CS241109B2 - Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production - Google Patents

Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production Download PDF

Info

Publication number
CS241109B2
CS241109B2 CS824565A CS456582A CS241109B2 CS 241109 B2 CS241109 B2 CS 241109B2 CS 824565 A CS824565 A CS 824565A CS 456582 A CS456582 A CS 456582A CS 241109 B2 CS241109 B2 CS 241109B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
acid
solution
substituted
group
Prior art date
Application number
CS824565A
Other languages
English (en)
Other versions
CS456582A2 (en
Inventor
Stephen R Baker
William B Jamieson
William J Ross
Alec Todd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CS456582A2 publication Critical patent/CS456582A2/cs
Publication of CS241109B2 publication Critical patent/CS241109B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
    • C07B45/04—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of sulfonyl or sulfinyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C07D303/42—Acyclic compounds having a chain of seven or more carbon atoms, e.g. epoxidised fats
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 5-hydroxy-6-substituovaných thio-6-substituovaných hexanových kyselin
Způsob výroby 5-hydroxy-6-substituovaných tio-6-substituovaných hexanových kyselin a jejich sulfoxidů a sulfonů obecného vzorce I
/I/ kde substituenty Rp R2 Z mají význam uvedený v definici předmětu vynálezu, spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce IV R1 /\Axj
---CH--CH COOH 6 5 /IV/, ve formě volné kyseliny, s tiolem obecného vzorce V r2SH /v/.
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro terapeutické použití při léčení alerglckých reakcí dýchacího systému.
Vynález se týká způsobu výroby nových 5-hydroxy-6-substituovaných tio-6-substituov<mých hexanových kyselin a jejich stlfoxidů a stlfonů obecného vzorce I
/1/ v němž
R znamená alkenylovou skupinu se 13 až 14 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 nenasycené dvojné vazby, nebo skupinu vzorce R3/CH«CH/n, kde Rj znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanuu fenylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenetylovou skupinu, naftylovou skupinu popřípadě substiuoovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atcmy uhlíku, nebo skupinu Ph/CH2jg-, a n znamená 0 nebo 1, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atcmy uhlíku popřípadě substi^ucvanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny sestávající z karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny,s 1 až 4 atcmy uhlíku, skupiny -CONR, aminové skupiny, acetaminové skupiny a zbytku glycinu nebo alaninu, fenylovou skupinu popřípadě stbstituovanou jednm nebo třemi substituenty sestávaáící z atcmu halogenu, trifluoImetyluoé skupiny, nitroskupiny nebo acetaminové skupiny, nebo furylmetylovou skupinu,
Z znamená atcm vodíku, ion alkalického kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atcmy vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mají na uhlících Cg a Cg chiráiní centra. Existují tedy jako 5R,6R-, 5S,6S-, 5R,6S- a 5S,6R-stereoisomery. Podle povahy substituentů R x a R2 jsou možná také jiná chiráiní centra, která vedou k dalším stereosomeríta. Jestliže sloučeniny obsahují alkenylové substituenty, jako napříkad v R^, pak existují jako cis-trans iscmery. Tento vynález není omezen na kterýkoliv speciální iscmer.
Podstata způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tem, že sloučenina obecného vzorce IV
R<---CH--CH COOH
5 /IV/ v němž znamená jak shora uvedeno, ve formě volné kyseliny, nechá reagovat s tioem obecného vzorce V R 2SH /ν', v němž
R2 znamená jak shora uvedeno.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí za přítomnooti silné báze /pK více než 12/, čl jako je trialkylamin, např. trietyl^min, v inert^nm polárnm rozpouutědle, jako je alkanol, např. metanol. Vhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 10 do 50 °C, s vý^tou se pracuje při teplotě místnooti. Reakci lze katalyzovat adsorbovánm tiolu obecného vzorce V na aktivnm kysličníku hliniéém.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou používá sloučenina obecného vzorce IV jako ester, s výhodou jako alkylester s 1 až 4 atany uhlíku, zvláště výhodně jako metylester. Výsledná sloučenina podle vynálezu se pak primárně získává jako odpovídající ester.
Při této reakci se může spolu s žádanou 5-hydroxy-6-tiosloučeninou obecného vzorce I tvořit isomerní 5-tio~6-hydrosloučenina. Isomerní vedlejší produkt lze ze směsi odstranit tak, že se připraví volná kyselina a ta se laktonizuje, např. zahřátím v inertním rozpouštědle, jako je například toluen. Laktonizaci podléhá pouze 5-hydroxysloučenina.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány a čištěny konvenčním způsobem.
Jednotlivé formy sloučenin podle vynálezu, bud sůl, volná kyselina, lakton · a nebo ester, lze mezi sebou navzájem převádět konvenčním způsobem. Například estery lze převést na soli zpracování, s příslušnou vodnou zředěnou bází při pH 9 až 10.
Soli lze převést na volné kyseliny okyselením ve vodném prostředí. Volné kyseliny lze převést na laktony zpracováním s kyselinou při pH menším než 5. Sůl nebo volná kyselina se může převést na ester bázicky nebo ky*sele katalyzovanou esterifikací na použití příslušného alkoholu.
Sloučeniny, které ve shora uvedeném způsobu slouží jako · meziprodukty, jsou bud známy, nebo je lze získat z dostupných výchozích materiálů konvenčním způsobem.
Epoxidy obecného vzorce IV lze vyrábět oxidací sloučenin obecného vzorce II 6 5A3A1 ^CH = CV COOH , /11/ s výhodou ve formě esterů, působením například oxidačních činidel, m-chlorperbenzoové kyseliny nebo peroxidu vodíku. Jestliže se jako oxidační činidlo používá m-chlorperbenzoová kyselina, pak se oxidace s výhodou provádí v chloroformu. Jestliže se používá peroxid vodíku, pak se oxidace provádí s výhodou v metanolu.
Sloučeniny obecného vzorce II lze získat Wittigovou reakcí 4-karpoxxybtyltrifenylfosfoniumbramidu vzorce VIII
Br/-/ P1h /VIII/
COOH v němž Ph znamená fenylovou skupinu, s aldehydem obecného vzorce IX
R1CHO /IX/, v němž R^ znamená jak shora uvedeno, za přítomnosti silné ·báze, jako je například hydrid sodný v d^etylsulfoxidu nebo terc.butoxid draselný. Vhodná reatoní teplota se pohybuje od 0 do 100 °C, s výtodou od 1° do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, jsou farmakologicky účinné jako SRS-A antagonist, jak je uvedeno v jednom či ve více z následujících testů: test in vitro na segmentech ilea morčat v koncentracích 10 ng až 50 yug podle Schilda: Brit. J. Pharm. 2·, 197 až 206 /1947/ /sloučeniny podle vynálezu vykazují například v následujících příkladech IC5Q na SRS-A menší nez 10 molární/; test in vivo funkce plic na morčatech podle Austena a Dražena: J. Chem. Invest.
53, 167 9 až 1685 /1974/ v intravenozních dávkách od 0,05 yig do 5,0 mg/kg a v modifikovaném
Herxheimerově testu v dávkách od 25 do 200 mg/kg. Herxheimerův test je založen na alergickém bronchospasmu indukovaném u morčat, který velice připomíná astmatický záchvat u člověka. Mediátory, které způsobují brcmchospasmus, jsou velice podobné těm, které se uvolňují při působení antigenu na tkáň lidských plic.
V modifikovaném testu, který je používán u sloučenin podle vynálezu, se podá zvířatům histaminový antagonist mepyramin v dávce 0,5 mg/kg 30 minut před indukcí. Tato midifikace maskuje histaminový účinek, čímž se lépe ukáže SRS-A účinek.
Sloučeniny jsou tedy určeny pro terapeutické použití při léčení alergických reakcí dýchacího systému, kde SRS-A je příčinným mediátorem bronchospasmu, tj. při alergických plicních poruchách, jako je například astma způsobené vnějšími nebo průmyslovými vlivy, jako je např. astma farmářů nebo astma chovatelů holubů a také při jiných alergiích /zánětech nebo poruchách plic, u kterých se předpokládá, že SRS-A je mediátorem, jako jsou například alergická onemocnění kůže, ektopické a atopické ekzémy, psorlase, kontaktní hypersensitivlty, angioneurotický edém, bronchitida a cystická fibróza.
Sloučeniny se mohou podávat jako volné kyseliny, laktony.nebo farmaceuticky přijatelné soli či estery. Lze je podávat různými cestami, např. orálně, rektálně, inhalcí, topicky /povrchově/ či parenterálně, např. pomocí injekcí.
Obvykle se používají ve formě farmaceutického prostředku. Takové prostředky jsou částí vynálezu. Vyrábějí se způsoby dobře známými odborníkům ve farmacii. Obvykle sestávají z alespoň jedné účinné sloučeniny ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Při výrobě prostředků podle vynálezu se účinná složka obvykle smíchá . s·nosičem nebo se nosičem zředí.a/nebo se nosičem obklopí, například ve tvaru tobolky, taštičky, papíru nebo jiné nádoby.
Jestliže .hosič slouží jako ředidlo, může jím být pevná látka, polopevná látka nebo kapalina, -sloužící jako pojivo, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Prostředek může tedy existovat jako tablety, pastilky, taštičky, elixíry, suspenze, aerosoly /jako pevné aerosoly nebo v kapalném prostředí/, mast, která obsahuje například až 10 hmot, účinné sloučeniny, tobolky z měkké nebo tvrdé želatiny, čípky, injekční roztoky a suspenze a sterilně zabalené prášky. Pro podávání ve formě inhalací se jako zvláštní formy používají aerosoly, atomizéry a vypařovače.
Příklady vhodných nosičů jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, sirup, metylcelulóza, metylester a propylester kyseliny hydroxybenzoové, · talek, stearát hořečnatý a minerální olej.
Prostředky podle vynálezu mohou být, jak je velmi dobře odborníkům známo, formulovány tak, aby se dosáhlo rychlého, setrvalého nebo zpožděného uvolňování účinné složky po tom, když je prostředek podán pacientovi.
Jestliže se prostředek formuluje v jednotkových dávkách, pak s výhodou každá taková jednotková dávka obsahuje od 10 do 1 g. Termínem jednotková dávka se rozumí fyzikálně diskrétní jednotky, které jsou vhodné jako jednotkové dávky pro lidi a zvířata.
Každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinného materiálu, které je vypočteno tak, aby se dosáhlo žádoucího terapeutického efektu, spolu s žádaným farmaceutickým nosičem.
' Aktivní sloučeniny jsou účinné v širokém rozmězí dávek. Denní dávky jsou obvykle·v rozmezí od 0,5 do 300 mg/kg, obvykleji v rozmďží od 5 do 100 mg/kg. Tomu je však nutno rozumět tak, že podávané množství určí lékař podle závažných okolností, jako jsou podmínky léčení, výběr podávané sloučeniny a zvolená cesta podávání. Rozsah vynálezu tedy není omezen shora uvedenými rozmezími dávkování.
Následující příklady ilustrují vynález. V některých případech nebylo možné udat přímo teplotu tání nebo teplotu varu. Tomu je však nutno rozumět tak, že všechny sloučeniny podle vynálezu jsou určeny fyzikálními vlastnostmi.
Přikladl a/ /Z/-8-fenyl-5-oktenová kyselina
Míchaná suspenze hydridu sodného /12,0 g 50% disperze v oleji/ v suchém dimetylsulfoxidu /100 ml/ se zahřívá 40 minut na teplotu 70 až 75 °C pod dusíkem. Tmavý roztok se ochladí. Během 20 minut se při teplotě 20 až 25 °C přidá roztok 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu /53 g/ v suchém dimetylsulfoxidu /100 ml/.
Roztok se míchá dalších 10 minut. Za chlazení tak, aby se teplota roztoku udržovala na 30 až 35 °C, se přidá 3-fenylpropionaldehyd /12,5 ml/ a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti.
Potom se reakční směs vlije do směsi ledu s vodou /600 ml/ a promyje chloroformem. Vodná fáze se okyselí a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbylý olej se předestiluje ve vakuu. Vyrobí se shora uvedený produkt, t. v. 134 až 139 °C při
9,3 Pa? C-NMR spektroskopie ukazuje na přítomnost asi 5 % E-isomeru.
Jestliže se postupuje shora uvedeným způsobem a jestliže se použijí příslušné výchozí materiály, vyrobí se 5-heptenová kyselina1, t. v. 65 až 71 °C/40 Pa /85 % Z-isomeru a 15 % E-isomeru podle 12C-NMR spektroskopie/ a 5-undecenová kyselina 2, t. v. 105 až 106 °C//13,3 Pa /90 % Z-isomeru a 10 % E-isomeru/.
1. J. Chem. Soc. /С/ 217 /1968.
2. J. Org. Chem. 43, 4387 /1978/.
b/ Metylester /Z/-8-fenyl-5-oktenové kyseliny;
Roztok /Z/-8-fenyl-5-oktenové kyseliny /12,6 g/, viz příklad la, a koncentrované kyseliny sírové /0,1 ml/ v metanolu /300 ml/ se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a odparek se předestiluje ve vakuu. Získá se ester o t. v. 110 až 113 °C/13,3 Pa.
с/ Metylester 5,6-oxido-8-fenyloktanové kyseliny
Pevná m-chlorperbenzoová kyselina /10,7 g o čistotě 80 %/ se přidá к míchanému roztoku metylesteru /Z/-8-fenyl-5-oktenové kyseliny /11,0 g/ viz shora uvedený odstavec b, v chloroformu při teplotě 15 až 20 °C /100 ml chloroformu/.
Shiěs se 4 hodiny míchá za teploty místnosti, potom se zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se předestiluje ve vakuu. Získá se produkt o t. v. 120 až 125 °C/6,7 Pa.
d/ 6-/R,S/-etyltio-5-/R,S/-hydroxy-8-fenyloktanová kyselina
К míchané suspenzi kysličníku hlinitého /stupeň Super 1/ /150 g/ v suchém éteru /160 ml/ se přikape etantiol /5,6 ml/. Suspenze se míchá 5 minut za teploty místnosti. Pak se přidá roztok metylesteru 5,6-oxido-8-fenyloktanové kyseliny /4,8 g/, viz výše odstavec b, v éteru /40 ml/. Směs se míchá další jednu hodinu, vlije se na metanol /1 litr/, míchá se 2 1/2 hodiny a zfiltruje. Filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje. Vyrobí se směs metylestěru 6-etyltio-5-hydroxy-8-fenyloktanové kyseliny a metylesteru 5-etyltio-6-hydroxy-8-fenyloktanové kyseliny jako světlý olej.
Míchaná směs tohoto oleje a 10% roztoku uhličitanu sodného /45 ml/ se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí, promyje éterem, okyselí a extrahuje éterem. Extrakt se vysuší a odpaří. Roztok odparku v toluenu /25 ml/ se zahřívá 2 hodiny pod separátorem vody.
Pak se zředí éterem, promyje roztokem hydroxidu sodného, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý lakton se míchá 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem s roztokem 1O% uhličitanu sodného /20 ml/. Roztok se promyje éterem, okyselí, extrahuje éterem a extrakt se vysuší a odpaří. Vyrobí se světlý olej titulního produktu.
Příklad 2
5-hydroxy-8-fenyl-6-fenyltiooktanová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem, který je popsaný v příkladu ld s tím, že se místo etantiolu použije tiofenol.
Příklad 3 a/ Metylester 5,6-/E/-oxido-7/Z/-nonadecenové kyseliny
V suchém tetrahydrofuranu /200 ml/, která se míchá pod dusíkem a chladí na -78 °C, se * rozpustí dodecyltrifenylfosfoniumbrcmid /17,9 g/. Postupně se přidává butyllithium /1,6 M roztok v hexanu, 23 ml/. Roztok se při tom barví sytě oranžově. Po 20 minutách míchání při -78 °C se rychle přidá metylester 5,6/E/-oxido-7-oxoheptanové kyseliny /5,6 g/ v tetrahydrofuranu /20 ml/.
Barva roztoku zesvětlá. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti během jedné hodiny. Rozpouštědlo se z větší části ve vakuu odpaří. Odparek se extrahuje směsí éteru s hexanem /v poměru 50:50 objemovým dílům/, která obsahuje 1 % trietylaminu /3 x 30 ml/.
Extrakty se ve vakuu odpaří na malý objem. Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje stejnou rozpouštědlovou směsí. Frakce, které obsahují titulní sloučeninu, se spojí a ve vakuu odpaří. Vyrobí se produkt jako bezbarný olej za teploty místnosti. Skladováním při -20 °C produkt ztuhne.
b/ 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-cysteinyl-7/Z/-nonadecenová kyselina
Metylester 5,6/E/-oxido-7/Z/-nonadecenové kyseliny /1,62 g/ se zpracuje s roztokem metylesteru N-trifluoracetylcysteinu /2,31 g, chráněná forma sloučeniny obecného vzorce V/ v trietylaminu /2,0 ml/ v suchém metanolu /5,0 ml/.
Zpracování trvá 3 dny a probíhá za teploty místnosti. Roztok se ve vakuu odpaří. Odparek se chronatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí dichlormetanu s metanolem v poměru 95:5 /objemové díly/. Získá se světlý žlutý olej metylesteru cysteinylového derivátu titulní sloučeniny, který je v poloze 6 plně chráněn.
Tento produkt se rozpustí v metanolu /1,50 g v 10 ml/. К tomuto roztoku se přidá roztok bezvodého uhličitanu sodného /0,8 g/ ve vodě /5 ml/ za míchání. Opatrným přidání vody se získá zamlžený roztok, který se míchá 3 dny za teploty místnosti. Výsledný jasný roztok se při pH 10 odpaří ve vakuu, aby se odstranil metanol. Přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví asi na 5,5 a dalším přidáváním ledové kyseliny octové asi na 3. Směs se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Vyrobí se tak titulní sloučenina jako viskózní olej /bezbarvý/, který skladováním při -20 °C pomalu ztuhne.
Příklady 4 až 9
Jestliže se opakuje postup podle příkladu 3b, a jestliže se použijí při tom příslušné výchozí materiály, vyrobí se následující sloučeniny:
5-(R,S)-hydroxy-6-(S,R)etyltio-7(Z)-nonadecenová kyselina,
5- (Rř S) -hydroxy-6-(S,R)(2-karboxyethylthio) -7 (Z) -nonadecenová kyselina,
5-(R,S)-hydroxy-6-(S,R)S-(N-acetylcysteinyl)-7(z)-nonadecenová kyselina,
5-(R,S)-hydroxy-6-(S,R)-benzylthio-7(E)-9(E)/(Z)-11(E)/(z)-14(Z)-eikosatetraenová kyselina,
5-(R,S)-hydroxy-6-(S,R)-(2-aminoethylthio)-7-(E)-9(E)/(Z)-11(E)/(Z)-14(Z)-eikosatetraenová kyselina a
5-(R,S)-hydroxy-6-(S,R)-ethylthio-7(E)-9(E)/(Z)-11(E)/(Z)-14(Z)-eikosatetraenová kyselina.
Příklad 10 a/ Metylester 7-metyl-5,6(E)-oxido-7-(E)/(Z)-nonadecenové kyseliny
Směs metylesteru formy lmáselné kyseliny /13 g/ a trifenyl/2-oxopropyliden/fosforanu /31,4 g/ v toluenu /200 ml/ se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Toluen se pak odpaří. К odparku se přidá éter /200 ml/. Získá se suspenze, která se míchá 5 minut za teploty mís tnosti.
Suspendovaný trifenylfosfinoxid se odfiltruje a promyje dalšími 100 ml éteru. Spojené éterové roztoky se odpaří dosucha. Získá se žlutý olej, který se předestiluje při 13,3 Pa /na vzduchové lázni o teplotě 140 °C/. Získá se bezbarvý olej metylesteru 7-oxo-5-oktenové kyseliny.
К roztoku hydrogenuhličitanu sodného /5 g/ ve vodě /100 ml/ se přidá 50% vodný peroxid vodíku /5 ml/. К tanuto míchanému roztoku se za teploty místnosti přidá metylester 7-oxo-5-oktenové kyseliny /3,4 g/ v metanolu /10 ml/. Po 100 minutách se výsledný jasný roztok čtyřikrát extrahuje dichlormetaném /4 x 50 ml/. Spojené extrakty se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří, získá se metylester 7-oxo-5,6/E/-oxido-5-oktenové kyseliny.
V suchém tetrahydrofuranu /100 ml/ se rozpustí dodecyltrifenylfosfoniumbromid /11,02 g/. Míchaný roztok se ochladí na -78 °C. Přidá se butyllithium /13,3 ml, 1,5 M roztok v hexanu/. Získá se oranžový roztok ylidu, který se míchá 10 minut při -78 °C před tím, než se přidá metylester 7-oxo-5,6/E/-oxido-5-oktenové kyseliny /3,7 g/ v suchém tetrahydrofuranu /20 ml/. Reakční směs se pak nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří..
К olejovité pevné látce se přidá éter /200 ml/. Po jednohodinovém míchání se éter dekantuje a tento postup se dvakrát opakuje. Spojené éterové extrakty se odpaří dosucha. Získá se světlý žlutý olej, který se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s éterem /1:1/. Vyrobé se směs E- a Z-isomerů metylesteru 7-mety1-5,6/E/-oxido-7-nonadecenové kyseliny.
Ь/ Sodná sůl 5(R,S)-hydroxy-6(S,R)- [(2-{N-acetylamino)-2-metoxykarbonyl-l-etyl-l-metyletyl)tio]-7(Z)-metylnonadecenové kyseliny
V suchém metanolu /2 ml/ se rozpustí metylester DL-N-acetyl-beta-merkaptoisoleucin /219 mg/. К roztoku se přidá trietylamin /202 mg/. Tento roztok se pak přidá к metylesteru 7-metyl-5,6/E/-oxido-7-nonadecenové kyseliny /338 mg/. Získá se světle žlutý roztok, který se neghá stát 5 dnů při 50 °C. Roztok se pak odpaří. Získá se světlý žlutý olej, který se ohromatografuje na koloně silikagelu, eluce éterem. Vyrobí se bezbarvý olej metylesteru
5(S)-hydroxy-6 (R)- [(2-fN-acetylaminoJ-2-metoxykarbonyl-l-etyl-l-metyletyl)tio]-7(Z)/(E) metylnonadecenové kyseliny a jeho 5R,6S-isomer. Tento diester se pak hydrolyzuje rozpuštěním v metanolu /8 ml/ a přidáním vodného /1,0 М/ roztoku uhličitanu draselného /12 ml/. Výsledný zakalený roztok se pak míchá za teploty místnosti tak dlouho, dokud se nevyjasní /16 hodin/. Vodnou /2 М/ kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na 4. Roztok se extrahuje čtyřikrát dichlormetanem /4 x 10 ml/.
Spojené extrakty se odpaří dosucha. Výsledný olej se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí dichlormetanu s metanolem /95:5/. Získá se titulní sloučenina jako volná kyselina. Sodná sůl se pak vyrobí zpracováním volné kyseliny s jedním ekvivalentem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 11
Disodná sůl 5/R,S/-hydroxy-6/S,R/-p2-{N-acetylaminoj-2-karboxy-l-etyl-l-metylety1/tio 7/Z/-metylnonadecenové kyseliny
Poloviční ester z příkladu 10 /100 mg/ se rozpustí ve 2 M hvdroxidu litného /3 ml/. Roztok se nechá stát 16 hodin za teploty místnosti. Přidáním 2 M kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na 3. Roztok se extrahuje třikrát dichlormetanem /3 x 10 ml/. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří.
Získá se viskózní olej, který se azeotropicky oddestilovává s benzenem /20 ml/ dvě hodiny. Vyrobí se tak lakton titulní sloučeniny. Tento lakton se pak vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí dichlormetanu s metanolem a kyselinou octovou v poměru 90:9:1. A nakonec se lakton převede na titulní sloučeninu působením 2 ekvivalentů vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 12 á/ /Z/ a /E/-6-/2-naftyl/-5-hexenové kyseliny
Míchaná suspenze hydridu sodného /24,0 g, 50% disperze v oleji/ v suchém dimetylsulfoxidu /200 ml/ se zahřívá 1 hodinu na 70 až 75 °C pod dusíkem. Tmavý roztok se ochladí na 20 °C. Přidá se roztok 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu /106 g/ v suchém dimetylsulfoxidu /200 ml/ a směs se míchá dalších 10 minut.
Za chlazení a udržování teploty v rozmezí od 25 do 30 °C se přidá roztok 2-naftaldehydu /31,2 g/ v suchém dimetylsulfoxidu /40 ml/. Směs se míchá další dvě hodiny za teploty místnosti, potom se vlije do směsi ledu s vodou /1 litr/ a promyje chloroformem.
Vodná fáze se okyselí a extrahuje éterem. Éterový extrakt se vysuší a odpaří. Získá se směs /Z/ a /E/-6-/2-naftyl/-5-hexenových kyselin, které se esterifikují způsobem popsaným v příkladu 5a. Směs dvou metylesterů se částečně rozdělí frakční destilací Ve vakuu.
Částečně rozdělené estery se zhydrolyzují způsobem, který je popsán v příkladu 5a. Kyseliny se vyčistí krystalizací ze směsi éteru s lakovým benzínem. Vyrobí se /Z/-6-/2-naftyl/-5-hexenová kyselina, t. t. 66 °C а /Е/-6-/2-naf ty l/-5-hex.enová kyselina, t. t. 95 °C.
b/ Metylester /E/-6-/2-naftyl/-5-hexenové kyseliny
Směs /Z/ a /E/-metylesterů, které byly vyrobeny podle shora uvedeného odstavce a/, se zahřívá 20 hodin na 150 a,z 160 °C s 3-merkaptopropionovou kyselinou /několik kapek/, čímž se získá hlavně /E/-iscmer. Produkt se předestiluje ve vakuu, t. v. 150 až 162 C/13,3 Pa.
Podobným způsobem se vyrobí metylester /E/-6-/4-bifenylyl/-5-hexenové kyseliny, t. t. 69 °C..
c/ Metylester /E/-6-/l-naftyl/-5-hexenové kyseliny
Směs /Z/ a /E/-6-/l-naftyl/-5-hexenových kyselin se vyrobí a esterifikuje způsobem popsaným v příkladu 5a. Isamerizací způsobem shora popsaným v odstavci b/ se vyrobí titulní sloučenina< t. v. 160 až 162 °C/13,3 Pa.
Podobným způsobem se vyrobí metylester /E/-6-/4-oktylfenyl/-5-hexenové kyseliny, t. v. 160 až 178 °C/13,3 Pa.
d/ Metylester /E/-6-/6-metyl-2-naftyl/-5-hexenové kyseliny
Míchaný roztok 2-bramnetyl-6-metylnaftalenu /7,4 g/ a trifenylfosfinu /8,3 g/ v toluenu /200 ml/ se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Pevný produkt, /6-metyl-2-naftyl/metyltrifenylfosfoniumbrcmid, se odfiltruje a promyje éterem, t. t. 270 °C.
1,6 M. roztok butyllithia v hexanu/6,7 ml/ se přidá k míchaní suspenzi fosfoniové soli /5,0 g/ v suchém tetrahydrofuranu /50 ml/ při teplotě 5 °C pcd dusftem. Tmavý roztok se ochladí na -50 °C a přikape se k němu metylester 4-formylmáselné kyseliny /1,5 g/. Světlý roztok se míchá třicet minut asi při -60 °U pak se nechá ohřát na -10 °C, vlije ' se do směsi ledu s roztokem chloridu sodného a.extrahuje se éterem.
Éterový extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a odpaří. Zbytek se extrahuje lakovým benzínem. Vyrobí se směs /Z/ a /E/-esterů jako olej /2,8 g/. Isomerizací způsobem, který je shora popsán v odstavci b/, se vyrobí titulní sloučenina /2,1 g/, která má teplotu tání 50 °C. .
e/ Metylester 6-/2-naftyl/-5,6-oxidohexanové kyseliny
K míchanému roztoku metylesteru /E/-6-/2-naftyl/-5-hexenové kyseliny /18,0 g/ v chloroformu /150 ml/ se přidá pevná m-cllorperbemzcová kyselina /15,3 g, o čistotě 80 %/. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Potom se zfiltruje. Filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se překrystaluje z éteru.
Další epoxidy, které jsou uvedeny níže, se vyrobí podobným způsobem použitím /E/-esterů ze shora uvedených odstavců a/ až d/. Produkty nebyly ve všech případech krystalovány.
Mt
t. t.
’c/ olej
• 0 ^СООСНз
R1 t. t. /°с/
olej
..-Э' 76
Příklad 13
Metylester rel-/5R,6R/-5-hydroxy-6-/2-naftyl/-6-fenyltiohexanové kyseliny
Směs metylesteru trans-5,6-oxido-6-/2-naftyl/hexanové kyseliny /0,27 g/, tiofenolu /0^2 ml/ a trietylaminu /0,5 ml/ v metanolu /4 ml/ se míchá 16 hodin za teploty místnosti pod dusíkem. Jasný roztok se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, eluce směsí éteru s lakovým benzínem. Vyrobí se titulní sloučenina, t. t. 90 °C.
Příklad 14 až 32
Estery, které jsou uvedeny níže, se vyrábějí způsobem popsaným v příkladu 13.
COOMe a enantiomer
OH
NHCOMe
iso-propyl CH2“O
Iu NHCOCH
- C - CHf J | XCOOMe
Me
COOMe a enantlomer
COOMe
NHCOCF3
Příklad 33
Sodná sůl rel-/5R,6S/-5-hydroxy-6-/2-naftyl/-6-fenyltiohexanové kyseliny
Míchaná směs metylesteru /0,30 g/, který se vyrobí podle příkladu 13, 10% roztoku uhličitanu sodného /10 ml/ a metanolu /10 ml/ se vaří 1 1/2 hodiny pod zpětným chladičem. Metan°l se ve vakuu oddestiluje. Odparek se zředí vodou, promyje éterem, okyselí a extrahuje éterem.
Éterový extrakt se vysuší a odpaří. Roztok zbylé kyseliny v etanolu se zalkalizuje molárním metoxidem sodným v metanolu /0,75 ml/ a opět odpaří. Ztuhnutím zbytku pod směsí isopropylalkoholu s lakovým benzínem se získá titulní sloučenina.
Příklady 34 až 50
Estery z příkladů 14 až 31 se zhydrolyzují způsobem, který je popsán v příkladu 33.
Vyrobí se sodné soli, které jsou uvedeny níže:
a enantiomer
Příklad 51 rel-/i*R, 2S/-S-5 '-karboxy-2'“hydroxy-l -/4 oktylfenyl/pentylcytein
Směs diesteru z příkladu 32 /100 mg/, 10% roztoku uhličitanu sodného /3 ml/ a metanolu /3 ml/ se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou, promyje éterem, okyselí na pH 4,0 a extrahuje etylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří. Vyrobí se titulní produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 52
Metylester 2/R,S/-3/R,S/-rel-/l'R,2'S/-N-acetyl-3-[5'-karboxy-2'-hydroxy-1'-/2-naftyl/pentyltio isoleucinu
Roztok diesteru z příkladu 22 /73 mg/ v metanolu /2 ml/ a 1 M roztoku uhličitanu draselného /1 ml/ se míchá 20 hodin za teploty místnosti. Směs se pak zředí vodou, promyje dichlormetaném, okyselí a extrahuje dichlormetaném. Extrakt se vysuší a odpaří. Získá se světlá pevná látka titulní sloučeniny.
Příklad 53 a/ Metylester /DL-N-acetyl-3-markaptoisoleucyl/glycinu
Etylester kyseliny chlormravenčí /0,12 ml/ se přidá к míchanému roztoku DL-N-acetyl-3-merkaptoisoleucinu /0,20 g/ v dichlormetanu /10 ml/ a trietylaminu /0,28 ml/ při -10 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potan roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se tak světlý olej 3-acetamido-4-etyl-4-metyl-2-tietanonu.
К roztoku tohoto laktonu v dichlormetanu /5 ml/ se přidá pevný hydrochlorid metylesteru glycinu /0,15 g/ a trietylamin /0,20 ml/. Směs se míchá 16 hodin. Jasný roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se překrystaluje ze směsi metanolu s vodou. Vyrobí se tak titulní sloučenina, t. t. 136 °c.
b/ 5/S/-hydroxy-6/R/-f/2-/N-acetylamino/-2-metoxykarbonyl-l-etyl-l-metyletyl/tioJ-7/2/-nonadecenová kyselina a její 5/R/-6/S/-isomer
Metylester 5,6/E/-oxido-7/Z/-nonadecenové kyseliny /162 mg/ se nechá zreagovat s roztokem metylesteru DL-N-acetyl-beta-merkaptoisoleucinu /216 mg/ a trietylaminu /200 yul/ v suchém metanolu /500 jíl/ při 50 °C po dobu 3 až 4 dnů. Po odfouknutí metanolu proudem dusíku se zbytek rozpustí ver.směsi hexanu s dietyléterem /v poměru 50:50 objemovým dílům/ a chromatografuje na silikagelu.
Elucí stejnou směsí rozpouštědel se získá nejdříve nezreagovaný epoxid. Další elucí se směsí dichlormetanu s metanolem v poměru 95:5 /objemové díly/ se získá žádaný dimetylester, který je znečištěn trochou tiolu, jako světlý žlutý olej.
Dimetylester se pak rozpustí v metanolu /3 ml/. К tomuto roztoku se přidá 2 M roztok uhličitanu sodného /1,5 ml/ a několik kapek vody, takže se získá zakalený roztok. Hydrolýza se nechá pokračovat po 3 dny; po této době téměř jasný roztok se pečlivě okyselí na pH 3,5 /použitím zředěné kyseliny chlorovodíkové/. Produkt se extrahuje dichlormetanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Vyrobí se titulní sloučenina jako velmi světlý žlutý viskózní olej.
Příklad 54 5-/S/-hydroxy-6/R/-£/2-/N-acetylarnino/-2-karboxy-1-etyl-l—netyletyV-tloJ-V/ZZ-nonadecenc^ kyselina a její 5/R/6/S/-isomer
Monometylester z příkladu 53 /89 mg/ se rozpustí v tetrahydrofuranu /4 ml/. K tomuto roztoku se přidá roztok hydroxidu lltného /1 ml 2 M roztoku/, pak se přidá další voda /3 ml/; získá se tak roztoky který se zahřívá na 48 °C 4 dny. Tetrahydrofuran se ve vakuu odpaH.
Odparek se roztřepe mezi dichlormetarnen a vodu při pH 3 /pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou/. Dichlormetanový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se v proudu dusíku. Získá se tak dikarboxylová kyselina jako bezbarvý viskózní olej.
Příklady 55 až 63 a/ Následující tiolové meziprodukty se vyrobí a převedou na konečné produkty uvedené níže v části b/ způsobem podle příkladu 3b.
i/ Karboxamid N-trifluoracetyl-L-cysteinu
Chlorid N-trifluoracetyl-L-cysteinu /1,0 g/ se zpracovává 30 minut při 0 °C s 0,880 M roztokem amoniaku /5 ml/. Nadbytek amoniaku se odežene. Jasný roztok se zředí trochou vody a protřepe dietyléterem. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Tato pevná látka /0,25 g/ se rozpustí ve směsi dimetoxyetanu s vodou /5:2,5 ml/, přidá se trifenylfosfin /0,25 g/ a směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti.
Roztok se ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se rozpustí ve směsi dietyléteru s etylacetátem v poměru 90:10 /obj. díly, 2 ml/ a vyčistí chromatografií na silikagelu stejnou směsí rozpouštědel. Získá se žádaný tiol jako bílá krystalická pevná látka.
il/ Metylester N-ZmerkaptoacetylZalaninu
V suchém éteru /dietyléter, 150 ml/ se rozpustí d^^d^ctové kyselina /18,2 g/. Roztok se míchá, ochladí na ° °c a přikape se chlorid kyseliny štavelové /18,5 ml/ /také se přidají dvě kapky dimetylformamidu, který reakci katalyzuje/. Získá se stálý proud plynu. Směs se míchá jednu hodinu při 0 °C, pak další hodinu při teplotě místostí.
Světle'žlutý roztok se odpařuje ve vakuu do konstatntní hmotnosti. Získá se chlorid kyseliny jako slámově žlutá kapalina, jejíž barva postupně tmavne.
Roztok chloridu kyseliny /3,2 g/ v suchém tetrahydrofuranu /20 ml/ se za míchání přikape k roztoku metylesteru DL-alaninu /5,3 g/ v suchém tetrahydrofuranu /75 ml/ při 0 °C. Postupně se vytváří sraženina. Směs se míchá a nechá se zreagovat přes noc za teploty místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje a odstraní. Filtrát se ve vakuu odpaří. Získá se slámově zabarvený olej žádaného disulfidu.
Tento produkt se rozpustí v dimetoxyetanu /20 ml/. K roztoku se přidá míchaný roztok trifenylfosfinu /3,5 g/ ve směsi dimetcxyetanu s vodou /20:10 ml/. Zpracování je ukončeno po 4 hodinách za teploty místnosti. Směs se ve vakuu odpaří.
Získá se světlý slámové zabarvený olej. Produkt se rozpustí v troše dichlormetanu a chromatografuje se na silikagelu, eluce dichlonnetanem. Odstraní se tak nadbytek trifenylfosfinu. Další elucí kolony etylacetátem se získá žádaný tiol, který po odpaření eluentu poskytne žlutý olej.
iii/ 2-/N-metoxykarbonyl/arninoetantiol
Roztok hydrochloridu 2-aminoetyntiolu /9,08 g/ v éteru /100 ml/ se intenzívně míchá. Po ochlazení na 5 °C se přMá roztok:, který obsahuje 50 % hmot. hydroxidu sodného. Postupně se přidává metylester.kyseliny chlormravenčí /6,5 ml/, přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Když je polovina chlormravenčanu přidána, přidá se hydroxid sodný /3,2 g ve 25 ml vody/ spolu se zbývajícím chlormravenčanern.
Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C, o^dělí se éterová fáze, vodná fáze se znovu extrahuje éterem, spojené éterové extrakty se promyjí vodou, vysuší /síranem hořečnatým/ a odpaří ve vakuu. Získá se titulní tiol jako světle slámově zabarvený olej.
iv/ N-karboxamido-L-cystein
Tento tiol se vyrobí způsobem, který je popsán v NSR patentu č. 1 518 734 /chemical Abstracts 79, P 1375OOp/.
b/ 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-S-penicilaminyl-7/Z/-nonadecenová kyselina /konečná hydrolýza vyžaduje tři dny při 40 °СЛ 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/--(l-etyltio]-7/Z/-nonadecenová kyselina, 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-cyklohexylmetyltio-7-/Z/-nonadecenová kyselina /konečná hydrolýza vyžaduje 12 hodin při 50 °C/,
5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-/5-karboxypentyltio/-7/Z/-nonadecenová kyselina /epoxid-tiolová reakce vyžaduje 24 hodin při 50 °C stejně jaJco konečná hydrolýza/,
5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-[/2-amino-2-karboxymido/etyltioJ-7/Z/-nonadecenová kyselina, 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-[^2-amino-2-/N-etylkarboxamido/JetyltioJ-7/Z/-nonadecenová kyselina, 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-S-/N-karboxarnido/cysteinyl-7/Z/-nonadecenová kyseliny,
5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-[2-/N-metoxykarbonyl/aminoetyltioJ-7/Z/-nonadecenová kyselina a 5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-(N-/l-karboxyetyl/karboxamidometyltioJ-7/Z/-nonadecenová kyselina.
Příklady 64 a 65
V suchém tetrahydrofuranu /60 ml/ se rozpustí decyltrifenylfosfoniumbromid /4,26 g/. Směs se míchá pod dusíkem, pak se ochladí na.-78 °C. Post.upně se přidá butyllithium /1,6 M roztok v hexanu 6,2 ml/. Při tom se roztok barví sytě oranžově žlutě.
Po dvacetiminutovém míchání při teplotě -78 °C se rychle přidá metylester 5,6/E/-oxido-9-oxo-7/E/-nonenové kyseliny /1,50 g/ v tetrahydrofuranu /8 ml/. Barva roztoku zesvětlí. Roztok se nechá během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Ve zpracování se pokračuje podle příkladu 3a. Vyrobí se titulní sloučenina jako bezbarvý olej. Tento produkt při -2° °C při skladování ztuhne.
Reakcí tohoto epoxidu s různými tioly podle podmínek uvedených v příkladu 3b se vyrobí následující sloučeniny:
5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-etyltio-7/E/,9/Z/-nonadekadienová kyselina a
5-/R,S/-hydroxy-6-/S,R/-S-cysteinyl-7,9-nonadekadienová kyselina.
Příklad 66 a/ Metylester 5,6-/E/-oxido-8-fenyl-7/E,Z/-oktenové kyseliny
K míchané suspenzi benzyltrifenylfosfoniumchloridu /33,43 g/ v suchém tetrahydrofuranu /600 ml/ pod dusíkem při -70 °C /aceton-suchý led/ se přidá butyllithium /54 ml, 1,6 M roztok v hexanu/. Roztok se ihned zabarví sytě oranžově. Směs se míchá 5 mtaut při teplotě -70 °C.
Pak se přidá roztok metylesteru 5,6-/E/-oxido-6-formylhexanové kyseliny /14,8 g/ v suchém tetrahydrofuranu /30 ml/. Reakční směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti /což je spojeno s částečným odbarvením ylidu na slámově žlutou barvu/.
V míchání se pokračuje další 1 hodinu za teploty místnosti. Po této době je reakce podle chromatograřie na tenké vrstvě ukončena.
Reakční směs se odpaří ve vakuu, extrahuje dietyléterem /3x/, extrakty se ve vakuu odpaří a výsledný jantarově zabarvený olej se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s dietyléterem /50 %/ a trietylaminem /0,1 %/. Vyrobí se titulní sloučenina jako světlý žlutý olej.
b/ 5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/sukcinyltio/-8-fenyl-7-/E,Z/-oktenová kyselina
K metylesteru 5,6-oxido-8-fenyl-7-/E,Z/-oktenové kyseliny /0,6 g/, který se vyrobí, jak je shora popsáno odstavci a/, a stopě hydrochinonu se pod dusíkem přidá směs trietylaminu /0,54 g/, dimetylmerkaptosukcinátu /0,87 g/ a suchého metanolu, vše také pod dusíkem.
Směs se nechá stát 2 hodiny za teploty místnosti. Pak se odfoukne proudem dusíku. Zbylý olej se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí dichlormetanu se 2 % metanolu a 1 % kyseliny octové. Získá se světlý olej trimetylesteru titulní sloučeniny.
Shora uvedený olej /320 mg/ v metanolu /40 ml/ se míchá 72 hodin za teploty místnosti s 0,1 M roztokem uhličitanu draselného /136 ml/ a stopou hydrochinonu. Reakční směs se okyselí ledovou kyselinou octovou. Produkt se extrahuje etylacetátem. Získá se olej, který se dále čistí chromatografií. Nakonec se získá žlutý olej titulní sloučeniny.
Příklad 67
5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/2-furylmetantio/-8-fenyl-7/E,Z/-oktenová kyselina
Tato sloučenina se vyrábí způsobem, který je popsán v příkladu 66 s tím, že se místo dimetylmerkaptosukcinátu použije furfurylmerkaptan a místo 0,1 molárního uhličitanu draselného dvoumolární uhličitan sodný.
Příklad 68 a/ Metylester 5,6-/E/-oxido-8-/l-naftyl/-7-/E,Z/-oktenové kyseliny
K míchané suspenzi 1-naftylmetyltrifenylfosfoniumchloridu /41,37 g/ v suchém tetrahydrofuranu /700 ml/ se pod dusíkem při -70 °C přidá butylHthium /59 ml 1,6 M roztoku v hexanu^ Roztok se okamžitě zabarví sytě oranžověj. p0 15 minutách mto^ní při teplotě ~7° °C se přidá roztok metylesteru 5,6-/E/-oxido-6-formylhexanové kyseliny /16,23 g/ v suchém tetrahydrofuranu /50 ml/. Reakční směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti /což je spojeno s částečným odbarvením ylidu na konečnou slámově žlutou barvu/. V míchání se pokračuje dalších 90 minut za teploty místnosti. Pak je reakce podle chramatografie na tenké vrstvě ukončena.
Reakční směs se odpaří ve vakuu a extrahuje dietyléterem /třikrát/. Extrakty se odpaří. Získá se jantarový olej, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí hexanu s dietyléterem /50 %/. Vyrobí se titulní sloučenina jako světle žlutý olej.
b/ 5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/4-chlorfenyltio/-8-/l-naftyl/-7-/E,Z/-oktenová kyselina
K metylesteru 5,6-/E/-oxido-8-/l-naftyl/-7-/E,Z/-oktenové kyseliny /100 mg/, který se vyrobí, jak shora popsáno v odstavci a/, a stopě hydrochinonu se pod dusíkem přidá směs trietylaminu /103 pl/, 4-chlortiofenolu /100 mg/ a suchého metanolu /100 jíl/.
Reakční směs se nechá stát 48 hodin za teploty místnosti. Potom se těkavé podíly odeženou proudem dusíku. Zbylý olej se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce dichlormetanem. Získá se žlutý olej metylesteru titulní sloučeniny.
Shora uvedený olej /50 mg/ se v metanolu /1,5 ml/ míchá s 2 m roztokem uhličitanu sodného /0,35 ml/ a stopou hydrochinonu 72 hodiny za teploty místnosti a pak 2 hodiny při teplotě 45 °C. Reakční směs se okyselí jednamolární kyselinou cl^orovodťíkovou a extrahuje chloroformem. Získá se olej, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí chloroformu s 10 % metanolu. Získá se světlý žlutý olej titulní sloučeniny.
Příklad 69
5-/SzR/-hydroxy-6“/RzS/-/2-karboxyetyltio/-8-/l-naftyl/-7-/E,Z/-oktenová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí podle příkladu 56 s epoxidem z příkladu 68 a metylesterem
3-merkaptoproplonoví kyseliny. '
Příklad ’ 70 a/ Metylester 5,6-/E/-oxido-8-/2-naftyl/-7-/E,Z/-oktenové kyseliny
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 68a s tím, že se použije 1-naftylmetyltrifenylfosfoniumchlorid.
b/5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/4-chlorfenyltio/-8-/2-naftyl/-7-/E,Z/-oktenová kyselina
Tato sloúčenina se vyrobí způsobem podle příkladu 68b s tím, že se použije epoxid shora uvedený v odstavci a/.
Příklad 71
5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/metyl-N-trifluoracetylcysteiny1/-8-/2-naftyl/-7-/E,Z/-oktenová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66b s tím, že se použije epoxid z příkladu 70a a metyl-N-trifluoracetylcystein a vynechá se hydrolyzační stupeň.
Příklad 72
5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-cysteinyl/-8-/2-naftyl/-7-/E,Z/-oktenová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí hydrolýzou sloučeniny z příkladu 71 způsobem podle příkladu 66b.
Příklad’ 73 a/ Metylester 5,6-/E/-oxido-9-fenyl77-/Z/-nonenové kyseliny
Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 68a s tím, že se použije fenyletyltritoiylfoofoniumbrcmLd.
b/ 5-/S,R/-hydaonχl6-//,S/-/4-c411lnfftoltto/-9-ftoyl“7-///ononenová kyselina
Tato - sloučenina se vyrobí způsobem podle příladn 68b za použiti epoxidu z příkladu 70a a 4/ch;LnrtL^nf^e^nnl^n.
P ř í k 1 a d 74
5-/S,R/-hyďroxyy6-/R,S/-/2~furylmetan0in/-9-fenyl77////onneonová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66b s tím, ie se pouuije epoxid z příkladu 70a.
Příklad 75 a/ Meeytester 5,6-/E/-oxidn-13/ftoyl-7-///-tiieecenové kyseliny
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66a s tím, ie se pouuije f^y^eKy!trienEnO oos fon imnbrcm id.
b/ Sodná sůl 5-/S,R//hydrrnχl/6//,s/-/4-chlonfennltin/-13/ftoyl-7·“///-tiieetenové kyseliny.
Oddooídající volná kyselina titulní sloučeniny se vyrobí tak, ie se pouuije způsob uvedený v příkladu 66b s tm, že se zpracovává sloučenina ze shora uvedeného odstavce a/ a
4- сЫщ^^О^о!. Jelikož však kyselina vytváří značné mnnOství delta-laktemu, převádí se následujícím postupem na sodnou sůl.
5s/R,//-harnxly-/-/R,S--/4-chlorfolyln/o/-/O-0lrlyl-/-/t/-atCeocenová kyselina /170 mg/ se přidá k 2 M roztoku h;ldrcoθnonllčitlnu sodného /190 yiu, 1 ekvivalent/. Na směs se působí ul^-tn^av^i^J^e^n a nechá se stát za teploty místnoot± 24 hodin. Získá se vodný roztok titulní sloučeniny.
Příklad 76
Sodná sůl 5-/S,R/-hldrooχl/--R,SS-/2/fnrllmettlOton-13-ftoyl/7-///-tratctennvé kyseliny
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66b s tím, ie se používá epoxid z příkladu 75a. Sodná sůl se vyrobí podle příkladu 75b.
. i
Příklad 77
5- /S,R/-hydronχl/--R,S/-cylteioyl-13-ftoyl-7-///-tradecennvá kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66b s tím, ie se pou^íje epoxid z příkladu 75a a mettl-N—/t,iflnnracetyl4lsttio.
Příklad 78 a/ 2-hydroxy-4-merkaptoacetofenon
Tento tiol se vyrobí z odpovídající dihydroxysloučeniny způsobem podle Newmana a Karnese pJ. Org. CHem. 31, 3 980 až 3 984 /1966^.
2r4-dihydroxyacetofenpn /68,4 g/, uhličitan draselný /68,31 g/ a dimetyltiokarbamoylchlorid /65,63 g/ v suchém acetonu /1 200 ml/ se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Potom se reakční směs vaří přes noc pod zpětným směs se míchá, pak se zfiltruje a produkt xyfenyl/pN,N-dimetyltiPkarbamát jako bílá pevná látka, t. t. 150 až 152 chladičem. Reakční směs se vlije do vody /1 500 ml/, se ve vakuu vysuší. Vyrobí se
0p/4-acetyl-3-hydrp°C.
difenyléteru /1 600 ml/.
Shora uvedená sloučenina se jako prášek přidá najednou do vroucího atmosférou dusíku. Difenyléter se ve v roztoku tetrachlormetanu. Filtrací Sp/4pacetyl-3-hydrpχyfenyl/-N,Np
Směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 20 minut pod vakuu odpaří. Odparek se vaří 30 minut s aktivním uhlím a odpařením filtrátu se vyrobí světle hnědý krystalický pdimetyltipkarbamát, t. t. 124 až l26 °C.
Shora uvedená sloučenina se zahřívá k teplotě varu v 10% roztoku hydroxidu sodného. Oddestilovává se mléčně zabarvená směs vody a difenyléteru tak dlouho, dokud se všechen difenyléter neoddestiluje. Směs se pak ochladí. Ke směsi se přidá metanol /2 000 ml/. Suspense se vaří přes noc pod zpětným chladičem.
Metanol se odpaří ve vakuu dosucha. Vodná vrstva se extrahuje /2x/ dietyléterem /extrakpak ty se vyhodí/ a okyselí 5 . M kyselinou chlorovodíkovou /340 ml/. Kyselá vodná vrstva se extrahuje dietyléterem /2x/.
Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce 100% chloroformem. ním uhlím ve vroucím tetrachlormetanu. Získá se titulní sloučenina lická látka, t. t. 70 až 72 °C.
zfiltrují a odpaří. Eluát se zpracuje a jako světle žlutá krystaOdparek aktivb/ 2-hydroxy-3-propyl-4-merkaptoacetofenon
Tento tiol se vyrobí způsobem shora uvedeným v odstavci a/ s -dihydroxy-l-propylacetofenon.
tím, že se použije 2,4c/ 5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/22prOppi-3--ydroxy-4-acetylfenyltio/-9-fenyl-7-/Z/-nonenová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 56b s tím, že se použije epoxid z příkladu 73a a 2phydroxy-3-prppylp4ρnerkaptpacetpfenon /který se vyrobí podle shora uvedeného odstavce a//.
.Příklad 79
5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/3-hydroxy-4-acetylfenyltio/-9-fenyl-7-/Z/-nonenová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66Ь s tím, že se použije epoxid z příkladu 73a a 2-hydroxyp4plmerkaptpacetρfenon /který se vyrobí podle příkladu 78a/.
Příklad 80
5-/S,R/-hydroxy-6-/R,S/-/3-hydroxy-4-acetylfenyltio/-13-fenyl-7-/Z/-tridecenová kyselina
Tato sloučenina se vyrobí způsobem podle příkladu 66b s tím, že se použije epoxid z příkladu 75a a 2-hydroxy-4-merkaptoacetofenon /který se vyrobí podle příkladu 78a/.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby 5-hydroxy-6-substituovaných jejich sulfoxidů a sulfonů obecného vzorce I tio-6-substituovaných hexanových kyselin a v němž
    R1 znamená alkenylovou skupinu se 13 až 14 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 nenasycené dvojné vazby, nebo skupinu vzorce R3/CH=CH/n, kde znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenetylovou skupinu, naftylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu Ph/Cl^/j-, a n znamená 0 nebo 1,
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny sestávající z karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CONH2, aminové skupiny, acetaminové skupiny a zbytku glycinu nebo alaninu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo třemi substituenty sestávající z atomu halogenu, trifluormetylové skupiny, nitroskupiny nebo acetaminové skupiny, nebo furylmetylovou skupinu,
    Z znamená atom vodíku, ion alkalického kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku vyznačující se tím, že se sloučenina obecného Vzorce IV·
    A3A1
    R« CH CHCOOH 1 C5 v němž
    R3 znamená jak shora uvedeno, ve formě volné kyseliny,
CS824565A 1981-06-18 1982-06-18 Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production CS241109B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8118720 1981-06-18
GB8213211 1982-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS456582A2 CS456582A2 (en) 1985-07-16
CS241109B2 true CS241109B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=26279835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824565A CS241109B2 (en) 1981-06-18 1982-06-18 Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4513005A (cs)
EP (1) EP0068739B1 (cs)
KR (1) KR890000622B1 (cs)
AU (1) AU549814B2 (cs)
BG (1) BG37226A3 (cs)
CA (1) CA1224795A (cs)
CS (1) CS241109B2 (cs)
DD (1) DD202697A5 (cs)
DE (1) DE3261237D1 (cs)
DK (1) DK271682A (cs)
ES (3) ES513221A0 (cs)
FI (1) FI77847C (cs)
GB (1) GB2101594B (cs)
GR (1) GR76838B (cs)
HU (1) HU192105B (cs)
IE (1) IE53522B1 (cs)
IL (1) IL66056A0 (cs)
NZ (1) NZ200984A (cs)
PH (1) PH23051A (cs)
PL (4) PL240484A1 (cs)
PT (1) PT75058B (cs)
RO (1) RO83706B (cs)
ZA (1) ZA824294B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4537723A (en) * 1982-02-04 1985-08-27 The Upjohn Company Derivatives of leukotrienes A and C
DK130984A (da) * 1983-03-07 1984-09-08 Smithkline Beckman Corp Leukotrien-antagonister
US4775662A (en) * 1983-03-07 1988-10-04 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
EP0123543B1 (en) * 1983-04-21 1988-02-03 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them
US5017583A (en) * 1983-04-21 1991-05-21 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4609744A (en) * 1983-04-21 1986-09-02 Merck Frosst Canada Inc. 4-oxo-benzopyran carboxylic acids
US4720505A (en) * 1983-06-27 1988-01-19 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
GB8320943D0 (en) * 1983-08-03 1983-09-07 Lilly Industries Ltd Organic compounds
EP0147217A3 (en) * 1983-12-27 1986-08-13 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene antagonists
AU572615B2 (en) 1983-12-27 1988-05-12 Sony Corporation Electrically conductive adhesive sheet circuit board and electrical connection structure
US4761425A (en) * 1983-12-27 1988-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4769386A (en) * 1984-06-18 1988-09-06 Smithkline Beckman Corporation Imidazolylthioalkenoic acids and -alkenols and leukotriene antagonistic composition containing them
IL75620A (en) * 1984-06-28 1989-05-15 Ciba Geigy Aliphatic thioethers of alkanoic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4798842A (en) * 1984-07-18 1989-01-17 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
US4988716A (en) * 1984-07-18 1991-01-29 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
US4758594A (en) * 1984-07-18 1988-07-19 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
US4889873A (en) * 1984-07-18 1989-12-26 Schering Corporation Inhibitors of slow reacting substance of anaphylaxis
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
ATE90330T1 (de) * 1985-04-19 1993-06-15 Smithkline Beecham Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
CA1309557C (en) 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
US4990526A (en) * 1985-06-18 1991-02-05 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof
US4696946A (en) * 1985-08-30 1987-09-29 Schering Corporation Topical Treatment of hyperproliferative skin diseases
US4783483A (en) * 1985-10-03 1988-11-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Epoxides useful as antiallergic agents
FI864901A (fi) * 1985-12-06 1987-06-07 Ciba Geigy Ag Hydroxitioetrar.
KR870011086A (ko) * 1986-05-29 1987-12-19 벤자민 에프. 램버트 포스포리파제 a₂억제제 및 그의 합성방법
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
DE3724669A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zur behandlung von krankheiten
DE3724735A1 (de) * 1987-07-25 1989-02-02 Hoechst Ag Leukotrienantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung zur behandlung von krankheiten, sowie vorprodukte
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5073571A (en) * 1988-06-16 1991-12-17 Washington University Method of inhibiting virus
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US5149835A (en) * 1989-04-27 1992-09-22 University Of New Mexico Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof
EP0410244A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-30 Bayer Ag Leukotriene antagonists
US5238683A (en) * 1989-11-24 1993-08-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aerosol preparation of glutathione and a method for augmenting glutathione level in lungs
JPH05506662A (ja) * 1990-05-01 1993-09-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３―ナフチル―３―カルボキシアルキルチオまたはオキシ置換アルカン酸ロイコトリエン拮抗剤
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US20030212191A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-13 Nippon Bee Chemical Co., Ltd. Aqueous primer coating composition, process for formation of coating film using said composition, and coated article
EP1511477A4 (en) * 2002-05-22 2008-04-09 Errant Gene Therapeutics Llc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED ON ALPHA-KETO-EPOXYDE COMPOUNDS
EP1567142A4 (en) * 2002-11-20 2005-12-14 Errant Gene Therapeutics Llc TREATMENT OF PULMONARY CELLS WITH HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
JP5289707B2 (ja) * 2004-08-31 2013-09-11 住友ベークライト株式会社 オキシルアミノ基含有化合物
EP1817020A4 (en) * 2004-11-08 2012-11-21 Errant Gene Therapeutics Inc INHIBITORS OF HISTONATE ACETYLASE
US7754838B2 (en) * 2006-08-08 2010-07-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Poly(meth)acrylamides and poly(meth)acrylates containing fluorinated amide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177227A (en) * 1963-01-30 1965-04-06 Shell Oil Co Lactone production
DE2945497A1 (de) * 1979-03-06 1980-10-09 Degussa Derivate der d-2-hydroxy-4-methylmercaptobuttersaeure, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4311645A (en) * 1980-03-24 1982-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of SRS-active compounds
FR2479213A1 (fr) * 1980-03-28 1981-10-02 Roussel Uclaf Procede de preparation d'acide pentenoique possedant une fonction aldehyde
JPS57118555A (en) * 1981-01-13 1982-07-23 Ono Pharmaceut Co Ltd Leucotriene-analog compound, its preparation, and leucotriene-biosynthesis inhibiting agent containing said compound as active component
US4352757A (en) * 1981-02-02 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Process for the preparation of esters of leukotriene A

Also Published As

Publication number Publication date
DE3261237D1 (en) 1984-12-20
IE821443L (en) 1982-12-18
PL240484A1 (en) 1983-09-12
PL137766B1 (en) 1986-07-31
ZA824294B (en) 1983-06-29
RO83706B (ro) 1984-03-30
IL66056A0 (en) 1982-09-30
EP0068739B1 (en) 1984-11-14
ES8307212A1 (es) 1983-07-01
FI822205A0 (fi) 1982-06-18
CS456582A2 (en) 1985-07-16
PT75058A (en) 1982-07-01
BG37226A3 (en) 1985-04-15
ES513221A0 (es) 1983-07-01
US4513005A (en) 1985-04-23
ES8404307A1 (es) 1984-05-01
NZ200984A (en) 1985-01-31
PL236992A1 (en) 1983-08-15
GB2101594A (en) 1983-01-19
CA1224795A (en) 1987-07-28
DD202697A5 (de) 1983-09-28
FI822205L (fi) 1982-12-19
PL240483A1 (en) 1983-09-12
PL240482A1 (en) 1983-09-12
FI77847B (fi) 1989-01-31
DK271682A (da) 1982-12-19
PT75058B (en) 1985-07-26
FI77847C (fi) 1989-05-10
PH23051A (en) 1989-03-10
EP0068739A1 (en) 1983-01-05
ES520670A0 (es) 1984-05-01
AU8500882A (en) 1982-12-23
KR840000483A (ko) 1984-02-22
ES8404322A1 (es) 1984-05-01
AU549814B2 (en) 1986-02-13
GR76838B (cs) 1984-09-04
KR890000622B1 (ko) 1989-03-22
GB2101594B (en) 1985-12-24
HU192105B (en) 1987-05-28
IE53522B1 (en) 1988-12-07
RO83706A (ro) 1984-03-15
ES520671A0 (es) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241109B2 (en) Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production
EP0201823B1 (en) Novel intermediates for the production of pharmaceuticals
EP0147177B1 (en) Ether prodrugs of anti-inflammatory oxicams
US4122194A (en) Aryl sulphur compounds as antiasthmatics
CZ280564B6 (cs) Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem
KR100377448B1 (ko) 카바페넴 항생물질의 중간체 및 그의 제조방법
US4588742A (en) Thiabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
ES2449494T3 (es) Procedimiento para la producción de ácido 9-cis-retinoico
GB2094301A (en) Improvements in or relating to organic compounds
US4886885A (en) Compound containing tetrazolyl groups and their use for treating allergies and cardiovascular disease
EP0127848A2 (en) 5-Thiaalkanoic acid derivatives having antihypercholesterolemic activity
EP0298583B1 (en) Aromatic thioethers
JPS6067458A (ja) Ｎ−アセチルシステイン及びｓ−カルボキシメチルシステインの２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフエニル）−３−カルボキシル誘導体、及びそれを含む組成物
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
SK58893A3 (en) Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives
EP0063858B1 (en) Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4425358A (en) 13-Thia-prostacycline derivatives
US4837343A (en) Optically active β-amino acid derivatives and their salts, and processes for producing the same
SK5093A3 (en) Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids
HU180103B (en) Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f
KR820000509B1 (ko) △2,4-11-데옥시-pge계프로스타글란딘 유도체의 제조방법
KR900000738B1 (ko) [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법
EP0090603A2 (en) Antibacterial compounds
IE53523B1 (en) Oxiranyl butyric acid derivatives
GB2147583A (en) Improvements in or relating to organic compounds