CS222690B2 - Method of preparation of the phenothiazon derivatives - Google Patents
Method of preparation of the phenothiazon derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS222690B2 CS222690B2 CS803043A CS304380A CS222690B2 CS 222690 B2 CS222690 B2 CS 222690B2 CS 803043 A CS803043 A CS 803043A CS 304380 A CS304380 A CS 304380A CS 222690 B2 CS222690 B2 CS 222690B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- phenothiazine
- imidazolyl
- propionyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález ее týká způsobu přípravy fenothiazinových derivátů obecného vzorce I
CO-(CH2)n-^Z (I) kde
R znamená vodík, fluor, chlor, brom, CH^, CF^, CN, CH^O nebo CH^CO,
Y znamená síru, SO nebo SO2
Z znamená 1-imidazolyl, 2-metyl-l-imidazolyl, 1-pyrazolyl nebo 1-benzimidazolyl a n znamená 1, 2 nebo 3, a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinou.
Ve vzorci I je zbytek R s výhodou v poloze 2, může však být také v poloze 1, 3 nebo
4. Zbytek Ϊ je s výhodou imidazolylová skupina, n má s výhodou hodnotu 2.
Úkolem vynálezu bylo nalézti nové sloučeniny, které se mohou použít к přípravě léčiv. Tento úkol byl vyřešen přípravou sloučenin vzorce I.
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinou mají při dobré snášenlivosti cenné farmakologieké vlastnosti. Projevují např. účinky na oběh krevní, obzvláště mají účinky snižující krevní tlak, dále také diuretické účinky.
Látky snižují např. krevní tlak měřený na krkavici neuspaného psa smíšené rasy (metodika srov. E. C. van Leereum, Pfluger*s Archiv 142. 377-395 /1911/) a u neurogenně hypertoniclých zvířat (Metodika srov. K. S. Grimson, Archives Surgery 43. 284-305 /1941/), a b) u nefrogenně hyper tonických zvířat (metodika srov. I. H. Page, Science 89. 273-274 /1939/) při pokusu trvajícím 10 dní při orálním podání dávky, která může být nižší než 2,0 mg/kg, v závislosti dávky na snížené hladině.
Dále se sníží krevní tlak u krys měřený plethysmograficky na ocase neuspaných zvířat (metodika srov. M. Gerold a H. Tschirky, Arzneimittelforschung £8, 1 285-1 287 /1968/) během 4denního orálního podávání látky v jednorázové denní dávce rovněž na nepatrnou hladinu a sice a) u spontánně hypertonických krys (kmen SHR/NIH-MO/CHB-EMD) a také b) u krys kontrolovaných mlneralokortikoidním hormonem (Doca) (Methodika srov. M. Gerold a H. Tschirky, 1 · c ·) ·
Zkouška reakce krevního tlaku prováděná jako funkční test po intravenózní dávce noradrenalinu u předem po 4 dny orálně připravovaných krys a které byly potom pro testování Částečně zbaveny míchy a měly normální krevní tlak (metodika srov. R. E. Shipley a J. H. Tilden, proč. soc. exper. biol. med. 64, 453-455 /1947/) ukázala sníženou reaktivitu cévního systému (srov. J. Kraatz et. al., Naunyn-Schmiedeberg*s Archives of Pharmacol. Supplem. to Vol. 302, R 42 /1978/)· Stanovení diuretického účinku sloučenin se může provádět u krys podle údajů W. L, Lipschitze et al., J. Pharmacol. exp. Ther. 79.97-110 /1943/.
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinou se mohou proto použít jako léčiva v humánní a veterinární medicíně a také jako meziprodukty pro přípravu jiných léčiv.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinou, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat fenothiazinový derivát obecného vzorce II
kde
Phe-CO-(CH2)n-X (II)
Phe znamená zbytek
X znamená Cl, Br, J, OH nebo reaktivní esterifikoviniou hydroxylovou skupinu a
R, Y a n mají výše uvedený oýznsm s bází obecného vzorce III
H-Z (III) kde
Z má výše uvedený význam, a'případné se oxiduje získaný fenothiazfn vzorce I (Y=S) působením oxidačních činidel na sulfoxid nebo sulfon vzorce I (Y=SO nebo SO2) nebo získaný sulfoxid vzorce I (Y=SO) na sulfon vzorce I (Y=SO2) a/nebo se získaná báze vzorce I přemění působením kyseliny na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
Příprava'sloučenin vzorce I se provádí podle známých metod, jak jsou popsány v literatuře, např. Houben-Weyy, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme nakkaddtteství, Stuttgart, Orgiaiic. Reaktions, John Wiley & Sons, lne., New York a sice za reakčních podmínek, které jsou známé a vhodné pro uvedené reakce. PFioom se mohou také použít známé, zde blííe neuváděné varianty.
Výchozí látky vzorce II a III se mohou případně také vytvooit fn eitu tak, íe se z reakční směsi noezobijí, nýbrž se nechej ihned dále reagovat na sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou získaj reakcí fenothiazinových derivátů vzorce II a heterocykličkou bází vzorce III.
Ve fenothiez^ových derivátech vzorce II je zbytek X s výhodou chlor nebo brom, může však také být hydroxylová skupina nebo reaktivní funkčně přeměněná hydroxylová skupina, obzvláště alkylsulfonyloxy-skupina s.1 aí 6 atomy uhlíku (např. meУ!^iSulfkiyloxyskupina) nebo arylsulkoryrOoDyrsiupfit se 6 aí 10 atomy uhlíku (např. be^zensl! огпг1озх-, p-toluensiuLfonrloxy’, 1- nebo 2-itftaleiSllf oiyloxlsilpiia).
Výchozí látky vzorce II a III jsou částečně známé, částečně nové. Neznámé sloučeniny se mohou snadno připravit analogicky jako známé sloučeniny. Fenothiazinové deriváty vzorce II se např. získáj acylací fenothiazinů vzorce Phe-H s ktrbkxylooku kyselinou obecného vzorce H0(0C-(CH2)nX nebo jejm funkčním derivátem.
Reakce sloučeniny vzorce II a III probíhá podle metod, které jsou známé z pro N-alkylaci imidazolů, p^razolů nebo benzimidazolů. Např. se mohou bez přítomnooti rozpouštědla složky případně v uzavřené trubici nebo autoklávu. Je však také možné nechat sloučeniny reagovat za příkomnokti indiferentního rozpoutědla. Jako rozpouštědlo jsou např. vhodné uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen, ketony jako aceton, butanou, alko jako me etan no, etanol, i-sop^aml, n-butanol, étery jako tytrehldrkflran nebo dioxan, amidy jeko · dimetiioomiamid nebo N-meУtlp5У¾rolfdki, nitrily jako aceton trii, rovněž také směs těchto rozpouštědel nebo srnmsi s vodou. Může být příznivý přídavek činidla vázajcího kyselinu např. hydroxidu, uú-ičKenu nebo hydroge^^^^anu alkalického kovu . nebo kovu alkalických zemin nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou draslíku, sodíku nebo' vápníku, nebo přísada organické báze jako trietylaminu, dimetylanilinu, pyridinu nebo chinolinu nebo přebytek báze vzorce III. Dále se mohou nechat reagovat např. chlorované sloučeniny vzorce II (X=C1) s bázemi vzorce III v molárním poměru 1:1 ve vysokovroucím rozpouětědle jako toluenu nebo xylenu, přičemž se odštěpí chlorovodík v plynném stavu. Reakční doba je podle použitých podmínek v rozmezí několika minut, a 7 dní, reakční teplota v rozmezí 0 až 150 °C normálně v rozmezí 60 až 130 °C.
Získaný fenothiazin vzorce I (Y=S) se může případně oxidovat na přísluěný sulfoxid nebo sulfon vzorce I (Y=SO nebo SO2) nebo se může získaný sulfoxid vzorce I (Y=SO) oxidovat na příslušný sulfon vzorce I (Y=S02)·
Také zde se pracuje podle známých způsobů, reakční podmínky se mohou snadno vyčíst z literatury. Jestliže se má např. získat sulfoxid, oxiduje se např. peroxidem vodíku, perkyselinami, chromovými sloučeninami jako kyselinou chromovou, kyselinou dusičnou, nitrózními plyny, kysličníkem dusitým, halogenem jako chlorem, chlornany, manganistanem draselným, N-bromsukcinimidem, 1-chlorbenztriazolem, ceričitými sloučeninami jako (ΝΗ^^θθζΝΟ^)^, negativně substituovanými aromatickými diazoniovými solemi jako o- nebo p-nitrofenyldiazoniumchloridem nebo elektrolyticky za poměrně mírných podmínek a při relativně nízké teplotě (asi -80 až +100 °C). Když se však mají získat sulfony, použijí se stejná oxidační činidla za intenzivnějších podmínek a/nebo v přebytku a zpravidla při vyšších teplotách. Při těchto reakcích se mohou přidat obvyklá inertní rozpouštědla, nebo se pracuje bez nich. Jako inertní rozpouštědlo je například vhodná voda, vodné minerální kyseliny, vodné alkalické hydroxidy, nízké alkoholy jako metanol nebo etanol, estery jako etylacetát, ketony jako acetonnízké karboxylové kyseliny jako kyselina octová, nitrily jako acetonitril, uhlovodíky jako benzen, chlorované uhlovodíky jako chloroform nebo chlorid uhličitý.
Výhodné oxidační činidlo je 30% vodný roztok peroxidu vodíku. Tento vede při použití vypočítaného množství v rozpouštědle jako kyselině octové, acetodu, etanolu nebo vodném hydroxidu sodném při teplotě v rozmezí -20 až 100 °C к sulfoxidům, v přebytku při vyšších teplotách, s výhodou v kyselině octové nebo ve směsi kyseliny octové a acetanhydridu к sulfonům.
Další možnost přípravy sulfoxidů spočívá v tom, že se nechá reagovat fenothiazin s chlorem, např. ve vlhkém benzenu nebo kyselině octové. Přechodně získané dichlorované sloučeniny se velice snadno přemění hydrolýzou na sulfoxidy. Podobným způsobem se dospěje к sulfoxidům reakcí fenothiazinů se sulfurylchloridem, např. v metylénchloridu za přítomnosti vlhkého silikagelu při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C, s výhodou okolo 10 °C.
Je také možné oxidovat eventuálně získané sulfoxidy za intenzivnějších podmínek na sulfony,' přičemž se sulfoxidy použijí bez izolace.
Získaná báze vzorce I se může převést kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Mohou se použít anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, halogenovodíková kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfaminová, dále organické kyseliny, alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické, jednosytné nebo vícesytné, karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salycilová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbové, nikotinová, isonikotinová, metan- nebo etansulfonová, etandisulfonová, 2-hydroxyetansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmono- a disulfonové kyseliny, laurylsírová kyselina.Volné báze vzorce I se mohou případně uvolnit ze solí, působením silných zásad, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uHičianu sodného nebo draselného. Předmětem vynálezu je dále pooŽiií sloučenin vzorce I · a jejich fyziologicky nezávadných solí k přípravě farra^euUických přífH^ků, ^zvláště nechemickým způsobem. Kdtem se mohou smíchat alespon s jedním nosičem nebo pomocnou látkou a případně v komminaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu je dále přípravek, obzvláště fcrmaceutický přípravek obseahjjcí alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyseeinou. Tyto přípravky se mohou pouužt jako léčivo v humáirní nebo veterinární meeicíně. Jako nosiče přicházeeí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (např. ordání) parennerální nebo lokální aplikaci a nereagui s novými sloučeninami, např. voda, rostlirrné oleje, benzylalkoholy, želatina, uhlohydráty jako laktóza nebi škrob, stearan hiřečnatý, tal^ek, vazelína. Pro enterální aplikaci elouží obzvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťáva, kapky nebi čípky, pro paenneráliní aplikaci roztoky, s výhodou olejovité nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro lokální použií mast, krémy nebo zásypy. Nové sloučeniny se mohou také ·l^f^l^rovat a získané ^o^^záV se například pobijí k přípravě injekčních přípravků. Uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo obsahovat pomocné látky jako kluzné látky, konzervační, staMizzační prostředky a/nebo smíVeUda, emuugátory, soOi k ovlivnění lsmoOickéhl tlaku, pifry, barviva, chuťové a/nebo aromaaické látky. Případně mohou obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek např. jeden nebo více v^mírů.
Předmětem vynálezu je dále pooužití sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných edičních soO.í s kyselinou př terapeutckkém léčení Udí a zvířat a při léčení nemoci obzvláště všech druhů hypotonie, dále kardiálních, iefroguinícl nebo ^patogenních edémů, assctů, traiLeeuiátů, otoků při těhotunieví, tloušťky při zadržování vody, . premeuneruálních a luktliuvvtzýcl ' edémů, např. při tro>íbiUlubiciiě a také při sklonu k tvoření kamenů v močových cestách. Při-Oom · se podávaj látky podle vynálezu zpravidla analogicky jako známé, v obchodě dostupné přípravky podobné indikace (např. trCchUomuthitzii nebo ^йпсМопthiazid), s výhodou v dávkách v rozmezí 1 až 100 mg, obzvláště 5 až 50 mg na jednotku dávky. Deruní dávka je s výhodou v rozmezí 0,02 až 5 ms/kg tělesné tanoOnioet. Špitální dávka pro každého urči-é^^h^o pacienta však iávVeí na nejrůznějších faktorech např. na účinnoosi pouužté s^p^ucí^V^í^zí sloučeniny, na stáří, tělesné hnoUniuet, obecném zdravotním stavu, p^O^h^j^n^jí, stravě, době a způsobu podávání, rlchlosSi vylučování, kosM-naci léků a závažnosti lnumíocini, které jsou poplatné terap^. Výhodná, je orální aplikace.
Každá ze sloučenin vzorce I uvedených v následnících příkladech je obzvláště vhodná k přípravě farmaceutických přípravků.
V následnících příkladech znamená obvyklé ipracovávn: popiř. se přidá voda, nebo zředěný hydroxid sodný, extrahuje se organickým rozpouštědlem jako chlurolrrmem, oddí^í se, organický extrakt se odp^í a čistí se adí a/nebo krystali-zací báze nebo její soH.
Přikladl .
Směs 68 g (0,2 mol) 2-chlor-10-(3-chlorlrupiolzll)fuiuthitzii-5-uxiiu [získatelný dvanVctihodnnovým varem 2-cШurfuήuthiciinu s 3-chlurlrupiunllchlorideí v benzenu a oxidací získaného 2-clllUr-10-(3-cllorlropio]uУl)-fuiotlitziiu (tepLota tání 110 až 112 °C) peroxidem vodíku] a 68 g (1 mol) ííííczoIu se míchá 30 minut piři 110 až 115 °C. · Po obvyklém zpracuaVní se získá 2-chlor-10-(3-/1-iíiiatiUyУ/-lrupiulnrУ)-fuiOthitiii-5-uxii, teplota tán! 148 až 149 °C, hydochlorid teplota tání 222 až 223 °C. *
Příklad ’ 2
Analogicky podle příkladu 1 se získá z 2-chlor-10-/3-p-toluensulfornl°2XPropPOyl/“ -fenothiazinu a 2-metylLmidazolu 2~chlor-10-(3“/2-matyl-1-imidazzPyl/-prppÍprny-)“f,enpthiazin, hldrPcChorid . teplotatání 258 až 259’ °C.
Příklad 3 až . 10 ,
Analogicky podle příkladu 1 se získá z přísUušných 10-/thlor-accl/- nebo 10-/brom-ac^^L/^-ta^otlLa^zn^<^\ý^ch derivátů a příslušných bází vzorce III:
3. 10-(3-/1 “imidazzPyl/-prppiprnl)-í'tnpthiazin, t, t. 150 až 152 °C.
4. 2.-iluco-10-(--/1-imidazoCyl/-pocpicnУ·)-iencthiazin, hLdrochtorid t. t. 244 až 246 °C
5·. —“-fluor-10-(--/1-im:Ldazzoyl/-prρpipnl)-jenpthiazinJ tyúrocM.orid t. t. 245 až 247 °C
6. 2-chlor-10-/1-LmidazzOyl-acetyl/-ftnpthiazinJ t. t. 215 až 217 °C
7· 2-c}h.cr-10-(3-/1-imidaazCy1/-pocpicIn1)-iencthiazin, t. t. 195 až 196 °C,. hydrochlorid t. t. 238 až 239 °C (rozklad)
8. 2-chlΌr-10-(--/1-p;y’azzOyl/-prppipnfI)-ftnpttLazin, hydrpphtorLd t. t. 157 °C
9. 2-cM.pr-1--(--/1-btnzZmiddzolyl/-propiornlL-ftnpthiazin> h1drochhorid t. t. 232 až
233 °C
10. 2-cЫ.ρг-1(O·(4-/1-imidaaz0y1/-butyryl)-fencthiazin, t. t. 102 až 104 °C
11. --chlcr-10-(--/1-imidazzCy1/-pocpicnУ-)-iencthiazin, hldrophtarLd t. t. 232 až 234 °C (rozklad)
12. 2-bi^c^m-1—-(3-/1 -imidazzOyl/-prppipnrl)-fenpthiazinJ hyd^oM-prid t. t. 228 až 230 °C
13· ^mety^Li-^^-/1-imiddazoyl/-prρpiprny)-fenpthiazin, tydrooyQorid t. t. 230 °C (rozklad)
14. --meeyll-^O-/1-imiddazpyl/-prppiprnl)-fenpthiazin, tydrpc^or^ t. t., 228 až 231 °C (rozklad) 15· 2-trifkomety!-10-/1-imL.dazPcyl-apeeyl/-fencthiazin> tydrzctoorid t. t. 178 až 180 °C
16. 2-trif1pormetlL-10-(-o/1-Limidazplyl/-prcpLcnУ-)-fenothLazin t. t. 126 až 128 °C
17· 2-kyían-0-(3--1o-LmiLldazlyl/-propipcnl)-ienothiazinJ t. t. 260 až 263 °C
18. 2-metcэqr-10--3-/1-imidaazCll/-·pocpicnyl)ieencthiazin , tyrdrcchlcrid t . t . 233 až 255 Cq 19· --mθeopy-10-(3-/1oimiddaoZpl/-ppooiopnlL-ienothiazin t. t· 148 až 150 °C
20. 2-ace·tyl-10-(--/1-imidazclll/-przpionll)-tencthiazin, t . t . 1C6 až 108 C
Příklad 11
Ke směsi 35,6 g 2-chtcr-10-(--/1-imidazzCyl/-pocpicn1l)~encthiazinh, 8,2 g silkaegeLu, 8,2 ml vod1 a 850 ml metyléncWorMu se nechá přikapat během 1 hodin1 při 10 °C rozt^ 14 g SO2CI2 v 65 ^l mθey1ánchhoridut Míchá se ještě 2 hodiny při 10 °C, přikape se 100 ml vody a zalkalLzuje se přídavkem h^<^IO^ť^e^uhhlěLtan^u sodného. Po obvyklém zpracování se získá 2-chlor-10-(-“/1-imidazzCl1/-pocpiclnг1)“i‘encthiazin-5-cxid, teplota tání 148 až 149 °C.
Příklad 12 až 26
Analogicky podle příkladu 11 se získá oxidací příslušných fenothiazinů:
12. 10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid t. t. 152 až 153 °C
13. 2-fluor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, fumarát t. t. 95 až 97 °C
14. 3-fluor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, hydrochlorid t. t. 231 až 233 °C
15. 2-chlor-10-/1-imidazolyl-acetyl/-fenothiazin-5-oxid t. t. 162 až 163 °C
16. 2-chlor-10-(3-/2-metyl-1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, hydrochlorid
t. t. 222 až 223 °C
17. 2-chlor-10-(3-/1-pyrazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, t. t. 156 až 157 °C
18. 2-chlor-10-(3-/1-benzimidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxidt t. t. 196 až 197 °C
19. 3-chlor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, hydrochlorid t. t. 212 až 215 °C (rozklad)
20. 2-metyl-10-(3-/1-imldazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, hydrochlorid t. t. 210 až 212 °C
21. 3-metyl-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, hydrochlorid t. t. 224 až 226 °C (rozklad)
22. 2-trifluormetyl-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, fumarát t. t. 140 stupňů C (rozklad)
23* 2-kyan-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid t. t. 127 až 129 °C, hydrochlorid t. t. 208 až 210 °C (rozklad)
24. 2-metoxy-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, fumarát t. t. 90 až 94 °C
25. 3-metoxy-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, fumarát t. t. 89 až 92 °C
26. 2-acetyl-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxid, fumarát t. t. 159 až 162 stupňů C (rozklad)
Příklad 27
Směs 1 g 2-chlor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-feno thi ’.nu, 8 ml 30% peroxidu vodíku a 40 ml kyseliny octové se míchá 3 hodiny při 45 °C, zprac se běžným způsobem a izoluje se produkt.
Příklad 28 až 30
Analogicky podle příkladu 27 se získá oxidací příslušných fenothiazinů:
28. 2-chlor-10-(3-/2-metyl-1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5,5-dioxid, hydrochlorid t. t. 224 °C (rozklad)
29. 2-kyan-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5,5-dioxid, t. t. 139 až 142 °C (rozklad), hydrochlorid t. t. 220 °C (slinutí od 215 °C)
30. 3-metoxy-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5,5-dioxid, hydrochlorid
t. t. 125 °C (rozklad)
Příklad 31 až 48
Analogicky podle příkladu 1 se získají z příslušných 10-/chlor-acyl/- nebo 10-/brom-acyl/-fenothiazin-5-oxidů nebo příslušných 10-/chlor-acyl/- nebo 10-/brom-acyl/-fenothiazin-5,5-dioxidů reakcí s příslušnými bázemi vzorce III sulfoxidy popsané v příkladech 12 až 26 nebo sulfony popsané v příkladech 27 až 30.
Příklad 49
Směs 1 g 2-chlor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5-oxidu, 4 ml 30% peroxidu vodíku a 40 ml kyseliny octové se míchá 3 hodiny při 45 °C, obvykle se zpracuje a získá se 2-chlor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5,5-dioxid, teplota tání 134 až 135 °C (rozklad), hydrochlorid teplota tání 200 až 201 °C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce 1.
Příklad A: Tablety
Směs 1 kg 2-chlor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5l5-dioxidu, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuřičného škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, aby každá tableta obsahovala 10 mg účinné látky.
Příklad B: Dražé
Analogicky podle příkladu A se vylisují tablety, které se potom potáhnou obvyklým způsobem povlakem ze sacharozy, talku, pšeničného škrobu, tragantu a barviva.
Příklad C: Kapsle kg 2-chlor-10-(3-/1-imidazolyl/-propionyl)-fenothiazin-5,5-dioxidu se plní obvyklým způsobem do tvrdých želatinových kapslí, takže každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Analogicky se získají tablety, dražé a kapsle, které obsahují jednu nebo více ostatních účinných látek vzorce I a/nebo jejich fyziologicky nezávadných edičních solí s kyselinou.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy fenothiazinových derivátů obecného vzorce I kdeR znamená vodík, fluor, chlor, brom, CH^, CFj, CN, CHjO nebo CH^CO, (I)CO-(CH2)„-Z
Ϊ znamená síru, SO nebo SO2 z znamená 1-imidazooyl, 2-meeyl-1-imidazzoyl, 1-pjy*azzoyl nebo 1-benzimidazzoyl a n znamená 1, 2 nebo 3 a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat fenothiazinový derivát obecného vzorce IIPhe-0&-(CH2)n-X (II) kdePhe znamená zbytek vzorceX znamená chlor, brom, jod, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esteriiioov?niou ·-í'·' hydroxylovou skupinu a R, Y a n mají výše uvedený význam, s bází obecného vzorce IIIH-Z (III) kdeZ má výše uvedený význam, a případně se oxiduje získaný fenothiazin vzorce I, kde Ϊ znamená S působením oxidačních činidel na sulfoxid nebo sulfon . vzorce I, kde Y znamená SO nebo SO2 nebo získaný sulfoxid vzorce 1, kde Y.znamená SO na sulfon vzorce I, kde Y znamená SO2 a/nebo se získaná báze vzorce I přemění působením kyseliny na fyziologicky nezávadnou sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792917650 DE2917650A1 (de) | 1979-05-02 | 1979-05-02 | Phenothiazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS222690B2 true CS222690B2 (en) | 1983-07-29 |
Family
ID=6069737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803043A CS222690B2 (en) | 1979-05-02 | 1980-04-30 | Method of preparation of the phenothiazon derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289768A (cs) |
| EP (1) | EP0018542B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55147280A (cs) |
| AR (1) | AR227640A1 (cs) |
| AT (1) | ATE2673T1 (cs) |
| AU (1) | AU533392B2 (cs) |
| CA (1) | CA1135263A (cs) |
| CS (1) | CS222690B2 (cs) |
| DD (1) | DD151063A5 (cs) |
| DE (2) | DE2917650A1 (cs) |
| ES (1) | ES8200364A1 (cs) |
| FI (1) | FI801397A (cs) |
| HU (1) | HU181702B (cs) |
| IE (1) | IE50177B1 (cs) |
| IL (1) | IL59972A (cs) |
| NO (1) | NO801255L (cs) |
| PL (1) | PL122711B2 (cs) |
| SU (1) | SU867309A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA802629B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112358475B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-09-06 | 西北师范大学 | 一种苯并吡喃鎓-吩噻嗪衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2591679A (en) * | 1952-04-08 | Aminoalkanoyl phenothiazine deriv | ||
| FR1488281A (fr) * | 1966-03-29 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Benzimidazoles portant un substituant dérivé de la phénothiazine |
-
1979
- 1979-05-02 DE DE19792917650 patent/DE2917650A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-04-16 EP EP80102033A patent/EP0018542B1/de not_active Expired
- 1980-04-16 AT AT80102033T patent/ATE2673T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-16 DE DE8080102033T patent/DE3062170D1/de not_active Expired
- 1980-04-23 AR AR280772A patent/AR227640A1/es active
- 1980-04-28 CA CA000350776A patent/CA1135263A/en not_active Expired
- 1980-04-30 ES ES491048A patent/ES8200364A1/es not_active Expired
- 1980-04-30 JP JP5641080A patent/JPS55147280A/ja active Pending
- 1980-04-30 SU SU802914446A patent/SU867309A3/ru active
- 1980-04-30 CS CS803043A patent/CS222690B2/cs unknown
- 1980-04-30 PL PL1980223898A patent/PL122711B2/pl unknown
- 1980-04-30 HU HU801071A patent/HU181702B/hu unknown
- 1980-04-30 DD DD80220806A patent/DD151063A5/de unknown
- 1980-04-30 FI FI801397A patent/FI801397A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-30 NO NO801255A patent/NO801255L/no unknown
- 1980-05-01 ZA ZA00802629A patent/ZA802629B/xx unknown
- 1980-05-01 IE IE886/80A patent/IE50177B1/en unknown
- 1980-05-01 IL IL59972A patent/IL59972A/xx unknown
- 1980-05-01 AU AU57972/80A patent/AU533392B2/en not_active Ceased
- 1980-05-02 US US06/145,652 patent/US4289768A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5797280A (en) | 1980-11-06 |
| ZA802629B (en) | 1981-05-27 |
| JPS55147280A (en) | 1980-11-17 |
| IL59972A (en) | 1983-10-31 |
| AR227640A1 (es) | 1982-11-30 |
| NO801255L (no) | 1980-11-03 |
| IL59972A0 (en) | 1980-07-31 |
| FI801397A (fi) | 1980-11-03 |
| AU533392B2 (en) | 1983-11-24 |
| ATE2673T1 (de) | 1986-03-15 |
| EP0018542A1 (de) | 1980-11-12 |
| CA1135263A (en) | 1982-11-09 |
| HU181702B (en) | 1983-11-28 |
| PL223898A2 (cs) | 1981-02-13 |
| ES491048A0 (es) | 1981-11-01 |
| SU867309A3 (ru) | 1981-09-23 |
| DE2917650A1 (de) | 1980-11-13 |
| DE3062170D1 (en) | 1983-04-07 |
| ES8200364A1 (es) | 1981-11-01 |
| DD151063A5 (de) | 1981-09-30 |
| IE50177B1 (en) | 1986-03-05 |
| EP0018542B1 (de) | 1983-03-02 |
| US4289768A (en) | 1981-09-15 |
| PL122711B2 (en) | 1982-08-31 |
| IE800886L (en) | 1980-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162237B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| US4914099A (en) | Hydantoin derivatives as aldose reductase inhibitors | |
| EP0234690B1 (en) | Sulfoxide derivatives and their preparation | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| US5082943A (en) | Novel imidazole derivatives | |
| US5504089A (en) | 2-hydroxyalkyl-benzimidazoles, -quinazolines and -benzothiazoles as potassium channel agonists | |
| EP0355827B1 (en) | Hydantoin derivatives | |
| CS222690B2 (en) | Method of preparation of the phenothiazon derivatives | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| JPS63183577A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| US5180836A (en) | Imidazole derivatives | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
| JPH0420916B2 (cs) | ||
| JPH0615539B2 (ja) | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物 | |
| KR790001578B1 (ko) | 벤즈이미다졸류의 제조 방법 | |
| JPH0249792A (ja) | スルフェンアミド誘導体 | |
| JP2003267870A (ja) | 肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| HU193072B (en) | Process for preparing new 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridinone derivatives | |
| KR810001978B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2티아지노 [5, 6-b]인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의제조 방법 | |
| JPH09278761A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製法 | |
| JPS59193876A (ja) | イミノスルホンアミド誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する糖尿病用剤 | |
| JP2003335670A (ja) | 癒着防止剤 |