CS199501B2 - Process for preparing 2-deutero-3-fluor-dl-alanine - Google Patents
Process for preparing 2-deutero-3-fluor-dl-alanine Download PDFInfo
- Publication number
- CS199501B2 CS199501B2 CS757421A CS742175A CS199501B2 CS 199501 B2 CS199501 B2 CS 199501B2 CS 757421 A CS757421 A CS 757421A CS 742175 A CS742175 A CS 742175A CS 199501 B2 CS199501 B2 CS 199501B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrate
- borodeuteride
- acid
- salt
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se obecně týká způsobu přípravy racemického 2-deutero-3-fluoralaninu a jeho solí, které jsou cennými meziprodukty pro přípravu 2-deutero-3-fluor-D-alaninu, jeho solí a esterů, které jsou účinnými antibakteriálními látkami inhlbujícími růst bakterií jak gram-positivního, tak gram-negativního typu. Přesněji se vynález týká způsobu převádění 3-fluorpyrohroznové kyseliny, jejího hydrátu, nebo soli na racemický 2-deutero-3-fluoralanin reduktivňí aminací, při které se sůl 3-fluorpyroihroznové kyseliny nebo její hydrát podrobí reduktivňí aminací borodeuteridem alkalického kovu, přičemž přímo vzniká sůl racemického 2-deutero-3-fluoralaninu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 2-deutero-3-fluor-DL-alaninu, který se vyznačuje tím, že se sůl 3-fluorpyrohroznové kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy nebo odpovídající hydrát\echá reagovat s vodným hydroxidem amonným, vzniklá sůl hydrátu 2-imino-3-fluorproplonové kyseliny se nechá popřípadě v přítomnosti katalysátoru, reagovat s borodeuteridem alkalického kovu a vzniklá směs se zpracuje kyselinou a vzniklý produkt se oddělí.
Reduktivňí aminační reakce se výhodně provádí nejprve ekvilibrací soli hydrátu flu2 orpyrohroznové kyseliny (např. lithné soli 2,2-dlhydroxy-3-fluorpropionové kyseliny) ve vodném amoniakálním roztoku za tvorby odpovídající soli hydrátu 2-imino-3-fluorpropionové kyseliny (např. lithné nebo sodné soli 2-hydroxy-2-amino-3-fluorpropionové' kyseliny); rovnovážný poměr hydratovaného iminu vzniklého tímto způsobem к hydratovanému výchozímu materiálu, (to jest 2,2-dihydroxy-3-fluorpropionátu), je funkcí koncentrace amoniaku a v koncentrovaném vodném amonlaku (13 N) je poměr přibližně 95:5. I když to není obyčejně výhodné, mohou še použít nižší koncentrace vodného amoniaku, například při použití 6,5 N vodného roztoku amoniaku je rovnovážný poměr asi 90: 10. Při redukci tato směs nutně vede к nižšímu výtěžku 2-deutero-3-fluoralaninu а к vyššímu množství 2-deutero-3-fluorlaktátu, vznikajícímu jako vedlejší produkt. Ekvilibrace při 37 °C je reakce pseudoprvého řádu s poločasem 15 minut, při ekvilibrací 90 minut při 37 °C proběhne šest poločasů a účinný poměr hydratovaného jminu к hydratovanému pyruvátu je 95:5. Г když se hydratovaná sůl 2-imino-3-fluorpropionové kyseliny neisoluje z poztoku vodného amoniaku, je její přítomnost snadno prokazatelná měřením NMR) nukleární magnetická resonance).
'Hydratovaný imin (2-hydroxy-2-amino-3-fluorpropionát) je sám v rovnováze za ztráty vody s minoritním množstvím „2-iminu“ (2-imino-3-ffuorpropionát) a hydratovaný pyruvát (2,2-dih ydroxy-3-ffuOopropi onát) je stejně v rovnováze za ztráty vody s minoritním množstvím „2-ketonu“ nebo „krabonylu“ (to jest fluorpyruvátu nebo 2- keto-3fluorpropionátu). Při redukci borodeuteridem alkalického kovu se redukují „2-imin“ nebo „karbonyl“ (nehydratované formy). Při redukci „iminu“ a „karbonylu“ se hydratovaný imin a karbonyl rychle převádějí na imin a karbonyl. Nález, že „2-imin“ se může úspěšně redukovat na „2-amin“ při použití borodeuteridu alkalického kovu, a zejména, že se tato redukce může provádět ve vodném roztoku v přítomnosti koncentrovaného vodného amoniaku, je skutečně překvapující.
Navíc požadovaná redukce iminu za vzniku 2-deutero-3-fluoralaninu probíhá daleko pomaleji než redukce karbonylu na · 2-deutero-3-fluorlaktát. Koncentrovaný vodný amoniak se tedy běžně používá · pro původní ekvilibraci, aby se dosáhlo nejvyššího poměru hydratovaného iminu vůči hydratovanému pyruvátu, to jest (95 : 5), a redukce se provádí co možno nejrychleji relativně k rychlosti opačné ekvilibrace hydratovaného iminu k hydratovanému pyruvátu. Opačná · ekvilibrace hydratovaného iminu na hydratovaný pyruvát nutně probíhá, jestliže se karbonylová skupina působením rychlé redukce přednostně odstraňuje z reakční směsi. Rychlé redukce se může dosáhnout použitím velkého (až do pětinásobného) přebytku borodeuteridu alkalického kovu jakožto redukčního činidla.
S výhodou se však používá pouze malý (to je 50%) přebytek drahého borodeuteridového redukčního činidla a . za těchto podmínek rychlost redukce iminu se sníží a opačná ekvilibrace může probíhat do značného stupně a tvorba nežádoucího vedlejšího · produktu 2-deutero-3-fluorlaktátu se může značně zvýšit. Výhodný rys vynálezu spočívá v tom, že nežádoucí opačná ekvilibrace může být minimální i při použití pouze 50% přebytku borodeuteridového redukčního činidla. Toho se může dosáhnout přidáváním borodeuteridového rekučního činidla k ekvilibrovanému roztoku a pak se z roztoku rychle odpaří přebytek amoniaku. Při vzniklém sníženém pH . (odpovídajícím podstatnému odstranění amoniaku) probíhá redukce extrémně rychle. Jeden rys vynálezu spočívá v tom, že · odpařování amoniaku probíhá dostatečně rychle, aby se tak značně · zrychlila účinnost redukce borodeuteridem a veškerý imin se redukoval na amin ještě dříve, než může proběhnout zpětná ekvilibrace hydratovaného iminu na hydratovaný pyruvát (která by jinak proběhla při takto snížené koncentraci amoniaku). Zatímco při použití zařízení pro odpařování v baňce lze výše uvedených'parametrů snadno dosáhnout při teplotě místnosti nebo vyšší, bylo nyní nalezeno, že při použití jednotlivých násad je výhodné „zmrazit“ rovnováhu na 9,5 dílu hydratovaného iminu a 5 dílech ' hydratovaného pyruvátu v koncentrovaném vodném amoniaku ochlazením směsi na 10 °C, při kterém se · poločas ekvilibrace (který je 15 minut při 37O!C) zvýší asi na 5 hodin. Pak se borodeuterido- ’ vé redukční činidlo přidá k studenému roztoku. i když v takto koncentrovaném vodném amoniakálním roztoku je při 10 °C rychlost redukce iminu borodeuteridem relativně nízká, zvýší se rychlost redukce (při použití této nízké teploty · a malého přebytku borodeuteridového redukčního činidla) značně odpařením přebytečného amoniaku (tak, že redukce iminu na amin,· to ·. jest · 2-deutei^o^-3-fluor-DL-alanin, · probíhá pouze · během deseti minut). Toto odpaření se provádí za · sníženého tlaku, přičemž se teplota udržuje asi na 10 °C. Tato reakce se · může katalysovat a výtěžek · 2-deutero-3-fluor-DL-alaninu se může dosti značně zvýšit přidáním solí, jako jsou lithné nebo · sodné soli, například chlorid lithný nebo chlorid sodný, k reakční směsi při redukci.
Výhodný postup podle vynálezu, který účinně spojuje výše · uvedené rysy, zahrnuje:
a) ekvilibráci soli · fluorpyruvátu, s výhodou soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, jako je fluorpyruvát vápenatý, fluorpyruvát sodný nebo hydrát · · fluorpyruvátu lithného (zejména se s výhodou používá nový hydrát fluorpyruvátu lithného, který je na rozdíl od ostatních fludrpyruvátů alkalických kovů relativně nerozpustný ve vodě a připravuje se nyní nalezeným postupem v čisté formě a ve vysokém výtěžku), v koncentrovaném vodném amoniaku, s výhodou při teplotě asi · 37 °C, a při této teplotě se získá během 90 minut poměr 95 : 5 hydratovaného iminu k hydratovanému pyruvátu;
b) přidání borodeuteridu · alkalického kovu, jako je borodeu-terid sodný, borodeuterid lithný apod., po ochlazení na 10 °C, · popřípadě k · „zamrzlé“ rovnovážné směsi; c) odpaření přebytku amoniaku takovou dostatečnou rychlostí, aby se urychlila redukce borodeuteridem iminu na amin oproti opačné ekvilibráci za vzniku hydratovaného pyruvátu; · při výhodné· teplotě 10 °C se poločas ekvilibrace zvýší na 5 hodin, zatímco úplná redukce iminu na amin probíhá během 10 minut. Redukce se může popřípadě provádět při teplotě místnosti nebo výše, aniž se odpařuje přebytek amoniaku z · koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, ale tento postup vede k horšímu výtěžku. Soli, jako· je chlorid lithný nebo chlorid sodný, které katalysují redukci a zvyšují výtěžek 2-deuterof3-fluorfDL-alaninu, se mohou popřípadě · přidávat do reakční směsi.
Po reakcí, reduktivní aminace se reakční směs · odpařuje ve vakuu, pokud destiluje voda, přičemž se v podstatě odstraní veškerý přítomný amoniak, neboť zbylé amonné ionty vadí při čištění na koloně silikagelu. Amoniaku zbavený reakční · roztok se pak okyse-
lí vodnou minerální kyselinou, jako je vodná kyselina chlorovodíková, přičemž se štěpí komplex boru s 2-deutero-3-fluoralaninem vzniklý během reduktivní aminace. Okyselená reakční směs se s výhodou zbaví popřípadě přítomných nečistot působením aktivnffllO uhlí a pak se nechá projít sloupcem přeJem Minou vwft К S-Μ ie Silně № rendivinylbenzenovy 20—50 mesh,;
®/o divinylbenzenu o nowexu .50W-X4, nowex 80W-X8 M1lono-3-fluoralanin od vedlejšího produktu fluormléčné kyseliny a kationtů kovu. Iontoměničová kolona, obsahující absorbovaný 2-deutero-3-fluoralanin, se promývá deionisovanou vodou, až eluát není kyselý, a kolona se pak eluuje zředěným vodným hydroxidem amonným, přičemž amonné ionty nahradí 2-deutero-3-fluoralanin na koloně pryskyřice. Eluát se pak odpaří ve vakuu, přičemž se odstraní veškerý přítomný amoniak' z eluátu, barevný roztok se odbarví aktivním uhlím, odbarvený roztok se odpaří ve vakuu a zbylý materiál se krystaluje z vodného alkanolu, s výhodou vodného isopropanolu, a získá se 2-deutero-3-fluoralanin v podstatě toměniče (Dowex 50W-X4), předem promytého kyselinou. Kolona se promývá deionisovanou vodou tak dlouho, až eluát není kyselý (asi 4 litry vody), a kolona se pak eluuje 0,5 N vodným roztokem hydroxidu amonného. Frakce positivní na ninhydrin se spojí a odpaří ve vakuu při teplotě nepřevyšuÍící 30 °C a Získá se asi 400 ml roztoku pro«ptots “rf „ep&y*l= 30C. ZÍSM.se esl se rozpustí v 33 ml vody při tepÍHt^ asi. 60 °C, přidá sc asi 27 ml isopropanolu, předehřátého na 60 °C, a vodný isppropanolový roztok se naočkuje krystaly 2-deutero-3-fluor-DL-alaninu a vzniklá směs se pomalu ochladí nejprve na teplotu místnosti a pak asi na 0 °C. Krystalická suspense se nechá stát při 0°C po dobu 1 až 2 hodin, suspense se přefiltruje a krystalický materiál se na filtru promyje dvěma 5 ml dávkami 90% vodného amoniaku, pak 5 ml dávkami Isopropanolu a nakonec hexanem. Promytý materiál se vysuší ve vakuu při teplotě 50—60 °C a získá se 5,6 g 2-deutero-3-fluor-DL-alanin.
v čisté formě.
Následující příklady objasňují metodu podle vynálezu, rozumí se však, že příklady jsou uvedeny pouze pro objasnění a vynález žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
К asi 150 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného se za dobrého míchání přidá při teplotě místnosti 18,35 g hydrátu fluorpyruvátu lithného, který se může připravit výše uvedeným způsobem. Vzniklá · suspense se zahřívá asi na 35—37°C (přičemž se veškerý pevný podíl rozpustí] a roztok se udržuje 1,5 hodiny na této teplotě. Vzniklý roztok, který může být temně zbarvený, se ochladí asi na 1Ó °C а к tomuto roztoku se přidá 1,785 g borodeuteridu sodného.. Vzniklý roztok se ve vakuu za míchání a za intensivního zavádění dusíku pod povrch zbaví amoniaku. Teplota roztbku se udržuje na 10 až 13 °C po dobu asi jedné hodiny, pak se postupně nechá během jedné hodiny vystoupit asi na 25 °C a udržuje se na 28 až 33 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční roztok se odpařuje ve vakuu pří 35 °C dokud destiluje voda a roztok je téměř zbaven amoniaku. Vzniklý roztok se okyselí asi 80 ml
2,5 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselený reakční roztok se míchá asi s 2,5 g aktivního uhlí (Darco KB) po dobu asi 15 min., načež se přefiltruje.
Přefiltrovaný roztok se pomalu proleje kolonou obsahující 850 ml silně kyselého lon-
P říklad 2.
Směs 1,79 g (13 mmol) hydrátu fluorpyruvátu lithného a 19,5 ml 6,5N vodného amoniaku se udržuje na 37 °C, míchá se dvě hodiny, ochladí se na 25 QC а к ochlazenému roztoku se přidá 600 mg (13,8 mmol) chloridu lithného a 231 mg (5,5 mmol) borodeuteridu sodného. Vzniklý roztok se zahřívá dvě hodiny na 37 aC.
Reakční směs se odpaří ve vakuu, aby se odstranil přebytečný amoniak, okyselí se 10 ml 2,5N kyselinou chlorovodíkovou a roztok se odbarví působením 0,2 g aktivního uhlí (Darco KB). Odbarvený roztok se nanese na kolonu 100 ml silně kyselého iontoměniče (DOWEX 50W-X8) v kyselém cyklu, kolona se promyje 500 ml destilované vody a produkt se eluuje 0,5N roztokem vodného amoniaku. Frakce positivní na ninhydrin se spojí a odpaří ve vakuu к suchu. Zbylý materiál se rozpustí asi v 3,6 ml vody při 60 °C a krystaluje přidáním 2,3 ml isopropanolu. Vzniklá krystalická suspense se nechá stát při teplotě 0—5°C po dobu jedné hodiny, přefiltruje se a bílý krystalický produkt vysušením ve vakuu poskytne 0,5 g v podstatě čistého 2-deutero-3-fluor-DL-alaninu.
Hydrát fluorpyruvátu lithného, použitý jako výchozí materiál v příkladech 1 a 2, se může připravit následujícím způsobem: Směs
400 ml ethyletheru a 240 ml 5N vodné kyseliny chlorovodíkové se ochladí na teplotu asi —15 až — 20 °C. К této směsi se přidává za dobrého míchání a v atmosféře dusíku asi
13δ g sodné soli ethylethoxalylíluoracetátu, zbavené hrudek, a to takovou rychlostí, aby se teplota udržovala asi na —15 až —20 °c. Po skončení přidávání se směs ohřeje na teplotu místnosti, zředí se 240 ml vody a vodná etherická směs se zahřívá za atmosférického tlaku a ether se destiluje, až teplota vodného roztoku dosáhne asi 102—105 °C.
Vzniklý vodný roztok se pak zahřívá к varu po dobu asi 4 hodin. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, míchá se asi s 6 g aktivního uhlí (Darco G - 60), přefiltruje se přes kyselinou promytou diatomickou hlinku (Supercel) a nerozpustný materiál na filtru se promyje minimálním množstvím vody. Přefiltrovaný roztok se ochladí na asi 0 až 5°C, neutralizuje se za kontroly p'r i-1В dáním pevného hydrátu hydroxidu lithjléhO (asi 47 g LiOH.HžO), až se 2íská konečné pH 6,0 a 6,5. Vzniklá neutralizovaná suspense se nechá stát asi při 0 °C po dobu asi 15 hodin. Vysrážený materiál se odfiltruje, promyje minimálním množstvím studené vody, pak dvěma 200 ml dávkami methanolu a pak dvěma 200 ml dávkami acetonu. Vzniklý materiál se vysuší na vzduchu a získá se asi 56 g hydrátu fluorpyruvátu lithného.
Při postupu podle vynálezu je možno provádět různé změny, aniž dochází к odchýlení od rozsahu vynálezu. Pokud tyto změny a modifikace spadají do rozsahu uvedených bodů předmětu vynálezu, považují se za soucást-vvnái™^
Claims (7)
1. Způsob přípravy 2-deutero-3-fluor-DL-a-lamnu, vyznačený tím, že se sůl 3-fluorpyrohroznové kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy nebo odpovídající hydrát nechá reagovat s vodným hydroxidem amonným, vzniklá sůl hydrátu 2-imino-3-fiuorpropíonové kyseliny se nechá, popřípadě v přítomnosti katalysátoru, reagovat s borodeuteridem alkalického kovu a vzniklá směs se zpracuje kyselinou a vzniklý produkt se oddělí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina použije hydrát lithné soli 3-fluorpyrohroznová kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, Že se jako borodeuterid alkalického kovu použije borodeuterid sodný.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se jako -katalysátor použije chlorid sodný nebo chlorid lithný.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se reakce s vodným hydroxidem amonným provádí při teplotě 37 °C.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že směs získaná při reakci soli 3-fluorpyrohroznové kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy nebo odpovídajícího hydrátu a vodného roztoku hydroxidu amonného se ochladí na teplotu 0 až 20lCC, ke směsi se přidá borodeuterid alkalického kovu a při teplotě 0 až 20 °C se za tlaku 1,3 až 26,6 kPa odstraní ze směsi přebytek amoniaku a vzniklá směs se ponechá 10 minut při téže teplotě, načež se vzniklá směs zpracuje kyselinou a vzniklý produkt se oddělí.
7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se borodeuterid alkalického kovu použije v l,5násobném molárním přebytku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/522,185 US3972921A (en) | 1974-11-08 | 1974-11-08 | Synthesis of racemic 2-deutero-3-fluoro-alanine and its salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199501B2 true CS199501B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=24079796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS757421A CS199501B2 (en) | 1974-11-08 | 1975-11-04 | Process for preparing 2-deutero-3-fluor-dl-alanine |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3972921A (cs) |
JP (1) | JPS5926614B2 (cs) |
AR (1) | AR208722A1 (cs) |
AT (1) | AT344136B (cs) |
BE (1) | BE835358A (cs) |
CA (1) | CA1053697A (cs) |
CH (1) | CH622772A5 (cs) |
CS (1) | CS199501B2 (cs) |
DD (1) | DD125839A5 (cs) |
DE (1) | DE2550121C2 (cs) |
DK (1) | DK474375A (cs) |
ES (1) | ES442154A1 (cs) |
FI (1) | FI752919A (cs) |
FR (1) | FR2290418A1 (cs) |
GB (1) | GB1480886A (cs) |
HU (1) | HU172273B (cs) |
IE (1) | IE42060B1 (cs) |
IT (1) | IT1048054B (cs) |
LU (1) | LU73734A1 (cs) |
NL (1) | NL7512383A (cs) |
NO (1) | NO147671C (cs) |
PL (1) | PL102608B1 (cs) |
SE (1) | SE7511734L (cs) |
SU (1) | SU626689A3 (cs) |
YU (1) | YU39750B (cs) |
ZA (1) | ZA757012B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4028405A (en) * | 1974-10-15 | 1977-06-07 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated amino acids |
US4049708A (en) * | 1976-03-04 | 1977-09-20 | Merck & Co., Inc. | Fluorodesulfurization of alkyl mercaptans or alkyl dithianes |
NZ194348A (en) * | 1979-07-26 | 1982-09-14 | Merrell Toraude & Co | Fluorinated methyl-beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS56113733A (en) * | 1979-12-29 | 1981-09-07 | Daikin Ind Ltd | 3-substituted-3-fluoropyruvic acid, its ester, salt and preparation thereof |
US4582931A (en) * | 1984-12-24 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 2-Deutero-D-serine |
US5254730A (en) * | 1992-01-14 | 1993-10-19 | Kilgore James L | Production of amino acids and amino acid derivatives bearing isotopic hydrogen labels |
FR2707309B1 (fr) * | 1993-07-09 | 1995-08-11 | Trefileurope France Sa | Câble de levage. |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2610212A (en) * | 1950-04-24 | 1952-09-09 | Gen Mills Inc | Synthesis of amino acids |
US2839547A (en) * | 1955-07-30 | 1958-06-17 | Inventa Ag | Process for the production of aminocarboxylic acids |
JPS4936389B1 (cs) * | 1969-03-03 | 1974-09-30 | ||
US3585361A (en) * | 1969-06-18 | 1971-06-15 | Nordson Corp | Supply system for heating and dispensing molten thermoplastic material |
JPS4841007B1 (cs) * | 1970-10-22 | 1973-12-04 | ||
JPS5225415B2 (cs) * | 1972-01-17 | 1977-07-07 | ||
JPS4935435A (cs) * | 1972-08-09 | 1974-04-02 |
-
1974
- 1974-11-08 US US05/522,185 patent/US3972921A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-10-20 FI FI752919A patent/FI752919A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-10-20 SE SE7511734A patent/SE7511734L/xx unknown
- 1975-10-22 DK DK474375A patent/DK474375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-10-22 NL NL7512383A patent/NL7512383A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-10-23 NO NO753561A patent/NO147671C/no unknown
- 1975-10-27 CA CA238,618A patent/CA1053697A/en not_active Expired
- 1975-10-27 GB GB44182/75A patent/GB1480886A/en not_active Expired
- 1975-10-27 YU YU2722/75A patent/YU39750B/xx unknown
- 1975-10-28 AR AR260981A patent/AR208722A1/es active
- 1975-10-28 ES ES442154A patent/ES442154A1/es not_active Expired
- 1975-10-31 IT IT52036/75A patent/IT1048054B/it active
- 1975-10-31 SU SU752185056A patent/SU626689A3/ru active
- 1975-10-31 HU HU75ME00001914A patent/HU172273B/hu unknown
- 1975-11-04 CS CS757421A patent/CS199501B2/cs unknown
- 1975-11-04 AT AT838775A patent/AT344136B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-05 DD DD189260A patent/DD125839A5/xx unknown
- 1975-11-05 FR FR7533779A patent/FR2290418A1/fr active Granted
- 1975-11-05 IE IE2407/75A patent/IE42060B1/en unknown
- 1975-11-06 CH CH1435875A patent/CH622772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 LU LU73734A patent/LU73734A1/xx unknown
- 1975-11-06 PL PL1975184521A patent/PL102608B1/pl unknown
- 1975-11-07 JP JP50133150A patent/JPS5926614B2/ja not_active Expired
- 1975-11-07 BE BE161682A patent/BE835358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 DE DE2550121A patent/DE2550121C2/de not_active Expired
- 1975-11-07 ZA ZA757012A patent/ZA757012B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO147671C (no) | 1983-05-25 |
YU39750B (en) | 1985-04-30 |
SE7511734L (sv) | 1976-05-10 |
IE42060L (en) | 1976-05-08 |
AR208722A1 (es) | 1977-02-28 |
FI752919A (cs) | 1976-05-09 |
DD125839A5 (cs) | 1977-05-25 |
NO753561L (cs) | 1976-05-11 |
GB1480886A (en) | 1977-07-27 |
YU272275A (en) | 1982-02-28 |
AU8605675A (en) | 1977-05-05 |
ZA757012B (en) | 1977-06-29 |
FR2290418B1 (cs) | 1979-01-05 |
PL102608B1 (pl) | 1979-04-30 |
HU172273B (hu) | 1978-07-28 |
CH622772A5 (cs) | 1981-04-30 |
IT1048054B (it) | 1980-11-20 |
ES442154A1 (es) | 1977-07-01 |
CA1053697A (en) | 1979-05-01 |
DK474375A (da) | 1976-05-09 |
IE42060B1 (en) | 1980-05-21 |
DE2550121A1 (de) | 1976-05-20 |
SU626689A3 (ru) | 1978-09-30 |
AT344136B (de) | 1978-07-10 |
US3972921A (en) | 1976-08-03 |
NL7512383A (nl) | 1976-05-11 |
DE2550121C2 (de) | 1984-08-16 |
NO147671B (no) | 1983-02-14 |
ATA838775A (de) | 1977-11-15 |
FR2290418A1 (fr) | 1976-06-04 |
JPS5926614B2 (ja) | 1984-06-29 |
LU73734A1 (cs) | 1976-09-06 |
BE835358A (fr) | 1976-05-07 |
JPS5170722A (en) | 1976-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7365227B2 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
CS199501B2 (en) | Process for preparing 2-deutero-3-fluor-dl-alanine | |
EP0861826B1 (en) | Method for purifying branched chain amino acids | |
JPH08333312A (ja) | バリンの精製法 | |
HU195469B (en) | Process for production of l-malic acid | |
CN114369129A (zh) | 一种氯化烟酰胺核糖的合成方法 | |
US5679845A (en) | Process for producing taurine analogues | |
US4667054A (en) | Process for producing optically active valine | |
US4149012A (en) | Synthesis of racemic 3-fluoro-alanine and its salts | |
US4304933A (en) | Production of DL-serine | |
EP0030474B1 (en) | Process for the production of dl-serines | |
IE41927B1 (en) | Preparation of 3-fluoro-dl-alanine salts | |
EP0302624B1 (en) | A method for racemization of optically active serine | |
US4484003A (en) | Preparation process of β-chloroalanine | |
US2881183A (en) | Resolution of dl-lysine | |
US3287452A (en) | Synthesis of adenine and of 4, 5-dicyanoimidazole | |
US5856563A (en) | Process and producing taurine analogues | |
PL105883B1 (pl) | Sposob rozdzielania mieszaniny dl zwiazku typu alaniny | |
KR840000280B1 (ko) | Dl-세린의 제조방법 | |
EP0884307B1 (en) | Process for producing taurine analogues, such as thiotaurine | |
US3402199A (en) | Method for producing threonine | |
WO1995014656A1 (en) | Process for the preparation of 4-hydroxyphenyl glycine with enhanced optical purity | |
KR920002145B1 (ko) | 시티딘 디포스페이트 콜린의 분리정제방법 | |
JPS6258347B2 (cs) | ||
JPS6110542A (ja) | セリンの製造法 |