* ve kterém 0 L znamená běžnou odštěpitelnou skupinu, R¹⁵ má shora uvedený význam a R²' představuje běžnou snadno odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové funkce,

nechá reagovat s thiolem obecného vzorce ve kterém

R⁵, R⁶ a R⁷ mají v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, za vzniku karbapenemového derivátu obecného vzorce ve kterém mají shora uvedený význam, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina ve významu symbolu R^z za vzniku odpovídajícího volného karbapenemového derivátu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné sol:.

Sevarografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs