CS215038B2 - Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins - Google Patents

Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins Download PDF

Info

Publication number
CS215038B2
CS215038B2 CS80215A CS21580A CS215038B2 CS 215038 B2 CS215038 B2 CS 215038B2 CS 80215 A CS80215 A CS 80215A CS 21580 A CS21580 A CS 21580A CS 215038 B2 CS215038 B2 CS 215038B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
methoxyphenyl
methyl
hydroxy
hexahydro
Prior art date
Application number
CS80215A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans J Treiber
Dieter Lenke
Wolfgang Worstmann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS215038B2 publication Critical patent/CS215038B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby hexahydro-l,4-oxazepinů.
Je známo, že určité heterocyklické sloučeniny se 7 a 8 členy v kruhu obsahující dusík mají analgetický účinek. Tak jsou ze skupiny azepinů jako analgetika známé Meptazinol [ 3- (3-ethylhexahydro-l-methyl-lH-azepin-3-yl)fenol, DOS 19 41 534] a ze skupiny benzoxazepinů je jako analgetikum znám Nefopam [ 5-methyl-l-f enyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-benz[f]-2,5-oxacin, německý patentní spis 16 20 198].
Nyní byly nalezeny nové deriváty oxazepinu, které mají silnější analgetický účinek.
Předmětem vynálezu je způsob výroby hexahydro-l,4-oxazepinů obecného vzorce I v němž
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 a R4 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy- uhlíku, a
R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě alkylové skupina ve vý215038 (VI) známu symbolu R5 vymění atomem vodíku nebo acylovou skupinou a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují 1 až 3 asymetrické atomy uhlíku, takže se sloučeniny vzorce I mohou připravovat ve formě racemátů nebo stereoisomerů. Stereoisomery se mohou získat jak asymetrickou syntézou, tak i dělením racemátů v čistém stavu.
К redukci sloučenin vzorce II je zapotřebí silných redukčních činidel, jako diboranu nebo výhodně lithiumalumimumhydridu, přičemž jako rozpouštědla jsou zvláště vhodná tetrahydrofuran, dioxan nebo ethery. Redukce se provádí při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu rozpouštědla.
Výměnu alkoxyskupiny na fenylovém kruhu hydroxyskupinou lze provádět například působením bazických sloučenin Štěpících ethery, jako methylmerkaptidem sodným, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, dimethylsulf oxidu nebo dimethylformamidu při teplotě 50 až 200 °C, výhodně při 100 až 150 °C.
К acylaci volných hydroxyskupin se mohou používat prakticky všechny známé postupy. Nejjednodušší je reakce s anhydridy kyseliny nebo s halogenidy kyseliny při zvýšené teplotě.
Výchozí látky obecného vzorce II, potřebné pro výrobu nových sloučenin, nebyly dosud popsány. Tyto sloučeniny se dají vyrábět následujícím způsobem:
Reakcí ketonů vzorce III s N-benzyl-N-methylmethylenimoniumchloridem IV se získají tzv. vzorce V [srov.
(1976)]:
vzorce Mannichovy sloučeniny Angew. Chem. 88, 261
R1*
CH5
R* (V)
(IV)
Sloučeniny vzorce V reagují s Grignardo•vými sloučeninami (alkylderiváty) na sloučeniny vzorce VI [srov. J. Amer. Chem. Soc. 71, 2050 (1948)]
ze kterých se odhydrogenuje benzylový zbytek
Z debenzylovaných sloučenin se reakcí s chloracetylchloridem nebo s a-chlorpropionylchloridem v přítomnosti zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo triethylaminu získají sloučeniny obecného vzorce VII l?ZR
I i -C-CH-CHjrN
OH (
CO-CW-CL (Vil) ze kterých se zahříváním s bází, jako například s terc.butoxidem draselným v dimethylsulfoxidu, dají vyrobit sloučeniny vzorce II (srov. DOS 19 44 468).
Látky podle vynálezu se vyznačují výrazným analgetickým účinkem. Jsou proto vhodné к farmakoterapii stavů bolesti různého původu.
Jako model pro zkoušení analgetického účinku sloužil test za použití tepelného paprsku, který popsali D‘AMOUR a SMITH (J. Pharmacol. 72, 74 až 79, 1941). Při tomto pokusu se testované látky (ve formě vodných roztoků, objem injekce 10 ml/kg) intraperitoneálně nebo orálně aplikují skupinám deseti samic myší (kmen NMRI) o hmotnosti 19 až 23 g.
Bolestivé reakce se vyvolají tepelným drážděním (tepelný paprsek usměrněný na ocas
- za použití halogenové lampy po. dobu maxiniálně 30 sekund) a to před a 30 minut po aplikaci testované látky.
* J Jako reakční doba se měří čas až к reflex’ И nímu stažení ocasu ze zóny tepelného oza.·] řování. Tento čas činí u 670 neošetřených J zvířat 6,5 ± 0,29 s. Analgeticky účinné lát/' ky prodlužují reakční dobu v závislosti na velikosti dávky. Mezi logaritmy dávek (mg/ /kg) a relativním prodloužením reakční doby (Δ %) existuje lineární vztah, ze kterého se pomocí regresní analýzy vypočte jakožto ED 100 % ta dávka, která reakční dobu zdvojnásobuje. Při době ozařování nejvýše 30 sekund činí největší možné prodloužení reakční doby kolem 360 %.
! Účinek látek podle vynálezu spočívající v utišování bolestí se při tomto testu za použití tepelného paprsku uplatňuje zejména při klinicky významné orální aplikaci (srov. tabulku lj. Účinnost látek podle vynálezu překračuje zde účinek Nefopamu o 2- až 28násobek. Kvocient z účinné dávky (ED 100 %) při intraperitoneální a orální aplikaci (0,41 až 0,83), který se používá jako měřítko enterální účinnosti, je velmi vysoký. Ukazuje na to, že orálně účinné dávky látek podle vynálezu jsou jen o málo vyšší než dávky účinné při intraperitoneální aplikaci. Enterální účinnost je 2,4 až 4,9krát vyšší než účinnost Nefopamu.
Při testu za použití tepelného paprsku lze s netoxickými dávkami Nefopamu nezávisle na způsobu aplikace dosáhnout jen částečné analgezie (192 % prodloužení reakční doby při intraperitoneální aplikaci, 93 % prodloužení reakční doby při orální aplikaci). Při vyšší dávce působí Nefoipam toxický (vysoké procento úhynu).
Za použití látek podle vynálezu se dá naproti tomu prodloužit reakční doba na podstatně vyšší maximální hodnoty (o 276 až 435 % při intraperitoneální aplikaci, popřípadě o 223 až 419 % při orální aplikaci), aniž by se přitom vyskytovaly toxické účinky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskuláirně, intraperitoneálně).
Dávka závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi asi 0,01 až 1,0 mg/kg, a to jak při intravenčzní, subkutánní nebo intramuskulární aplikaci, tak i při orální aplikaci. Aplikace těchto dávek se provádí lx až 3x denně. V těžších případech je možno aplikaci provádět také ještě častěji.
Nové sloučeniny se mohou používat v upotřebitelných galenických formách pevné nebo kapalné, například ve formě tablet, kapslí, prášků, granulátů, dražé, roztoků nebo čípků. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat společně s obvyklými galenickými pomocnými látkami jako jsou pojidla tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky к regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky nebo/a antioxidační prostředky (srov. L. G. Go.odman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics).
Nové látky se mohou aplikovat také ve formě svých fyziologicky použitelných solí s kyselinami. Takovými kyselinami jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, octová kyselina, mravenčí kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina.
Vynález blíže ilustrují, avšak nikterak neomezují následující příklady:
Výroba výchozích látek:
a) /3-( N-benzyl-N-methyl) amino-3-methoxypropiofenonhydrochlorid g 3-methoxyacetofenonu (0,4 mol) se společně s 70 g N-benzyl-N-methylmethylenimioniumchloridu (0,4 mol) [vyrobeného z bis- (benzylmethylamino) methanu a acetylchloridu] v 500 ml absolutního acetonitrilu zahřívá za míchání 60 minut na teplotu 75° Celsia a 15 minut na teplotu 80 °C. Potom se reakční směs ochladí, roztok se vylije do 2 litrů etheru, směs se zfiltruje a získá se 88 g (69 % teorie) produktu o teplotě tání 134 až 138 °C, který se překrystaluje z isopropanolu nebo se může používat pro následující reakci v surovém stavu.
Teplota tání produktu po překrystalování z isopropanolu: 140 až 142 °C.
Analogickým způsobem se z 3-methoxypropiof enonu získá β-(N-benzyl-N-methyl)amino-tf-methyl-3-methoxypropiofenonhydrochlorid, teplota tání 125 °C.
b) 1- (N-benzyl-N-methyl) amino-3-hydr oxy-3- (3-methoxy-f enyl) pentan
Do Grignardova roztoku, který byl připraven z 218 g (2,0 mol) ethylbromidu, 48 g (2,0 mol) hořčíku a 1,5 litru absolutního etheru, se za míchání a za chlazení ledem přidá 170 g (0,53 mol) j3-(N-benzyl-N-methy.l) ammo-3-methoxypropiof enonhydrochloridu [získaného podle odstavce a)l, směs se zahřívá 2 až 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem, nechá se dáie míchat přes noc při teplotě místností a potom se směs rozloží přidáním roztoku chloridu amonného. Etherická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, ether se oddestiluje a zbytek se frakcionuje ve vakuu.
Výtěžek 134 g (81 % teorie). Teplota varu 180 až 190 °C/1 Pa.
Analogickým způsobem se získá l-( N-benzyl-N-methyl ) amino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) butan o teplotě varu 175 až 180 ЭС/ /1 Pa,
1- (N-benzyl-N-methyl) ammo-3-hydroxy-3-( 3-methoxyfenyl) hexan, teplota varu 185 až 195 °C/1 Pa,
1- (N-benzyl-N-methyl) ammo-2-methyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan, teplota varu 180 až 185 °C/1 Pa.
c) l-methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan
78,6 g [0,25 mol) 1-(N-benzyl-N-methyl)aminiO-3-hydroxy-3-( 3-methoxyfenyl )pentanu [vyrobeného podle odstavce b)] se rozpustí ve 400 ml methanolu a tento roztok se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti za použití 8 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a produkt se získá ve formě krystalujícího oleje.
Výtěžek: 53 g (94 % teorie).
Teplota tání 52 až 54 °C z hexanu.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
l-methylamino-3-hy droxy-3- (3-methoxyfenyl)butan (zpracovává se dále v surovém stavu, l-methylamino-3-hy droxy-3- (3-methoxyfenyljhexan, teplota tání 70 až 72 σύ (z hexanu), l-methylamino-2-methyl-3-hydr oxy-3~ (3-methoxyfenyl)pentan, [zpracovává se dále v surovém stavu),
d) 1- (N-chloracetyl) methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan
К roztoku 35 g (0,16 mol) l-(methylamino-3-hydr oxy-3- (3-methoxyfenyl) pentanu [získaného podle odstavce c)J ve 250 ml etheru se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom se během 30 minut přikape za míchání 18 g (0,16 mol) chloracetylchloridu. Reakční směs se pak zahřívá 90 minut, etherická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se dále zpracovává v surovém stavu.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
1- (N-chloracetyl )methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) butan,
1- (N-chloracetyl jmethy lamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyf enyl) hexan,
1- (N-chloracetyl) methylamino-2-methyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan.
Za použití a-chlorpr.opionylchloridu se získá
1- (Ν-α-chlorpropionyl) methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl jpentan.
e) 7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl) -4-methylhexahydro-l,4-oxazepin-3-on
41,4 g (0,14 mol) l-( N-chloracetyl Jmethylamino-3-hy droxy-3-(3-methoxyf enyl )pentanu, získaného podle odstavce d), se rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu a za míchání a slabého chlazení se při teplotě 20 °C po částech přidá 33,6 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs -se potom zahřívá 30 až 120 minut na teplotu 50 °C a potom se nechá dále míchat při teplotě místnosti přes noc. Za účelem zpracování se buď rozpouštědlo při pokud možno nízké teplotě oddestiluje ve vakuu nebo se reakční směs zředí 1,5 litrem vody a extrahuje se třikrát vždy 250 ml methylenchloridu. Sušením za použití síranu sodného se odstraní rozpouštědlo a získá se surový produkt, který se přímo dále zpracovává.
Analogickým způsobem se rovněž získají následující sloučeniny:
4,7-dimethyl-7- (3-methoxyfenyl) hexahydro-l,4-oxazepin-3-on, krystalický produkt, teplota tání 88 až 94 °C,
7- (3-methoxyfenyl ] -4-methyl-7-propylhexahydro-l,4-oxazepin-3-on,
4,6-dimethyl-7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl) hexahydro-l,4-oxazepin-3-on,
2,4-dimethyl-7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl) hexahydro-l,4-oxazepin-3-on.
Výroba sloučenin podle vynálezu
Příklad 1
7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl ] -4-methylhexahydro-l,4-oxazepin g (0,14 mol) surového 7-ethyl-7-(3-methoxyfenyl ) -4-methylhexahy dro-l,4-oxazepin-3-onu [srov. odst. e)] se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se к suspenzi přikape 15 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs zahřívá 6 hodin na teplotu varu, ochladí se, rozloží se obvyklým způsobem vodou a po odfiltrování anorganického zbytku, vysušení a oddesti.lování rozpouštědla se získá surová báze, která se převede působením iisopropanolického chlorovodíku na svůj hydrochlorid. Výtěžek hydrochloridu činí 15 g (38 % teorie), teplota tání 181 až 183 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny shrnuté do tabulky:
příklad číslo R2 R3 R4 hydrochlorid teplota tání °C výtěžek %
2 СНз H H 207 až 208 32
3 СзН7 H H 199 až 201 33
4 C2H5 СНз H 185 až 187 28
5 C2H5 H СНз 202 až 203 47
Príklad6
4,7-dimethyl-7- (3-hy droxyf eny 1) hexahydro-1,4-oxazepin
Z 2,3 g (0,1 mol) sodíku, 100 ml absolutního ethanolu a 6,2 g (0,1 mol] ethylmerkaptanu se připraví ethanolický roztok methylmerkaptidu sodného, potom se ve vakuu oddestiluje z tohoto roztoku alkohol, přidá se 50 ml absolutního dimethylformamidu a 5,1 g (0,02 mol) 4,7-dimethyl-7-(3-methoxyfenyl)hexahydro-l,4-oxazepinu (báze) (získané podle příkladu 1) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 140 °C. Potom se zředí 500 ml vody, směs se zneutralizuje kyselinou octovou a roztok se několikrát extrahuje methylenchloridem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme 100 ml etheru a produkt se vysráží ve formě hydrochloridu zaváděním plynného chlorovodíku. Produkt se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 2,7 g (53 % teorie).
Teplota tání 248 °C.
Analogickým způsobem se rovněž získá sloučenina uvedená v následujícím příkladu:
Příklad 7
7-ethyl-7- (3-hydroxyfenyl) -4-methylhexahydro-l,4-oxazepin, teplota tání 204 až 206° Celsia.
Příklad 8
7- (3-acetoxyfenyl) -7-ethyl-4-methylhexahydro-l,4-oxazepin
2,7 g (0,01 mol] 7-ethyl-7-(3-hydroxyfenyl)-4-methylhexahydro-l,4-oxazepinhyd rochloridu získaného podle příkladu 6 se zahřívá s 25 ml acetanhydridu 3 hodiny к varu. Potom se oddestiluje nadbytečný acetanhydrid ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru.
Výtěžek 2,4 g hydrochloridu (75 % teorie).
Teplota tání 210 °C.
Příklad 9 ( + )-, popřípadě (-]-7-ethy 1-7-(3-methoxyfenyl ) -4-methylhexahydr o-l,4-oxazepin (štěpení racemátu)
Z roztoku 12 g (0,05 mol) racemického 7-ethyl-7- [ 3-methoxyfenyl) -4-methylhexahydro-l,4-oxazepinu (srov. příklad 1) a 17 g (0,05 mol) monohydrátu L( —)-O,O-dibenzoylvinné kyseliny v 50 ml isopropanolu a 10 mililitrech diisopropyletheru vykrystaluje po nějaké době sůl pravotočivé báze. Po 3- až 4násobném překrystalování z 5násobného množství isopropanolu se získá 6 g (asi 40 proč, teorie) konstantně točivého produktu. Hodnota specifické otáčivosti:
ΓαΊ 20 = —45°
La J 589 nm ’
Z této soli se získá známým způsobem báze, která se převede na svůj hydrochlorid.
Pouzí je-li se pro štěpení racemátu D-(-f-)-Ο,Ο-dibenzoylvinné kyseliny, pak se analogickým způsobem získá dibenzoyltartrát levotočivé báze.
Hodnoty specifické otáčivosti: báze:[a] = +/—35° (c = 28 mg/ml ethanol) hydrochloridy: [ce] = 4-/-44° (c = 10 mg/ml ethanol).
Teplota tání: 202 až 203 °C.

Claims (1)

  1. Způsob výroby hexahydro-l,4-oxazepinů o becného vzorce I сн3 (I)
    R3 a R4 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    13 14 v němž
    R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, redukuje, načež se alkylová skupina ve vý znamu symbolu R5 popřípadě vymění atomem vodíku nebo acylovou skupinou a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli s kyselinami.
CS80215A 1979-01-13 1980-01-09 Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins CS215038B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792901180 DE2901180A1 (de) 1979-01-13 1979-01-13 Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215038B2 true CS215038B2 (en) 1982-06-25

Family

ID=6060488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80215A CS215038B2 (en) 1979-01-13 1980-01-09 Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4269833A (cs)
EP (1) EP0013749B1 (cs)
JP (1) JPS5598173A (cs)
AT (1) ATE1013T1 (cs)
AU (1) AU527523B2 (cs)
CA (1) CA1134822A (cs)
CS (1) CS215038B2 (cs)
DD (1) DD148633A5 (cs)
DE (2) DE2901180A1 (cs)
DK (1) DK149199C (cs)
ES (1) ES487631A1 (cs)
FI (1) FI66364C (cs)
GR (1) GR66521B (cs)
HU (1) HU178147B (cs)
IE (1) IE49359B1 (cs)
IL (1) IL59052A (cs)
NO (1) NO147877C (cs)
PL (1) PL119986B2 (cs)
PT (1) PT70665A (cs)
SU (1) SU828965A3 (cs)
YU (1) YU6680A (cs)
ZA (1) ZA80166B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242923A1 (de) * 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepine, ihre herstellung und verwendung
US4800200A (en) * 1987-12-21 1989-01-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
GB0328871D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Arakis Ltd Resolution process
IT1401109B1 (it) * 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830803A (en) 1965-05-10 1974-08-20 Riker Laboratories Inc 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones
US3391149A (en) * 1965-08-28 1968-07-02 Lilly Co Eli Novel oxazepines and thiazepines and method for their synthesis
DE1941534U (de) 1966-04-29 1966-06-30 Fichtel & Sachs Ag Drehelastische kupplung.
IE33382B1 (en) * 1968-08-16 1974-06-12 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
US3729465A (en) * 1971-02-03 1973-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
US3988448A (en) * 1974-11-25 1976-10-26 Ciba-Geigy Corporation 1,4-Oxazepines as antidepressant agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU5455780A (en) 1980-07-24
JPS6340789B2 (cs) 1988-08-12
ATE1013T1 (de) 1982-05-15
DK149199B (da) 1986-03-10
PT70665A (de) 1980-02-01
ES487631A1 (es) 1980-06-16
AU527523B2 (en) 1983-03-10
JPS5598173A (en) 1980-07-25
DK149199C (da) 1986-08-04
DD148633A5 (de) 1981-06-03
IL59052A0 (en) 1980-03-31
DE2901180A1 (de) 1980-07-24
HU178147B (en) 1982-03-28
NO147877B (no) 1983-03-21
FI66364C (fi) 1984-10-10
ZA80166B (en) 1981-01-28
PL119986B2 (en) 1982-02-27
IE800049L (en) 1980-07-13
CA1134822A (en) 1982-11-02
GR66521B (cs) 1981-03-24
FI800057A (fi) 1980-07-14
PL221331A2 (cs) 1980-10-20
DE2962856D1 (en) 1982-07-01
IL59052A (en) 1982-12-31
EP0013749B1 (de) 1982-05-12
YU6680A (en) 1983-02-28
NO794316L (no) 1980-07-15
DK13280A (da) 1980-07-14
NO147877C (no) 1983-06-29
US4269833A (en) 1981-05-26
SU828965A3 (ru) 1981-05-07
FI66364B (fi) 1984-06-29
IE49359B1 (en) 1985-09-18
EP0013749A1 (de) 1980-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU604027B2 (en) Amide derivatives
DK172103B1 (da) Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling
SK404191A3 (en) Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
AU771252B2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
EP0179855B1 (en) Dopamine agonists
CS215038B2 (en) Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins
US4198424A (en) Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions
US4032658A (en) Alkanolamine derivatives
US4987137A (en) Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders
US6528504B2 (en) Oxazepine derivatives and medicine containing the same
GB2040936A (en) Phenylthiophenylpiperidines
US7320973B2 (en) Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4336263A (en) 1,4-Cycloalkano-oxazepines, salts thereof and analgesic uses thereof
JPH04505926A (ja) ムスカリン受容体アンタゴニスト
GB2213480A (en) Dioxazocine derivatives, their preparation and compositions containing them
US3734916A (en) N-(tert-aminoalkyl)-2-indenecarboxamides and methods of preparing the same
Vejdělek et al. Synthesis of N-(1-phenyl-2-propyl)-2, 5-diphenylpentylamine and some related compounds as potential neurotropic and cardiovascular drugs
JPH0283374A (ja) アクリル酸誘導体
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders