JP2003335670A - 癒着防止剤 - Google Patents
癒着防止剤Info
- Publication number
- JP2003335670A JP2003335670A JP2003070126A JP2003070126A JP2003335670A JP 2003335670 A JP2003335670 A JP 2003335670A JP 2003070126 A JP2003070126 A JP 2003070126A JP 2003070126 A JP2003070126 A JP 2003070126A JP 2003335670 A JP2003335670 A JP 2003335670A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- methylbenzo
- adhesion
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】手術後の癒着を防止して、患者の日常生活の質
を高めるため、副作用がなく安全であり、有効な癒着防
止剤を提供すること。 【解決手段】特定構造のＮ置換ベンゾチオフェンスルホ
ンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成
分とする。
を高めるため、副作用がなく安全であり、有効な癒着防
止剤を提供すること。 【解決手段】特定構造のＮ置換ベンゾチオフェンスルホ
ンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成
分とする。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なキマーゼ阻
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする癒着
防止剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】ヒトを含む哺乳動物の体内での組織癒着
は、消化器科、循環器科、整形外科、婦人科、眼科など
での外科手術の後に生じ、術後患者への痛みを伴うとと
もに、予後に大きな影響を与えるものである。例えば、
開腹手術の場合、術後に腹腔内臓器、すなわち腹壁、腸
管などが相互に癒着する現象が生じ、腸閉塞の原因とも
なり、再手術が必要となる症例もある。婦人科領域で
は、感染症や骨盤内手術を行った患者に術後癒着が発生
し、卵管閉塞による不妊の原因となることがある。心臓
外科の領域においても、癒着により再手術が制約される
場合や再手術時の出血が問題となることがある。眼科領
域では、器質的な癒着や術後癒着が発生すると眼圧コン
トロール不全を含め、Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｖｉｓｉ
ｏｎの維持が困難になる。 【０００３】術後の癒着防止法として、種々の薬剤や特
殊な膜を用いる試みがなされている。癒着を防止する薬
剤としては、創面被覆作用を有する高分子多糖類、例え
ばアルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム、高分子デキストラン及びヒアルロン酸ナトリウムが
挙げられ、卵管整形術後の癒着防止剤として、デキサメ
タゾン、トリアムシノロンアセトニドなどの糖質コルチ
コイドが使用されている。膜状物としては、ゼラチンを
用いたフィルム又はスポンジ（ゼルフィルム、ゼルフォ
ーム（登録商標））、ポリテトラフルオロエチレンのシ
ート（ゴアテックス（登録商標））、カルボキシメチル
セルロースなどで修飾したヒアルロン酸のシート（セプ
ラフィルム（登録商標））が使用されている。しかし、
いずれの薬剤等も効果の面で十分とはいえないのが現状
である。 【０００４】一方、キマーゼは、肥満細胞顆粒中に存在
するセリンプロテアーゼの一種であるが、肥満細胞の脱
顆粒により分泌され、心臓、血管、皮膚などにおいて長
期に酵素活性を発揮して様々な生体反応に関与している
ことが知られている。キマーゼが心臓や血管などで、ア
ンギオテンシンＩＩ（以下、ＡｎｇＩＩという）の産生
に関与しているといわれ（非特許文献１）、さらに心臓
や血管で産生されるＡｎｇＩＩ量の７〜８割がキマーゼ
によるものであること（非特許文献２）が示されたこと
から、キマーゼ阻害剤は、ＡｎｇＩＩ産生の異常亢進に
起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として期待
されている。また、キマーゼは、肥満細胞の脱顆粒促
進、インターロイキン−１βの活性化、マトリックスメ
タロプロテアーゼの活性化などの多様な作用を有してい
ることから、様々な炎症性アレルギー疾患においてキマ
ーゼが新たな役割を果たしている可能性が示唆されてい
る。なお、最近になって、キマーゼ阻害剤であるペプチ
ドＳｕｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＰｈｅP（ＯＰｈ）2が、ハ
ムスター癒着モデルで子宮擦過後の臓器の癒着を抑制し
たこと（非特許文献３）、及びイヌ繊維柱帯切除モデル
で濾過胞部の癒着を抑制したこと（非特許文献４）が報
告されている。また、キナゾリン誘導体であるキマーゼ
阻害剤が細胞外基質代謝異常の改善により、外科手術後
の癒着防止に利用できることが示唆されている（特許文
献１）。 【０００５】 【非特許文献１】「サーキュレーション・リサーチ（Ci
rculation Research)」、（米国）、アメリカン・ハー
ト・アソシエイション(American Heart Association)、
１９９０年、第６６巻、ｐ．８８３ 【非特許文献２】「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー（The Journal of biological chem
istry）」、（米国）、アメリカン・ソサイアティ・フ
ォー・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バ
イオロジー(American Society for Biochemistry and M
olecular Biology)、１９９０年、第２６５巻、ｐ．２
２３４８ 【非特許文献３】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー（European journal of pharmacolog
y)」、（オランダ）、エルゼヴィア・サイエンス(Elsev
ier Scince)、２００２年、第４３５巻、ｐ．２６５ 【非特許文献４】日本眼科学会雑誌、２００２年、第１
０６巻（臨時増刊号）、ｐ．１３１ 【特許文献１】国際公開第０１／６２２９２号パンフレ
ット 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、手術後の癒
着を防止して、患者の日常生活の質を高めるため、副作
用がなく安全であり、有効な癒着防止剤を提供すること
を目的とする。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規なキマーゼ阻
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体又はその薬学的に許容しうる塩が、手術後に惹起され
る癒着を防止することを見出し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 【０００８】 【化５】 【０００９】［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を、Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ3及び
Ｒ4はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベ
ンゾイル基、炭素数１〜４のアシル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、
ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ6（式中、Ｒ6は水素原子、低級
アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又
は−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は水素原
子又は低級アルキル基を示す）を示す）、 【００１０】 【化６】 【００１１】で表される基（式中、Ｒ7は前記と同義で
ある）、 【化７】 【００１２】で表される基（式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞ
れ異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す）、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基又は 【００１３】 【化８】 【００１４】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基（ただし、環上の水素原子は、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい。）
を示す（ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水素原子ではな
い）。Ｒ5は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アル
キル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェン
スルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有することを特徴とする癒着防止剤に
関するものである。 【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換ベ
ンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に
許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を有
する新規なキマーゼ阻害剤であり、本発明において新た
に癒着防止剤として有用であることを見出した。 【００１６】 【発明の実施の形態】Ｒ1のハロゲン原子としては、例
えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が
挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好まし
い。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の低級アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチ
ル基又はエチル基が好ましい。 【００１７】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかで
もメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、
エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロ
パンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンス
ルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基又はｔｅｒｔ
−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスル
ホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。 【００１８】Ｒ3及びＲ4の炭素数１〜４個のアシル基と
しては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかで
もアセチル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の低級アル
コキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基
が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ま
しい。Ｒ3及びＲ4の低級アルコキシカルボニルメチルチ
オアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセ
チル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、
イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブト
キシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニルメチルチオアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメ
トキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。 【００１９】Ｒ3及びＲ4が−ＣＯＮＨＲ6である場合、
Ｒ6の低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポ
キシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル
基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキ
シカルボニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメ
チル基、エトキシカルボニルメチル基又はイソプロポキ
シカルボニルメチル基が好ましい。Ｒ3及びＲ4のヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド
ロキシブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状
のものが挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基又はヒ
ドロキシエチル基が好ましい。Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ニルスルファニル基としては、例えばメチルスルファニ
ル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル
基、ブチルスルファニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状
又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメチルスルファ
ニル基又はエチルスルファニル基が好ましい。Ｒ8及び
Ｒ9の低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメ
タンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパン
スルフィニル基、ブタンスルフィニル基等の炭素数１〜
４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメ
タンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が好まし
い。 【００２０】 【化９】 【００２１】で表される基としては、例えばビニル基、
メチルスルファニルビニル基、メタンスルフィニルビニ
ル基又は２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファ
ニルビニル基が好ましい。 【００２２】 【化１０】 【００２３】の環上の水素原子を置換していてもよい低
級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級ア
ルコキシカルボニル基の意義は、前記と同様である。ま
た、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基とは、前記の低級アルキル基のほかに、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された低級ア
ルキル基をいい、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジ
クロロメチル基、１−クロロエチル基などが挙げられ
る。 【００２４】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
は、複素環上にそれぞれ異なってもよく、１又は２個置
換することができる。 【００２５】 【化１１】 【００２６】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基は、例えば、 【００２７】 【化１２】 が挙げられる。 【００２８】環上の水素原子が、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はカルボキシル基で置換されていてもよい、 【００２９】 【化１３】 【００３０】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基の具体例としては、 【００３１】 【化１４】 【００３２】が好ましく、またこれらの置換基はＲ4と
して置換されていることが好ましい。また、このとき、
Ｒ3がメタンスルホニル基であり、Ｒ5が水素原子である
ことが、さらに好ましい。 【００３３】なお、具体的な化合物の例としては、メチ
ル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル
ベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３
−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプ
ロピル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２
−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４
−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、エチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ４−
（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタ
ンスルホニルベンゾエート、メチル４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト、ジメチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）イソフタレ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メト
キシベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−ニトロベンゾエート、エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタン
スルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチ
ル−２−ニトロフェニル）アミド、５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド、５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メ
チル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、メチル ４−（５−メチル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸
（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、メチル ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベン
ゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
メチルエステル、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸メチルエステル、２−［４−（５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−
４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
二ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸二ナトリウム塩、５−フルオロ−Ｎ−（２−メ
タンスルホニル−４−オキサゾール−５−イルフェニ
ル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン
酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メ
チルエステル、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロ
キシメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホ
ニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）
フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスル
ホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニ
ル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニ
ル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル
−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４
−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）−２−メ
タンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルオキサゾー
ル−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メ
チルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フ
ルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４，５−
ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５
−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−
メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−
フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）
−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−
ビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミドが挙げられる。 【００３４】次に、本発明のＮ置換ベンゾチオフェンス
ルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製
造法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造
することができる。 【００３５】 【化１５】 【００３６】すなわち、化合物（ＩＩＩ）で示されるア
ミンをジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ
と略す）、アセトン、ジメチルホルムアミド（以下、Ｄ
ＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ
と略す）、クロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合
溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナト
リウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７
−エン（以下、ＤＢＵと略す）等の塩基存在下、スルホ
ニルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより製造する
ことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低
級アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ
4が、 【００３７】 【化１６】 【００３８】である場合（式中、Ａは一般式（Ｉ）と同
義であり、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル
基を示す）には、下記に示す製造法によって製造するこ
ともできる。この場合、Ｒ11が水素原子以外の置換基を
有する化合物の場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下
記に示す反応式で説明される製造法によって製造するこ
ともできる。 【００３９】 【化１７】 【００４０】すなわち、文献既知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，２０１７（１９９７））に従い４−
クロロ安息香酸から合成した化合物（IV）で示されるア
ミン（式中、Ｒ12及びＲ13は低級アルキル基を示す）を
ジオキサン、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ク
ロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合溶媒中、−１
０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミ
ド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等
の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）と反応さ
せ、化合物（V）を得た（工程Ｂ）後、エステル加水分
解により化合物（VI）を得る（工程Ｃ）。次に、化合物
（VI）と一般式（VII）で示されるアミン（Ｒ14は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ15は低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示す）をトリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、Ｎ，
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ
と略す）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す）等の縮合剤
を用いて反応させ化合物（VIII）を得た（工程Ｄ）後、
オキシ塩化リン又は五硫化二リンを用いて化合物（Ｉ
ａ）を得る（工程Ｅ）ことにより製造することができ
る。 【００４１】さらに、Ｒ11が水素原子である化合物の場
合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で
説明される製造法によって製造することもできる。 【００４２】 【化１８】 【００４３】すなわち、化合物（VＩ）とセリンエステ
ル塩酸塩、システインエステル塩酸塩又はＳ−トリチル
システインエステル等をトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、ＥＤＣ等の
縮合剤を用いて反応させて得た化合物（IＸ）（式中、
Ｒ16はトリチル基等の保護基を有してもよいヒドロキシ
メチル基又はメルカプトメチル基等を表し、Ｒ17は低級
アルキル基を示す）を、文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３３，９０７（１９９
２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７
３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４４９４（１９
９３）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，１１６５（２００
０）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４
２，４１７１（２００１））に従って化合物（Ｉｂ）を
得る（工程Ｆ及びＧ）。さらにエステル基の還元により
ヒドロキシメチル基に変換することにより化合物（Ｉ
ｃ）を製造することができる（工程Ｈ）。また、化合物
（Ｉｃ）をハロゲン化することにより化合物（Ｉｄ）
（Ｒ18はハロゲン原子を示す）を製造することができ
（工程Ｉ）、さらに化合物（Ｉｄ）のハロゲン原子の還
元によりメチル基に変換することにより化合物（Ｉｅ）
を製造することができる（工程Ｊ）。なお、化合物（Ｉ
ｂ）をエステル加水分解することにより化合物（Ｉｆ）
を製造することができる（工程Ｋ）。 【００４４】 【化１９】 【００４５】また、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級
アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００４６】 【化２０】 【００４７】である場合（Ｒ19及びＲ20はそれぞれ異な
っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は
カルボキシル基を示す）には、一般式（Ｉ）の化合物
は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造
することもできる。 【００４８】 【化２１】 【００４９】すなわち、化合物（ＸI）（式中、Ｒ12は
前記と同義である）から、文献既知の方法（特開２００
０−２５６２６２号）に従い化合物（XII）（式中、Ｒ
21はハロゲン原子を示す）を得る（工程Ｌ）。さらにチ
オアセトアミド又はホルムアミドにより閉環させること
により化合物（Ｉｇ）を製造することができる（工程
Ｍ）。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級アルキ
ルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００５０】 【化２２】 【００５１】である場合には、下記に示す反応式で説明
される製造法によって製造することができる。 【００５２】 【化２３】 【００５３】すなわち、化合物（V）（式中、Ｒ12は前
記と同義である）のエステル基を還元し、続いて酸化す
ることによりアルデヒド基に変換した化合物（XIV）を
得（工程Ｎ、Ｏ）、文献既知の方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，２０１３（１９７９））
に従い化合物（Ｉｈ）を製造することができる（工程
Ｐ）。 【００５４】このようにして生成された一般式（Ｉ）の
化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用
的手段により単離精製することができる。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、常法により薬学的に許容しうる酸
又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機
酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ト
シル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属との塩に導くことができる。 【００５５】一般式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子
に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明に
は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異
性体の混合物が含まれる。また、一般式（Ｉ）の化合物
には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式（Ｉ）
の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。一般
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に投与することができる。投与のため
の剤形は、薬学的に許容される添加剤としては、賦形
剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散
剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の
方法により製剤化することができる。 【００５６】経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経
口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤
を配合し、公知の方法に従って製造することができる。
このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトー
ル、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤等が用いられる。 【００５７】非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局
所投与剤等として投与することができる。注射剤として
は、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これ
らの注射剤は例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学
的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁するこ
とにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等
張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウ
ム等の緩衝剤、溶解補助剤等を配合してもよい。また、
用時溶解型（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすること
ができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を
添加して、通常の方法で製造することができる。 【００５８】直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられ
る。坐剤は例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的
に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶
解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。
また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与
製剤とすることもできる。局所投与製剤は液剤、点眼
剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が
挙げられる。液剤は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬
学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増
粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造す
ることができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒア
ルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸
ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用い
ることができる。点眼剤は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張
化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。ク
リーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流
動パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）、
マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル
製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラ
ゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロース
エーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースなど）、ペクチン誘導体、ポリアクリレ
ート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールおよ
びポリビニルピロリドンなどを用いて製造することがで
きる。スプレー剤は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬
学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、ス
プレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする
場合は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し
うる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形
剤と混合して製造することができる。また、一般式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、ゼラ
チンスポンジ、ヒアルロン酸等のシートなどに溶液とし
て含ませて投与することもでき、また、予めコーティン
グして投与することもできる。 【００５９】一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容しうる塩の成人１日当たりの投与量は、経口投与の場
合には、約１０μｇから１ｇが適切であり、約１００μ
ｇから１００mgが好ましい。注射剤として投与する場合
には、経口投与の１０分の１量から２分の１量を投与す
ればよい。また、手術部に直接局所投与する場合には、
１ngから１ｇを投与すればよい。これらの投与量は、患
者の手術の状況や体重、年齢等により適宜増減すること
が可能である。一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容しうる塩の毒性は低く、６週齢の雄性ラットに対す
る経口投与（単回、３００mg／kg）後３日間の観察で、
特記すべき毒性所見はなく、これらの化合物の安全性は
高いと判断される。 【００６０】 【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 【００６１】［参考例１］［４−（５−フルオロ−３−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸 化合物１７ ２４．８ｇをメタノール５００mLに溶解
し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５０mLを加えた。加
熱還流下３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣に水を加えエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた残渣をエーテル洗浄し、無色粉末
として標題化合物１４．３ｇを得た。 融点：290℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.66（3H,s）,3.05（3H,s）,6.76
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
75（1H,dd,J=4.6,9.0Hz）,7.82（1H,d,J=8.8Hz）,8.17
（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.49（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）:3239,2925,1687,1609,1501,1442,142
1,1400,1356,1287,1161 cm-1. 【００６２】［参考例２］（２Ｓ）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニルカル
ボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩３．７８ｇをジクロ
ロメタン１００mLに懸濁し、０℃にてトリエチルアミン
３．８mLを加えた。ここに、参考例１の化合物１０．０
ｇのジクロロメタン懸濁液１００mLを加えた。同温にて
５分間撹拌後、ＥＤＣ塩酸塩５．１９ｇを加え、室温に
て１９時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止
した後、ジクロロメタン層を分離し、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣に酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液（１：
１）を加え水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をメタノールにて洗浄し、無色粉末として標題化合
物９．２２ｇを得た。 融点：162−163℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.49 (3H, d, J=7.3Hz）, 2.69 (3
H, s）, 3.07 (3H, s）,3.79 (3H, s）, 4.74 (1H,dq,J
=7.3,7.3Hz）, 6.96 (1H,d,J=7.3Hz）, 7.28 (1H,ddd,J
=2.4,8.6,8.8Hz）,7.47 (1H,dd,J=2.4, 9.2Hz）, 7.77
(1H,dd,J=4.7,8.8Hz）, 7.81 (1H,d,J=8.7Hz）, 7.89
(1H,dd,J=2.0,8.7Hz）, 8.25 (1H,d,J=2.0Hz）, 9.71
(1H,s）. IR νmax（KBr）:3323,3222,3068,3003,2924,1737,163
6,1607,1496,1306,1165,924 cm-1. 【００６３】［参考例３］４−（５−フルオロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−メタンスルホニルベンズアルデヒド 化合物７５ ８３０mgを酢酸エチル２５mLに溶解し、活
性二酸化マンガン４．１５ｇを加え、室温で５時間攪拌
した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過を
行い、二酸化マンガンを除去した。溶媒留去し、無色粉
末として標題化合物６９６mgを得た。 融点：167-170℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.70（3H,s）, 3.10（3H, s）,
7.31(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.48（1H, dd, J=
2.4, 9.0Hz）, 7.78（1H, dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.96（1
H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.36
(1H, d, J=2.1Hz),9.90(1H, s), 9.92(1H, s). IR νmax（KBr） : 3260,1694,1602,1496,1308,1164,91
2 cm-1. 【００６４】［製造例１］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
１）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト９８５ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ３ｍＬの混合
溶媒に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１７０ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０
℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン１．２８ｇを加え、室温にて１
時間撹拌した。さらに室温にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）１５０ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌し
た。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物９１１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.74（1H,d,J=8.
6Hz）,7.89（1H,d,J=2.1Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.84
（1H,s）. IR νmax（KBr）:3217,1720,1608,1504,1442,1392,130
8,1165,1119 cm-1. 【００６５】［製造例２］エチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
２）の合成 製造例１と同様にしてエチル ４−アミノ−３−メタン
スルホニルベンゾエート５５９ｍｇから無色粉末として
標題化合物５２９ｍｇを得た。 融点：167−169℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.36（3H,t,J=7.1Hz）,2.70（3H,
s）,3.06（3H,s）,4.36（2H,q,J=7.1Hz）,7.47（1H,dd,
J=2.0,8.8Hz）,7.74（1H,d,J=8.8Hz）,7.78（1H,d,J=2.
0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8H
z）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3224,2985,1716,1608,1500,1358,130
0,1142 cm-1. 【００６６】［製造例３］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
（化合物３）の合成 製造例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−
３−メタンスルホニルベンゾエート１２８ｍｇから無色
粉末として標題化合物１４８ｍｇを得た。 融点：236-238℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.54（9H,s）,2.52（3H,s）,3.28
（3H,s）,7.55-7.80（4H,m）,8.00（1H,s）,8.25-8.30
（1H,m）. IR νmax（KBr） :3467,2974,2327,1705,1662,1597,147
7,1396,1296,1130,1099cm-1. 【００６７】［製造例４］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート（化合物
４）の合成 製造例１と同様にしてメチル ４−アミノ−３−エタン
スルホニルベンゾエート７６ｍｇから無色粉末として標
題化合物８０ｍｇを得た。 融点：172-173℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.27（3H,t,J=7.3Hz）,2.74（3H,
s）,3.24（2H,q,J=7.3Hz）,3.77（3H,s）,7.20-7.31（2
H,m）,7.43-7.56（3H,m）,8.31（1H,s）. IR νmax（KBr）:3482,3217,2931,1709,1597,1481,143
9,1284,1126 cm-1. 【００６８】［製造例５］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト（化合物５）の合成 メチル ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチ
ルベンゾエート１３５ｍｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍ
ｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−ク
ロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌後、
５時間加熱還流した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）、水素化
ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇ及び５−クロロ−
２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン５０ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。原料消
失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：２）にて精製し、無色粉末として標
題化合物１０２ｍｇを得た。 融点：205−207℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.65（3H,s）,2.71（3H,s）,3.04
（3H,s）,3.87（3H,s）,7.49（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
68（1H,s）,7.77（1H,d,J=8.6Hz）,7.80（1H,d, J=2.0H
z）,8.42（1H,s）,9.73（1H,s）. IR νmax（KBr）:3259,1728,1604,1554,1504,1439,138
5,1354,1300,1257,1157,1092 cm-1. 【００６９】［製造例６］ジメチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）イソフタレート（化合物６）の合成 ジメチル ４−アミノイソフタレート１１５ｍｇをＴＨ
Ｆ８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（油状、６０％）
２２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した後、同温に
て５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて３０分
間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（油状、６０％）
２６ｍｇを加え、６時間加熱還流した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして
標題化合物６２ｍｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.64（3H,s）,3.88（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.44（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,7.71（1H,d,J=8.
8Hz）,7.74（1H,d,J=2.0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
11（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.63（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3440,3140,2954,1724,1693,1608,150
0,1439,1331,1246,1165,1119 cm-1. 【００７０】［製造例７］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾエート（化合物７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート１２０
ｍｇ及び５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン１５０ｍｇをピリジン４ｍＬ
に溶解し、室温で１４時間攪拌した。原料消失を確認
後、０℃にて水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）に
て精製し、無色アモルファスとして標題化合物１１０ｍ
ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.55（3H,s）,3.79（3H,s）,3.86
（3H,s）,7.42（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=
2.0,8.6 Hz）,7.61（1H,d,J=2.0Hz）,7.62（1H,d,J=8.6
Hz）,7.68（1H,d,J=8.6Hz）,7.71（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3248,2951,1716,1601,1512,1439,135
0,1284,1242,1161,1115cm-1. 【００７１】［製造例８］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−ニトロベンゾエート（化合物８）の合成 製造例６と同様にしてメチル ４−アミノ−３−ニトロ
ベンゾエート１２２ｍｇから黄色粉末として標題化合物
１４６ｍｇを得た。 融点：164−165℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2,47（3H,s）,3.84（3H,s）,7.56
（1H,d,J=8.6Hz）,7.57（1H,brd,J=8.6Hz）,8.01（1H,
d,J=1.8Hz）,8.06（1H,d,J=8.6Hz）,8.07（1H,brd,J=8.
6Hz）,8.25（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3442,3237,3060,2949,1732,1621,153
5,1507,1440,1356,1297,1164,1106 cm-1. 【００７２】［製造例９］５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタ
ンスルホニルフェニル）アミド（化合物９）の合成 製造例６と同様にして２，４−ジメタンスルホニルアニ
リン２００ｍｇから無色粉末として標題化合物３６８ｍ
ｇを得た。 融点：176−178℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2,65（3H,s）,3.00（3H,s）,3.
07（3H,s）,7.44（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.71（1H,d,J=
8.6Hz）,7.76（1H,d,J=1.8Hz）,7.92（1H,d,J=8.8Hz）,
8.04（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.34（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3236,3020,1593,1489,1392,1354,130
4,1157 cm-1. 【００７３】［製造例１０］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−ニトロフェニル）アミド（化合物１０）の合成 製造例６と同様にして４−アセチル−２−ニトロアニリ
ン９６ｍｇから無色粉末として標題化合物５９ｍｇを得
た。 融点：130-131℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.58（3H,s）,2.69（3H,s）,7.46
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.73（1H,d,J=8.6Hz）,7.78（1
H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.8Hz）,8.16（1H,dd,J=
1.8,8.8 Hz）,8.74（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3745,3479,3363,3262,3089,2927,285
8,1689,1620,1531,1419,1354,1115,1080 cm-1. 【００７４】［製造例１１］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
１）の合成 ４−アミノ−３−メタンスルホニルアセトフェノン２４
１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ５ｍＬの混合溶媒に
溶解し、−７８℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１３６ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、−
７８℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン３５０ｍｇを加え、徐々に
昇温し、−１０℃にて１時間撹拌した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物
４２７ｍｇを得た。 融点：207-209℃1 H-NMR（CDCl3）: δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.07
（3H,s）,7.46（1H,dd,J=1.9,8.7Hz）,7.72-7.79（2H,
m）,7.86（1H,d,J=8.6Hz）,8.10（1H,d,J=8.6Hz）,8.40
（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）:3456,3236,3086,3005,2924,2854,167
0,1593,1489,1389,1354,1308,1261,1165,1130,1053 cm
-1. 【００７５】［製造例１２］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
２）の合成 製造例１１と同様にして４−アミノ−３−メタンスルホ
ニルベンゾフェノン９４ｍｇから無色粉末として標題化
合物６８ｍｇを得た。 融点：144-146℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.08（3H,s）,7.45-
7.50（3H,m）,7.58-7.62（2H,m）,7.68-7.71（4H,m）,
7.85（1H,d,J=8.6Hz）,7.97（1H,d,J=8.6Hz）,8.31（1
H,brs）. IR νmax（KBr）:3456,3248,3001,2927,2858,2256,170
9,1655,1597,1496,1450,1389,1350,1308,1161,1130,108
4 cm-1. 【００７６】［製造例１３］ ５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロ
キシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
（化合物１３）の合成 製造例１の化合物３０５ｍｇ をトルエン１０ｍＬ溶媒
に溶解し、−７８℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌのジ
イソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液２．２ｍ
Ｌを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃まで徐々に
昇温し１時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで希釈し、さらに酒石酸ナトリウ
ム，カリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物２３０
ｍｇを得た。 融点：183-184℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.83（1H,brs）,2.69（3H,s）,2.9
7（3H,s）,4.69（2H,d,J=5.7Hz）,7.47（1H,dd,J=2.1,
8.7Hz）,7.57（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.74（1H,d,J=9.3
Hz）,7.78（1H,d,J=9.3Hz）,7.79（1H,d,J=2.1Hz）,7.8
6（1H,d,J=2.1Hz）,9.49（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3563,3236,1612,1500,1392,1277,1142
cm-1. 【００７７】［製造例１４］エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート（化合物１４）の合成 ４−アミノ安息香酸エチルエステル６０ｍｇをピリジン
３ｍＬに溶解し、０℃にて５−クロロ−２−クロロスル
ホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１２３ｍｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。原料消失を確認後、２
ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）にて精製し、淡桃色粉末として標題化合物８０
ｍｇを得た。 融点：224−226℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.26（3H,t,J=7.1Hz）,2.50（3
H,s）,4.23（2H,q,J=7.1Hz）,7.27（2H,d,J=8.8Hz）,7.
57（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.84（2H,d,J=8.8Hz）,8.01
（1H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.6Hz）． IR νmax（KBr）：3213,1696,1608,1511,1347,1288,115
9 cm-1 . 【００７８】［製造例１５］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ルフェニル）アミド（化合物１５）の合成 製造例１４と同様にして４−ベンゾイルアニリン１２６
ｍｇから無色粉末として標題化合物１８７ｍｇを得た。 融点：198−200℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.56（3H,s）,7.22-7.26（2H,
m）,7.44-7.48（3H,m）,7.55-7.60（1H,m）,7.70-7.76
（6H,m）． IR νmax（KBr）：3213,2927,1724,1639,1589,1508,145
0,1408,1288,1234,1149cm-1 . 【００７９】［製造例１６］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンス
ルホニルフェニル）アミド（化合物１６）の合成 製造例１４と同様にして２−メタンスルホニルアニリン
１００ｍｇから無色粉末として標題化合物５２ｍｇを得
た。 融点：191-193℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.00（3H,s）,7.24-
7.29（1H,m）,7.35（1H,s）,7.74-7.80（2H,m）,7.46
（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.74-7.80（1H,m）,7.85（1H,d
d,J=1.5,7.9Hz）. IR νmax（KBr）:3467,3371,3228,3016,2927,2858,171
2,1624,1566,1485,1408,1288,1134,1026 cm-1. 【００８０】［製造例１７］メチル ４−（５−フルオ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合
物１７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１４．０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）６．１０ｇを加えた。
同温にて４０分間撹拌後、０℃にて５−フルオロ−２−
クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
１６．０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。原料消失
を確認後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチル
にて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に再結晶（酢
酸エチル／エーテル）にて精製し、無色粉末として標題
化合物２４．８ｇを得た。 融点：202−204℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.28（1H,ddd,J=2.6,8.7,8.9Hz）,7.46（1H,d
d,J=2.6,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）,7.87（1
H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,
d,J=2.0Hz）,9.83（1H,s）. IR νmax（KBr）:3182,1724,1604,1504,1442,1396,134
6,1303,1157 cm-1. 【００８１】［製造例１８］メチル ４−（５−メチル
−３−メチルベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物１
８）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１８３ｍｇをＴＨＦ８．０ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）９６ｍｇを加えた。同
温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−メチル−２−クロ
ロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２５
０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。原料消失を確
認後、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝３／１〜１／１）にて精製し、無色粉末と
して標題化合物１８１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）,2.70（3H,s）,3.02
（3H,s）,3.89（3H,s）,7.35（1H,dd,J=2.2,8.8Hz）,7.
60（1H,d,J=2.2Hz）,7.69（1H,d,J=8.8Hz）,7.88（1H,
d,J=8.8Hz）,8.18（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.50（1H,d,J
=1.8Hz）. IR νmax（KBr）:3460, 3178,3016,2927,2861,1724,160
4,1500,1439,1396,1300,1130,1061 cm-1. 【００８２】［製造例１９］５−フルオロ−３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
９）の合成 （４−アミノ−３−メタンスルホニル）アセトフェノン
６．３０ｇをＴＨＦ１６８ｍＬ及びＤＭＦ４２ｍＬの混
合溶媒に溶解し、−４０℃にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）４．７０ｇを加えた。同温にて１０分間撹
拌後、同温にて２−クロロスルホニル−５−フルオロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８．６０ｇを加え、
同温にて４時間撹拌した。原料消失を確認後、同温にて
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、濃塩酸に
てｐＨ１とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、残渣をクロロホルムにて希釈し、その溶液を
活性炭処理した後に溶媒留去し、得られた結晶をメタノ
ールで洗浄し、無色粉末として標題化合物１０．９ｇを
得た。 融点：174−175℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.08
（3H,s）,7.29（1H,ddd,J=2.5,8.8,8.8Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.5,8.8Hz）,7.77（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.84（1
H,d,J=8.6Hz）,8.12（1H,dd,J=2.2,8.6Hz）,8.42（1H,
d,J=2.2Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3243,3092,3006,2925,1672,1599,144
3,1392,1262,1130,1056,1029 cm-1. 【００８３】［製造例２０］メチル ４−（３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−
メタンスルホニルベンゾエート（化合物２０）の合成 ５％パラジウム／炭素６４０ｍｇをメタノール３０ｍＬ
及びジオキサン３０ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素雰囲
気下１０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にて化合物１
３３０ｍｇを加え、水素雰囲気下５気圧にて３日間撹
拌した。原料消失を確認後、反応液をろ過し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
２／１）にて精製し、無色粉末として標題化合物７０ｍ
ｇを得た。 融点：170−172℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.75（3H,s）,3.04（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.49（1H,dd,J=7.1,7.7Hz）,7.51（1H,dd,J=
7.1,7.7Hz）,7.83（2H,d,J=7.7Hz）,7.89（1H,d,J=8.8H
z）,8.20（1H,dd,J=2.0, 8.8Hz）,8.51（1H,d,J=2.0H
z）,9.82（1H,s）. IR νmax（KBr）:3209,1720,1604,1500,1442,1392,135
0,1308,1165,1122 cm-1. 【００８４】［製造例２１］（２S）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル（化合
物２１）の合成 参考例１の化合物 １４．３ｇをクロロホルム４５０ｍ
Ｌに溶解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩
７．５４ｇ及びEDC塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃
にてトリエチルアミン６．８０ｍLを加えた。同温にて
２時間撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応
を停止した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合
物１２．９ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.71（3H,s）,3.07（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.00（1H,dd,J=4.2,11.4Hz）,4.15（1H,dd,J=
5.4,11.4Hz）,4.85（1H,dd,J=4.2,5.4Hz）,7.33（1H,d
d,J=2.1,8.6Hz）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.79（1
H,dd,J=4.6,8.6Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.00（1H,d
d,J=2.1,8.8Hz）,8.32（1H,d,J=2.1Hz）,9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）:3401,1735,1655,1606,1510,1491,144
0,1353,1308,1164,1136cm-1. 【００８５】［製造例２２］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物２２）の合成 化合物２１ １２．９ｇをＴＨＦ１８０ｍＬに溶解し、
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８
巻，２６頁，１９７３年，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
８巻，４４９４頁，１９９３年）６．８０ｇを加え、６
０℃にて２時間撹拌した。原料消失を確認後、溶媒留去
し、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝９：１）にて精製し、無色アモルファ
スとして標題化合物９．９２ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.02（3H,s）,3.81
（3H,s）, 4.60（1H,dd,J=9.0,10.6Hz）,4.69（1H,dd,J
=7.9,9.0Hz）,4.93（1H,dd,J=7.9,10.6Hz）,7.29（1H,d
dd,J=2.1,8.8,8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,7.7
6（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.15
（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,8.43（1H,d,J=2.1Hz）,9.81（1
H,s）. IR νmax（KBr）:3226,1737,1647,1608,1498,1441,139
5,1355,1308,1248,1211,1164 cm-1. 【００８６】［製造例２３］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２３）の合
成 化合物２２ １．１０ｇをジクロロメタン（４０ｍＬ）
に溶解し、−２０℃にてブロモトリクロロメタン４９８
ｍｇを加えた。さらに同温にてＤＢＵ７００ｍｇを滴下
し、同温にて５分間攪拌後、０℃まで昇温し３．５時間
撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）
にて精製し、無色粉末として標題化合物５９７ｍｇを得
た。 融点：290−292℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.30（1H,ddd,J=2.4,8.7,8.7Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.4,9.0Hz）,7.77（1H,dd,J=4.8,9.0Hz）,7.94（1
H,d,J=9.0Hz）, 8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0H
z）,8.57（1H,d,J=2.1Hz）,9.78（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,1720,1618,1590,1518,1485,144
0,1355,1320,1303,1259,1162,1136 cm-1. 【００８７】［製造例２４］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸（化合物２４）の合成 化合物２３ ７．８５ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解
し、室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍL及
び水１５ｍLを加え、１５分間撹拌した。析出した結晶
を水９０ｍＬを加えることにより溶解し、同温にて１７
時間攪拌した。溶媒留去した後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩
酸４５ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した後、水洗
し、得られた粗結晶にＤＭＦ１００ｍＬを加え加熱還流
した。熱時ろ過した後、エタノール７０ｍＬを加え再結
晶した。得られた結晶をろ取し、エタノール、水で交互
に数回洗浄し、減圧下五酸化二リンにて乾燥し、無色粉
末として標題化合物５．７８ｇを得た。 融点：289−291℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.55（3H,s）,3.41（3H,s）,7.
44（1H,ddd,J=1.8,8.7,9.0Hz）,7.64（1H,d,J=8.4Hz）,
7.79（1H,dd,J=1.8,9.9Hz）,8.08（1H,dd,J=4.8,8.7H
z）,8.19（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,8.41（1H,d,J=1.8H
z）,8.84（1H,s）. IR νmax（KBr）：3232,1717,1690,1616,1487,1440,135
5,1313,1161,1140 cm-1. 【００８８】［製造例２５］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２５）の合成 二臭化銅４９５ｍｇをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶
解し、室温にてヘキサメチルテトラミン３１０ｍｇを加
えた。０℃にてDBU３３７ｍｇを滴下し、同温にて５分
間撹拌後、０℃にて化合物４７ ３００ｍｇを加え、室
温にて３時間攪拌した。原料消失を確認後、反応液に酢
酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水
溶液及び２５％アンモニア水溶液の１：１混合液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１１０
ｍｇを得た。 融点：237-239℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.70（3H,s）,3.05（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.47（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.74（1H,d,J=8.
7 Hz）,7.79（1H,d,J=2.1Hz）,7.93（1H,d,J=9.0Hz）,
8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0Hz）,8.56（1H,d,
J=2.1Hz）, 9.72（1H,brs）. IR νmax（KBr）： 3231,1744,1486,1317,1136 cm-1. 【００８９】［製造例２６］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸（化合物２６）の合成 製造例２４と同様の方法にて化合物２５ ７０ｍｇから
無色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。 融点：296-298℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.58（3H,s）,3.37（3H,s）,7.
55（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.62（1H,d,J=8.7Hz）,8.01
（1H,d,J=2.1Hz）,8.09（1H,d,J=8.4Hz）,8.12（1H,dd,
J=2.1,8.4Hz）,8.40（1H,d,J=2.1Hz）,8.83（1H,s）. IR νmax（KBr）：3221,2924,1701,1485,1311,1153 cm
-1. 【００９０】［製造例２７］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸ニナトリウム塩（化合物２７）の合
成 化合物２３ ２９０ｍｇをメタノール３０ｍＬに溶解
し、ナトリウムメトキシド７７ｍｇを加えた。室温にて
８時間撹拌後、エーテルを加え析出した結晶をろ取した
後、エーテル洗浄し、無色粉末として標題化合物３００
ｍｇを得た。 融点：341−343℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.49（3H,s）,3.42（3H,s）,7.
26（1H,ddd,J=2.4,8.8,9.0Hz）,7.40（1H,dd,J=9.0,9.0
Hz）,7.56（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）,7.89 (1H,dd,J=2.2,
9.0Hz),7.95（1H,d,J=9.0Hz）,8.19（1H,d,J=2.2Hz）. IR νmax（KBr）：3490,1609,1570,1523,1470,1441,140
0,1302,1280,1119 cm-1. 以下、製造例１と同様にして製造例２８〜４９の化合物
２８〜４９を合成した。 【００９１】 【表１】【００９２】 【表２】【００９３】［製造例５０］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾイルアミノ］酢酸（化合物
５０）の合成 製造例３７の化合物１０４ｍｇをエタノール２５ｍＬに
溶解し、室温にて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液
１ｍＬを加えた後、同温にて１５時間攪拌した。原料消
失を確認後、溶媒留去し、エーテル抽出し、水層に２ｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒留去後、得られた粉体をエーテルで洗浄し、淡
黄色粉体として標題化合物９７ｍｇを得た。 融点：282-285℃1 H-NMR（CDCl3/CD3OD）:δ 2.50（3H,s）,3.82（2H,
s）,3.84（3H,s）,7.10-7.15（2H,m）,7.20-7.35（2H,
m）,7.60-7.70（2H,m）． IR νmax（KBr）:3394,2974,1604,1554,1493,1412,128
4,1230,1130 cm-1 . 【００９４】［製造例５１］メチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウ
ム塩（化合物５１）の合成 製造例１の化合物１１５ｍｇをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１５ｍ
ｇを加えた。同温にて１．５時間撹拌後、溶媒留去し、
得られた粉体をエーテルで洗浄し、無色粉末として標題
化合物６１ｍｇを得た。 融点：>300℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.51（3H,s）,3.37（3H,s）,3.7
2（3H,s）,7.39（1H,d,J=2.1,8.8Hz）,7.40（1H,dd,J=
1.8,8.5Hz）,7.68（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,7.80（1H,d,J
=1.8Hz）,7.93（1H,d,J=8.5Hz）,8.23（1H,d,J=1.8H
z）. IR νmax（KBr）:3448,1705,1597,1481,1442,1292,113
4, 1103 cm-1. 製造例４３、４４及び４６の化合物をエステル加水分解
した後、製造例５１と同様の条件でナトリウム塩とし、
それぞれ製造例５２、５３及び５４の化合物５２、５３
及び５４を合成した。 【００９５】 【表３】【００９６】以下に、各製造例の機器データを示す。 【００９７】 【表４】 【００９８】 【表５】【００９９】 【表６】【０１００】 【表７】【０１０１】 【表８】【０１０２】 【表９】 【０１０３】［製造例５５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチ
アゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５５）
の合成 アルゴン雰囲気下、２−メタンスルホニル−４−（５−
メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）アニリン
４１mgを、ＴＨＦ（３mL）−ジメチルアセトアミド（３
mL）の混合溶液に溶解した。これを−２５℃に冷却し、
水素化ナトリウム（油状、６０％）１５mgを加え、同温
にて１０分間攪拌した。さらに、２−クロロスルホニル
−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン４
４mgを加え、同温にて２時間撹拌後、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸
にて反応を停止した。反応液を室温に戻した後、酢酸エ
チル−トルエン（２：１）にて抽出し、有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物５
１mgを得た。 融点：216−217℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.29 (3H,s）, 2.68 （3H,s）, 2.
99 （3H,s）, 3.93 （3H,s）, 7.27 （1H,ddd,J=2.6,8.
6, 8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.6,9.2Hz）,7.75（1H,dd,J
=4.7,8.8Hz）,7.82（1H,d, J=8.7Hz）,7.96 （1H,dd,J=
2.1,8.7Hz）,8.25（1H,d,J=2.1Hz）,9.57（1H,s）. IR νmax（KBr）:3202,2989,2910,1604,1558,1501,144
1,1349,1298,1253,1156,1133,926 cm-1. 【０１０４】［製造例５６］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオ
キサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５６）
の合成 オキシ塩化リン２６mLに、参考例２の化合物５．２８ｇ
を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷
に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和
食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、無色粉
末として標題化合物２．０２ｇを得た。 融点：232-233℃1 H-NMR（DMSO-d6）: δ2.02（3H,s）, 2.57（3H,s）,
3.32（3H,s）, 3.96（3H,s）, 7.46（1H, ddd, J=2.5,
9.0,9.0Hz）, 7.54（1H,d,J=8.4Hz）, 7.81（1H,dd,J=
2.5,9.9Hz）, 8.06（1H,dd,J=1.9,8.4Hz）, 8.10（1H,d
d,J=4.9,9.0Hz）, 8.26（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）: 3253,3083,3000,2922,1665,1491,144
2,1393,1354,1308,1169,1131 cm-1. 【０１０５】［製造例５７］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物５７）の合成 ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスルホニル
−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド１５０mgの
１，４−ジオキサン溶液５mLに、五硫化二リン１３５mg
を加え４．５時間加熱還流した。反応液に水を加えて反
応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：
１）にて精製し、アモルファスとして標題化合物１１５
mgを得た。1 H-NMR（CDCl3）: 2.51 (3H,s), 2.69 (3H,s), 3.02 (3
H,s), 7.27 (1H,ddd,J=2.4,8.6,8.9Hz), 7.47 (1H,dd,J
=2.4,9.2Hz), 7.50 (1H,s), 7.76 (1H,dd,J=4.8,8.9H
z), 7.86 (1H,d,J=8.8Hz), 8.05 (1H,dd,J=2.1,8.8Hz),
8.35 (1H,d,J=2.1Hz), 9.64 (1H,s). IR νmax（KBr）: 3240,3010,2926,1607,1499,1353,130
2,1160,994 cm-1. 以下、製造例５６及び製造例５７と同様にして製造例５
８〜６２の化合物を合成した。 【０１０６】 【表１０】 【０１０７】［製造例６３］５−フルオロ−Ｎ−［４−
（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−
メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホンアミド（化合物６３）の合成 リチウムアルミニウムヒドリド２９８mgのＴＨＦ懸濁液
２２６mLに、５℃にて化合物６９ ４．５２gを溶解し
たＴＨＦ溶液４５２mLを滴下し、室温にて６時間攪拌し
た。さらにリチウムアルミニウムヒドリド２９８mgを加
え、室温にて１４時間攪拌した。原料消失を確認後、１
０℃にて水１０mLを加えて反応を停止し、３０分間攪拌
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にクロロホルム
を加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ硫酸、水、飽和食塩水に
て順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し
た。得られた結晶にクロロホルム１４０ｍL、ヘキサン
２８ｍLを加え加熱還流した。熱時ろ過した後、再結晶
により得られた結晶をろ取し、減圧下乾燥し、淡黄色粉
末として標題化合物２．５８ｇを得た。 融点：209-210℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.69（3H,s）,3.04（3H,s）,4.80
（2H,s）,7.22（1H,s）,7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.8H
z）,7.47（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.
8Hz）,7.88（1H,d,J=8.8Hz）,8.09（1H,dd,J=2.2,8.8H
z）,8.42（1H,d,J=2.2Hz）,9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）：3423,3237,3114,3026,2930,1605,150
9,1445,1354,1294,1152,1135 cm-1. 【０１０８】［製造例６４］Ｎ−［４−（４−クロロメ
チルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフ
ェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド（化合物６４）の合成 化合物６３ １５９mgをクロロホルム２０mLに懸濁し
た。０℃にて塩化チオニル４７μＬを加え、室温にて２
１時間撹拌した。さらに塩化チオニル１mLを加え１時間
加熱還流した。さらにトリエチルアミン２mLを０℃にて
加え３時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停
止した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、淡褐色粉末として標題
化合物１０４mgを得た。 融点：190−191℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）, 3.04（3H,s）, 4.7
0（2H,s）, 7.28（1H,ddd,J=2.5,8.6,8.8Hz）, 7.34（1
H,s）, 7.47（1H,dd,J=2.5,9.2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.89（1H,d,J=8.8Hz）,8.11 （1H, dd, J=
2.2, 8.8Hz）,8.41（1H,d,J=2.2Hz）,9.66（1H,s）. IR νmax（KBr）:3236,3098,3027,2927,1607,1507,145
7,1354,1306,1156,1137,912 cm-1. 【０１０９】［製造例６５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物６５）の合成 化合物６４ ６４mgをアセトン１０mLに溶解し、ヨウ化
ナトリウム１８０mgを加え２４時間加熱還流した後、さ
らにヨウ化ナトリウム１８０mgを加えて１９時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶
解し水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた５−フルオロ−Ｎ−［４−
（４−ヨードメチルチアゾール−２−イル）−２−メタ
ンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミドを、トルエン（５mL）−ジ
メチルスルホキシド（０．５mL）の混合溶液に溶解し、
水素化トリブチルスズ４５μＬ及び１．０６ｍｏｌ／Ｌ
トリエチルホウ素のヘキサン溶液１３μＬを加え室温に
て６時間撹拌した。さらに水素化トリブチルスズ２４μ
Ｌを加えて室温にて３時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルにて
抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末と
して標題化合物２９mgを得た。 融点：199−200℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）, 2.69（3H,s）, 3.0
3（3H,s）, 6.91（1H,s）, 7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.
8Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）, 7.75（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.87（1H,d,J=8.7Hz）, 8.09 （1H,dd,J=2.
1,8.7Hz）, 8.40（1H,d,J=2.1Hz）, 9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,3105,3028,2925,1607,1508,144
2,1355,1308,1162,1135,913 cm-1. 以下、製造例６３〜６５と同様にして製造例６６〜６８
の化合物６６〜６８を合成した。 【０１１０】 【表１１】 【０１１１】［製造例６９］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）の合成 化合物７４ １１．０６ｇをジクロロメタン２０４mLに
溶解し、０℃にてブロモトリクロロメタン２．４mLを５
分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、Ｄ
ＢＵ７．６mLを１５分間かけて滴下した。室温にて５時
間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。
有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム）にて精製し、無色粉末として標題化合物９．１８ｇ
を得た。 融点：241−242℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.61 (3H,s）, 3.38（3H,s）,
3.87 （3H,s）,7,47（1H,ddd,J=2.5,9.0,9.0Hz）, 7.60
（1H,d,J=8.6Hz）, 7.83（1H,dd,J=2.5,9.9Hz）,8.11
（1H,dd,J=4.7,9.0Hz）, 8.22（1H,dd,J=2.1, 8.6Hz）,
8.44（1H,d,J=2.1Hz）, 8.63（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3193,3113,3021,3003,2923,1730,160
6,1509,1392,1359,1295,1225,1162,1131,988,918 cm-1. 【０１１２】［製造例７０］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸（化合物７０）の合成 化合物６９ ９５４mgをメタノール４５mLに溶解し、１
ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム４．０ｍLを加えた。加熱
還流下２０分間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をエーテル−水（１：１）にて抽出した。水層に２ｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶をエーテル洗浄し、
無色粉末として標題化合物７４６mgを得た。 融点：257-258℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.59（3H,s）,3.36（3H,s）,
7.45（1H,ddd,J=2.3,8.8,8.8Hz）,7.57（1H,d,J=8.5H
z）,7.81（1H,dd,J=2.3,9.9Hz）,8.09（1H,dd,J=5.0,8.
8Hz）,8.18（1H,dd,J=2.0,8.5Hz）,8.42（1H,d,J=2.0H
z）,8.51（1H,s）. IR νmax（KBr）：3448,3233,3104,3027,2924,1711,160
7,1516,1461,1352,1306,1217,1153,1137 cm-1. 【０１１３】［製造例７１］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物７１）の合成 化合物１９ ２００mgをクロロホルム４．０mLに溶解
し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド１
９４mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を
加えて反応を停止した後、一度溶媒留去し、１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をメ
タノールで洗浄し、無色固体としてＮ−（４−ブロモア
セチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フルオ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド２０１mgを得た。このようにして得られたＮ−
（４−ブロモアセチル−２−メタンスルホニルフェニ
ル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド１５０mgをジオキサン（１．５
mL）−エタノール（１．５mL）の混合溶液に溶解し、炭
酸水素ナトリウム５３mg、チオアセトアミド２６mgを順
次加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応溶液に水を加
えて反応を停止した後、溶媒を減圧留去し、１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色結晶の
標題化合物６１mgを得た。 融点：217-220 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.75（3H, s）,
2.99（3H, s）7.27(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.3
3(1H, s), 7.45（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）, 7.75（1H,
dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.84（1H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1
H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.35(1H, d, J=2.1Hz), 9.55
(1H, s). IR νmax（KBr） : 3237,1604,1514,1352,1296,1163,89
9 cm-1. 【０１１４】［製造例７２］５−フルオロ−Ｎ−[２−
メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィ
ニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル]−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
（化合物７２）の合成 参考例３の化合物１３５mgをアルゴン雰囲気下ＴＨＦ２
mLに溶解し、室温でメチルメチルスルフィニルメチルス
ルフィド１９６mg,４０％トライトンＢのメタノール溶
液８６２μＬを順次加え、加熱還流下、１６時間攪拌し
た。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色
アモルファスの標題化合物１０５mgを得た。1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.32（3H,s）, 2.70（3H, s）,
2.76(3H, s), 3.04(3H,s), 7.28(1H, ddd, J=2.4, 9.0,
9.3Hz), 7.48（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）,7.52(1H, s),
7.78（1H, dd J=4.8, 9.0Hz）, 7.83（1H, d, J=8.7H
z）, 8.02(1H, dd,J=2.1, 8.7Hz）, 8.46(1H, d, J=2.1
Hz), 9.65(1H, s）. IR νmax（KBr） : 3446, 3225, 1604, 1492, 1303, 11
63, 1133, 924 cm-1. 以下に、各製造例の機器データを示す。 【０１１５】 【表１２】【０１１６】［製造例７３］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（オキサゾール−２−イル）フ
ェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド（化合物７３）の合成 化合物２４ ９０２mgを直火にて溶融した。得られたカ
ラメル状物質をシルカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製した後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサ
ン）することにより、淡黄色結晶として標題化合物３０
６mgを得た。 融点：207−208℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69(3H,s), 3.03(3H,s), 7.23(1
H,s), 7.27(1H,ddd, J=2.6,8.8,8.8Hz), 7.46(1H,dd,J=
2.6,9.2Hz), 7.71(1H,s), 7.76(1H,d,J=4.8, 8.8Hz),
7.91(1H,d,J=8.7Hz), 8.21(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 8.50
(1H,d,J=2.1Hz), 9.70(1H,s). IR νmax（KBr）:3237,3140,3020,2925,1615,1519,148
1,1354,1303,1163, 1139,912,650 cm-1. 【０１１７】［製造例７４］（４Ｒ）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］
チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７
４）の合成 （２Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニルカルボキシアミド］−３−トリ
チルチオプロピオン酸メチルエステル３１．０４ｇをジ
クロロメタン１５００mLに溶解した。これを、０℃に冷
却しヘキサメチルホスホルアミド１９．８mLを加え、さ
らに四塩化チタン１２．９mLのジクロロメタン（４３５
mL）溶液を滴下した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ．，４２，４１７１（２００１））。室温にて
２１時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣を、酢酸エチルに再溶解
し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶すること
により、無色粉末として標題化合物１１．０９ｇを得
た。 融点：170−171℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H, s）, 3.03 （3H,s）,
3.66（1H,dd,J=9.1,11.5Hz）, 3.73 （1H,dd,J=9.1, 1
1.5Hz）, 3.82（3H,s）, 5.25（1H,t,J=9.1Hz）, 7.28
（1H,ddd, J=2.5,8.7,8.9Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.5, 9.
2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）, 7.85（1H,d,J=8.6
Hz）, 8.01（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）, 8.31 （1H,d,J=2.0
Hz）, 9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3186,3029,3000,2954,2920,1744,160
6,1498,1357,1293,1225,1163,1131,989,927 cm-1. 【０１１８】［製造例７５］５−フルオロ−Ｎ−（４−
ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド（化合物７５）の合成 化合物１７ ２．０８ｇをトルエン１２０mLに溶解し、
−３０℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌジイソブチルア
ルミニウムヒドリドのトルエン溶液２２．５mLを加え
た。同温に５時間撹拌し、反応溶液に水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉末と
して標題化合物１．３８ｇを得た。 融点：120-121 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.96(3H,s), 4.68
(2H,s), 7.26(1H,ddd,J=2.4,8.7,9.0Hz), 7.46（1H,dd,
J=2.4,9.0Hz）, 7.57（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,7.75（1H,
dd,J=4.5,8.7Hz）,7.77（1H,d,J=8.4Hz）, 7.86(1H,d,J
=1.8Hz), 9.48(1H,s). IR νmax（KBr） : 3504,3221,1608,1497,1347,1296,11
50,926 cm-1. 【０１１９】［実施例１］サルキマーゼ又はヒトキマー
ゼ阻害活性の測定 サルキマーゼはヒト心臓キマーゼ精製法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１９９０））に
準じてアカゲザルの心臓より精製したものを、ヒトキマ
ーゼはヒトキマーゼをコードする遺伝子（ＦＥＢＳ．Ｌ
ｅｔ．，４１２，８６（１９９７））を組み込んだバキ
ュロウィルスを感染させたカイコから得られたものを用
いた。キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎ら；血
管，２０巻，２０７頁，１９９７年）を参考にした。す
なわち、ＡｎｇＩＩと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌｅｕ
とｏ−フタルアルデヒド（以下、ＯＰＴと略す）を反応
させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定
量することにより測定した。まず各被検化合物３．６μ
ｍｏｌを試験管に秤量し、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解した。
このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及
び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化カリウムを含む２０ｍｍｏｌ／
Ｌトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈
して１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、さらに緩衝液
で順次希釈して、１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌから１．２
×１０-9ｍｏｌ／Ｌまでの被検試料溶液を調製した。各
濃度の被検試料溶液又は緩衝液５００μＬに対し酵素溶
液５０μＬを加え、３７℃で １０分間プレインキュベ
ーションした後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＡｎｇＩ溶液５
０μＬを加えて反応を開始した。ＡｎｇＩはヒトアンギ
オテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。反応に用い
る酵素溶液はこの条件で約６割の基質を加水分解するよ
うに調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲
検とした。３７℃で１２０分間インキュベートした後１
５％トリクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を停止し
た。その後反応液を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間
遠心分離して得た上清１mLに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリ
ウム２mL及びメタノール１mLを加えた。ここに１mL中に
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン１．２mg及びＯＰＴ１mg
を含むメタノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反応
を開始し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波長
３０４nm、蛍光波長５０２nmの蛍光強度を測定した。測
定は各試料及び盲検について２回繰返し、その平均値か
ら盲検の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とし
た。なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反
応を行ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性
の阻害率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添
加時の活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で
除して阻害率を求めた。また、各阻害率から５０％阻害
濃度（以下、ＩＣ50値という）を算出した。代表的な化
合物のＩＣ50値を表１３に示す。 【０１２０】 【表１３】【０１２１】［実施例２］ハムスター癒着モデルによる
検討 ５週齢の雌性ハムスター（各群１０匹）を腹腔内へのペ
ントバルビタールナトリウム（５０mg/kg）投与により
麻酔し、腹部正中切開後、子宮を綿棒で擦過した。その
後、被験化合物の生理食塩液（化合物２４：１０-4ｍｏ
ｌ／Ｌ）１mLを腹腔内に滴下し、切開部を縫合した。一
方、対照として、生理食塩液のみを滴下して、同様に処
置した。手術４週間後に、動物をと殺し、腹腔を露出し
て癒着を調べた。癒着の判定は次の５段階の採点システ
ムを使用し、データの解析はマン−ホイットニィのＵ検
定を用いて行った。 癒着スコア ０：癒着なし １：ごく弱い癒着（膜状で容易に剥離可能な癒着） ２：限定的な癒着（１箇所のみの剥離困難な強い癒着） ３：広範囲な癒着（数箇所の剥離困難な強い癒着） ４：非常に強い癒着（剥離不可能な非常に強い癒着） この結果、対照群の平均スコアが２．０であったのに対
し、被験化合物（化合物２４）を投与した群の平均スコ
アは０．９であり、手術後の癒着を有意に抑制した（ｐ
＜0.05）。 【０１２２】［実施例３］ラット盲腸擦過癒着モデルに
よる検討 ６週齢のＳＤラットをペントバルビタール（７０ｍｇ／
ｋｇ、筋注）麻酔下に、下腹部正中切開し、盲腸を創外
へ引き出した。盲腸の２箇所の漿膜（約２ｃｍ ２ずつ）
を綿棒で１００回、点状出血をきたすまで擦過した後、
エタノールを１００μＬ滴下した。盲腸を再び腹腔内に
収めた後、被験化合物（化合物２４又は７０）のリン酸
緩衝生理食塩液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）溶液２ｍＬを腹
腔内に滴下し、切開部を縫合した。被験化合物溶液の濃
度はそれぞれ１０−５ｍｏｌ／Ｌとし、対照群はＰＢＳ
のみを滴下して、同様に処置した（各群１１又は１２
匹）。手術１週間後に、動物をと殺し、再開復して盲腸
癒着の状態を、癒着の強さ及び癒着領域を指標とする癒
着スコアにより評価した。スコア値は、次の５段階とし
た。なお、癒着領域（％）は癒着していた部分の総面積
の擦過部位面積に対する百分率として求めた。 癒着スコア ０：癒着なし １：一部に限局する（癒着領域２５％未満）容易に剥離
可能な癒着 ２：広範囲に及ぶ（癒着領域２５％以上）容易に剥離可
能な癒着 又は一部に限局する（癒着領域２５％未満）剥離困難な
癒着 ３：広範囲に及ぶ（癒着領域２５％以上）剥離困難な癒
着 ４：剥離不可能な癒着又は剥離時に漿膜損傷を伴う癒着 この結果、癒着スコア分布について、重度の癒着を示す
スコア３及び４の合計は対照群で６３．６％に対し、化
合物例２４及び化合物例７０の１０−５ｍｏｌ／Ｌ溶液
投与群でそれぞれ４１．７％及び３３．３％と減少し、
化合物投与による癒着が抑制された。 【０１２３】［実施例４］イヌ眼手術後癒着モデルによ
る検討 ビーグル犬を麻酔し、実体顕微鏡下で両眼の結膜を１０
ｍｍ×５ｍｍ剥離した。この際、テノン嚢は結膜側に残
し、強膜側に残さないようにした。被験化合物（化合物
７０）の生理食塩液溶液に浸したスポンジを３分間切開
部に留置した後、１０−０ナイロン糸を１針縫合した。
被験化合物溶液の濃度はそれぞれ１０− ４ｍｏｌ／Ｌと
し、対照群は生理食塩液を用いて同様に処置した（各群
６匹）。手術７日後に、動物をと殺し、眼球を摘出し癒
着を評価した。評価はモデル作製時に縫合した糸を切断
した後、結膜部をピンセットで牽引し、癒着の状態を癒
着スコア化して行った。スコア値は次の５段階とし、デ
ータの解析はマン−ホイットンニィのＵ検定を用いた。 癒着スコア ０：癒着なし １：ごく弱い癒着（膜状で容易に剥離可能な癒着） ２：限定的な癒着（１箇所のみの剥離困難な強い癒着） ３：広範囲な癒着（数箇所の剥離困難な強い癒着） ４：非常に強い癒着（剥離不可能な非常に強い癒着） この結果、対照群の平均スコアが３．６７であったのに
対し、被験化合物（化合物７０）群の平均スコアは２．
６７であり、手術後の癒着を有意に抑制した（ｐ＜0.0
5）。 【０１２４】［製剤例１］錠剤の製造 化合物２４ ５ｇを、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデン
プン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇと混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液
として加えて混練造粒し、径８mmのスクリーンを通して
押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグ
ネシウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に化合物２
４を５mg含有する重量２００mgの錠剤を製造した。 【０１２５】［製剤例２］注射剤又は液剤の製造 化合物２４を５０mg及び塩化ナトリウム９００mgを注射
用水９０mLを用いて溶解した後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ水
酸化ナトリウムでｐH７に調製し、さらに注射用水を用
いて全量１００mLとした。この液を無菌ろ過した後、２
mLずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に化合物２
４を１mg含有する注射剤（液剤）を製造した。 ［製剤例３］坐剤の製造 ウイテップゾールH−１５を加熱融解し、これに化合物
２４を１０mg/mLとなるように加えて、均一に混和し
た。これを坐剤用プラスチックコンテナに２mLずつ注入
し、冷却して、１個中に化合物２４を２０mg含有する坐
剤を製造した。 【０１２６】［製剤例４］点眼剤の製造 化合物２４を５０mg、リン酸二水素ナトリウム・２水和
物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ及び塩化ベンザル
コニウム５mgを精製水８０mLに溶かし、０．１ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．０に調整し、
精製水を加え、全量１００mLとした。この液を無菌ろ過
した後、５mLずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填
し、化合物２４の濃度が０．０５％である点眼剤を製造
した。 【０１２７】 【発明の効果】本発明により、優れた癒着防止剤を提供
することができる。
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする癒着
防止剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】ヒトを含む哺乳動物の体内での組織癒着
は、消化器科、循環器科、整形外科、婦人科、眼科など
での外科手術の後に生じ、術後患者への痛みを伴うとと
もに、予後に大きな影響を与えるものである。例えば、
開腹手術の場合、術後に腹腔内臓器、すなわち腹壁、腸
管などが相互に癒着する現象が生じ、腸閉塞の原因とも
なり、再手術が必要となる症例もある。婦人科領域で
は、感染症や骨盤内手術を行った患者に術後癒着が発生
し、卵管閉塞による不妊の原因となることがある。心臓
外科の領域においても、癒着により再手術が制約される
場合や再手術時の出血が問題となることがある。眼科領
域では、器質的な癒着や術後癒着が発生すると眼圧コン
トロール不全を含め、Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｖｉｓｉ
ｏｎの維持が困難になる。 【０００３】術後の癒着防止法として、種々の薬剤や特
殊な膜を用いる試みがなされている。癒着を防止する薬
剤としては、創面被覆作用を有する高分子多糖類、例え
ばアルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム、高分子デキストラン及びヒアルロン酸ナトリウムが
挙げられ、卵管整形術後の癒着防止剤として、デキサメ
タゾン、トリアムシノロンアセトニドなどの糖質コルチ
コイドが使用されている。膜状物としては、ゼラチンを
用いたフィルム又はスポンジ（ゼルフィルム、ゼルフォ
ーム（登録商標））、ポリテトラフルオロエチレンのシ
ート（ゴアテックス（登録商標））、カルボキシメチル
セルロースなどで修飾したヒアルロン酸のシート（セプ
ラフィルム（登録商標））が使用されている。しかし、
いずれの薬剤等も効果の面で十分とはいえないのが現状
である。 【０００４】一方、キマーゼは、肥満細胞顆粒中に存在
するセリンプロテアーゼの一種であるが、肥満細胞の脱
顆粒により分泌され、心臓、血管、皮膚などにおいて長
期に酵素活性を発揮して様々な生体反応に関与している
ことが知られている。キマーゼが心臓や血管などで、ア
ンギオテンシンＩＩ（以下、ＡｎｇＩＩという）の産生
に関与しているといわれ（非特許文献１）、さらに心臓
や血管で産生されるＡｎｇＩＩ量の７〜８割がキマーゼ
によるものであること（非特許文献２）が示されたこと
から、キマーゼ阻害剤は、ＡｎｇＩＩ産生の異常亢進に
起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として期待
されている。また、キマーゼは、肥満細胞の脱顆粒促
進、インターロイキン−１βの活性化、マトリックスメ
タロプロテアーゼの活性化などの多様な作用を有してい
ることから、様々な炎症性アレルギー疾患においてキマ
ーゼが新たな役割を果たしている可能性が示唆されてい
る。なお、最近になって、キマーゼ阻害剤であるペプチ
ドＳｕｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＰｈｅP（ＯＰｈ）2が、ハ
ムスター癒着モデルで子宮擦過後の臓器の癒着を抑制し
たこと（非特許文献３）、及びイヌ繊維柱帯切除モデル
で濾過胞部の癒着を抑制したこと（非特許文献４）が報
告されている。また、キナゾリン誘導体であるキマーゼ
阻害剤が細胞外基質代謝異常の改善により、外科手術後
の癒着防止に利用できることが示唆されている（特許文
献１）。 【０００５】 【非特許文献１】「サーキュレーション・リサーチ（Ci
rculation Research)」、（米国）、アメリカン・ハー
ト・アソシエイション(American Heart Association)、
１９９０年、第６６巻、ｐ．８８３ 【非特許文献２】「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー（The Journal of biological chem
istry）」、（米国）、アメリカン・ソサイアティ・フ
ォー・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バ
イオロジー(American Society for Biochemistry and M
olecular Biology)、１９９０年、第２６５巻、ｐ．２
２３４８ 【非特許文献３】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー（European journal of pharmacolog
y)」、（オランダ）、エルゼヴィア・サイエンス(Elsev
ier Scince)、２００２年、第４３５巻、ｐ．２６５ 【非特許文献４】日本眼科学会雑誌、２００２年、第１
０６巻（臨時増刊号）、ｐ．１３１ 【特許文献１】国際公開第０１／６２２９２号パンフレ
ット 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、手術後の癒
着を防止して、患者の日常生活の質を高めるため、副作
用がなく安全であり、有効な癒着防止剤を提供すること
を目的とする。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、新規なキマーゼ阻
害剤であるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導
体又はその薬学的に許容しうる塩が、手術後に惹起され
る癒着を防止することを見出し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 【０００８】 【化５】 【０００９】［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を、Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ3及び
Ｒ4はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベ
ンゾイル基、炭素数１〜４のアシル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、
ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ6（式中、Ｒ6は水素原子、低級
アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又
は−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は水素原
子又は低級アルキル基を示す）を示す）、 【００１０】 【化６】 【００１１】で表される基（式中、Ｒ7は前記と同義で
ある）、 【化７】 【００１２】で表される基（式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞ
れ異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す）、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基又は 【００１３】 【化８】 【００１４】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基（ただし、環上の水素原子は、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい。）
を示す（ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水素原子ではな
い）。Ｒ5は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アル
キル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェン
スルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有することを特徴とする癒着防止剤に
関するものである。 【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換ベ
ンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に
許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を有
する新規なキマーゼ阻害剤であり、本発明において新た
に癒着防止剤として有用であることを見出した。 【００１６】 【発明の実施の形態】Ｒ1のハロゲン原子としては、例
えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が
挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好まし
い。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の低級アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチ
ル基又はエチル基が好ましい。 【００１７】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかで
もメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、
エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロ
パンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンス
ルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基又はｔｅｒｔ
−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスル
ホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。 【００１８】Ｒ3及びＲ4の炭素数１〜４個のアシル基と
しては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかで
もアセチル基が好ましい。Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の低級アル
コキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基
が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ま
しい。Ｒ3及びＲ4の低級アルコキシカルボニルメチルチ
オアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチ
ルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセ
チル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、
イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブト
キシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニルメチルチオアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメ
トキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカ
ルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。 【００１９】Ｒ3及びＲ4が−ＣＯＮＨＲ6である場合、
Ｒ6の低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポ
キシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル
基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキ
シカルボニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメ
チル基、エトキシカルボニルメチル基又はイソプロポキ
シカルボニルメチル基が好ましい。Ｒ3及びＲ4のヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド
ロキシブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状
のものが挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基又はヒ
ドロキシエチル基が好ましい。Ｒ8及びＲ9の低級アルキ
ニルスルファニル基としては、例えばメチルスルファニ
ル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル
基、ブチルスルファニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状
又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメチルスルファ
ニル基又はエチルスルファニル基が好ましい。Ｒ8及び
Ｒ9の低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメ
タンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパン
スルフィニル基、ブタンスルフィニル基等の炭素数１〜
４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメ
タンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が好まし
い。 【００２０】 【化９】 【００２１】で表される基としては、例えばビニル基、
メチルスルファニルビニル基、メタンスルフィニルビニ
ル基又は２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファ
ニルビニル基が好ましい。 【００２２】 【化１０】 【００２３】の環上の水素原子を置換していてもよい低
級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級ア
ルコキシカルボニル基の意義は、前記と同様である。ま
た、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基とは、前記の低級アルキル基のほかに、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された低級ア
ルキル基をいい、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジ
クロロメチル基、１−クロロエチル基などが挙げられ
る。 【００２４】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
は、複素環上にそれぞれ異なってもよく、１又は２個置
換することができる。 【００２５】 【化１１】 【００２６】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基は、例えば、 【００２７】 【化１２】 が挙げられる。 【００２８】環上の水素原子が、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はカルボキシル基で置換されていてもよい、 【００２９】 【化１３】 【００３０】（Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、
点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環
複素環基の具体例としては、 【００３１】 【化１４】 【００３２】が好ましく、またこれらの置換基はＲ4と
して置換されていることが好ましい。また、このとき、
Ｒ3がメタンスルホニル基であり、Ｒ5が水素原子である
ことが、さらに好ましい。 【００３３】なお、具体的な化合物の例としては、メチ
ル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル
ベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３
−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプ
ロピル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２
−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４
−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、エチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ４−
（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタ
ンスルホニルベンゾエート、メチル４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト、ジメチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）イソフタレ
ート、メチル ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メト
キシベンゾエート、メチル ４−（５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−ニトロベンゾエート、エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタン
スルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチ
ル−２−ニトロフェニル）アミド、５−クロロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒ
ドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド、５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メ
チル ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホ
ニルベンゾエート、メチル ４−（５−メチル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸
（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミ
ド、メチル ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベン
ゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
メチルエステル、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸メチルエステル、２−［４−（５−クロロ−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−
４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸
二ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−
３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カ
ルボン酸二ナトリウム塩、５−フルオロ−Ｎ−（２−メ
タンスルホニル−４−オキサゾール−５−イルフェニ
ル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン
酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタ
ンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メ
チルエステル、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロ
キシメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホ
ニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）
フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスル
ホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェ
ニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニ
ル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニ
ル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル
−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イ
ル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタン
スルホニル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４
−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）−２−メ
タンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルオキサゾー
ル−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−
［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メ
チルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フ
ルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４，５−
ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５
−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−
メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−
フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）
−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−
ビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミドが挙げられる。 【００３４】次に、本発明のＮ置換ベンゾチオフェンス
ルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製
造法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造
することができる。 【００３５】 【化１５】 【００３６】すなわち、化合物（ＩＩＩ）で示されるア
ミンをジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ
と略す）、アセトン、ジメチルホルムアミド（以下、Ｄ
ＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ
と略す）、クロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合
溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナト
リウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７
−エン（以下、ＤＢＵと略す）等の塩基存在下、スルホ
ニルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより製造する
ことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低
級アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ
4が、 【００３７】 【化１６】 【００３８】である場合（式中、Ａは一般式（Ｉ）と同
義であり、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル
基を示す）には、下記に示す製造法によって製造するこ
ともできる。この場合、Ｒ11が水素原子以外の置換基を
有する化合物の場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下
記に示す反応式で説明される製造法によって製造するこ
ともできる。 【００３９】 【化１７】 【００４０】すなわち、文献既知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，２０１７（１９９７））に従い４−
クロロ安息香酸から合成した化合物（IV）で示されるア
ミン（式中、Ｒ12及びＲ13は低級アルキル基を示す）を
ジオキサン、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ク
ロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合溶媒中、−１
０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミ
ド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等
の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）と反応さ
せ、化合物（V）を得た（工程Ｂ）後、エステル加水分
解により化合物（VI）を得る（工程Ｃ）。次に、化合物
（VI）と一般式（VII）で示されるアミン（Ｒ14は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ15は低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示す）をトリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、Ｎ，
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ
と略す）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す）等の縮合剤
を用いて反応させ化合物（VIII）を得た（工程Ｄ）後、
オキシ塩化リン又は五硫化二リンを用いて化合物（Ｉ
ａ）を得る（工程Ｅ）ことにより製造することができ
る。 【００４１】さらに、Ｒ11が水素原子である化合物の場
合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で
説明される製造法によって製造することもできる。 【００４２】 【化１８】 【００４３】すなわち、化合物（VＩ）とセリンエステ
ル塩酸塩、システインエステル塩酸塩又はＳ−トリチル
システインエステル等をトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、ＥＤＣ等の
縮合剤を用いて反応させて得た化合物（IＸ）（式中、
Ｒ16はトリチル基等の保護基を有してもよいヒドロキシ
メチル基又はメルカプトメチル基等を表し、Ｒ17は低級
アルキル基を示す）を、文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３３，９０７（１９９
２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７
３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４４９４（１９
９３）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，１１６５（２００
０）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４
２，４１７１（２００１））に従って化合物（Ｉｂ）を
得る（工程Ｆ及びＧ）。さらにエステル基の還元により
ヒドロキシメチル基に変換することにより化合物（Ｉ
ｃ）を製造することができる（工程Ｈ）。また、化合物
（Ｉｃ）をハロゲン化することにより化合物（Ｉｄ）
（Ｒ18はハロゲン原子を示す）を製造することができ
（工程Ｉ）、さらに化合物（Ｉｄ）のハロゲン原子の還
元によりメチル基に変換することにより化合物（Ｉｅ）
を製造することができる（工程Ｊ）。なお、化合物（Ｉ
ｂ）をエステル加水分解することにより化合物（Ｉｆ）
を製造することができる（工程Ｋ）。 【００４４】 【化１９】 【００４５】また、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級
アルキルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００４６】 【化２０】 【００４７】である場合（Ｒ19及びＲ20はそれぞれ異な
っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は
カルボキシル基を示す）には、一般式（Ｉ）の化合物
は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造
することもできる。 【００４８】 【化２１】 【００４９】すなわち、化合物（ＸI）（式中、Ｒ12は
前記と同義である）から、文献既知の方法（特開２００
０−２５６２６２号）に従い化合物（XII）（式中、Ｒ
21はハロゲン原子を示す）を得る（工程Ｌ）。さらにチ
オアセトアミド又はホルムアミドにより閉環させること
により化合物（Ｉｇ）を製造することができる（工程
Ｍ）。なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ3が低級アルキ
ルスルホニル基、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ4が、 【００５０】 【化２２】 【００５１】である場合には、下記に示す反応式で説明
される製造法によって製造することができる。 【００５２】 【化２３】 【００５３】すなわち、化合物（V）（式中、Ｒ12は前
記と同義である）のエステル基を還元し、続いて酸化す
ることによりアルデヒド基に変換した化合物（XIV）を
得（工程Ｎ、Ｏ）、文献既知の方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，２０１３（１９７９））
に従い化合物（Ｉｈ）を製造することができる（工程
Ｐ）。 【００５４】このようにして生成された一般式（Ｉ）の
化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用
的手段により単離精製することができる。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、常法により薬学的に許容しうる酸
又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機
酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ト
シル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属との塩に導くことができる。 【００５５】一般式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子
に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明に
は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異
性体の混合物が含まれる。また、一般式（Ｉ）の化合物
には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式（Ｉ）
の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。一般
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に投与することができる。投与のため
の剤形は、薬学的に許容される添加剤としては、賦形
剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散
剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の
方法により製剤化することができる。 【００５６】経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経
口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤
を配合し、公知の方法に従って製造することができる。
このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトー
ル、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤等が用いられる。 【００５７】非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局
所投与剤等として投与することができる。注射剤として
は、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これ
らの注射剤は例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学
的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁するこ
とにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等
張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウ
ム等の緩衝剤、溶解補助剤等を配合してもよい。また、
用時溶解型（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすること
ができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を
添加して、通常の方法で製造することができる。 【００５８】直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられ
る。坐剤は例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的
に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶
解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。
また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与
製剤とすることもできる。局所投与製剤は液剤、点眼
剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が
挙げられる。液剤は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬
学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増
粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造す
ることができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒア
ルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸
ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用い
ることができる。点眼剤は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張
化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。ク
リーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流
動パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）、
マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル
製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラ
ゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロース
エーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースなど）、ペクチン誘導体、ポリアクリレ
ート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールおよ
びポリビニルピロリドンなどを用いて製造することがで
きる。スプレー剤は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬
学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、ス
プレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする
場合は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し
うる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形
剤と混合して製造することができる。また、一般式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、ゼラ
チンスポンジ、ヒアルロン酸等のシートなどに溶液とし
て含ませて投与することもでき、また、予めコーティン
グして投与することもできる。 【００５９】一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容しうる塩の成人１日当たりの投与量は、経口投与の場
合には、約１０μｇから１ｇが適切であり、約１００μ
ｇから１００mgが好ましい。注射剤として投与する場合
には、経口投与の１０分の１量から２分の１量を投与す
ればよい。また、手術部に直接局所投与する場合には、
１ngから１ｇを投与すればよい。これらの投与量は、患
者の手術の状況や体重、年齢等により適宜増減すること
が可能である。一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容しうる塩の毒性は低く、６週齢の雄性ラットに対す
る経口投与（単回、３００mg／kg）後３日間の観察で、
特記すべき毒性所見はなく、これらの化合物の安全性は
高いと判断される。 【００６０】 【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 【００６１】［参考例１］［４−（５−フルオロ−３−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミ
ノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸 化合物１７ ２４．８ｇをメタノール５００mLに溶解
し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５０mLを加えた。加
熱還流下３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣に水を加えエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた残渣をエーテル洗浄し、無色粉末
として標題化合物１４．３ｇを得た。 融点：290℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.66（3H,s）,3.05（3H,s）,6.76
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
75（1H,dd,J=4.6,9.0Hz）,7.82（1H,d,J=8.8Hz）,8.17
（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.49（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）:3239,2925,1687,1609,1501,1442,142
1,1400,1356,1287,1161 cm-1. 【００６２】［参考例２］（２Ｓ）−２−［４−（５−
フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニルカル
ボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩３．７８ｇをジクロ
ロメタン１００mLに懸濁し、０℃にてトリエチルアミン
３．８mLを加えた。ここに、参考例１の化合物１０．０
ｇのジクロロメタン懸濁液１００mLを加えた。同温にて
５分間撹拌後、ＥＤＣ塩酸塩５．１９ｇを加え、室温に
て１９時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止
した後、ジクロロメタン層を分離し、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣に酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液（１：
１）を加え水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をメタノールにて洗浄し、無色粉末として標題化合
物９．２２ｇを得た。 融点：162−163℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.49 (3H, d, J=7.3Hz）, 2.69 (3
H, s）, 3.07 (3H, s）,3.79 (3H, s）, 4.74 (1H,dq,J
=7.3,7.3Hz）, 6.96 (1H,d,J=7.3Hz）, 7.28 (1H,ddd,J
=2.4,8.6,8.8Hz）,7.47 (1H,dd,J=2.4, 9.2Hz）, 7.77
(1H,dd,J=4.7,8.8Hz）, 7.81 (1H,d,J=8.7Hz）, 7.89
(1H,dd,J=2.0,8.7Hz）, 8.25 (1H,d,J=2.0Hz）, 9.71
(1H,s）. IR νmax（KBr）:3323,3222,3068,3003,2924,1737,163
6,1607,1496,1306,1165,924 cm-1. 【００６３】［参考例３］４−（５−フルオロ−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−３−メタンスルホニルベンズアルデヒド 化合物７５ ８３０mgを酢酸エチル２５mLに溶解し、活
性二酸化マンガン４．１５ｇを加え、室温で５時間攪拌
した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過を
行い、二酸化マンガンを除去した。溶媒留去し、無色粉
末として標題化合物６９６mgを得た。 融点：167-170℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.70（3H,s）, 3.10（3H, s）,
7.31(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.48（1H, dd, J=
2.4, 9.0Hz）, 7.78（1H, dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.96（1
H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.36
(1H, d, J=2.1Hz),9.90(1H, s), 9.92(1H, s). IR νmax（KBr） : 3260,1694,1602,1496,1308,1164,91
2 cm-1. 【００６４】［製造例１］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
１）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト９８５ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ３ｍＬの混合
溶媒に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１７０ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０
℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン１．２８ｇを加え、室温にて１
時間撹拌した。さらに室温にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）１５０ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌し
た。原料消失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム
水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）にて精製し、無色粉
末として標題化合物９１１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.74（1H,d,J=8.
6Hz）,7.89（1H,d,J=2.1Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.84
（1H,s）. IR νmax（KBr）:3217,1720,1608,1504,1442,1392,130
8,1165,1119 cm-1. 【００６５】［製造例２］エチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物
２）の合成 製造例１と同様にしてエチル ４−アミノ−３−メタン
スルホニルベンゾエート５５９ｍｇから無色粉末として
標題化合物５２９ｍｇを得た。 融点：167−169℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.36（3H,t,J=7.1Hz）,2.70（3H,
s）,3.06（3H,s）,4.36（2H,q,J=7.1Hz）,7.47（1H,dd,
J=2.0,8.8Hz）,7.74（1H,d,J=8.8Hz）,7.78（1H,d,J=2.
0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8H
z）,8.50（1H,d,J=2.0Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3224,2985,1716,1608,1500,1358,130
0,1142 cm-1. 【００６６】［製造例３］ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５
−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
（化合物３）の合成 製造例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−
３−メタンスルホニルベンゾエート１２８ｍｇから無色
粉末として標題化合物１４８ｍｇを得た。 融点：236-238℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.54（9H,s）,2.52（3H,s）,3.28
（3H,s）,7.55-7.80（4H,m）,8.00（1H,s）,8.25-8.30
（1H,m）. IR νmax（KBr） :3467,2974,2327,1705,1662,1597,147
7,1396,1296,1130,1099cm-1. 【００６７】［製造例４］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート（化合物
４）の合成 製造例１と同様にしてメチル ４−アミノ−３−エタン
スルホニルベンゾエート７６ｍｇから無色粉末として標
題化合物８０ｍｇを得た。 融点：172-173℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.27（3H,t,J=7.3Hz）,2.74（3H,
s）,3.24（2H,q,J=7.3Hz）,3.77（3H,s）,7.20-7.31（2
H,m）,7.43-7.56（3H,m）,8.31（1H,s）. IR νmax（KBr）:3482,3217,2931,1709,1597,1481,143
9,1284,1126 cm-1. 【００６８】［製造例５］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエー
ト（化合物５）の合成 メチル ４−アミノ−５−メタンスルホニル−２−メチ
ルベンゾエート１３５ｍｇをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）２２ｍ
ｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−ク
ロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌後、
５時間加熱還流した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）、水素化
ナトリウム（油状、６０％）２２ｍｇ及び５−クロロ−
２−クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン５０ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。原料消
失を確認後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：２）にて精製し、無色粉末として標
題化合物１０２ｍｇを得た。 融点：205−207℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.65（3H,s）,2.71（3H,s）,3.04
（3H,s）,3.87（3H,s）,7.49（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.
68（1H,s）,7.77（1H,d,J=8.6Hz）,7.80（1H,d, J=2.0H
z）,8.42（1H,s）,9.73（1H,s）. IR νmax（KBr）:3259,1728,1604,1554,1504,1439,138
5,1354,1300,1257,1157,1092 cm-1. 【００６９】［製造例６］ジメチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）イソフタレート（化合物６）の合成 ジメチル ４−アミノイソフタレート１１５ｍｇをＴＨ
Ｆ８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（油状、６０％）
２２ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した後、同温に
て５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン１３０ｍｇを加え、室温にて３０分
間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（油状、６０％）
２６ｍｇを加え、６時間加熱還流した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして
標題化合物６２ｍｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.64（3H,s）,3.88（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.44（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,7.71（1H,d,J=8.
8Hz）,7.74（1H,d,J=2.0Hz）,7.86（1H,d,J=8.8Hz）,8.
11（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.63（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3440,3140,2954,1724,1693,1608,150
0,1439,1331,1246,1165,1119 cm-1. 【００７０】［製造例７］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾエート（化合物７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾエート１２０
ｍｇ及び５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン１５０ｍｇをピリジン４ｍＬ
に溶解し、室温で１４時間攪拌した。原料消失を確認
後、０℃にて水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）に
て精製し、無色アモルファスとして標題化合物１１０ｍ
ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.55（3H,s）,3.79（3H,s）,3.86
（3H,s）,7.42（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.45（1H,dd,J=
2.0,8.6 Hz）,7.61（1H,d,J=2.0Hz）,7.62（1H,d,J=8.6
Hz）,7.68（1H,d,J=8.6Hz）,7.71（1H,d,J=2.0Hz）. IR νmax（KBr）：3248,2951,1716,1601,1512,1439,135
0,1284,1242,1161,1115cm-1. 【００７１】［製造例８］メチル ４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−ニトロベンゾエート（化合物８）の合成 製造例６と同様にしてメチル ４−アミノ−３−ニトロ
ベンゾエート１２２ｍｇから黄色粉末として標題化合物
１４６ｍｇを得た。 融点：164−165℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2,47（3H,s）,3.84（3H,s）,7.56
（1H,d,J=8.6Hz）,7.57（1H,brd,J=8.6Hz）,8.01（1H,
d,J=1.8Hz）,8.06（1H,d,J=8.6Hz）,8.07（1H,brd,J=8.
6Hz）,8.25（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3442,3237,3060,2949,1732,1621,153
5,1507,1440,1356,1297,1164,1106 cm-1. 【００７２】［製造例９］５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタ
ンスルホニルフェニル）アミド（化合物９）の合成 製造例６と同様にして２，４−ジメタンスルホニルアニ
リン２００ｍｇから無色粉末として標題化合物３６８ｍ
ｇを得た。 融点：176−178℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2,65（3H,s）,3.00（3H,s）,3.
07（3H,s）,7.44（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.71（1H,d,J=
8.6Hz）,7.76（1H,d,J=1.8Hz）,7.92（1H,d,J=8.8Hz）,
8.04（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.34（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3236,3020,1593,1489,1392,1354,130
4,1157 cm-1. 【００７３】［製造例１０］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−ニトロフェニル）アミド（化合物１０）の合成 製造例６と同様にして４−アセチル−２−ニトロアニリ
ン９６ｍｇから無色粉末として標題化合物５９ｍｇを得
た。 融点：130-131℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.58（3H,s）,2.69（3H,s）,7.46
（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.73（1H,d,J=8.6Hz）,7.78（1
H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.8Hz）,8.16（1H,dd,J=
1.8,8.8 Hz）,8.74（1H,d,J=1.8Hz）. IR νmax（KBr）：3745,3479,3363,3262,3089,2927,285
8,1689,1620,1531,1419,1354,1115,1080 cm-1. 【００７４】［製造例１１］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
１）の合成 ４−アミノ−３−メタンスルホニルアセトフェノン２４
１ｍｇをＴＨＦ２０ｍＬ及びＤＭＦ５ｍＬの混合溶媒に
溶解し、−７８℃にて水素化ナトリウム（油状、６０
％）１３６ｍｇを加えた。同温にて２０分間撹拌後、−
７８℃にて５−クロロ−２−クロロスルホニル−３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン３５０ｍｇを加え、徐々に
昇温し、−１０℃にて１時間撹拌した。原料消失を確認
後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物
４２７ｍｇを得た。 融点：207-209℃1 H-NMR（CDCl3）: δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.07
（3H,s）,7.46（1H,dd,J=1.9,8.7Hz）,7.72-7.79（2H,
m）,7.86（1H,d,J=8.6Hz）,8.10（1H,d,J=8.6Hz）,8.40
（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）:3456,3236,3086,3005,2924,2854,167
0,1593,1489,1389,1354,1308,1261,1165,1130,1053 cm
-1. 【００７５】［製造例１２］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
２）の合成 製造例１１と同様にして４−アミノ−３−メタンスルホ
ニルベンゾフェノン９４ｍｇから無色粉末として標題化
合物６８ｍｇを得た。 融点：144-146℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.08（3H,s）,7.45-
7.50（3H,m）,7.58-7.62（2H,m）,7.68-7.71（4H,m）,
7.85（1H,d,J=8.6Hz）,7.97（1H,d,J=8.6Hz）,8.31（1
H,brs）. IR νmax（KBr）:3456,3248,3001,2927,2858,2256,170
9,1655,1597,1496,1450,1389,1350,1308,1161,1130,108
4 cm-1. 【００７６】［製造例１３］ ５−クロロ−３−メチル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロ
キシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド
（化合物１３）の合成 製造例１の化合物３０５ｍｇ をトルエン１０ｍＬ溶媒
に溶解し、−７８℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌのジ
イソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液２．２ｍ
Ｌを加えた。同温にて２０分間撹拌後、０℃まで徐々に
昇温し１時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルで希釈し、さらに酒石酸ナトリウ
ム，カリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物２３０
ｍｇを得た。 融点：183-184℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 1.83（1H,brs）,2.69（3H,s）,2.9
7（3H,s）,4.69（2H,d,J=5.7Hz）,7.47（1H,dd,J=2.1,
8.7Hz）,7.57（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.74（1H,d,J=9.3
Hz）,7.78（1H,d,J=9.3Hz）,7.79（1H,d,J=2.1Hz）,7.8
6（1H,d,J=2.1Hz）,9.49（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3563,3236,1612,1500,1392,1277,1142
cm-1. 【００７７】［製造例１４］エチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）ベンゾエート（化合物１４）の合成 ４−アミノ安息香酸エチルエステル６０ｍｇをピリジン
３ｍＬに溶解し、０℃にて５−クロロ−２−クロロスル
ホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１２３ｍｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。原料消失を確認後、２
ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）にて精製し、淡桃色粉末として標題化合物８０
ｍｇを得た。 融点：224−226℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 1.26（3H,t,J=7.1Hz）,2.50（3
H,s）,4.23（2H,q,J=7.1Hz）,7.27（2H,d,J=8.8Hz）,7.
57（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）,7.84（2H,d,J=8.8Hz）,8.01
（1H,d,J=2.0Hz）,8.05（1H,d,J=8.6Hz）． IR νmax（KBr）：3213,1696,1608,1511,1347,1288,115
9 cm-1 . 【００７８】［製造例１５］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイ
ルフェニル）アミド（化合物１５）の合成 製造例１４と同様にして４−ベンゾイルアニリン１２６
ｍｇから無色粉末として標題化合物１８７ｍｇを得た。 融点：198−200℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.56（3H,s）,7.22-7.26（2H,
m）,7.44-7.48（3H,m）,7.55-7.60（1H,m）,7.70-7.76
（6H,m）． IR νmax（KBr）：3213,2927,1724,1639,1589,1508,145
0,1408,1288,1234,1149cm-1 . 【００７９】［製造例１６］５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンス
ルホニルフェニル）アミド（化合物１６）の合成 製造例１４と同様にして２−メタンスルホニルアニリン
１００ｍｇから無色粉末として標題化合物５２ｍｇを得
た。 融点：191-193℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.00（3H,s）,7.24-
7.29（1H,m）,7.35（1H,s）,7.74-7.80（2H,m）,7.46
（1H,dd,J=1.8,8.6Hz）,7.74-7.80（1H,m）,7.85（1H,d
d,J=1.5,7.9Hz）. IR νmax（KBr）:3467,3371,3228,3016,2927,2858,171
2,1624,1566,1485,1408,1288,1134,1026 cm-1. 【００８０】［製造例１７］メチル ４−（５−フルオ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合
物１７）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１４．０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）６．１０ｇを加えた。
同温にて４０分間撹拌後、０℃にて５−フルオロ−２−
クロロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
１６．０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。原料消失
を確認後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停
止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチル
にて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に再結晶（酢
酸エチル／エーテル）にて精製し、無色粉末として標題
化合物２４．８ｇを得た。 融点：202−204℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）,3.06（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.28（1H,ddd,J=2.6,8.7,8.9Hz）,7.46（1H,d
d,J=2.6,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）,7.87（1
H,d,J=8.8Hz）,8.19（1H,dd,J=2.0,8.8Hz）,8.50（1H,
d,J=2.0Hz）,9.83（1H,s）. IR νmax（KBr）:3182,1724,1604,1504,1442,1396,134
6,1303,1157 cm-1. 【００８１】［製造例１８］メチル ４−（５−メチル
−３−メチルベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート（化合物１
８）の合成 メチル ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエー
ト１８３ｍｇをＴＨＦ８．０ｍＬに溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム（油状、６０％）９６ｍｇを加えた。同
温にて２０分間撹拌後、０℃にて５−メチル−２−クロ
ロスルホニル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２５
０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。原料消失を確
認後、０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝３／１〜１／１）にて精製し、無色粉末と
して標題化合物１８１ｍｇを得た。 融点：179−181℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）,2.70（3H,s）,3.02
（3H,s）,3.89（3H,s）,7.35（1H,dd,J=2.2,8.8Hz）,7.
60（1H,d,J=2.2Hz）,7.69（1H,d,J=8.8Hz）,7.88（1H,
d,J=8.8Hz）,8.18（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,8.50（1H,d,J
=1.8Hz）. IR νmax（KBr）:3460, 3178,3016,2927,2861,1724,160
4,1500,1439,1396,1300,1130,1061 cm-1. 【００８２】［製造例１９］５−フルオロ−３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル
−２−メタンスルホニルフェニル）アミド（化合物１
９）の合成 （４−アミノ−３−メタンスルホニル）アセトフェノン
６．３０ｇをＴＨＦ１６８ｍＬ及びＤＭＦ４２ｍＬの混
合溶媒に溶解し、−４０℃にて水素化ナトリウム（油
状、６０％）４．７０ｇを加えた。同温にて１０分間撹
拌後、同温にて２−クロロスルホニル−５−フルオロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン８．６０ｇを加え、
同温にて４時間撹拌した。原料消失を確認後、同温にて
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、濃塩酸に
てｐＨ１とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、残渣をクロロホルムにて希釈し、その溶液を
活性炭処理した後に溶媒留去し、得られた結晶をメタノ
ールで洗浄し、無色粉末として標題化合物１０．９ｇを
得た。 融点：174−175℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.56（3H,s）,2.69（3H,s）,3.08
（3H,s）,7.29（1H,ddd,J=2.5,8.8,8.8Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.5,8.8Hz）,7.77（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.84（1
H,d,J=8.6Hz）,8.12（1H,dd,J=2.2,8.6Hz）,8.42（1H,
d,J=2.2Hz）,9.83（1H,brs）. IR νmax（KBr）:3243,3092,3006,2925,1672,1599,144
3,1392,1262,1130,1056,1029 cm-1. 【００８３】［製造例２０］メチル ４−（３−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−
メタンスルホニルベンゾエート（化合物２０）の合成 ５％パラジウム／炭素６４０ｍｇをメタノール３０ｍＬ
及びジオキサン３０ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素雰囲
気下１０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にて化合物１
３３０ｍｇを加え、水素雰囲気下５気圧にて３日間撹
拌した。原料消失を確認後、反応液をろ過し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝
２／１）にて精製し、無色粉末として標題化合物７０ｍ
ｇを得た。 融点：170−172℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.75（3H,s）,3.04（3H,s）,3.90
（3H,s）,7.49（1H,dd,J=7.1,7.7Hz）,7.51（1H,dd,J=
7.1,7.7Hz）,7.83（2H,d,J=7.7Hz）,7.89（1H,d,J=8.8H
z）,8.20（1H,dd,J=2.0, 8.8Hz）,8.51（1H,d,J=2.0H
z）,9.82（1H,s）. IR νmax（KBr）:3209,1720,1604,1500,1442,1392,135
0,1308,1165,1122 cm-1. 【００８４】［製造例２１］（２S）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］ベンゾイ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル（化合
物２１）の合成 参考例１の化合物 １４．３ｇをクロロホルム４５０ｍ
Ｌに溶解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩
７．５４ｇ及びEDC塩酸塩９．３０ｇを加えた後、０℃
にてトリエチルアミン６．８０ｍLを加えた。同温にて
２時間撹拌後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応
を停止した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル）にて精製し、無色アモルファスとして標題化合
物１２．９ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.71（3H,s）,3.07（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.00（1H,dd,J=4.2,11.4Hz）,4.15（1H,dd,J=
5.4,11.4Hz）,4.85（1H,dd,J=4.2,5.4Hz）,7.33（1H,d
d,J=2.1,8.6Hz）,7.48（1H,dd,J=2.1,8.6Hz）,7.79（1
H,dd,J=4.6,8.6Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.00（1H,d
d,J=2.1,8.8Hz）,8.32（1H,d,J=2.1Hz）,9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）:3401,1735,1655,1606,1510,1491,144
0,1353,1308,1164,1136cm-1. 【００８５】［製造例２２］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物２２）の合成 化合物２１ １２．９ｇをＴＨＦ１８０ｍＬに溶解し、
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８
巻，２６頁，１９７３年，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
８巻，４４９４頁，１９９３年）６．８０ｇを加え、６
０℃にて２時間撹拌した。原料消失を確認後、溶媒留去
し、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝９：１）にて精製し、無色アモルファ
スとして標題化合物９．９２ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H,s）,3.02（3H,s）,3.81
（3H,s）, 4.60（1H,dd,J=9.0,10.6Hz）,4.69（1H,dd,J
=7.9,9.0Hz）,4.93（1H,dd,J=7.9,10.6Hz）,7.29（1H,d
dd,J=2.1,8.8,8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,7.7
6（1H,dd,J=4.6,8.8Hz）,7.87（1H,d,J=8.8Hz）,8.15
（1H,dd,J=2.1,8.8Hz）,8.43（1H,d,J=2.1Hz）,9.81（1
H,s）. IR νmax（KBr）:3226,1737,1647,1608,1498,1441,139
5,1355,1308,1248,1211,1164 cm-1. 【００８６】［製造例２３］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２３）の合
成 化合物２２ １．１０ｇをジクロロメタン（４０ｍＬ）
に溶解し、−２０℃にてブロモトリクロロメタン４９８
ｍｇを加えた。さらに同温にてＤＢＵ７００ｍｇを滴下
し、同温にて５分間攪拌後、０℃まで昇温し３．５時間
撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）
にて精製し、無色粉末として標題化合物５９７ｍｇを得
た。 融点：290−292℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.70（3H,s）,3.06（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.30（1H,ddd,J=2.4,8.7,8.7Hz）,7.47（1H,d
d,J=2.4,9.0Hz）,7.77（1H,dd,J=4.8,9.0Hz）,7.94（1
H,d,J=9.0Hz）, 8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0H
z）,8.57（1H,d,J=2.1Hz）,9.78（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,1720,1618,1590,1518,1485,144
0,1355,1320,1303,1259,1162,1136 cm-1. 【００８７】［製造例２４］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸（化合物２４）の合成 化合物２３ ７．８５ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解
し、室温にて１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍL及
び水１５ｍLを加え、１５分間撹拌した。析出した結晶
を水９０ｍＬを加えることにより溶解し、同温にて１７
時間攪拌した。溶媒留去した後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩
酸４５ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した後、水洗
し、得られた粗結晶にＤＭＦ１００ｍＬを加え加熱還流
した。熱時ろ過した後、エタノール７０ｍＬを加え再結
晶した。得られた結晶をろ取し、エタノール、水で交互
に数回洗浄し、減圧下五酸化二リンにて乾燥し、無色粉
末として標題化合物５．７８ｇを得た。 融点：289−291℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.55（3H,s）,3.41（3H,s）,7.
44（1H,ddd,J=1.8,8.7,9.0Hz）,7.64（1H,d,J=8.4Hz）,
7.79（1H,dd,J=1.8,9.9Hz）,8.08（1H,dd,J=4.8,8.7H
z）,8.19（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,8.41（1H,d,J=1.8H
z）,8.84（1H,s）. IR νmax（KBr）：3232,1717,1690,1616,1487,1440,135
5,1313,1161,1140 cm-1. 【００８８】［製造例２５］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物２５）の合成 二臭化銅４９５ｍｇをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶
解し、室温にてヘキサメチルテトラミン３１０ｍｇを加
えた。０℃にてDBU３３７ｍｇを滴下し、同温にて５分
間撹拌後、０℃にて化合物４７ ３００ｍｇを加え、室
温にて３時間攪拌した。原料消失を確認後、反応液に酢
酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水
溶液及び２５％アンモニア水溶液の１：１混合液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１１０
ｍｇを得た。 融点：237-239℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.70（3H,s）,3.05（3H,s）,3.95
（3H,s）,7.47（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.74（1H,d,J=8.
7 Hz）,7.79（1H,d,J=2.1Hz）,7.93（1H,d,J=9.0Hz）,
8.27（1H,s）,8.28（1H,dd,J=2.1,9.0Hz）,8.56（1H,d,
J=2.1Hz）, 9.72（1H,brs）. IR νmax（KBr）： 3231,1744,1486,1317,1136 cm-1. 【００８９】［製造例２６］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール
−４−カルボン酸（化合物２６）の合成 製造例２４と同様の方法にて化合物２５ ７０ｍｇから
無色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。 融点：296-298℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.58（3H,s）,3.37（3H,s）,7.
55（1H,dd,J=2.1,8.7Hz）,7.62（1H,d,J=8.7Hz）,8.01
（1H,d,J=2.1Hz）,8.09（1H,d,J=8.4Hz）,8.12（1H,dd,
J=2.1,8.4Hz）,8.40（1H,d,J=2.1Hz）,8.83（1H,s）. IR νmax（KBr）：3221,2924,1701,1485,1311,1153 cm
-1. 【００９０】［製造例２７］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾー
ル−４−カルボン酸ニナトリウム塩（化合物２７）の合
成 化合物２３ ２９０ｍｇをメタノール３０ｍＬに溶解
し、ナトリウムメトキシド７７ｍｇを加えた。室温にて
８時間撹拌後、エーテルを加え析出した結晶をろ取した
後、エーテル洗浄し、無色粉末として標題化合物３００
ｍｇを得た。 融点：341−343℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.49（3H,s）,3.42（3H,s）,7.
26（1H,ddd,J=2.4,8.8,9.0Hz）,7.40（1H,dd,J=9.0,9.0
Hz）,7.56（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）,7.89 (1H,dd,J=2.2,
9.0Hz),7.95（1H,d,J=9.0Hz）,8.19（1H,d,J=2.2Hz）. IR νmax（KBr）：3490,1609,1570,1523,1470,1441,140
0,1302,1280,1119 cm-1. 以下、製造例１と同様にして製造例２８〜４９の化合物
２８〜４９を合成した。 【００９１】 【表１】【００９２】 【表２】【００９３】［製造例５０］２−［４−（５−クロロ−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−３−メトキシベンゾイルアミノ］酢酸（化合物
５０）の合成 製造例３７の化合物１０４ｍｇをエタノール２５ｍＬに
溶解し、室温にて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液
１ｍＬを加えた後、同温にて１５時間攪拌した。原料消
失を確認後、溶媒留去し、エーテル抽出し、水層に２ｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒留去後、得られた粉体をエーテルで洗浄し、淡
黄色粉体として標題化合物９７ｍｇを得た。 融点：282-285℃1 H-NMR（CDCl3/CD3OD）:δ 2.50（3H,s）,3.82（2H,
s）,3.84（3H,s）,7.10-7.15（2H,m）,7.20-7.35（2H,
m）,7.60-7.70（2H,m）． IR νmax（KBr）:3394,2974,1604,1554,1493,1412,128
4,1230,1130 cm-1 . 【００９４】［製造例５１］メチル ４−（５−クロロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウ
ム塩（化合物５１）の合成 製造例１の化合物１１５ｍｇをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解
し、室温にて水素化ナトリウム（油状、６０％）１５ｍ
ｇを加えた。同温にて１．５時間撹拌後、溶媒留去し、
得られた粉体をエーテルで洗浄し、無色粉末として標題
化合物６１ｍｇを得た。 融点：>300℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.51（3H,s）,3.37（3H,s）,3.7
2（3H,s）,7.39（1H,d,J=2.1,8.8Hz）,7.40（1H,dd,J=
1.8,8.5Hz）,7.68（1H,dd,J=1.8,8.8Hz）,7.80（1H,d,J
=1.8Hz）,7.93（1H,d,J=8.5Hz）,8.23（1H,d,J=1.8H
z）. IR νmax（KBr）:3448,1705,1597,1481,1442,1292,113
4, 1103 cm-1. 製造例４３、４４及び４６の化合物をエステル加水分解
した後、製造例５１と同様の条件でナトリウム塩とし、
それぞれ製造例５２、５３及び５４の化合物５２、５３
及び５４を合成した。 【００９５】 【表３】【００９６】以下に、各製造例の機器データを示す。 【００９７】 【表４】 【００９８】 【表５】【００９９】 【表６】【０１００】 【表７】【０１０１】 【表８】【０１０２】 【表９】 【０１０３】［製造例５５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチ
アゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５５）
の合成 アルゴン雰囲気下、２−メタンスルホニル−４−（５−
メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）アニリン
４１mgを、ＴＨＦ（３mL）−ジメチルアセトアミド（３
mL）の混合溶液に溶解した。これを−２５℃に冷却し、
水素化ナトリウム（油状、６０％）１５mgを加え、同温
にて１０分間攪拌した。さらに、２−クロロスルホニル
−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン４
４mgを加え、同温にて２時間撹拌後、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸
にて反応を停止した。反応液を室温に戻した後、酢酸エ
チル−トルエン（２：１）にて抽出し、有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物５
１mgを得た。 融点：216−217℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.29 (3H,s）, 2.68 （3H,s）, 2.
99 （3H,s）, 3.93 （3H,s）, 7.27 （1H,ddd,J=2.6,8.
6, 8.8Hz）,7.46（1H,dd,J=2.6,9.2Hz）,7.75（1H,dd,J
=4.7,8.8Hz）,7.82（1H,d, J=8.7Hz）,7.96 （1H,dd,J=
2.1,8.7Hz）,8.25（1H,d,J=2.1Hz）,9.57（1H,s）. IR νmax（KBr）:3202,2989,2910,1604,1558,1501,144
1,1349,1298,1253,1156,1133,926 cm-1. 【０１０４】［製造例５６］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオ
キサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物５６）
の合成 オキシ塩化リン２６mLに、参考例２の化合物５．２８ｇ
を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷
に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和
食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、無色粉
末として標題化合物２．０２ｇを得た。 融点：232-233℃1 H-NMR（DMSO-d6）: δ2.02（3H,s）, 2.57（3H,s）,
3.32（3H,s）, 3.96（3H,s）, 7.46（1H, ddd, J=2.5,
9.0,9.0Hz）, 7.54（1H,d,J=8.4Hz）, 7.81（1H,dd,J=
2.5,9.9Hz）, 8.06（1H,dd,J=1.9,8.4Hz）, 8.10（1H,d
d,J=4.9,9.0Hz）, 8.26（1H,d,J=1.9Hz）. IR νmax（KBr）: 3253,3083,3000,2922,1665,1491,144
2,1393,1354,1308,1169,1131 cm-1. 【０１０５】［製造例５７］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（５−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物５７）の合成 ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスルホニル
−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド１５０mgの
１，４−ジオキサン溶液５mLに、五硫化二リン１３５mg
を加え４．５時間加熱還流した。反応液に水を加えて反
応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：
１）にて精製し、アモルファスとして標題化合物１１５
mgを得た。1 H-NMR（CDCl3）: 2.51 (3H,s), 2.69 (3H,s), 3.02 (3
H,s), 7.27 (1H,ddd,J=2.4,8.6,8.9Hz), 7.47 (1H,dd,J
=2.4,9.2Hz), 7.50 (1H,s), 7.76 (1H,dd,J=4.8,8.9H
z), 7.86 (1H,d,J=8.8Hz), 8.05 (1H,dd,J=2.1,8.8Hz),
8.35 (1H,d,J=2.1Hz), 9.64 (1H,s). IR νmax（KBr）: 3240,3010,2926,1607,1499,1353,130
2,1160,994 cm-1. 以下、製造例５６及び製造例５７と同様にして製造例５
８〜６２の化合物を合成した。 【０１０６】 【表１０】 【０１０７】［製造例６３］５−フルオロ−Ｎ−［４−
（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−
メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホンアミド（化合物６３）の合成 リチウムアルミニウムヒドリド２９８mgのＴＨＦ懸濁液
２２６mLに、５℃にて化合物６９ ４．５２gを溶解し
たＴＨＦ溶液４５２mLを滴下し、室温にて６時間攪拌し
た。さらにリチウムアルミニウムヒドリド２９８mgを加
え、室温にて１４時間攪拌した。原料消失を確認後、１
０℃にて水１０mLを加えて反応を停止し、３０分間攪拌
した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にクロロホルム
を加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ硫酸、水、飽和食塩水に
て順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し
た。得られた結晶にクロロホルム１４０ｍL、ヘキサン
２８ｍLを加え加熱還流した。熱時ろ過した後、再結晶
により得られた結晶をろ取し、減圧下乾燥し、淡黄色粉
末として標題化合物２．５８ｇを得た。 融点：209-210℃1 H-NMR（CDCl3）：δ 2.69（3H,s）,3.04（3H,s）,4.80
（2H,s）,7.22（1H,s）,7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.8H
z）,7.47（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.76（1H,dd,J=4.7,8.
8Hz）,7.88（1H,d,J=8.8Hz）,8.09（1H,dd,J=2.2,8.8H
z）,8.42（1H,d,J=2.2Hz）,9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）：3423,3237,3114,3026,2930,1605,150
9,1445,1354,1294,1152,1135 cm-1. 【０１０８】［製造例６４］Ｎ−［４−（４−クロロメ
チルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフ
ェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド（化合物６４）の合成 化合物６３ １５９mgをクロロホルム２０mLに懸濁し
た。０℃にて塩化チオニル４７μＬを加え、室温にて２
１時間撹拌した。さらに塩化チオニル１mLを加え１時間
加熱還流した。さらにトリエチルアミン２mLを０℃にて
加え３時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停
止した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて精製し、淡褐色粉末として標題
化合物１０４mgを得た。 融点：190−191℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69（3H,s）, 3.04（3H,s）, 4.7
0（2H,s）, 7.28（1H,ddd,J=2.5,8.6,8.8Hz）, 7.34（1
H,s）, 7.47（1H,dd,J=2.5,9.2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.89（1H,d,J=8.8Hz）,8.11 （1H, dd, J=
2.2, 8.8Hz）,8.41（1H,d,J=2.2Hz）,9.66（1H,s）. IR νmax（KBr）:3236,3098,3027,2927,1607,1507,145
7,1354,1306,1156,1137,912 cm-1. 【０１０９】［製造例６５］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物６５）の合成 化合物６４ ６４mgをアセトン１０mLに溶解し、ヨウ化
ナトリウム１８０mgを加え２４時間加熱還流した後、さ
らにヨウ化ナトリウム１８０mgを加えて１９時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶
解し水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた５−フルオロ−Ｎ−［４−
（４−ヨードメチルチアゾール−２−イル）−２−メタ
ンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミドを、トルエン（５mL）−ジ
メチルスルホキシド（０．５mL）の混合溶液に溶解し、
水素化トリブチルスズ４５μＬ及び１．０６ｍｏｌ／Ｌ
トリエチルホウ素のヘキサン溶液１３μＬを加え室温に
て６時間撹拌した。さらに水素化トリブチルスズ２４μ
Ｌを加えて室温にて３時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルにて
抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末と
して標題化合物２９mgを得た。 融点：199−200℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.48（3H,s）, 2.69（3H,s）, 3.0
3（3H,s）, 6.91（1H,s）, 7.27（1H,ddd,J=2.4,8.6,8.
8Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）, 7.75（1H,dd,J=4.
7,8.8Hz）, 7.87（1H,d,J=8.7Hz）, 8.09 （1H,dd,J=2.
1,8.7Hz）, 8.40（1H,d,J=2.1Hz）, 9.65（1H,s）. IR νmax（KBr）:3243,3105,3028,2925,1607,1508,144
2,1355,1308,1162,1135,913 cm-1. 以下、製造例６３〜６５と同様にして製造例６６〜６８
の化合物６６〜６８を合成した。 【０１１０】 【表１１】 【０１１１】［製造例６９］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）の合成 化合物７４ １１．０６ｇをジクロロメタン２０４mLに
溶解し、０℃にてブロモトリクロロメタン２．４mLを５
分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、Ｄ
ＢＵ７．６mLを１５分間かけて滴下した。室温にて５時
間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。
有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム）にて精製し、無色粉末として標題化合物９．１８ｇ
を得た。 融点：241−242℃1 H-NMR（DMSO-d6）:δ 2.61 (3H,s）, 3.38（3H,s）,
3.87 （3H,s）,7,47（1H,ddd,J=2.5,9.0,9.0Hz）, 7.60
（1H,d,J=8.6Hz）, 7.83（1H,dd,J=2.5,9.9Hz）,8.11
（1H,dd,J=4.7,9.0Hz）, 8.22（1H,dd,J=2.1, 8.6Hz）,
8.44（1H,d,J=2.1Hz）, 8.63（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3193,3113,3021,3003,2923,1730,160
6,1509,1392,1359,1295,1225,1162,1131,988,918 cm-1. 【０１１２】［製造例７０］２−［４−（５−フルオロ
−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール
−４−カルボン酸（化合物７０）の合成 化合物６９ ９５４mgをメタノール４５mLに溶解し、１
ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム４．０ｍLを加えた。加熱
還流下２０分間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をエーテル−水（１：１）にて抽出した。水層に２ｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶をエーテル洗浄し、
無色粉末として標題化合物７４６mgを得た。 融点：257-258℃1 H-NMR（DMSO-d6）：δ 2.59（3H,s）,3.36（3H,s）,
7.45（1H,ddd,J=2.3,8.8,8.8Hz）,7.57（1H,d,J=8.5H
z）,7.81（1H,dd,J=2.3,9.9Hz）,8.09（1H,dd,J=5.0,8.
8Hz）,8.18（1H,dd,J=2.0,8.5Hz）,8.42（1H,d,J=2.0H
z）,8.51（1H,s）. IR νmax（KBr）：3448,3233,3104,3027,2924,1711,160
7,1516,1461,1352,1306,1217,1153,1137 cm-1. 【０１１３】［製造例７１］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−
イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（化合物７１）の合成 化合物１９ ２００mgをクロロホルム４．０mLに溶解
し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド１
９４mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を
加えて反応を停止した後、一度溶媒留去し、１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をメ
タノールで洗浄し、無色固体としてＮ−（４−ブロモア
セチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フルオ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド２０１mgを得た。このようにして得られたＮ−
（４−ブロモアセチル−２−メタンスルホニルフェニ
ル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド１５０mgをジオキサン（１．５
mL）−エタノール（１．５mL）の混合溶液に溶解し、炭
酸水素ナトリウム５３mg、チオアセトアミド２６mgを順
次加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応溶液に水を加
えて反応を停止した後、溶媒を減圧留去し、１ｍｏｌ／
Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色結晶の
標題化合物６１mgを得た。 融点：217-220 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.75（3H, s）,
2.99（3H, s）7.27(1H, ddd, J=2.4, 8.7, 9.0Hz), 7.3
3(1H, s), 7.45（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）, 7.75（1H,
dd J=4.5, 9.0Hz）, 7.84（1H, d, J=8.7Hz）, 8.06(1
H, dd, J=2.1, 8.7Hz）, 8.35(1H, d, J=2.1Hz), 9.55
(1H, s). IR νmax（KBr） : 3237,1604,1514,1352,1296,1163,89
9 cm-1. 【０１１４】［製造例７２］５−フルオロ−Ｎ−[２−
メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィ
ニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル]−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
（化合物７２）の合成 参考例３の化合物１３５mgをアルゴン雰囲気下ＴＨＦ２
mLに溶解し、室温でメチルメチルスルフィニルメチルス
ルフィド１９６mg,４０％トライトンＢのメタノール溶
液８６２μＬを順次加え、加熱還流下、１６時間攪拌し
た。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し
た後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色
アモルファスの標題化合物１０５mgを得た。1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.32（3H,s）, 2.70（3H, s）,
2.76(3H, s), 3.04(3H,s), 7.28(1H, ddd, J=2.4, 9.0,
9.3Hz), 7.48（1H, dd, J=2.4, 9.3Hz）,7.52(1H, s),
7.78（1H, dd J=4.8, 9.0Hz）, 7.83（1H, d, J=8.7H
z）, 8.02(1H, dd,J=2.1, 8.7Hz）, 8.46(1H, d, J=2.1
Hz), 9.65(1H, s）. IR νmax（KBr） : 3446, 3225, 1604, 1492, 1303, 11
63, 1133, 924 cm-1. 以下に、各製造例の機器データを示す。 【０１１５】 【表１２】【０１１６】［製造例７３］５−フルオロ−Ｎ−［２−
メタンスルホニル−４−（オキサゾール−２−イル）フ
ェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド（化合物７３）の合成 化合物２４ ９０２mgを直火にて溶融した。得られたカ
ラメル状物質をシルカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製した後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサ
ン）することにより、淡黄色結晶として標題化合物３０
６mgを得た。 融点：207−208℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.69(3H,s), 3.03(3H,s), 7.23(1
H,s), 7.27(1H,ddd, J=2.6,8.8,8.8Hz), 7.46(1H,dd,J=
2.6,9.2Hz), 7.71(1H,s), 7.76(1H,d,J=4.8, 8.8Hz),
7.91(1H,d,J=8.7Hz), 8.21(1H,dd,J=2.1,8.7Hz), 8.50
(1H,d,J=2.1Hz), 9.70(1H,s). IR νmax（KBr）:3237,3140,3020,2925,1615,1519,148
1,1354,1303,1163, 1139,912,650 cm-1. 【０１１７】［製造例７４］（４Ｒ）−２−［４−（５
−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］
チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（化合物７
４）の合成 （２Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メ
タンスルホニルフェニルカルボキシアミド］−３−トリ
チルチオプロピオン酸メチルエステル３１．０４ｇをジ
クロロメタン１５００mLに溶解した。これを、０℃に冷
却しヘキサメチルホスホルアミド１９．８mLを加え、さ
らに四塩化チタン１２．９mLのジクロロメタン（４３５
mL）溶液を滴下した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ．，４２，４１７１（２００１））。室温にて
２１時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。溶媒
を減圧留去して得られた残渣を、酢酸エチルに再溶解
し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶すること
により、無色粉末として標題化合物１１．０９ｇを得
た。 融点：170−171℃1 H-NMR（CDCl3）:δ 2.68（3H, s）, 3.03 （3H,s）,
3.66（1H,dd,J=9.1,11.5Hz）, 3.73 （1H,dd,J=9.1, 1
1.5Hz）, 3.82（3H,s）, 5.25（1H,t,J=9.1Hz）, 7.28
（1H,ddd, J=2.5,8.7,8.9Hz）, 7.46（1H,dd,J=2.5, 9.
2Hz）, 7.76（1H,dd,J=4.7,8.9Hz）, 7.85（1H,d,J=8.6
Hz）, 8.01（1H,dd,J=2.0,8.6Hz）, 8.31 （1H,d,J=2.0
Hz）, 9.76（1H,s）. IR νmax（KBr）: 3186,3029,3000,2954,2920,1744,160
6,1498,1357,1293,1225,1163,1131,989,927 cm-1. 【０１１８】［製造例７５］５−フルオロ−Ｎ−（４−
ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）−
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド（化合物７５）の合成 化合物１７ ２．０８ｇをトルエン１２０mLに溶解し、
−３０℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌジイソブチルア
ルミニウムヒドリドのトルエン溶液２２．５mLを加え
た。同温に５時間撹拌し、反応溶液に水を加えて反応を
停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム飽和水溶液を加え、３０分間室温で攪拌し
た。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉末と
して標題化合物１．３８ｇを得た。 融点：120-121 ℃1 H-NMR（CDCl3） :δ 2.68（3H,s）, 2.96(3H,s), 4.68
(2H,s), 7.26(1H,ddd,J=2.4,8.7,9.0Hz), 7.46（1H,dd,
J=2.4,9.0Hz）, 7.57（1H,dd,J=1.8,8.4Hz）,7.75（1H,
dd,J=4.5,8.7Hz）,7.77（1H,d,J=8.4Hz）, 7.86(1H,d,J
=1.8Hz), 9.48(1H,s). IR νmax（KBr） : 3504,3221,1608,1497,1347,1296,11
50,926 cm-1. 【０１１９】［実施例１］サルキマーゼ又はヒトキマー
ゼ阻害活性の測定 サルキマーゼはヒト心臓キマーゼ精製法（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１９９０））に
準じてアカゲザルの心臓より精製したものを、ヒトキマ
ーゼはヒトキマーゼをコードする遺伝子（ＦＥＢＳ．Ｌ
ｅｔ．，４１２，８６（１９９７））を組み込んだバキ
ュロウィルスを感染させたカイコから得られたものを用
いた。キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎ら；血
管，２０巻，２０７頁，１９９７年）を参考にした。す
なわち、ＡｎｇＩＩと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌｅｕ
とｏ−フタルアルデヒド（以下、ＯＰＴと略す）を反応
させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定
量することにより測定した。まず各被検化合物３．６μ
ｍｏｌを試験管に秤量し、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解した。
このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及
び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化カリウムを含む２０ｍｍｏｌ／
Ｌトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈
して１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、さらに緩衝液
で順次希釈して、１．２×１０-6ｍｏｌ／Ｌから１．２
×１０-9ｍｏｌ／Ｌまでの被検試料溶液を調製した。各
濃度の被検試料溶液又は緩衝液５００μＬに対し酵素溶
液５０μＬを加え、３７℃で １０分間プレインキュベ
ーションした後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＡｎｇＩ溶液５
０μＬを加えて反応を開始した。ＡｎｇＩはヒトアンギ
オテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。反応に用い
る酵素溶液はこの条件で約６割の基質を加水分解するよ
うに調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲
検とした。３７℃で１２０分間インキュベートした後１
５％トリクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を停止し
た。その後反応液を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間
遠心分離して得た上清１mLに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリ
ウム２mL及びメタノール１mLを加えた。ここに１mL中に
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン１．２mg及びＯＰＴ１mg
を含むメタノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反応
を開始し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波長
３０４nm、蛍光波長５０２nmの蛍光強度を測定した。測
定は各試料及び盲検について２回繰返し、その平均値か
ら盲検の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とし
た。なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反
応を行ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性
の阻害率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添
加時の活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で
除して阻害率を求めた。また、各阻害率から５０％阻害
濃度（以下、ＩＣ50値という）を算出した。代表的な化
合物のＩＣ50値を表１３に示す。 【０１２０】 【表１３】【０１２１】［実施例２］ハムスター癒着モデルによる
検討 ５週齢の雌性ハムスター（各群１０匹）を腹腔内へのペ
ントバルビタールナトリウム（５０mg/kg）投与により
麻酔し、腹部正中切開後、子宮を綿棒で擦過した。その
後、被験化合物の生理食塩液（化合物２４：１０-4ｍｏ
ｌ／Ｌ）１mLを腹腔内に滴下し、切開部を縫合した。一
方、対照として、生理食塩液のみを滴下して、同様に処
置した。手術４週間後に、動物をと殺し、腹腔を露出し
て癒着を調べた。癒着の判定は次の５段階の採点システ
ムを使用し、データの解析はマン−ホイットニィのＵ検
定を用いて行った。 癒着スコア ０：癒着なし １：ごく弱い癒着（膜状で容易に剥離可能な癒着） ２：限定的な癒着（１箇所のみの剥離困難な強い癒着） ３：広範囲な癒着（数箇所の剥離困難な強い癒着） ４：非常に強い癒着（剥離不可能な非常に強い癒着） この結果、対照群の平均スコアが２．０であったのに対
し、被験化合物（化合物２４）を投与した群の平均スコ
アは０．９であり、手術後の癒着を有意に抑制した（ｐ
＜0.05）。 【０１２２】［実施例３］ラット盲腸擦過癒着モデルに
よる検討 ６週齢のＳＤラットをペントバルビタール（７０ｍｇ／
ｋｇ、筋注）麻酔下に、下腹部正中切開し、盲腸を創外
へ引き出した。盲腸の２箇所の漿膜（約２ｃｍ ２ずつ）
を綿棒で１００回、点状出血をきたすまで擦過した後、
エタノールを１００μＬ滴下した。盲腸を再び腹腔内に
収めた後、被験化合物（化合物２４又は７０）のリン酸
緩衝生理食塩液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）溶液２ｍＬを腹
腔内に滴下し、切開部を縫合した。被験化合物溶液の濃
度はそれぞれ１０−５ｍｏｌ／Ｌとし、対照群はＰＢＳ
のみを滴下して、同様に処置した（各群１１又は１２
匹）。手術１週間後に、動物をと殺し、再開復して盲腸
癒着の状態を、癒着の強さ及び癒着領域を指標とする癒
着スコアにより評価した。スコア値は、次の５段階とし
た。なお、癒着領域（％）は癒着していた部分の総面積
の擦過部位面積に対する百分率として求めた。 癒着スコア ０：癒着なし １：一部に限局する（癒着領域２５％未満）容易に剥離
可能な癒着 ２：広範囲に及ぶ（癒着領域２５％以上）容易に剥離可
能な癒着 又は一部に限局する（癒着領域２５％未満）剥離困難な
癒着 ３：広範囲に及ぶ（癒着領域２５％以上）剥離困難な癒
着 ４：剥離不可能な癒着又は剥離時に漿膜損傷を伴う癒着 この結果、癒着スコア分布について、重度の癒着を示す
スコア３及び４の合計は対照群で６３．６％に対し、化
合物例２４及び化合物例７０の１０−５ｍｏｌ／Ｌ溶液
投与群でそれぞれ４１．７％及び３３．３％と減少し、
化合物投与による癒着が抑制された。 【０１２３】［実施例４］イヌ眼手術後癒着モデルによ
る検討 ビーグル犬を麻酔し、実体顕微鏡下で両眼の結膜を１０
ｍｍ×５ｍｍ剥離した。この際、テノン嚢は結膜側に残
し、強膜側に残さないようにした。被験化合物（化合物
７０）の生理食塩液溶液に浸したスポンジを３分間切開
部に留置した後、１０−０ナイロン糸を１針縫合した。
被験化合物溶液の濃度はそれぞれ１０− ４ｍｏｌ／Ｌと
し、対照群は生理食塩液を用いて同様に処置した（各群
６匹）。手術７日後に、動物をと殺し、眼球を摘出し癒
着を評価した。評価はモデル作製時に縫合した糸を切断
した後、結膜部をピンセットで牽引し、癒着の状態を癒
着スコア化して行った。スコア値は次の５段階とし、デ
ータの解析はマン−ホイットンニィのＵ検定を用いた。 癒着スコア ０：癒着なし １：ごく弱い癒着（膜状で容易に剥離可能な癒着） ２：限定的な癒着（１箇所のみの剥離困難な強い癒着） ３：広範囲な癒着（数箇所の剥離困難な強い癒着） ４：非常に強い癒着（剥離不可能な非常に強い癒着） この結果、対照群の平均スコアが３．６７であったのに
対し、被験化合物（化合物７０）群の平均スコアは２．
６７であり、手術後の癒着を有意に抑制した（ｐ＜0.0
5）。 【０１２４】［製剤例１］錠剤の製造 化合物２４ ５ｇを、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデン
プン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇと混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液
として加えて混練造粒し、径８mmのスクリーンを通して
押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグ
ネシウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に化合物２
４を５mg含有する重量２００mgの錠剤を製造した。 【０１２５】［製剤例２］注射剤又は液剤の製造 化合物２４を５０mg及び塩化ナトリウム９００mgを注射
用水９０mLを用いて溶解した後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ水
酸化ナトリウムでｐH７に調製し、さらに注射用水を用
いて全量１００mLとした。この液を無菌ろ過した後、２
mLずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に化合物２
４を１mg含有する注射剤（液剤）を製造した。 ［製剤例３］坐剤の製造 ウイテップゾールH−１５を加熱融解し、これに化合物
２４を１０mg/mLとなるように加えて、均一に混和し
た。これを坐剤用プラスチックコンテナに２mLずつ注入
し、冷却して、１個中に化合物２４を２０mg含有する坐
剤を製造した。 【０１２６】［製剤例４］点眼剤の製造 化合物２４を５０mg、リン酸二水素ナトリウム・２水和
物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ及び塩化ベンザル
コニウム５mgを精製水８０mLに溶かし、０．１ｍｏｌ／
Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．０に調整し、
精製水を加え、全量１００mLとした。この液を無菌ろ過
した後、５mLずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填
し、化合物２４の濃度が０．０５％である点眼剤を製造
した。 【０１２７】 【発明の効果】本発明により、優れた癒着防止剤を提供
することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 333/62 Ｃ０７Ｄ 333/62
409/12 409/12
413/12 413/12
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC94 DD03 DD52
EE01
4C086 AA01 AA02 BB03 BC07 BC69
GA04 GA07 GA09 MA01 MA04
NA14 ZC20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ2は低級アルキル基を、Ｒ3及びＲ4はそれぞ
れ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、
炭素数１〜４のアシル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−
ＣＯＮＨＲ6（式中、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）を示す）、 【化２】 で表される基（式中、Ｒ7は前記と同義である）、 【化３】 で表される基（式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ異なってい
てもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルス
ルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す）、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基又は 【化４】 （Ａは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、点線部分は単
結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基（た
だし、環上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
ルボキシル基で置換されていてもよい。）を示す（ただ
し、Ｒ3とＲ4は同時に水素原子ではない）。Ｒ5は水素
原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］に
より表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘
導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有することを特徴とする癒着防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003070126A JP2003335670A (ja) | 2002-03-15 | 2003-03-14 | 癒着防止剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-72306 | 2002-03-15 | ||
| JP2002072306 | 2002-03-15 | ||
| JP2003070126A JP2003335670A (ja) | 2002-03-15 | 2003-03-14 | 癒着防止剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003335670A true JP2003335670A (ja) | 2003-11-25 |
Family
ID=29714220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003070126A Pending JP2003335670A (ja) | 2002-03-15 | 2003-03-14 | 癒着防止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003335670A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015084869A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Allergan, Inc. | Benzothiophene sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators |
| US9670190B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-06-06 | Allergan, Inc. | Pyridinyl and pyrimidinyl sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062292A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs |
| WO2003078419A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative |
| JP2003267870A (ja) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Toa Eiyo Ltd | 肺高血圧症の予防又は治療剤 |
| JP3847711B2 (ja) * | 2000-09-18 | 2006-11-22 | トーアエイヨー株式会社 | Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 |
-
2003
- 2003-03-14 JP JP2003070126A patent/JP2003335670A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062292A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Suntory Limited | Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs |
| JP3847711B2 (ja) * | 2000-09-18 | 2006-11-22 | トーアエイヨー株式会社 | Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 |
| WO2003078419A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative |
| JP2003267870A (ja) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Toa Eiyo Ltd | 肺高血圧症の予防又は治療剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9670190B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-06-06 | Allergan, Inc. | Pyridinyl and pyrimidinyl sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
| WO2015084869A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Allergan, Inc. | Benzothiophene sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7399781B2 (en) | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives | |
| US8367843B2 (en) | Phenol derivative | |
| EP0222576B1 (en) | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids | |
| US6069166A (en) | Fused heterocyclic benzenecarboxamide derivatives and PGD2 antagonists comprising them | |
| EP1445258A1 (en) | Activator for peroxisome proliferator-activated receptor delta | |
| TW201021798A (en) | Amide acetate derivative having inhibitory activity on endothelial lipase | |
| JP2009533436A (ja) | ナイアシン受容体アゴニスト、かかる化合物を含有する組成物、及び治療法 | |
| JP2012505165A (ja) | 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用 | |
| KR20140068243A (ko) | 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제 | |
| JPH01110682A (ja) | 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン | |
| JP3847711B2 (ja) | Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 | |
| JP2003335670A (ja) | 癒着防止剤 | |
| DK171379B1 (da) | 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| JP4452809B2 (ja) | Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 | |
| JP2003267870A (ja) | 肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JPH11509179A (ja) | ロイコトリエン拮抗薬としてのヘテロアリールジオール酸 | |
| JPH06128227A (ja) | ロイコトリエン拮抗薬としてのインドールカルバミン酸類 | |
| CA2511021C (en) | Substituted benzodioxepines | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 | |
| JP2024518849A (ja) | キノリンメルカプト酢酸スルホンアミド系誘導体、中間体、薬学的誘導体又は製剤、並びにそれらの製造方法及び使用 | |
| WO2020153432A1 (ja) | アミノ酸化合物 | |
| JPH0753378A (ja) | チアゾール誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物 | |
| WO2000075115A1 (fr) | Preparations s'administrant par voie nasale | |
| MXPA99005469A (en) | Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 | |
| JPH0812659A (ja) | チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060308 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Effective date: 20060425 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071129 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20090825 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091023 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100622 |