CS245756B2 - Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid - Google Patents
Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS245756B2 CS245756B2 CS77695A CS69577A CS245756B2 CS 245756 B2 CS245756 B2 CS 245756B2 CS 77695 A CS77695 A CS 77695A CS 69577 A CS69577 A CS 69577A CS 245756 B2 CS245756 B2 CS 245756B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- process according
- alkyl
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LYOVOKZDYQTGTL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(\C=C\C(Cl)=O)=C1 LYOVOKZDYQTGTL-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NCOOUEIQXVWKTO-QPJJXVBHSA-N (e)-n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 17
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 3
- NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- DKGHNLLBYRFJRC-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 DKGHNLLBYRFJRC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CVWIVRGJMCHSEZ-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)-n-(2-methylpropyl)prop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 CVWIVRGJMCHSEZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- VJMVNRGWCFKKJO-QPJJXVBHSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)-n-cyclopropylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 VJMVNRGWCFKKJO-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- OUCPCUKNSDNTMD-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- HGQSKTQYEWJJRZ-SNAWJCMRSA-N (e)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(\C=C\C(Cl)=O)=C1 HGQSKTQYEWJJRZ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- HQAQWHHPDKFGLV-QPJJXVBHSA-N (e)-n-cyclopropyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 HQAQWHHPDKFGLV-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQSNWNWCQKYNG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-(cyclohexylmethyl)prop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NCC2CCCCC2)=C1 KWQSNWNWCQKYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYHWYRDIXTOAX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclobutylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCC2)=C1 XKYHWYRDIXTOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYGEDNVHSVFTP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cycloheptylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCC2)=C1 ASYGEDNVHSVFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFILVCOQTJBZMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclohexylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCC2)=C1 FFILVCOQTJBZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTSRJMIYOWEDI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclooctylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 ZBTSRJMIYOWEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZCCSAJORQLPL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-cyclopentylprop-2-enamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 YFZCCSAJORQLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZDHQSHBDPWGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-tert-butylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 KOZDHQSHBDPWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIABXCJUNSBMSR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-(2-methylpropyl)prop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 SIABXCJUNSBMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBCLJWCFIGJLH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cycloheptylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCC2)=C1 LLBCLJWCFIGJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMYHJJWXYGHKO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclohexylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCC2)=C1 ZJMYHJJWXYGHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAHJRZVDYJXBN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclooctylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 RBAHJRZVDYJXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQWYISVVILTKG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclopentylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 CKQWYISVVILTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIKHRXRQWFJQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-cyclopropylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 IRIKHRXRQWFJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDQWFVADDJMNM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(F)=C1 MUDQWFVADDJMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGHNLLBYRFJRC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC(F)=C1 DKGHNLLBYRFJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETMUDCRMKPGOI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VETMUDCRMKPGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- FVABBOWIDFDNNE-QPJJXVBHSA-N C1CC1NC(=O)/C=C/C2=CC=CC(=C2)CF Chemical compound C1CC1NC(=O)/C=C/C2=CC=CC(=C2)CF FVABBOWIDFDNNE-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003684 Perkin reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFQXYLWQODUIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylazanide Chemical compound [NH-]C1CCCCC1 NGFQXYLWQODUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMPXBQEGRZZNA-UHFFFAOYSA-N cyclopentylazanide Chemical compound [NH-]C1CCCC1 WDMPXBQEGRZZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNXFPTPVIMNAOD-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LNXFPTPVIMNAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZASAKSLHWLFOH-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCC2)=C1 CZASAKSLHWLFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNSYFDGRRALHL-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCC2)=C1 MHNSYFDGRRALHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDEAUXAWEWQLIU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCC2)=C1 LDEAUXAWEWQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTACVAFZCVJAMS-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCCCCC2)=C1 OTACVAFZCVJAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFJUYNXVPJDAO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 HGFJUYNXVPJDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIXLUGEWGFBOH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound IC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CCCC2)=C1 VIIXLUGEWGFBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJLPPVIRHTTAI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound IC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 GYJLPPVIRHTTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAQWHHPDKFGLV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 HQAQWHHPDKFGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSZRIZJHHCIDMV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(F)=C1 RSZRIZJHHCIDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIKAUMGVHTWEEJ-UHFFFAOYSA-N n-propyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PIKAUMGVHTWEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEFGYZFRYKHSDP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 SEFGYZFRYKHSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamamide Chemical class NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby biologicky účinných amidů, zvláště pak způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové, přičemž vynález popisuje i farmaceutické prostředky obsahující uvedené látky a jejich použití v lékařství.The present invention relates to a process for the preparation of biologically active amides, in particular to a process for the preparation of N-alkyl-substituted cinnamic amides, the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said substances and their use in medicine.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-alkylsubstituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I λThe present invention provides a process for the preparation of N-alkyl substituted cinnamic amides of the formula I λ
(f) kde(f) where
X znamená fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu aX is fluoro, chloro, bromo, iodo or trifluoromethyl;
R znamená alkylovou skupinu a 4 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku, a pokud X znamená fluor nebo· trifluormethylovou skupinu,R represents an alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group wherein the cycloalkyl moiety contains 3 to 8 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms, and when X is fluorine or trifluoromethyl ,
R může znamenat také vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, . že · pokud X znamená chlor,R may also be hydrogen or (C 1 -C 3) -alkyl, provided that:. that if X is chlorine,
R má jiný význam než rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 atomy uhlíku.R is other than a branched alkyl group having 4 carbon atoms.
Bylo nalezeno, že substituované deriváty amidu kyseliny skořicové obecného vzorce I se vyznačují u savců vlastnostmi působícími proti křečím, jak bylo dokázáno působením těchto látek na myši, po vyhodnocení účinků známými farmakologickými testy. Zde lze uvést:It has been found that the substituted cinnamic amide derivatives of formula (I) exhibit anti-seizure properties in mammals, as evidenced by the action of the compounds in mice, after evaluation of the effects by known pharmacological tests. Here you can specify:
1. Test maximálního elektrošoku u myší, jak to popsal Woodbury a Davenport, Arch, int. Pharmacodyn, Ther. 92, 97 (1952).1. The maximum electroshock test in mice as described by Woodbury and Davenport, Arch, int. Pharmacodyn, Ther. 92, 97 (1952).
2. Metrazolový test u myší, který popsali Swinyard, Brown a Goodman v J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).2. The mouse metrazole assay described by Swinyard, Brown and Goodman in J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).
Za výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze označit látky s konfigurací trans.Preferred compounds of formula (I) include trans-configuration materials.
Podskupina sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená fluor nebo· trifluormethylovou skupinu a R znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.A subgroup of compounds of formula (I) are those wherein X is fluoro or trifluoromethyl and R is hydrogen or (C1 -C3) alkyl.
Další podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená fluor,Another subgroup of compounds of formula I are those wherein X is fluoro,
chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu a R znamená rozvětvenou alkylovou skupinu s 4 až 8 atomy uhlíku, jako vhodné rozvětvené alkylové skupiny je možné jmenovat isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou skupinu a obdobné skupiny homologických skupin pentylových, hexylových, heptylových a oktylových.chloro, bromo, iodo or trifluoromethyl; and R is a branched alkyl group of 4 to 8 carbon atoms, suitable branched alkyl groups being isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like groups of the homology groups of pentyl, hexyl, heptyl and octylic.
Další podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, kde X znamená fluor, chlor, brom, jod nebo trifluormethylovou skupinu a R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, a látky, kde cykloalkylová část má 3 až 6 atomů uhlíku. Zvláště pak je třeba jmenovat sloučeniny, kde R znamená cyklopropylovou skupinu.Another subgroup of compounds of formula I are those wherein X is fluoro, chloro, bromo, iodo or trifluoromethyl and R is C 3 -C 8 cycloalkyl, and those wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms. Particular mention may be made of compounds wherein R is cyclopropyl.
Mezi látky obecného vzorce I patří rovněž podskupina sloučenin, kde R znamená skupinu cykloalkylalkylovou, kde cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 3 atomy uhlíku а X má výše uvedený význam.The compounds of formula (I) also include a subgroup of compounds wherein R is cycloalkylalkyl, wherein the cycloalkyl moiety contains 3 to 8 carbon atoms and the alkyl moiety is 1 to 3 carbon atoms and X is as defined above.
Z látek obecného vzorce I je třeba jmenovitě poukázat na tyto sloučeniny:Among the compounds of formula I, the following are specifically mentioned:
amid kyseliny 3-fluorskořicové,3-fluoro-cinnamic acid amide,
N-ethylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-ethylamide,
N-isopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-isopropylamide,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-cyclopropylamide,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-cyclopentylamide,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-cyclohexylamide,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-cycloheptylamide,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-cyclooctylamide,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-fluorskořicové,3-Fluoro-cinnamic acid N-cyclobutylamide,
N-isobutylamid kyseliny 3-chlorskořicové,3-chloro-cinnamic acid N-isobutylamide,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-chlorskořicové,3-Chloro-cinnamic acid N-cyclopropylamide,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-chlorskořicové,3-Chloro-cinnamic acid N-cyclopentylamide,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-chlorskořicové,3-chloro-cinnamic acid N-cyclohexylamide,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-chlorskořicové,3-chloro-cinnamic acid N-cycloheptylamide,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-chlorskořicové,3-chlorocinnamic acid N-cyclooctylamide,
N-cyklobutylamid kyselinyN-cyclobutylamide acid
3-chlorskořicové,3-chlorinated cinnamon,
N-isiobutylamid kyselinyN-isiobutylamide acid
3-bromskořicové,3-brominated cinnamon,
N-cyklopnopylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromo-cinnamic acid N-cyclopnopylamide,
N-terc.butylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromo-cinnamic acid N-tert-butylamide,
N-cyklobutylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromocinnamic acid N-cyclobutylamide,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromocinnamic acid N-cyclopentylamide,
N-cyklohexylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromocinnamic acid N-cyclohexylamide,
N-cykloheptylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromocinnamic acid N-cycloheptylamide,
N-cyklooktylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromocinnamic acid N-cyclooctylamide,
N-cyklohexylmethylamid kyseliny 3-bromskořicové,3-Bromocinnamic acid N-cyclohexylmethylamide,
N-isobutylamid kyseliny 3-jodskořicové,3-Iodine cinnamic acid N-isobutylamide,
N-terc.butylamid kyseliny 3-jodskořicové,3-iodo-cinnamic acid N-tert-butylamide,
N-cyklopropylamid kyseliny 3-jodskořicové,3-iodo-cinnamic acid N-cyclopropylamide,
N-cyklopentylamid kyseliny 3-jodskořicové, amid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,3-iodo-cinnamic acid N-cyclopentylamide, 3-trifluoromethyl-cinnamic acid amide,
N-methylamid kyselinyAcid N-methylamide
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-ethylamid kyselinyN-ethylamide acid
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-n-pnopylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové,3-Trifluoromethylcinnamic acid N-n-propylamide,
N-isopropylamid kyselinyAcid N-isopropylamide
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-isobutylamid kyselinyAcid N-isobutylamide
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-cyklobutylamid kyselinyN-cyclobutylamide acid
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
245736245736
N-cyklopentylamid kyselinyN-cyclopentylamide acid
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-cyklohexylamid kyselinyAcid N-cyclohexylamide
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-cykloheptylamid kyselinyAcid N-cycloheptylamide
3-trifluormethylskořicové,3-trifluoromethyl cinnamon,
N-cyklooktylamid kyselinyAcid N-cyclooctylamide
3-trifluormethylskořicové a3-Trifluoromethyl cinnamon a
N-cyklohexylmethylamid kyselinyAcid N-cyclohexylmethylamide
3-trifluormethylskořicové.3-trifluoromethyl cinnamon.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit kterýmkoli ze způsobů, známých pro syntézu látek obdobné struktury.The compounds of formula (I) may be prepared by any of the methods known for the synthesis of compounds of similar structure.
Způsob podle vynálezu se provádí tím, že se na acylovatelnou sloučeninu obecného vzorce VThe process of the invention is carried out by treating the acylated compound of formula V
R—NH—W (V] kdeR = NH-W (V) wherein
R má význam uvedený výše aR is as defined above and
W znamená vodík nebo· odštěpující se skupinu, působí acylačním činidlem za použití sloučeniny obecného· vzorce II /—//\h=ch-coo hW is hydrogen or • a leaving group, with an acylating agent using a compound of Formula II · / - // \ H = CH-COO H
XX
CD kdeCD kde
X má výše uvedený význam, nebo za použití odpovídajícího reaktivního derivátu v polárním nebo nepolárním kapalném prostředí při teplotě od —10 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.X is as defined above, or using the corresponding reactive derivative in a polar or non-polar liquid medium at a temperature of from -10 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
W ve sloučenině obecného vzorce V znamená odštěpující se skupinu, jako například skupinu —CHO (látky ze skupiny formamidových derivátů], dále —CO-alk, kde alk značí alkylovou část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. amid), —CONHR (derivát močoviny), —CONRž kde R mají významy, uvedené u obecného vzorce I, —COO-alk, kde alk má shora uvedený význam (urethan s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině). Na amid se podle vynálezu účelně působí kyselinou obecného vzorce II nebo- reaktivním derivátem, například anhydridem kyseliny nebo halogenidem. Použije-li se anhydridu, přidává se s výhodou katalytické množství kyseliny sírové. Reakční složky se spolu zahřívají dohromady v kapalném prostředí.W in the compound of formula (V) is a leaving group such as —CHO (formamide derivatives), —CO-alk, where alk is C1 -C4 alkyl (i.e., amide), —CONHR ( a urea derivative), -CONR2 wherein R is as defined for formula (I), -COO-alk, where alk is as defined above (urethane having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group). If an anhydride is used, a catalytic amount of sulfuric acid is preferably added and the reactants are heated together in a liquid medium.
Způsob výroby sloučenin obecného vzor ce I může například spočívat v acylování aminu obecného vzorceFor example, the process for preparing the compounds of formula I may comprise acylating the amine of formula
RNHž, kdeRNHž, where
R má význam uvedený u obecného· vzorce I, působením odpovídající kyseliny svrchu uvedeného obecného vzorce II případně reaktivního derivátu uvedené kyseliny, jako je thioester nebo ester, například alkylester nebo· -thioester, kde alkylová část má například 1 až 4 atomy uhlíku, dále za použití amidu, halogenidu takové kyseliny, například chloridu, nebo anhydridu. Přitom lze pracovat za značně měnitelných reakčních podmínek v závislosti na povaze acylačního činidla, ale obecně se zahřívají obě reakční složky k varu pod zpětným chladičem, s výhodou v prostředí inertního kapalného prostředí, jako je ether, benzen, toluen nebo cyklohexan.R is as defined in formula (I), by reacting the corresponding acid of formula (II), optionally a reactive derivative of said acid, such as a thioester or ester, for example an alkyl ester or a thioester wherein the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms; using an amide, a halide of such an acid, for example a chloride, or an anhydride. Depending on the nature of the acylating agent, the reaction conditions can be varied considerably, but generally the two reactants are heated to reflux, preferably in an inert liquid medium such as ether, benzene, toluene or cyclohexane.
. Nejvhodnějším a nejpohodlnějším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I je reakce chloridu kyseliny s odpovídajícím aminem. S výhodou se může použít ekvivalentu halogenidu na alespoň 2-ekvivalenty aminu. Přitom se molární nadbytek aminu může · nahradit jinou bází, jako je triethylamm, pyridin, dimethylanilin nebo uhličitan draselný či sodný. Může se použít velké množství polárních nebo nepolárních kapalných prostředí, například voda, alkanoly, jako je methanol, ethanol atd., ether, dioxan, benzen, toluen, xylen, petrolether, cyklohexan, tetrahydrofuran, chloroform nebo chlorid uhličitý. Reakční teplota se může měnit v širokém teplotním rozmezí, například od —10 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem.. The most convenient and convenient way to prepare the compounds of formula I is to react the acid chloride with the corresponding amine. Preferably, a halide equivalent to at least 2-equivalents of the amine can be used. The molar excess of the amine can be replaced by another base such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline or potassium or sodium carbonate. A wide variety of polar or non-polar liquid media can be used, for example water, alkanols such as methanol, ethanol etc., ether, dioxane, benzene, toluene, xylene, petroleum ether, cyclohexane, tetrahydrofuran, chloroform or carbon tetrachloride. The reaction temperature can be varied over a wide temperature range, for example from -10 ° C to reflux.
Kyseliny obecného vzorce II. které se používají jako meziprodukty, se mohou připravovat klasickými organickými syntetickými postupy, jako je Perkinova syntéza, Reformatského reakce a Knoevenagelova kondenzace.Acids of formula II. which are used as intermediates can be prepared by conventional organic synthetic procedures such as Perkin synthesis, Reformat reaction and Knoevenagel condensation.
Sloučeniny obecného· vzorce I se mohou použít k léčbě nebo profylaxi křečí u savců, jako jsou myši, psi a kočky, a což je zvláště důležité, u lidí. Zvláště pak se mohou využít při léčbě velkých i malých epileptických záchvatů, psychomotorické epilepsie a fokálních zánětů. S ohledem na protikřečovité vlastnosti je zvláště ceněnou sloučeninou N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethylskořicové.The compounds of formula I can be used for the treatment or prophylaxis of convulsions in mammals such as mice, dogs and cats, and, particularly importantly, in humans. In particular, they can be used in the treatment of large and small seizures, psychomotor epilepsy and focal inflammation. In view of its anticonvulsant properties, a particularly appreciated compound is 3-trifluoromethylcinnamic acid N-cyclopropylamide.
Sloučeniny obecného vzorce I, a zvláště pak N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluorskořicové, se mohou použít také ke snížení svalového tonu. Tak například se mohou použít k indukování relaxace skeletálního svalstva při léčbě nebo profylaxi spastických, hypertonických nebo hyperkinetických stavů ve spojitosti s rozrušením v důsledku zvýšeného skeletálního svalovéhoThe compounds of formula (I), and in particular 3-fluorocinnamic acid N-cyclopropylamide, can also be used to reduce muscle tone. For example, they can be used to induce skeletal muscle relaxation in the treatment or prophylaxis of spastic, hypertonic or hyperkinetic conditions associated with agitation due to increased skeletal muscle
2i4í5i7’5r6: 2i4i5i7'5 r 6 :
8 tonu. Zvláště pak se mohou sloučeniny použít při léčbě a symptomatickém· ulehčení stavů, jako je parkinssnismus, chorea, arthritis, athetosis, epileptický stav a tetanus, a zvláště při úlevě svalových křečí za stavů, jako mysitis, spondylítis, cerebrální ochrnutí a roztroušená skleróza.8 ton. In particular, the compounds may be used in the treatment and symptomatic alleviation of conditions such as parkinsinism, chorea, arthritis, athetosis, epileptic condition and tetanus, and in particular to relieve muscle cramps in conditions such as mysitis, spondylitis, cerebral paralysis and multiple sclerosis.
Při léčbě nebo profylaxi křečovitých stavů, nebo při snižování svalového tonu . se mohou sloučeniny obecného· vzorce I použít v dávkách od 2 až do 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Optimální dávka- se · pochopitelně mění v závislosti na povaze sloučeniny, na stavu pacienta a na cestě podávání, ale výhodná dávka leží v rozmezí od 20 až do 60 mg/kg, ne jvý hodně ji od · 30 ' až do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Denní dávka se podává s výhodou ve třech rozdělených dávkách. Vhodnou formou podávání jsou například tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného· vzorce I.In the treatment or prophylaxis of convulsive conditions, or in reducing muscle tone. The compounds of formula (I) may be used in doses ranging from 2 to 200 mg / kg body weight per day. The optimum dose will, of course, vary depending on the nature of the compound, the condition of the patient and the route of administration, but the preferred dose is in the range of from 20 to 60 mg / kg, not very much from 30 to 50 mg / kg. body weight per day. The daily dose is preferably administered in three divided doses. Suitable forms of administration are, for example, tablets each containing 100 to 500 mg of a compound of formula I.
Při používání v lékařství se mohou sloučeniny obecného· vzorce I podávat jako · čisté chemické sloučeniny, ale obvykle se kombinují s vhodným nosičem do formy farmaceutického prostředku. Nosič · musí být · pochopitelně přijatelný a snášenlivý s dalšími složkami prostředku, které však nesmí být · škodlivé pro uživatele. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo to· může · být směs pevných či kapalných látek, a · s výhodou se upravuje za · přidání sloučeniny obecného vzorce I do formy prostředku . pro jednotné · dávkování, jako jsou například tablety, kapsle nebo· sáčky pro orální podávání, nebo· j'ako jsou čípky pro rektální podávání. V prostředku podle· tohoto vynálezu mohou být i další farmaceuticky účinné · sloučeniny, přičemž prostředek může -· být tvarován jakýmkoli ze známých postupů farmaceutické technologie, zakládajících’ se v podstatě na míchání složek. Prostředky pro jednotné dávkování při orálním, rektálním nebo parenterálním podávání (viz . dále) obsahují obvykle · sloučeninu obecného vzorce I v množství v rozmezí 100 až · 500 miligramů.For use in medicine, the compounds of formula (I) may be administered as pure chemical compounds, but are usually combined with a suitable carrier to form a pharmaceutical composition. The carrier must, of course, be acceptable and compatible with the other ingredients of the composition but not deleterious to the user. The carrier may be a solid or a liquid, or it may be a mixture of solids or liquids, and is preferably treated to add the compound of formula I to the formulation. for unitary dosages, such as tablets, capsules or sachets for oral administration, or as suppositories for rectal administration. Other pharmaceutically active compounds may also be present in the composition of the invention, and the composition may be formed by any of the known pharmaceutical technology techniques based essentially on mixing the ingredients. Dosage units for oral, rectal or parenteral administration (see below) typically contain a compound of Formula I in an amount in the range of 100 to 500 milligrams.
Při orálním podávání mohou sloučeniny ve · formě jemného prášku nebo granulek obsahovat ředidla a disperzní či povrchově aktivní látky, a mohou být i obsaženy · v nálevu ve vodě nebo v sirupu. Sloučeniny · mohou být také ve formě kapslí nebo sáčků v suchém stavu, nebo ve vodné· či nevodné suspenzi, kdy se rovněž může přidávat suspenzní činidlo. Sloučeniny mohou být také zpracovány do formy tablet, s výhodou vyrobených z granulí účinné složky za přítomnosti ředidla, a to lisováním s pojivý · a mazivy, nebo se může jednat o suspenzi ve vodě · nebo v sirupu, nebo v oleji nebo· v · emulzi vody v oleji, přičemž se mohou přidávat · příchutě, konzervační, suspenzní činidla, zhuštovadla nebo emulgátory. Granule nebo tablety se mohou opatřit · krycí vrstvou, a na tabletě mohou být zářezy. Při pa renterálním podávání (intramuskulántínii nebo intraperitoneálními ·injekcemi) se- ·mohou sloučeniny používat v množství pro· jedinou dávku, nebo · mohou . být · v · zásobníčku pro· větší počet dávek · ve · vodných' nebo · nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidační činidla; pufry, bakteriostatika a rozpuštěné · látky; které . upravují tlak rozpuštěné látky na isotonický s krví. Prostředek může-tvořit · vodné: nebo- · nevodné suspenze, do kterých: se: mohou, přidávat suspenzní činidla nebo zahušťovadla. Ze sterilních prášků, granulí nebo· tablet: se mohou připravovat ·roztoky · či suspenze-pro případné injekce. Pevné prostředky mohou rovněž obsahovat ředidla, · disperzní a.· povrchově aktivní látky, pojivá· a: maziva;When administered orally, the compounds in the form of a fine powder or granules may contain diluents and dispersing or surfactants, and may also be present in the infusion in water or syrup. The compounds may also be in the form of capsules or sachets in the dry state or in aqueous or non-aqueous suspension, whereby a suspending agent may also be added. The compounds may also be formulated as tablets, preferably made from granules of the active ingredient in the presence of a diluent, by compression with binders and lubricants, or may be a suspension in water or in a syrup, or in an oil or in an emulsion. water-in-oil, wherein flavors, preservatives, suspending agents, thickeners or emulsifiers may be added. The granules or tablets may be coated, and the tablet may have incisions. For parenteral administration (intramuscularlania or intraperitoneal injections), the compounds may be used in a single dose amount, or may be. be in a reservoir for a plurality of doses in aqueous or non-aqueous injection solutions which may contain antioxidant agents; buffers, bacteriostats and solutes; which . adjust the pressure of the solute to isotonic with blood. The composition may comprise aqueous or non-aqueous suspensions to which suspending agents or thickeners may be added. From sterile powders, granules or tablets: solutions or suspensions may be prepared for possible injection. The solid compositions may also contain diluents, dispersants and surfactants, binders and lubricants;
Dále · uvedené: příklady · popisují., způsob podle tohoto vynálezu, ale · v · žádném: případě · neomezují jeho· rozsah. Všechny · hodnoty teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia.The examples below describe the method of the invention, but in no way limit its scope. All temperature values are in degrees Celsius.
Příklad 1Example 1
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-brom-trans-skořicové3-bromo-trans-cinnamon
Směs · 11,4 · g kyseliny · 3-bnom?--i:rans'-skořicové (t. t. 177 až 179°) a 11,9 g thionylchloridu · se v · prostředí 150 . ml . suchého benzenu zahřívá 2 hodiny · do · varu · pod: zpětným chladičem. Potom se destilací za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla . a · nadbytek thionylchloridu, a jako zbytek· se získá 12,2 g chloridu kyseliny 3-brom-transskořicové o t. v. 100 až 100,5 °C (27 · Pa).A mixture of 11.4 g of 3-bromo-cinnamic acid (m.p. 177-179 °) and 11.9 g of thionyl chloride is added in a 150 atmosphere. ml. Dry benzene is heated at reflux for 2 hours. The solvents were then removed by distillation under reduced pressure. and an excess of thionyl chloride, and 12.2 g of 3-bromo-cinnamic acid chloride, m.p. 100-100.5 ° C (27 · Pa), are obtained as residue.
Roztok 12,2 g chloridu kyseliny 3-brom-trans-skořicové v 150 ml suchého toluenu se přikapává rychle a za prudkého· míchání do roztoku 6,3 g cyklopropylaminu v 150 mililitrech suchého toluenu. Reakční směs· se míchá 2 hodiny · · za; teploty · · místnosti; potom- · za: teploty · 30 ·· až- 35'-cC další,· hodinu;, a· rozpouštědlo·- i nadbytek· aminu se odstraní za sníženého·· tlaku. Zbytek-· se- trituruje? s vodou, čímž · se · vylouží- · . hydrochlorid · cyklo? propylaminu, produkt se filtruje, promyje ser zředěným- roztokenr kyseliny- · ·chlorovodíkové · a vodou, · načež: se· dalším: překrystalováním ze · směsi ethanolu; a vody · (1 : 10)· získá · bílý krystalický N-cykloprop.ylamid kyseliny 3-broin-trans-skořicové1 o· t; t. 110 až · 111°. Výsledky- · elementární· analýzy; NMR-spekter · a- infračervených· spekter jsou v souladu s uvedenou strukturou. · Při · . chromatografování na: tenké vrstvě · silikagelu · za použití soustavy, hexan-ethanolu · 5 · : 1· a 3 : 1 se obj'eví jediná · skvrna^A solution of 12.2 g of 3-bromo-trans-cinnamic acid chloride in 150 ml of dry toluene is added dropwise rapidly and with vigorous stirring to a solution of 6.3 g of cyclopropylamine in 150 ml of dry toluene. The reaction mixture was stirred for 2 hours. room temperature; · potom- for: temperature 30 · ·· AZ- 35'- C C Others · hr · solvent ;, and · - · and excess amine was removed under reduced pressure ··. The rest- · will be triturated? with water, thus · leaching out. hydrochloride · cyclo? propylamine, the product is filtered, washed with a dilute solution of hydrochloric acid and with water, followed by: recrystallization from an ethanol mixture; and water · (1: 10) · white crystalline 3-broin-trans-cinnamic acid N-cyclopropylamide is obtained; 110 ° to 111 °. Elementary analysis results; NMR and IR spectra were consistent with the structure. When ·. thin layer chromatography · silica gel · using a hexane-ethanol system · 5 · 1 · and 3: 1 a single spot appears ^
Příklad 2Example 2
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
-3-fluor-trans-skořicové-3-fluoro-trans-cinnamon
Směs 40 g 3-fluorbenzaldehydu, 47 g kyseliny malonové · a · 156 · ml ethanolického roztoku 10 g pyridinu a 5 g piperidinu se zahřívá za míchání 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá k reakční směsi 300 ml vody, krystalická kyselina 3-fluor-trans-skořicová se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Ve výtěžku 84 % se takto získá kyselina 3-fluor-trans-skořicová o t. t. 162 až 163 °C.A mixture of 40 g of 3-fluorobenzaldehyde, 47 g of malonic acid and 156 g of an ethanolic solution of 10 g of pyridine and 5 g of piperidine is heated to reflux for 8 hours with stirring. After cooling, 300 ml of water are added to the reaction mixture, the crystalline 3-fluoro-trans-cinnamic acid is filtered off with suction, washed with water and dried. In a yield of 84%, 3-fluoro-trans-cinnamic acid of m.p. 162-163 ° C is obtained.
Směs 32,3 g výše uvedené kyseliny, 48 g thionylchloridu a 300 ml suchého benzenu se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem, potom se oddestiluje za sníženého tlaku rozpouštědlo i nadbytek thionylchloridu, a jako olejovitý zbytek se získá chlorid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové.A mixture of 32.3 g of the above acid, 48 g of thionyl chloride and 300 ml of dry benzene is heated under reflux for 2 hours, then the solvent and excess of thionyl chloride are distilled off under reduced pressure, and the oily residue is 3-fluoro- trans-cinnamon.
Roztok 3,3 g tohoto chloridu v 100 ml suchého toluenu se přidá za míchání k roztoku 2,5 g cyklopropylaminu v 100 ml suchého etheru za teploty místnosti, reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 30 až 34 °C, načež se rozpouštědlo· a nadbytek aminu oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s vodou, a po filtraci se krystalizací nerozpustného zbytku ze směsi ethanolu a vody (1 : 10] získá N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové o t. t. 90 až 91 °C. Výsledky · elementární analýzy, NMRspekter a infračervených spekter jsou v souladu s uvedenou strukturou. Při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu za použití soustavy hexan—ethanol 5 : 1 a 3 : 1 má látka jedinou skvrnu.A solution of 3.3 g of this chloride in 100 ml of dry toluene was added with stirring to a solution of 2.5 g of cyclopropylamine in 100 ml of dry ether at room temperature, the reaction mixture was heated at 30-34 ° C for 2 hours. excess amine distilled off under reduced pressure. The residue was triturated with water, and after filtration, crystallization of the insoluble residue from a 1: 10 mixture of ethanol and water gave 3-fluoro-trans-cinnamic acid N-cyclopropylamide, mp 90-91 ° C. Infrared spectra are consistent with the structure: Thin layer chromatography on silica gel using hexane-ethanol 5: 1 and 3: 1 gives a single spot.
Příklad 3Example 3
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-trifluormethyl-trans-skořicové3-trifluoromethyl-trans-cinnamon
Za použ:tí postupu, obdobného· způsobu podle příkladů 1 a 2 se provede reakce chloridu kyseliny 3-trifluormethylskořicové s cyklopropylaminem, a získá se tím N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethyl-trans-skořicové, t. t. 73 °C.As merely Ti procedure similar · according to Example 1 and 2, reacting the acid chloride of 3-trifluoromethylcinnamic with cyclopropylamine, to yield the N-cyclopropylamide 3-trifluoromethyl-trans-cinnamic acid, mp 73 ° C.
Příklad 4Example 4
N-iso-butylamid kyselinyN-iso-butylamide acid
3-brom-trans-skořicové3-bromo-trans-cinnamon
Za použití postupů, popsaných v příkladech 2 a 3, se provede reakce chloridu kyseliny 3-bromskořicové s isobutylaminem, a získá se tím N-isobutylamid kyseliny 3-brom-trans-skořicové, t. t. 104 až 105 °C.Using the procedures described in Examples 2 and 3, 3-bromo-cinnamic acid chloride is reacted with isobutylamine to give 3-bromo-trans-cinnamic acid N-isobutylamide, m.p. 104-105 ° C.
Příklad 5Example 5
Amid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové3-Fluoro-trans-cinnamic acid amide
Směs 40 g 3-fluorbenzaldehydu, 47 g kyseliny malonové, a ethanolického roztoku, obsahujícího· v 150 ml 10 g pyridinu a 5 g piperidinu se zahřívá za míchání 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 300 ml vody, vyloučí se tím krystalická kyselina 3-fluorA mixture of 3-fluorobenzaldehyde (40 g), malonic acid (47 g), and an ethanol solution containing 10 g of pyridine and 5 g of piperidine in 150 ml are heated under reflux for 8 hours. After cooling, 300 ml of water are added to the reaction mixture, thereby precipitating crystalline 3-fluoro acid
-trans-skořicová, jež se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získaná kyselina 3-fluor-trans-skořicová má t. t. 162 až 165 °C.The cinnamon is filtered off, washed with water and dried. The obtained 3-fluoro-trans-cinnamic acid has a melting point of 162-165 ° C.
Směs 32,3 g kyseliny 3-fluor-trans-skořicové, 48 g thionylchloridu a 300 ml suchého benzenu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Destilací sníženého· tlaku se odstraní s rozpouštědlem nadbytek thionylchloridu, a jako olejovitý zbytek se získá chlorid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové.A mixture of 32.3 g of 3-fluoro-trans-cinnamic acid, 48 g of thionyl chloride and 300 ml of dry benzene was heated at reflux for 2 hours. The excess thionyl chloride was removed by distillation of the reduced pressure, and 3-fluoro-trans-cinnamic acid chloride was obtained as an oily residue.
Do roztoku 5,7 g chloridu kyseliny 3-fiuor-trans-skořicové v 50 ml suchého toluenu se pomalu zavádí proud suchého amoniaku za prudkého míchání, až se netvoří další množství chloridu amonného. Potom se reakční směs míchá dalších 30 minut za teploty místnosti, rozpouštědlo· · i nadbytek amoniaku se vydestiluje za sníženého tlaku, a zbylý produkt se trituruje s vodou. Krystalizací ze směsi ethanolu a vody (1 : 10) se získá amid kyseliny 3-fluor-trans-skořicové, t. t. 121 až 122 °C. Výsledky elementární analýzy, NMR-spekter i infračervených spekter jsou v souladu s vyznačenou strukturou. Při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu za použití soustavy hexan—ethanol 5 : 1 a 3 : 1 se jeví na destičce jediná skvrna.To a solution of 5.7 g of 3-fluoro-trans-cinnamic acid chloride in 50 ml of dry toluene is slowly added a stream of dry ammonia with vigorous stirring until no more ammonium chloride is formed. After the reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes at room temperature, the solvent and excess ammonia were distilled off under reduced pressure, and the remaining product was triturated with water. Crystallization from ethanol / water (1:10) gave 3-fluoro-trans-cinnamic acid amide, mp 121-122 ° C. The results of elemental analysis, NMR spectra and infrared spectra are consistent with the indicated structure. Thin layer chromatography on silica gel using hexane-ethanol 5: 1 and 3: 1 shows a single spot on the plate.
Příklad 6Example 6
Cípek se vyrobí z těchto dále uvedených složek:The suppository is made from the following ingredients:
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-tnfluormethyl-trans-skořicové 300 mg kakaové máslo 2 000 · mg3-trifluoromethyl-trans-cinnamon 300 mg cocoa butter 2000 · mg
Příklad 7Example 7
Kapsle z měkké želatiny se plní těmito složkami: ·Soft gelatin capsules are filled with the following ingredients: ·
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-trifluormethyl-trans-3-Trifluoromethyl-trans-
P říklad8Example8
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:A syrupy suspension is prepared from the following ingredients:
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-trifluormethyl-trans-3-Trifluoromethyl-trans-
Příklad 9Example 9
í1and 1
Lisovaná tableta se vyrobí z těchto složek:The compressed tablet is made from the following ingredients:
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
Lisovaná tableta se připraví děných složek:The compressed tablet is prepared into the following ingredients:
uve3-trifluormethyl-transuve3-trifluoromethyl-trans
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
3-fluor-trans-skořicové kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza kyselina stearová hořečnatá sůl kyseliny stearové tavený oxid křemičitý3-fluoro-trans-cinnamon maize starch microcrystalline cellulose stearic acid magnesium salt of stearic acid fused silica
Příklad 15Example 15
Příklad 10Example 10
Kapsle z měkké želatiny se plní těmito dalšími složkami:Soft gelatin capsules are filled with the following additional ingredients:
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
Příklad 11Example 11
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:A syrupy suspension is prepared from the following ingredients:
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:A syrupy suspension is prepared from the following ingredients:
N-cyklopropylamid kyselinyN-cyclopropylamide acid
Příklad 13Example 13
Protizánětlivá účinnost jakAnti-inflammatory efficacy both
Při testu maximálním elektrošokem, zde již byla o tom řeč, se vyhodnotí EDso pro tu kterou sloučeninu při intraperitoneálním podávání myším:In the maximum electroshock test discussed above, the ED 50 for each compound is evaluated when administered intraperitoneally to mice:
Příklad 16Example 16
Účinnost na uvolnění svalstvaEffect on muscle relaxation
Účinek N-cyklopropylamidu kyseliny 3-fluorskořicové na uvolnění centrálně působícího svalstva se vyhodnotí postupem, který popsali F. M. Berger a W. Bradley, Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 1, 265 (1946) a D. P. Crankshaw a C. Raper, Brit. J. Pharmac. 38, 148 (1970). Za orální dávky 100 až 150 mg/kg potlačuje uvedená sloučenina u koček polysynaptické reflexní kontrakce bez ovlivnění monosynaptického reflexu kolena.The effect of 3-fluoro-cinnamic acid N-cyclopropylamide on central muscle relaxation was evaluated by the method of F. M. Berger and W. Bradley, Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 1, 265 (1946) and D. P. Crankshaw and C. Raper, Brit. J. Pharmac. 38, 148 (1970). At oral doses of 100 to 150 mg / kg, the compound suppresses polysynaptic reflex contraction in cats without affecting the monosynaptic knee reflex.
Příklad 17Example 17
Protizánětlivá účinnostAnti-inflammatory activity
Podává-li se N-cyklopropylamid kyseliny 3-fluormethyl-trans-skořicové krysám při testu maximálního' elektnošoku, zjistí se dávka EDso 20 + 6 mg/kg při intraperitoneálním podávání.When 3-fluoromethyl-trans-cinnamic acid N-cyclopropylamide is administered to rats in a maximum electroshock test, an ED 50 dose of 20 ± 6 mg / kg is determined by intraperitoneal administration.
Příklad 17aExample 17a
Roztok 8,5 g chloridu kyseliny 3-trifluormethyl-trans-skořicové v 150 ml bezvodéhoA solution of 8.5 g of 3-trifluoromethyl-trans-cinnamic acid chloride in 150 ml of anhydrous
toluenu se přidá k roztoku 5 g cyklopropylaminu v 100 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se ponechá stát za teploty místnosti po několik hodin, potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo a nadbytek aminu, zbytek se důkladně trituruje s vodou, a krystalizací nerozpustného podílu ze směsi ethanolu a vody (1 : 5) se získá N-cyklopropylamid kyseliny 3-trifluormethyl-trans-skořicové o t. t. 98 °C. Struktura byla potvrzena elementární analýzou, jakož i NMR spektry a infračervenými spektry.of toluene is added to a solution of 5 g of cyclopropylamine in 100 ml of anhydrous toluene. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for several hours, then the solvent and excess amine are distilled off under reduced pressure, the residue is thoroughly triturated with water, and crystallization of the insoluble portion from ethanol / water (1: 5) affords N-cyclopropylamide 3-trifluoromethyl-trans-cinnamon, mp 98 ° C. The structure was confirmed by elemental analysis as well as NMR spectra and infrared spectra.
Příklady 18—54Examples 18—54
Za použití postupu z příkladu 1 byly připraveny tyto substituované amidy kyseliny trans-skořicové; ve všech případech byla struktura potvrzena analýzou, NMR-spektry a infračervenými spektry. Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I s těmito významy X a R:Using the procedure of Example 1, these substituted cinnamic acid amides were prepared; in all cases the structure was confirmed by analysis, NMR spectra and infrared spectra. They are compounds of the general formula I with the following meanings X and R:
Claims (17)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB416976 | 1976-02-03 | ||
| GB417076 | 1976-02-03 | ||
| GB4168/76A GB1568401A (en) | 1976-02-03 | 1976-02-03 | Biologically active amides |
| US71231876A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71213576A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71213476A | 1976-08-06 | 1976-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245756B2 true CS245756B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=27546490
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777652A CS245758B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
| CS77695A CS245756B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777652A CS245758B2 (en) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056700B2 (en) |
| AR (1) | AR218865A1 (en) |
| AT (1) | AT363926B (en) |
| BE (1) | BE851020A (en) |
| CA (1) | CA1109076A (en) |
| CH (1) | CH634551A5 (en) |
| CS (2) | CS245758B2 (en) |
| DD (1) | DD130349A5 (en) |
| DE (1) | DE2704365C2 (en) |
| DK (1) | DK43177A (en) |
| FI (1) | FI69625C (en) |
| FR (1) | FR2340303A1 (en) |
| GB (1) | GB1568401A (en) |
| GR (1) | GR66474B (en) |
| HU (1) | HU175435B (en) |
| IE (1) | IE44862B1 (en) |
| IL (1) | IL51373A (en) |
| NL (1) | NL7701088A (en) |
| PL (2) | PL119716B1 (en) |
| SE (2) | SE436870B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0714871B2 (en) * | 1989-02-02 | 1995-02-22 | 大正製薬株式会社 | Muscle relaxant |
| DE19931116A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Process for the production of phenethylamines and new chemical compounds |
| CN104513172B (en) * | 2013-09-30 | 2018-02-02 | 天士力医药集团股份有限公司 | Acid amides alkaloid, preparation method and its medicinal usage containing trifluoromethyl |
| CN104432097B (en) * | 2014-12-16 | 2016-08-17 | 广州渔夫堡医药科技有限公司 | A kind of natural enriching substance of alleviating physical fatigue |
-
1976
- 1976-02-03 GB GB4168/76A patent/GB1568401A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-02 PL PL1977195740A patent/PL119716B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 CS CS777652A patent/CS245758B2/en unknown
- 1977-02-02 GR GR52690A patent/GR66474B/el unknown
- 1977-02-02 HU HU77WE549A patent/HU175435B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 DE DE2704365A patent/DE2704365C2/en not_active Expired
- 1977-02-02 CH CH125377A patent/CH634551A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 SE SE7701107A patent/SE436870B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 NL NL7701088A patent/NL7701088A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-02-02 PL PL1977214782A patent/PL119314B1/en unknown
- 1977-02-02 IE IE212/77A patent/IE44862B1/en unknown
- 1977-02-02 IL IL51373A patent/IL51373A/en unknown
- 1977-02-02 BE BE174605A patent/BE851020A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 FI FI770365A patent/FI69625C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 JP JP52010599A patent/JPS6056700B2/en not_active Expired
- 1977-02-02 CA CA270,904A patent/CA1109076A/en not_active Expired
- 1977-02-02 DD DD7700197200A patent/DD130349A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 AR AR266409A patent/AR218865A1/en active
- 1977-02-02 FR FR7702865A patent/FR2340303A1/en active Granted
- 1977-02-02 AT AT0065277A patent/AT363926B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 CS CS77695A patent/CS245756B2/en unknown
- 1977-02-02 DK DK43177A patent/DK43177A/en not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-28 SE SE8300432A patent/SE8300432D0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI69625C (en) | 1986-03-10 |
| DE2704365A1 (en) | 1977-08-04 |
| FR2340303B1 (en) | 1979-04-13 |
| AT363926B (en) | 1981-09-10 |
| SE8300432L (en) | 1983-01-28 |
| ATA65277A (en) | 1981-02-15 |
| FI69625B (en) | 1985-11-29 |
| GB1568401A (en) | 1980-05-29 |
| NL7701088A (en) | 1977-08-05 |
| DE2704365C2 (en) | 1986-03-20 |
| DK43177A (en) | 1977-08-04 |
| IL51373A (en) | 1981-12-31 |
| PL119314B1 (en) | 1981-12-31 |
| FR2340303A1 (en) | 1977-09-02 |
| SE7701107L (en) | 1977-08-04 |
| GR66474B (en) | 1981-03-23 |
| IE44862B1 (en) | 1982-04-21 |
| BE851020A (en) | 1977-08-02 |
| CA1109076A (en) | 1981-09-15 |
| SE436870B (en) | 1985-01-28 |
| IL51373A0 (en) | 1977-04-29 |
| DD130349A5 (en) | 1978-03-22 |
| FI770365A (en) | 1977-08-04 |
| CS245758B2 (en) | 1986-10-16 |
| PL119716B1 (en) | 1982-01-30 |
| PL195740A1 (en) | 1979-05-07 |
| JPS52116437A (en) | 1977-09-29 |
| SE8300432D0 (en) | 1983-01-28 |
| IE44862L (en) | 1977-08-03 |
| AR218865A1 (en) | 1980-07-15 |
| CH634551A5 (en) | 1983-02-15 |
| JPS6056700B2 (en) | 1985-12-11 |
| HU175435B (en) | 1980-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2301804C2 (en) | Derivatives of thiazole possessing antagonistic, agonistic or partially agonistic cb1-activity | |
| DE3850571T2 (en) | 2 ', 3'-DIDEOXYRIBOFURANOXIDE DERIVATIVES. | |
| DE69309047T2 (en) | COLLAGENASE INHIBITORS AND CYTOKINACTIVITY INHIBITORS CONTAINING HYDROXAMIC ACID | |
| GB2048852A (en) | Derivatives of glycinamide | |
| DE68911197T2 (en) | Condensed pyrimidines, their production and use. | |
| DE69107959T2 (en) | 3-Cycloalkylpropanoic acid amides, their tautomers and salts, processes for their preparation, their use as medicaments and compositions containing them. | |
| HU182801B (en) | Process for preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| DE69322106T2 (en) | Imidizole derivatives with anti-HIV activity | |
| IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
| JPH07507814A (en) | Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivative and method for producing the same | |
| DE69414194T2 (en) | Amino acid derivatives and their use as enkephalinase inhibitors | |
| JPH0393787A (en) | Pharmaceutical agent having viral action or antiviral action, phospholipid derivative and method of its preparation | |
| EP0021207B1 (en) | Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CS245756B2 (en) | Production method of n-alkylsubstituted amides of cinnamic acid | |
| DE69124330T2 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
| KR860000320B1 (en) | Process for preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| DE69103535T2 (en) | 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives. | |
| DE69610836T2 (en) | MATRIX METAL PROTEASE INHIBITORS | |
| US4041071A (en) | Anti-convulsant cinnamide compounds | |
| US4190674A (en) | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide | |
| JPH0140027B2 (en) | ||
| EP0248414A2 (en) | Aralkyl imidazole derivatives | |
| CA1123433A (en) | Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, their production and use as well as pharmaceutical products containing same | |
| US4107320A (en) | Biologically active amides | |
| US3161680A (en) | Nu-alkyl-nu-benzyl-beta-thiopropionamides |