CS208658B2 - Method of makingthe derivatives of the 3-amino-17aaza-d-homo-5alfaandrostane - Google Patents
Method of makingthe derivatives of the 3-amino-17aaza-d-homo-5alfaandrostaneInfo
- Publication number
- CS208658B2 CS208658B2 CS785347A CS534778A CS208658B2 CS 208658 B2 CS208658 B2 CS 208658B2 CS 785347 A CS785347 A CS 785347A CS 534778 A CS534778 A CS 534778A CS 208658 B2 CS208658 B2 CS 208658B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- homo
- formula
- aza
- androstane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63H—TOYS, e.g. TOPS, DOLLS, HOOPS OR BUILDING BLOCKS
- A63H1/00—Tops
- A63H1/32—Whirling or spinning discs driven by twisted cords
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU 208658 (Μ) (B8) Československa SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA (1»)
(22) PřihléSeno 16 08 78 (21) (PV 5347-78) (32) (31)(33) Právo přednosti od 18 08 77(RI-644) Maáarská lidové republika (40) Zveřejněno 30 01 81
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY (45) Vydáno 15 03 84 (51) Int Cl.3 C 07 J 1/00
A OBJEVY (72) Autor vynálezu (73) Majitel patentu TUBA ZOLTÁN dr., MARSAI MÁRIA ing., gMg SÁNDOR dr., BIRÓ KATALIN dr.,KÁRPÁTI EGON dr. a SZPORNY LÁSZLO dr., BUDAPEŠŤ (MLR) RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR RT., BUDAPEŠŤ (MLR) (54) Způsob výroby derivátů 3-amino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu 1
Tento vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-amino-17a-aza-D-homo-5alfa-an-drostanu obecného vzorce I,
kde R, představuje methylen nebo skupinu J^N-CH^, n znamená 1 nebo 2 a symbol představuje alfa- nebo beta- konfiguraci, a jejich edičních solí s kyselinami a kvartémích solí. Kvartémí soli sloučenin obecnéhovzorce I zahrnuje obecný vzorec Ia,
208658 2 kde
Rp n a symbol ~ mají stejný význam, jako je vymezen shora, a
Rg představuje alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku s podmínkou, že když R, představuje skupinu Z^N-CH^, Rg je připojen ke skupině Z^N-CH^, aA představuje atom halogenu.
Sloučeniny obecných vzorců I,vzorci III až IV,
Ia a meziprodukty a jejich syntézy vyjádřené obecnými
(III) kde R^ značí alkansulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu nebo aralkylsulfonyloxysku-pinu,
(V) kde symboly mají shora vymezený význam a
(VI) kde symboly mají shora vymezený význam, jsou nové sloučeniny, které nebyly dosud zmíněny v literatuře. Strukturálně nejbližší zná-mé sloučeniny jsou popsány v britském patentovém spisu č. 1 345 971. Tyto sloučeniny jsouderiváty 17-azapregnanu a mají baktericidní účinek a účinek snižující hladinu cholesterinu.Sloučenina obecného vzorce II,
(II) kde R4 znamená alfa- nebo beta-hydroxyskupinu, používaná jako výchozí látka, je dobře známa a byla popsána například v Tetrahedron 21 (4),734-57 (1965); Helv. Chim. Acta J8, 1404 (1955).
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají cenné fyziologické vlastnosti a jejich kvar-témí soli obecného vzorce Ia jsou vynikající nedepolarizující neuromuskulámí blokujícíprostředky s krátkým obdobím účinnosti.
ZvláStě výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují tyto sloučeniny obecného vzorce Ia; 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethojodid 3 208658 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethojodid a 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstadimethobromid.
Nejvýhodnější sloučeninou je 3alfa-pyrrolidino-,7a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethobromid,
Je dobře známo, že se v terapii především používají takové svalové Ěelaktanty, kterémají příznivější účinek, tj. dají se snadno kontrolovat, a které jsou nepolarizovaného, tj.kompetitivního typu [Negwer (1971) 4821], jako například pankuroniumbromid.
Tyto sloučeniny obecně mají prodloužený účinek a jako svalový relaktant typu s krátkoupůsobnosti se používá skoro výlučně depolarizujíci suxamethonium {Negwer (1971) 2289]. Až dosud se v terapii nepoužívaly žádné přípravky uvolňující svalstvo, které mají krát-ký účinek a které náleží mezi nedepolarizující prostředky. Předmětem tohoto vynálezu jezískání sloučenin, které mají přibližně stejnou dobu účinku jako suxamethonium, ale patřímezi nepolarizující sloučeniny. Nové sloučeniny se proto snadno kontrolují během svého te-rapeutického používání.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou kompetitivní neuromuskulámí blokující prostředky,tj. zabraňují přenosu nervových podnětů k příčným svalům. Účinek těchto sloučenin se můžekompenzovat acetylkolinstearázovými inhibitory, například fizostigminem. Nemají žádný vlivna krevní oběh a na činnost žláz s vnitřní sekrecí. Působivost á doba účinku sloučenin podle vynálezu se zkoušela na anestetizovaných koč-kách a bdělých psech. U anestetizovaných koček se elektricky dráždil peronální nerv a regist-rovalo se odpovídající stahování kolenního svalu. Určily se nitrožilní dávky různých testo-vaných sloučenin, které snížily křeče na polovinu jejich původní hodnoty (hodnota ΕΒ^θ). V připojené tabulce I jsou uvedeny hodnoty EDg0 a odpovídající doby účinku, přičemž výraz"doba účinku" znamená dobu mezi prvním příznakem účinku testovaných sloučenin a návratem pů-vodních svalových křečí.
Pro každou testovanou sloučeninu se zkoušely 4 dávky a pro každou dávku se použilo6 zvířat. Jako porovnávací sloučenina se použil suxamethonium, tedy známá sloučenina, širo-ce používaná jako neuromuskulámí blokující prostředek s krátkou dobou účinku. E(ylo shledá-no, že sloučeniny podle vynálezu vyvolaly neuromuskulámí blok, který trval skoro stejnědlouho jako blok způsobený suxamethoniem.
Každá testovaná sloučenina se podá ve čtyřech dávkách způsobujících celkové svalovéuvolnění 6 bdícím psům a změří se čas mezi podáním a celkovým svalovým uvolněním, stejnějako čas mezi podáním a začátkem účinku. Experimentální data jsou uvedena v tabulce 11. By-lo shledáno, že čas do vymizení účinku je u nových sloučenin kratší než u suxamethonia.
Tabulka I
Sloučenina m50 ('jig/kg) doba účinku (min) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan-ďimethobromid 100 11,2 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-andro s tandi-methojodid 120 12,4 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17 a-aza-D-homo-5alfa-androstandi-methobromid 125 13,0 208658 4
Sloučenina ^50 (^g/kg) doba účinku (min) 3 be ta-pyrrolidino-17a-me thyl-17a- -aza-D-homo-5alfa-androstandi- methojodid 105 12,6 suxamethonium 60 11,0
Tabulka II
Sloučenina Dávka Doba domaximálníhoúčinku (s) Doba účinku (min) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl--17a-aza-D-homo-5alfa-androstan-dimethobromid 100 18 8,6 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl--17a-aza-D-homo-5alfa-androstan-dimethojodid 100 19 8,5 ' 3beta-pyrrolidino-17a-methyl--17a-aza-D-homo-5alfa-androstan-dimethobromid 100 21 9,5 3beta-pyrrolidino-17a-methyl--17a-aza-D-homo-5 alfa-andro s tan-dimethojodid 100 17 8,8 suxamethonium 100 16 10,3 Biologicky účinné sloučeniny podle vynál ezu se používají pro farmaceutické ve formě obvyklých farmaceutických přípravků.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou upravovat na farmaceutické přípravky obvyklým způ-sobem.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují alespoň jednu sloučeninu obec-ného vzorce I nebo Ia nebo fyziologicky vhodnou adiční sůl sloučeniny obecného vzorce Is kyselinou, společně s farmaceutickým nosičem nebo excipientem.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou předevěím vhodné pro parenterální podání.
Jako farmaceutické nosiče se používají různé inertní sloučeniny, které nereagujís účinnými složkami, například voda. Přípravky se mohou také sterilizovat. Přípravky mohou také obsahovat různé přísady, které mění osmotický tlak, například so-li nebo pufry.
Pro přípravu injekčních roztoků se účinná složka rozpustí ve fyziologickém roztokuchloridu sodného, který je prost pyrogenních látek nebo v redestilované vodě, aby se získa-ly formulace s koncentrací účinné složky 0,5 až 10 mg/ml. Injekční roztoky se potom steri-lizují a plní do ampulí za sterilních podmínek. Při ošetřování dospělých lidí, jako pacientů, se účinná složka podává v dávce 0,1 až0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a s výhodou se používá pro usnadnění rychlého lékařského ošet-ření, především v chirurgii - při intubaci, léčbě zlomenin a vymknutí -, a mohou se také po-užívat pro ošetřování šoku, jako svalové relaktanty.
Podstata výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, jejich adičních solís kyselinami a jejich kvartérních solí obecného vzorce Ia způsobem podle vynálezu je v tom,že se známá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, kde R, má uvedený význam, nechá 5 208658 reagovat s halogenidem methansulfonové, benzensulfonové nebo toluensulfonové kyseliny zavzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R^ má svrchu uvedený význam. Získaná sloučeninaobecného vzorce III se potom nechá reagovat s derivátem heterocyklického aminu obecnéhovzorce IV, ^(CH2)n.
(CH 2'2
(IV) kde R, a n mají shora uvedený význam.
Potom se získaná sloučenina obecného vzorce V, kde R,, n a symbol ~ mají shora uve-dený význam, redukuje a získá se sloučenina obecného vzorce VI, kde R,, n a symbol ~ majíshora uvedený význam, a tato sloučenina se methyluje na sloučeninu obecného vzorce I, kde R,,n a symbol ~ mají shora uvedený význam, která se popřípadě převede na její adiční sůl s ky-selinou, nebo se popřípadě nechá reagovat s alkylhalogenidem nebo alkenylhalogenidem a získáse odpovídající kvartérní sůl obecného vzorce Ia, kde R,, Rg, A, n a symbol mají shorauvedený význam.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrá-bějí takto:
Známá sloučenina obecného vzorce II [Tetrahedron 21 (4), 743-57 /1965); Helv. Chim. Ac-ta 38. 1404 (1955)] se nechá reagovat s halogenidem sulfonové kyseliny, s výhodou s chlori-dem kyseliny methansulfonové nebo p-toluensulfonové, v terciárním aminu nebo ve směsi ter-ciárních aminů, jako například v pyridinu, v rozpouštědle inertním při reakci, s výhodouv methylenchloridu, při teplotě pod 30 °C, s výhodou při 5 až 10 °C.
Když se reakce ukončí, směs se nalije do vody, vysrážený produkt se odfiltruje, uvolníz terciárního aminu promytím zředěnou kyselinou a potom vodou nebo se produkt popřípaděextrahuje methylenchloridem, aby se oddělil terciární amin. K získanému derivátu alkyl- nebo aralkylsulfonové kyseliny obecného vzorce III se při- 'dá pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický amin obsahující jeden nebo dva atomy dusíku,s výhodou pyrrolidin, N-methylpiperazin nebo piperidin, a získaná směs se udržuje při teplo-tě pod 140 °C, s výhodou při bodu varu směsi a podle potřeby v přítomnosti rozpouštědla,dokud se reakce neukončí.
Potom se oddestiluje přebytek heterocyklického aminu a popřípadě rozpouštědlo, kterébylo inertní při reakci, zbytek se trituruje s vodou, filtruje a promyje vodou, aby se od-stranil heterocyklický amin, jako reakční složka, nebo se popřípadě zbytek odpaří, trituru-je s vhodným rozpouštědlem, s výhodou s acetonem nebo acetonitrilem, a filtruje.
Pokud je zapotřebí, získaný produkt se čistí rekrystalizací nebo varem. Sloučeninaobecného vzorce V, připravená tímto způsobem, se redukuje komplexním hydridem kovu, s výho-dou lithiumaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2-methoxyethoxy)lithiumaluminiumhydridem,v rozpouštědle inertním při reakci, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodoupři teplotě varu reakční směsi.
Reakce je ukončena za 1-2 až 40-50 hodin. Potom se přebytek redukčního činidla rozlo-ží o sobě známým způsobem, například vodou nebo ethylacetátem pod dusíkem, sraženina se od-filtruje a několikrát promyje, s výhodou rozpouštědlem použitým jako redukční prostředí.
Po odpaření rozpouštědla a promývací kapaliny se zbytek krystalizuje. 208658 6 Získaná sloučenina obecného vzorce VI se methyluje takto:
Sloučenina se rozpustí v přebytku kyseliny mravenčí a formaldehydu a reakční směs sevaří několik .hodin. Když je reakce ukončena, směs se odpařuje, až se získá sirupovitý zby*tek, který se alkalizuje, zředí vodou, filtruje a vodou promývá do neutrální reakce. Získa-ná sloučenina obecného vzorce I se čistí krystalizací z polárního rozpouštědla, napříkladetheru nebo acetonu.
Pokud je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svou netoxickou fyziolo-gicky vhodnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou o sobě známými metodami. V živém organismu mají nejvýhodnější vlastnosti zvláště adiční soli s anorganickými halo-genovodíkovými kyselinami a s organickými kyselinami, jako jsou acetáty, glukonáty, tartrá-ty a alkylsulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce Ia se vyrábějí z bází obecného vzorce I rozpuštěním odpoví-dající sloučeniny obecného vzorce I v rozpouštědle inertním při reakci, s výhodou acetonunebo směsi acetonu a methylenchloridu, a přidáním roztoku obsahujícího přebytek odpovída-jícího alkyl- nebo alkenylhalogenidu, s výhodou methylbromidu, methyljodidu nebo allylbro-midu ve vhodném rozpouštědle, použitém jako reakční prostředí. Reakce se provádí při teplo-tě místnosti nebo při teplotě varu reakční směsi za atmosférického tlaku nebo v tlakovéláhvi za přetlaku několika set pascalů.
Když se reakce ukončí, vysrážený produkt se odfiltruje a produkt izoluje, popřípaděpo oddestilovánl rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a přebytku kvartemizační sloučeniny,s výhodou zpracováním s etherem nebo acetonem. Shora uvedené rozpouštědlo se také můžepřidat přímo k reakční směsi, když se vysrážený produkt odfiltroval, a pokud je zapotřebí,provede se rekrystalizace.
Postup podle vynálezu je dále ilustrován následujícími příklady, které však neomezujívynález. Příklad 1 3alfa-Fyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethobromid 2 g (0,0055 mol) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se roz-pustí ve směsi 50 ml suchého acetonu a 50 ml suchého methylenchloridu, načež se k roztokupřidá roztok 3,29 g (0,034 mol) methylbromidu v 35 ml acetonu.
Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 32 hodiny. Průběh reakce se sledujechromatografií v tenké vrstvě. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje a vysráženýkrystalický produkt filtruje, pečlivě promyje směsí methylenchloridu a acetonu v poměru1:1 a krystaluje se směsí ethanolu a etheru. Výtěžek: 2,49 gdimethobromidu. (81,4 *) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan-
Teplota tání: 288 až 290 °C (rozklad), +28,6° (c:1 % v chloroformu), NMR spektrum: 0,79'(t9 CHj);. 1,49 (18 CR-j); 3,1 f (3 NCH^); 2,94 (17a NCH-j)
Analýza pro vypočteno: nalezeno: C26H48»^2í 56,93 * C,56,71 KPČ, 8,75 % H,8,60 % H, 5,10 % N,5,00 % N, 29,19 % Br;28,92 % Br. 7 208658 3alfa-pyrrolidino-,7a-methyl-17a-aza-B-homo-5alfa-androstan použitý jako výchozí lát- ka se vyrobí, jak je popsáno dále. Příklad,a 3beta-Mesyloxy-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alřa-androstan 40 g (0,131 mol) 3beta-hydroxy-17-oxo-l7a-aza-B-homo-5alfa-androstanu se rozpustív 600 ml suchého pyridinu a potom se. k roztoku přidá 20,8 g (0,181 mol) chloridu kyselinymethansulfonové za intenzivního míchání tak, aby teplota zůstala mezi 0 a 5 °C. Výslednáreakční směs se míchá další 3 hodiny při stejné teplotě, přičemž postup reakce se sledujechromatografií na tenké vrstvě.
Po ukončení reakce se pyridinový roztok nakape na 4 000 ml ledu a vody, vysrážený pro·dukt se odfiltruje a promývá vodou pro odstraněni pyridinu, do neutrální reakce, potom 2%vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a opět vodou. Získaný produkt se suší při 60 °Cve vakuu. Výtěžek: 48 g (95,5 95) 3beta-mesyloxy-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: ,67 až 168 °C, = +13^ (c = 1 % v chloroformu), IR spektrum: 1 ,70 cm“' ()>gQ ); 1 160 cm”' (amid I), NMH spektrum: 0,82 (19 CH-j); 1,15 (19 CH.j); 3,00 (3 SO2CH.j), 4,60 (3alfa H); 6,70 (17a NH)
Analýza pro O^H^O^NS: vypočteno: 62,66 % C, 8,61 % H, 3,65 « N; nalezeno: 62,40 % C, 8,40 % H, 3,50 % N. Pří klad,b 3 beta-J?osyloxy-17-oxo-l 7a-aza-D-homo-5alfa-androstan ,30 g (0,283 mol) 3beta-hydroxy-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se rozpustív 3 900 ml suchého pyridinu a potom se k roztoku přidá 283 g (1,44 mol) čerstvě rekrystalo-vaného p-toluensulfochloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodiny,přičemž postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončeni reakce se py-ridinový roztok vnese do 20 litrů intenzívně míchané směsi ledu a vody. Vysrážený produktse odfiltruje a promývá k odstranění pyridinu a dosažení neutrální reakce 295 vodným rozto-kem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Získaný produkt se suší při 60 až 70 °C ve vakuu a potom se za míchání vaří v 700 mlacetonu. Výtěžek: ,58 g (80,7 %) 3beta-tosyloxy-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: 258 až 260 °C, -2,2° (c = 1 % v chloroformu), IR spektrum: 1 175 cm”' (v SO,); 1 665 cm”' (amid I), 208658 8 NMR spektrum: 0,75 (19 CHj); 1,12 (18 CHj); 2,43 (tosylmethyl); 4,40 (3alfaH); 6,95 (17a NH)Analýza pro CggHjyO^NS: vypočteno: 67,97 » C, 8,06 % H, 3,05 % N; nalezeno: 67,62 % C, 7,82 % H, 2,90 % N. Přikladlo ’ 3alfa-Pyrrolidino-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstan 16 g (0,041 mol) 3alfa-mesyloxy-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-andros,tanu se rozpustíve ,00 ml pyrrolidinu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem 20 hodin a potom ochladí nateplotu místnosti. Vysrážená krystalická látka se odfiltruje a promývá vodou pro odstra-nění pyrrolidinu. Matečný louh se odpaří, zbytek trituruje s vodou, filtruje a důkladně pro-myje opět vodou. Oba krystalické produkty se spojí, suší se ve vakuu při 60 až 70 °C a vaříza míchání v 60 ml acetonitrilu, načež se produkt odfiltruje a vysuší. Výtěžek: 13,7 g (91,6% ) 3alfa-pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu,
Teplota tání: 285 až 288 °C, [ofc] = +13,3 (c = 1 % v chloroformu), IR spektrum: 1 660 (amid I); 2 880 až 2 500 (N-CHg).
Analýza pro C23H380N2: vypočteno: 77,09 % C, 10,61 % H, 7,83 % N; nalezeno: 76,80 % C, 10,50 % H, 7,70 % N. Příklad Id 3alfa-Pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan 10,5 g (0,029 mol) 3alfa-pyrrolidino-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se rozpus-tí v 205 ml suchého dioxanu a potom se k roztoku za profukování dusíkem opatrně přidá 10,5 glithiumaluminiumhydridu.
Reakční směs se udržuje ve varu v aparétě vybaveném trubičkou naplněnou chloridem vápe-natým a zpětným chladičem 30 minut, potom se ochladí na 10 °C a přebytek lithiumaluminium-hydridu rozloží 20 ml vody za míchání při rychlém profukování dusíkem. Sraženina obsahujícíhydroxid lithný a hydroxid hlinitý se odfiltruje a dokonale promyje několika dávkami dioxa-nu. Získaný dioxanový roztok se odpaří do sucha a zbytek čistí srážením. Výtěžek: 9,1 g (90,2 %) 3alfa-pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: 84 až 85 °C, +4,6° (c = 1 $ v chloroformu), NMR spektrum: 0,79 (19 CH-j); 1,02 (18 CH-j); 2,8 (17 CH2).
Analýza pro C^H^Ng: 9 208658 vypočteno: 80,23 % C, 11,62 35 H, 8,13 35 N; nalezeno: 80,01 % C, 11,50 35 H, 7,92 % N. Přiklad 1e 3alfa-Pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan 7,1 g (0,02 mol) 3alfa-pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5alfa-sndrostanu se rozpustí ve smě-si 85 ml kyseliny mravenčí a 64 ml formaldehydu a potom se směs vaří pod zpětným chladičem2,5 hodiny. K reakční směsi se přidá dalších 64 ml formaldehydu a vaří se pod zpětným chladičemještě 2 hodiny. Reakční směs se potom odpaří skoro do sucha a hodnota pH se upraví na 10pomocí 535 vodného roztoku hydroxidu sodného. Vysrážená amorfní látka se odfiltruje, promyjevodou do neutrální reakce a suší při 50 až 60 °C ve vakuu. Produkt se čisti varem s 40 mletheru. Výtěžek: 5,6 g (75,9 35) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota táni: 156 až 158 °C, = +9,8° (c = 1 % v chloroformu), NMR spektrum: 0,77 (19 CH-j)j 0,83 (18 CH-j); 2,21 (17aNCH3).
Analýza pro C24H24N2: vypočteno: 80,44 35 G, 1 1 ,73 35 H, 7,82 % N; nalezeno: 80,20 % C, 1 1 ,52 35 H, 7,71 35 N. Příklad 3alfa-Pyrrolidino-,7a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethojodid 2 g (0,0055 mol) 3alfa-pyrrolidino-,7a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se roz-pustí ve směsi 10 ml acetonu a 15 ml ethanolu při teplotě varu a potom se k vroucí reakčnísměsi přidají 4 g (0,028 mol) methyljodidu.
Ve vaření se pokračuje asi 60 minut a potom se reakční směs ochladí na teplotu nižšínež 10 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí směsí acetonu a ethanolu shora uvede-ného složení. Výtěžek: 2,8 g (79,09 35) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo 5alfa-androstandimetho-jodidu.
Teplota tání: 293 až 295 °C (rozklad),M25= +28,4° (c = 1 % ve vodném roztoku), NMR spektrum: 0,80 (19 CHj); 1,48 (18 CH3); 2,94 (17a CHj); 3,12 OalfaNCH-j).
Analýza pro C26H48N2I2:vypočteno: 49,21 35 C, 7,57 % H, nalezeno: 49,00 35 C, 7,60 % H, 4,41 % N;4,30 % K. 208658 \ 10 Příklad 3 3elfa-(4-MethylplperazinoH7a-m6thyl-17e-aza-D-homo-5alřa-androstandiallylbromid 0,3 g (0,0007 mol) 3alfa-(4-methylpiperazino)-17a-methyl-aza-D-homo-5alfa-androstanuse rozpustí ve směsi 5 ml acetonu a 2 ml methylenchloridu a potom se k roztoku přidá 1,39 g(0,0114 mol) allylbromidu. Reakční směs se vaří 1 hodinu, potom se ochladí na teplotu míst-nosti a zředí 50 ml etheru. Pevná sraženina se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolua etheru v poměru 1:5· Výtěžek: 0,40 g (82,13 %) 3alfa-(4-methylpiperazino)-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-an-drostandiallylbromid.
Teplota tání: 200 až 202 °C Crozklad), [X)l)5= +3,6° (c = 1 % ve vodném roztoku).
Analýza pro C^HjgN^Br,,: vypočteno: 59,14 % C, 8,74 % H, 6,67 % N, 25,43 % Br; nalezeno: 58,91 % C, 8,50 % H, 6,41 % N, 25,10 » Br. Příklad 4 3beta-Pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethobromid
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu'1, pokud se vy-chází z 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu a methylbromidu. Výtěžek: 87 9S 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethobromidu.
Teplota tání: 270 až 280 °C (rozklad), [cC]^5= 0° (c = 1 % ve vodě), NMR spektrum: 0,81 (19 CH-j); 1,48 (18 GHj); 2,89; 2,95 (17a KCHj); 3,11 (3beta NCH3).Analýza pro C26ÍI48N2Br2: vypočteno: 56,93 % C, 8,75 % H, 5,10 % N, 29,19 % Br; nalezeno: 56,68 % C, 8,50 % H, 4,90 % N, 29,00 % Br. 3alfa-Mesyloxy-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstan
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu 1a, pokud se vy-chází z 3alfa-hydroxy-17-oxo-l 7a-aza-D-homo-5alfa-androstanu a chloridu kyseliny methansul-fonové. Výtěžek: 87 % 3alfa-mesyloxy-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: 174 až 176 °C, +0,76° (c = 1 % v chloroformu),
Analýza pro C20B33°4^B: 11 208658 vypočteno: 62,66 % C, 8,61 % H, 3,65 % K; nalezeno: 62,40 % C, 8,50 % H, 3,45 % N. 3beta-Pyrrolidino-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstan
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu 1c, pokud se vy-chází z 3alfa-mesyloxy-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu a pyrrolidinu. Výtěžek: 90 % 3beta-pyrrolidino-17-oxo-l7a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání:-298 až 300 °C, chloroformu). [«t]25= +ΐ4)2° (c = i % v Analýza pro C23H38H2i vypočteno: 77,09 % c, 10,61 % H, nalezeno: 77,00 % c, 10,40 % H, 3beta-Pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu Id, pokud se vy-chází z 3beta-pyrrolidino-17-OKO-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu a lithiumaluminiumhydri-du. Výtěžek: 87 % 3beta-pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: 208 až 210 °C, 0,0° (c ~ 1 % v chloroformu).
Analýza pro ^23^40^21 vypočteno: 80,23 % C, 11,62 % H, 8,13 % N; nalezeno: 79,92 % C, 11,40 % H, 8,00 % N. 3beta-Pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu 1e, pokud se vy-chází z 3beta-pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu, kyseliny mravenčí a formaldehy-du. Výtěžek: 78 % 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: 148 až 150 °C, [Λ1|5= +13>5o (e = i % v chloroformu), NMR spektrum: 0,75 (19 CH3); 0,81 (18 CH-j); 2,20 (17a-NCH3).
Analýza pro C24H42N2: vypočteno: 80,44 % C, 11,50 % H,nalezeno: 80,19 % C, 11,31 % H, 7,60 % N;7,36 % N. 12 208658 Příklad 5 3beta-Pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethojodid
Titulní sloučenina se vyrobí za použití popstupu popsaného v příkladu 2, pokud se vy-chází z 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-áza-D-homo-5alfa-androstanu a methyljodidu. Výtěžek: 88 % 3beta-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethojodidu.
Teplota tání: 306 až 3,0 °0 (rozklad),o° (c = 1 % ve vodě), NMR spektrum: 0,81 (19 CH-j); 1,48 (18 CH-j); 2,88; 2,93 (17a-NHC3); 3,10 (3beta-NEH3).Analýza pro C26^48^2I2: vypočteno: 49,21 % C, 7,57 % H, 4,41 % N; nalezeno: 49,10 JÉ C, 7,31 % H, 4,19 » N. Příklad 6 3alfa-(4-Dimethylpiperazino)-17a-dimethyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandibromid 2 g (0,005 mol) 3alfa-(4-methylpiperazino)-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanuse rozpustí ve směsi 25 ml acetonu a 25 ml ethylenchloridu a potom se přidá roztok 2,85 g(0,03 mol) methylbromidu v 19 ml acetonu. Heakční směs se nechá stát při teplotě místnosti24 hodiny, potom se vysráiená krystaly odfiltrují a důkladně promyjí směsí acetonu a methy-lenchloridu v poměru 1:1. Látka se rozpustí v ethanolu a produkt, kvartémí sůl, se vysráží přídavkem etheru. Výtěžek: 2,6 g (87,2 ») 3alfa-(4-dimethylpiperazino.)-17a-dimethyl-17a-aza-D-homo-5alfa-an- drostandibromidu. Teplota tání: 284 až 286 °C (rozklad). +2,2° (c = 1 % ve vodě), NMR spektrum: 0,78 (19 CH,); 1,45 (18 CH3); 2,93 (17a-NCH3)j 3,10; 3,15 (3alf a-4-dimethyl- piperazin). Analýza pro C :27H51N3Br2: vypočteno: 56,15 % 0, 8,83 % H, 7,27 % N, 27,27 % Br; nalezeno: 56,00 % C, 8,60 % H, 7,02 » N, 27,5» » Br. Výchozí 3alfa-(4-methylpiperazino)-,7a-methyl-,7a-aza-D-homo-5alfa-androstan se vyrobítakto: 3alfa-(4-Methylpiperazino)-17a-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan ,2 g (0,031 mol) 3beta-mesyloxy-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se rozpustív 72 ml N-methylpiperazinu. 13 208658 Získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem 22 hodiny a potom ochladí na teplotumístnosti. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou o teplotě 5 °C, aby se od-stranil N-methylpiperazin, a potom se suší při teplotě 60 až 70 °C do konstantní hmotnosti. < Krystalický produkt se čistí varem v acetonitrilu. • Výtěžek:'10,2 g (84,1 %) 3alfa-(4-methylpiperazino)-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu
Teplota tání: 268 až 270 °C, MŠ5= +11,3° (O = 1 % v chloroformu), IR spektrum: 1 680 cm-' amid I, NMR spektrum: 0,80 (19 CH3); 1,13 (18 CH3); 2,27 (4-methylpiperazin). Analýza pro C24H41I 3N3: vypočteno: 74,41 % C, 10,59 % H, 10,85 % N; nalezeno: 74,20 % C, 10,36% H, 10,61 % N. 3alfa-(4-Methylpiperazino)-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan 7 g (0,018 mol) 3alfa-N-methylpiperazino-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se roz-pustí ve 140 ml suchého dioxanu a potom se při profukování dusíkem za intenzivního mícháník roztoku přidá 7 g lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se vaří v baňce vybavené zpětnýmchladičem a trubičkou naplněnou chloridem vápenatým, za profukování dusíkem po dobu 32 ho-din. Reakční směs se potom ochladí na 10 °C a poté se přebytek lithiumaluminiumhydridu roz-loží 15 ml vody, za intenzivního míchání a intenzivního profukování dusíkem.
Sraženina tvořená hydroxidem lithným a hydroxidem hlinitým se odfiltruje a několikrátpromyje dioxanem. Dioxanový roztok se odpaří do sucha a zbytek se krystaluje v acetonitrilu. Výtěžek: 6,0 g (89,0 %) 3alfa-(4-methylpiperazino)-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu
Teplota táni: 119 až 120 °C, [oC]25= +2,6° (c = 1 % v chloroformu), NMR spektrum: 0,80 (19 CH-j); 1,03 (18 CH-j); 2,27 (4-methylpiperazin)} 2,80 (17-CH2).
Analýza pro G24H43^3: vypočteno: 77,21 % G, 11,52 % H, 11,26 % N; nalezeno: 77,00 % C, 11,31 % H, 11,02 % N. 3alfa-(4-Methylpiperazino)-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan 4,1 g (0,010 mol) 3alfa-N-methylpiperazino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu se rozpustíve směsi 48 ml kyseliny mravenčí a 37 ml formaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětnýmchladičem 2,5 hodiny. Potom se k reakční směsi přidá dalších 37 ml formaldehydu a dále sevaří 2 hodiny.
Reakční směs se potom odpaří do sucha a hodnota pH se upraví na ,0 pomocí 5% Vodnéhoroztoku hydroxidu sodného. Vysrážený amorfní produkt se odfiltruje, promyje do neutrálníreakce vodou a suší se při teplotě 50 až 60, °C ve vakuu. Produkt se krystaluje z etheru. 208658 14 Výtěžek: 3,3 g (77,64 %) 3alfa-(4-methylpiperazino)-17a^methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-andros-tanu.
Teplota táni: 152 až 155 °C, 1 +16,5° (c = 1 % v chloroformu), NMB spektrum: 0,77 (19 CH-j); 0,82 (18 CHj); 2,18 (17a-NCH3); 2,26 (4-methylpiperazin).
V
Analýza pro C25H45H3! vypočteno: 77,51 % C, 11,62 » H, 10,85 % N; nalezeno: 77,30 % C, 11,40 % H, 10,60 % K. Přiklad 7 . ' 3alfa-Piperidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethoJodid
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu 2, pokud se vyTchézí z 3alfa-piperidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu a methyljodidu. Výtěžek: 85 % 3alfa-piperidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5elfa-androstandimethojodidu.
Teplota tání: 274 až 276 °C, G0j5= +32,2° (c = 1 % ve vbdě),
Analýza pro ¢27^50^2^ vypočteno: 49,39 % C, 7,62 « H, 4,26 % N, 38,70 % I; nalezeno: 49,10 % C, 7,41 * H, 4,00 % H, 38,40 » I. 3alfa-Piperidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan -
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu 1c, pokud se vy-chází z 3beta-mesyloxy-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu a piperidinu. Výtěžek: 90 % 3alfa-piperldino-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanú
Teplota tání: 270 až 272° C, +13,7° (c = 1 % v chloroformu), IR spektrum: 1 675 cm“’ amid I.
Analýza pro vypočteno: 77,41 % C, 10,75 % H, 7,52 % N; nalezeno: 77,19 % C, 10,50 % H, 7,31 « N. 3alfa-Plperidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu Id, pokud se vy-chází z 3alfa-piperidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu, který se redukuje lithium-aluminiumhydridem. 208658 15 Výtěžek: 81 % 3alfa-piperidino-J7a-aza-D-hoao-5-alfa-androstanu.Teplota tání: 108 až ,10 °C, +7,6° (c = 1 % v chloroformu),
Analýza pro C24H42M2! vypočteno: 78,21 % C, 11,73 % H, 7,60 % N, nalezeno: 78,03 % C, 11,54 « H, 7,79 % N. 3alfa-Piperidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstan
Titulní sloučenina se vyrobí za použití postupu popsaného v příkladu 1e, pokud se vy-chází z 3alfa-piperidino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu, který ae alkyluje směsí kyselihymravenči a formaldehydu. Výtěžek: 85 % 3alfa-piperidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu.
Teplota tání: 176 až 177 °C, [A]*5 * +17,8° (c = 1 % v chloroformu). Analýza pro ^25Η44Ν2: vypočteno: 80,64 % C, 11,82 % H, 7,52 % N; nalezeno: 80,73 % C, Příklad 8 11,58 % H, 7,72 % N. 3alfa-Pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandiethansulfonét 2 g 3alfa-Pyrrolidino-,7a-methyl-17e-aza-D~homo-5álfa-endrostanu se rozpustí ve 30 ml suchého ethanolu a potom se k roztoku přidá 1,2 g kyseliny ethansulfonové. Potom se oddesti·lují 2/3 ethanolu a pak se ke zbytku přidá 50 ml etheru. Vysréžená bílá krystalická látkase odfiltruje, pečlivě promyje několika díly etheru a suěí se kysličníkem fosforečným vevakuu. Výtěžek: 3,0 g (93,7 %) 3alfa-pyrrolidino-17a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandiethaň-sulfonátu
Teplota táni: 268 až 270 °C (rozklad), [ct]25_ +62° (c = 1 # Ve vodě).
Analýza pro θ28^54®2^2θ6 H20: vypočtenonalezeno: 58,13 % C, 9,34 % H,57,92 % C, 9,10 % H, 4,84 % N;4,62 % N. Příklad
Injekční roztok 10 g 3alfa-pyrrolidino-Í7a-methyl-17a-aza-D-homo-5alfa-androstandimethobromidu se roz-pustí ve 2 000 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, který je prost pyrogenních lá-tek, a potom se získaný roztok plní do ampuli.
Claims (7)
- 208658 16 Do dvoumililitrových hngdých ampulí se naplní vždy 1 ml shora uvedeného injekčního roz-toku a ampule se sterilují známým způsobem. PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob výroby derivátů 3vamino-17a-aza-D-homo-5alfa-androstanu obecného vzorce'!,(!) kde Kj představuje methylen nebo skupinu JiN-CH^, n znamená 1 nebo 2 a symbol i\i představuje alfa- nebo beta-, konfiguraci, a jejich edičních solí s kyselinamia kvartérních solí obecného vzorce Ia, 2<+) 2a'_) (Ia)kde E,, n a symbol ~ mají stejný význam, jako je vymezen shora, a Rg představuje alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku a A znamená atom halogenu, s podmínkou, že když R, znamená skupinu 3>N-CH-, Rg je vá- zán k dusíku skupiny ^N-CH^,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,(II) kde R^ představuje alfa- nebo beta-hydroxyskupinu, nechá,reagovat s halogenidem methansulfo-nové, benzensulfonové nebo toluensulfonové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,(III) B kde Rj představuje methansulfonylovou, benzensůlfonylovou nebo toluensulfonylovou skupinu, na-čež se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s heterocyklickým aminem obecnéhovzorce IV, ^(CH2)n^ (IV) 1 NH 17 208658 kde* Bp n a symbol ~ mají shora uvedený význam, které se zpracuj? s methylačnlm činidlem, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzor- 1 ce I převede na její adiční sůl s kyselinou nebo na kvartémí sůl obecného vzorce Ia.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Se se reakce s halogenidem methansulfonovébenzensulfonové nebo toluensulfonové kyseliny provádí v terciárním aminu, s výhodou v pyri-dinu, nebo se směsí terciárního aminu a inertního rozpouštědla, s výhodou ve směsi pyridinua dichlormethanů.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako halogenidu methansulfonové, benzensulfonové nebo toluensulfonové kyseliny používá chloridu kyseliny methansulfonové nebochloridu kyseliny p-toluensulfonové.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí komplexním hydridem kovu.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako komplexního hydridu kovu použi-je lithiumaluminiumhydridu nebo natrium-bis-2-methoxyethoxylithiumaluminiumhydridu.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako methylačního činidla použijesměsi kyseliny mravenčí a formaldehydu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I převedena kvartérní sůl obecného vzorce Ia reakcí s methylbromidem, methyljodidem nebo allylbromi-dem. 1 Severografia. n. p.. závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77RI644A HU175287B (hu) | 1977-08-18 | 1977-08-18 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-amino-17al'fa-aza-d-gomo-androstana,dalee ikh kislotoaddicionnykh i chetvjortichnykh solej |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS208658B2 true CS208658B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=11001041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS785347A CS208658B2 (en) | 1977-08-18 | 1978-08-16 | Method of makingthe derivatives of the 3-amino-17aaza-d-homo-5alfaandrostane |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4200636A (cs) |
JP (1) | JPS5448799A (cs) |
AT (1) | AT364096B (cs) |
AU (1) | AU519292B2 (cs) |
BE (1) | BE869834A (cs) |
CA (1) | CA1110229A (cs) |
CS (1) | CS208658B2 (cs) |
DD (1) | DD138323A5 (cs) |
DE (1) | DE2835987A1 (cs) |
DK (1) | DK363278A (cs) |
FR (1) | FR2400525A1 (cs) |
GB (1) | GB2003479B (cs) |
HU (1) | HU175287B (cs) |
IL (1) | IL55352A0 (cs) |
NL (1) | NL190704C (cs) |
PL (1) | PL113864B1 (cs) |
SE (1) | SE436885B (cs) |
YU (1) | YU40920B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229511A (en) * | 1990-10-01 | 1993-07-20 | Anaquest, Inc. | 3-substituted-aminomethyl-3-substituted-oxy-17A-methyl-17A-lower-alkyl-17A-aza-d-homo-5-alpha-androstanes |
US5140022A (en) * | 1990-10-01 | 1992-08-18 | Anaquest, Inc. | 3-acyclic or cyclicaminomethyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha-androstanes |
GB2331988B (en) * | 1997-12-04 | 2003-04-16 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase |
DE60229009D1 (de) | 2001-10-18 | 2008-10-30 | Sterix Ltd | Steroidale Verbindungen zur Hemmung von steroid Sulfotase |
WO2016084790A1 (ja) * | 2014-11-25 | 2016-06-02 | 第一三共株式会社 | ヒドロナフトキノリン誘導体 |
-
1977
- 1977-08-18 HU HU77RI644A patent/HU175287B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-14 IL IL7855352A patent/IL55352A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 CS CS785347A patent/CS208658B2/cs unknown
- 1978-08-16 AU AU38966/78A patent/AU519292B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 SE SE7808703A patent/SE436885B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 NL NL7808543A patent/NL190704C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 YU YU1970/78A patent/YU40920B/xx unknown
- 1978-08-17 DK DK363278A patent/DK363278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-08-17 AT AT0597078A patent/AT364096B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 DD DD78207348A patent/DD138323A5/xx unknown
- 1978-08-17 CA CA309,516A patent/CA1110229A/en not_active Expired
- 1978-08-17 DE DE19782835987 patent/DE2835987A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-17 FR FR7824030A patent/FR2400525A1/fr active Granted
- 1978-08-17 US US05/934,799 patent/US4200636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-18 BE BE189956A patent/BE869834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 PL PL1978209122A patent/PL113864B1/pl unknown
- 1978-08-18 GB GB7833925A patent/GB2003479B/en not_active Expired
- 1978-08-18 JP JP10012778A patent/JPS5448799A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK363278A (da) | 1979-02-19 |
NL190704B (nl) | 1994-02-01 |
US4200636A (en) | 1980-04-29 |
GB2003479B (en) | 1982-05-26 |
NL7808543A (nl) | 1979-02-20 |
BE869834A (fr) | 1978-12-18 |
DD138323A5 (de) | 1979-10-24 |
SE7808703L (sv) | 1979-02-19 |
AU519292B2 (en) | 1981-11-19 |
DE2835987A1 (de) | 1979-03-01 |
PL209122A1 (pl) | 1979-06-04 |
SE436885B (sv) | 1985-01-28 |
ATA597078A (de) | 1981-02-15 |
AT364096B (de) | 1981-09-25 |
GB2003479A (en) | 1979-03-14 |
AU3896678A (en) | 1980-02-21 |
YU197078A (en) | 1982-10-31 |
IL55352A0 (en) | 1978-10-31 |
JPS5448799A (en) | 1979-04-17 |
NL190704C (nl) | 1994-07-01 |
FR2400525A1 (fr) | 1979-03-16 |
CA1110229A (en) | 1981-10-06 |
HU175287B (hu) | 1980-06-28 |
FR2400525B1 (cs) | 1982-06-11 |
YU40920B (en) | 1986-08-31 |
PL113864B1 (en) | 1981-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
TW202146400A (zh) | 酞嗪酮類化合物及其製備方法和醫藥用途 | |
BG61324B2 (bg) | Азабициклононил-индазол-карбоксамид,притежаващ 5-нт активност като антагонист | |
US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
CN112839944B (zh) | 用于治疗狂犬病的化合物及其方法 | |
CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
CS208658B2 (en) | Method of makingthe derivatives of the 3-amino-17aaza-d-homo-5alfaandrostane | |
DE2718707A1 (de) | Isothiazolopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
EP0279707A2 (en) | Aryloxymethyl derivatives of nitrogenous heterocyclic methanols and ethers thereof having cardiovascular activity | |
CZ20014458A3 (cs) | Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
CS219885B2 (en) | Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide | |
SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
GB2069480A (en) | Process for the separation of the two optical isomers of moprolol and pharmaceutical compositions of the levorotatory antipode thereof | |
CS241475B2 (en) | Method of 1,2-bis/(nicotinamido/)-propane preparation | |
Taborsky et al. | Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles | |
KR20000029564A (ko) | 5HT2c길항제및D2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
PT85822B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina | |
US3671537A (en) | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines | |
US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
PT92494B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do indol | |
WO2024153203A1 (en) | Integrase inhibitor and use thereof |