JPS608260A - アンジオテンシナ−ゼ阻害物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、アンジオテンシナーゼ阻害物質、詳しくは、
新規な置換ラクタム誘導体に関する。

オクタペプチドのアンジオテンシン■は強力な昇圧剤で
あり、デカペプチドのアンジオテンジノ■から１変換酵
素」即ちアンジオテンシナーゼにより生成される。変換
酵素が血管拡張物質であるノナペプチドのブラジキニン
を分解することも知られている。従って−アンジオテン
シナーゼ阻害物質はアンジオテンシン■の生成を明害す
ると共にブラジキニンの分解を妨げる。このどちらかあ
るいは両方の機構により−アンジオテンシナーゼ１泪害
物質は動物モデルおよび臨床上、抗高血圧剤として有用
である。アンジオテンシン■のアンジオテンシン■１へ
の変換を明害する上に一本化合物はエンケファリンの分
解を阻害する。

ヨーロッパ特許明細書４９，５０５および４９，８４２
．１３ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｎｄ　１３ｉｏｐＨｙ
ｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍ　−ｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ、　］　１１　（１）　、　１６６　（］
　９８３）、Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｃｍ、、２５．２５０（１，９８２）ならひにｌ、
Ｍｅｄ、　ＣＣ１１ｅ、。

２４．１０４．（１９８１）に−アンジオテンシン変換
酵素を阻害し得る故に抗高血圧剤として有用であるとさ
れる３−メルカプトメチル−Ｎ−ラクタム酢酸誘縛体か
記載されている。

下記式（Ｉ）で表わされる化合物およびその製薬上許容
される塩は−アンジオテンシン変換酵素を阻害し得る故
に高血圧およびうつ血性心不全の治療の場合などに有用
な医薬としての特徴を有することを見い出した。アンジ
オテンジノエのアンジオテンシン■への変換を阻害する
」二に一式（■）の化合物はブラジキニンおよびエンケ
ファリンの分解を阻害するので、これらの物質の濃度不
均衡と関連した疾病の治療にも有用である。

発明の構成 本発明は式（■）で表わされる置換ラクタム誘導体およ
びその製薬上許容される塩を提供する。

〔式中、ｍは０または１、 ＋１は１．２．３または４− Ｒ，はＣ，−Ｃ３アルキルまたはベンジル、技、は水素
またはＣ，−Ｃ３アルキル−技、は水素またはＣＩ　”
８アルキル 式（ｉ）で表わされる化合物は式αφ （ＩＶ） 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、　、　Ｒ３，　ｍおよびｎは前記
と同意義でありーＲ４はベンジルまたは４−メトキシベ
ンジルを表わす。〕 で表わされる化合物を脱保護剤と反応させることにより
製造し一最も好ましくは更に造塩反応に付してもよい。

式（Ｉ’）で表わされる化合物はアンジオテノシナーセ
を阻害する。従って、本発明の更に他の具体的内容には
、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその製薬上許容さ
れる塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする
哺乳動物における高血圧またはうつ血性心不全を冶療す
る方法か包含される。

本発明の更にもう１つの側面は、前記の式（Ｉ）で表わ
される化合物またはその製薬」二許容される塩を活性成
分とし、１種り，上の製薬」二許答される担体と共に含
有して成る製剤である。本発明で提供する製剤は一高血
圧またはうつ血性心不全の哺乳動物を冶療するのに特に
有用である。本化合物はアンジオテンシナーゼ阻害物質
として有用である。

「ＣＩ−０２　アルキル」はーメチルーエ，チル、ｎ−
プロビルまたはイソプロピルを意味する。式（Ｉ）にお
いてｎが１．２．３および４である化合物は−それぞれ
１，　３．　３−トリ置換−２−ピロリドン、−２−ピ
ペリドノー−ε−カプロラクタムおよび−２−アザシク
ロオクタノンである。

式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい群は−２）　ｍ
が１、 ｂ）　ｎが１、 ｔ　）　Ｒ　＋がｃ，−Ｃ３アルキル、特にメチルｄ）
　Ｒ２が水素またはメチルおよび ｅ　）　Ｒａが水素 である。

式（Ｉ）で表わされる化合物には２つの強力な不斉中心
がある。Ｒ２が水素の場合、３位の炭素が唯一の不斉中
心であるのてーただ一組の鏡像異性体またはラセミ体（
ｒＪｔＲ合物）として化合物は存在する。Ｉζ２がＣ，
−０３アルキルの場合−　Ｒ２か付加している炭素原子
も不斉原子となるので本化合物は２種類のラセミ体とし
て存在する。−Ｒ２が０１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ
）の化合物の２種類の存在し得る立体異性体型のうちで
、式（Ｉａ　）で表わされる方が好ましい。

これは「Ｓ」型であり、ｌ−アミノ酸から本明細書記載
の合成方法により誘導される。ｄ−およ０”　ｄ　ｅ−
アミノ酸から誘導される式（１）の化合物も考え得るか
一式（１ａ）の立体異性配置を倚する化合物が好ましく
、ｄ−、およびｌ−ｌと称する。この２種の配置は鏡像
ではないので、要すれば一高速液体クロマトグラフイー
などの当分野で知られた方法により容易に分Ｕｌｌ　Ｌ
得る。

式（１）で表わされる化谷物の一般的製造法を図■に記
載する。

ｃ以下余白） 図　１ （ＩＶ） 〔式中−Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ３，ｍおよびｎは前記と同意
義であり−Ｒ４はベンジルまたは４−メトキシベンジル
、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードを表わＪ名Ｊ好まし
い工程は、ラクタム（■）を適当な／’％ロゲン化アシ
アルキルはベンジルによりアルキル化することを包含す
る。この工程は、一般に−ジエチルエーテルーテトラヒ
ドロフランまたは１．２−ジメトキシエタンなどの不活
性溶媒中で約−７８°Ｃ〜約Ｏ°Ｃの温度下で−（１丁
）をリチウムジイソプロピルアミド−リチウムへキザメ
チルジシラジドーナトリウムアミドなどの強塩基と反応
させて（Ｉｌｉのアニオンを形成することを包含する。

Ｒ３がＣ，−Ｃ３アルキルの場合は、１モル当量の塩基
が必要であり一に３か水素のときは一２モル当量の塩基
を用いる。

この（１■）のアニオンを常法でＲ，Ｘと反応させてア
ルキル化中間体（１１）を得る。

中間体０１１）は」―記と同し一般的アルキル化方法を
用いて中間体（１〜りに変換できる。ｍがＯの場合のア
ルキル化剤はベンジル−または４−メトキシペンシル−
ジスルフィドであり−ｍか１の場合のアルキル化剤はヘ
ンシル−または４−メトキシベンジル−ハロメチルスル
フィド１（４Ｓ（ｊ−１゜Ｘである。ｍか０の場合−図
１に記載した］−程が好ましいが−」二連の２つのアル
キル化工程の順序が逆であってもよい。■】か１の場合
は一式０■のメルカプト中間体（ｍが１−Ｒ，が水素）
のアニオンを形成しようとしてもＲ４−５−官能基が脱
離してしまうのて一アルキル化工程の順序を逆にするこ
とができない。

式θ■の一チオール官能基の脱保護は２つの方法で達成
し得る。Ｒ４がベンジルの場合の脱保護は、普通、α入
りをテトラヒドロフランなどの非反応性低融点溶媒中に
溶解し、液体アンモニアを加え、ナトリウム金属を溶解
することにより行う。還流するＥ−ブタノールまたはエ
タノール中でナトリウムを用いてもよいし−アニソール
中てフッ化水素酸を用いてもよい。または、ｌ（４が４
−メトキシペンシルの場合（特に＋ｎが０の場合）−ア
ニソールおよび／または塩化メチレンなどの溶媒中でト
リフルオロメチルスルホン酸で処理して保護基を除去し
てもよい。

上図は対応する酸誘導体（Ｒ３か水素）に対して実施す
るのが好ましいが、対応するエステル誘導体（ｌ（３が
Ｃ，−Ｃ３アルキル）に対して上記工程を実施してもよ
い。（Ｉ）における酸とエステルとの分子内転換は当分
前で公知の常法で実施すれはよい。

式（１）で表わされる化合物の別途製造法を図■に記載
する。

（以下余白） アセクールエステル（■を図■で前述したアルキル化工
程に付すと、（■）のエステル官能基に対するα位がア
ルキル化されて式（Ｖｌ）で表わされる化合物を得る。

この中間体（Ｖｊを前述の適当な１（４−ジスルフィド
でアルキル化して対応するジアルキル化中間体（〜１Ｎ
ｌｌｂ）を得る。同様にして、（Ｖｌ）をジハロメタン
でアルキル化してハロメチル中間体（Ｖｌｌ）を得て−
これを炭酸カリウムなどの酸除去剤の存在下にジメチル
ホルムアミドなどの非反応性溶媒中でＲ４−スルフィド
と反応させると中間体（■ａ）を得る。

または−　（■ａ）は常法でＲ４５ＣＦ１２Ｘによりア
ルキル化して（資）から直接製造してもよい。中間体（
■ａ）および（■ｂ）を酸性加水分解によりアルテヒド
エステル■に変換する。このアルデヒド・エステル（■
をメタノールなどの非反応性溶媒中でアミノ酸エステル
（幻と反応させてシッフ塩基である中間体を得て−これ
をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの弱い還
元剤と反応させると対応する非環状アミンエステルを得
る。これをトルエンなどの非反応性高沸点溶媒中で加熱
して所望のラクタム（［Ｖ）（４ｔ８がＣ１−Ｃ５アル
キル）を得る。このラクタム中間体は前述の方法で式（
■）の化合物に変換できる。

酸誘導体（式（■）においてＩ（３が水素）は、当分野
で既知の多数の方法のいずれかにより適当な塩基で処理
ずれは製薬上許容し得る塩に変換し得る。

有機および無機のどちらの塩形成に際しても、アンモニ
ア−有機アミン、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の水酸化物、水素化物およびアルコキシド、アルカリ金
属の炭酸水素化物ならびにアルカリ土類金属の炭酸化物
などの塩基性試薬を用いるのが適している。好ましい塩
には−アンモニウム塩−ナトリウム塩およびカリウム塩
などが挙けられる。

上記反応に用いる中間体および試薬は当分野で既知であ
るか当分野で公知の方法で製造し得る。

従って、中間体ラクタム誘導体（ＩＩ）は、非置換ラク
タムをａ−ハロアミノ酸誘導体でアルキル化することに
より製造し得る。または一式（ＩＩ）の化合物は適当な
アミノ酸をω−ハロ酸誘尋体と反応させることにより製
造してもよい。式（■）で表わされるアセタール・エス
テル誘導体は一対応するアルデヒド　エステルから製造
し−このアルデヒド・エステルは、対応するＷ−ヒドロ
キシ・エステルから製造する。または、式（■）の化合
物は□ノーハロアルキルアルデヒドのアセクール誘導体
を塩基の存在下でマロン酸エステルと反応させ一常法で
脱炭酸して製造してもよい。

式（１）で表わされる化合物は一通常一医薬組成物の型
で用いられ、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内−筋肉内
またはＱ（腔内投与などの種々の経路で投与し得る。こ
の組成物は製剤分野で公知の方法で製造し、少なくとも
１種の活性化合物を倉荷する。従って一本発明は式（Ｉ
）で表わされる化合物を活性成分とし一製薬上許容され
る担体と共に含有して成る医薬組成物を包含する。

本組成物を製造するに際して、式（Ｉ）で表わされる活
性成分を、通常は、担体と混合するか、担体で希釈する
か−または−カプセルーサシェ−（ｓａｃｌｌｅｔ　）
−シート（ｐａｐｅｒ　）もしくは他の保持体の形状に
した担体内に封入「ろ。担体を希釈剤として利用する場
合−担体は式（Ｉ）の活性成分に対して増量剤、賦形剤
または媒体として利用する固体、半固体または液体であ
れはよい。従って、本組成物は一錠剤一丸剤、散剤−ロ
ゼンジーザシエー、カシェ−（ｃａｃｌｌｃｔ　）、エ
リキシル剤、）旺濁剤−乳剤−溶液、シロップ剤、エア
ロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、活性化合物
を例えば１゜重量％まて含有する軟膏、軟質および硬質
セラチンｈプセル、練剤、滅菌注射用溶液ならびに滅菌
　′封入散剤の形にすることができる。

ｊ内当な担体の例は−ラクトースーデキストロースース
クロースーソルビトールーマンニトールーテンプン、ア
ラビアコム−リン酸カルシウム−アルキノ酸エステル、
トラガカントーゼラチンーケイ酸カルシウム−微品質セ
ルロース−ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シ
ロップ、メチルセルロース−ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピル−タルク、ステアリン酸マグネシウム
または鉱油などである。本製剤は一更に一滑沢剤、湿潤
剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤または矯味剤を包
含し得る。本組成物は、当分野でよく知られているよう
に、対象に投与後、式（Ｉ）で表わされる活性成分が即
座に、持続的にまたは遅延して放出されるように製剤化
し得る。

好ましくは、本組成物を、式（Ｉ）で表わされる活性成
分をおよそ５〜５００　ｍｇ、通常はおよそ２５〜３０
０　ｍｙずつ含有する単位投与剤型に製剤化する。１単
位投与剤型」とは−所望の治療効果を生じるように算出
された既定量の活性物質を望ましい製剤担体と共に含有
するーヒトの患者や動物に対する単位投与量として適し
た物理的に区分される単位量を意味する。

式（Ｉ）で表わされる活性化合物は広範囲に亘って有効
である。例えば−１日当りの投与量は、通常、およそ０
．５〜３００　ｍｙ　／　Ｋｙの範囲にある。ヒト成人
を治療するには−およそ１〜５０　Ｉｎｙ　／　Ｋｉの
範囲のｆ？ｆ“を１回または数回に分けて投与するのが
好ましい。しかし、化合物の実鰹の投与量は、治療すへ
缶ｄ−１′熊−投与する化合物の種類、投与経路の種類
−個々の治療対象の年齢、体重および反応ならびに治療
対象の重症１迂などの関連した諸条件に照らして、医師
により決定されるので、上記の投与量は木’Ｘ　呪り如
何なる意味においても本発明の範囲を限定するものでは
ないことは理解されるところである。

本発明を更に充分に例示するために、以下に詳細な実施
例を提示する。本実施例は単に例を示したに過きす一如
１ｉｉ■なる意味においても本発明の範囲を限定するも
のではない。

実施例１ （ｒｚ　Ｓ　）　−３−メルカプＩ・メチル−α、３−
ジメヂルー２−オキソー１−ピロリジン酢酸Ａ、Ｎ　＝
（４−クロロブタノイル）−ｅ−アラニンの製造 ｌ−アラニン　塩酸塩１７．８ｙを水２ｏｏｍｅおよび
テトラヒドロフラン２００　ｍｅに溶解して水浴中で冷
却し、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウムてｐＨ９とした。この
溶液に、更に、塩化４−クロロブチＩＪ　／ｌ／およそ
１．５　ｍｅおよび１）Ｉ−１を９に維持するに充分な
量の２Ｎ水酸化すｌ−ＩＪウムを加えて処理し一上記酸
塩化物を合計２２．４１１Ｉｅおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム約２０　Ｑ　ｍｅを加えた。添加が終了したら、混
液を室温で１０分間攪拌し、分岐ロートに注入した。塩
酸を２８ｍｅ加えて１）Ｌ−１１，Ｑ〜１５に調製し一
クロロポルム２０　Ｑ　ｍｅすって３回抽出した。有゛
機抽出物を合し、ＩＮ塩酸５０　ｍｅで洗浄して飽和食
塩水５０　ｍｅで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を真空下に留去して所望のクロロアミド２
Ｂ、４ｙを油状物質として得た。

Ｂ、α（Ｓ）−メチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢
酸の製造 ジイソプロピ／ｌ／７ミ７１５．４　ｍｅ−１，６Ｍ　
ｎ　−７チルリチウムのヘキサン溶液６５．６　ｍｅお
よび無水−テトラヒドロフラン１００　ｍｅから常法に
より一２０°Ｃてリチウムジイソプロピルアミドの溶液
を製造した。このＩ８液を一６５°Ｃまて冷却し−Ｎ−
（４−クロロブタノイル）−ｉ−アラニン９．７ｇおよ
びヘキサメチルリン酸アミド８．６５　ｍｊ’のテトラ
ヒドロフラン２０　ｍｅ溶液を１０分間を要して加えた
。

添加が終了したら一反応液は室温まで昇温し一４時間攪
拌した。これを飽和食塩水１０　Ｑ　ｍＰ中に注加ジー
クロロポルム１００　ｍｅずつで３回抽出した。

水層を２Ｎ塩酸３５　ｍｅで酸性化し、クロロポルム１
５０１１１Ｃ’すって３回抽出した。クロロホルム酸抽
出液を合して硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を真空
除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して所望のラ
クタム３．１！／を得た。ｍＰ、およそ１４１．５〜１
４６５°Ｃ Ｃ，（ｚＳ）−α、３−ジメチルー２−オキソー１−ピ
ロリジン酢酸 実施例ＩＢの一般的方法に従って、ａ（５）−メチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸８Ｑｍｍ（１１（］、
２２．６ｇをテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプ
ロピルアミド１６０Ｉ旧Ｈｏｌと反応させた。

得られるシアニオンをテトラヒドロフラン中でヨウ化メ
チル１１．３８ｇおよびヘキサメチルリン酸アミド］、
　４　ｍｅと反応させて常法により後処理して、酢酸エ
チルから２回結晶化させて精製し一所望の中間体５．５
ｙを得た。ｎｌｐ、およそ１４９〜１５０°ＣＩ）、（
α５）−３−ベンジルメルカプトメチル−ａ、３−ジメ
チル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸の製造 実施例ＩＣの一般的方法に従って−　（θＳ）−α、３
−ジメチルー２−オキソー１−ピロリジン酢酸６，８４
７（４Ｑ　ｍｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン中でます
リチウムジイソプロピルアミドＢＱｍｍｏｌと反応させ
、ここに、臭化ベンジルメルカプトメチル９．５５ｐお
よびヘキサメチルリン酸アミド１３、９　ｍｅをテトラ
ヒドロフランに溶解して加えた。

高速液体クロマトグラフィーで精製して所望の標記中間
体２ノを得た。

Ｅ、（ａ　Ｓ　）−３−メルカプトメチル−ａ、３−シ
メチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸の製造 （αＳ＞３−ペンジルノルカフｌ−メチル−α。

３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸２Ｉ７
をテトラヒドロフラン中１５ｍｅに溶解し−これを液体
アンモニアに加えて一青色か保持されるようになるまで
ナトリウム金属の少佐を加えた。

塩化アンモニウム約２ｇを加えて反応を停止し、アンモ
ニアを蒸発させ、残渣に水を加えた。得られたスラリー
を塩酸により酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、こ
の酸性溶液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出液を飽和食塩水て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾か・
サシて蒸発乾固した。

得られた固体をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから２
回結晶化して所望の標記生成物ｏ、ｓｇを得た。ｍｐ、
およそ１３２〜１３３°Ｃ１〔ａ〕２５−−Ｉ） ２３．７８°（Ｃ＝１．メタノール）。

元素分析二Ｃ９Ｉ−１１．Ｎ０３ｓ 計算値：Ｃ，４９，７５；１１，６゜９６；Ｎ、６．４
５；Ｓ、１４７６ 実測値：Ｃ，４９，６７；１１．７．２９；Ｎ、６．３
１；Ｓ、１４．５５ 実加ｊ例２ （σ５）−３−メチル−３−メルカプトメチル−α−メ
チル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸実施例ＩＣ〜Ｉ
Ｅの方法＋９従って、α（Ｓ）−メチルー二；−オキソ
ー１−ピロリジン酢酸をますヨウ化エチルー次にヨウ化
ベンジルメルカプトメチルでアルキル化した。常法でベ
ンジル基を除去し、クロマトグラフィーで精製して標記
生成物をジアステレオマー混合物として得た。〔α〕Ｉ
Ｊ　４．０４゜（Ｃ＝１．メタノーレレ）。

元素分析：Ｃ２゜Ｈ１□Ｎ０３Ｓ 計算値：Ｃ，５１，９３；Ｉ４．７．４１；Ｎ、６．０
６測定値：Ｃ，５１，７８；Ｉ−１，７，１２；Ｎ、５
．７８実施例３および４ （αＳ、３１？、）−３−メルカプトメチル−α−メチ
ル−２−オキソ−３−ベンジル−１−ピロリジン酢酸お
よび（αＳ、３Ｓ）−３−メルカプトメチル−〇−メチ
ルー２−４キソー３−ベンジル−１−ピロリジン酢酸 Ａ、２−ベンジル−４，４−ジェトキシ酪酸エチルの製
造 ４．４−ジェトキシ酪酸エチル２７．７７をテトラヒド
ロフラン２０　ｍｌに溶解し、これを、ジイソプロピル
アミンとｎ−ブチルリチウムから常法により製造したリ
チウムジイソプロピルアミド１４２ｍｍｏｌのテトラヒ
ドロフラン溶液に一６０°Ｃで加えた。混液を約−７０
℃で２．５時間攪拌したあと、臭化ベンジル２５．３ｙ
のへキザメチルリン酸アミド２５．８　ｍｅ溶液を１０
分間を要して加えた。これを−７５℃で更に１時間攪拌
し−ヘキサンｌｌ中に注加し、２Ｎ塩酸１００　ｍｅ、
２Ｎ塩酸５　Ｑ　ｍｅ、１０％炭酸水素すｌ−ＩＪウム
水溶液５　Ｑ　ｍｅおよび飽和食塩水１００　ｍｅで連
続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し一真
空下で蒸発させた。

残渣を蒸留物質の温度が８５°Ｃになるまで０．０５ｔ
ｏｒｒ　で蒸留した。分解の兆候が明らかになると蒸留
を中止した。容器残渣は所望の中間体２５．５７を含有
し、これを更に精製することなく使用に供した。

１λ、２−ベンジル−２−クロロメチル−４＋４−ジェ
トキシ酪酸エチルの製造 ２−ベンジル−４，４−ジェトキシ酪酸エチル２５５ｙ
をヘキサメチルリン酸アミド１５．６ｙに溶解し、これ
をリチウムジインプロピルアミドｇ　、５　ｍｍｏｌの
テ３１−ラヒドロフラン溶液に加えた。

得られたアニオンを一７０°Ｃでブロモクロロメタン１
３．０ｙで処理して一７０°Ｃで１時間攪拌したのち、
室温まで昇温した。これを常法で後処理してクロロメチ
ル化中間体２６．７７を得て一更に精製することなく使
用に供した。

ｃ、２−ベンジル−２−ＣＣ４−メトキシベンジル）メ
ルカプトメチルツー４．４−ジエトキシ酪酸エチルの製
造 ２−ベンジル−２−クロロメチル−４，４−ジェトキシ
酪酸エチル２６．７ｙ、４−メトキシベンジルメルカプ
タン２４ｇおよび炭酸カリウム２１．５７をジメチルホ
ルムアミド２５０　ｍｅに溶解し、６時間加熱還流した
。反応液を冷却してヘキサン約９０　ｍｅおよび飽和食
塩水１５ｍ１’の混液中に注加した。分層して、ヘキサ
ン層をまずＩＮ水酸化すｌ・リウムて洗浄し、次いて飽
和食塩水で洗浄した。

硫酸ナトＩＪウムて乾燥したのち、溶媒を真空下に除去
した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付して所望の中間体９．０７を淡橙色浦として得
た。

Ｄ、２−ベンジル−２−［：（４−メトキシベンジル）
メルカプトメチルツー４−オキソ−酪酸エチルの製造 ２−ベンジル−２−ＣＣ４−メトキシヘンシル）メルカ
プトメチルツー４．４−ジエトキシ酪酸エチル４．６９
をアセトン７５ｍｅおよび３Ｎ塩酸３０ｍｅに溶解し、
室温で約３０分間攪拌した。大部分のアセトンを減圧下
に蒸発除去し、残存した水溶液ヲシエチルエーテル６Ｑ
　ｍｅとトルエン２０　ｍｅの混液をその都度用いて２
回抽出した。を機抽出液を合して−１０％炭酸水素ナト
リウム２５　ｍｅおよび飽和食塩水２５　ｍｅで連続的
に洗浄した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥して真空下
に除去し、所望のアルデヒド３．８７を得て、これをそ
のまま次工程に用いた。

Ｅ、へ−（３−エトキシカルボニル−３−〔（４−メト
キシヘンシル）メルカプトメチル〕−４−フェニルブチ
ル）−ｌ−アラニン　エチルエステルの製造 ｌ−アラニン・エチルエステル　’ｋＫ　酸塩１．５３
２をメタノール１５ｍｅに溶解し、水浴中で冷却した。

ここに−ジシクロヘキシルアミン１．８３７をメタノー
ル５　ｍｅに溶解して加え、続いて上記実施例３　／　
４１）で単離したアルデヒド中間体３．８ｉ／を加えた
。これを室温で２時間攪拌し−メタノールを減圧下に蒸
発除去した。残渣をエーテル中で採取し、沖過した。ρ
液から溶媒を除去してシック塩基付加物４７９りを得て
、これをメタノール３０ｍｒに溶解した。得られた溶液
を外部水浴により冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．
７４７を加えた。

この反応液を室温で約１７時間攪拌し、メタノールを真
空下に蒸発除去した。残渣を塩化メチレン中で採取し一
水で数回洗浄して硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に除去して所望のＮ−置換アラニンエステル４．
０７７を得て−これを更に精製することなく使用に供し
た。

１′、（αＳ’）−３４（４−メトキシベンジル）メル
カプトメチル）−ａ−メチル−２−オキソ−３−ベンジ
ル−１−ピロリジン酢酸エチルの製造 前工程から得たＮ−置換アラニジエステル４０７２をト
ルエン５０ｄに溶解し一窒素気流下で２４時間還流させ
た。トルエンを減圧下に蒸発除去し、残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーにて２０％の酢酸エチルのトルエ
ン溶液で溶出して所望のピＯＩＪジン中間体２．１７Ｆ
を得た。

Ｇ、（αＳ、３Ｒ）　−３−メルカプＩ−メチルーα−
メチル−２−、ｔキソ−３−ベンジル−１−ピロリジノ
酢酸およｏｚ（α５．３５）−３−メルカプトメチル−
α−メチル−２−オキソ−３−ベンジル−１−ピロリジ
ン酢酸の製造 前工程から得たピロＩＪジン中間体２．１７１をテトラ
ヒドロフラン５　Ｑ　ｍｅに溶解し一外部水浴で冷却し
た。この溶液をＩＮ水酸化ナトリウム１２．５ｍｅで処
理し、水浴を除去して攪拌を室温で１８時間継続した。

これを２Ｎ塩Ｗ　１２　＋１１１！を加えた飽和食塩水
５　Ｑ　ｍｅ中に注加した。この水溶液を塩化メチレン
１００　ｍｅすつで２回抽出した。有機抽出液を合して
飽和食塩水５０　ｍｅで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を真空除去した。残渣を塩化メチレン５０　ｍ
ｅに溶解して外部水浴で冷却し、ここにアニソール２．
６７ｓ＋を加え一続いてトリフルオロメチルスルホン酸
３．３ｍｅを加えた。窒素気流下で５分間攪拌したのち
、水浴を除去し、室温で史に４５分間攪拌を継続した。

得られた溶液を飽和食塩水５０　ｍｅを加えたクロロホ
ルム］、　ＯＯｍｅ中に注加した。分層して水層を更に
クロロホルム１００　ｍｅすって２回抽出した。有機抽
出物を合して飽和食塩水５０　ｍｅで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を真空除去した。得られた油状物
質をシリカゲルのクロマトグラフィーに付して５％の酢
酸のクロロホルム溶液で溶出した。初期のある特定の分
画を合し、蒸発させて（αＳ、３１ｔ）−３−メルカプ
トメチル−ａ−メチル−２−オキソ−３−ベンジル−１
−ピロリジン酢酸０．３９を白色固体として得た（Ｉη
Ｐ、およそ１３１〜１３５５℃）。後期のある特定の溶
出分画を合し、蒸発させて対応する（αｓ、３ｓ）ジア
ステレオマー０．３７を白色固体として得た（ｍｐ、お
よそ１３９．５〜１４５．５°Ｃ）。Ｎ　Ｍ　Ｒスペク
トルは各々の化合物の構造と一致した。

以下の製剤例では活性化合物として式（１）で表わされ
る医薬化合物のいずれかを用いる。

実施例５ 硬質セラチンカプセルを以下の成分を用いて製造する。

・：・乞燥テノブノ　２００ ステアリン酸マク不シウム１゜ 上記の成分を混合し、４６０　ｍｙずつ硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。

実施例６ 錠剤を下記成分を用いて製造する。

借（４ｇ７錠） 式（１）で表わされる活性化合物　２５０微品質セルロ
ース　４００ 蒸した二酸化ケイ素　ｉ。

ステアリン酸　５ 上記成分を混合し、市ｍ　６６５　ｍｙずつの錠剤に打
錠する。

実施例７ 下記の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する！ 市１計％ 式ｍで表わされる活性成分　０．２５ エタノール　２９．７５ プロペラント２２　７０ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、プロペラント２２の
一部に加えｍ−３０°Ｃまで冷却して充填装置に移す。

所望量をステンレスの容器に入れ−残りのプロペラント
で更に希釈して−バルフ・ユニットを容器に付ける。

実施例８ 活性成分を６０　ｍｙずつ含有する錠剤を以、下のよう
にして調製する。

式（■）で表わされる活性成分　６０　ｍｙデンプン　
４５　ｍｙ 微品質セルロ−−ス　３５〜 ポリビニルピロリドン　４　ｍｇ （１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム　４．５　ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　０．５　ｍｇタルク　１　ｍ
ｙ 全全量１５０　ｍｓ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、　４５メ
ツシユアメリ力局法篩に通し一完全に混合する。

得られた粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し−
ＮＯ］４Ｎ０６０メツシユカ局法篩に通す。

このようにして得た散剤を５０〜６０℃で乾燥し−Ｎｏ
、　１８メツシユのアメリカ局法篩に通す。カルボキシ
メチルデンプンナ１−リウムーステアリン酸マクネンウ
ムおよびクルクは予めＮ０６０メツシユのアメリカ局法
篩に通しておいて−ここに加える。

これを混合したのち打錠機で打錠して電量１５０〃１７
ずつの錠剤を得る。

実施例９ 医薬を３０　ｍｙずつ含有するカプセルを以下のように
して調製する。

式（１）で表わされる活性成分　８０ｍ２テンプン　５
９ｍ９ 微品質セルロース　５９　ｍｙ ステアリン酸マグネシウム　２　ｍ９ 全拓　２　Ｑ　Ｏｍｙ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合してＮｏ、　４５メツシユアメリ力局
法篩に通し、２００　ｍｇずつ硬質セラチンカプセルに
充填する。

実施例１０ 活性成分を２２５　ｍｙずつ含有する練剤を以下のよう
にして調製する。

式（４）で表わされる活性成分　２２５　ｍｇ飽和脂肪
酸グリセリド　全量を２０００ηＩ９とする耐 活性成分を階６５メツシュアメリカ局法篩に通し、必要
最少限の熱で予め溶融しておいた飽和脂肪酸クリセリド
に）Ｉ此飢１する。これを名目容量２りの練剤鋳型に注
入して冷却させる。

実施例１１ 投与（ｆ３’、　５　ｐ１ｒ当り医薬を５０　ｍｇずつ
含有する懸濁剤を以下のようにして調製する。

式（■）で表わされる活性成分　５０　ｍｙカルホキジ
メチルセルロースナトリウム　５０　ｍｔｒシロップ　
１．２５ｍｃ 安息香酸溶液　０．　Ｉ　Ｑ　ｍｅ 矯味剤　適量 着色剤　適量 精製水　全量を５　ｍｅとする母 医薬成分をＮｏ、　４５メツシユアメリ力局法篩に通し
、カルボキンメチルセルロースナトリウムおよびシロッ
プと混合して均一なペーストとする。安息香酸溶液−矯
味剤および着色剤を少量の水で希釈して一］嶽拌−トに
上記に加える。所望ｆ６６とするに充分な量の水を加え
る。

発明の効果 式ｍで表わされる化合物およびその製薬上許容される塩
か有用な医薬としての特性を有することを見出した。本
化合物はアンジオテンシン変換酵素を阻害し得るが故に
高血圧およびうつ血性心不全の治療に有用である。アン
ジオテンシンエのアンジオテンシン■への変換を１！１
」害する」−に一式（１）で表わされる化合物はブラジ
キニンおよびエンケファリンの分解を阻害するので、こ
れらの物質の濃度不均衡と関連した疾病の治療にもを用
である。

式（１）で表わされる化合物のうちのある特定のものに
ついて、以下の試験系でアノジオテンシン変換酵素阻害
能力を調べた。

アンジオテンシン変換酵素の活性測定法番ツ、本質的に
はＣｈｅｕｎｇとＣｕｓｂｍａｎによりＢｉｏｃｈｃｍ
ｉｃａ（！Ｌ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　ＡｃＬａ、　２
９３　、４５１−４６３（１９７３）に記載されている
。本酵素はつ→ノーキの肺から単離し、リン酸カルシウ
ムゲルおよび］）　Ｋ　Ａ　Ｅ−セルロース・カラムク
ロマトグラフィーを経由して精製した。ヒトアンジオテ
ンシン■を基質として用いた。本測定法は一遊ｐ１１（
ジペプチドが０−フタリツクジＪＪルホキシアルデヒド
と反応する時の酵素による基質からのジペプチドヒスチ
ジルロイシンの遊間１率を螢光測定することに基いてい
る。標帖曲線を既知量のヒスチジルロイシンで作製する
。

最終容量２５０μｌを含有する１、　３　Ｘ　１００　
ｍｍの試験管中で３７゛Ｃでインキュベーションを継続
シた。本測定系の使用条件はり、下のとおりであった。

食塩水−ＩＪ　７酸緩衝液（３０ｍＭ　ＮａＣ／、１０
０ｍＭリン酸カリウム、　Ｉ）Ｈ７，５）に溶解したＱ
、３ｍＭアンジオテンシン１１００μｌおよび食塩水−
リン酸緩種■液５０７ｊｐ（または緩倫液に溶解した式
（１）で表わされる被験化合物）を常７Ｗで少なくとも
３分間放置した。酵素反応は１　ｍｅ当り蛋白質２５〜
５ｏｌ１ｇ含有する酵素溶液１００　Ｉｌｅを加えるこ
とにより開始し一ロウリー法により測定した。試験管を
３７℃で３０分間インキュベートし−３Ｑ　Ｑ　＋ｎＭ
　Ｎａ　０１−１１４５い、ｅ、次いて０２％の０−フ
タリックジカルボキシアルテヒドのメタノール溶液１０
０　ｔｔｅを加えて反応を終了した。１０分後３ＭＩ−
ＩＣ（４を２００／ｌｌ加え、試験管中の最終容量を２
　ｍｅとした。螢光測定（３６５ｎｍ励起−５００　ｎ
重量光）は反応終了後およそ３０分〜９０分以内に実施
した。

阻害物質の濃度は一試験管内での濃度範囲が１０−４〜
】、Ｑ−９Ｍになるように調整した。阻害は阻害物質を
含まない対照試験管におりる活性度からの活性減少によ
り測定した。活性度は変換酵素活性を対照に対して５０
％城少させる阻害物質モル濃度として記録した。それを
第１表に要約する。

第　１　表 アンジオテンシン変換酵素の阻害 １　１、ＯＸ］、０−６Ｍ ２　２．０Ｘ１０　Ｍ ３　５．０ｘｌＯＭ ４　＞１．ＯＸ］−０Δ・１ 式（１）で表わされる化合物はエンケファリンの分解阻
害剤としての活性も有する。エンケファリナーゼへの活
性は式（■）で表わされる化合物を注射したマウスから
得た脳のホモジネート（０，５％ｗ／ｖ）について測定
し、鎮痛度について調べた。その結果を下記第１１表に
示す。

第■表 生体外系におけるエンケファリナーゼの１用害下記実施
例Ｎｏ　エンケファリナーゼａ）’　５６．２ｘ１０’
へ４ ３　４．０Ｘ１０’Ｍ ４　３．７Ｘ１０　Ｍ ａ）工７ケファリナーゼＡ１はＧｏｒｃｎｓＩｃｉｎ　
ａｎｄＳｎｙｃｌｃｒ　、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ、　２５　、２０６５　（１９７９）に記載されたよ
うにして精製した。

ｈｊ［性Ｓｐｒａｇｕｃ　−］）ａｗｌ　ｅｙ系ラうト
の脳をポモゲナイスし７τ（３０倍量の５０ｍＭトリス
、　Ｉ（Ｃ１！、　ｐＨ７４）、４２００ｙで３０分間
遠心分離した。沈渣を丙）凹濁して更に３回遠心分回１
した。最後に得た沈渣をＬ　Ｌ？／）ｌ・ライトノＸ−
１００を含む］０倍ｍ：ｃ）ｖ５０ｍＭ　ｌ−ＩＪ　ス
■１ＣＩ、　ｐｌ＋　７．４ｔＮ４！ｔＷ濁シタ。

３７°Ｃで６０分間インキュベーショ：／　Ｌ−９０，
０００９（６０分間）で遠心分離したのち、可溶化酵素
をＩ）　Ｉ？、Ａ　Ｅ　−１３ｉｏｇｃｌ　Ａカラムに
通してＮａ　Ｃ１！グラシエフ　ト（０，０−０，４Ｍ
）ＮａＣｌノドリスＦ衝液溶液、ｌ）］−１７，４）で
溶出した。エンケファリナーゼＡ１活性は１１００ｎノ
〔３１（］　−１ｅｕ　−エンケア７リン（比活性４３
．６　Ｃｉ　／＋ｎｍｏｌ　）を２０〜１００Ｉノｌ用
いて測定した。生成物を裏がアルミニウムのプレート上
で表ｊ層クロマトグラフィーにより分離した。（１−１
）　−Ｔｙｒ　−Ｇｌｙ　−４；Ｉｙ　（Ｄ形成全標準
と共に移動さぜることにより同定し、切り取ったクロマ
トクラムを液体シンチレーション分光検査法により定量
した。ＩＣ５ｏ値は、対照値に対するＴｙｒ−Ｃ；１ｙ
−Ｇｌｙｌ酸形成阻害率ｆ、）により４Ｉり定した。

ＩＣ５ｏ値は３つの酵素標品について測定し一全８つの
測定について表わしたが、何ら分析上の有意な差はみら
れなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（■）で表わされる化合物およびその製薬上許
   容される塩。 （１） 〔式中、ｍは０または１、 ｎは１．２．３または４、 Ｒ，はＣ，−、Ｃ３アルキルまたはベンジル−Ｉ（２は
   水素またはＣ１−Ｃ５アルキ）ｂ−Ｒ３は水素またはＣ
   ，−Ｃ３アルキルを表わす。〕（２１ｍが１．ｎか１．
   Ｒ１が６１−０３アルキル、１（２が水素またはメチル
   −に３が水素である特許請求の範囲（１）記載の化合物
   。 （３）次のいずれかの化合物またはその製薬上許容され
   る塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （α５）−３−メルカプトメチル−α、３−ジメチルー
   ２−オキソー１−ピロリジン酢酸、（α５）−３−エチ
   ル−３−メルカプトメチル−α−メチル−２−オキソ−
   １−ピロリジン酢酸−（σＳ、３１（）−３−メルカプ
   トメチル−α−メチル−２−オキソ−３−ペンシル−】
   −ピロリジン酢酸− （αＳ、３Ｓ）−３−メルカプトメチル−α−メチル−
   ２−オキソ−３−ベンジル−１−ピロリジン酢酸− （４）式ａ■て表わされる化合物を脱保護剤と反応させ
   て式（１）で表わされる化合物を得て、要すれば史に造
   塩反応に付すことを特徴とする式（１）で表わされる化
   合物またはその製薬上許容される塩の製造方法。 （１） 〔式中、ｍは０または１− ｎは１，２．３または４− Ｒ，はＣ１−Ｃ５アルキルまたはベンジル、１２．２は
   水素またはｃ、−Ｃ３アルキル、１（３は水素またはＣ
   １−０３アルキル−１（４はベンジルまたは４−メトキ
   シベノジルを表わす。〕 （５）式（１）で表わされる化合物またはその製薬上許
   容される塩を活性成分とし一］種以上の製薬上許容され
   る担体と共に含有して成る製剤。 （１） 〔式中、ｉｎは０または１− ｎは１．’２．３または４− に、はＣ１−０３アルキルまたはペンシル、Ｒ２は水素
   またはｃ、−、Ｃ３アルキル−Ｒ３は水素またはＣ１−
   ０３アルキルを表わす。〕（Ｃ６式（１）で表わされる
   化合物またはその製薬上許容される塩の有効ｍ−を哺乳
   動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高血
   圧の治療方法。 〔式中、ｍは０または１、 ｎは１．２．３または４． １（１はＣ１−Ｃ５アルキルまたはペンシル、■支は水
   素またはｃ、−Ｃ８アルキル、１支、は水素またはＣ１
   −Ｃ５アルキルを表わす。〕（７）式（■）で表わされ
   る化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を哺乳
   動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるうつ
   血性心不全の治療方法。 〔式中、ｍはＯまたは１、 ｎは１，２□３または４． １（１はＣ，−Ｃ３アルキルまたはベンジル、Ｒ２は水
   素またはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｒ３は水素またはＣ、−
   Ｃ３アルキルを表わす。〕