CS215073B2 - Method of making the derivatives of the 5-phenylselenobenzimidazole - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů benzimidazolu, zejména nových derivátů 5-fenylselenobenzimidazolu, vykazujících anthelmintickou nebo/a fasciolicidní účinnost.

V souhlase s tím se vynález týká způsobu výroby derivátů 5-fenylselenobenzimidazolu obecného vzorce I

R²Se(O)_n

H (I) ve kterém

R’ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, o

R² znamen^á fenylovou s^ku^pinu^, po^přípa^dě substituovanou jednou až ^pěti, al^xyskupinani, obsahujícími vždy 1 až 6 atomů uhlíku a n má hodnotu 0 nebo 1.

^Vhodnými alk^ylovýmⁱ sku^pinami s ¹ a^ž 6 . atom^y uhHku ve významu symbolu ^r1 jsou napMklad metylová, etylová, propylová, butylová, pentylová či hexylová skupina, zejména metylová nebo etylová skupina a zvláště pak skupina metylová. Vhodnými alkoxylovými substituenty fenylové ' skupiny ve významu symbolu R² jsou například metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentyloxyskupina nebo hexyloxyskupina, zejména metoxyskupina nebo etoxyskupina a zvláště pak metoj^ystaipina· Symbol n má s výhodou hodnotu 0· Výhodnou skupinu derivátů 5-fenylselenobenzimidazolu podle vynálezu tvoří ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém znamená mmtylovou nebo etylovou skupinu, o .

R· představuje fenylovou nebo metoxyfenylovou skupinu a n má hodnotu 0 nebo 1, přičemž zvlášť výhodné jsou ty shora uvedené sloučeniny, v nichž n má hodnotu 0·

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 jsou metyl-5-fenylseleno-2-benzimidazolkarbamát a oetyl-5-0“Oetoχyfaιцylseleno-2-btnzioiaazolkεr'b8mát·

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat metodami o sobě známými pro přípravu chemicky analogických sloučenin.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 5-ftnyl8elenobenzimidazolu shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačuje! se tím, že se diamin obecného vzorce II

(II) ve kterém o

R· má shora uvedený význem, nechá reagovat s bisraduktem 2-alkylisothiomočoviny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové čásXl, a alkyl-cUlorforoiátu obsahuuícího 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, obecného vzorce III r'0-C0-NH-C=N-C00r1 (III)

I

SR v němž

R' a R znamonají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, odpoovdající produkt obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, podrobí oxidaci·

Výše zmíněná oxidace se provádí například působením perkarboxylové kyseliny, jako kyseliny 3-cUlorperbenzoové.

Diaminy shora uvedeného obecného vzorce II, které se při shora popsaném způsobu používají jako výcHoz látky, je možno připravit ze známých meziproduktů běžným i reakcemi, které jsou v oblasti organické chemie dobře známé. Pouze jako příklad je možno uvést následnicí popis přípravy digminu odpe^^^ícího shora uvedenému obecnému vzorci II·

5-ChUor-2-natroιalalha níže uvedeného vzorce V se nechá reagovat s aiftaylaisetanaeeo obecného vzorce ' (R²Se)₂ ve kterém R² má shora uvedený význam, za vzniku 5-ftaylaeltao-2-natroalU.liau níže uvedeného obecného vzorce IV, který pak redukcí c^o^dam cínatým poskytne žádaný dia^n obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0.

Shora zmíněný postup je možno popsat následujícím reakčním schématem:

(V) (VI)

Jak již bylo řečeno výše, vykazují deriváty benzimidazolu shora uvedeného obecného vzorce I anthelminticlzou účinnost, a to jak proti adultům, tak proti jednotlivým larválním stadiím. Tak například u ovcí přirozeně zamořených různými helminthy se při aplikaci 5 mg na kilogram metyl-5-fenylseleno-2-benzimidazolkarbamátu dosáhne účinného odstranění všech dospělých i nedospělých červů, jak dokazují výsledky sekce provedené po sedmi dnech. Při analogicky prováděných testech byla pro metyl-5-fenylseleninyl-2-benzimidazolkarbamát nalezena minimální účinná dávka 1,25 mg/kg a pro metyl-5-p-metoxyfenylseleno-2-benzimidazolkarbamát pak minimální účinná dávka nižší než 10 mg/kg. Ve všech shora uvedených případech nebyly při aplikaci testovaných sloučenin pozorovány na pokusných zvířatech žádné zřetelné toxické účinky.

Při potírání infekcí helminthy nebo motolicemi rodu Fasciola u domácích zvířat, například u ovcí, hovězího dobytka, koz nebo koní, se benzimidazolové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I s výhodou aplikují orálně ve formě nápoje tak, že každé zvíře dostane dávku od 1 do 100 mg/kg, přičemž zvířatům se účinná látka podává ve dvou- až třítýdenních intervalech v údobí, kdy existuje největší riziko zamoření.

Deriváty benzimidazolu shora uvedeného obecného vzorce I se používají ve formě běžných anthelmintickýčh nebo fasciolicidních prostředků obsahujících anthelminticky nebo fasciolicidně účinné množství derivátu 5-fenylselenobenzimidazolu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Výše zmíněné prostředky mohou účelně být ve formě nápojů, bolusů, solných lizů nebo přísad do krmivá, a lze je vyrábět běžnými postupy za použití obvyklých nosných a pomocných látek. Výhodným prostředkem je nápoj obsahující v 1 litru 4 až 50 g metyl-5-fenylseleno-2-benzimidazolkarbamátu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v Žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Směs 11,3 g (43 mmol) 1,2-diamino-4-fenylselenobenzenu a 10,3 g (50 mmol) 1,3-bis(métoxykarbonyl)-2-metylisothiomočoviny v 10 ml ledové kyseliny octové, 100 ml etanolu a 100 ml vody se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout, zfiltruje se a pevný produkt se krystaluje ze směsi stejných objemů kyseliny octové a metanolu. Získá se metyl-5-fenylseleno-2-benzimidazolkarbamát o teplotě tání 238 až 240 °C.

1,2-Diamino-4-fenylselenobenzen, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, se připraví následovně.

К 6,2 g difenyldiselenidu v 50 ml etanolu se za míchání v dusíkové atmosféře přidá nejprve 1,6 g natriumborohydridu a pak roztok 6,5 g 5-chlor-2-nitroanilinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se za míchání 10 hodin vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře, pak se ochladí, vylije se do 200 ml vody a zfiltruje se. Krystalizaci pevného produktu z etanolu se získá 5-fenylseleno-2-nitroanilin o teplotě tání 126 °C. K roztoku dihydrátu chloridu cínatého (50 g) ve 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se za míchnní a z^ahr^{ívání na 60 až 70} °^C po Č^hste^ch p^{řidh 14},⁶ g ⁵-fenylseleno-2-n^itroan^ilinu. Směs se ^při shora uvedené teplotě 2 hodiny míchá, pak se ochladí a zfiltruje se. Pevný produkt se rozmíchá s · koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se éterem. Íiteržcký extrakt se oddělí a po vysuěení se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá žádaný výchozí .nhtcriál (1,2-diamino-4-f*eryflselenoti‘nzen) ve · formě pomalu krystalujícího žlutého oleje.

Příklad 2

Roztok 5,0 g (14,5 mmol) metyl-5-fseylsslseo-2-bsnzimidaznlkarbвmátu v 50 ml kyseliny oc^tov^é se octoa^ r.a 10 a^{ž 15} °C . a při této te^plotě se k němu po částech přidá 3^,0 ^g (14^,7 r.L-ol) 85% 3-chlnrperll?nzcnvé kyseliny. Výsledný roztok se nechá ohřát . na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpe-ří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá s roztokem uhličitanu sodného, směs se zfilmuje a pevný produkt se krystaluje ze směsi stejných dílů kyseliny octové a metanolu. Získá se mstyl-5-fseylssesnie.ye-2-beezimidazolkarbamát tající za rozkladu při 222 °C.

Všechny další 5-fenyeseleeinylbsezimidazolkarbaшáty podle vynálezu je možno vyrobit přesně stejným způsobem s tím, že se · namísto mstye-5-fseylseesnn-2-bsnzimidazolkarbamátu použije vždy příslušný alkyl^^popřípadě substituovaeý)fsnyeseeeeo-2-bcnzimid^aznekarbamát obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.

Příklad 3

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím, že se jako výchozí diamin použije 1,2-diamino-4-^p-mstnxyfsnylsslsnobenzen. Získá se mstye-5-p-metoxyfse.ylssesen-2-bsezimidazoekarbamát a teplotě tání 230 až 232 °C.

Výchozí diamin se připraví postupem popsaným v poslední části příkladu 1 z 5-p-metoxyfeeylsslsno-2-eitrnaeieieu o teplotě tání 120 až 122 °C. Produkt se izoluje jako dihydrochlorid o teplotě tání 162 až 163 °C.

Všechny ostatní 5-fseyessleenbsezimidaznekarbamáty podle vynálezu je možno vyrobit přesně stejným způsobem za použití vždy příslušného 1 ,2-diaIninn-4-(pnpří^padě substituovaný)feeyl;зelsnnbsnzseu namísto 1,2-diιanino-4-fenylselennbsnzseu a vždy příslušné 1,3-bis(alkoxykarbnnyl)-2-mstylisothiomočnviey, obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, namísto l,3-bis(mstnxykarbnnyl)-2-mstyeisothiomoδoviny.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů 5-fseyessesenbeezimidaznlu obecného vzorce I

   R²S^s(O)i

   S— NH.COOR¹

   H ve kterém

   R‘ p^dstavuje a^ekУ^eovou s^ku^pinu s ¹ až 6 atomy u^íku, (I)

   5 215073

   H² znamená fenylovou skupinu, popřípadě ·substituovanou jednou až pěti alkoxyslrnpinEmi obalujícími vždy 1 až 6 atomů uhlíku a n má hodnotu 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se diamin obecného vzorce II

   R²Se(O)n (II) ve kterém o ,

   R· má shora uvedený význam, nechá reagovat s bis-aduktem 2-alkylisothiomočoviny, obsahuíc! 1 ·až 6 atomů uhlíku v alkylové Části a alkyl-chlorformiátu, obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, obecného vzorce III r'0-C0-NH-C=N-C00R

   I

   SR (III) v němž ^r1 a ^R znamennjí v^ždy al^kylovou sku^nu s ¹ a^{ž 6} atomy uW-íku, načež se k výrobě sloučeniny obecného·vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, odpovídající produkt obecného vzorce I, v němž n má hodnotu·0, podrobí oxidaci*