CS201030B2 - Způsob výroby analogů prostaglandinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 16-substituovaných omega-tetranorprostaglandinů.

Prostaglandiny jsou nenasycené mastné kyseliny s 20 atomy uhlíku, vykazující různé fyziologické účinky.

Předmětem vynálezu je způsob výroby analogů prostaglandinu, obecného vzorce I

ve kterém

Ar znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu,

W znamená jednoduchou vazbu a

Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, jejich acetyl, formyl- nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C,, a C,,j, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém Ar má shora uvedený význam a W a Z představují dvojné vazby, selektivně katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená jednoduchou vazbu a Z představuje trans-dvojnou vazbu, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W a Z představují dvojné vazby, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W znamená jednoduchou vazbu a Z trans-dvojnou vazbu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z představuje jednoduchou vazbu a W cis-dvojnou vazbu, katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž oba symboly W a Z představují jednoduché vazby, ,vwi načež se popřípadě získaný produkt převede působením příslušného acylačního činidla na 11 alfa- nebo/a 15alfa-acetyl-, formy- či -benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky upotřebitelná soli.

Příprava analogů prostaglandinu, které se používají jako výchozí látky při práci shora uvedeným způsobem, je popsána v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027.

Hdrogenaci ve smyslu vynálezu je možno uskutečnit bu3 za použití homogenního katalyzátoru, jako tristrifenylfosfinrhodiumchloridu, nebo ze použití heterogenního katalyzátoru, jako platiny, paladia nebo rhodia.

K selektivní hydrogenaci 5,6-cis-dvojné vazby se zvláší výhodně používá paladium na uhlí jako katalyzátor a pracuje se při teplotě -20 °C.

16-substituované omega-tetranorprostaglandiny série E, je možno získat přímo z odpovídajících próstaglandinových analogů skupiny 2, a to nejprve chráněním hydroxylové skupiny zavedením dimethylisopropylsilylového zbytku, selektivní hydrogenaci cis-dvojné vazby a odštěpením chránicí skupiny.

Zaváděni chránicí skupiny se obvykle uskutečňuje tak, že se na analog prostaglandinu působí dimethylisopropylchlorsílaném a triethylaminem. Hydrogenace se provádí shora popsaným způsobem a odštěpení chránicí skupiny se uskutečňuje tak, že se výsledná chráněná sloučenina uvádí po dobu 10 minut nebo až do prakticky úplného ukončení reakce do styku se směsí kyseliny octové a vody v poměru 3:1.

Pokud je při shora popsaných postupech žádoucí nebo potřebné provádět chromatografické čištění,' používají se k tomuto účelu obecně s výhodou vhodné chromatografické nosiče, včetně neutrálního kysličníku hlinitého a silikagélu, výhodně silikagel o velikosti částic 60 až 200 ok. Chromatografie se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako v etheru, ethylacetátu, benzenu, chloroformu, methylenchloridu, cyklohexanu a n-hexanu.

Četnými testy in vivo a in vitro bylo prokázáno, že nové analogy prostaglandinů vykazují fyziologické účinky srovnatelné s účinky přírodních prostaglandinů (viz čs. patent č. 201 027). Tyto testy zahrnují mj. test účinku na izolovaný hladký sval z dělohy morčete, kyčelníku morčete a dělohy krysy, inhibioi norepinefrinem vyvolané lipolýzy v izolovaných tukových buňkách krysy, inhibici histaminem vyvolaného bromchospasmu u morčete, účinek na krevní tlak psa, inhibici stresem vyvolané ulcerace u krys, inhibici pentagastrinem vyvolané sekrece kyseliny chlorovodíkové u krys a psů, a inhibici shlukování krevních destiček, vyvolaného ADP nebo kolagenem.

Fyziologické odezvy pozorované při těchto testech jsou užitečné k stanovení použitelnosti testovaných sloučenin pro léčbu různých přirozených a patologických stavů. Na základě shora zmíněných testů bylo zjištěno, že mezi druhy účinnosti, které sloučeniny podle vynálezu vykazují, náležejí antihypertensivní účinnost, bronchodilatačnl aktivita, vasodilatační aktivita, antithrombogenní aktivita, antiarytmická účinnost, stimulační účinnost na srdce, antiulcerační aktivita, účinnost na hladké svalstvo (v důsledku které jsou popisované sloučeniny použitelné jako antifertilitní činidla, činidla k vyvolání porodu nebo potratu) a antifertilitní účinnost mechanismem neovlivňujícím hladké svalstvo, například luteolytickým mechanismem.

Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vysoce selektivní účinnosti, ve srovnání s odpovídajícími přírodními prostaglandiny. Tak 15-Ar-substituovaný prostaglandin Εθ (tetrahydroprostaglandin E?) vykazuje žádoucí hypotensivní účinnost. Kromě toho 16-Ar-substituované prostaglandiny série E zvláší účinná inhibují sekreci žaludeční kyseliny (po orálním podání) a v důsledku toho jsou vhodné k léčbě peptických vředů nebo žaludeční hyperaktivity.

Dále pak 16-Ar-substituované omega-tetranorprostaglandiny E, podle vynálezu vykazují žádoucí bronchodilatační účinnost.

Všechny prostaglandiny podle vynálezu je rovněž možno používat ve formě solí a farmaceuticky upotřebitelnými kationty. Stejné použití jako prostaglandiny, od nichž jsou odvozeny, vykazuji dále i estery na C_n a C,^, v nichž acylovou skupinou je acetylový, formylový nebo benzoylový zbytek. V některých případech doprovází použití těchto esterů nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků v porovnání s odpovídajícími neesterifikovanými prostaglandiny. Zmíněné estery se snadno připraví standardními metodami, dobře známými v daném oboru.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě různých farmaceutických preparátů, které obsahují sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl. a které je možno, stejně jako v případě přírodních prostaglandinů, aplikovat řadou cest, jako intravanózně, extra- a intraamnioticky, orálně nebo místně, včetně například aplikace ve formě aerosolů, podání intravaginálního a intranasálního.

Vhodnou lékovou formou k vyvolání bronchodilatace je vodný ethanolieký roztok 16-Ar-substituovaných tetranorprostaglandinů E,, používaný jeko aerosol za použití fluorovaných uhlovodíků jeko propelantů, přičemž dávka se pohybuje zhruba od 5 do 300 pg a podává se až šastnáckrét denně. K zvýšení účinku při nasální aplikaci se účelně používá vodný roztok 16-Ar-substituovaného tetranorprostaglandinů E₁ ve formě nosních kapek, aplikovaný podle potřeby v dávkách od 1 do 100 pg.

Všechny nové sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno používat ve formě jejich esterů na Cj. Jako příklady vhodných esterů je možno uvést ty, v nichž esterifikující skupinou je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku, fenylová či beta-naftylová skupina, nebo monosubstituovaná fenylová či beta-naftylová skupina, přičemž substituenty v těchto zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a fenylovou skupinu. Zvlášl vhodné jsou p-bifenylestery.

Tyto konkrétní estery jsou vhodné proto, že velmi snadno krystalují, takže je lze výhodně získat ve vysoce čistém stavu a s vynikajícím výtěžkem, zatímco samotné prostaglandiny obecně krystalují jen velmi obtížně. Nové p-bifenylestery mají účinnost srovnatelnou s odpovídajícími základními sloučeninami a kromě toho mají výhodný plochý průběh křivky závislosti účinnosti na čase, který je často žádoucí. Zmíněné látky mají dále nižší účinek na hladké svalstvo gastrointestinálního traktu, jak dokládá snížený výskyt vedlejších účinků, jako průjmů. Nové sloučeniny ve formě p-bifenylesterů se připravují shora popsanými postupy za použití odpovídajících vhodných meziproduktů.

16-Ar-substituované omega-tetranorprostaglandiny podle vynálezu jsou užitečnými hypo- tensivními činidly. K léčbě hypertense je možno tyto sloučeniny účelně aplikovat ve formě intravenózních injekcí v dávkách zhruba od 0,5 do 10 pg/kg nebo s výhodou ve formě kapslí či tablet v dávkách od 0,005 do 0,5 mg/kg/den.

K příprevě shora uvedených i četných jiných možných lékových forem je možno používat různá inertní ředidla, pomocné látky nebo nosiče. Mezi tyto látky náležejí například voda, ethanol, želatiny, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek rostlinné oleje, benzylalkoholy, klovatiny, polyalkylenglykoly, vazelína, cholesterol a jiné známé materiály používané pro přípravu lékových forem. Je-li to žádoucí, mohou zmíněné farmaceutické preparáty obsahovat další přísady, jako ochranné látky, smáčedla, stabilizátory nebo jiná terapeutická činidla, jako antibiotika.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia a teploty tání nejsou korigovány.

Příklad 1

9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-,6-fenyl-omega-tetranorprostenová kyselina

Heterogenní směs 34 mg (0,089 mmol) 9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-16-fenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny a 13 mg 5% paladia na uhlí ve 3 ml absolutního methanolu se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 0 °C za tlaku 0,1 MPa. Reakčni směs se zfiltruje a po odpaření poskytne 30 mg 9-oxo-l1,15alfa-dihydroxy-16-fenyl-omega-tetranorprostanové kyseliny.

κ -1 -1

IC spektrum produktu obsahuje karbonylové absorpce při 1 7'5 cm a 1 735 cm , široký pás pro hydroxylovou skupinu a žádnou absorpci odpovídající trans-dvojné vazbě.

Příklad 2

9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-p-bifenyl-omega-tetranorprostanová kyselina

Heterogenní směs 9-oxo-l1 alfa,15alfa-dihydroxy-16-p-bifenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny a 5% paladia na uhlí v absolutním methanolu se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 25 °C za tlaku 0,1 MPa. Po zfiltrování a odpaření reakčni směsi se získá 9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-16-p-bifenyl-omega-tetranorprostanová kyselina o teplotě tání 120 až 123 °C.

IČ spektrum produktu (KBr-technika) obsahuje karbonylové absorpce při 1 715 cm^-1 a 1 735 cm^-1, širokou oblast absorpce hydroxylové skupiny a žádnou absorpci odpovídající trans-dvojné vazbě.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby analogů prostaglandinu, obecného vzorce I ve kterém

   Ar znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu,

   Ví znamená jednoduchou vazbu a

   Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, jejich acetyl-, formyl- nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C,₁ a C,^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných soli, vyznačující se tím, že se sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém Ar má shora uvedený význam a Ví a Z představují dvojné vazby, selektivně katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ví znamená jednoduchou vazbu a Z představuje tranš-dvojnou vazbu, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ví a Z představují dvojné vazby, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W znamená jednoduchou vazbu a Z trans-dvojnou vazbu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z představuje jednoduchou vazbu a W cis-dvojnou vazbu, katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž oba symboly W a Z představují jednoduché vazby, načež se popřípadě získaný produkt převede působením příslušného acylačnfho činidla na 1lalfa- nebo/a 15alfa-acetyl-, formyl- či benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky upotřebitelné soli.