CS225106B2 - The production of new tetrahyro-and hexahydro-aza-tetra cyclic compounds - Google Patents

The production of new tetrahyro-and hexahydro-aza-tetra cyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CS225106B2
CS225106B2 CS782988A CS298877A CS225106B2 CS 225106 B2 CS225106 B2 CS 225106B2 CS 782988 A CS782988 A CS 782988A CS 298877 A CS298877 A CS 298877A CS 225106 B2 CS225106 B2 CS 225106B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
radical
formula
group
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS782988A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Blattner
Angelo Dr Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS225106B2 publication Critical patent/CS225106B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových tetrahydro- a hexahydroazatetracyklických sloučenin a jejich adičních solí s kyselinami, kterážto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiva.
Tetrahydro- a hexehydroazatetrecyklické sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I,
R
(i), v němž
Rj znamená vodík, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, eykloalkylalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 ež 8 atomy uhlíku, alkinylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkyleminoelkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, hydroxyelkylový zbytek в 2 ež 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se 3 ež 10 atomy uhlíku nebo popřípedě chlorem, metylem nebo metoxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 7 až 12 atomy uhlíku, a kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým číslem ež 35, alkylový® zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou e 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou,
X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylénovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia, \ /
Κ
I (Ie) B3 v němž znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze zbytků X a Ϊ znamená vinylanovou skupinu nebo epithioskupinu a druhý znamená přímou vazbu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž e&Lění soli sloučenin vzorce I s kyselinami, zejména farmaceuticky použžtelné adiční soli a kyselinami.
Nižšími zbytky se rozumí zbytky nejvýše s 8 a výhodně nejvýše se 4 atomy uhlíku.
Rj obsahuje jako alkylový zbytek výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Těmito alkylotymi skupinami, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jsou například metyl, etyl, propyl, isopropyl, bityl, isobutyl nebo terc.butyl.
' Jako cykloalkylalkylový zbytek obsahuje zbytek R^ výhodně 4 až 8 atomů uhlíku. Cykloelkylaltyooýým zbytkem je tedy například cyk^Loprop^^lmes^l., cyklobitylmetyl a zejména cyklopen ty Uměly 1, cyklohexylmetyl, dále například cyklo]p*oppletyl, cyklol^ty^ tyl, cyklopentyletyl,
Jako alkenyl obsahuje zbytek R, výhodně 3 až 4 atomy uhlíku, a zejména 3 atomy uhlíku. Alkenylovým zbytkem je například allyl nebo 2-mtyУвalyl.
Jako ιΙ^Ι^ιΙο^ zbytek ve významu symbolu R, přichází v úvahu zejména zbytek propargylový.
V ditltyaaiinotlkyOovim zbytku ve významu symbolu R, je atom dusíku oddělen od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku.'Tento zbytek obsahuje výhodně 4 až 6 atomů uhlíku.
Alkylové zbytky v tomto substituentu maaí řetězec výhodně přímý. Celý zbytek je představován například zbytkem dietyteiinobutylo'ýi, dietytmmnnoIr·opyloýi nebo dittylθminoet1lovým, diiet1laiinobutylo5ýi) dLiet1laiinoetyloýi a zejména diietylθiinoproρylooým.
V hyώroxyelk1lovéi zbytku ve významu symbolu R je hydroxylové skupina oddělena od atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku. Tento zbytek obsahuje výhodně 2 až 6 atomů uhlíku. Hyydooy Stylový zbytek, který může být přímý nebo rozvětvený, je představován například 1-^8^1-241^0X1111^^ 2-h1drox1prop1lei, 1- nebo 2-mm tyl-2-Ьуск· oxy pr opyl em, a zejména 2-hydroxyetylem a 3-h1droxypropylem.
V nižší alkoxyalkylové skupině ve významu symbolu R, je atom kyslíku oddělen od atomu dusíku v kruhu alespoň '2 atomy Vilíku. Tento zbytek obsahuje výhodně 3 až 6 atomů uhlíku. Tento alkoxyalkylový zbytek je představován například 2-ietoxypropylti, 2- nebo 3-1Уохуpropylem, 2- nebo 3-ρropox1propylti, 3-isoir*opoxypropylem, a zejména 2-mmtoxy- nebo 2-etοχιιΙ^ιΙΙem, a především 3-imtoxypropylti.
V alkylthioэlkyOovmm zbytku ve významu symbolu R| je atom síry oddělen bd atomu dusíku v kruhu alespoň 2 atomy uhlíku. Tento zbytek obsahuje například 3 až 10 a výhodně , 3 až 6 atomů uhlíku. Tento alkylthicelky!ový zbytek je představován například metylУhiottylem nebo 3-ietylУhiopropylem.
R| obsahuje ve významu popřípadě вub8Уituovaného feny!alkylováho zbytku ve fenylwém kruhu chlor, mmeyl nebo metoxyskupinu.
Kruh A může být jednou nebo několikrát substituován. Přesto je tento kruh výhodně nejvýSe monoouustituován halogenem s atomovým číslem ež 35, především chlorem, alkyCvým zbytkem e l ež 4 atomy uiIíOu, jeko etylem, propylem, iscpropylem, butylem , terč, tutylem, iscbutylem, a především metylem,.hyfroxyskupinou, alkoxyuOupinou u 1 ež 4 atomy uhlíku, jako etoxyukupinou, propoxyskupioou, iuopropoxyukupinou, butoxyskupioou, .isobutoxyskupinou e především metoxy skupinou, alOylthieeloipinou u 1 ež 4 atomy Wilíku, jeko etylthiuskipinou, pr opyl thi o skupinou, . isoρripylttiCo80upioiu, butylthi o slupinou i především melylthi o skupinou něbo kyiooiku pincu.
Znemmoá-d symbol X dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ie, (Ie) pak symbol R^ znamená výhodně vodík nebo elkylový zbytek s 1 ež 4 atomy uhlíku, jako propyl, bityl, iscbutyl e především metyl nebo etyl.
Symboi Y znamená výhodně přímou vazbu a Z znamená oinyleniviu skupinou nebo epp třeskutou.
Solemi sloučenin vzorce I jsou především ediční soli s kyselinami, zejména farmaceeuicky роиНteloé adiční sod s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami jako s organickými kerboxylcvýml a sulfonovými kyselinami, jako je kyselina melanosufcoová, etensulfoknová, 2-hydrixyetjosulfcocvá, octová, jablečná, vinná, citrónová, mléčné, šťavelová, jantarová, 8alicylioé, Dmiarová, meleioové, benzoová, feoylicУioá, mandlové oebc embonová.
Nové lZ0tltr8cyklické sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich ediční sod s kyselinami mají cenné farmakolcgické vlastnicsi, například vlastnosti p^í^<^C>t(^2Í na cennrální nervový systém. Tak se vyznačuj především centrálně tlvmivými účinky, dále účinky potlačujícími stavy vzruchu (účinky antagonnstické účinům amfetaminu), což lze prokázat farmakoligictymi testy. Tak tyto sloučeniny oe kryse při testu oi účinek antagoiOstický účinku emfetamtou (Nilmlgeers a Jeossen, Amoemittelfirsch., sv. 24, str. 45 /1974/) v rozsahu dávek od 0,1 do 25 m/kg i. p. nebo per os. poiljδutí vzruchy. Kataleptický účinek je ve srovnání s účinkem antagonist^^^m ' účinku amfetaminu poměrně maaý. Nové jzetltrjcyklicOé sloučeniny obecného vzorce I a jejich feimakolcgicky pou^telné adiční sod s kyselinami se mohou tudíž poudvat jako sloučeniny s traokrtltzačoími, antipsychotickými a vzruchy poilačujcími účinky k léčbě stavů vzruchu.
Vynález se . týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R, znamená vodík, alkylcvý zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, například metyl, etyl, isopripyl a o-butyl, cyk!c®akylal^^vý zbytek s 4 až 8 atomy uhlíku, nappíklad cyklcpentyamelya a cykachexyl. melty, jlOenylový zbytek se 3 ež 8 atomy uhlíku, například allyl, 1101оу1(:>^ zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, například prcptargyl, dillOylιmioillkylooý zbytek si 4 ež 10 atomy uhlíku, . například mmetylaminoctyl a 3-dimetylaminc p?oppy, hy drcxyalkylcvý zbytek s 2 až 6 atomy uhlíku, například 2-^Фгсхуу!у1 a 3-hydroxyp*oppl, jlkixyjlOylioý zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku, papPíklad 3-metcxy- a 3-itixyprcpyl, jlOylttiojlkylcoý zbytek se 3 ež 10 atomy uhlíku, například 2-шееуУ1№с- a 2-ltylthioetylooý zbytek, 3-ще1уУИЫ.о- . a 3-ltylthippropylcoý zbytek oebo . Репу^И^с^ zbytek si 7 iž 12 atomy uhlíku, například benzylcvý в fenyletylcvý zbytek, kruh A je nesubзtituooáo nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hytdroxyskupinou, alkcxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jlOanoyloxyskupinou' s 1 až 4 atomy - uhlíku, jIOylthiso]upiniu s 1 ež 4 atomy uhlíku, triflu (metylovou skupinou oebc kyiooskupincu, X znamená epcxy skupinu, epi^ic skupinu, melyleoovou skupenu, přímou vezbu oebo dvojvazný.zbytek parciálního vzorce Ia,
(Ie)
v němž
R3 znamená vodík nebo alkylový zbytek a 1 až 4 atomy uhlíku, výhodná metyl nebo etyl, a jeden ze zbytků Y a Z znamená viry lenovou skupinu nebo epithioskuplnu a druhý znamená přímou ' vazbu, a soU, zejména edičních soU s kyselinami, především farmaceuticky použitelných sooí s kyselinad.
Vynález se týká zejména sloučeiún vzorce I, v němž Rj znamená vodík, alkylový sbytek s 1 ež 6 etony uhlíku, například meeylový nebo stylový zbytek, cykloelkylaikylový zbytek s 4 ež 8 atomy uhlíku, napříkied cyklopentylmetylový zbytek e cyklohexylmetylový zbytek, elkunyllvý ' zbytek ae 3 ež -6 atomy uhlíku, například allyl, elkinylový zbytek ae 3 ež 6 . atomy uhlíku, nappíkied pnpegyl, &irlkylemi.nlrlkylový zbytek ee 4 ež 8 atomy uhlíku, např. dimetylaminolUyl a 3-di-mrtylaminolpeoppl, hynuty alkylový zbytek a 2 až 6 atomy uhlíku, například 2-hydrlxyeUyl e 3-hy<dOxyi»OPpy, . ' elkoxyalkylový zbytek ee 3 ež 6 atomy uhlíku, napříkied 3-йlrUoxχртopyl, slkylthlosiky! se 3 až 6 atomy uhlíku, například etyl e 3“meUyУthilprlpyl nebo fenylalkylový zbytek se 7 ež 10 atomy uhlíku, například benzylový nebo fenyletylový zbytek, kruh A - je nesubstituován nebo je substitaován chlorem, bromem, metylem, hydroxyskupinou, mmeoxystopinou, mmeylthi©stopinou nebo kyenos^k^i^inou, X znamená epoxyslnipinu, e pit hi o skupinu, metylenovou skupinu nebo dvojvazný zbytek peariélního vzorce Ia, (Ie)
vou skupinu nebo epithioskuplnu, a soU, zejména. edičních soU - s kyselinami, především farmeacuticky ρoutitelrýih edičních solí s kyselinami.
Vynález se týká především sloučenin vzorce I, v němž R, znamená alkylový zbytek s 1 . ež 6 atomy uhlíku, ne příklad metyl nebo etyl nebo cykl^^tylme tylový zbytek a - kruh A je nusubsSituován nebo je substituován chlorem, mmtylem, mm tozxy stopinou nebo kyenoskupinou, a to výhodně v poloze 7 kruhu A sloučenin, ve kterých Z znamená vinylenovou skupinu, X znamená epoxystopinu, epithioskupinu nebo metyleno?^ skupinu nebo dvojvezný zbytek peecá!ního vzorce Ie, (Ie) v němž R3 znamená vodík, meeyl nebo etyl, β Y znamená přímou vazbu a Z - znamená vinylenovou skupinu nebo epithie skupinu, jeko je 3-ιnetyУ-2,3,4,5-tr)eeehydro-1H-dibenzo04,3,6,77thiepino [4,5-01]^^^, 3-metyy-2,3,4,H-dibenzof2,3:57J oxeppno[4.М^гр^ 3-metyy-7-kyun-2,3,4,5-teeuhlУy(r?o-1H-dibunzo[2,3:6,7] thiepinlf4,5-djazepin, 3-mety1-1 ,2,3,4,5,10-huxahhУro-dibeerolf3 4:S,77cУkllhepPap nebo 3-(2,3,4,5-eetrhydero-1 H-dlb^zo[2,3:6,7] thiepinl[4,5-d]e2epin-3-yl)pe?opanol, a soU těchto sloučenin, zejména edičních s^o^lí-ís kyselinami, především farmeceuticky pou^telných soU těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I se vyeáběěí o sobě známým způsobem.
Podle vynálezu se sloučeniny vzorce I vyrábějí tím, že se sloučenina obecného vzorce IV,
v němž
А, X, Y, Z a Rj nejí shora uvedený význam a, alespoň jeden z obou symbolů a Q? znamená atom kyslíku a druhý popřípadě představuje dva atomy vodíku, redukuje.
Redukce se provádí výhodně pomocí komplexního hydridu, jako lithiumaluminiumhydridu nebo diboránu nebo působením hydridu hlinitého. Jako rozpouštědla se používají výhodně éterlcké kapaliny, jako dletyléter, tetrahydrofuran, dioxan, dimetyléter etylenglykolu nebo dimetyléter dietylenglykolu. Reakční teplota se pohybuje výhodně mezi asi 0 až 100 popřípadě při bodu varu použitého reakčního prostředí.
Dibořen se může vyrábět zvlášl a zavádět do reakční sněsi nebo se může tvořit in šitu z hydridu sodnoboritého a bortrifluoridéterátu. Pro reakci s lithiumaluminiumhydridem lze používat ještě aktivátoru jako chloridu hlinitého.
N-substituované deriváty laktamu a imidoderiváty jakožto výchozí látky vzorce IV se mohou vyrábět substitucí příslušných sloučenin vzorce IV, které nejsou substituovány na dusíku, Tato N-substituce se může provádět podle známých metod, například působením reaktivního esteru příslušné hydroxysloučeniny vzorce R[-OH, kde Rj má shora uvedený význam, s výjimkou vodíku.
Imidy vzorce IV, které nejsou substituovány na atomu dusíku, se nohou získávat z odpovídajících diacetonitrilů, a to tvorbou ezepinového kruhu působením bromovodíku a následujícím působením vody a dimetylformamidu. Z těchto imidů se mohou parciální redukcí pomocí komplexního hydridu ▼ éterickém rozpouštědle, jako dietyléteru nebo tetrahydrofuranu, vyrábět příslušné laktemy.
Na reakce podle vynálezu mohou navazovat popřípadě různé přeměny, při kterých se sloučeniny vzorce I převádějí na jiné sloučeniny vzorce I.
Popřípadě lze sloučeninu vzorce I, v němž Rj znamená vodík, převést ne reakční produkt, v němž zbytek Rj má některý z jiných významů.
Tak lze například provádět substituci na atomu dusíku bu3 působením reaktivního esteIV rv ru příslušného alkoholu vzorce Rj -OH, v němž R^ má stejný význam jako R| ve vzorci I, výjimkou vodíku, nebo reakcí 8 příslušnými aldehydy nebo ketony ze redukčních podmínek.
Reakce sloučenin vzorce I, v němž R, znamená vodík s reaktivním esterem hydroxysloučeniny vzorce R^V-OH, se provádí výhodně v rozpouštědle při reakční teplotě 20 až 130 °C, zejména při teplotě bodu varu rozpouštědla.
Jako reaktivní estery se mohou používat například halogenidy, jako chloridy nebo bromidy, déle estery sulfonové kyseliny, jako metylester nebo etylester o- nebo p-toluensulfonové kyseliny, nebo estery kyseliny sírové, jako je*například dimetylsulfát nebo dietylsulfát. Jako činidle vázající kyseliny se hodí například uhličitany alkalických kovů, jako například uhličitan draselný nebo hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid sodný, nebo terciární organické báze, jako například pyridin nebo N-etyldiisopropylamin.
б
Vhodnými rozpouštědly jsou taková rozpouštědle, která jsou za reakčních podmínek inertní, například uhlovodíky» jako benzen nebo toluen, dále alkanoly, jako například metanol nebo etanol, nebo alkanony, jako aoeton nebo metyletylketon.
IV
Aldehydy a ketony, která odpovídají alkoholům vzorce R^ -OH, jsou představovány např. nižšími alifatickými aldehydy nebo ketony, nižšími volnými, eaterifikovenými oxoelkenkarboxylovými kyselinami. Získaný reakční produkt při*reakci těchto aldehydů nebo ketonů s uvedenými sloučeninami vzorce I lze vo stejném pracovním otupni nebo poté redukovat.
Aldehydy, například formeldehyd nebo acetaldehyd, nebo ketony, například aceton, ae například a uvedenými sloučeninami vzorce I zahřívají v inertním rozpouštědle na teplotu eai 30 až 100 °C a současně nebo poté se reakční améa hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly jsou například elkanoly, jako metanol nebo etanol, < a vhodnými katalyzátory jaou katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako paládium na uhlí nebo katalyzátory na bázi alini, jako je Raneyův nikl.
Místo vodíku v přítomnosti katalyzátoru se mohou používat také další redukční činidla, například kyselina mravenčí, a to za účelem reduktivní alkyláce. Podle této varianty postupu se uvedené sloučeniny vzoroe I zahřívají s kyselinou mravenčí a a aldehydy nebo ketony uvedeného typu, zejména s formaldehydem, výhodné bez rozpouštědla.
Tato substituce ne atomu disíku alkylovým zbytkem so však může provádět také tak, že ae reakční produkt» ve kterém zbytek R^ znamená vodík, nejprve acyluje a £otom ae karbonylová skupina redukuje. Tato reakce se provádí výhodně působením komplexního hydridu, jako lithiumaluminiumhydridu nebo diboranu. Jako rozpouštědle se používá výhodně éterioké kapaliny jako dletyléteru, tetrahydrofuranu» dioxanu, dimetyléteru, etylenglykolu nebo dimetyléteru dietylenglykolu. Reakční teplota se pohybuje výhodně mezi asi 0 a 100 °C, popřípadě leží pM teplotě varu používaného reakčního prostředí. Diboren se může vyrábět zvlášl a zavádět se do reakční směsi nebo se může tvořit in šitu z hydridu sodnoboritého a bortrifluoridéterátu.
Dále je možno popřípadě sloučeninu vzorce I» v němž zbytek Rj znamená hydroxy(nižší)alkylovou skupinu, aeylovat na sloučeninu» ve které znamená hydroxy(nižší)alkylovou skupinu·
Aoylece se může provádět například působením anhydridu karboxylové kyseliny nebo působením příslušného karbonyIhhlogenidu při reakční teplotě mezi asi 20 a 100 °C. Vzhledem к tomu» že kondenzace probíhá ze odštěpení kyseliny, je účelné přidávat к reakční směsi Činidlo» které váže kyselinu, napříkled terciární organickou bázi, jako pyridin. Nadbytek terciární organické báze může sloužit také jako rozpouštědlo. Déle lze jako rozpouštědla používat uhlovodíků» například benzenu nebo toluenu, nebo halogenovaných uhlovodíků, např. chloroformu.
Dále je možno popřípadě sloučeniny vzorce X» v němž Rj znamená fenyl(nižší)alkylovou skupinu, hydrogenolyzovát na sloučeninu, ve které Rj znamená vodík.
Hydrogenolýza ae může provádět za použití obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, např. katalyzátorů na bázi vzácných kovů, jako je paládium ne uhlí nebo kysličník platičitý, dále rhodniových katalyzátorů, jako je rhodium na uhlí nebo ne kysličníku hlinitém» nebo katalyzátorů na bázi slitin, jako je Raneyův nikl, v inertním organickém rozpouštědle, jako metanolu, etanolu nebo dioxanu, při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nebo při mírně zvýšených teplotách až do teplot asi 100 °C nebo/a za zvýšeného tlaku až do tlaku asi 100 bar.
Dále je možno popřípadě sloučeninu vzorce I, v němž X znamená dvojvězný zbytek parciálního vzorce le, (Ia) ▼ němž Rj znamená vodík, převést na jiný reakční produkt, v němž R^ znajjená nižší alkylový zbytek. .
Tato přeměna se provádí výhodně tek, že se shora uvedený reakční produkt nechá reagovat v přítomnosti rozpouštědla a zásaditého kondenzačního činidle s reaktivním nižším elkylesterem.
Jeko reaktivní estery se mohou pcoižívat například halogeKidy, jako chloridy nebo bromdy, dále estery sulfonové kyseliny, jako meeylester nebo etylester o- nebo p-toluensulfonové kyseliny nebo estery kyseliny sírové, jako například dtmeeyysulfát nebo dietylsulfát. Jako zásaditá kondenzační činidle se hodí alkoxidy alkalických kovů, jeko terc^butoxid draselný nebo příslušné amidy, jeko amid sodný, nebo hydridy kovů, jako hydrid sodný nebo hyfrid littrný. Vhodnými rozpouštědly jsou taková rozpouštědla, která jsou ze reakčních podmínek inertní, např. uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, dále éterické kapaliny, např. tetrahydrofuron, dtoxan, &imeeyléter etylnglykolu nebo amidy, jeko hexammeyltriamid kyseliny fosforečné nebo dimetyforreamíd.
Tato přeměna se může provádět také tek, že se shora uvedený reekční produkt nejprve acyluje, a potom se korbonylová skupina redukuje.
Redukce se provádí výhodně pomocí hydridu. Jako hydridu se používá výhodně diborenu, v éterickém reakčním prostředí, jeko je te1rratydrsfuran, dioxan, dimtj^]^<^ter etylengllkslu nebo dimeeyléter diety!o^^koly. Reakční teplota se postoje například mmzi -20 až +80 °C, výhodně mezi O °C a ^^otou místrnoU. Potřebný dlboren se rtiže vyrábět bud z bo^r^t^r.fl^uo^!td éterátu a hydridu sodnobíritého zvlášl, například, v rozpolŠtědle, které se používá k reakci a může se používat ve formě roztoku, nebo se tvoří nepříklad v dim^e^t^y-éteru dittlleogllCslu a zavádí se ve formě plynu do reekční sIíí, nebo se tvoří také in šitu.
Podle reakčních podmínek a podle používaných výdhozích látek se reakCní produkty získávají popřípadě ve ' volné formě nebo ve formě svých solí, které se dají obvyklým způsobem vzájemně přemlěřiovet. nebo se dej přemtóovat na jiné soli. Tak se volné ~ sloučeniny vzorce I · tvoří ze získaných adičních solí s kyselimi, například působením bází nebo bazických ion- , tsmiLOLčů, zatímco volné báze vzorce I se převádějí na ediční soli β kyselinami, nepříklad reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, zejména takovými, které jsou vhodné pro vznik fermaceuticky poiuitelných sooí, jeko jsou uvedeny shora.
Soli nových sloučenin se mohou podívat také za účelem čištění, například tím, že se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se izolují a popřípadě čistí, a znovu se převedou na volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se v části prtdchtáetící i v části následující rozumí] volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také příslušné soli.
Vyiález se týká ' také těch provedení postupu, při kterých se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byle získána ne libovoHiém stupni postupu jako m^zí.pro^i^)^t, a provedou se chyběěící rteCční stupně, nebo takových provedení postupu, pjFi, kterých se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při kterých se reakční složky pouužvaní ve formě soli.
Účelně se pro provedení postupu podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke skup/nám reakčních produktů, jež byly shora zvláště zdůrazněny, a zejména ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným reakčním· produktům.
Nové sloučeniny se mohou podívat . nepříklad ve formě farmaceutických přípravků, které obsahuj účinné množtt^:í aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými noanými látkaM, které ae hod k enterélnímu, například orálnímu, nebo k p^enteráUiímu podání. Tak ae používá tablet nebo želatinových kapaSí, která obsahují účinnou látku společná a ředidly, například a laktózou, dextrózou, aacharózou, meaHú.tem, aorbitem, celulózpu nebo/a glycinem, a a lubrlkátory, jako je například křetme|pa, matek, kyselina atearové nebo její adi, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny atearové, nebo/a polyetylenglykoly.
Tablety obsahuj rovněž pojidla, například křemiiitan hořeččatooiinitý, Škroby, jako kulkrfičný, pSeenčný rýžový nebo . mco*imthový škrob, želatinu, tregttit, mety-celulózu, netrlimkarboxjyietyllclulóau nebo/a polyvinyHpyrOlidon, a popřípadě látky umožňuje! rozpad' tablet, jako jaou například Škroby, agar, kyselina. . alginová nebo její adi, jako alginát Bodný nebo/a šumivé a^ěa, nebo edaorpční činidla, barium, chutové ařístdy,a aladdla. Dále je možno nové farmakologicky účinné aloučeniny používat ve formě injekěně aplikovatelnýma,'např. iitraveióziě aplikovatelných přípravků nebo ifuzních roztoků.
TakoovýnitO roztoky jaou výhodně lzotonické vodné - roztoky nebo auapenze, přičemž tyto roztoky nebo susptnze, například jako llofiliotvaié přípravky, které obaahuuí účinnou látku aamotnou nebo apolu a noanou látkou, například a m^anntsm, ae mohou připravovat před . upotřebením. Farmiaeulické přípravky ae mohou aOtrilotat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, například látky, konzervační, a0aЫ.lizá0orl, amáčedla nebo/e emulátory, pomocná rozpolŠtědle, adi k ovlivňování oamotického tlaku nebo/a pufry· Uvedené farmaceutické přípravky, které mohou popřípadě obsah otat dalSÍ farmakologiaty cenné látky, ae vyrábějí o aobě známým způaobem, například pomcoí běžných mísících, granulačních, dražovaích, rozpouštěních nebo llofiliaečiícl poaOuipů a obdeln^cí asi 0,1 až 100 %, . zejména asi 1 až aai 50 %, llOfLlizá0l až 100K ú&Lnné látky.
Dávka závvaí na způaobu aplikace, druhu, atáří e individuálním statu. Darmí dávka volných bází nebo farmaceuticky a'Olliteliýcl aolí těchto ' sIouč^Ií ae pohybuje mezi aai 0,1 mg/kg a 10 mg/kg pro - teplokrevné obecně a aai 0,01 g až aai 0,5 g pro teplokrevné a hmotností asi 70 kg.
Nááaeddujcí příklady alouží k НШт! vynálezu' ^^j^Hoty jaou udávány ve atlpiícl Cdsia.
Pík IbIB
K slaptnzi 14,6 g (0,38 mol) lilhlmιel'minllmly—ridu v 1 litru absolutního -1ι0ι140ιπ ae za míchání pod a0iOttfárol dusíku během 20 minut přidá auapenze 32,1 g (0,1 mol) 3-ietyl-1,5-dilydro-2H-(dbbtizO2,3:a,77-<.1iepiio^4,5-dJaztpLi-2)4(H)-dionu v 500 ml abaoluta^o pMče^ ae ^pota udržuje při 20 až 30°. Pooom ae nechá reakční aule ještě 15 hodin vaři0 pod zpilým ^ladičem - a po0om ae ochladí na 0 až 5°. Opatrným pMta^ním 75 ml ^У^Ол! kyseliny octové. a poté 150 ml vody ae rozloží nadbytečný ltlhUшlalιminiιmhyefrid. Organické fáze ae potom odděěí a několikrát ae extrahuje 5% kyselinou voi. 1
Kyselé extrakty ae zalkaaizují koncentrovatým amoniakem na fenoo-ftale in, přičimž ' ae ve formě oleje vyloučí aurový 3-ietol-2J3,4,5ottralky<ro-1H-dibtnzo£2, 3,6,07^^01)^4,5,5-07azepli· Surová báze ae extrahuje éterem, orgadcká fáze ae oddělí, promyje ae vodou a po tyalštní aíτιмtei. aodným ae zcela odpaaí.
Zbytek ae rozpiutí v 50 ml petardám™ a ochladí .ae na 0°, načež vyky zmaluje čiaoá báze o teplotě tání 83 až 86°. Teplota tání [mtaniulfcnátu: 256 až 256°,
Výchozí láoka, oj. 3-metyl-1,5-dltψdrc-2H-dibenzc£2,3:6,777h1eainc]4,5-<?azepli-2,4(3H)dion - ae může vyrolbt následujícím způaobti. K roztoku 30,7 g (0,1 mol) 1,5-dilydrc-2H-dlbbtiocf23:6,7/t1iepino44,5-^^:^1^-2,4(^)^1 onu (vlrobtné1o podle údajů v případu _6) а 16,6 g (0,12 mol) metyljodidu v 1 litru metylenchloridu se za míchání v atmosféře dusíku přikape během 30 minut roztok 28,5 g (0,11 mol) tetrabutyleaonlufflhydroxidu ve 45 ffll vody, přičemž se teplota zvýší z 20 na 25°· Potom se nechá reakční směs dále míchat je Stě 5 holdu při teplotě místnosti a potom se přidá 250 ml vody. Organ!oká fáze se nyní oddělí, promyje se vodou a po vysušení síranem sodným se úplně odpaří. Krystalický zbytek se rozmíchá s 50 ml absolutního etanolu, potom se směs zflitruje a zbytek na filtru se promyje absolutním etanolem. Produkt, tj. 3-metyl-1,5-dihydro-2H-dibenzof2,3:6,7./thiepinoZ.4,5-dfazepin-2,4(3H)dion, taje po vysušení při 216 až 222°.
Pří. klad 2
Do ledem ochlazeného roztoku 4 g (0,03 mol) aluminiumchloridu ve 100 ml absolutního dietyléteru se nechá ze míchání a za vyloučení vlhkosti' v (0,03 mol) lithiumaluminiumhydridu v 75 ml absolutního dietyléteru tak, aby reakční teplota nepřesáhla 5°. Potom se к suspenzi přidá 2,93 g (0,01 mol) 1,3,4,5-tetrehydro-2H-dibenzof2,3í6,7jthiepinof4,5-djazepin-2-onu v; 50 ml absolutního dietyléteru a směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení ne 0 až 5° se nadbytečný chlorid hlinitý opatrně rozloží přikapáním 10 ml vody. Potom se organická fáze oddělí, dvakrát se promyje vždy 30 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Jako zbytek se získá 2,3,4,5-tetrehydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthlepinof4,5-dJezepin, který po překrystalování z metanolu taje při 142 až 143°. teplota tání inetensulfοπέ tu: 305 až 307°.
Výchozí látka, tj. 1,3,4,5-tetrahydro-2H-dlbenzof2,3:6,71thiepinof4,5-d]azepin-2-on, se může vyrobit následujícím způsobem:
198 g (0,5 mol) 10,11-bis(brommetyl)dibenzofb,fjthiepinu se za míchání rozpustí v atmosféře dusíku při teplotě 50° ve 2,5 litru acetonitrilu. К tomuto roztoku se během 10 minut přikape roztok 59 g kyanidu sodného ve 180 ml destilované vody, přičemž se mírným chlazením udržuje vnitřní teplota na 50°. Potom se nechá reakční směs dále míchat ještě 30 minut při této teplotě a poté se nechá přitéci 1,5 litru ledové vody, přičemž vykrysteluje dibenzofb,fjthiepin-10,I1-diaceton!trii. Šedé krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, potom acetěnltrilem a nakonec se vysuší ve vakuu při 50°, teplota tání 205 až 207°.
145 g (0,5 mol) dibenzo[b,f]thiepin-10,11-diacetonitrilu se rozpustí ze míchání v 2,75 litru metylenchloridu. Do tohoto roztoku se ze chlazení ledem při teplotě 5 ež 7° během 30 minut zevádí suchý bromovodík, přičemž se po nějaké době z reakční směsi začnou vylučovat žluté krystaly. Poté se zavádění bromovodíku přeruší a směs se dále míchá ještě 30 minut při teplotě 5 až 7°. Poté se z reakční směsi oddestiluje es! polovině rozpouštědla ve vakuu, zbylá krystalická kaše se odfiltruje, promyje se dobře metylenchloridem a slabě žluté krystaly se vysuší ze sníženého tlaku při 60°· Takto získaný 2-amino-4-brom-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepino/4,5-dJazeplnhydrobromid se dále zpracovává jako surový prodúkt.
g (0,2 mol) 2-amino-4-brom-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepino 6>,5-dJazepinhydrobroeidu,
1,5 litru dimetylformemidu e 1,3 litru vody se za míchání vaří v atmosféře dusíku 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zředí při 90 až 100° 800 ml vody a poté se směs ochladí ledem na 5°, přičemž vykrysteluje 1,5-dlhydro-2H-dibenzo£2,3:6,?] thiepino [4,5-d] ezepin-2,4(3H)dion, který ее odfiltruje a promyje se vodou a acetonem. Po vysušení při 100° za sníženého tlaku taje surový produkt při 253 až 256°.
К suspenzi 22,8 g (0,6 mol) lithiumalumlnlumhydridu v 3,5 litru absolutního dietyléteru a 350 ml absolutního tetrahydrofuranuse za míchání v atmosféře dusíku přidá během minut suspenze 61,4 g (0,2 mol) 1,5-dihydro-2H-dibenzof2,3:6,7jthiepinof4,5-djasepin-2,4(3H)dionu ve 200 ml absolutního dietyléteru, přičemž se teplota udržuje při 20 až 30°.
Potom se reakční směs nechá vařit ještě 24 hodin pod zpětnýmochladlčem a potom se ochladí na 0 až 5°. Opatrným přikapáním 150 ml etylacetátu a poté 300 ml vody se rozloží nadbytečný lithlumalumlniumhydrid.
Organická fáze se oddělí, nejprve se promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom několitarát vodou, vysuší'se síranem sodným a poté se úplně odpaří. Ve formě zbytku se zi^ská 1,3>4,5-tetahhyčro-2H-dibenzoo2,3:6,7jthiepinl£4,5-djazepin-2-ln o teplotě tání 195 až 198°.
Příklad 3
8,38 g (0,03 rnoo) IH-dbeenz^^ój^thiepino £4,se ze míchání rozpustí v 6 ml 85% kyseliny mravenčí při teplotě 40 až 50°. K tomuto roztoku se nyní přidá 2,4 ml 35% roztoku formeldehydu a poté se směs dále míchá 12 hodin při vrttřní teplotě 95 až 100°. Poté se reakční směs ochladí na 20°, zředí, se 100 ml vody a tento roztok se zslkallzuje koncentrovaným amoniakem ne fenooftalein, přičemž se ve formě oleje vyloučí surový 3-oeetl-2 >3,4,5-tetrehyd*l-1H-děbeezzΓ2,Зп^тНм.ер!^ f4,5edjezepin. Surovět báze .se extrahuje ' éterem, organická fáze se oddděí, promje se dvstoát vodou a po vysušení síranem sodným se zcela odpaaí. Báze se nyní ' převede ne následujícím způsobem:
8,4 g surové báze se rozpust ve 40 mm acetonu а к roztoku se opparně přidá 2,6 g kyseliny metensulfonové, načež se vytarystaluje 3-meey1l2,3,4,5-tetrθhydrl-1H-děbenzo02,3:6,7JtЬiepinlf4,5-d]ezepinoetanзuSflnát, který po přetarystalování z absolutního etanolu taje pH 256 až 2513°.
Příklad 4 8,38 g (0,03 rnmo) 2,3,4♦5-eeaгe^ydrl-Ш-dibtnzol2,3:6,7_Jthiepinlí4,5-ěJtztplnu se za míchání rozpussí v 80 ml 50% kyseliny octové. K tomuto roztoku se n^i^í najednou přidá 8,16 g (0,08 mol) . anhydidu kyseliny octové a směs se ponechá v klidu 12 hodin při teplotě Potom se reakcí směs úplně od]pří na rotační odparce, zbytek se rozpust v éteru, éterický roztok se jednou promyje kyselinou chlorovodíkovou, jednou 2N roztokem hydroxidu sodného a dvatarát vodou. Po vysušení síranem sodným se éterický roztok úplně odpaaí, přičemž ve formě žatého oleje zbud 3-aceeyl-2,3,4,5-tttralydro-1H-dLbeniol2,3:6,77thiepinoféjS-dJezepin. 9,4 g surového acetyldeťivátu se rozpustí ve 150 ml absolutního dietyléteru a tento roztok se během 30 minut přikope k suspenzi 1,6 g (0,042 moD lttlUooaluoiniюlчydridl v 50 ·ml absolutního dietyléteru, přičemž se reakční směs přivede k varu. Potom se reakční směs ještě dále výří 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení ne 0 až · 5° se k reakční soOsí přikape 40 ml vody a organická fáze se oddděí. Organická fáze· se promyje vodou a po vysušení sírenem sodným se úplně odpaaí k suchu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a ochladí ·se ne -10°, načež se vykny-Steluje, . ..3-ttyl-2,3,4,5-tetrθhydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthespino[4,5-dJazepin o teplotě “tání Ю6 až 107°. MeeanBulfonát se vyrobí postupem podle příttad 17. Teplot© ^í 212 až 214° (z absolutního etanolu).
Příklad 5
Analogickým postupem jeko je popsán v příkladu 2 se vyrobí iáβtedulící reakční produkty: z 30 g (0,1 idoD směsi 1,3,4,5-tttгahydrl-2H-thieeiO2*, 3' 2,3]fjbenioltiepino[4,5-, -dJazepin-2-onu a 1,2,3)5-tttrahydo-4H-thiLeil2*, 3*:2,31 . benioltietinofé^-djazepin-4-onu se získá 2,3,4,0-tetaвhydl-1H--hieei02',3*:2,3J[(J benizlhiepino04,5-dJaztpin, teplota tání 119 až 120° (z diety lišten).
Výchzzí ^^a, tj. směs 1,3,4,5-·tttrθhydro-2H-thienol2',з:s2,jJJ1beinzcιthieρiil£4,5-dJazep-n-^-onu a 1,2,3,5-tttrahydl-4H-thienill2*, 3J f1j thitpinl(4,5ddJaztpLn-4-ziu, se může yyro&t analogicky jako látka v příkladu 12 následovně:
z 201 g (0,5 mol) 4,5-bis(br<rametyl)thieno[2,3-b] p] tenzothiepinu se získá thienop,3”bJflJ ^enometi^, 556^810° t^il, teplota tání 170 ež 172° (z ecetoliirilu)} ze 147 g (0,5 mol) thitnof2,3-b]flbtBnzothitpin-4*i5-dletetoiitrilu· se získá směs 2-amno-4-brorn-1H-ttdenol23*:2,3]f)J benzo0hitpiii[4,5-d]zeppinlly(roo(r‘omi.du a 4-emino-2-taOm-^H-thienof2 2, 3:2,3j f)J beozo^lapioo £4,5-d] azepinhydr ohromou jako surový produkt . ze směsi 92 g (0,2 mol) 2-aιdnio-4-roliLH-thihnoi0',3*'2,зJ^lJ beozoOhiepioo£4,5-dJaze·1 pinhydrochloridu a 4-amino-2-0^·(lm5H-thlenif, 3*:2,3jf)] b«ozooMepioo24,'5id!] azepinhydrobromita se zistó 1,5-dihld‘o·12H-tlh.tnol2*,У:2, 332Jienio0tleppno£4,5-UJβzepPn-2,423НJuion, teplota tání 21 *> Jk 218* (z me tenkou); a z 62,6 g (0,2 mol) 1,5-dihy<d,o--H-toiieifo2,3*:2,3j flJbtnzoohitpino{4,'5-dJaztpin-2,4(ÍH)dionu se získá směs ' 1,3,4,5-tetΓ8l1Ur(o2H--hleeol22,32:2J3Jfϊ(tβnzotlpeppiof4,5-u7aztpin-2-oou a 1,2,3,5-tote*lУůd:·oτ4H-thptno222,з2s3»3]iΐeiβlol1ePii02o25,U-d]tpei-n-0-lnu, surový produkt. .
Příklad 6
Analogickým postupem‘jako v příkladu 3 se vyrobí néasedijící reakční produkt:
Λ 14,3 g (0,05 moo) 2,3,4,5-terrahidro-1H--hitnoo2',3':2,3]pJbenzothiepioof435-dJ8zepiou se získá 3-mtt^l-2,3,4,5-tttrehidro-1H-thitnoo22,3*:2,31217benzothiepioo24,5-d]ezepio jako surový produkt; metensulfonát má 0. 0. 206 až 209° (z absolutního etanolu):
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se vyrobí následnici reakční produkt:
14,3 g (0^5 moo) 2,3,4,5-tetaahldro-11H--0heei022,3‘’:2,3Jp7(b·nzooh.iepino24J51-dJazepinu se z^ská 3ttll-2,3,4,5otoree^ydro-1H--0h.enol22,з2 :2,3]/iibinzotliepino24,5-u]azepio o otplo°,ě tání 127 až 129° (z acetonu); ineeealainďonát 0. 0. 209 až 21° (z absolutního. etanolu).
Příklade
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se mohou vyrobit následující sloučeniny, přičemž se používá vhodných výchozích látek:
z 39,3 g (0»4 mo^ 3-23-(dimt0llamino)]p?oopl1-1,5-Uihl<uΌ-2H--Ubieiz£2,3:6,7jthiepino~ th^flaztpin-^^rí^donu a 14,6 g (0,36 mo^ _ _ lothlmm1lШLilLUш^hldrldl v absolutním diety!-. étenu se získá 3-Γ3-((!»8 Ι^ι^ιοΙρο oppropl] -2, 3,4,5-tetr8h1Uro- 1H-dibtnzop, 3:6,7] Ohitpino24,5-U]azepii ve 2 orně surového produktu; dihl(U»ochloriU, 0. 0. 265 ež 269° za rozkladu;
X39,9 g (0,1 mol) ^{'^dimttylamino^opp11-! ,5-uihlUro-2H-thitnoΓ2', 32:2,3j£í7benzo0hiepino24,5-dJazepin-dionu a 14,6 g (0,36 mol) 10lhlmnβlmloLluщhy(ridl v absolutním dietil-éteru se získá 3-£3-ddpmttyemino)propi1J· 2, 3,4,5-tetrahp1uro)H-thilLeo^l2,32:2,372lJteřnzo0hiepino24,5-d]ezepin ve formě surového produktu; McldorM 0. 0. 265 až 27°° zs rozkladu;
z 37,4 g (0,1 mol) 3-231’('<Lioβ011βmiio)рт‘opp1J-5,10->dich0ordibenzo 3,.4:6,7 cykloheepoa{ ^-^aztpin-2^ 1Hd ^Mi-onu a H»6 g (0,36 mo^ MUn^mdminium^d^u v.absolutním chtVk.éten se z^s^ká 3-2з-(dimttyeθmino)prop;l]J-1,2,3,4,5,10-hθXθl·hldolubiniofЗ:4:6,7jcyklohep<0e ' 2) ^-(^ζορ!0, 0. 0. 60 ež 62° (z pentanu); d^toochlorid 0. 0. asi 315° (za roz^Lafo).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
aa) · k suspenzi 30,7 ' g (0,1 mol) 1,5-dl^hydro-2^-c^it^be^zoo2 23:66r7tt^l(^]^i^i^(^f4,5-dJezepin-2,4(3H)dionu v 14,6 g (0,12 mol) čerstvě destiOovaného 3-(dimetyleminp)piOpylchloridu a 600 ml absolutního toluenu sa za míchání e za varu pod zpětným chladičem přikape v atmosféře dusíku během 2 hodin suspenze 2,3 g (0,1 mol) lihliwnamidu v 6,9 ml abs. toluenu. Reakční směs se nechá poté 20 hodin dále vřít pod zpětným chladičem a poté se ochladí na teplotu míítnoosi. Po přidání 100 ml vody se organická fáze oddděí a třikrát se extrahuje vždy 50 ml 10% kyseliny meeirnsulfonové. Kyselé extrakty se zalkeHz^! koncentrovaným amoodakem ne fenooftalein, přičemž se v krystalické formě vyloučí 3-f3-(dimetylemino)pOpyll--1,5-dihy&ro-2H-dibbezoof,3:6,7jthiepinof4,5-dJezepin-2,4(H)dion, který po přelkrystalování ze směsi éteru e. . pentanu teje při I02 až Н°3°.
Mte^r^ns^uLfo^i^-t se vyrobí následujícím způsobem:
g báze (0,076 mol) se rozpudí v 75 ml ecetonu e k roztoku se opatrně přidá 7,3 g metansulfonové kyseliny (0,076 mol, načež se vylkyšteluje 3-f3Mdimetylaon.no)jp?ooyyl-1 »5-dlhyiro-2H-dibbnnoOf,3:,6,7tthlepinofl,5idJorepnn-3,4:))(dloIтаetenβulfonát, který po překrystaloval z metanolu taje při 270 až 275° za rpzklata· .
Analogickým způsobem se mohou vyrábět následnici sloučeniny:
bb) z 31,2 g (0,1 mol) 1,5-iihs<fa·ooí2{-·thleenO2',3':2,3.ftJlrмloothLβpLLno[4,5-itaoepLn-2,43H)dionu, 14,6 g (0,12 mol) 3-(iLLm·ts1cmino)proppSchloriiu a 2,3 g (0,1 mol) L^HUlum,amidu se získá 3-f3-(iLLmrtsl·м.no)]p!·ooPsJb5,^iLhУi‘<O-2-thiienO2*,3*:2,з][Lf| benw^^pi. no^^-djs^epin^^lHHion o teplotě tán 117 až . 119° (z acetonu) tyfrooUorM, bod tání 224 až 227° (z absolutního etanolu) a cc) z 23,9 g (0,1 mol) 5,10-iihy(i?odibbenoOЗ,4:6,7tcsklohepta[1^-dÚM^n-2,411^3))dLonu, 14,6 g (0,12 mol) 3-(iiшetslemino)ртΌpplehloridu a 2,3 g (0,1 mol) Ιϋ^ΜΐβΜ.^ se získá >[’3-(iimetylaminn))PoopУL--,10-dihy(i:ΌOibbenoOЗ,4:6,7tcsklohepta ^^-^rnzepin-2,41 1H,3H)dlon, t. t. 113 až 115° ' (z hexanu) hyfrochlorid, t. t. 265 až 269° (z ^βηοΐη).
5110-(r01brnoЪeзz4£3,4sб,k]cheltaeptai1,0rd]asepin-H,3()H,03)Mon se vyrobí analogicky jako výchozí látky v příkladu 14:
z 189 g (0,5 mol) ^n-tt.s^ometyl^^dihmzofe^.Jcyklobeptanu (DOS č. 2 125 654 v 2,5 Litou aceton^Hu a 59 g (1,2 mol) kyanidu sodného ae získá 5H-¢dtbmno£a,d]csk1ohet~ . tm-10 J 1-díeceroontгil, t. to 217 až 220o (z οΗ^οζ^ηί^) za 135 g (0,5 . moO) 5H-dibbenzOa*bb--rklohepttn-10,11-diacceton<Lrilu v 2,75 Litou metyΙηοΗ^Ι^ a suchého bromovodíku ae získá 2-βmino-4-brom-1,10-dLhyώroiibβnzo£3,4:6,7Jcsklohbppafi ^-djeze^n^drobroald surový produkt; ’ z 86,5 g (0,2 mol) 2-cmnno-4lb‘oo-1 (10odihhyd>dibenznfO>4sб,7JtyklLOhettf1,2-ii-corp1nhydrobromidu, 1,5 Titru a 1,3 Litau vody ae získá 5,10-dihsirodibenoof3,4:6,7.70^10^^^ ,2-d-czetin-2,4(1H,:H)iion, to to 265 až 268° (z acetonu).
Příklad . 9
Awlogiclým způsobem jako v příkladu 1 se mohou ze pouití odpadlících výchozích Látek vyrobt následnici sloučeniny:
3“bltyl-2,3,4,5rtec·aSirro11H-iibrnooΓ2,3:6,7tthiepnno4,,5idbczetin, ' t. . t. W7 ež
108° (z acetonu) t. t. 218 až 220° (z ata. etano^);
3-cl·1sl-2:3,4.,5rteeгehido-11H-iibrnoof2,3:6,7Jthiepino4,,5id7eoepLn jako surový protakt; me^sulfonát teje při 225 ež 227° (z dnaoluto^o ^anolu);
^kpfvo
3-propinyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3*6,7jthiepinof4,5-djazepin jako surový produkt; metansulfonát, t. t. 218 až 221° (z absolutního etanolu);
3- (cyklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrahýdr o- 1H-dibenzof2,3:6,7] thi eplno£4,5-ú] azepin,
t. t. 113 ež 115° (z absolutního etanolu); metansulfonáty t. t. 246 až 252° (z absolutního etanolu);
3-(cyklohexylm© tyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-di benz o f2,3:6,7jthi epino £4,5-d]azepin, t. t. 113 až 115° (z acetonu); metansulfonát, t. t. 256 ež 256° (z absolutního etanolu);
1.2.4.5- tetrahydro-ЗЙ-dibenzof2,3s6,7.Ithlepinof4,5-d]azepin-3-etanol, t. t. 157 ež 159° (z acetonu); metansulfonát, t. t. 194 až 198° (z absolutního etanolu);
1.2.4.5- tetrehydro-3H-dibenzof2,3*6,7jthiepinof4,5-djazepin-3-propenol,t. t. 120 až 132° (z acetonu); metansulfonét, t. t. 181 až 183° (z absolutního etanolu);
3-(3-metoxypropyl)-2,3,4,5-tetrehydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthieplno£4,5-dJazepin ve formě surového produktu, metansulfonát, t. t. 213 ež 216° (z absolutního etanolu);
3-f3-(metylthio)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepinof4,5-djazepin; ve formě surového produktu; metansulfonét, t. t. 212 až 214° (z absolutního etanolu);
3-f2-(metylthlo)etylJ-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepinof4,5-dJezepin, t. t. 91 ež 92° (z pentanu); metansulfonét, t. t. 216 ež 220° (z absolutního etanolu);
7-chlor-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-1H“dibenzo£2,3s6,7jthiepino£4,5-djazepin ve formě surového produktu; hydrochlorid, t. t. 266 až 268° (z absolutního etanolu);
7-chlor-3-(cyklopentylmetyl)-2,3,4,5-tetrehydro-1H-dibenzo£2,3: 6,7jthiepin£4,5-dJ azepin, t. t. 123 až 126° (z acetonu); metansulfonát, t. t. 195 až 196° (z absolutního etanolu)·
Příklad 10
Analogicky jeko v příkladu 1 lze ze použití odpovídajících výchozích látek vyrobit následující sloučeniny: 3-etyl-1,2,3,4,5,10-hexahydrodlbenzo£*3,4:6,7jcyklohepte£l ,2-dJezepinhydrochlorid o tr t. 296 ež 299°;
t. t. metansulfonétu: 220 ež 221°. ·
Přikladli
Suspenze 19,4 g (0,05 mol) 3-benzyl-1,2,3,4j5,10-hexehydrodibenzo[*3,4:6,7jcyklohepte£l ,2-dJazepinhydrochloridu a 2 g 59» paládle ne uhlí v 900 ml metanolu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a 40 až 50° ež do spotřebování 770 ml vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje e filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy.
Zbylý surový 1,2,3,4,5,10-hexehydrodibenzof3,4:6,7jcyklofteptafl,2-dJazepinhydrochlorid se překrystaluje z etanolu. Teplota tání 295 až 300°.
Za účelem uvolnění báze se hydrochlorid suspenduje ve 250 ml metylenchloridu a suspenze se protřepává se 100 ml koncentrovaného roztoku amoniaku· Metylenchloridový roztok se oddělí a zahustí se ež к počínající krystalizaci. Potom se přidá hexan, přičemž vykrystaluje
1,2,3,4,5,1O-hexehydrodibenzof3,4:6,7jcyklohepte0 ,2-dJazepin o t. t. 190 až 191°.
Za účelem převedení na metansulfonát se volná báze rozpustí v metylenchloridu, přidá se teoretické množství kyseliny metensulfonové a 1,2,3,4>5,10-hexahydrodlbenz©f3,4:6>77cykloheptafl ,2-dJezepinmetansulfonát se vysráží éterem. Teplota tání 269 ež 271°.
U
225Ю6
Příklad 12
Analogicky jako v příkladu 1 las sa použití výchozích látek vyrobit následující sloučeniny:
3~(cyklopentylmetyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibenzof3,4:6,7jcyklohepta fl ,2-d] asepln o t. t. 141 až 142°. Za účele* převedení na aetensulfonát se báze rozpustí v metylenchloridu, přidá so teoretická množství kyseliny metansulfonové a 3-(eyklopentylmetyl)-1,2,3,4,5}10-hexahydrodibenso£3,4:6,7jcyklohepta [1,2-<5ja8epinaetaneulfonát ao vy sráží é teren. Teplota tání 248 až 249°.
Přiklad li
26,1 g (0,1 aol) 1,2,3,4,5>1O-hexahydrodibenzo£3,4:6,71 cyklohepta β ,2-dlazepinu (vyrobeného podle příkladu 11) ее sa ohlášení leden smísí s přídavkem 92 g (2 mol) kyseliny ravenčí a 20 g (0,2 mol) 30£ formaldehydu a směs se ráchá 1 hodinu při 95 až 100°. Potom se reakční seče vylije na sačs ledu a vody a sačs oo salkalisuje 10M roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená báze se vyjme aetylenohloridea a aetylenchloridový rostok se zahustí až к počínající kryatalisaoi.
Potom se. přidá hexan, přičemž vykrystaluje 3-metyl-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibensor3,4:6,7jcykloheptafl ,2-dJesepin o t. t. 144 až 146°. Za účelem převedení na aetensulfonát se báse rozpustí v aetylenehloridu, přidá se teoretické množství kyseliny aetensulf onové a 3-aetyl-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibenso£3,4:6,7jcykloheptap ^-djaaepinactensulfonát se vysráží éterem· Teplota tání 189 až 191°·
Přikladli*
Analogicky jako v příkladu 1 sa použití odpovídajících výchozích látek se vyrobí: 3-bonzyl-2,3^4,5-tetrahydro-1H-dibenao[2,3:6,7jthiepino£4,5-d]asopin o t. t. 149 až 150°.
Za účelea převedení na hydrochlorid se rozpustí 3,0 g báse ve 100 al acetonu a za míchání so přidá 2,2 al 4M roztoku chlorovodíku v éteru a přidá se tolik éteru, až so roztok mim* zakalí ♦ 3-bensyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzof2,3:6,7} thlepino [4,5-d]asepinhydroohlorid se nechá vykrystalovat· Teplota tání 241 až 242°.
Příklad 15
Analogielýa postupem, jako je popsán v příkladu 1, sa použití příslušných výchozích látek, se mohou vyrobit následující sloučeniny:
3-(2-fenylotyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenso[2,3:6,7jthiepino£4,5-dJasepln, t. t. 96 až 99° (s acetonitrilu); aetensulf onát, t. t. 161 až 164° (s absolutního etanolu);
7*metoxy->metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibensof2,3:6,77thiepinof4,5-dJaBopin, t. t. 108 až 112° (s acetonu);
hydrochlorid, t« t. 220 až 224° (z absolutního metanolu);
7-netylthio- 3- (cyklopentylaetyl )-2,3,4,5-te trahydro- 1H-dibensof2,3:6, Tjthiepln ji, 5-dJ asepin, surový produkt; metansulfonát, t. t. 206 až 209° (s absolutního etanolu);
3,7-dimetyl-2,3»4,5-tetrehydro-1H-dibenzoβ, 3* 6,7jthiepiiiof4,5-djezepin, surový produkt; hydroehlorid, t. t. 265 až 266° (z absolutního etanolu);
7-brotn-3-metyl-2,3»4,5-tetrahydro-1H-dibenzop,3: 6/Д thiepino C4,5-d]azepin, surový produkt; hydroehlorid, t. t. 280° (za rozkladu) (z absolutního etanolu);
3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-fenanthro[9,10-djazepin, t. t. 142 až 145° (z acetonu), netanaulfonét, t. t. 242 až 244° (z metanolu)
3-aetyl-2,3»4j5-tetrahydro-1H-thlenof2*,3*:1,21naftoCl,5-dlazepln, surový produkt; hydroehlorid, t. t. 273 až 280° za rozkladu (z metanolu);
3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-diben»of2,3:6,7joxepino£4,5-djasepin, t. t. 147 ež 149° (z acetonitrilu); hydroehlorid, t. t. 282 až 289° (z absolutního etanolu);
3~isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo{2,3:6,7joxeplnof4,5-d]©zepin, t. t. 125 až 128° (z acetonitrilu); maleát, t. t. 175 až 177° (s acetonu);
3-raetyl-10-etyl-1,2,3,4,5,10-hexehydrodibenzofb,fJezepino44,5-d7aBepin, t. t. 99 až 100° (z toluenu); oxalát, t. t. 180 až 183° (z absolutního etanolu);
3-allyl-10-etyl-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibensofb,fjazepino[4,5-dJasepin, t. t. 100 až 101° (z hexanu); hydroehlorid, t« t. 245 až 248° (ze směsi absolutního etanolu a acetonu);
3-metyl-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibenzo(b,f?asepino£4,5-djasepin, t» t. 121 až 124° (z metanolu); metansulfonát, t. t. 263 až 266° (se směsi absolutního etanolu a acetonu) a
3-(cyklopentylmetyl)-1,2,3,4,5,10-hexahydrodibenzofb,fjesepin[4,5~djazepin, t. t. 72 až 75° (z pentanu); netansulfonát, t. t. 271 až 274° (s metanolu).
P ř i k 1 a d 16
Směs 16,2 g (0,05 mol) B^^-tetrahydro-W-dtenzofz^íó^jthiepinor4,5-djBzepinu (vyrobeného - podle příkladu 15) a 140 ml 48% vodné tyeeliny bromovodíkové, se vaří po dobu 2 hodin za míchání pod zpětným chladičem a potom se ochladí na 20°. Vyloučený hydrobromid 7-hyd'toχl--mrtyl-2 lЗ,415-tetrehldro-1H-·dibrnzo£2,3:6,7jjzrpin se odfiltruje a rozpiutí se ve 160 ml 60% vodného metanolu. Roztok se zalkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku amoortaku na fenooftelein, načež vytar—taluje volný 7-hydroxy^-meeyl^^é.S^drahytao-IH-dibenzoO^lse^Jthiepinuf4,5-djasepin. Produkt taj· po pfekrystalovění z ecetonitrilu při 216 až 218°.
Za účelem převedení na meeenndfonát se rozpiutí 9,3 g (0,03 mol) báze ve 380 ml acetonu a k roztoku se přidá ze mfchiánl roztok 2,88 g (0,03 mol) kyseliny meeannulfonové, načež v^lk^r^i^1^<^^luje 7-hyddtoyl-з-etyl--,3,4,5-trt‘ehldto-1H-(!ldbbrzz0f»3:6l7]thirpino[4,5-d]azrpinmerensulfonát o t. t. 282 až 286°.
Příklad 17
Směs 18,6 g (0,05 md) 7-btom--з-etrl--,3,4,5-tβtгe^yfdto-1H-(dLben«of2,3:6,7] thiepino[4,5-^d^azepinu (vyrobeného podle ' příkladu 15), 10,7 g (0,12 mol) kyanidu měrného ve 20 ml dimetylfrramidu se zehřívá v atmooféře dusíku 22 hodin ze míchání ne teplotu 180°. Potom se reekční směs ochlad na ЭД0, zfcd se 100 ml reeylenchloridu a přidá se 5° ml 50% vodného roztoku ι^Ιθ^Ι aminu. fr^dcká fáze se potom odddlí, pro^je se vodou a po vyauěení síranem sodným se odppří. Krytalický zbytek, tj. 7-klβn-3-mrtyl--2 3,4,5-tetrв^y dtd-1H-dibenno0f,3:6,7jthiepinof4,5-d7rzrpin, taje po přefryštelování ze 8гг81 hexanu a etylacetátu při 154 až 157°.
Za účelem převedení na me^t^i^a^s^uifo^i^t se rozpiutí 9,6 g (0,03 md) báze v 50 ml acetonu a k tomuto roztoku se přidá ze míchání roztok 2,88 g (0,03 mol) tyadiny me^t^ni^8^u.f^onové, načež vyfrystaluje 7-kyθn-3-mrtyll-,3,4,5-tetrehldro-1H-¢ИЬbrnz0f,3:6>7jthirpino£4,5-dIeze^pi^n^€^1^i^r^í^8^]^:fonét o t. t. 247 až 250o.
Příklad 18
Annlogicky jeko v příkladu 1 za pouuití odpoovídajcích výchozích látek se vyrobí né sledující sloučenina: (3-г^1-2,3,4,5-^^8^^0-^-^^^0^2,3:6,7jthieoindf4,5-d7rzrolnt. t« met^r^í^8^]^:fonátu 212 až 214°.
Příklad 19 ’
27,6 g (0,1 mol) 3-rertl-1>2,3,4)510--rexвhldtodlЫrlπfb,f]ezroinof4,5-djazroinu se rozpis 8 í ve 8гГ&1 130 ml hexametapdu a 130 ml absdutního - toluenu za míelháií. K tomuto roztoku se přikape během 15 г!»шЪ suspenze 7,8 g (0,2 md) amidu sodného ve 24 ml absoutního toluenu, přičemž se teplota mírným chlazením udržuje ne 18 až 20°; současně se zavádí do reakčního roztoku proud suchého dusíku, aby se vypuzovvl vzdkající amodak. Po ukončení přikapávání se reakční směs míchá jeltl 30 minut a potom se přikape roztok 14,2 g (0,1 mol) met^y-jodidu ve 100 ml absolutního toluenu během 15 minut, přičemž se chlazením ledem teplota děle udržuje na 18 až 20o. pot<m se rukCní směs dále mícM je^ 15 minut a pak se pomstu vylije ne směs 2 litrů vody a 400 ml toluenu, fr-^dcká fáze se oddděí a vodná fáze se extrahuje toluenem. Spojené organické roztoky se promj . vodou a odpaří se po vysužení uhli činném draseliý^m ve vakuu k suchu. Krytalický zbytek, kterým je 3,10-^μ·^-1,2,3,·-
4,5,10-11 ejθlytrodbbenz£b,fjzeolnof44,5-drezopint se př»llk»r-taluje z etanolu a taje při 197 až 199°; metnnuufonét taje při 231 až 233° (z - absolutního etanolu). Výtěžek aStrnadfdnátu činí - 83 %
Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:
z 42,1 g (0,1 mol) 5~acetyl-10,11-bis(brommetyl)-5H-díbenz£b,f7ezepinu a 11,6 g (0,24 mol) kyanidu sodného v 500 ml aeetonitrilu se připraví 5-ecetyl-5H-dibenzfb,fJazepin-10,11-diacetonitril, t. t. 183 až 185° (z benzenu);
z 31,3 g (0,1 mol) 5-ecetyl-5H-dibenzfb,fJazepin-10,11-diacetoxdtrilu, 400 ml metanolu, 3,8 ml vody z absolutního chlorovodíku se získá dimetylester 5-acetyl-5H-dibenz[b,fJezepin-10,11-dioctové kyseliny, t. t. 123 až 124° (z toluenu);
z 37,9 g (0,1 mol) dimetylesteru 5-ecetyl-5H-dibenz fb,f}azepin-10,11-dioctové kyseliny e 7,6 g lithiumeluminiumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se získá 5-etyl-5H-dibenzfb,fJazepin-10,11-dietanol, t. t. 102 až 105° (z éteru):
z 30,9 g (0,1 mol) 5-etyl-5H-dibenz [b,f]-azepin-10,11-dietanolu a 25,2 g (0,22 mol) chloridu metansulfonové kyseliny ve 120 ml pyridinu se získá 10,11-bisf2-(metylsulfonyloxy)etyl]-5-etyl-5H-dlbenz fb,f]azepin, t. t. 140 až 143° (z toluenu:
z 37,9 g (0,1 mol) dimetylesteru 5-acetyl-5H-dibenz£b,fJazepin-10,11-dioctové kyseliny e 7,6 g Иthiumalutninlumhydridu v 1 litru absolutního dietyléteru se získá 5H-dibenz£b,fjazepin-10,11-dietanol, t. t. 180 až 182° (z acetonu);
z 28,1 g (0,1 mol) 5H-dibenzfb,fJezepin-10,11-dietanolu a 25,2 g (0,22 mol) chloridu metansulfenové kyseliny ve 120 ml pyridinu se získá 10,11-bisf2-(metylsulfonyloxy)etylJ-5H-dibenz£b,f]ezepin, t.t. 140 až 142° (z toluenu);
z 21,9 g (0,05 mol) 10,11-bisf2-(metylsulfonyloxy)etylJ-5H-dibenz£b,fJazepinu, 1,85 g (0,06 mol) metylaminu a 16,25 g (0,125 mol) diisopropyletylaminu se získá 3-metyl-1,2,3,4,-
5,10-hexahydrodibenz[b,fjezepinof4,5-d]azepin, t, t. 121 až 124° (z metanolu); metansulfonát má teplotu tání 263 až 266° (ze směsi absolutního etanolu a acetonu).
Příklad 20
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, se zb použití odpovídajících výchozích látek mohou vyrobit následující sloučeniny;
3-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepin|4,6-dJezepin, t. t. 128 až 130° (z acetonu); metansulfonát. t. t. 181 až 183° (z absolutního etanolu);
7-brom-3-(cyklopentylmetyl)-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7] thiepino[4,5-d]ezepin, t. t. 120 až 123° (z etanolu);
7-brom-3-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3:6,7]thiepino£4,5-dJezepin, surový produkt.
Příklad 21
Směs 19,3 g (0,05 mol) 7-brom-3-etyl-2,3,4,5“tetrehydro-1H-dlbenzof2,3:6,7jthlepínoÍ4,5-dlazepinu, 10,7 g (0,12 mol) kyanidu měrného ve 20 ml dimetylformamidu se zahřívá pod atmosférou dusíku 22 hodin za míchání na teplotu 180°. Potom se směs ochladí na 30°, zředí se 100 ml metylenchloridu a přidá se 50 ml 50% vodného roztoku etylendiaminu. Organická fáze se potom oddělí, promyje se vodou a po vysuSení síranem sodným se odpaří. Krystalický zbytek, tj. 7-kyano-3-etyl-2,3,4,5-tetrshydro-1H-dibenzo£2,3:6,7jthieplno{4,5-djazepin taje po překrystalování ze směsi hexanu a etylaeetétu při 154 až 156°. Výtěžek 57 %·
Ze účelem převedení na metansulfonát se rozpustí 10 g (0,03 mol) báze v 50 ml acetonu а к tomuto roztoku se přidá za míchání 2,88 g (0,03 mol) metansulfonové kyseliny, načež vykrysteluje 7-kyam-3-etyl-2,3,4,5-tetrehydro-1H-dibenzf2,3:6,7jthiepino[4,5-d]asepinmetansulfonét o t. t. 220 až 223°.
Analogickým způsobem je možno vyrobit:
z 22 g (0,05 mol) 7-brom-3-(cyklopentylmetyl)-2,3,4,6-tetr8hydro-1H-dibenzo/2,3:6,7lthiepinof4,5-djazepinu, 10,7 g (0,12 mol) kyanidu měžného ve 20 ml dimetylformamidu se získá
7-kyen~ 3 (cyklopentylaetyl)-2,3,4» S-te taehydr o- 1H-dibenzo[2,3:6,7j thiepino £4,5-d]azepin, -. 170 až 172° (z metemoOu); výtěžek 60 %; metensulfonět, -. -. 203 až 206° (z absolutního e-enoOu).
Příklad 22
Tablety obsuahjící 0,02 g 3-mee-h-2,3,4,5-eetahhddro-1H-dibtnzo[[2,3:6,7jthiepino[4,5-dJazepLnmetensiUfonátu ue vyrobí následujícím způsobem:
Složení'(pro 10 000 tablet):
3-mee-h- 2,3,4,5 -ee-rahhd o-1H-di benzo[2,3:6,71 -hleplno [4,5-d] ezepinmetansulfonát laktoza bramborový Škrob · kyselina s-earové mastek stearan hořečnatý koloidní kysličník křemičitý e-anol
200,00 g 200,80 g 354,70 g
10,00 g 200,00 g
2,50 g 32,00 g podle potřeby
Směs Зио1-1-2»3,4,5-eee'aldrr--1H-dbbenzo[2,3:6,7]thtepíno44,-ddtθtepínmteaíaulfonétu, laktozy a 194,70 g bramborového Škrobu se zvlhčí e-enolCcým roztokem kyseliny stearové a směs se granuluje sítem. Po vysuSení se přimísí zbbveaící bramborový Škrob, m^a^t^elk, s-earan hořečnatý a koloidní kysličník křemičč-ý a směs se slisuje do -ableo 0,1 g, k-eré jsou popřípadě opatřeny rýhami k jemnější úpravě dávkování.
Příklad 23
Dražé, obsahující · 0,005 g 3-meeth-7-klβn-2,3,4,5-tttrahydro-1H-dibtnzo[2,3:6,7]-hlepinor4,5-d]azepiimeten8ulfonátu, se vyrobí následujícím způsobem:
Složení (pro 10 000 dražé):
3-meeyl-7-kyen -2,3,4,5-e-te‘eyddro1tH-ditenzo-
[2,3:6,]] -hiepinu £4,5-d] hzepinmeeaníalf oné -u 50,00 g
laktoza 175,90 g
kyselina stearové 10,00 g
koloidní kysličník křemiči-ý 56,60 g
mastek 165,00 g
bramborový Škrob 20,00 g
s-eeren hořečnatý 2,50 g
sachuroze (krystalická) 502,28 g
Selek 6,00 g
arabská guma 10,00 g
barvivo 0,22 g
kysličník 1 ,50 g
eeanol podle potřeby
Z 3-metyll7-kylaí-23,4,5-tttrθhhdrc iH-dibtnzo£2,3:6,])íthtepíno[4,5día8tepínmtetísulfonétu, laktozy a e-anolického roz-ok1' kyseliny s-earové se vyrobí gramu-át, ke k-erému se po vysuSení přimísí koloidní kysličník křemiččtý, meatek, bramborový škrob a s-tarhí hořečnatý e směs se slisuje do jader dražé. Jádra dražé se poté opeaří povlakem koncentrovaného sirupu ze secharozy, šelaku, arabské gumy, barviva a kysličníku -lasničitého a vysuSÍ se. Tak se získá dražé o hmoonoosi 0,10.0 g.
♦
Kapsle obsahující 0,02 g hydrochlorldu 3-metyl-2,3,4,5-tetrehydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxeplno£4,5-djazeplnu se vyrobí následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 kapslí):
Příklad 24
hydrochlorid 3-mety1-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-di benzo [2,3:6,7] oxe pino £4,5 -dje ze plnu laktóza želatina kukuřičný ěkrob mastek voda 20,00 g 253,00 g 2,00 g 10,00 g 15,00 g podle potřeby
Hydrochlorid 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo£2,3: 6,7joxepino £4,5-dJezepinu se smísí s laktózou, zvlhčenou rovnoměrně směsí vodného roztoku želatiny a směs se granuluje vhodným sítem (například sítem s velikostí otvorů 1,2 až 1,5 mm). Granulát se smísí se suchým kukuřičným ěkrobem a mastkem a plní se do tvrdých želetinových kepslí (velikost. 1).
Příklad 25 „ Vodný injekční roztok, obsahující 0,01 g/ml 3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7jthiepino£4,5-djazepinmetansulfonátu, se vyrobí následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 ampulí):
3-me tyl-2,3,4,5-1·trehydr o-1H-di benzo [2,3:6,7]thi epino£4,5-d] azepinmetensulf onátu vpde 10,00 g podle potřeby
Roztok 3-metyl-2,3l4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepinoft,5-djazepinmetensulfonétu ve 1000ml vody se plní do ampulí a ty se sterilují. Ampule obsahuje 1% roztok účinné látky.

Claims (9)

1. Způsob výroby nových tetrahydro- a hexahydroázetetracyklických sloučenin obecného vzorce I, (I) v němž
Rj znamená vodík, elkylový zbytek β 1 až 8 atomy uhlíku, cykloelkylalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkyleminoelkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylový zbytek s 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkylthloelkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě chlorem, metylem
225Ю6 nebo metoxyskupinou substituovaný fenylalkýlový zbytek se 7 až 12 atomy uhlíku, a kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým Číslem až 35, alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou,
X znamená epoxyskupinu, epithioskupinu, metylenovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojVazný zbytek parciálního vzorce Ia,
N (Ia) v němž znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků Y a Z znamená vinylenovou skupinu nebo eplthioskupinu a druhý znamená přímou vazbu, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž alespoň jeden z obou symbolů Qj a Q2 znamená atom kyslíku a druhý popři padá představuje dva atomy vodíku, redukuje, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I, nebo/a získané volné sloučenina se popřípadě převede ne sůl, nebo/a získané sůl se popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo ne jinou sůl, nebo/a získaná směs isomerů se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomeřy.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě nových derivátů azepinu obecného vzorce I, v němž
Rj znamená vodík, alkylový zbytek β | až 8 azorný uhlíku, cykloalkylalkylový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, dialkylamlnoalkylový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku, hydr oxy alkyl o- iy vý zbytek s 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylový zbytek se 3 ež 10 atomy uhlíku alkylthloalkylový zbytek se 3 ež 10 atomy uhlíku nebo fenylalkylový zbytek se 7 až 12 atomy uhlíku, kruh A je nesubstituován nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35, alkylovým zbytkem 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s I ež 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, trifluorme ty lovou skupinou nebo ky ano skupinou,
X znamená epoxyskupinu, eplthioskupinu, metylenovou skupinu, přímou vazbu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia, (Ie) v němž
R-j zněměné vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze zbytků X a Z znamená vinylenovou skupinu nebo epLthioskupinu a druhý znamená přímou vazbu, vyznačuje! se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV, . v němž Q, Q2 mají význam uvedený v bodě 1, a R, A, X, X a Z mají význam . uvedený v tomto bodě shora.
3. Způsob podle bpdu ' 1 k výrobě nových derivátů ' azepinu obecného vzorce I, v němž
R, znamená vodík, alkylový zbytek β 1 až 6 atomy uhlíku, cyk^a^y^l-kylový zbytek se 4 až 8 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se . 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, dielkylaminoelkylový zbytek se 4 až 8 ' atomy uhlíku, hy<d!Ό(φaelqУ.ivý zbytek s 2 až 6 atomy uhlíku, al^kox^i^^Lkyl^ový zbytek se 3 až 6 ' atomy uhlíku, alkylthioalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylový zbytek se 7 až 10 atomy uhlíku, kruh A je popřípadě substituován chlorem, bromem, metylovou skupinou, hydroxyskupinou, metomyskupinou, meeylthi o skupinou nebo kyanoskupLnou,
X znamená epoxyskupinu, epithioslrapinu, metylenovou skupinu nebo dvojvazný zbytek parciálního vzorce Ia, \ / “ (Ia) R3 v němž znamená vodík,. meeylovou skupinu nebo etylovou skupinu, a
X znemené přímou ve z trn a
Z znamená vnnylnnovou slupinu nebo epithioskupinu, vyžneačujci se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce . IV, v němž Q, Q2 nejí vý^am uvedený v bodě 1, a R, A, X, X a Z mají význam uvedený ' v tomto bodě shora.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě nových derivátů azepinu obecného vzorce I, v němž Rj znamená alkyl^ou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklopentylíotyloviu skupinu a kruh A je popřípadě substituován chlorem, metylovou skupinou, íeto:χyokupinok nebo kyanoskupinou, '
X znamená ipc^sI^!^, ipUM o skupinu, motýlkovou sku^nu nebo dvojvazný zbytek parol” álního vzorce Ia, (Ia) v němž
H-j znamená vodík, mollovou skupinu nebo ltylioik skupinu, 1
X znamená рМтои vaztu. a
Z znamená viτyyeiiovou slupinu nebo epithioskppinu, oyzlijeljící se ' tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž Q, a Q2 í^í význam uvedený v bodě 1, a Rp А, X, X a Z mají význam uvedený v tomto bodě shora.
5. Způsob podle bodu 1 к výrobě .>melyl-2,3>4,5-·teteahydri-1H-dibel^oi2,35 6,77ttilpino£4,5-dJazepiim, oyетlnjující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž A, X, Ϊ, Z, Qp Q2 8 Ri mají shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 1 · k · výrobě 3-íelty-2>3,4,5·“letethydrO‘-1H-diblnzi£2,3^ 6,7jixlpino[4,5-d]jzlpiik, oy^zlnjující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž
A, X, X, Z, Qp Q2 s Rj mejí · shora uvedený význam.
225106 22
7. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-metyl-7-kyan-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dlbenzo[J,3:6,7jthlepino [4,5-dJezepinu, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž А, X, Y, Z, Qp Q2 a R^ mají shora uvedený význem.
8. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-netyl-1,2,3,4,5,10-hěxahydrodibenzo p,4:6,7Jcykloheptafl ,2-dJazepinu, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenino obecného vzorce IV, v němž А, X, Y, Z, Qp Qg a Rj mají shora uvedený význam.
9. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibenzof2,3:6,7jthiepino[4,5-dJezepin-3-ylJpropenolu, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž А, X, Y, Z, Qp Qg a R^ mají shora uvedený význam.
CS782988A 1976-05-26 1977-05-26 The production of new tetrahyro-and hexahydro-aza-tetra cyclic compounds CS225106B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH665076A CH624105A5 (en) 1976-05-26 1976-05-26 Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS225106B2 true CS225106B2 (en) 1984-02-13

Family

ID=4312888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773475A CS225103B2 (en) 1976-05-26 1977-05-26 The production of new tetrahydro-and hexahydro-aza-tetracyclic compounds
CS782988A CS225106B2 (en) 1976-05-26 1977-05-26 The production of new tetrahyro-and hexahydro-aza-tetra cyclic compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773475A CS225103B2 (en) 1976-05-26 1977-05-26 The production of new tetrahydro-and hexahydro-aza-tetracyclic compounds

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS52144687A (cs)
AR (2) AR227608A1 (cs)
AT (1) AT356114B (cs)
AU (1) AU510471B2 (cs)
BE (1) BE855009A (cs)
CA (1) CA1104566A (cs)
CH (2) CH624105A5 (cs)
CS (2) CS225103B2 (cs)
CY (1) CY1211A (cs)
DD (1) DD131169A5 (cs)
DE (1) DE2723105C2 (cs)
DK (1) DK150301C (cs)
ES (1) ES459070A1 (cs)
FI (1) FI64582C (cs)
FR (1) FR2352816A1 (cs)
GB (1) GB1578266A (cs)
GR (1) GR72092B (cs)
HK (1) HK8784A (cs)
HU (1) HU177417B (cs)
IE (1) IE45204B1 (cs)
IL (1) IL52168A (cs)
KE (1) KE3339A (cs)
MY (1) MY8500099A (cs)
NL (1) NL7705707A (cs)
NO (1) NO148489C (cs)
NZ (1) NZ184191A (cs)
PT (1) PT66588B (cs)
SE (1) SE427354B (cs)
SG (1) SG63683G (cs)
ZA (1) ZA773161B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069086D1 (de) * 1979-12-10 1984-10-04 Ciba Geigy Ag Azatetracyclic carbonitriles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
CH592095A5 (cs) * 1974-02-22 1977-10-14 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
PT66588B (en) 1978-10-23
ATA372577A (de) 1979-09-15
DK229977A (da) 1977-11-27
CH624105A5 (en) 1981-07-15
FI64582B (fi) 1983-08-31
SE7706120L (sv) 1977-11-27
SG63683G (en) 1984-07-27
BE855009A (fr) 1977-11-25
HU177417B (en) 1981-10-28
FI771651A (cs) 1977-11-27
FI64582C (fi) 1983-12-12
IL52168A0 (en) 1977-07-31
FR2352816A1 (fr) 1977-12-23
GR72092B (cs) 1983-09-13
NZ184191A (en) 1979-12-11
ZA773161B (en) 1978-04-26
CH624106A5 (en) 1981-07-15
NO148489B (no) 1983-07-11
DE2723105A1 (de) 1977-12-15
ES459070A1 (es) 1978-04-16
DD131169A5 (de) 1978-06-07
CS225103B2 (en) 1984-02-13
KE3339A (en) 1983-11-25
DK150301C (da) 1988-01-04
DK150301B (da) 1987-02-02
PT66588A (en) 1977-06-01
CY1211A (en) 1984-04-06
IE45204B1 (en) 1982-07-14
FR2352816B1 (cs) 1980-01-18
AT356114B (de) 1980-04-10
AR227608A1 (es) 1982-11-30
NO148489C (no) 1983-10-19
NO771830L (no) 1977-11-29
HK8784A (en) 1984-02-10
AU2547377A (en) 1978-11-30
NL7705707A (nl) 1977-11-29
JPS52144687A (en) 1977-12-02
IE45204L (en) 1977-11-26
IL52168A (en) 1981-07-31
AU510471B2 (en) 1980-06-26
MY8500099A (en) 1985-12-31
SE427354B (sv) 1983-03-28
GB1578266A (en) 1980-11-05
JPH0141627B2 (cs) 1989-09-06
CA1104566A (en) 1981-07-07
DE2723105C2 (de) 1987-03-12
AR228124A1 (es) 1983-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0210840B1 (en) Substituted imidazolylmethyltetrahydro-carbazolones
DK157868B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske forbindelser
EP0990650A1 (en) Tricyclic pyrrole or pyrazole derivatives
NZ196446A (en) Dibenzoimidazo(az,oxaz or thiaz)epines
EP0065392A1 (en) Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives
EP0046666A1 (en) 2(3H)-indolones, process for their preparation and compositions containing them
US4434171A (en) Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them
EP0005365B1 (en) Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0216247A2 (en) Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions
EP0033767B1 (en) Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
HU189275B (en) Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3373168A (en) Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation
KR20010022658A (ko) 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3&#39;4&#39;:4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도
US4057560A (en) 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines
CS225106B2 (en) The production of new tetrahyro-and hexahydro-aza-tetra cyclic compounds
US4309348A (en) Tricyclic indole derivatives
GB1599907A (en) Isoindolines
GB2030133A (en) Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
IE58689B1 (en) Piperazin-1-yl-ergoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
PT97570A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina
NZ280734A (en) Thieno[2,3-d]pyrrolo[1,2-a]pyrrole, thieno[3,2-d]-pyrrolo[1,2-a]pyrrole, and pyrrolo[1,2-a]indole derivatives
US4002638A (en) Benzazepine derivatives
US3957819A (en) 2-(halo alkylamino)-3-phenyl-3h-indole-3-ols
US3457271A (en) 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole