CS247164B2

CS247164B2 - Method of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline new derivatives production

Info

Publication number: CS247164B2
Application number: CS833984A
Authority: CS
Inventors: Gyula Deak; Erzsebet Zara; Lajos Gyoergy; Marton Fekete; Margit Doda; Andras Seregi; Bela Kanyicska; Erzsebet Toth; Maria Horvath; Sandor Manyai; Frigyes Goergenyi; Gyoergyi Vaszovics
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-06-04
Filing date: 1983-06-02
Publication date: 1986-12-18
Also published as: PL140035B1; FI831982L; DK254983D0; PL242311A1; PH19604A; GB2124209B; PL249636A1; ES8702361A1; YU155485A; PL140034B1; CA1198733A; PL140164B1; DD210684A5; ES522976A0; YU43419B; SU1400505A3; PL249638A1; ES8607939A1; ES543158A0; DE3320028A1

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 8-aminoacylamino~4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Z britského patentového spisu č. 1 164 192 jsou známy deriváty 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisochinolinu, které jsou substituovány na aminoskupině acylovou skupinou odvozenou od nasycené nebo nenasyceně alifatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 6 atomů uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny nebo arylalifatické karboxylové kyseliny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku.

Tyto sloučeniny mají schopnost stimulovat centrální nervový systém a dále mají thymoleptický účinek. Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují již v DOS č. 1 670 948 a 1 795 829.

Nyní byly nalezeny nové isochinolinu obecného vzorce deriváty 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroI v němž

HN-CO-(CH₂)_n-NR¹R² (I) znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen a

R¹ a R ² _ _ vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R¹ na který jsou vázány, tvoří 5- nebo 6členný nasycený heterocyklický kruh případě nou s 1 mají stejný nebo navzájem rozdílný význam a znamenají vodík nebo nižší' alkylo- 2 a R spolecne se sousedním atomem dusíku, který poobsahuje další atom kyslíku nebo síry nebo popřípadě nižší alkylovou skupiaž 6 atomy uhlíku substituovanou iminoskupinu, znamená celé číslo 1, 23 nebo 4, a jejich farmaceuticky použitelné vlastnosti.

adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakologické

Výraz nižší alkylová skupina používaný v popisu tohoto vynálezu znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinus přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu atd.).

Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

2

5- nebo 6členný nasycený heterocyklický kruh tvořený substituenty R , R a sousedním atomem dusíku, na který jsou tyto substituenty vázány, může představovat například pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperazinoskupinu nebo N-substituovanou piperazinoskupinu (například N-alkyl- nebo N-benzy^iperazinoskupinu, jako je N-methylpiperažinoskupina).

Symbol n znamená výhodně číslo 1 nebo 2. Substituent R je vázán výhodně v para-poloze fenylového kruhu.

Farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovéto soli mohou být tvořeny za použití minerálních kyselin (například hydrohalogenidy, jako jsou hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.) nebo za použití organických kyselin (jako jsou formiáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, tartráty, benzoáty, salicyláty atd.).

Výhodnými zástupci sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

8-(ethylaminoacetylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

8-(n-butylaminoacetylamino)-4-(p-chlorfeny1)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

8- (ethylaminoacetylamino)-4-(p-toly1)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

8-(n-butylaminoacetylamino)-4-(p-tolyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

R

O

N CH₃ hn со Чсн₂)_п- nr¹r² který spočívá v tom, že se a jejich farmaceuticky použitelných adičních soli s kyselinami, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

i T ’ ' N CH₃

HN-CO-(CHj)_nHlg (II) v němž

Hlg znamenaá halogen a

Ran mají shora uvedené významy, nebo její sůl s aminem obecného vzorce III

NHR¹R² (III) v němž

2

R a R mají shora uvedene vyznamy, nebo s jeho solí, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I přemění na odpovídající farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Postupem podle tohoto vynálezu se uvádí v reakci sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl s aminem obecného vzorce .1 Τ 1 nebo s jeho solí. Tato reakce se výhodné provádí v inertním organickém rozpouštědle.

Jako reakční prostředí výhodné používatalitaticke alkoholy, zvláště methanol nebo ethanol. Reakce se může ρι ον.ι.·ρ'·ι výhodné při zvýšenu teplotě, zejiněna při teplotě varu reakční směs i .

4 7 1(.4

Výchoz i ·. 1 i h.. so li s к у. и 1 i tt i in i

' niny -.bodicho vzorce II а III lze používat také ve formě jejich adičních Ιιι.ιρι 'klad hydrochloridů ) .

Kríikčii i směs se niij/u zpracovávat o sobě známými metodami. Izolace reakčních produktů se může provádět například oddestilováním rozpouštědla a následující extrakcí organickým rozpouštědlem.

Výchozí látky obecného vzorce II lze připravit ze sloučenin obecného vzorce VI

R

v němž

R má shora uvedený význam, pomocí dvou metod:

nh₂ (VI)

Podle první metody se sloučenina obecného vzorce VI čenina obecného vzorce IV podrobí cyklizaci, a získaná slou-

(IV) se nechá reagovat s halogenidem kyseliny obecného vzorce VII

X - (CH₂)_n - CO - Hlg (VII) v němž

Hlg а X znamenají halogen, výhodně chlor.

Cyklizace sloučenin obecného vzorce VI se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze použít halogenovaných uhlovodíků (například methylenchloridu, chloroformu atd.). Reakce se může provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Pro tento účel lze použít minerálních kyselin (například sírové kyseliny, polyfosforečné kyseliny nebo polyfosfátů). Tato reakce probíhá již při nízké teplotě, například při teplotě 0 až 5 °C.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se uvádí v reakci s halogenidem kyseliny obecného vzorce VII v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčních prostředí lze výhodně použít aromatických uhlovodíků (například benzenu, toluenu, xylenu atd.).

Tato reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Reakce se může provádět v přítomnosti činidla, které váže kyselinu (například terciární organické báze, jako triethylaminu, chinolinu atd.).

Sloučenina obecného vzorce II se může izolovat z reakční směsi známými metodami (například filtrací, krystalizací atd.).

Sloučeniny obecného vzorce II lze používat přímo ve formě surového produktu bez čištění pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Podle druhé metody lze výchozí sloučeniny obecného vzorce II připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s halogenidem obecného vzorce VII a cyklizací získané sloučeniny obecného vzorce V

(V) v němž

R, Hlg a n mají shora uvedené významy.

Reakce sloučenin obecného vzorce VI а VII se může provádět analogickým způsobem jako reakce sloučenin obecných vzorců IV а VII. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce V se může provádět analogickým způsobem jako cyklizace sloučenin obecného vzorce VI.

Sloučeniny obecného vzorce IV а VI jsou bud známé (srov. britský patentový spis č. 1 164 192) nebo je lze připravovat o sobě známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jejich adiční soli tvořené s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Tvorba solí se může provádět obecně známými a používanými metodami.

Báze obecného vzorce I se nechá reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Kyselina se používá výhodně ve stechiometrickém množství. Lze postupovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska, pomocí silné báze, a získaná volná báze obecného vzorce I se pak nechá reagovat s odpovídající kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zvláště cenné účinky na centrální nervový systém. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat zejména jako účinná složka antidepresivních nebo/a antiparkinsonických prostředků.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou a inertní netoxické, pevné nebo kapalné farmaceuticky použitelné nosné látky.

Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat ve formách vhodných pro orální aplikaci (například ve formě tablet, kapslí, dražé, roztoků, emulzí, suspenzí atd.) nebo pro parenterální aplikaci (například ve formě injekci).

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé inertní pevné nebo kapalné nosné látky (jako například mastek, škrob, horečnatou sůl stearovó kyseliny, uhličitan horečnatý, uhličitan vápenatý, vodu, alkoholy, polyalkylenglykol atd.). Tyto přípravky mohou obsahovat také obvyklé farmaceutické pomocné prostředky (jako jsou například smáčecí prostředky, prostředky usnadňující rozpad, přísady ke zlepšení chuti atd.).

Farmakologická účinnost sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu se určuje následujícími testy:

1) Akutní toxicita; subkutánní aplikace; hodnoty LD^ měřené po 96 hodinách pozorování.

2) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou 13 yumol/kg haloperidolu na 50 % u myši.

3) Nejnižší intraperitoneální dávka, která zvyšuje nebo snižuje motilitu myši.

4) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou dávkou 110 yumol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

5) Subkutánní dávka, která zabraňuje ptose vyvolané dávkou 79 /imol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

6) Nejnižší subkutánní dávka, která u myší zamezuje poklesu teploty měřené v konečníku vyvolané podáním dávky 1,6 дипо1/к.д reserpinu.

7) Nejnižší intravenosní dávka, která u koček zvyšuje krevní tlak a zvyšuje účinek dopaminu na membránu nictitans.

8) Nejnižší subkutánní dávka, která ještě vyvolává stereotipii, u krysy.

9) Dávka, která vyvolává charakteristické kruhové pohyby po elektrolytickém poškození substantia nigra.

10) Dávka, která vyvolává významné snížení hladiny prolaktinu po 4 dnech působení dávkou 0,073 ýumol/kg estradiolu, na krysách, kterým byl tři týdny předtím vyňat vaječník.

Testovány byly následující sloučeniny:

sloučenina	A =	sloučenina	z	příkladu	4
sloučenina	B' =	sloučenina	z	příkladu	8
sloučenina	c =	sloučenina	z	příkladu	10
sloučenina	D =	sloučenina	z	příkladu	11
sloučenina	E =	sloučenina	z	příkladu	13
sloučenina	F =	sloučenina	z	příkladu	12

Nomifensine = srovnávací sloučeniny, tj. 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který je popsán v britském patentovém spise č. 1 164 192.

Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách I а II.

Tabulka I

Testovaná sloučenina		1	ED	2 TI	ED+/-	3 TI	Test 4 ED	TI	5 ED	TI	ED	6 TI	ED₉ ed₄
Nomifensine.	1	128	56	20	28 +	40	37	30	4,2	268	28	40	1,6
A		653	86	8	206-	3	62	11	43	15	86	8	1,2
B	1	925	428	5	342-	6	321	6	267	7	428	5	1,3
C		686	53	13	42-	16	51	13	14	49	11	62	1,0
D		637	48	13	>40	< 16	27	24	7,8	82	10	64	1,8
E		664	29	23	10-	66	71	9	5	133	21	32	0,4
F		706	33	21	22-	32	99	7	12	S9	44	16	0,3

Tabulka II

Testovaná

Test

sloučenina	7	8	Q	10
Nomifensine	1 , 4	23	42	28
A	5,2	89	144
B	4,3	>178		96
C	1 , 1	68
D	1,0	64		36
E	2 , 1	108
F	2,2	183

Akutní toxicita byla stanovována na myši. Testy 2 až 6 byly rovněž prováděny na myši. Dávky jsou vyjádřeny v mikromol/kg. Terapeutický index (TI) je poměrem LD/ED.

V testu 3	znamená zvýšeni motility sníženi motility.
Označení '	¹ ‘x znamená, že v aplikované dávce jo sloučenina neúčinná.

TBZ =

= tetrabenazin.

Testy 7 až 10 se provádějí na kočkách a krysách a dávky jsou vyjadřovány v mikromol/kg.

Testy 2, 8, 9 a 10 -sou vhodné pro hodnocení stimulace dopaminergního účinku testovaných sloučenin (potencionální anl. iparkinsouicky prostředek). Testy 4, 5, 6 a 7 poskytují informaci o inhibičním účinku na příj.o katecholaminu (potencionální antidepresivní účinek).

V tabulce se jako srovnávací látky používá Nomifensin. Toto známé léčivo má antiparkinsonické a antidepresivní účinky.

Účinnostní spektrum sloučenin podle vynálezu se liší od účinnostního spektra Nomifensinu. Sloučeniny vzorce I nezvyšují spontánní motilitu myší. Naproti tomu Nomifensin má schopnost zvyšovat spontánní motilitu. Nepřítomnosti uvedeného psychomotoricky stimulačního účinku, který je podobný účinku amfetaminu, je příznivým faktorem z terapeutického hlediska.

Sloučenina C převyšuje ve svém účinku účinek Nomifensinu ve třech testech. Sloučenina D je účinnější než Nomifensin v několika testech a v antireserpinovém testu vykazuje příznivější terapeutický index. Sloučeniny E a F vykazují velmi vysokou účinnost a mají dobrý terapeutický index.

Na základě srovnání výsledků anti-haloperidolového testu (dopaminergní typ) a anti-tetrabenazinové účinnosti, které jsou charakteristické pro antidepresivní účinek, lze konstatovat následující:

Kvocient hodnot Ed ze sloupců 2 a 4 je vysoký v případě Nomifensinu (1,6) a sloučeniny D (1,8). To znamená, že tyto sloučeniny jsou relativně silnějším antidepresivním prostředkem než antiparkinsonickým prostředkem.

V případě sloučenin E a F je uvedený kvocient nízký, což znamená, že antidopaminový a antiparkinsonický účinek těchto sloučenin je silnější.

Další podrobnosti jsou patrny z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Výroba 8-(ethylaminoacetylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 5,3 g (0,015 mol) 4-fenyl-8-(chloracetylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 15 ml (10,4 g; 0,23 mol) ethylaminu a 50 ml ethanolu se zahřívá v zatavené trubici 5 hodin na teplotu 60 °C.

Potom se reakční směs zahustí, zbytek (7,1 g) se smísí s přídavkem 50 ml vody, načež se směs zalkalizuje přidáním 30 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání a za chlazení. Směs se potom desetkrát extrahuje vždy 100 ml etheru.

Etherický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se. Zbylý olej se roztírá s petroletherem. Získá se 4,3 g (0,0133 mol) 8-(ethylaminoacetylamino)-4-fenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve formě žluto-bílého prášku.

Získaná báze se rozpustí ve 30 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 1,6 g (0,01238 mol) maleinové kyseliny v 15 ml ethanolu. Vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 5,2 g sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání 169 °C. Po překrystalování z ethanolu se získá 4,7 g čisté sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 170 °C. Výtěžek 71,2 %.

Analýza pro:

C_n.H_nnN^O. (molekulová hmotnost 439,515)

29 3 4 vypočteno 65,60 % C, 6,65 % H, 9,56 % N;

nalezeno 65,38 % C, 6,74 % H, 9,62 % N.

Báze 8-(ethylaminoacetylamino)-4-fenyl-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu taje při 111 °C (ze směsi benzenu a petroletheru).

Analýza pro:

^C20^H25^W3° (molekulová hmotnost 323,439) vypočteno 74,27 % C, 7,79 % H, 12,99 % N;

nalezeno 74,41 % C, 7,97 % H, 13,13 % N.

Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:

31,9 g (0,09 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu se rozpustí ve 200 ml vody, к roztoku se přidá 500 ml etheru a získaná směs se za míchání a za chlazení zalkalizuje přidáním 150 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného.

Etherická fáze se oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje vždy 30 ml etheru. Spojené etherické roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku (25 °C/2 666 Pa).

Zbylý olej (22,5 g) se rozpustí v 600 ml bezvodého benzenu а к získanému roztoku se přikape za míchání roztok 7,6 ml (11,4 g, 0,101 mol) chloracetylchloridu ve 40 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí.

Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se třikrát vždy 60 ml absolutního benzenu a potom třikrát vždy 70 ml absolutního etheru. Získá se 32 g bílého prášku. Teplota tání 217 °C (rozklad). Po překrystalování z ethanolu se získá 25,5 g žádané sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek 81 %. Teplota tání 222 °C (rozklad).

Analýza pro:

^C18^H20^C12^N2° Molekulová hmotnost 351,278).

vypočteno	61,54	%	c,	5,74 % H,	7,97 % N,	20,19	% Cl
nalezeno	61,23	%	c,	5,66 % H,	8,00 % N,	20,41	% Cl
vypočteno	10,09	%	Cl’
nalezeno	10,17	%	Cl'

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

3,12 g (0,012 mol) N-(2-aminobenzyl)-1-feny1-2-methylamino-1-ethanolu se rozpustí v 70 ml bezvodého etheru, načež se za intenzivního míchání a za chlazení ledem při teplotě 3 až 6 °C přikape 0,95 g (0,012 mol) absolutního pyridinu a potom 1,62 g (0,0144) mol) chloracetylchloridu.

Nažloutle bílá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se vylije do 100 ml vody ochlazené ledem a směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Etherický roztok se vysuší během 30 minut bezvodým síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný surový N-chloracetylderivát se ihned cyklizuje.

Olejovitý produkt získaný podle předešlého odstavce se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu, roztok se zfiltruje a filtrát se vylije do 20 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se míchá nejdříve 15 minut při teplotě 0 až 3 °C a potom ješté dalších 20 minut.

Reakční směs se vylije na 100 g ledu a získaná směs se čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 3,0 g oranžově zbarveného prášku.

Tento produkt se třikrát promývá vždy 30 ml etheru. Takto získaný béžové zbarvený produkt (2,3 g) se překrystaluje z ethanolu. Získá se 1,6 g 4-fenyl-8-(chloracetylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Výtěžek 42,4 %. Bílý prášek taje při 240 °C (rozklad).

Analýza pro:

C^H^dl^O (molekulová hmotnost 314,817) vypočteno 68,67 % C, 6,08 % H, 8,90 % N, 11,26 % Cl;

nalezeno 68,42 % C, 5,95 % H, B,96 % N, 11,12 % Cl.

1,5 g (0,00475 mol) shora získané báze se suspenduje v 5 ml ethanolu а к této supenzi se přidá 5 ml etheru nasyceného chlorovodíkem. К získanému roztoku se přidá ether. Vyloučený produkt se za studená odfiltruje.

Získá se 1,5 g 4-fenyl-8-(chloracetylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu. Teplota tání 222 °C (rozklad). Výtěžek 38,2 %.

Příklad 2

Příprava 4-fenyl-2-methyl-8-(isopropylaminoacetylamino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 4,27 g (0,0122 mol) 4-fenyl-8-(chloracetylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 50 ml ethanolu a 15 ml (10,4 g, 0,176 mol) isopropylaminu se zahřívá к varu po dobu 5 hodin. Poté se reakční směs zahustí, viskózní zbytek (6,5 g) se rozpustí ve 100 ml vody a získaný roztok se za míchání a chlazení zalkalizuje přidáním 10 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného.

Vodná fáze se pětkrát extrahuje vždy 200 ml etheru a spojené etherické roztoky se potom vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbylý žlutý olej (4,4 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu а к získanému roztoku se za míchání přidá roztok 3,5 g (0,03 mol) maleinové kyseliny v 10 ml ethanolu.

Vyloučený produkt se za studená odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 10 ml ethanolu a překrystaluje se z 45 ml ethanolu. Získá se 5,3 g dimaleátu. Teplota tání 170 °C.

Takto získaný dimaleát se rozpustí ve 30 ml vody а к získanému roztoku se přidá 100 ml etheru. Tento roztok se poté za míchání a za chlazení zalkalizuje přidáním 10 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného.

Etherická fáze se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru a potom dvakrát vždy 50 ml etheru. Spojené etherické roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku.

Získá se 3,15 g (9,35 mmol) surové báze. Získaná báze taje při 89 °C. Tato báze se rozpustí ve 47 ml ethanolu а к roztoku se přidá roztok 1,11 g (9,45 mmol) maleinové kyseliny ve 30 ml etheru. Vyloučený bílý prášek (4,1 g) se překrystaluje ze 40 ml ethanolu.

Získá se 3,45 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek 62,6 %. Teplota tání 134 °C.

Analýza pro:

C25H31^N3°5 (molekulová hmotnost 453,543) vypočteno 66,22 % C, 6,89 % H, 9,29 % N; nalezeno 66,23 % C, 7,03 % H, 9,33 % N.

Vo^ln^{á b}áze ^tvo^{ří n}a^žlou^tle ^bíl^{é k}r^ys^ta^{ly t}ajíc^{í př}i 91 °C (ze sm^ěsi tienzenu a ^petroletheru).

Analýza pro:

^C21W vypočteno nalezeno

74,74 % C, 8,07 % H, 12,45 % N;

74,68 % C, 8,21 % H, 12,49 % N.

Příklad

Příprava

-maleátu

8- (butylaminoacetylamino)-4-fennll22-еthyll1,2,3,4-tetrahydroisochinolinSměs 3,5 g (0,01 mol) 4-een^yl-8-(chloracet^ylaIeino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrah^ydroisochinolin-hydrochloridu, 50 ml ethanolu a 10 ml (7,39 g, 0,1 mol) butylaminu'se k varu pod zpětným chladičem.

zahřívá 5 hodin

Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se desetkrát 50 ml bezvodého etheru. Etherický roztok se zahustí za sníženého tlaku až k se třikrát smísí vždy s 10 ml benzenu a benzen se po přidání každého podílu Získá se 3,3 g žlutého oleje, který se rozpustí ve 30 ml ethanolu.

proeývá vždy suchu, odparek vždy oddestiluje.

K získanému roztoku se přidá roztok 1,2 g Vy^lou^čený ^pro^du^kt (2^ g^, te^plota tání 17² °C) čist^é sbráeniny uve^dené v názvu. ^Vý^těže^{k 49,2} (0,01 mol) maleinové kyseliny a 10 ml ethanolu. se ^pře^kr^ys^ta^luje z etanolu. ^Zís^ká se ^{2,3 g}%. Teplota tání 174 °C.

Analýza pro:

C26^H33^N3°5 (molekulová hmotnost 467,57) vypočteno nalezeno

66.79 % C, 7,11 % H, 8,99 % N;

66.80 % C, 7,10 % H, 9,24 % N.

Příklad

Příprava

-dimaleátu

4ieenyli2iieethyli8i(pyrrolidinoacetylamino)-1,2,3,4-tetrah^ydroisochinoling (0,02 mol) 4-eenyl-8-(chloracetylamino)-²“meth^yl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 70 ml ethanolu a 20 ml (17,0 g, 0,24 hodin k varu pod zpětným chladičem.

Seěs 7,0 mol) pyrrolidinu se zahřívá po dobu se rozpustí ve směsi 100 ml vody zalkalizuje přidáním 30 ml 30% vodReakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek a 100 ml etheru a tento roztok se za míchání a chlazení ného roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí, vodná vrstva se pětkrát extrahuje vždy 100 ml etheru, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se.

Zbytek se rozpustí ve 100 ml teplého ethanolu a k získanému roztoku se přidá roztok

6,5 g (0,057 mol) maleinové kyseliny ve 40 ml ethanolu. Produkt se vysráží přidáním 1 000 ml etheru. Viskózní dimaleát se rozpustí ve 100 ml vody a tento roztok se za míchání a za chlazení zalkalizuje přidáním 60 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného.

Vodná fáze se extrahuje jednou 200 ml etheru a potom čtyřikrát vždy 100 ml etheru. Etherické roztoky se spojí, vysuší se síranem sodným, vyčeří se pomocí aktivního uhlí, znovu se vysuší síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje směsí etheru a petroletheru. Získá se 5,4 g 4-feny1-2-methyl-8-(pyrrolidinoacetylamino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve ^formě ^bílých kr^ysta^lú (0,0¹⁵⁴ mol.). Te^plota tán^í !30 °C.

Takto získaná volná báze se suspenduje ve 100 ml ethanolu a k suspenzi se přidá roztok

3,6 g (0,0315 mol) maleinové kyseliny a 36 ml ethanolu. Po rozpuštění báze se roztok zředí 150 ml etheru, vyloučený produkt se za, studená odfiltruje (9 g) a překrystaluje se z ethanolu a etheru. Takto se zís^ká ·^7,3 ^g titulní slou^čeniny. Výt^ěže^{k 2,}9 %. Te^plota t^ání ¹²⁰ °C.

Analýza:

Со^Н35№д (molekulová hmotnost 581,62) vypočteno 61,95 % C, 6,07 % H, 7,22 % N;

nalezeno 61,64 % C, 6,40 % H, 6,93 % N.

Vo^ln^á báze tvoří ^{bílé k}r^ystal^{y t}aj^íc^{í při 130} °C.

Analýza:

^C22^H27^N3° vypočteno 75,61 % C, 7,81 % H, 12,02 % N; nalezeno 75,77 % C, 8,02 % H, 12,16 % N.

Příklad 5

Příprava 4-feny1-2-methy1-8-(piperidinoacetylamino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dimaleátu

Směs 4,3 g (0,0122 mol) 4-feny1-8-(chloracetylamino)-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 70 ml ethanolu a 15 ml (12,9 g, 0,15 mol) pyridinu se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem.

Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí . 100 ml vody a roztok se za chlazení a míchání zalkalizuje přidáním 15 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok se jedenkrát extrahuje 200 ml benzenu a poté čtyřikrát vždy 100 ml benzenu, benzenové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Olejovitý zbytek (5,6 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se roztok 3,5 g (0,08 mol) maleinové kyseliny a 10 ml ethanolu.

Sraženina se odfiltruje (5,9 g) a překrystaluje se z ethanolu. Takto se získá 5,0 g di maleátu.

Dimaleát se rozpustí e e 30 ml vody a přidá se 100 ml etheru, načež se roztok za míchání a za chlazení zalkalizuje přidáním 10 ml 30s vodného roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje jedenkrát 100 ml a dvakrát vždy 50 ml etheru, spojené etherické roztoky se vysuší sítanem sodným (bezvodým) a odpaří'se.

Takto se ve formě nažloutle bílého produktu získá 3,2 g (0,0085 mol) 4-fenyl-2-methyl-8-(piperidinoacetylamino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Takto získaná volná báze se rozpustí ve 38 ml ethanolu a k roztoku se přidá 2,03 g (0,0175 mol) maleinové kyseliny. Roztok se zředí 20 ml etheru. Vyloučený produkt se za studená odfiltruje. Bílý prášek (4,1 g) se překrystaluje z ethanolu. Takto se získá 3,55 g titulní sloučeniny. Výtěžek 61 %. Tento produkt má necharakteristickou prodlouženou teplotu tání.

Analýza :

C31H37N3O9 (molekulová hmotnost 609,66)

Analytická data vypočteno 62,51 nalezeno 62,28

% C,	6,26	% H,	7,05	% N;
% C,	6,29	% H,	7,20	% N.
olejovité	báze	jsou	následuj ící

Analýza:

^C23^H29^N3° vypočteno ' 75,99 nalezeno

75,60 % C, 8,04 % C, 8,08 % H, % H,

11,56 % N;

11,67 % N.

Příklad

Příprava maleátu

4-feny1-2-methy1-8- (mor folinoacetylamino) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-di(0,02 mol) 4-feny1-8-(chlcracetylamino)-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 70 ml ethanolu a 20 ml (20,0 g, 0,23 mol) morfolinu se zahřívá k varu 5 hodin rozpustí ve směsi 300 ml sodného, vrstvy se oddělí

Směs 7 g

-hydrochloridu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se vody a 200 ml etheru, přidá se 30 ml 30% a vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy vodného roztoku hydroxidu

200 ml etheru.

Spojené etherické (6,7 g) se rozpustí ve a 30 ml methanolu.

roztoky se vysuší odpaří

6,5 g (0,057 mol) bezvodým síranem sodným a

100 ml ethanolu a přidá se roztok se. Olejovitý zbytek maleinové kyseliny se za studená odfiltruje. Béžové pustí ve 100 ml vody, roztok se zalkalizuje přidáním 60 sodného a extrahuje

Vyloučený produkt (10,7 g) se rozse jedenkrát 200 ml zbarvený dimaleát ml 35% vodného roztoku hydroxidu a čtyřikrát vždy 100 ml etheru.

se se bezvodým síranem sodným, vyčeří se aktivním uhlím se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a petrolspojí, vysuší se odpaří a odparek

5,1 g (0,014 mol) bílého krystalického 4-fen^yl-2-methyl-8-(morfcllncOc.

Etherické fáze a zahustí se. Ether etheru. Takto se získá acet^ylamⁱnc)-l,2^,3,4-tetrah^ydroisochⁱnolinu. Teplota táni 1.20

Shora uvedená volná báze se rozpustí v 70 ml ethanolua přidá se roztok 3,3 g (0,0284 mol) maleinové kyseliny a 30 ml ethanolu. Tento roztok se zředí 15 ml etheru. Vyloučené krystaly se za studená odfiltrují. Získá se 8,0 g bílého prášku. Překrystalováním z ethanolu se získá 6,9 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalu. Výtěžek 58 k. í’»>plota tání 176 °C (rozklad).

vypočteno 60,29 % C, 5,90 % H,

7,03 % N;

7,02 % N.

(ze směsi etheru a petroletheru).

Analýza:

Příklad 7

Příprava 8- [ (3'-ethylamino)propionylamino]-4-feny 1-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 4,8 g (0,013 mol) 4-fenyl-8-(3'-chlorpropionyl)amino-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 50 ml ethanolu a 15 ml (10,4 g, 0,23 mol) ethylaminu se 5 hodin zahřívá v zatavené trubici na 60 °C.

Reakční směs se potom odpaří, zbylý žlutý olej se roztírá s 50 ml vody, roztok se zalkalizuje přidáním 20 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se pětkrát vždy 100 ml benzenu a třikrát vždy 200 ml benzenu.

Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem odpaří se ve vakuu. Takto se získá 3,5 g nažloutle bílého prášku (0,0104 mol surové báze).

Takto získaná surová báze se rozpustí ve 35 ml ethanolua přidá se roztok 1,2 g (0,010 mol) maleinové kyseliny a 5 ml methanolu. Roztok se zředí 100 ml etheru a ochladí se. Vyloučený produkt se odfiltruje.

Tento produkt (4,0 g) se překrystaluje z ethanolu. Takto se získá 2,8 g titulní sloučeniny. Výtěžek 47,4 %. Bílé krystasly tají při 162 °C.

Analýza:

C.JI.,. N-.O_C (molekulová hmotnost 453,54)

31 3 5 vypočteno 66,22 % C, 6,89 % H, 9,29 % N;

nalezeno 66,13 % C, 7,07 % H, 9,47 % N.

Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:

g (0,11 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu se rozpustí ve 200 ml vody а к roztoku se přidá 500 ml etheru. Roztok se za míchání a za chlazení zalkalizuje přidáním 150 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného.

Etherická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 300 ml etheru. Spojené etherické roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý žlutý olej (24,3 g) se rozpustí v 600 ml absolutního benzenu a během 20 minut se přidá roztok 14,2 g (0,112 mol) 3-chlorpropionové kyseliny a 50 ml benzenu a reakční směs se vaří 2 hodiny.

Směs se ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se na vzduchu. Takto se získá 32,0 g bílého prášku. Produkt se překrystaluje z ethanolu zředěného 50 ml teplého etheru. Takto se získá 22,5 g požadované sloučeniny. Výtěžek 60,4 %. Bílé krystaly tají při 220 °C (rozklad).

Analýza:

C-^H^N^OCl^ (molekulová hmotnost 365,305) ⁴

vypočteno	62,47	%	C, 6,07 % H, 7,67 % N
nalezeno	62,72	%	C, 6,17 % H, 7,68 % N
vypočteno	19,63	%	Cl, 9,81 % Cl;
nalezeno	19,33	%	Cl, 9,60 % Cl.
Příklad	8

Příprava 4-fenyl-8-[(3'-isopropylamino)propionylaminoj-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 4,8 g (0,013 mol) 4-fenyl-8- (3'-chlorpropionylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 50 ml ethanolu a 15 ml (10,4 g, 0,176 mol) isopropylaminu se zahřívá 5 hodin к varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří ve vakuu.

Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, za chlazení a za míchání se ioztok zalkalizuje přidáním 20 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a šestkrát se extrahuje vždy 150 ml benzenu. Benzenový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu.

Zbylý bílý olej (5,3 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se 1,5 g (0,013 mol) maleinové kyseliny. Roztok se zředí 50 ml etheru, ochladí se a vyloučený produkt se odfiltruje. Bílý prášek se překrystaluje z ethanolu (výtěžek 5,6 g). Takto se získá 5,0 g titulní sloučeniny. Výtěžek 77,2 %. Bílé krystaly tají při 158 °C.

Analýza:

^C26^H33^N3°5 (molekulová hmctnost 467,57) vypočteno 66,79 % C, 7,11 % H, 8,99 % N;

nalezeno 66,77 % C, 7,32 % H, 8,93 % N.

Příklad 9

Příprava 8-((3'-butylamino)propionylaminoj-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Sraeš 4 -8 Q. (0,013 mol) 4-feny 1 - 8-( 3 '-chlorpropiony 1) amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlisridu, 50 ml ethanolu a 15 ml (11,0 g, 0,15 mol) butylaminu se zahřívá 5 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se suspenduje v 50 ml vody, zalkalizuje se přidáním 20 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se šestkrát vždy 150 ml etheru.

Etherové roztoky se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý bezbarvý olej (5,3 g) se rozpustí v 60 ml ethanolu a nechá se reagovat s 1,3 g (0,0112 mol) maleinové kyseliny.

Roztok se zředí 100 ml (>tlicni a ochladí se. vyloučený produkt se odfiltruje (5,6 g) □ prokryst . a l.u jc se z ethanolu. Takto se získá 4,5 g titulní sloučeniny. Výtěžek 71,8 %. Bílé ^kr^ystal^y ta . í při ¹⁴ / °C.

Ana J ýz. :

^C27^35^N3°5 (molekulová hmotnost 481,60) vypočteno 67,34 % C, 7,33 % H, 8,72 % N;

nalezeno 67,49 % C, 7,60 % H, 8,67 % N.

Příklad 10

Příprava 8-(ethylaminoacetylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 7,6 g 8-(chloracetyl)amino-4-(-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 100 ml ethanolu a 40 ml (27,8 g, 0,61 mol) ethylaminu se zahřívá v zatavené trubⁱcⁱ 5 ^ho^din ^při te^plo^{tě 60} °C. Rea^kčn^í směs se o^dpa^ří, zb^ylý ^žlutý olej se suspenduje v 50 ml vody a suspenze se zalkalizuje přidáním 30 ml 35% vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se provede extrakce etherem.

Etherový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Takto se získá 8,1 g žlutého oleje, který se rozpustí ve 30 ml ethanolu a tento roztok se nechá reagovat s roztokem 2,3 g (0,02 mol) maleinové kyseliny v 5 ml ethanolu. Roztok se zředí 40 ml etheru.

Vyloučený produkt se odfiltruje (10 g) a překrystaluje se z ethanolu. Takto se získá 6,2 ^g útulní. s^lou^čenin^y. ^Výt^ěže^{k 65,}2 %. B^ílé mi^kro^kr^ystal^y taj^{í při} 189 °C (rozklad).

Analýza:

^C24^H28^C1N3°5 (molekulová hmotnost 473,96) vypočteno 60,82 % C, 5,95 % H, 7,48 % Cl;

nalezeno 60,98 % C, 6,04 % H, 7,56 % Cl.

Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:

K roztoku 10,9 g (0,04 mol) surového 8-amino-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 220 ml absolutního benzenu se za míchání přidá roztok 5,4 g (0,047 mol,

3,6 ml) chloracetylchloridu a 30 ml absolutního benzenu. Po dokončení tohoto přídavku se reakční směs zahřívá 2,5 hodiny k varu. Směs se ochladí a vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se benzenem, acetonem a etherem a vysuší se.

Takto se získá 14 g 8-(chloracetylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroíísochinolin-hydrochloridu. Výtě^že^{k 90,9} %. ^Bílý ^prá^še^k taje ^při 22⁰ °C (rozlkladh

Analýza:

C^H^Cl ₃N₂O (molekulová hmotnost 384,7) vypočteno 56,05 % C, 4,96 % H, 7,26 % N, 27,25 % Cl, nalezeno 56,21 % C, 5,12 % H, 7,42 % N, 27,32 % Cl, vypočteno 9,08 % Cl ;

nalezeno 9,12 % Cl .

Příklad 11

Příprava 8-(butylaminoacetylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 6,2 g (0,016 mol) 8-(chloracetyl)amino-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 120 ml ethanolu a 20 ml (14,78 g, 0,2 mol) butylaminu se zahřívá 5 hodin к varu pod zpětným chladičem.

Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se přidá к 50 ml vody a za chlazení a za míchání se směs zalkalizuje přidáním 25 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje šestkrát vždy 150 ml benzenu, benzenové roztoky se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Žlutý zbytek (7,3 g) se rozpustí ve 200 ml ethanolu а к roztoku se přidá roztok 1,9 g (0,064 mol) maleinové kyseliny a 5 ml ethanolu.

Roztok se zředí 400 ml etheru, vyloučený produkt se odfiltruje (7 g, teplota tání 152 °C) a překrystaluje se z ethanolu. Takto se získá 4,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek Činí 57,5 %. Bílé mikrokrystaly tají při 154 °C.

Analýza:

^C26^H32^C1N3°5 <^moiekulová hmotnost 502,018) vypočteno 61,61 % C, 6,43 % H, 8,37 % N, 7,06 % Cl;

nalezeno 62,36 % C, 6,70 % H, 8,38 % N, 7,04 % Cl.

Příklad 12

Příprava 8-(ethylaminoacetylamino)-2-methyl-4-(p-tolyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 5,2 g (0,0145 mol) 8-(chloracetyl)amino-2-methy1-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 100 ml ethanolu a 30 ml (20,8 g, 0,45 mol) ethylaminu se zahřívá v zatavené trubici 5 hodin na teplotu 70 °C.

Reakční směs se poté odpaří, zbylý oranžový olej se rozpustí v 50 ml ethanolu a tento roztok se nechá reagovat s 1,8 g (0,0155 mol) maleinové kyseliny. Roztok se zředí 150 ml etheru (po částech), ochladí se a vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se směsí acetonu a etheru.

Produkt (5,7 g) ve formě bílého prášku o teplotě tání 157 °C (rozklad) se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Takto se získá 4,3 g titulní sloučeniny. Výtěžek činí 66 %. Teplota tání 176 °C (rozklad).

Analýza:

^C25^31^N3^5 (molekulová hmotnost 453,546) vypočteno 66,20 % C, 6,89 % H, 9,26 % N;

nalezeno 66,10 % С, 7,39 % H, 9,25 % N.

Výchozí ltáka se může připravit následujícím způsobem:

К roztoku 7,6 g (0,03 mol) 8-amino-2-methy1-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 100 ml absolutního benzenu se za míchání přikape roztok 4,05 g (0,035 mol, 2,7 ml) chloracetylchloridu a 30 ml absolutního benzenu.

Reakční směs se zahřívá к varu po dobu 5 hodin a potom se ochladí. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se. Takto se získá 10,1 g 8-(chloracetylamino)-2-methyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu. Výtěžek 92,6 %. Bílý prášek taje při 228 °C (rozklad).

Analýza:

^C19^H22^2^2° (molekulová hmotnost 365,3) vypočteno 62,47 % C, 6,07 % H, 7,67 % N, 19,41 % Cl, nalezeno 62,69 % C, 6,45 % H, 7,58 % N. 19,64 % Cl.

vypočteno 9,70 % Cl ;

nalezeno 9,73 % Cl .

Příklad 13

Příprava 8-(butylaminoacetylamino)-2-methyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Směs 4,9 g (0,0135 mol) 8-(chloracetylamino)-2-meth.y 1-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu, 300 ml ethanolu a 20 ml (14,78 g, 0,12 mol) butylaminu se zahřívá к varu po dobu 5 hodin.

Reakční směs se potom odpaří к suchu, zbytek se přidá к 50 ml vody a směs se za míchání a za chlazení zalkalizuje přidáním 25 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje pětkrát vždy 150 ml etheru, organické vrstvy- se spojí, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu.

Zbylý nažloutle bílý olej se vyjme 50 ml ethanolu a nechá se reagovat s roztokem 1,6 g (0,0148 mol) maleinové kyseliny. Ke směsi se přidá 50 ml etheru. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje a promyje se směsí acetonu a etheru, načež se vysuší.

Takto se získá 6 g titulní sloučeniny. Výtěžek 92,0 %. Bílý prášek taje při 172 °C (rozklad).

Analýza:

^C27^H35^N3°5 (molekulová hmotnost 481,6) vypočteno 67,34 % C, 7,33 % H, 8,73 % N;

nalezeno 67,60 % C, 7,50 % H, 8,47 % N.

Claims

1 . Způsob výroby nových isochinolinu obecného vzorce derivátů 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroI (I)

HN-CO-(CH₂)_n-NR¹R² v němž

R znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, R ¹ 2 ’ _t a Ri mají stejný nebo navzájem rozdílný význam a znamenají vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R¹ 2 _v , a R spolecne se sousedním atomem dusíku, na který jsou vázaný, tvoří 5- nebo 6členný nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku nebo atom síry nebo popřípadě nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou iminoskupinu a n znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4,

a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (II)

CH₃

HN-CO-(CH₂)_n-HIg v němž

Hlg znamená halogen a

Ran mají shora uvedené významy, nebo na její sůl působí aminem obecného vzorce III

1 2

NHRk^ (III) , v němž

12, ,

R a R mají shora uvedene významy, nebo jeho solí, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.

J 4 7 1 6 4

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v alifatickém alkoholu, výhodně v ethanolu.

5. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce 1, v němž R znamená atom j 2 chloru ne^bo meth^ylovou sku^pinu v ^p-^poloze, R' znamen^á vo^dík a ^R znamená ethylovou nebo n-butylovouskupinu a n znamená číslo 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III, ve kterých R, , R^ a n mají významy uvedené shora a Hlg znamená chlor.