JPS608260A - アンジオテンシナ−ゼ阻害物質 - Google Patents
アンジオテンシナ−ゼ阻害物質Info
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- JPS608260A JPS608260A JP59115353A JP11535384A JPS608260A JP S608260 A JPS608260 A JP S608260A JP 59115353 A JP59115353 A JP 59115353A JP 11535384 A JP11535384 A JP 11535384A JP S608260 A JPS608260 A JP S608260A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
本発明は、アンジオテンシナーゼ阻害物質、詳しくは、
新規な置換ラクタム誘導体に関する。
新規な置換ラクタム誘導体に関する。
オクタペプチドのアンジオテンシン■は強力な昇圧剤で
あり、デカペプチドのアンジオテンジノ■から1変換酵
素」即ちアンジオテンシナーゼにより生成される。変換
酵素が血管拡張物質であるノナペプチドのブラジキニン
を分解することも知られている。従って−アンジオテン
シナーゼ阻害物質はアンジオテンシン■の生成を明害す
ると共にブラジキニンの分解を妨げる。このどちらかあ
るいは両方の機構により−アンジオテンシナーゼ1泪害
物質は動物モデルおよび臨床上、抗高血圧剤として有用
である。アンジオテンシン■のアンジオテンシン■1へ
の変換を明害する上に一本化合物はエンケファリンの分
解を阻害する。
あり、デカペプチドのアンジオテンジノ■から1変換酵
素」即ちアンジオテンシナーゼにより生成される。変換
酵素が血管拡張物質であるノナペプチドのブラジキニン
を分解することも知られている。従って−アンジオテン
シナーゼ阻害物質はアンジオテンシン■の生成を明害す
ると共にブラジキニンの分解を妨げる。このどちらかあ
るいは両方の機構により−アンジオテンシナーゼ1泪害
物質は動物モデルおよび臨床上、抗高血圧剤として有用
である。アンジオテンシン■のアンジオテンシン■1へ
の変換を明害する上に一本化合物はエンケファリンの分
解を阻害する。
ヨーロッパ特許明細書49,505および49,842
.13iochemical And 13iopHy
sical Re5earch Comm −unic
ations、 ] 11 (1) 、 166 (]
983)、J、Med。
.13iochemical And 13iopHy
sical Re5earch Comm −unic
ations、 ] 11 (1) 、 166 (]
983)、J、Med。
Chcm、、25.250(1,982)ならひにl、
Med、 CC11e、。
Med、 CC11e、。
24.104.(1981)に−アンジオテンシン変換
酵素を阻害し得る故に抗高血圧剤として有用であるとさ
れる3−メルカプトメチル−N−ラクタム酢酸誘縛体か
記載されている。
酵素を阻害し得る故に抗高血圧剤として有用であるとさ
れる3−メルカプトメチル−N−ラクタム酢酸誘縛体か
記載されている。
下記式(I)で表わされる化合物およびその製薬上許容
される塩は−アンジオテンシン変換酵素を阻害し得る故
に高血圧およびうつ血性心不全の治療の場合などに有用
な医薬としての特徴を有することを見い出した。アンジ
オテンジノエのアンジオテンシン■への変換を阻害する
」二に一式(■)の化合物はブラジキニンおよびエンケ
ファリンの分解を阻害するので、これらの物質の濃度不
均衡と関連した疾病の治療にも有用である。
される塩は−アンジオテンシン変換酵素を阻害し得る故
に高血圧およびうつ血性心不全の治療の場合などに有用
な医薬としての特徴を有することを見い出した。アンジ
オテンジノエのアンジオテンシン■への変換を阻害する
」二に一式(■)の化合物はブラジキニンおよびエンケ
ファリンの分解を阻害するので、これらの物質の濃度不
均衡と関連した疾病の治療にも有用である。
発明の構成
本発明は式(■)で表わされる置換ラクタム誘導体およ
びその製薬上許容される塩を提供する。
びその製薬上許容される塩を提供する。
〔式中、mは0または1、
+1は1.2.3または4−
R,はC,−C3アルキルまたはベンジル、技、は水素
またはC,−C3アルキル−技、は水素またはCI ”
8アルキル 式(i)で表わされる化合物は式αφ (IV) 〔式中、R,、R,、 、 R3, mおよびnは前記
と同意義でありーR4はベンジルまたは4−メトキシベ
ンジルを表わす。〕 で表わされる化合物を脱保護剤と反応させることにより
製造し一最も好ましくは更に造塩反応に付してもよい。
またはC,−C3アルキル−技、は水素またはCI ”
8アルキル 式(i)で表わされる化合物は式αφ (IV) 〔式中、R,、R,、 、 R3, mおよびnは前記
と同意義でありーR4はベンジルまたは4−メトキシベ
ンジルを表わす。〕 で表わされる化合物を脱保護剤と反応させることにより
製造し一最も好ましくは更に造塩反応に付してもよい。
式(I’)で表わされる化合物はアンジオテノシナーセ
を阻害する。従って、本発明の更に他の具体的内容には
、式(I)で表わされる化合物またはその製薬上許容さ
れる塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする
哺乳動物における高血圧またはうつ血性心不全を冶療す
る方法か包含される。
を阻害する。従って、本発明の更に他の具体的内容には
、式(I)で表わされる化合物またはその製薬上許容さ
れる塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする
哺乳動物における高血圧またはうつ血性心不全を冶療す
る方法か包含される。
本発明の更にもう1つの側面は、前記の式(I)で表わ
される化合物またはその製薬」二許容される塩を活性成
分とし、1種り,上の製薬」二許答される担体と共に含
有して成る製剤である。本発明で提供する製剤は一高血
圧またはうつ血性心不全の哺乳動物を冶療するのに特に
有用である。本化合物はアンジオテンシナーゼ阻害物質
として有用である。
される化合物またはその製薬」二許容される塩を活性成
分とし、1種り,上の製薬」二許答される担体と共に含
有して成る製剤である。本発明で提供する製剤は一高血
圧またはうつ血性心不全の哺乳動物を冶療するのに特に
有用である。本化合物はアンジオテンシナーゼ阻害物質
として有用である。
「CI−02 アルキル」はーメチルーエ,チル、n−
プロビルまたはイソプロピルを意味する。式(I)にお
いてnが1.2.3および4である化合物は−それぞれ
1, 3. 3−トリ置換−2−ピロリドン、−2−ピ
ペリドノー−ε−カプロラクタムおよび−2−アザシク
ロオクタノンである。
プロビルまたはイソプロピルを意味する。式(I)にお
いてnが1.2.3および4である化合物は−それぞれ
1, 3. 3−トリ置換−2−ピロリドン、−2−ピ
ペリドノー−ε−カプロラクタムおよび−2−アザシク
ロオクタノンである。
式(I)で表わされる化合物の好ましい群は−2) m
が1、 b) nが1、 t ) R +がc,−C3アルキル、特にメチルd)
R2が水素またはメチルおよび e ) Raが水素 である。
が1、 b) nが1、 t ) R +がc,−C3アルキル、特にメチルd)
R2が水素またはメチルおよび e ) Raが水素 である。
式(I)で表わされる化合物には2つの強力な不斉中心
がある。R2が水素の場合、3位の炭素が唯一の不斉中
心であるのてーただ一組の鏡像異性体またはラセミ体(
rJtR合物)として化合物は存在する。Iζ2がC,
−03アルキルの場合− R2か付加している炭素原子
も不斉原子となるので本化合物は2種類のラセミ体とし
て存在する。−R2が01−C3アルキルである式(I
)の化合物の2種類の存在し得る立体異性体型のうちで
、式(Ia )で表わされる方が好ましい。
がある。R2が水素の場合、3位の炭素が唯一の不斉中
心であるのてーただ一組の鏡像異性体またはラセミ体(
rJtR合物)として化合物は存在する。Iζ2がC,
−03アルキルの場合− R2か付加している炭素原子
も不斉原子となるので本化合物は2種類のラセミ体とし
て存在する。−R2が01−C3アルキルである式(I
)の化合物の2種類の存在し得る立体異性体型のうちで
、式(Ia )で表わされる方が好ましい。
これは「S」型であり、l−アミノ酸から本明細書記載
の合成方法により誘導される。d−およ0” d e−
アミノ酸から誘導される式(1)の化合物も考え得るか
一式(1a)の立体異性配置を倚する化合物が好ましく
、d−、およびl−lと称する。この2種の配置は鏡像
ではないので、要すれば一高速液体クロマトグラフイー
などの当分野で知られた方法により容易に分Ull L
得る。
の合成方法により誘導される。d−およ0” d e−
アミノ酸から誘導される式(1)の化合物も考え得るか
一式(1a)の立体異性配置を倚する化合物が好ましく
、d−、およびl−lと称する。この2種の配置は鏡像
ではないので、要すれば一高速液体クロマトグラフイー
などの当分野で知られた方法により容易に分Ull L
得る。
式(1)で表わされる化谷物の一般的製造法を図■に記
載する。
載する。
c以下余白)
図 1
(IV)
〔式中−R,、R,、、R3,mおよびnは前記と同意
義であり−R4はベンジルまたは4−メトキシベンジル
、Xはクロロ、ブロモまたはヨードを表わJ名J好まし
い工程は、ラクタム(■)を適当な/’%ロゲン化アシ
アルキルはベンジルによりアルキル化することを包含す
る。この工程は、一般に−ジエチルエーテルーテトラヒ
ドロフランまたは1.2−ジメトキシエタンなどの不活
性溶媒中で約−78°C〜約O°Cの温度下で−(1丁
)をリチウムジイソプロピルアミド−リチウムへキザメ
チルジシラジドーナトリウムアミドなどの強塩基と反応
させて(Iliのアニオンを形成することを包含する。
義であり−R4はベンジルまたは4−メトキシベンジル
、Xはクロロ、ブロモまたはヨードを表わJ名J好まし
い工程は、ラクタム(■)を適当な/’%ロゲン化アシ
アルキルはベンジルによりアルキル化することを包含す
る。この工程は、一般に−ジエチルエーテルーテトラヒ
ドロフランまたは1.2−ジメトキシエタンなどの不活
性溶媒中で約−78°C〜約O°Cの温度下で−(1丁
)をリチウムジイソプロピルアミド−リチウムへキザメ
チルジシラジドーナトリウムアミドなどの強塩基と反応
させて(Iliのアニオンを形成することを包含する。
R3がC,−C3アルキルの場合は、1モル当量の塩基
が必要であり一に3か水素のときは一2モル当量の塩基
を用いる。
が必要であり一に3か水素のときは一2モル当量の塩基
を用いる。
この(1■)のアニオンを常法でR,Xと反応させてア
ルキル化中間体(11)を得る。
ルキル化中間体(11)を得る。
中間体011)は」―記と同し一般的アルキル化方法を
用いて中間体(1〜りに変換できる。mがOの場合のア
ルキル化剤はベンジル−または4−メトキシペンシル−
ジスルフィドであり−mか1の場合のアルキル化剤はヘ
ンシル−または4−メトキシベンジル−ハロメチルスル
フィド1(4S(j−1゜Xである。mか0の場合−図
1に記載した]−程が好ましいが−」二連の2つのアル
キル化工程の順序が逆であってもよい。■】か1の場合
は一式0■のメルカプト中間体(mが1−R,が水素)
のアニオンを形成しようとしてもR4−5−官能基が脱
離してしまうのて一アルキル化工程の順序を逆にするこ
とができない。
用いて中間体(1〜りに変換できる。mがOの場合のア
ルキル化剤はベンジル−または4−メトキシペンシル−
ジスルフィドであり−mか1の場合のアルキル化剤はヘ
ンシル−または4−メトキシベンジル−ハロメチルスル
フィド1(4S(j−1゜Xである。mか0の場合−図
1に記載した]−程が好ましいが−」二連の2つのアル
キル化工程の順序が逆であってもよい。■】か1の場合
は一式0■のメルカプト中間体(mが1−R,が水素)
のアニオンを形成しようとしてもR4−5−官能基が脱
離してしまうのて一アルキル化工程の順序を逆にするこ
とができない。
式θ■の一チオール官能基の脱保護は2つの方法で達成
し得る。R4がベンジルの場合の脱保護は、普通、α入
りをテトラヒドロフランなどの非反応性低融点溶媒中に
溶解し、液体アンモニアを加え、ナトリウム金属を溶解
することにより行う。還流するE−ブタノールまたはエ
タノール中でナトリウムを用いてもよいし−アニソール
中てフッ化水素酸を用いてもよい。または、l(4が4
−メトキシペンシルの場合(特に+nが0の場合)−ア
ニソールおよび/または塩化メチレンなどの溶媒中でト
リフルオロメチルスルホン酸で処理して保護基を除去し
てもよい。
し得る。R4がベンジルの場合の脱保護は、普通、α入
りをテトラヒドロフランなどの非反応性低融点溶媒中に
溶解し、液体アンモニアを加え、ナトリウム金属を溶解
することにより行う。還流するE−ブタノールまたはエ
タノール中でナトリウムを用いてもよいし−アニソール
中てフッ化水素酸を用いてもよい。または、l(4が4
−メトキシペンシルの場合(特に+nが0の場合)−ア
ニソールおよび/または塩化メチレンなどの溶媒中でト
リフルオロメチルスルホン酸で処理して保護基を除去し
てもよい。
上図は対応する酸誘導体(R3か水素)に対して実施す
るのが好ましいが、対応するエステル誘導体(l(3が
C,−C3アルキル)に対して上記工程を実施してもよ
い。(I)における酸とエステルとの分子内転換は当分
前で公知の常法で実施すれはよい。
るのが好ましいが、対応するエステル誘導体(l(3が
C,−C3アルキル)に対して上記工程を実施してもよ
い。(I)における酸とエステルとの分子内転換は当分
前で公知の常法で実施すれはよい。
式(1)で表わされる化合物の別途製造法を図■に記載
する。
する。
(以下余白)
アセクールエステル(■を図■で前述したアルキル化工
程に付すと、(■)のエステル官能基に対するα位がア
ルキル化されて式(Vl)で表わされる化合物を得る。
程に付すと、(■)のエステル官能基に対するα位がア
ルキル化されて式(Vl)で表わされる化合物を得る。
この中間体(Vjを前述の適当な1(4−ジスルフィド
でアルキル化して対応するジアルキル化中間体(〜1N
llb)を得る。同様にして、(Vl)をジハロメタン
でアルキル化してハロメチル中間体(Vll)を得て−
これを炭酸カリウムなどの酸除去剤の存在下にジメチル
ホルムアミドなどの非反応性溶媒中でR4−スルフィド
と反応させると中間体(■a)を得る。
でアルキル化して対応するジアルキル化中間体(〜1N
llb)を得る。同様にして、(Vl)をジハロメタン
でアルキル化してハロメチル中間体(Vll)を得て−
これを炭酸カリウムなどの酸除去剤の存在下にジメチル
ホルムアミドなどの非反応性溶媒中でR4−スルフィド
と反応させると中間体(■a)を得る。
または− (■a)は常法でR45CF12Xによりア
ルキル化して(資)から直接製造してもよい。中間体(
■a)および(■b)を酸性加水分解によりアルテヒド
エステル■に変換する。このアルデヒド・エステル(■
をメタノールなどの非反応性溶媒中でアミノ酸エステル
(幻と反応させてシッフ塩基である中間体を得て−これ
をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの弱い還
元剤と反応させると対応する非環状アミンエステルを得
る。これをトルエンなどの非反応性高沸点溶媒中で加熱
して所望のラクタム([V)(4t8がC1−C5アル
キル)を得る。このラクタム中間体は前述の方法で式(
■)の化合物に変換できる。
ルキル化して(資)から直接製造してもよい。中間体(
■a)および(■b)を酸性加水分解によりアルテヒド
エステル■に変換する。このアルデヒド・エステル(■
をメタノールなどの非反応性溶媒中でアミノ酸エステル
(幻と反応させてシッフ塩基である中間体を得て−これ
をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの弱い還
元剤と反応させると対応する非環状アミンエステルを得
る。これをトルエンなどの非反応性高沸点溶媒中で加熱
して所望のラクタム([V)(4t8がC1−C5アル
キル)を得る。このラクタム中間体は前述の方法で式(
■)の化合物に変換できる。
酸誘導体(式(■)においてI(3が水素)は、当分野
で既知の多数の方法のいずれかにより適当な塩基で処理
ずれは製薬上許容し得る塩に変換し得る。
で既知の多数の方法のいずれかにより適当な塩基で処理
ずれは製薬上許容し得る塩に変換し得る。
有機および無機のどちらの塩形成に際しても、アンモニ
ア−有機アミン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物、水素化物およびアルコキシド、アルカリ金
属の炭酸水素化物ならびにアルカリ土類金属の炭酸化物
などの塩基性試薬を用いるのが適している。好ましい塩
には−アンモニウム塩−ナトリウム塩およびカリウム塩
などが挙けられる。
ア−有機アミン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物、水素化物およびアルコキシド、アルカリ金
属の炭酸水素化物ならびにアルカリ土類金属の炭酸化物
などの塩基性試薬を用いるのが適している。好ましい塩
には−アンモニウム塩−ナトリウム塩およびカリウム塩
などが挙けられる。
上記反応に用いる中間体および試薬は当分野で既知であ
るか当分野で公知の方法で製造し得る。
るか当分野で公知の方法で製造し得る。
従って、中間体ラクタム誘導体(II)は、非置換ラク
タムをa−ハロアミノ酸誘導体でアルキル化することに
より製造し得る。または一式(II)の化合物は適当な
アミノ酸をω−ハロ酸誘尋体と反応させることにより製
造してもよい。式(■)で表わされるアセタール・エス
テル誘導体は一対応するアルデヒド エステルから製造
し−このアルデヒド・エステルは、対応するW−ヒドロ
キシ・エステルから製造する。または、式(■)の化合
物は□ノーハロアルキルアルデヒドのアセクール誘導体
を塩基の存在下でマロン酸エステルと反応させ一常法で
脱炭酸して製造してもよい。
タムをa−ハロアミノ酸誘導体でアルキル化することに
より製造し得る。または一式(II)の化合物は適当な
アミノ酸をω−ハロ酸誘尋体と反応させることにより製
造してもよい。式(■)で表わされるアセタール・エス
テル誘導体は一対応するアルデヒド エステルから製造
し−このアルデヒド・エステルは、対応するW−ヒドロ
キシ・エステルから製造する。または、式(■)の化合
物は□ノーハロアルキルアルデヒドのアセクール誘導体
を塩基の存在下でマロン酸エステルと反応させ一常法で
脱炭酸して製造してもよい。
式(1)で表わされる化合物は一通常一医薬組成物の型
で用いられ、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内−筋肉内
またはQ(腔内投与などの種々の経路で投与し得る。こ
の組成物は製剤分野で公知の方法で製造し、少なくとも
1種の活性化合物を倉荷する。従って一本発明は式(I
)で表わされる化合物を活性成分とし一製薬上許容され
る担体と共に含有して成る医薬組成物を包含する。
で用いられ、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内−筋肉内
またはQ(腔内投与などの種々の経路で投与し得る。こ
の組成物は製剤分野で公知の方法で製造し、少なくとも
1種の活性化合物を倉荷する。従って一本発明は式(I
)で表わされる化合物を活性成分とし一製薬上許容され
る担体と共に含有して成る医薬組成物を包含する。
本組成物を製造するに際して、式(I)で表わされる活
性成分を、通常は、担体と混合するか、担体で希釈する
か−または−カプセルーサシェ−(sacllet )
−シート(paper )もしくは他の保持体の形状に
した担体内に封入「ろ。担体を希釈剤として利用する場
合−担体は式(I)の活性成分に対して増量剤、賦形剤
または媒体として利用する固体、半固体または液体であ
れはよい。従って、本組成物は一錠剤一丸剤、散剤−ロ
ゼンジーザシエー、カシェ−(cacllct )、エ
リキシル剤、)旺濁剤−乳剤−溶液、シロップ剤、エア
ロゾル(固体としてまたは液体媒体中で)、活性化合物
を例えば1゜重量%まて含有する軟膏、軟質および硬質
セラチンhプセル、練剤、滅菌注射用溶液ならびに滅菌
′封入散剤の形にすることができる。
性成分を、通常は、担体と混合するか、担体で希釈する
か−または−カプセルーサシェ−(sacllet )
−シート(paper )もしくは他の保持体の形状に
した担体内に封入「ろ。担体を希釈剤として利用する場
合−担体は式(I)の活性成分に対して増量剤、賦形剤
または媒体として利用する固体、半固体または液体であ
れはよい。従って、本組成物は一錠剤一丸剤、散剤−ロ
ゼンジーザシエー、カシェ−(cacllct )、エ
リキシル剤、)旺濁剤−乳剤−溶液、シロップ剤、エア
ロゾル(固体としてまたは液体媒体中で)、活性化合物
を例えば1゜重量%まて含有する軟膏、軟質および硬質
セラチンhプセル、練剤、滅菌注射用溶液ならびに滅菌
′封入散剤の形にすることができる。
j内当な担体の例は−ラクトースーデキストロースース
クロースーソルビトールーマンニトールーテンプン、ア
ラビアコム−リン酸カルシウム−アルキノ酸エステル、
トラガカントーゼラチンーケイ酸カルシウム−微品質セ
ルロース−ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シ
ロップ、メチルセルロース−ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピル−タルク、ステアリン酸マグネシウム
または鉱油などである。本製剤は一更に一滑沢剤、湿潤
剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯味剤を包
含し得る。本組成物は、当分野でよく知られているよう
に、対象に投与後、式(I)で表わされる活性成分が即
座に、持続的にまたは遅延して放出されるように製剤化
し得る。
クロースーソルビトールーマンニトールーテンプン、ア
ラビアコム−リン酸カルシウム−アルキノ酸エステル、
トラガカントーゼラチンーケイ酸カルシウム−微品質セ
ルロース−ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シ
ロップ、メチルセルロース−ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピル−タルク、ステアリン酸マグネシウム
または鉱油などである。本製剤は一更に一滑沢剤、湿潤
剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯味剤を包
含し得る。本組成物は、当分野でよく知られているよう
に、対象に投与後、式(I)で表わされる活性成分が即
座に、持続的にまたは遅延して放出されるように製剤化
し得る。
好ましくは、本組成物を、式(I)で表わされる活性成
分をおよそ5〜500 mg、通常はおよそ25〜30
0 myずつ含有する単位投与剤型に製剤化する。1単
位投与剤型」とは−所望の治療効果を生じるように算出
された既定量の活性物質を望ましい製剤担体と共に含有
するーヒトの患者や動物に対する単位投与量として適し
た物理的に区分される単位量を意味する。
分をおよそ5〜500 mg、通常はおよそ25〜30
0 myずつ含有する単位投与剤型に製剤化する。1単
位投与剤型」とは−所望の治療効果を生じるように算出
された既定量の活性物質を望ましい製剤担体と共に含有
するーヒトの患者や動物に対する単位投与量として適し
た物理的に区分される単位量を意味する。
式(I)で表わされる活性化合物は広範囲に亘って有効
である。例えば−1日当りの投与量は、通常、およそ0
.5〜300 my / Kyの範囲にある。ヒト成人
を治療するには−およそ1〜50 Iny / Kiの
範囲のf?f“を1回または数回に分けて投与するのが
好ましい。しかし、化合物の実鰹の投与量は、治療すへ
缶d−1′熊−投与する化合物の種類、投与経路の種類
−個々の治療対象の年齢、体重および反応ならびに治療
対象の重症1迂などの関連した諸条件に照らして、医師
により決定されるので、上記の投与量は木’X 呪り如
何なる意味においても本発明の範囲を限定するものでは
ないことは理解されるところである。
である。例えば−1日当りの投与量は、通常、およそ0
.5〜300 my / Kyの範囲にある。ヒト成人
を治療するには−およそ1〜50 Iny / Kiの
範囲のf?f“を1回または数回に分けて投与するのが
好ましい。しかし、化合物の実鰹の投与量は、治療すへ
缶d−1′熊−投与する化合物の種類、投与経路の種類
−個々の治療対象の年齢、体重および反応ならびに治療
対象の重症1迂などの関連した諸条件に照らして、医師
により決定されるので、上記の投与量は木’X 呪り如
何なる意味においても本発明の範囲を限定するものでは
ないことは理解されるところである。
本発明を更に充分に例示するために、以下に詳細な実施
例を提示する。本実施例は単に例を示したに過きす一如
1ii■なる意味においても本発明の範囲を限定するも
のではない。
例を提示する。本実施例は単に例を示したに過きす一如
1ii■なる意味においても本発明の範囲を限定するも
のではない。
実施例1
(rz S ) −3−メルカプI・メチル−α、3−
ジメヂルー2−オキソー1−ピロリジン酢酸A、N =
(4−クロロブタノイル)−e−アラニンの製造 l−アラニン 塩酸塩17.8yを水2oomeおよび
テトラヒドロフラン200 meに溶解して水浴中で冷
却し、2N水酸化す) IJウムてpH9とした。この
溶液に、更に、塩化4−クロロブチIJ /l/およそ
1.5 meおよび1)I−1を9に維持するに充分な
量の2N水酸化すl−IJウムを加えて処理し一上記酸
塩化物を合計22.411Ieおよび2N水酸化ナトリ
ウム約20 Q meを加えた。添加が終了したら、混
液を室温で10分間攪拌し、分岐ロートに注入した。塩
酸を28me加えて1)L−11,Q〜15に調製し一
クロロポルム20 Q meすって3回抽出した。有゛
機抽出物を合し、IN塩酸50 meで洗浄して飽和食
塩水50 meで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空下に留去して所望のクロロアミド2
B、4yを油状物質として得た。
ジメヂルー2−オキソー1−ピロリジン酢酸A、N =
(4−クロロブタノイル)−e−アラニンの製造 l−アラニン 塩酸塩17.8yを水2oomeおよび
テトラヒドロフラン200 meに溶解して水浴中で冷
却し、2N水酸化す) IJウムてpH9とした。この
溶液に、更に、塩化4−クロロブチIJ /l/およそ
1.5 meおよび1)I−1を9に維持するに充分な
量の2N水酸化すl−IJウムを加えて処理し一上記酸
塩化物を合計22.411Ieおよび2N水酸化ナトリ
ウム約20 Q meを加えた。添加が終了したら、混
液を室温で10分間攪拌し、分岐ロートに注入した。塩
酸を28me加えて1)L−11,Q〜15に調製し一
クロロポルム20 Q meすって3回抽出した。有゛
機抽出物を合し、IN塩酸50 meで洗浄して飽和食
塩水50 meで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空下に留去して所望のクロロアミド2
B、4yを油状物質として得た。
B、α(S)−メチル−2−オキソ−1−ピロリジン酢
酸の製造 ジイソプロピ/l/7ミ715.4 me−1,6M
n −7チルリチウムのヘキサン溶液65.6 meお
よび無水−テトラヒドロフラン100 meから常法に
より一20°Cてリチウムジイソプロピルアミドの溶液
を製造した。このI8液を一65°Cまて冷却し−N−
(4−クロロブタノイル)−i−アラニン9.7gおよ
びヘキサメチルリン酸アミド8.65 mj’のテトラ
ヒドロフラン20 me溶液を10分間を要して加えた
。
酸の製造 ジイソプロピ/l/7ミ715.4 me−1,6M
n −7チルリチウムのヘキサン溶液65.6 meお
よび無水−テトラヒドロフラン100 meから常法に
より一20°Cてリチウムジイソプロピルアミドの溶液
を製造した。このI8液を一65°Cまて冷却し−N−
(4−クロロブタノイル)−i−アラニン9.7gおよ
びヘキサメチルリン酸アミド8.65 mj’のテトラ
ヒドロフラン20 me溶液を10分間を要して加えた
。
添加が終了したら一反応液は室温まで昇温し一4時間攪
拌した。これを飽和食塩水10 Q mP中に注加ジー
クロロポルム100 meずつで3回抽出した。
拌した。これを飽和食塩水10 Q mP中に注加ジー
クロロポルム100 meずつで3回抽出した。
水層を2N塩酸35 meで酸性化し、クロロポルム1
50111C’すって3回抽出した。クロロホルム酸抽
出液を合して硫酸す) IJウムで乾燥し、溶媒を真空
除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して所望のラ
クタム3.1!/を得た。mP、およそ141.5〜1
465°C C,(zS)−α、3−ジメチルー2−オキソー1−ピ
ロリジン酢酸 実施例IBの一般的方法に従って、a(5)−メチル−
2−オキソ−1−ピロリジン酢酸8Qmm(11(]、
22.6gをテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプ
ロピルアミド160I旧Holと反応させた。
50111C’すって3回抽出した。クロロホルム酸抽
出液を合して硫酸す) IJウムで乾燥し、溶媒を真空
除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して所望のラ
クタム3.1!/を得た。mP、およそ141.5〜1
465°C C,(zS)−α、3−ジメチルー2−オキソー1−ピ
ロリジン酢酸 実施例IBの一般的方法に従って、a(5)−メチル−
2−オキソ−1−ピロリジン酢酸8Qmm(11(]、
22.6gをテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプ
ロピルアミド160I旧Holと反応させた。
得られるシアニオンをテトラヒドロフラン中でヨウ化メ
チル11.38gおよびヘキサメチルリン酸アミド]、
4 meと反応させて常法により後処理して、酢酸エ
チルから2回結晶化させて精製し一所望の中間体5.5
yを得た。nlp、およそ149〜150°CI)、(
α5)−3−ベンジルメルカプトメチル−a、3−ジメ
チル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸の製造 実施例ICの一般的方法に従って− (θS)−α、3
−ジメチルー2−オキソー1−ピロリジン酢酸6,84
7(4Q mmol )をテトラヒドロフラン中でます
リチウムジイソプロピルアミドBQmmolと反応させ
、ここに、臭化ベンジルメルカプトメチル9.55pお
よびヘキサメチルリン酸アミド13、9 meをテトラ
ヒドロフランに溶解して加えた。
チル11.38gおよびヘキサメチルリン酸アミド]、
4 meと反応させて常法により後処理して、酢酸エ
チルから2回結晶化させて精製し一所望の中間体5.5
yを得た。nlp、およそ149〜150°CI)、(
α5)−3−ベンジルメルカプトメチル−a、3−ジメ
チル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸の製造 実施例ICの一般的方法に従って− (θS)−α、3
−ジメチルー2−オキソー1−ピロリジン酢酸6,84
7(4Q mmol )をテトラヒドロフラン中でます
リチウムジイソプロピルアミドBQmmolと反応させ
、ここに、臭化ベンジルメルカプトメチル9.55pお
よびヘキサメチルリン酸アミド13、9 meをテトラ
ヒドロフランに溶解して加えた。
高速液体クロマトグラフィーで精製して所望の標記中間
体2ノを得た。
体2ノを得た。
E、(a S )−3−メルカプトメチル−a、3−シ
メチル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸の製造 (αS>3−ペンジルノルカフl−メチル−α。
メチル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸の製造 (αS>3−ペンジルノルカフl−メチル−α。
3−ジメチル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸2I7
をテトラヒドロフラン中15meに溶解し−これを液体
アンモニアに加えて一青色か保持されるようになるまで
ナトリウム金属の少佐を加えた。
をテトラヒドロフラン中15meに溶解し−これを液体
アンモニアに加えて一青色か保持されるようになるまで
ナトリウム金属の少佐を加えた。
塩化アンモニウム約2gを加えて反応を停止し、アンモ
ニアを蒸発させ、残渣に水を加えた。得られたスラリー
を塩酸により酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、こ
の酸性溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出液を飽和食塩水て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾か・
サシて蒸発乾固した。
ニアを蒸発させ、残渣に水を加えた。得られたスラリー
を塩酸により酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、こ
の酸性溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出液を飽和食塩水て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾か・
サシて蒸発乾固した。
得られた固体をジエチルエーテル/n−ヘキサンから2
回結晶化して所望の標記生成物o、sgを得た。mp、
およそ132〜133°C1〔a〕25−−I) 23.78°(C=1.メタノール)。
回結晶化して所望の標記生成物o、sgを得た。mp、
およそ132〜133°C1〔a〕25−−I) 23.78°(C=1.メタノール)。
元素分析二C9I−11.N03s
計算値:C,49,75;11,6゜96;N、6.4
5;S、1476 実測値:C,49,67;11.7.29;N、6.3
1;S、14.55 実加j例2 (σ5)−3−メチル−3−メルカプトメチル−α−メ
チル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸実施例IC〜I
Eの方法+9従って、α(S)−メチルー二;−オキソ
ー1−ピロリジン酢酸をますヨウ化エチルー次にヨウ化
ベンジルメルカプトメチルでアルキル化した。常法でベ
ンジル基を除去し、クロマトグラフィーで精製して標記
生成物をジアステレオマー混合物として得た。〔α〕I
J 4.04゜(C=1.メタノーレレ)。
5;S、1476 実測値:C,49,67;11.7.29;N、6.3
1;S、14.55 実加j例2 (σ5)−3−メチル−3−メルカプトメチル−α−メ
チル−2−オキソ−1−ピロリジン酢酸実施例IC〜I
Eの方法+9従って、α(S)−メチルー二;−オキソ
ー1−ピロリジン酢酸をますヨウ化エチルー次にヨウ化
ベンジルメルカプトメチルでアルキル化した。常法でベ
ンジル基を除去し、クロマトグラフィーで精製して標記
生成物をジアステレオマー混合物として得た。〔α〕I
J 4.04゜(C=1.メタノーレレ)。
元素分析:C2゜H1□N03S
計算値:C,51,93;I4.7.41;N、6.0
6測定値:C,51,78;I−1,7,12;N、5
.78実施例3および4 (αS、31?、)−3−メルカプトメチル−α−メチ
ル−2−オキソ−3−ベンジル−1−ピロリジン酢酸お
よび(αS、3S)−3−メルカプトメチル−〇−メチ
ルー2−4キソー3−ベンジル−1−ピロリジン酢酸 A、2−ベンジル−4,4−ジェトキシ酪酸エチルの製
造 4.4−ジェトキシ酪酸エチル27.77をテトラヒド
ロフラン20 mlに溶解し、これを、ジイソプロピル
アミンとn−ブチルリチウムから常法により製造したリ
チウムジイソプロピルアミド142mmolのテトラヒ
ドロフラン溶液に一60°Cで加えた。混液を約−70
℃で2.5時間攪拌したあと、臭化ベンジル25.3y
のへキザメチルリン酸アミド25.8 me溶液を10
分間を要して加えた。これを−75℃で更に1時間攪拌
し−ヘキサンll中に注加し、2N塩酸100 me、
2N塩酸5 Q me、10%炭酸水素すl−IJウム
水溶液5 Q meおよび飽和食塩水100 meで連
続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し一真
空下で蒸発させた。
6測定値:C,51,78;I−1,7,12;N、5
.78実施例3および4 (αS、31?、)−3−メルカプトメチル−α−メチ
ル−2−オキソ−3−ベンジル−1−ピロリジン酢酸お
よび(αS、3S)−3−メルカプトメチル−〇−メチ
ルー2−4キソー3−ベンジル−1−ピロリジン酢酸 A、2−ベンジル−4,4−ジェトキシ酪酸エチルの製
造 4.4−ジェトキシ酪酸エチル27.77をテトラヒド
ロフラン20 mlに溶解し、これを、ジイソプロピル
アミンとn−ブチルリチウムから常法により製造したリ
チウムジイソプロピルアミド142mmolのテトラヒ
ドロフラン溶液に一60°Cで加えた。混液を約−70
℃で2.5時間攪拌したあと、臭化ベンジル25.3y
のへキザメチルリン酸アミド25.8 me溶液を10
分間を要して加えた。これを−75℃で更に1時間攪拌
し−ヘキサンll中に注加し、2N塩酸100 me、
2N塩酸5 Q me、10%炭酸水素すl−IJウム
水溶液5 Q meおよび飽和食塩水100 meで連
続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し一真
空下で蒸発させた。
残渣を蒸留物質の温度が85°Cになるまで0.05t
orr で蒸留した。分解の兆候が明らかになると蒸留
を中止した。容器残渣は所望の中間体25.57を含有
し、これを更に精製することなく使用に供した。
orr で蒸留した。分解の兆候が明らかになると蒸留
を中止した。容器残渣は所望の中間体25.57を含有
し、これを更に精製することなく使用に供した。
1λ、2−ベンジル−2−クロロメチル−4+4−ジェ
トキシ酪酸エチルの製造 2−ベンジル−4,4−ジェトキシ酪酸エチル255y
をヘキサメチルリン酸アミド15.6yに溶解し、これ
をリチウムジインプロピルアミドg 、5 mmolの
テ31−ラヒドロフラン溶液に加えた。
トキシ酪酸エチルの製造 2−ベンジル−4,4−ジェトキシ酪酸エチル255y
をヘキサメチルリン酸アミド15.6yに溶解し、これ
をリチウムジインプロピルアミドg 、5 mmolの
テ31−ラヒドロフラン溶液に加えた。
得られたアニオンを一70°Cでブロモクロロメタン1
3.0yで処理して一70°Cで1時間攪拌したのち、
室温まで昇温した。これを常法で後処理してクロロメチ
ル化中間体26.77を得て一更に精製することなく使
用に供した。
3.0yで処理して一70°Cで1時間攪拌したのち、
室温まで昇温した。これを常法で後処理してクロロメチ
ル化中間体26.77を得て一更に精製することなく使
用に供した。
c、2−ベンジル−2−CC4−メトキシベンジル)メ
ルカプトメチルツー4.4−ジエトキシ酪酸エチルの製
造 2−ベンジル−2−クロロメチル−4,4−ジェトキシ
酪酸エチル26.7y、4−メトキシベンジルメルカプ
タン24gおよび炭酸カリウム21.57をジメチルホ
ルムアミド250 meに溶解し、6時間加熱還流した
。反応液を冷却してヘキサン約90 meおよび飽和食
塩水15m1’の混液中に注加した。分層して、ヘキサ
ン層をまずIN水酸化すl・リウムて洗浄し、次いて飽
和食塩水で洗浄した。
ルカプトメチルツー4.4−ジエトキシ酪酸エチルの製
造 2−ベンジル−2−クロロメチル−4,4−ジェトキシ
酪酸エチル26.7y、4−メトキシベンジルメルカプ
タン24gおよび炭酸カリウム21.57をジメチルホ
ルムアミド250 meに溶解し、6時間加熱還流した
。反応液を冷却してヘキサン約90 meおよび飽和食
塩水15m1’の混液中に注加した。分層して、ヘキサ
ン層をまずIN水酸化すl・リウムて洗浄し、次いて飽
和食塩水で洗浄した。
硫酸ナトIJウムて乾燥したのち、溶媒を真空下に除去
した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付して所望の中間体9.07を淡橙色浦として得
た。
した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付して所望の中間体9.07を淡橙色浦として得
た。
D、2−ベンジル−2−[:(4−メトキシベンジル)
メルカプトメチルツー4−オキソ−酪酸エチルの製造 2−ベンジル−2−CC4−メトキシヘンシル)メルカ
プトメチルツー4.4−ジエトキシ酪酸エチル4.69
をアセトン75meおよび3N塩酸30meに溶解し、
室温で約30分間攪拌した。大部分のアセトンを減圧下
に蒸発除去し、残存した水溶液ヲシエチルエーテル6Q
meとトルエン20 meの混液をその都度用いて2
回抽出した。を機抽出液を合して−10%炭酸水素ナト
リウム25 meおよび飽和食塩水25 meで連続的
に洗浄した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥して真空下
に除去し、所望のアルデヒド3.87を得て、これをそ
のまま次工程に用いた。
メルカプトメチルツー4−オキソ−酪酸エチルの製造 2−ベンジル−2−CC4−メトキシヘンシル)メルカ
プトメチルツー4.4−ジエトキシ酪酸エチル4.69
をアセトン75meおよび3N塩酸30meに溶解し、
室温で約30分間攪拌した。大部分のアセトンを減圧下
に蒸発除去し、残存した水溶液ヲシエチルエーテル6Q
meとトルエン20 meの混液をその都度用いて2
回抽出した。を機抽出液を合して−10%炭酸水素ナト
リウム25 meおよび飽和食塩水25 meで連続的
に洗浄した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥して真空下
に除去し、所望のアルデヒド3.87を得て、これをそ
のまま次工程に用いた。
E、へ−(3−エトキシカルボニル−3−〔(4−メト
キシヘンシル)メルカプトメチル〕−4−フェニルブチ
ル)−l−アラニン エチルエステルの製造 l−アラニン・エチルエステル ’kK 酸塩1.53
2をメタノール15meに溶解し、水浴中で冷却した。
キシヘンシル)メルカプトメチル〕−4−フェニルブチ
ル)−l−アラニン エチルエステルの製造 l−アラニン・エチルエステル ’kK 酸塩1.53
2をメタノール15meに溶解し、水浴中で冷却した。
ここに−ジシクロヘキシルアミン1.837をメタノー
ル5 meに溶解して加え、続いて上記実施例3 /
41)で単離したアルデヒド中間体3.8i/を加えた
。これを室温で2時間攪拌し−メタノールを減圧下に蒸
発除去した。残渣をエーテル中で採取し、沖過した。ρ
液から溶媒を除去してシック塩基付加物479りを得て
、これをメタノール30mrに溶解した。得られた溶液
を外部水浴により冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.
747を加えた。
ル5 meに溶解して加え、続いて上記実施例3 /
41)で単離したアルデヒド中間体3.8i/を加えた
。これを室温で2時間攪拌し−メタノールを減圧下に蒸
発除去した。残渣をエーテル中で採取し、沖過した。ρ
液から溶媒を除去してシック塩基付加物479りを得て
、これをメタノール30mrに溶解した。得られた溶液
を外部水浴により冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.
747を加えた。
この反応液を室温で約17時間攪拌し、メタノールを真
空下に蒸発除去した。残渣を塩化メチレン中で採取し一
水で数回洗浄して硫酸すl−IJウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に除去して所望のN−置換アラニンエステル4.
077を得て−これを更に精製することなく使用に供し
た。
空下に蒸発除去した。残渣を塩化メチレン中で採取し一
水で数回洗浄して硫酸すl−IJウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に除去して所望のN−置換アラニンエステル4.
077を得て−これを更に精製することなく使用に供し
た。
1′、(αS’)−34(4−メトキシベンジル)メル
カプトメチル)−a−メチル−2−オキソ−3−ベンジ
ル−1−ピロリジン酢酸エチルの製造 前工程から得たN−置換アラニジエステル4072をト
ルエン50dに溶解し一窒素気流下で24時間還流させ
た。トルエンを減圧下に蒸発除去し、残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーにて20%の酢酸エチルのトルエ
ン溶液で溶出して所望のピOIJジン中間体2.17F
を得た。
カプトメチル)−a−メチル−2−オキソ−3−ベンジ
ル−1−ピロリジン酢酸エチルの製造 前工程から得たN−置換アラニジエステル4072をト
ルエン50dに溶解し一窒素気流下で24時間還流させ
た。トルエンを減圧下に蒸発除去し、残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーにて20%の酢酸エチルのトルエ
ン溶液で溶出して所望のピOIJジン中間体2.17F
を得た。
G、(αS、3R) −3−メルカプI−メチルーα−
メチル−2−、tキソ−3−ベンジル−1−ピロリジノ
酢酸およoz(α5.35)−3−メルカプトメチル−
α−メチル−2−オキソ−3−ベンジル−1−ピロリジ
ン酢酸の製造 前工程から得たピロIJジン中間体2.171をテトラ
ヒドロフラン5 Q meに溶解し一外部水浴で冷却し
た。この溶液をIN水酸化ナトリウム12.5meで処
理し、水浴を除去して攪拌を室温で18時間継続した。
メチル−2−、tキソ−3−ベンジル−1−ピロリジノ
酢酸およoz(α5.35)−3−メルカプトメチル−
α−メチル−2−オキソ−3−ベンジル−1−ピロリジ
ン酢酸の製造 前工程から得たピロIJジン中間体2.171をテトラ
ヒドロフラン5 Q meに溶解し一外部水浴で冷却し
た。この溶液をIN水酸化ナトリウム12.5meで処
理し、水浴を除去して攪拌を室温で18時間継続した。
これを2N塩W 12 +111!を加えた飽和食塩水
5 Q me中に注加した。この水溶液を塩化メチレン
100 meすつで2回抽出した。有機抽出液を合して
飽和食塩水50 meで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を真空除去した。残渣を塩化メチレン50 m
eに溶解して外部水浴で冷却し、ここにアニソール2.
67s+を加え一続いてトリフルオロメチルスルホン酸
3.3meを加えた。窒素気流下で5分間攪拌したのち
、水浴を除去し、室温で史に45分間攪拌を継続した。
5 Q me中に注加した。この水溶液を塩化メチレン
100 meすつで2回抽出した。有機抽出液を合して
飽和食塩水50 meで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を真空除去した。残渣を塩化メチレン50 m
eに溶解して外部水浴で冷却し、ここにアニソール2.
67s+を加え一続いてトリフルオロメチルスルホン酸
3.3meを加えた。窒素気流下で5分間攪拌したのち
、水浴を除去し、室温で史に45分間攪拌を継続した。
得られた溶液を飽和食塩水50 meを加えたクロロホ
ルム]、 OOme中に注加した。分層して水層を更に
クロロホルム100 meすって2回抽出した。有機抽
出物を合して飽和食塩水50 meで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を真空除去した。得られた油状物
質をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して5%の酢
酸のクロロホルム溶液で溶出した。初期のある特定の分
画を合し、蒸発させて(αS、31t)−3−メルカプ
トメチル−a−メチル−2−オキソ−3−ベンジル−1
−ピロリジン酢酸0.39を白色固体として得た(Iη
P、およそ131〜1355℃)。後期のある特定の溶
出分画を合し、蒸発させて対応する(αs、3s)ジア
ステレオマー0.37を白色固体として得た(mp、お
よそ139.5〜145.5°C)。N M Rスペク
トルは各々の化合物の構造と一致した。
ルム]、 OOme中に注加した。分層して水層を更に
クロロホルム100 meすって2回抽出した。有機抽
出物を合して飽和食塩水50 meで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を真空除去した。得られた油状物
質をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して5%の酢
酸のクロロホルム溶液で溶出した。初期のある特定の分
画を合し、蒸発させて(αS、31t)−3−メルカプ
トメチル−a−メチル−2−オキソ−3−ベンジル−1
−ピロリジン酢酸0.39を白色固体として得た(Iη
P、およそ131〜1355℃)。後期のある特定の溶
出分画を合し、蒸発させて対応する(αs、3s)ジア
ステレオマー0.37を白色固体として得た(mp、お
よそ139.5〜145.5°C)。N M Rスペク
トルは各々の化合物の構造と一致した。
以下の製剤例では活性化合物として式(1)で表わされ
る医薬化合物のいずれかを用いる。
る医薬化合物のいずれかを用いる。
実施例5
硬質セラチンカプセルを以下の成分を用いて製造する。
・:・乞燥テノブノ 200
ステアリン酸マク不シウム1゜
上記の成分を混合し、460 myずつ硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。
プセルに充填する。
実施例6
錠剤を下記成分を用いて製造する。
借(4g7錠)
式(1)で表わされる活性化合物 250微品質セルロ
ース 400 蒸した二酸化ケイ素 i。
ース 400 蒸した二酸化ケイ素 i。
ステアリン酸 5
上記成分を混合し、市m 665 myずつの錠剤に打
錠する。
錠する。
実施例7
下記の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する!
市1計%
式mで表わされる活性成分 0.25
エタノール 29.75
プロペラント22 70
(クロロジフルオロメタン)
活性化合物をエタノールと混合し、プロペラント22の
一部に加えm−30°Cまで冷却して充填装置に移す。
一部に加えm−30°Cまで冷却して充填装置に移す。
所望量をステンレスの容器に入れ−残りのプロペラント
で更に希釈して−バルフ・ユニットを容器に付ける。
で更に希釈して−バルフ・ユニットを容器に付ける。
実施例8
活性成分を60 myずつ含有する錠剤を以、下のよう
にして調製する。
にして調製する。
式(■)で表わされる活性成分 60 myデンプン
45 my 微品質セルロ−−ス 35〜 ポリビニルピロリドン 4 mg (10%水溶液として) カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5 mgス
テアリン酸マグネシウム 0.5 mgタルク 1 m
y 全全量150 ms 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo、 45メ
ツシユアメリ力局法篩に通し一完全に混合する。
45 my 微品質セルロ−−ス 35〜 ポリビニルピロリドン 4 mg (10%水溶液として) カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5 mgス
テアリン酸マグネシウム 0.5 mgタルク 1 m
y 全全量150 ms 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo、 45メ
ツシユアメリ力局法篩に通し一完全に混合する。
得られた粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し−
NO]4N060メツシユカ局法篩に通す。
NO]4N060メツシユカ局法篩に通す。
このようにして得た散剤を50〜60℃で乾燥し−No
、 18メツシユのアメリカ局法篩に通す。カルボキシ
メチルデンプンナ1−リウムーステアリン酸マクネンウ
ムおよびクルクは予めN060メツシユのアメリカ局法
篩に通しておいて−ここに加える。
、 18メツシユのアメリカ局法篩に通す。カルボキシ
メチルデンプンナ1−リウムーステアリン酸マクネンウ
ムおよびクルクは予めN060メツシユのアメリカ局法
篩に通しておいて−ここに加える。
これを混合したのち打錠機で打錠して電量150〃17
ずつの錠剤を得る。
ずつの錠剤を得る。
実施例9
医薬を30 myずつ含有するカプセルを以下のように
して調製する。
して調製する。
式(1)で表わされる活性成分 80m2テンプン 5
9m9 微品質セルロース 59 my ステアリン酸マグネシウム 2 m9 全拓 2 Q Omy 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合してNo、 45メツシユアメリ力局
法篩に通し、200 mgずつ硬質セラチンカプセルに
充填する。
9m9 微品質セルロース 59 my ステアリン酸マグネシウム 2 m9 全拓 2 Q Omy 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合してNo、 45メツシユアメリ力局
法篩に通し、200 mgずつ硬質セラチンカプセルに
充填する。
実施例10
活性成分を225 myずつ含有する練剤を以下のよう
にして調製する。
にして調製する。
式(4)で表わされる活性成分 225 mg飽和脂肪
酸グリセリド 全量を2000ηI9とする耐 活性成分を階65メツシュアメリカ局法篩に通し、必要
最少限の熱で予め溶融しておいた飽和脂肪酸クリセリド
に)I此飢1する。これを名目容量2りの練剤鋳型に注
入して冷却させる。
酸グリセリド 全量を2000ηI9とする耐 活性成分を階65メツシュアメリカ局法篩に通し、必要
最少限の熱で予め溶融しておいた飽和脂肪酸クリセリド
に)I此飢1する。これを名目容量2りの練剤鋳型に注
入して冷却させる。
実施例11
投与(f3’、 5 p1r当り医薬を50 mgずつ
含有する懸濁剤を以下のようにして調製する。
含有する懸濁剤を以下のようにして調製する。
式(■)で表わされる活性成分 50 myカルホキジ
メチルセルロースナトリウム 50 mtrシロップ
1.25mc 安息香酸溶液 0. I Q me 矯味剤 適量 着色剤 適量 精製水 全量を5 meとする母 医薬成分をNo、 45メツシユアメリ力局法篩に通し
、カルボキンメチルセルロースナトリウムおよびシロッ
プと混合して均一なペーストとする。安息香酸溶液−矯
味剤および着色剤を少量の水で希釈して一]嶽拌−トに
上記に加える。所望f66とするに充分な量の水を加え
る。
メチルセルロースナトリウム 50 mtrシロップ
1.25mc 安息香酸溶液 0. I Q me 矯味剤 適量 着色剤 適量 精製水 全量を5 meとする母 医薬成分をNo、 45メツシユアメリ力局法篩に通し
、カルボキンメチルセルロースナトリウムおよびシロッ
プと混合して均一なペーストとする。安息香酸溶液−矯
味剤および着色剤を少量の水で希釈して一]嶽拌−トに
上記に加える。所望f66とするに充分な量の水を加え
る。
発明の効果
式mで表わされる化合物およびその製薬上許容される塩
か有用な医薬としての特性を有することを見出した。本
化合物はアンジオテンシン変換酵素を阻害し得るが故に
高血圧およびうつ血性心不全の治療に有用である。アン
ジオテンシンエのアンジオテンシン■への変換を1!1
」害する」−に一式(1)で表わされる化合物はブラジ
キニンおよびエンケファリンの分解を阻害するので、こ
れらの物質の濃度不均衡と関連した疾病の治療にもを用
である。
か有用な医薬としての特性を有することを見出した。本
化合物はアンジオテンシン変換酵素を阻害し得るが故に
高血圧およびうつ血性心不全の治療に有用である。アン
ジオテンシンエのアンジオテンシン■への変換を1!1
」害する」−に一式(1)で表わされる化合物はブラジ
キニンおよびエンケファリンの分解を阻害するので、こ
れらの物質の濃度不均衡と関連した疾病の治療にもを用
である。
式(1)で表わされる化合物のうちのある特定のものに
ついて、以下の試験系でアノジオテンシン変換酵素阻害
能力を調べた。
ついて、以下の試験系でアノジオテンシン変換酵素阻害
能力を調べた。
アンジオテンシン変換酵素の活性測定法番ツ、本質的に
はCheungとCusbmanによりBiochcm
ica(!L Biophysica AcLa、 2
93 、451−463(1973)に記載されている
。本酵素はつ→ノーキの肺から単離し、リン酸カルシウ
ムゲルおよび]) K A E−セルロース・カラムク
ロマトグラフィーを経由して精製した。ヒトアンジオテ
ンシン■を基質として用いた。本測定法は一遊p11(
ジペプチドが0−フタリツクジJJルホキシアルデヒド
と反応する時の酵素による基質からのジペプチドヒスチ
ジルロイシンの遊間1率を螢光測定することに基いてい
る。標帖曲線を既知量のヒスチジルロイシンで作製する
。
はCheungとCusbmanによりBiochcm
ica(!L Biophysica AcLa、 2
93 、451−463(1973)に記載されている
。本酵素はつ→ノーキの肺から単離し、リン酸カルシウ
ムゲルおよび]) K A E−セルロース・カラムク
ロマトグラフィーを経由して精製した。ヒトアンジオテ
ンシン■を基質として用いた。本測定法は一遊p11(
ジペプチドが0−フタリツクジJJルホキシアルデヒド
と反応する時の酵素による基質からのジペプチドヒスチ
ジルロイシンの遊間1率を螢光測定することに基いてい
る。標帖曲線を既知量のヒスチジルロイシンで作製する
。
最終容量250μlを含有する1、 3 X 100
mmの試験管中で37゛Cでインキュベーションを継続
シた。本測定系の使用条件はり、下のとおりであった。
mmの試験管中で37゛Cでインキュベーションを継続
シた。本測定系の使用条件はり、下のとおりであった。
食塩水−IJ 7酸緩衝液(30mM NaC/、10
0mMリン酸カリウム、 I)H7,5)に溶解したQ
、3mMアンジオテンシン1100μlおよび食塩水−
リン酸緩種■液507jp(または緩倫液に溶解した式
(1)で表わされる被験化合物)を常7Wで少なくとも
3分間放置した。酵素反応は1 me当り蛋白質25〜
5ol1g含有する酵素溶液100 Ileを加えるこ
とにより開始し一ロウリー法により測定した。試験管を
37℃で30分間インキュベートし−3Q Q +nM
Na 01−1145い、e、次いて02%の0−フ
タリックジカルボキシアルテヒドのメタノール溶液10
0 tteを加えて反応を終了した。10分後3MI−
IC(4を200/ll加え、試験管中の最終容量を2
meとした。螢光測定(365nm励起−500 n
重量光)は反応終了後およそ30分〜90分以内に実施
した。
0mMリン酸カリウム、 I)H7,5)に溶解したQ
、3mMアンジオテンシン1100μlおよび食塩水−
リン酸緩種■液507jp(または緩倫液に溶解した式
(1)で表わされる被験化合物)を常7Wで少なくとも
3分間放置した。酵素反応は1 me当り蛋白質25〜
5ol1g含有する酵素溶液100 Ileを加えるこ
とにより開始し一ロウリー法により測定した。試験管を
37℃で30分間インキュベートし−3Q Q +nM
Na 01−1145い、e、次いて02%の0−フ
タリックジカルボキシアルテヒドのメタノール溶液10
0 tteを加えて反応を終了した。10分後3MI−
IC(4を200/ll加え、試験管中の最終容量を2
meとした。螢光測定(365nm励起−500 n
重量光)は反応終了後およそ30分〜90分以内に実施
した。
阻害物質の濃度は一試験管内での濃度範囲が10−4〜
】、Q−9Mになるように調整した。阻害は阻害物質を
含まない対照試験管におりる活性度からの活性減少によ
り測定した。活性度は変換酵素活性を対照に対して50
%城少させる阻害物質モル濃度として記録した。それを
第1表に要約する。
】、Q−9Mになるように調整した。阻害は阻害物質を
含まない対照試験管におりる活性度からの活性減少によ
り測定した。活性度は変換酵素活性を対照に対して50
%城少させる阻害物質モル濃度として記録した。それを
第1表に要約する。
第 1 表
アンジオテンシン変換酵素の阻害
1 1、OX]、0−6M
2 2.0X10 M
3 5.0xlOM
4 >1.OX]−0Δ・1
式(1)で表わされる化合物はエンケファリンの分解阻
害剤としての活性も有する。エンケファリナーゼへの活
性は式(■)で表わされる化合物を注射したマウスから
得た脳のホモジネート(0,5%w/v)について測定
し、鎮痛度について調べた。その結果を下記第11表に
示す。
害剤としての活性も有する。エンケファリナーゼへの活
性は式(■)で表わされる化合物を注射したマウスから
得た脳のホモジネート(0,5%w/v)について測定
し、鎮痛度について調べた。その結果を下記第11表に
示す。
第■表
生体外系におけるエンケファリナーゼの1用害下記実施
例No エンケファリナーゼa)’ 56.2x10’
へ4 3 4.0X10’M 4 3.7X10 M a)工7ケファリナーゼA1はGorcnsIcin
andSnyclcr 、 Life 5cience
s、 25 、2065 (1979)に記載されたよ
うにして精製した。
例No エンケファリナーゼa)’ 56.2x10’
へ4 3 4.0X10’M 4 3.7X10 M a)工7ケファリナーゼA1はGorcnsIcin
andSnyclcr 、 Life 5cience
s、 25 、2065 (1979)に記載されたよ
うにして精製した。
hj[性Spraguc −])awl ey系ラうト
の脳をポモゲナイスし7τ(30倍量の50mMトリス
、 I(C1!、 pH74)、4200yで30分間
遠心分離した。沈渣を丙)凹濁して更に3回遠心分回1
した。最後に得た沈渣をL L?/)l・ライトノX−
100を含む]0倍m:c)v50mM l−IJ ス
■1CI、 pl+ 7.4tN4!tW濁シタ。
の脳をポモゲナイスし7τ(30倍量の50mMトリス
、 I(C1!、 pH74)、4200yで30分間
遠心分離した。沈渣を丙)凹濁して更に3回遠心分回1
した。最後に得た沈渣をL L?/)l・ライトノX−
100を含む]0倍m:c)v50mM l−IJ ス
■1CI、 pl+ 7.4tN4!tW濁シタ。
37°Cで60分間インキュベーショ:/ L−90,
0009(60分間)で遠心分離したのち、可溶化酵素
をI) I?、A E −13iogcl Aカラムに
通してNa C1!グラシエフ ト(0,0−0,4M
)NaClノドリスF衝液溶液、l)]−17,4)で
溶出した。エンケファリナーゼA1活性は1100nノ
〔31(] −1eu −エンケア7リン(比活性43
.6 Ci /+nmol )を20〜100Iノl用
いて測定した。生成物を裏がアルミニウムのプレート上
で表j層クロマトグラフィーにより分離した。(1−1
) −Tyr −Gly −4;Iy (D形成全標準
と共に移動さぜることにより同定し、切り取ったクロマ
トクラムを液体シンチレーション分光検査法により定量
した。IC5o値は、対照値に対するTyr−C;1y
−Glyl酸形成阻害率f、)により4Iり定した。
0009(60分間)で遠心分離したのち、可溶化酵素
をI) I?、A E −13iogcl Aカラムに
通してNa C1!グラシエフ ト(0,0−0,4M
)NaClノドリスF衝液溶液、l)]−17,4)で
溶出した。エンケファリナーゼA1活性は1100nノ
〔31(] −1eu −エンケア7リン(比活性43
.6 Ci /+nmol )を20〜100Iノl用
いて測定した。生成物を裏がアルミニウムのプレート上
で表j層クロマトグラフィーにより分離した。(1−1
) −Tyr −Gly −4;Iy (D形成全標準
と共に移動さぜることにより同定し、切り取ったクロマ
トクラムを液体シンチレーション分光検査法により定量
した。IC5o値は、対照値に対するTyr−C;1y
−Glyl酸形成阻害率f、)により4Iり定した。
IC5o値は3つの酵素標品について測定し一全8つの
測定について表わしたが、何ら分析上の有意な差はみら
れなかった。
測定について表わしたが、何ら分析上の有意な差はみら
れなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式(■)で表わされる化合物およびその製薬上許
容される塩。 (1) 〔式中、mは0または1、 nは1.2.3または4、 R,はC,−、C3アルキルまたはベンジル−I(2は
水素またはC1−C5アルキ)b−R3は水素またはC
,−C3アルキルを表わす。〕(21mが1.nか1.
R1が61−03アルキル、1(2が水素またはメチル
−に3が水素である特許請求の範囲(1)記載の化合物
。 (3)次のいずれかの化合物またはその製薬上許容され
る塩である特許請求の範囲(1)記載の化合物。 (α5)−3−メルカプトメチル−α、3−ジメチルー
2−オキソー1−ピロリジン酢酸、(α5)−3−エチ
ル−3−メルカプトメチル−α−メチル−2−オキソ−
1−ピロリジン酢酸−(σS、31()−3−メルカプ
トメチル−α−メチル−2−オキソ−3−ペンシル−】
−ピロリジン酢酸− (αS、3S)−3−メルカプトメチル−α−メチル−
2−オキソ−3−ベンジル−1−ピロリジン酢酸− (4)式a■て表わされる化合物を脱保護剤と反応させ
て式(1)で表わされる化合物を得て、要すれば史に造
塩反応に付すことを特徴とする式(1)で表わされる化
合物またはその製薬上許容される塩の製造方法。 (1) 〔式中、mは0または1− nは1,2.3または4− R,はC1−C5アルキルまたはベンジル、12.2は
水素またはc、−C3アルキル、1(3は水素またはC
1−03アルキル−1(4はベンジルまたは4−メトキ
シベノジルを表わす。〕 (5)式(1)で表わされる化合物またはその製薬上許
容される塩を活性成分とし一]種以上の製薬上許容され
る担体と共に含有して成る製剤。 (1) 〔式中、inは0または1− nは1.’2.3または4− に、はC1−03アルキルまたはペンシル、R2は水素
またはc、−、C3アルキル−R3は水素またはC1−
03アルキルを表わす。〕(C6式(1)で表わされる
化合物またはその製薬上許容される塩の有効m−を哺乳
動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高血
圧の治療方法。 〔式中、mは0または1、 nは1.2.3または4. 1(1はC1−C5アルキルまたはペンシル、■支は水
素またはc、−C8アルキル、1支、は水素またはC1
−C5アルキルを表わす。〕(7)式(■)で表わされ
る化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を哺乳
動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるうつ
血性心不全の治療方法。 〔式中、mはOまたは1、 nは1,2□3または4. 1(1はC,−C3アルキルまたはベンジル、R2は水
素またはC1−C5アルキル、R3は水素またはC、−
C3アルキルを表わす。〕
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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