JPH0283374A - アクリル酸誘導体 - Google Patents
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Landscapes
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
り菜上■肘里分1
本発明の化合物は、医薬として、鎮痙作用、降圧作用を
有し、殊に消化器系疾患および循環器系疾患の治療剤と
して有用なアクリル酸誘導体に関する。
有し、殊に消化器系疾患および循環器系疾患の治療剤と
して有用なアクリル酸誘導体に関する。
の および が ゛ しようと る−これまで抗ア
セチルコリン(抗ムスカリン)作用を有する多くの化合
物が鎮痙剤として臨床的に使用されているが、散瞳9口
渇、頻脈、尿閉などの抗アセチルコリン(抗ムスカリン
)作用に基づく副作用の問題が残されており、より有用
な鎮痙剤の開発が望まれている。
セチルコリン(抗ムスカリン)作用を有する多くの化合
物が鎮痙剤として臨床的に使用されているが、散瞳9口
渇、頻脈、尿閉などの抗アセチルコリン(抗ムスカリン
)作用に基づく副作用の問題が残されており、より有用
な鎮痙剤の開発が望まれている。
一方、2.3−ジフェニルアクリル酸のアミノアルカノ
ールエステル類[V、P、5hah、 et al、、
J。
ールエステル類[V、P、5hah、 et al、、
J。
Med、Chem、、 7.614. (1984)]
、 3. 3−ジフェニルアクリル酸のアミノアルカ
ノールエステル類[栗原ら、東北薬科大学研究年報、
14.51 (19B?)、 R,Kimura、 e
t al、、 Chem、Pharm、Bull、、
8.103(1960)] 、 ]3−フェニルー3−
チエニルアクリルのアミノアルカノールエステル類[Y
、 Kase、 atal、、 J、Med、CheI
ll−4,118(1988)]などが報告されており
、これらが局所麻酔作用、鎮痙作用を有することが知ら
れている。しかしながら、アクリル酸の2位に1,2−
ベンズイソキサゾール−3−イル基又はチエニル基を有
するアクリル酸誘導体のアミノアルカノールエステル類
は知られていない。
、 3. 3−ジフェニルアクリル酸のアミノアルカ
ノールエステル類[栗原ら、東北薬科大学研究年報、
14.51 (19B?)、 R,Kimura、 e
t al、、 Chem、Pharm、Bull、、
8.103(1960)] 、 ]3−フェニルー3−
チエニルアクリルのアミノアルカノールエステル類[Y
、 Kase、 atal、、 J、Med、CheI
ll−4,118(1988)]などが報告されており
、これらが局所麻酔作用、鎮痙作用を有することが知ら
れている。しかしながら、アクリル酸の2位に1,2−
ベンズイソキサゾール−3−イル基又はチエニル基を有
するアクリル酸誘導体のアミノアルカノールエステル類
は知られていない。
本玉1ト生則的
本発明は、優れた抗アセチルコリン作用および内部性作
用をバランスよく併有する優れた鎮痙作用を有するアク
リル酸誘導体を提供するものである。
用をバランスよく併有する優れた鎮痙作用を有するアク
リル酸誘導体を提供するものである。
日の および効
本発明は、
一般式(1)
%式%)
[式中、Aは式
で表される基を意味し、ここにおいてR,は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、Bは一般式
[al、[bl、[c]および[dl で表される基を意味し、ここにおいてR2およびR3は
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ジメチルアミノ基又ニトロ基、あるいはR2およ
びR3が−緒になってメチレンジオキシ基を意味し、Y
は で表される基を意味し、ここににおいてR4は水素原子
又は低級アルキル基を意味し、RISおよびR8は同−
又は異なって低級アルキル基、あるいはR5およびR6
が一緒になって窒素原子を含む飽和複素環基を意味し、
mおよびnは0,1,2又は3を意味し1mおよUnの
和は1がら4の整数を意味し、qおよびrは1.2又は
3を意味し、qおよびrの和は3から5の整数を意味し
、R7は低級アルキル基又は (以 下 余 白) で表される基を意味し、ここにおいてR8およびR8は
同−又は異なって低級アルキル基。
ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、Bは一般式
[al、[bl、[c]および[dl で表される基を意味し、ここにおいてR2およびR3は
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ジメチルアミノ基又ニトロ基、あるいはR2およ
びR3が−緒になってメチレンジオキシ基を意味し、Y
は で表される基を意味し、ここににおいてR4は水素原子
又は低級アルキル基を意味し、RISおよびR8は同−
又は異なって低級アルキル基、あるいはR5およびR6
が一緒になって窒素原子を含む飽和複素環基を意味し、
mおよびnは0,1,2又は3を意味し1mおよUnの
和は1がら4の整数を意味し、qおよびrは1.2又は
3を意味し、qおよびrの和は3から5の整数を意味し
、R7は低級アルキル基又は (以 下 余 白) で表される基を意味し、ここにおいてR8およびR8は
同−又は異なって低級アルキル基。
フェニル基、シクロアルキル基、あるいはR8およびR
8が一緒になって−(CH2) S−で表される基を意
味し、ここにおいてSは4又は5を意味する。] で表される鎮痙作用を有するアクリル酸誘導体並びにそ
の生理的に許容される付加塩類および第4級アンモニウ
ム塩類に関する。
8が一緒になって−(CH2) S−で表される基を意
味し、ここにおいてSは4又は5を意味する。] で表される鎮痙作用を有するアクリル酸誘導体並びにそ
の生理的に許容される付加塩類および第4級アンモニウ
ム塩類に関する。
式(I)で表される化合物の付加塩としては、生理的に
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩
、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる0式(
I)の化合物の生理的に許容される第4級アンモニウム
塩類としては、例えばメチルヨーシト、メチルプロミド
、エチルヨーシト、エチルプロミドような低級アルキル
ハロゲニド、ベンジルプロミドのようなアリルアルキル
ハロゲニド、メチル メタンスルホネート、エチル メ
タンスルホネートのような低級アルキル 低級アルキル
スルホネート、メチル p−)ルエンスルホネートのよ
うな低級アルキル アリールスルホネートなどとの第4
級アンモニウム塩が挙げられるが、特にアニオン成分と
してはプロミド又はヨーシトが好ましい。
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩
、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる0式(
I)の化合物の生理的に許容される第4級アンモニウム
塩類としては、例えばメチルヨーシト、メチルプロミド
、エチルヨーシト、エチルプロミドような低級アルキル
ハロゲニド、ベンジルプロミドのようなアリルアルキル
ハロゲニド、メチル メタンスルホネート、エチル メ
タンスルホネートのような低級アルキル 低級アルキル
スルホネート、メチル p−)ルエンスルホネートのよ
うな低級アルキル アリールスルホネートなどとの第4
級アンモニウム塩が挙げられるが、特にアニオン成分と
してはプロミド又はヨーシトが好ましい。
式(1)の化合物、その酸付加塩および第4級アンモニ
ウム塩は、1個の炭素−炭素二重結合を有し、幾何異性
を生ずる。また場合によっては1個以上の不斉炭素原子
を有するので数種の立体異性体が存在し得る0本発明に
はこれらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体
が包含される。
ウム塩は、1個の炭素−炭素二重結合を有し、幾何異性
を生ずる。また場合によっては1個以上の不斉炭素原子
を有するので数種の立体異性体が存在し得る0本発明に
はこれらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体
が包含される。
また、化合物(I)は水和物又は溶媒和物として存在し
得るので、それらも本発明の化合物に包含される。
得るので、それらも本発明の化合物に包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは、特にことわらない限り、炭素原子数1〜
6もの意味する。低級アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状
でもよい、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素を意味する。「低級アルキル基」とは、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げら
れる。「低級アルコキシ基」とは、例えばメトキシ、エ
トキシ。
6もの意味する。低級アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状
でもよい、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素を意味する。「低級アルキル基」とは、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げら
れる。「低級アルコキシ基」とは、例えばメトキシ、エ
トキシ。
プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
R5およびR8が一緒になって「窒素原子を含む飽和複
素環基」としては、更に1個の窒素原子、酸素原子又は
イオウ原子を有していてもよい5〜7員の複素環基を意
味し、例えば1−ピロリジニル。
素環基」としては、更に1個の窒素原子、酸素原子又は
イオウ原子を有していてもよい5〜7員の複素環基を意
味し、例えば1−ピロリジニル。
ピペリジノ、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数3〜8のものを意味し、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどが挙げられる。
ルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数3〜8のものを意味し、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本発明の化合物(1)は1例えば以下の方法により製造
することができる。
することができる。
一般式(II)
(式中、AおよびBは前掲に同じものを意味する。)
で表される化合物又はその反応性誘導体と一般式%式%
() (式中、Yは前掲に同じものを意味する。)で表される
化合物を反応させることにより得ることができる。
() (式中、Yは前掲に同じものを意味する。)で表される
化合物を反応させることにより得ることができる。
式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は
、通常のエステル化反応条件下に実施することができる
0式(II)の化合物はそのまま用いることもできるが
、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステルのような反
応性誘導体に変換した後胴いてもよい、エステル化反応
は無溶媒下又は溶媒中、必要に応じて酸又は塩基の存在
下に行なわれる。溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン。
、通常のエステル化反応条件下に実施することができる
0式(II)の化合物はそのまま用いることもできるが
、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステルのような反
応性誘導体に変換した後胴いてもよい、エステル化反応
は無溶媒下又は溶媒中、必要に応じて酸又は塩基の存在
下に行なわれる。溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン。
キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、ジメチ、ルホルムアミドな
どが挙げられる0反応温度は、式(II)の化合物を用
いるか、その反応性誘導体を用いるかなどによって異な
るが1通常−20〜150°C1反応時間は通常1〜2
4時間である。
ン、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、ジメチ、ルホルムアミドな
どが挙げられる0反応温度は、式(II)の化合物を用
いるか、その反応性誘導体を用いるかなどによって異な
るが1通常−20〜150°C1反応時間は通常1〜2
4時間である。
式(I)の化合物は常法により単離、精製される。化合
物(I)は、原料化合物の種類1反応および処理条件に
より遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常
法、例えば炭酸アルカリ。
物(I)は、原料化合物の種類1反応および処理条件に
より遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常
法、例えば炭酸アルカリ。
アンモニアなどのような塩基で処理することにより、遊
離の状態に変えることができる。一方、遊離の塩基は、
常法により生理的に許容される各種の無機酸又は有機酸
と処理することによって酸付加塩に導くことができる。
離の状態に変えることができる。一方、遊離の塩基は、
常法により生理的に許容される各種の無機酸又は有機酸
と処理することによって酸付加塩に導くことができる。
塩形成に用いられる無機酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などが、又
有機酸としては、例えばクエン酸、シュウ酸、フマル酸
。
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などが、又
有機酸としては、例えばクエン酸、シュウ酸、フマル酸
。
マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸。
メタンスルホン酸などが挙げられる。
式(I)の化合物は、場合によりラセミ体又は立体異性
体の混合物の形で得られるが、常法により各立体異性体
に分離することができる。
体の混合物の形で得られるが、常法により各立体異性体
に分離することができる。
式(1)の第4級アンモニウム塩は1式(I)の化合物
と一般式(IV) R工。−X (IV) (式中、R8゜は低級アルキル基又はベンジル基を意味
し、Xはハロゲ二ド、低級アルキルスルフェート、低級
アルキルスルホネート。
と一般式(IV) R工。−X (IV) (式中、R8゜は低級アルキル基又はベンジル基を意味
し、Xはハロゲ二ド、低級アルキルスルフェート、低級
アルキルスルホネート。
置換もしくは非置換ベンゼンスルホネート又はニドラー
ドのようなアニオン成分を意味する。) で表される化合物とを反応させることにより得られる。
ドのようなアニオン成分を意味する。) で表される化合物とを反応させることにより得られる。
本反応は、第4級アンモニウム塩製造における常法に従
って実施することができ9両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールのような低
級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの混合物などが挙げられる0反応温度は
1反応物(■)、化合物(IV)、反応溶媒の種類によ
り異なるが、通常lO〜130°Cであり1反応時間は
通常10分〜72時間である。
って実施することができ9両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンのようなジアルキルケトン類、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールのような低
級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの混合物などが挙げられる0反応温度は
1反応物(■)、化合物(IV)、反応溶媒の種類によ
り異なるが、通常lO〜130°Cであり1反応時間は
通常10分〜72時間である。
本発明の原料化合物(11)は新規化合物であり、−儀
式(V) A−CH2COOH (V) (式中、Aは前掲に同じものを意味する。)で表される
化合物と一般式(Vl) B−CHO(VI) (式中、Bは前掲に同じものを意味する。)で表される
化合物を通常のKnoeyenage1反応のような縮
合反応を用いて製造することができる。また、酢酸−酢
酸アンモニウム又はピリジン−ピペリジンを用いたCo
pe反応でも製造することができる0反応溶媒としては
、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、
n−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ピリ
ジン、酢酸などが挙げられる0反応温度は通常50〜1
50°Cであり、反応時間は通常5〜72時間である。
式(V) A−CH2COOH (V) (式中、Aは前掲に同じものを意味する。)で表される
化合物と一般式(Vl) B−CHO(VI) (式中、Bは前掲に同じものを意味する。)で表される
化合物を通常のKnoeyenage1反応のような縮
合反応を用いて製造することができる。また、酢酸−酢
酸アンモニウム又はピリジン−ピペリジンを用いたCo
pe反応でも製造することができる0反応溶媒としては
、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、
n−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ピリ
ジン、酢酸などが挙げられる0反応温度は通常50〜1
50°Cであり、反応時間は通常5〜72時間である。
式(I)の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第4級アンモニウム塩類は、強い鎮痙作用を
有し、しかも散瞳、唾液分泌、頻脈のような副作用が弱
いので鎮痙剤の医薬として有用である。
塩類および第4級アンモニウム塩類は、強い鎮痙作用を
有し、しかも散瞳、唾液分泌、頻脈のような副作用が弱
いので鎮痙剤の医薬として有用である。
以下に、本発明の代表的な化合物についての薬理試験の
結果を示す。
結果を示す。
錐凰作月
モルモットより摘出した回腸片を用い、W、D、M。
Patonの方法[Br、J、Pharmacol、、
12.119 (1957)]に準拠して試験した。
12.119 (1957)]に準拠して試験した。
経壁刺激(0,1m5ec、 20 V。
5 Hz 125ec)による収縮を50%抑制する試
験化合物の濃度Nu、o)を算出した。試験結果を第1
表に示す。
験化合物の濃度Nu、o)を算出した。試験結果を第1
表に示す。
(以下余白)
第1表
鎮痙作用
* 実施例1の化合物を意味する(以下同じ)。
式(I)の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第4級アンモニウム塩類は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で経口的、非経口的あるい
は直腸的に投与される。これらの製剤はまた治療上価値
ある他の成分を含有していてもよい、製剤の具体例とし
ては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤。
塩類および第4級アンモニウム塩類は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で経口的、非経口的あるい
は直腸的に投与される。これらの製剤はまた治療上価値
ある他の成分を含有していてもよい、製剤の具体例とし
ては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤。
注射剤などが挙げられる。これらの製剤は常法により調
製される。
製される。
式(1)の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第4級アンモニウム塩類の臨床投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異
なるが、0.05〜40 mg/kg7日、好ましくは
0.1〜20 !1g/kg/日である。
塩類および第4級アンモニウム塩類の臨床投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異
なるが、0.05〜40 mg/kg7日、好ましくは
0.1〜20 !1g/kg/日である。
以下に示す参考例および実施例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない、なお、化合物の同定は元素分析、マス
・スペクトル(MS)、IRスペクトル、 NMRスペ
クトルなどにより行った。
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない、なお、化合物の同定は元素分析、マス
・スペクトル(MS)、IRスペクトル、 NMRスペ
クトルなどにより行った。
また、以下の参考例および実施例において記載の簡略化
のため次の略号を使用することもある。
のため次の略号を使用することもある。
A :エタノール
AC:アセトン
Am :結晶性粉末
B :ベンゼン
Bu ニブチル基
C:クロロホルム
E ニジエチルエーテル
EA :酢酸エチル
Et :エチル基
H:ヘキサン
IP =イソプロピルアルコール
1so−Pr :イソプロピル基
M :メタノール
Me :メチル基
NP :n−プロピルアルコール
ox :シュウ酸塩
Pr :プロピル基
T :トルエン
W :水
参k
E−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)
−2−(4−メトキシフェニル)アクリル酸の製造: 1.2−ベンゾイソキサゾール−3−酢酸5gを無水ベ
ンゼン300 、mlに溶がし、酢酸8 ml、酢酸ア
ンモニウム2.5 gt p−メトキシベンズアルデヒ
ド3.9gを加え、水抜き装置を付して11時間還流し
た0反応液を水洗し、減圧でベンゼンを留去し析出する
結晶を濾取した後、n−ヘキサンで洗浄して目的物5.
5gを得た。 融点 219〜220°C灸考■−1 E−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル’
)−3−(2−チエニル)アクリル酸の製造: 1.2−ベンゾイソキサゾール−3−酢酸5gを無水ト
ルエン100 mlに溶がし、酢酸4 ml、酢酸アン
モニウム2.5g、2−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド3.2gを加え、水抜き装置を付して19時間還流し
た0反応液を水洗し、減圧でトルエンを留去し析出する
結晶を濾取して目的物4.1gを得た。 融点 213
〜215℃ 灸考五−ユニ18 対応するカルボン酸類とアルデヒド類を参考例1および
2と同様に反応・処理して第2および第3表に示すアク
リル酸類を得た。
−2−(4−メトキシフェニル)アクリル酸の製造: 1.2−ベンゾイソキサゾール−3−酢酸5gを無水ベ
ンゼン300 、mlに溶がし、酢酸8 ml、酢酸ア
ンモニウム2.5 gt p−メトキシベンズアルデヒ
ド3.9gを加え、水抜き装置を付して11時間還流し
た0反応液を水洗し、減圧でベンゼンを留去し析出する
結晶を濾取した後、n−ヘキサンで洗浄して目的物5.
5gを得た。 融点 219〜220°C灸考■−1 E−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル’
)−3−(2−チエニル)アクリル酸の製造: 1.2−ベンゾイソキサゾール−3−酢酸5gを無水ト
ルエン100 mlに溶がし、酢酸4 ml、酢酸アン
モニウム2.5g、2−チオフェンカルボキシアルデヒ
ド3.2gを加え、水抜き装置を付して19時間還流し
た0反応液を水洗し、減圧でトルエンを留去し析出する
結晶を濾取して目的物4.1gを得た。 融点 213
〜215℃ 灸考五−ユニ18 対応するカルボン酸類とアルデヒド類を参考例1および
2と同様に反応・処理して第2および第3表に示すアク
リル酸類を得た。
第2表
−CH
(以下余白)
第2表(続き)
(以下余白)
(以下余白)
実去11−上
3−ジエチルアミノプロビル E−2−(1゜2−ベン
ズイソキサゾール−3−イル)−3−(2,5−ジメト
キシフェニル)アクリレートの製造: E−2−(1,2ベンズイソキサゾール−3−イル)−
3−(2,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸1.0
gを無水トルエン100 mlに溶かし、塩化チオニル
1.5mlを加え2時間還流後、反応液を減圧で濃縮乾
固した。残渣を無水トルエン15m1に溶かし、3−ジ
エチルアミノプロバールtgとトリエチルアミン1.5
mlを加え、100°Cで攪拌下3時間加温した。反
応液を5%炭酸ナトリウム水溶液1次いで水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧でトルエンを留去した
。残渣を常法により臭化水素酸で処理した後、エタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶して目的物の臭化水素
酸塩1.1gを得た。 融点 131−133°C夾旌
1 3−ジエチルアミノエチル E−2−(1゜2−ベンズ
イソキサゾール−3−イル’)−3−(4−メトキシフ
ェニル)アクリレートの製造二E−2−(1,2ベンズ
イソキサゾール−3−イル)−3−(4−メトキシフェ
ニル)アクリル酸11口gを無水ベンゼン150 ml
に溶がし、p−)ルエンスルホン酸クロライド0.75
gを加え90°Cで30分間攪拌後、ジエチルアミノ
エタノール1.2 gを加え室温で一夜攪拌した。反応
液を5%炭酸ナトリウム水溶液、次で水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧でベンゼンを留去した。残
渣を常法により臭化水素酸で処理した後、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶して目的物の臭化水素酸塩
1.53 gを得た。 融点 155〜157°C実J
L[汁−」− 3−ジエチルアミノエチル E−2−(5−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−3−イル)−3−(2,5−ジメ
トキシフェニル)アクリレートの製造: E−2−(5−メトキシ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−3−イル)−3−(2,5−ジメトキシフェニル)
アクリル酸1.0gを無水トルエン60 mlに溶かし
、塩化チオニル1.5mlを加え100°Cで2時間加
熱後、反応液を減圧で乾固した。残渣に無水トルエン1
5 ml、トリエチルアミン2m1゜3−ジエチルアミ
ツブロバノール0.5gを加え110°Cで2時間加熱
した。反応液を5%炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した。トルエン層を5%塩酸で抽出し、水層をアン
モニアでアルカリ性とした後トルエンで抽出した。トル
エン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でトル
エンを留去した。残渣を常法によりシュウ酸で処理した
後、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して目的
物のシュウ酸塩1.1gを得た。
ズイソキサゾール−3−イル)−3−(2,5−ジメト
キシフェニル)アクリレートの製造: E−2−(1,2ベンズイソキサゾール−3−イル)−
3−(2,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸1.0
gを無水トルエン100 mlに溶かし、塩化チオニル
1.5mlを加え2時間還流後、反応液を減圧で濃縮乾
固した。残渣を無水トルエン15m1に溶かし、3−ジ
エチルアミノプロバールtgとトリエチルアミン1.5
mlを加え、100°Cで攪拌下3時間加温した。反
応液を5%炭酸ナトリウム水溶液1次いで水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧でトルエンを留去した
。残渣を常法により臭化水素酸で処理した後、エタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶して目的物の臭化水素
酸塩1.1gを得た。 融点 131−133°C夾旌
1 3−ジエチルアミノエチル E−2−(1゜2−ベンズ
イソキサゾール−3−イル’)−3−(4−メトキシフ
ェニル)アクリレートの製造二E−2−(1,2ベンズ
イソキサゾール−3−イル)−3−(4−メトキシフェ
ニル)アクリル酸11口gを無水ベンゼン150 ml
に溶がし、p−)ルエンスルホン酸クロライド0.75
gを加え90°Cで30分間攪拌後、ジエチルアミノ
エタノール1.2 gを加え室温で一夜攪拌した。反応
液を5%炭酸ナトリウム水溶液、次で水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧でベンゼンを留去した。残
渣を常法により臭化水素酸で処理した後、エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶して目的物の臭化水素酸塩
1.53 gを得た。 融点 155〜157°C実J
L[汁−」− 3−ジエチルアミノエチル E−2−(5−1,2−ベ
ンズイソキサゾール−3−イル)−3−(2,5−ジメ
トキシフェニル)アクリレートの製造: E−2−(5−メトキシ−1,2−ベンズイソキサゾー
ル−3−イル)−3−(2,5−ジメトキシフェニル)
アクリル酸1.0gを無水トルエン60 mlに溶かし
、塩化チオニル1.5mlを加え100°Cで2時間加
熱後、反応液を減圧で乾固した。残渣に無水トルエン1
5 ml、トリエチルアミン2m1゜3−ジエチルアミ
ツブロバノール0.5gを加え110°Cで2時間加熱
した。反応液を5%炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した。トルエン層を5%塩酸で抽出し、水層をアン
モニアでアルカリ性とした後トルエンで抽出した。トル
エン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でトル
エンを留去した。残渣を常法によりシュウ酸で処理した
後、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶して目的
物のシュウ酸塩1.1gを得た。
融点 102〜1旧°C
火旌耐−土二i五
対応するアクリル酸類とアミノアルコール類を用い、実
施例1〜3と同様に反応・処理し、次いで常法により酸
付加物を生成させて第4〜第8表に示す化合物を得た。
施例1〜3と同様に反応・処理し、次いで常法により酸
付加物を生成させて第4〜第8表に示す化合物を得た。
第4表
第4表(続き)
第4表(12さ)
第4表(続き)
第6表
(以下余白)
第5表
第7表
(以下余白)
第8表
B−CH
(以下余白)
尖遊訛し一乳旦
1−(1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノン−2−イ
ルメチル)−3−ピペリジル E−2−(1,2−ベン
ズイソキサゾール−3−イル)−3−(2,5−ジメト
キシフェニル)アクリレートの製造: E−2−(1,2ベンズイソキサゾール−3−イル)−
3−(2,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸1.0
gを無水トルエン50 mlに溶かし、塩化チオニル
1.5 mlを加え110°Cで1.5時間加熱後、反
応液を減圧で濃縮乾固した。残渣を無水トルエン15
mlに溶かし、トリエチルアミン1.5 ml。
ルメチル)−3−ピペリジル E−2−(1,2−ベン
ズイソキサゾール−3−イル)−3−(2,5−ジメト
キシフェニル)アクリレートの製造: E−2−(1,2ベンズイソキサゾール−3−イル)−
3−(2,5−ジメトキシフェニル)アクリル酸1.0
gを無水トルエン50 mlに溶かし、塩化チオニル
1.5 mlを加え110°Cで1.5時間加熱後、反
応液を減圧で濃縮乾固した。残渣を無水トルエン15
mlに溶かし、トリエチルアミン1.5 ml。
1−(1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノン−2−イ
ルメチル−3−ヒドロキシピペリジン1.7gを加え、
100°Cで3時間加熱した。反応液を水洗、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮乾固した。
ルメチル−3−ヒドロキシピペリジン1.7gを加え、
100°Cで3時間加熱した。反応液を水洗、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、1%メタ
ノール−クロロホルムで溶出・精製し、減圧で溶媒を留
去して油状の目的物0.95gを得た。 MS (o+
/z) 584− 57〜63 対応するアクリル酸類とアミノアルカノール類を用い、
実施例56と同様に反応・処理して第9表に示す化合物
を得た。
ノール−クロロホルムで溶出・精製し、減圧で溶媒を留
去して油状の目的物0.95gを得た。 MS (o+
/z) 584− 57〜63 対応するアクリル酸類とアミノアルカノール類を用い、
実施例56と同様に反応・処理して第9表に示す化合物
を得た。
(以下余白)
第9表
実1鄭[−艷A
メチル−ジエチル−2−[E−2−(1,2−ベンズイ
ソキサゾール−3−イル)−3−(2゜5−ジメトキシ
フェニル)アクリロイルオキシ]エチルアンモニウム
ヨーシトの製造:2−ジエチルアミノエチル E−2−
(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−3−(
2゜5−ジメトキシフェニル)アクリレ−)0.7gを
メタノール20 mlに溶かし、ヨウ化メチル20 m
lを加え、50°Cで2時間加温後、反応液を減圧で濃
縮乾固した。残渣をエタノールから再結晶して目的物肌
4gを得た。 融点209〜211’C夾胤拠−15 1−メチル−1−(2,2−ジフェニル−1゜3−ジオ
キソラン−3−イルメチル)−3−[E−2−(1,2
−ベンズインキサシ−ルー3−イル)−3−(2,5−
ジメトキシフェニル)アクノロイルオキシ]ピペリジウ
ム ヨーシトの製造:1−(2,2−ジフェニル−1,
3−ジオキソラン−3−イルメチル)−3−ピペリジル
E−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル
)−3−(2,5〜ジメトキシフエニル)アクリレ−)
0.4gをトルエン2011に溶かし、ヨウ化メチル0
.4 mlを加え、100°Cで30分間加熱した。冷
後、析出した油状物質にジエチルエーテルを加え、ジエ
チルエーテル不溶部より無色結晶性粉末の目的物0.3
4gを得た。 融点112〜120°C66〜72 対応する原料を用い、実施例65と同様に反応・処理し
て第10表に示す化合物を得た。
ソキサゾール−3−イル)−3−(2゜5−ジメトキシ
フェニル)アクリロイルオキシ]エチルアンモニウム
ヨーシトの製造:2−ジエチルアミノエチル E−2−
(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)−3−(
2゜5−ジメトキシフェニル)アクリレ−)0.7gを
メタノール20 mlに溶かし、ヨウ化メチル20 m
lを加え、50°Cで2時間加温後、反応液を減圧で濃
縮乾固した。残渣をエタノールから再結晶して目的物肌
4gを得た。 融点209〜211’C夾胤拠−15 1−メチル−1−(2,2−ジフェニル−1゜3−ジオ
キソラン−3−イルメチル)−3−[E−2−(1,2
−ベンズインキサシ−ルー3−イル)−3−(2,5−
ジメトキシフェニル)アクノロイルオキシ]ピペリジウ
ム ヨーシトの製造:1−(2,2−ジフェニル−1,
3−ジオキソラン−3−イルメチル)−3−ピペリジル
E−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル
)−3−(2,5〜ジメトキシフエニル)アクリレ−)
0.4gをトルエン2011に溶かし、ヨウ化メチル0
.4 mlを加え、100°Cで30分間加熱した。冷
後、析出した油状物質にジエチルエーテルを加え、ジエ
チルエーテル不溶部より無色結晶性粉末の目的物0.3
4gを得た。 融点112〜120°C66〜72 対応する原料を用い、実施例65と同様に反応・処理し
て第10表に示す化合物を得た。
(以下余白)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ で表される基を意味し、ここにおいてR_1は水素原子
、ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、Bは一般
式[a]、[b]、[c]および[d] ▲数式、化学式、表等があります▼[a]▲数式、化学
式、表等があります▼[b] ▲数式、化学式、表等があります▼[c]▲数式、化学
式、表等があります▼[d] で表される基を意味し、ここにおいてR_2およびR_
3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ジメチルアミノ基又はニトロ基、あるいはR
_2およびR_3が一緒になってメチレンジオキシ基を
意味し、 Yは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を意味し、ここににおいてR_4は水素原
子又は低級アルキル基を意味し、R_5およびR_6は
同一又は異なって低級アルキル基、あるいはR_5およ
びR_6が一緒になって窒素原子を含む飽和複素環基を
意味し、mおよびnは0、1、2又は3を意味し、mお
よびnの和は1から4の整数を意味し、qおよびrは1
、2又は3を意味し、qおよびrの和は3から5の整数
を意味し、R_7は低級アルキル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基を意味し、ここにおいてR_8およびR_
9は同一又は異なって低級アルキル基、フェニル基、シ
クロアルキル基、あるいは R_8およびR_9が一緒になって−(CH_2)s−
で表される基を意味し、ここにおいてsは4又は5を意
味する。] で表されるアクリル酸誘導体並びにその生理的に許容さ
れる酸付加塩類および第4級アンモニウム塩類。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23781488A JPH0283374A (ja) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | アクリル酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23781488A JPH0283374A (ja) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | アクリル酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0283374A true JPH0283374A (ja) | 1990-03-23 |
Family
ID=17020799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP23781488A Pending JPH0283374A (ja) | 1988-09-21 | 1988-09-21 | アクリル酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0283374A (ja) |
-
1988
- 1988-09-21 JP JP23781488A patent/JPH0283374A/ja active Pending
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