CN1984645A - 在精神***症患者中作为非典型抗精神病药物的辅助治疗的美金刚 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗有此需要的患者的精神***症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的非典型抗精神病药物。本发明的方法包括将美金刚与非典型抗精神病药物共同给药，以及美金刚作为用非典型抗精神病药物的治疗的辅助治疗的用途。

Description

在精神***症患者中作为非典型抗精神病药物 的辅助治疗的美金刚
本申请要求享有2004年7月9日提交的、序号为60/586,553的美国临时专利申请的利益。
技术领域
本发明提供了一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种非典型抗精神病药物。
背景技术
据报导，全世界精神***症的盛行率高达1.5％，每年的发生率为每10,000个体中有5位患病。Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，1994年修订。精神***症的主要症状分为三个领域-正症状(例如妄想和幻觉)，负症状(例如缺乏冲动和社交退缩)，以及认知症状(例如注意力和记忆方面的问题)目前的指导方针推荐的非典型抗精神病药物，包括利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑作为用于精神***症的一线治疗剂。类似于典型抗精神病药物，这些药剂减少精神病的正症状，但具有更有利的副作用特征，包括更低的锥体外症状的发生率。
基于多巴胺活动过度机能障碍，典型和非典型抗精神病药物二者通过阻断多巴胺受体(尤其是D2亚型受体)发挥作用，以减少正症状(精神***症的三种症状领域之一)。非典型抗精神病药物具有影响一些负症状，以及可能影响因5-羟色胺受体阻断而导致的认知症状的额外益处。
然而，非典型抗精神病药物仍可能花费长达16周或更久的时间来产生反应，甚至延长治疗也不可能导致症状改善超过50％，最多有40％的患者根本毫无反应。这导致实验性使用高非典型药物剂量，抗精神病多药疗法，并用其它精神病药物增强的通常临床实践。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，修订于1994；Zink M，Henn FA，Thome J.“Combination of amisulpride andolanzapine in treatment-resistant schizophrenic psychoses.”EuropeanPsychiatry 2003；19：56-58。
研究显示，精神***症患者中的所有认知领域，包括注意力、执行功能、二级(贮存)记忆、工作记忆和语义记忆均可能受影响。此点很重要，因为认知症状较正或负症状更可预测功能性结果，如社会功能、学校和工作功能及日常生活的活动。Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版，修订于1994。虽然15％的患者测试结果在正常范围内，但有约35％患者经受了进行性认知衰退，有一些患者达到阿尔茨海默氏型痴呆的程度。Krystal J，等，“Therapeuticimplications of the NMDA receptor antagonist modelpsychosis.”Program and abstracts of the 16th European College ofNeuropsychopharmacology Congress；September 20-24，2003；Prague，Czech Republic。目前为止，标准抗精神病药物方案没有完全解决与精神***症相关的认知症状的影响。另外，用来治疗与抗精神病药物相关的锥体外副作用(EPS)的抗胆碱能药品被认为使认知的组分恶化。因此，本领域中需要在精神***症中对非典型抗精神病药物的辅助治疗，该辅助治疗完全解决与该疾病相关的认知症状的影响。
本发明人已发现，***活性的非竞争性NMDA受体，美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)或其药学上可接受的盐可与至少一种抗精神病药物组合使用，或作为用至少一种抗精神病药治疗的辅助治疗，以治疗精神***症患者。美金刚(公开在美国专利第4,122,193；4,273,774；和5,061,703号中，通过参考将这些专利全部并入此文)目前可在美国和全世界超过42个国家取得。在美国它已批准以至多20毫克/天(10毫克BID)的剂量用于治疗中度至重度阿尔茨海默氏病(AD)，然而，先前未曾报导过它在治疗精神***症中的用途。
发明概述
在一种实施方案中，本发明提供一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种抗精神病药物。在一种优选的实施方案中，该抗精神病药物为非典型抗精神病药物，而更优选的是选自奥氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、齐拉西酮、马来酸三甲丙咪嗪和阿立哌唑的非典型抗精神病药。在本发明的另一种实施方案中，该抗精神病药物可为一种典型抗精神病药物。
本发明提供一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，其中该治疗包括给予美金刚或其药学上可接受的盐，作为辅助治疗，其中该患者正接受至少一种非典型抗精神病药物的治疗。在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，其中美金刚或其药学上可接受的盐，以及至少一种非典型抗精神病药物以分开的剂型或单位剂型的形式共同给予。
在本发明的一种实施方案中，给予患者的美金刚或其药学上可接受的盐在约2.5毫克至约100毫克/天的范围内，更优选在约5毫克至约80毫克/天的范围内，并且还更优选在约5毫克至约20毫克/天的范围内。
本发明亦提供一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，其中美金刚或其药学上可接受的盐系以液态形式、或以片剂形式或小珠形式经口给予。在其它的实施方案中，可以即释或调释片剂或小珠形式给予美金刚。
在另一种实施方案中，本发明提供一种治疗有此需求的患者的至少一种精神***症的体征或症状的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种非典型抗精神病药物，其中该体征或症状选自妄想、幻觉、错乱的言语、紧张性行为、感情呆板、精神性失语症和无动机(avolition)。
详细描述
根据本发明，提供了一种对非典型抗精神病药物的辅助治疗的方法。具体地说，提供了一种用于具有残余症状的精神***症患者的治疗方法，此方法通过给予有此需求的人美金刚或其药学上可接受的盐之一(优选其HCl盐)来进行。
本发明中，该治疗方法包括在即释或调释制剂中的治疗有效剂量的美金刚或其药学上可接受的盐之一。美金刚的优选制剂包括口服片剂、小珠，以及液态制剂。
美金刚
美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)，其为1-氨基-环己烷的类似物(公开在，例如美国专利第4,122,193；4,273,774；5,061,703和5,614,560号中)，为一种***活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，其对该受体具低至中度亲和性，并且具有强电压依赖性和快速阻断/非阻断动力学。这些药理学特征允许美金刚在病理状况下阻断该受体的持续活化，并在NMDA通道的正常生理活化期间快速离开该通道。在美国美金刚及其药学上可接受的盐(如HCl盐，MW 215.77)已被批准用于治疗阿尔茨海默氏病，并且目前正在美国境外被批准作为用于阿尔茨海默氏病和帕金森氏病二者的口服制剂。还建议美金刚可用于治疗AIDS痴呆(美国专利第5,506,231号)、神经病性疼痛(美国专利第5,334,618号)和脑缺血(美国专利第5,061,703号)。
根据本发明，美金刚可以游离碱或其药学上可接受的盐的形式使用。美金刚游离碱的合成可包括如下步骤：将1，3-二甲基金刚烷氯化成1-氯-3，5-二甲基金刚烷；并且通过与乙腈/硫酸的Ritter反应引入乙酰基，以获得产物1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。在回流下将该产物和氢氧化钠和丁醇一起加热，直到实现完全水解。冷却到室温后，将混合物与水混合。分离水层并弃去。有机层含有在丁醇中的美金刚游离碱。美金刚游离碱还可以通过添加氢氧化钠水溶液、用甲苯萃取、用水洗涤并蒸发大部分甲苯，由盐酸美金刚获得。结果将是甲苯中的美金刚游离碱。
该化合物的合适盐类包括，但不限于：酸加成盐，例如，用下列酸制备的那些：盐酸、甲基磺酸、氢溴酸、氢碘酸、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸。在一种优选的实施方案中，该盐为美金刚盐酸盐(C12H21N·HCl，MW 215.77)。术语“盐”亦可包括游离酸或游离碱的加成盐。所有这些盐类(或其它类似盐类)均可通过常规方法制备。所有这类盐类为可接受的，其先决条件为其为非毒性，并且不实质上干扰所期望的药理学活性。
另外，亦可能使用美金刚的任何盐和游离碱形式(总称为美金刚)，包括多晶型物、水合物和溶剂合物，以及美金刚的非晶型。
在本发明的优选实施方案中，美金刚是以其氢氯酸盐的形式提供的。
抗精神病药物
在本发明的一种实施方案中，美金刚是作为一种或多种抗精神病药物的辅助治疗而被给予的。在本发明的另一种实施方案中，可以与一种或多种抗精神病药物的组合形式共给予美金刚。
本发明中，该抗精神病药物可为典型或非典型抗精神病药物。优选地，该抗精神病药物为非典型抗精神病药物。非典型抗精神病药物提供数种优于常规抗精神病药物的临床益处，包括，例如优异的副作用特性，尤其是有关锥体外副作用(EPS)方面。非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物的差异通常在于其“边缘-特异性”的2型多巴胺(D2)-受体结合。非典型抗精神病药物亦显示高比例的2型5-羟色胺(5-HT2)-受体结合对D2结合。非典型抗精神病药物对5-HT2-受体具高亲和力，并作为对5-HT2-受体的5-羟色胺拮抗剂。见，Beasley，等，Neuropsychopharmacology 14：111-123，(1996)。
非典型抗精神病药物的实例包括，但不限于：
奥氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，其公开在美国专利第5,229,382号中(可从印第安纳州印第安纳波里市礼莱(Eli Lilly)购得，商标名为来普利沙(Zyprexa))，通过参考将该专利并入此文，奥氮平可用来治疗精神***症、精神***症样障碍、急性躁狂症、轻微焦虑状态和精神病；
氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]-二氮杂(可从西维吉尼亚州摩根镇迈兰(Mylan)制药购得，商标名为迈兰)，其公开在美国专利第3,539,573号中，通过参考将该专利并入此文。先前已公开氯氮平在治疗精神***症中的临床效果。Hanes，等，Psychopharmacol.Bull.，24，62(1988)；
利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)哌啶基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(可从强生(Janssen)购得，商标名为利培多(Risperdal))，其在治疗精神疾病中的用途公开在美国专利第4,804,663号中，通过参考将该专利并入此文；
舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-咪唑烷-2-酮，描述于美国专利第4,710,500号中。舍吲哚在治疗精神***症中的用途描述于美国专利第5,112,838和5,238,945号中。通过参考将美国专利第4,710,500号；5,112,838号；和5,238,945号全文并入此文；
喹硫平，5-[2-[4-二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂(thiazepine)-11-基-1-哌嗪基]-乙氧基]乙醇(可从德拉瓦州威明顿市阿斯特来尼卡(AstraZeneca)公司购得，商标名为西洛奎(Seroquel尔))，美国专利第4,879,288号中公开了其在试验中的活性，它证明喹硫平在治疗精神***症中的效用；
阿立哌唑，7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(可从纽泽西州普林斯顿市必治妥-迈尔斯施贵宝(Bristol-Meyers Squibb)公司购得，商标名为艾比利非(Abilify))，被公开在美国专利第4,734,416和5,006,528号中，通过参考将该专利并入此文；
齐拉西酮，5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(可从纽约州纽约市辉瑞公司购得，商标名为乔登(Geodon))，被公开在美国专利第4,831,031和5,312,925号中，美国专利第4,831,031号中描述了它在试验中的活性，它证明齐拉西酮在治疗精神***症中的效用，通过参考将上述全部专利并入此文；以及
马来酸三甲丙咪嗪(马来酸曲米帕明)，5-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并(b，f)氮杂卓(azepine)酸马来酸盐(可从纽泽西州北汉诺威市奥狄赛(Odyssey)制药公司购得，商标名为舒莫提(Surmotil))。
在本发明的其它实施方案中，该抗精神病药物可为典型的抗精神病药物。可能的典型抗精神病药物包括，但不限于：乙酰丙嗪、苯哌利多、溴西泮、溴哌利多、氯丙嗪、氯普噻吨、氯噻平、氰美马嗪、***、地西拉嗪、氟哌利多、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、辛胺醇、异丙碘胺、左美丙嗪、左舒必利、洛沙平、美哌隆、美索达嗪、吗茚酮、奥西哌汀、氧普才平、五氟利多、培拉嗪、哌氰嗪、奋乃静、匹莫齐特、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、异丙嗪、丙硫喷地、吡多醇、舒必利、舒托必利、丁苯那嗪、硫丙拉嗪、硫利达嗪、硫必利、替沃噻吨、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯海索和珠氯噻醇。
制剂
与本发明的方法相联系，药物组合物包含治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐之一，并可进一步包含载体或赋形剂(均为药学上可接受的)。
根据本发明，美金刚的剂型可为根据下列说明的固体、半固体或液体制剂(见，雷明顿制药科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)，加州伊斯顿市麦克5(Mack 5)出版公司)。用于口服给药的组合物包括胶囊、片剂、可咀嚼片剂、快速熔化可溶解片剂、可分散的粉末、颗粒剂、小珠、液体、糖浆、酏剂和悬浮液。这些组合物可含有一种或多种常规辅助剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可将美金刚与非-毒性的药学上可接受的赋形剂组合，该赋形剂例如结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；充填剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原糖和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(如：硬脂酸镁、滑石粉或硅石、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、山萮酸甘油酯、硬脂酸钙，等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(例如***胶、西黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡，等。
口服的药品亦可以时间-控制释放载体的形式给予，包括扩散-控制***、渗透装置、溶解-控制基质和可侵蚀/可降解基质。
美金刚可以5或10毫克薄膜包衣片剂中的盐酸盐形式购得(可从佛瑞斯特(Forest)实验室购得，商标名为纳曼达(Namenda)TM)。该片剂可通过本领域中所熟知的方法包衣。片芯亦可以用含有例如***胶、明胶、滑石、二氧化钛，等的浓缩糖溶液包衣。或者，该片剂可以用本领域中的技术人员所已知的聚合物包衣，其中将该聚合物溶解在容易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。片剂可含有与常规的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些包括惰性载体，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石粉；粒化剂和崩解剂，例如淀粉和藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶、***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。片剂可为未经包衣或通过已知技术包衣以延迟在肠胃道中的崩解和吸收，从而在一段较长的时间内提供持续的作用。
在特殊的实施方案中，将美金刚配制成即释(IR)和/或调释(MR)片剂。即释固体剂型可在短时间(如：60分钟或更短)内释放出大部分或全部的活性成分，并使药物快速吸收成为可能，以便在将剂型给予患者时减少缓解开始的时间。即释制剂公开在2005年6月16日提交的美国专利申请第11/155,319号中，通过参考将其公开内容全文并入此文。
调释固体口服剂型可在延长的时间内持续释放出活性成分，以在类似延长的间隔内维持治疗有效的血浆水平，和/或改变该活性成分的其它药物动力学性质，如此必然减少每日的给药次数。调释制剂公开在2005年6月16日提交的美国专利申请第11/155,330号中，通过参考将其公开内容全文并入此文。
对于软明胶胶囊的制剂，可将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有活性物质的颗粒，使用上述用于片剂的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或淀粉果胶)、纤维素衍生物或明胶。亦可将液体或半固体的药物填入硬明胶胶囊中。胶囊可仅含有活性成分或含有与惰性固态载体(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的混合物。类似地，悬浮液、糖浆和酏剂可包含与任何用于这类组合物的制剂中的常规赋形剂混合的活性成分。这包括悬浮剂，例如甲基纤维素、西黄蓍胶和藻酸钠；湿润剂，例如卵磷脂、硬脂酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯；和防腐剂。
亦可将本发明的组合物引入例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制造的微球或微胶囊中(见，例如美国专利第5,814,344；5,100,669和4,849,222号；PCT公开物第WO 95/11010和WO 93/07861号，通过参考将其全部并入此文)。可用来实现控制释放出药物的生物兼容聚合物包括，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢吡喃(polyhydropyrans)、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
以美金刚包衣的非-沛利尔(pareil)小珠或晶种亦被考虑用于本发明中(见Huang等，(2002)Drug Dev Ind Pharm.28(5)：593-9；以及Ganesan等，(2003)Boll Chim Farm.142(7)：290-4)。小珠制剂公开在2005年6月16日提交的美国临时专利申请第60/691,512号中，通过参考将其全部公开内容并入此文。用于本发明的美金刚小珠制剂可为即释或调释小珠，或其组合。
半固体或液体形式的美金刚制剂在本领域中的技术范围内，这是由于该活性成分在水性介质中是非常溶解的。通常该活性物质，即，美金刚将构成制剂的0.1至99重量％，更具体地说，对于欲用于注射的制剂，美金刚将构成制剂的0.5至20重量％，对于适合用于口服的制剂，美金刚将构成制剂的0.2至50重量％。在本发明的另一种实施方案中，将美金刚配制成口服的液态制剂。用于口服的液态制剂公开在2003年11月5日提交的美国临时申请第60/517,981号和2004年11月5日提交的PCT申请第PCT/US2004/037026号中，通过参考将其公开内容全部并入此文。用于口服的液态制品可以采用例如溶液、糖浆、乳剂或悬浮液的形式，或它们可以用于在使用前以水或其它合适载体重构的干燥产品的形式呈现。用于口服的制剂亦可经过适当配制，以得到活性化合物的控制释放或延迟释放。口服时间控制释放的药物制剂的具体实例描述于美国专利第5,366,738号中，通过参考将其并入此文。在用于儿科受试者给药的优选实施方案中，将美金刚配制为经调味的液体，例如薄荷味。
对于液体形式的口服给药，可将美金刚或其药学上可接受的盐之一与非-毒性的药学上可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生素或氢化可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或***胶)、非水性载体(例如，杏仁油、油性酯类、乙醇或分级分离的植物油)、防腐剂(例如，甲基或丙基-对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)等合并。亦可加入稳定剂，例如抗氧化剂(BHA、BHT、棓酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定剂型。例如溶液可含有约0.2至约20重量％的美金刚，其余量为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选这类液态制剂可含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素，或其它本领域中的技术人员所已知的赋形剂。在一种实施方案中，以含有防腐剂、甜味剂、增溶剂和溶剂的口服溶液给予治疗有效量的美金刚。本口服溶液可包括一种或多种缓冲剂、调味剂或其它赋形剂。在一种进一步优选的实施方案中，可将薄荷或其它调味剂加到口服液态美金刚制剂中。
给药模式
本发明的制剂优选通过口服递送。其它给药模式可包括肠胃外途给药，即：通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌肉内(i.m.)、真皮下(s.d.)或皮内(i.d.)给药，通过由例如大剂量推注或连续输注的直接注射。
用于通过注射肠胃外应用的溶液可制备成该活性物质的水溶性药学上可接受的盐的水溶液，优选浓度为约0.5重量％至约10重量％。这些溶液亦可含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可方便地以多种不同剂量单位安瓿提供。用于注射的制剂可以添加了防腐剂的单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中。或者，该活性成分可为用于在使用前以合适载体(例如，无菌无热原的水)重构的粉末形式。对于肠胃外给药，由于在血流中相对长的半衰期，因此必须小心地控制输注的速度。
对于通过吸入的给药，可方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，该气溶胶喷雾剂从加压的包装或喷雾器中提供，该加压的包装或喷雾器使用合适推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压的气溶胶的情况中，可通过提供递送计量量的阀来测定剂量单位。用于吸入器和吹入器中例如明胶的胶囊和药筒可配制成含有化合物及合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于直肠应用的剂量单位可为溶液或悬浮液，或可制备成与中性脂肪基质混合的栓剂或滞留灌肠剂形式，或含有与植物油或石蜡油混合的该活性物质的明胶直肠胶囊形式。
本发明亦提供包含一个或多个容器的药物包装或药剂盒(kit)，该容器含有美金刚，以及，任选地，多种抗精神病成分。在一种特殊的实施方案中，以使用2茶匙量的注射器给药的口服溶液(2毫克/毫升)形式(剂型KORC)提供美金刚。各口用注射器具有用于测量的蓝色影线标记，在注射器(尖端向下)右边的线代表茶匙单位，而左边的线代表毫升单位。
剂量
本发明的活性成分(例如，美金刚，抗精神病药物)可配制成供每日一次给药或每日二次给药。
优选地，应考虑确切的给药模式、从何处给予该药物、给药所针对的适应症、涉及的受试者(例如，体重、健康、年龄、性别，等)及负责医师或兽医的偏好和经验，实验测定最佳的治疗有效量。
本发明的组合物的毒性和治疗功效可通过标准药学程序在实验动物中测定，例如通过测定LD50(群体的50％致死的剂量)和ED50(群体的50％治疗有效的剂量)来测定。治疗效应和毒性效应之间的剂量比为治疗指数，并且其可以ED50/LD50比表示。表现出大治疗指数的组合物为优选者。
在人类的治疗性处理中，美金刚的合适的每日剂量在经口给药时为约0.01-10毫克/千克体重，在肠胃外给药时为约0.001-10毫克/千克体重。对于成人，美金刚的合适的每日剂量在约5毫克至约100毫克/天的范围内，优选地，约20毫克至约40毫克/天。对于年龄为4-14岁的儿童受试者，优选的是以口服的液态剂型给予约0.5毫克/千克/天的美金刚，直到最大剂量为10毫克/天。高度推荐从较低的起始剂量，例如约2.5毫克/天开始，每周增加约2.5毫克/天，在约四周内逐步达到最大剂量。对于液态的口服给药，将美金刚溶解在约等于该剂量的一半的液体中。例如将10毫克美金刚溶解在5毫升供给药的液态制剂中。
一般而言，给予患者的非典型抗精神病药物的量为足够具有疗效的量。在一种优选的实施方案中，给予患者的非典型抗精神病药物的量为足够治疗精神***症的至少一种症状或体征的量，其中该一种体征或症状可包括，但不限于，妄想、幻觉、错乱的言语(例如，频频出错或不着边际)、严重地错乱或紧张性行为和负症状(例如，感情呆板、精神性失语症和无动机)。本领域中的技术人员将认识到，非典型抗精神病药物的量可根据多种因素而有所不同，该因素包括非典型抗精神病药物的功效、患者的年龄和体重，待治疗的病况或障碍的严重性。在最后分析中，用于本发明的药物的剂量必需由负责该病例的医师利用对该药物的知识，在临床试验中所测定的药物组合中药物的性质，以及患者特征(包括除了该医师正为患者治疗者外的其它疾病)来决定。
本文提供数种非典型抗精神病药物的非限制性每日剂量：奥氮平，约0.25毫克至约50毫克，优选为约1毫克至约30毫克，最优选为约1毫克至约25毫克；氯氮平，约12.5毫克至约900毫克，更优选为约150毫克至约450毫克；利培酮，每日约0.25毫克至约16毫克，优选为每日约2毫克至约8毫克；舍吲哚，约0.0001毫克至约1.0毫克/千克；喹硫平，约1.0毫克至约40毫克/千克；和齐拉西酮，每日约5毫克至约500毫克，优选为约50毫克至约100毫克。
治疗期可为短期，例如数周(例如，8-14周)，或长期直到主治医师认为不需再给药。
给药
本发明包含使用美金刚作为精神***症患者中非典型抗精神病药物的辅助治疗，其中可单独给予美金刚或与至少一种非典型抗精神病药物联合给予。在一种实施方案中，以任何可在体内同时提供该化合物的有效水平的方式，与至少一种非典型抗精神病药物联合给予美金刚。在优选的实施方案中，经口给予非典型抗精神病药物和美金刚二者。
本发明考虑到了口服以外的给药途径，例如透皮、经皮、静脉内、肌肉内、鼻内或直肠内给药途径。在一种实施方案中，在特殊环境下可将美金刚通过一种途径，例如口给予，而非典型抗精神病药物可通过透皮、经皮、静脉内、肌肉内、鼻内或直肠内途径给予。
在一种实施方案中，所述患者为成人。在另一种实施方案中，所述患者为儿科患者。
当将美金刚与至少一种非典型抗精神病药物联合给予时，它们可以个别的药物组合物或以单一药物组合物形式给予。当将美金刚与至少一种非典型抗精神病药物以单一药物组合物的形式给予时，该剂型可为任何药学上可接受的物理形式。在一种实施方案中，单一口服药物组合物是特别优选的。这类辅助的药物组合物含有有效量的各化合物，该有效量与待给予的化合物的每日剂量相关。各辅助的剂量单位可含有所有化合物的每日剂量，或可含有该每日剂量的一部分，例如该剂量的三分之一。或者，各剂量单位可含有化合物之一的全部剂量和其它化合物的剂量的一部分。在这种情况中，该患者将每日服用一个组合剂量单位，以及一个或多个仅含其它化合物的单位。包含在各剂量单位中的各药物的量取决于所选定的用来治疗的药物的同一性，以及其它因素，例如给予该辅助治疗的适应症。
定义
为了本发明的目的，“持续释放”或“调释”意指治疗活性剂在延长的时间内产生释放，这导致与“即释”相比较较低的峰血浆浓度(Cmax)和延长的Tmax。对于包含在片芯中的特殊治疗活性剂，上述的“溶解条件”和“崩解条件”是利用美国药典第二十四版(USP XXIV)中所具体指出的仪器和试验进行的，以及根据美国药典第二十四版(美国药典和国家处方集，USP XXIV/NF 19，第1088章，2051-2056页，2000)(通过参考将其并入此文)的个别正式专题论文进行的。
“治疗有效量”意指当给予哺乳动物用于治疗状态、障碍或病况时，足够实现这类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重、生理状况和反应性而有所变化。根据本发明，在一种实施方案中，美金刚的治疗有效量为有效治疗精神***症的体征或症状的量。对于药理作用该药物的有效量，并因此片剂强度取决于疾病本身，例如在精神***症中，最初给予该患者5毫克剂量，再将该剂量逐渐增加到10毫克，每日二次。
术语“药学上可接受的”意指对于体内用于动物或人类中而言生物学上或药理学上兼容的，并且优选意指由联邦或州政府的管理机构所批准的，或在美国药典或其它普遍认可的药典中所列用于动物并更优选用于人类的。
如此文所使用的，本文使用术语“治疗”(以其所有的动词形式)来意指缓解或减轻受试者中疾病的至少一种的体征或症状，包括例如，当该障碍为精神***症时，至少一种体征或症状可包括，但不限于妄想、幻觉、错乱的言语(例如，频频出错或不着边际)、严重地错乱或紧张性行为和负症状(例如，感情呆板、精神性失语症和无动机)。术语“治疗”可意指缓解或减轻受试者在应答给定的刺激(例如，压力、组织损伤、冷的温度，等)时所经历的疾病的表现的强度和/或持续时间。例如，关于痴呆，术语“治疗”可指缓解或减轻认知损害(包括，但不限于：记忆和/或定向损害)或总体机能损害(包括，但不限于日常生活的活动，ADL)和/或减缓或逆转ADL中的渐进性退化或认知损害。在本发明的意义中，术语“治疗”亦可表示遏制、延迟开始(即，疾病的临床表现前的期间)和/或降低发展疾病或使疾病恶化的风险。此文使用术语“保护”来意指当合适时，预防、延迟或治疗受试者中疾病的发生或持续或恶化，或包含上述三的全部作用。术语“治疗”意指如上所定义的“治疗”的行为。
术语“约”或“大约”意指在当由本领域中的普通技术人员所测定时，特殊值的可接受的误差范围内，其将部分地取决于该数值是如何测量或测定的，即，该测量***的局限性。例如，在本领域中的每次实践中，“约”可意指在1个标准差之内或超过1的标准差。或者，当指组合物时，“约”可意指加或减至多20％，优选至多10％，更优选至多5％的范围。或者，特别指生物***或过程时，该术语可指在数值的一个数量级内，优选在5倍内，更优选在2倍内。除非另外指出，在申请和权利要求中描述特殊数值时，术语“大约”意指在对于该特殊数值而言可接受的误差范围内。例如当指时间的期间(例如，小时)时，呈现的数值(±20％)为更适用的。因此，6小时可为，例如4.8小时、5.5小时、6.5小时、7.2小时，以及平常的6小时。
“美金刚”是指美国专利第4,122,193、4,273,774和5,061,703号(通过参考将其并入此文)中所公开的游离碱1-氨基-3，5-二甲基金刚烷或其其药学上可接受的盐之一。术语“盐“包括酸加成盐和美金刚的加成盐。
如此文所使用的术语“组合”是指包含美金刚和至少一种抗精神病药物的药物组合物(制剂)或二种各含有本发明的单一药物(即，美金刚或抗精神病药物)，将共同给予或联合给予的分开的药物组合物(制剂)。
在本发明的意义中，使用术语“联合给予”或“共同给予”是指将美金刚与至少一种抗精神病药物在一个组合物中同时给予，或在不同组合物中同时或依序给予。然而，对于被视为“联合”的依序给药，必须将美金刚与至少一种抗精神病药物相隔一段时间分开给予，此时间间隔仍可产生治疗、预防、遏制、延迟与精神***症相关的体征或症状的开始，和/或降低发展与精神***症相关的体征或症状的风险。例如美金刚与至少一种抗精神病药物在同一天给予(例如，各一天一次，或一天两次)，优选在彼此一小时内给予，并最优选同时给予。
如此文所使用的术语“有此需求的受试者”是指哺乳动物。尤其是，该术语是指被诊断有精神***症且接受至少一种抗精神病药物治疗的具有残余症状的人类。
此文所使用的术语“残余症状”是指被诊断有精神***症的患者，其接受稳定剂量的抗精神病药物，但仍持续显示精神***症的体征或症状。
此文所使用的术语“精神***症”是指一种障碍，其至少部分是归因于参与精神***症的个体中叶酸、维生素B12或维生素B6代谢的一种或多种基因中的一种或多种基因突变或多态性，和/或归因于参与所述个体的母亲中叶酸、维生素B12或维生素B6代谢的一种或多种基因中的一种或多种基因突变或多态性。目前，全国接受的关于诊断精神***症的定义包含在Diagnostic and Statistical Manual for MentalDisorders，第四版，Washington，D.C(1994)：American PsychiatricAssociation中，通过参考将其全文并入此文。
如此文中使用的，当个体显示出可被有经验的精神科医师接受应诊断为精神***症的症状时，该个体为“精神***的”。这类诊断至少部分地基于目前所推形成的用于诊断精神***症的指导原则，其列于Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders的延续版中，由美国精神病学协会公布。
实施例
通过参考下列实施例将使本发明更容易为人了解，提供这些实施例作为本发明的范例，而非用来限制本发明。
实施例1
研究概述
此研究为多中心、双盲、安慰剂对照的平行-分组设计，其是在接受稳定剂量的至少一种非典型抗精神病药物，但仍有残余症状的精神***症患者中进行的美金刚辅助研究。
此研究由1-周筛选期，接着8周的双盲治疗所组成。此研究包括共8次的评估；筛选、基线，以及第1、2、3、4、6和8周结束时。此研究中登记约128位患者，每治疗部门(arm)为64位患者。
此研究的主要目的为基线(第2次访问)至第8周的PANSS总分数的变化。此研究的另一目的是进一步比较作为辅助治疗的美金刚在具有持续的残余症状的精神***症患者中的功效。第二个目的的功效参数为在第8周的CGI-S和CGI-I，从基线至第8周的PANSS正分数、PANSS负分数、CDSS、BACS和PANSS反应者的变化(与基线相比较，PANSS总计分降低≥10％)。
患者
此研究中的患者为接受稳定的利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑或齐拉西酮治疗，但仍持续具有残余的精神***症体征或症状的住院或门诊患有精神***症的成人。
为了有资格参加此研究，患者必须符合下列标准：(1)在筛选访问时年龄为18-65岁的男性和女性；(2)根据Structured ClinicalInterview for DSM-IV(SCID)；被诊断为精神***症(295.30类偏狂型、295.10错乱型、295.20紧张型或295.90末分化型)或如DSM-IV定义的***情感性障碍(295.70)；(3)诊断为精神***症或***情感性障碍至少2年；(4)在筛选和基线访问时，显示出如BPRS总评分≥26和至少一项BPRS精神病因素(概念错乱、幻觉行为、多疑和不寻常的思考内容(PANSS的项目P2、P3、P6和G9)的项目≥4二者所定义的持续性正症状；(5)正症状已持续至少3个月，在过去4周内未恶化；(6)在随机化前已接受奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑或齐拉西酮单一治疗至少3个月，在随机化前已接受稳定剂量至少4周，并且愿意在整个研究中维持该剂量；(7)若情绪稳定剂或抗抑郁剂为抗精神病药物治疗的一部分时，在随机化前必须已接受各药品至少3个月，在随机化前已接受稳定剂量至少4周，并且愿意在整个研究中维持该剂量；(8)女性必须为绝经后至少2年、接受***手术或执行医学上可接受的避孕法(不接受周期法和抽出法)；(9)具有怀孕可能的女性必须具阴性血清βHCG怀孕试验结果，并且同意可接受的生育控制法(不接受周期法和抽出法、屏障避孕法和禁欲法)；及(10)由患者、监护人或法定代理人(LAR)写下知情同意书。
符合下列标准中任一项的患者将排除在本研究之外：(1)患者的基线总BPRS评分从筛选访问时的评分开始改变20％或更多；(2)如DSM-IV所定义及根据SCID，I型双向性精神障碍(躁狂或混合发作)的原发性或续发性精神病诊断；(3)具有主动***或杀人意向，或在过去6个月内有***或杀人企图的患者(由资料提供者或研究者的鉴定证明)；(4)具器质性脑病、痴呆，或遭受外伤性脑损伤的患者；(5)在研究者的鉴定下不能完成认知评估的患者；(6)有恶性病(除切除的基底细胞癌以外的恶性病)的证据或病史，或有任何明显的血液学、内分泌、心血管、呼吸、肾脏、肝或胃肠道疾病的患者。(若有这类病史，但状况已稳定超过一年，并且研究者判断不会干扰患者参与此研究时，则该患者可在研究医师的书面同意下加入)；(7)身体检查显示出异常，或具有异常生命体征、ECG或临床实验室数值的患者，除非研究者和研究医师判断这些异常为临床上无意义的；(8)根据SCID如DSM-IV所定义的物质(包括酒精)依赖性病史(但尼古丁除外)，并且在过去6个月内复发或在过去3个月内有物质滥用的患者；(9)在滥用药物的尿液药物筛检时测试为阳性的患者；(10)具有已知HIV感染的患者；(11)女性患者不可喂乳；(12)使用不被允许的伴随药物。(见Allowed/Disallowed Concomitant Medicationsin Appendix II的列表)；(13)参与先前美金刚或诺美辛(neramexane)的调查研究的患者；(14)在进入研究前30天或5个半衰期内(其中较长者)接受任何研究药物治疗的患者；(15)对美金刚或其它同类药物有过敏反应史的患者；以及(16)因其它原因被研究者判定不适合的患者。
在筛选和基线访问时符合全部参加标准的患者具有接受8周以美金刚或安慰剂进行的双盲治疗的资格。
在基线访问后，在第1、2、3、4、6和8周结束时进行研究访问(见下列评估部分)。
评估和测试
每个患者的评估方案如下：
初始的筛选访问犹如下项目组成：(1)与患者评论研究，并取得书面的知情同意书；(2)取得医学、神经学和精神病的病史；进行PANSS总评分的研究，推导出BPRS，以测定疾病的严重性；(3)进行身体检查；(4)记录生命体征(包括身高和体重)；(5)执行12-导联ECG；(6)取得用于实验室测定的血液和尿液样本，并对可能怀孕的妇女进行βHCG怀孕试验；(7)取得用于尿液药物筛检的尿液样本；(8)评论伴随使用的药物；以及(9)通过评论包含/排除标准来评估患者的注册资格。
基线访问(第0天)由如下项目组成：(1)评论包含/排除标准；(2)与患者评论研究程序；(3)评论伴随使用的药物；(4)评论从筛选访问以来发生的不良事件；(5)检查生命体征；(6)进行下列功效评价：PANSS总评分(推导出BPRS)、CGI-S、BACS、CDSS；(7)进行下列EPS评价：Barnes、AIMS和SAS等级表；和(8)依下述分发药品。
第7天的评估由如下项目组成：(1)评论伴随使用的药物；(2)评论从前次访问以来发生的不良事件；(3)检查生命体征；(4)进行下列功效评价：PANSS总评分；和(5)依下述分发药品。
第14天的评估由如下项目组成：(1)评论伴随使用的药物；(2)评论从前次访问以来发生的不良事件；(3)检查生命体征；(4)进行下列功效评价：PANSS总评分；(5)取得用于实验室测定的血液和尿液样本；(6)和依下述分发药品。
第21天的评估由如下项目组成：(1)评论伴随使用的药物；(2)评论从前次访问以来发生的不良事件；(3)检查生命体征；(4)进行下列功效评价：PANSS总评分；和(5)依下述分发药品。
第28天的评估由如下项目组成：(1)评论伴随使用的药物；(2)评论从前次访问以来发生的不良事件；(3)检查生命体征；(4)进行下列功效评价：PANSS总评分、CGI-S、CGI-I和BACS；(5)进行下列EPS评价：Barnes、AIMS和SAS等级表；(6)取得PK样本；(7)进行尿液怀孕试验；和(8)依下述分发药品。
第42天的评估由如下项目组成：(1)评论伴随使用的药物；(2)评论从前次访问以来发生的不良事件；(3)检查生命体征；(4)进行下列功效评价：PANSS总评分、CGI-S、CGI-I；和(6)依下述分发药品。
第56天的评估由如下项目组成：(1)评论伴随使用的药物；(2)评论从前次访问以来发生的不良事件；(3)检查生命体征；(4)执行12-导联ECG；(5)进行身体检查(包括体重)；(6)取得用于实验室测定的血液和尿液样本，并进行βHCG怀孕试验；(7)取得PK的血浆样本；(8)进行下列功效评价：PANSS总评分、CGI-S、CGI-I、CDSS和BACS；和(9)进行下列EPS评价：Barnes、AIMS和SAS等级表。
在第4和8周结束时的访问期间获取血浆样本用于测定多次给药后的美金刚血浆浓度。利用经确证的方法分析血浆样本中的美金刚浓度。利用混合效应群体模型描述精神***症患者的美金刚血浆浓度-时间曲线。利用NONMEM进行药物动力学分析，以便估计美金刚的药物动力学参数，以及个体内和个体间的变异性。
通过依下述进行一系列试验来测定功效。如上述在患者访问期间进行试验。利用正症状和负症状等级表-总评分进行主要功效评估(SCI-PANSS；Kay，等(1987)Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)：Manual.New York：Multi-Health Systems，Inc.)。对SCI-PANSS进行分级是根据已组织的与患者的临床访谈，以及从家庭、医院工作人员或其它可靠的信息提供者取得的支持性临床信息进行的。以7-分(1-7)连续统对各项目记分，并提供9个临床领域的评分，包括正症状、负症状、抑郁、复合指数和一般精神病理学。此等级表可由有经验的临床医师或其它受过训练具评估精神***症患者的专门知识的精神病评估者进行。
利用下列一种或多种检查进行次要功效评估：
临床总体印象(CGI)-该7-分严重性等级表(CGI-S)测量疾病的综合严重性，与其它医师已观察到的患者的严重性比较，并且7-分改进等级表(CGI-I)测量个体患者的疾病的综合严重性从基线开始的变化。由研究医师完成这些评估。
PANSS正评分-此7-项目等级表是从PANSS衍生的。各项目-妄想、概念错乱、幻觉、兴奋、沾沾自喜、多疑和敌意-在7-分严重性等级表上记分，并且以临床观察为基础。
PANSS负记分-此7-项目等级表是从PANSS衍生的。各项目-感情迟钝、情绪退缩、不良的关系、被动性社交退缩、抽象思考困难、缺乏自发性和刻板思想-在7-分严重性等级表上记分，并且以临床观察为基础。
精神***症的Calgary抑郁等级表(CDSS；Addington D，Addington J，Atkinson M.，Schizophrenia Research 19(1996)205-212)，9-项目等级表协助区分精神***症和抑郁的症状。经半组织的访谈可由有经验的临床医师进行，并且是指从过去二周以来的症状。各项目在4-分等级表上分级，4为最严重者，而1为无症状。
精神***症的简明认知评估(BACS；Keefe 2002 NCDEU简报)测量与治疗相关的认知改善，并且经特别设计用于精神***症。BACS包括下列的简明评估：(1)文字记忆(表列的学习和回忆)；(2)工作记忆(数字排序工作)；(3)动作速度(将物品置于容器中)；(4)语义流畅性(说出类别实例)；(5)字母流畅性(控制的口说词联想)；(6)执行功能(伦敦塔试验)；以及(6)注意和动作速度(符号编码)。此等级表可由有经验的心理测量人员执行。
严重性将利用简明精神病分级等级表进行评估(BPRS；全部，J.E.和Gorham，D.R.(1962)Psychol.Rep.10：799-812.)。此18-项等级表在7分严重性分级表上评估精神病和非-精神病症状构成。严重性分级以患者自己报告和在访谈时的医师观察为基础。BPRS评分可从PANSS总评分中扣除，评分范围在18至126。PANSS的项目P2至P7、N1、N2，以及G1至10构成BPRS的总评分，并且项目P2、P3、P6和G9构成BPRS精神病因素。
美金刚的施用
以薄膜包衣片剂的形式给予美金刚盐酸盐5毫克片剂(可从佛瑞斯特实验室购得，商标名为NamendaTM)和相配的安慰剂片剂，并在各次临床访问时发药(例如，第5次访问(第21天)，第6次访问(第28天)，等)。
该研究以固定的剂量研究的方式进行，其中所有患者被逐步增加(titrated)到20毫克/天的靶剂量。然而，对于经受剂量-限制性不良事件的患者，可允许调整剂量。剂量的修改应在加或减5毫克范围内，并且此研究的最低剂量为10毫克/天。医疗监查者必须知道给药的任何修改。
登记那些在第2次访问(基线)时符合所有资格标准的患者并发放研究药品。发给患者10片美金刚盐酸盐的5毫克片剂，并指示其每日服用1片。在第3次访问时，发给患者20片美金刚盐酸盐的5毫克片剂，并指示其每日服用2片。在第4和5次访问时，发给患者40片美金刚盐酸盐的5毫克片剂，并指示其每日服用4片。在第6和7次访问时，发给患者80个美金刚盐酸盐的5毫克片剂，并指示其继续每日服用4片。下列表1中显示了逐步增加和维持方案的示意表示。
表1.美金刚的施用
               逐步增加   维持
  第1周     第2周   第3周   第4-8周
    剂量   1×5毫克     2×5毫克   4×5毫克   4×5毫克
功效
所有功效分析以ITT群体为基础。所有统计试验为在显著性5％水平进行的双侧假说试验。
在第8周，利用最后观察推进法(LOCF)对ITT群体进行主要分析。在这些分析中，将缺失的数值前的最后基线后观察值推进，以作为(impute)该缺失的数值。观察的病例(OC)方法用于支持分析，其中仅使用在每次访问时所观察到的数值来分析。每次访问时使用LOCF方法用于支持分析。
对于从基线至第8周的PANSS总评分的变化，利用协方差双向分析(ANCOVA)，以治疗组和中心作为因素，以及基线评分作为共变量，进行美金刚与安慰剂间的比较。由访问计算描述性统计值。
次要功效参数为：从基线(第2次访问)开始的CGI-S变化；从基线(第2次访问)开始的PANSS正评分变化；从基线(第2次访问)开始的PANSS负评分变化；从基线(第2次访问)开始的CDSS变化；CGI-I；从基线(第2次访问)开始的BACS变化；以及PANSS响应者(与基线相比较，PANSS总评分中的10％)。
利用CMH试验分析CGI-I和PANSS响应者，控制研究中心。对于从基线开始的CGI-S、PANSS正评分、PANSS负评分、CDSS和BACS的变化，利用双向ANCOVA，以治疗组和研究中心作为因素，以及基线评分作为共变量，进行美金刚与安慰剂间的比较。由访问和治疗组提供描述性统计值。
与安慰剂处理的个体相比较，检查受试者在次要终点方面的改进，即，行为和症状学方面的改进。例如在下列的一项或多个方面的改进：妄想、幻觉、错乱的言语(例如，频频出错或语无伦次)、严重地错乱或紧张性行为和负症状(例如，感情呆板、精神性失语症和无动机)。
可根据，例如诊断等级表、PANSS总评分来测定改进。类似地，可根据次要等级表，例如CGI-S、CGI-I、PANSS-正的、PANSS-负的、CDSS和BACS，与安慰剂治疗比较，来测定改进。
本发明不限于此文中所描述的特殊实施方案的范围。确实，对本领域的技术人员来说，根据前面的描述和附图除了此文所描述那些以外的本发明的不同修改将是明显的。亦欲将这类修改包含在所附的权利要求的范围内。
应该进一步理解的是：所有数值均为大约的，并且提供用于说明。
本申请全文中引用了专利、专利申请、出版物、产品说明书和方案，为所有目的同参考以其全部将它们的公开内容并入此文。

Claims (38)

1.一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种非典型抗精神病药物。
2.权利要求1的方法，其中所述治疗包括给予美金刚或其药学上可接受的盐，作为其中患者正被用至少一种非典型抗精神病药物治疗的辅助治疗。
3.权利要求1的方法，其中共同给予美金刚或其药学上可接受的盐，以及非典型抗精神病药物。
4.权利要求3的方法，其中以单一剂型的形式共同给予美金刚或其药学上可接受的盐，以及非典型抗精神病药物。
5.权利要求1的方法，其中所述患者具残余症状。
6.权利要求1的方法，其中所述患者正被用选自下列的非典型抗精神病药物治疗：奥氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、齐拉西酮、马来酸三甲丙咪嗪和阿立哌唑。
7.权利要求1的方法，其中在约2.5毫克至约100毫克/天的范围内给予美金刚或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的方法，其中在约5至约80毫克/天的范围内给予美金刚或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8的方法，其中以约5毫克/天给予美金刚或其药学上可接受的盐。
10.权利要求8的方法，其中以约10毫克/天给予美金刚或其药学上可接受的盐。
11.权利要求8的方法，其中以约20毫克/天给予美金刚或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的方法，其中每日一次或每日二次(b.i.d)给予美金刚或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的方法，其中以调释制剂的形式给予美金刚或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的方法，其中以即释制剂的形式给予美金刚或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的方法，其中以片剂的形式给予美金刚或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的方法，其中以包含许多小珠的药物制剂的形式给予美金刚或其药学上可接受的盐。
17.权利要求16的方法，其中所述药物制剂包含即释小珠或调释小珠或其组合。
18.权利要求1的方法，其中以液态形式给予美金刚或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗有此需求的患者的精神***症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种典型抗精神病药物。
20.美金刚或其药学上可接受的盐在制备用于治疗精神***症的药物中的用途，其中该治疗包括美金刚和至少一种非典型抗精神病药物。
21.权利要求20的用途，其中与至少一种非典型抗精神病药物一起给予美金刚或其药学上可接受的盐，用于辅助治疗。
22.权利要求20的用途，其中所述抗精神病药物选自奥氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、齐拉西酮、马来酸三甲丙咪嗪和阿立哌唑。
23.权利要求20的用途，其中与非典型抗精神病药物一起共同给予美金刚或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的用途，其中所述药物为包含美金刚或其药学上可接受的盐，以及至少一种非典型抗精神病药物的单一剂型。
25.权利要求20的用途，其中美金刚或其药学上可接受的盐在约2.5毫克至约100毫克的剂量范围内存在。
26.权利要求25的用途，其中美金刚或其药学上可接受的盐在约5毫克至约80毫克的剂量范围内存在。
27.权利要求25的用途，其中美金刚或其药学上可接受的盐以约5毫克的剂量存在。
28.权利要求25的用途，其中美金刚或其药学上可接受的盐以约10毫克的剂量存在。
29.权利要求25的用途，其中美金刚或其药学上可接受的盐以约20毫克的剂量存在。
30.权利要求20的用途，其中以调释制剂提供美金刚或其药学上可接受的盐。
31.权利要求20的用途，其中以即释制剂提供美金刚或其药学上可接受的盐。
32.权利要求20的用途，其中以片剂形式提供美金刚或其药学上可接受的盐。
33.权利要求20的用途，其中以包含许多小珠的药物制剂的形式提供美金刚或其药学上可接受的盐。
34.权利要求33的用途，其中所述药物制剂包含即释小珠或调释小珠或其组合。
35.权利要求20的用途，其中以液态形式提供美金刚或其药学上可接受的盐。
36.美金刚或其药学上可接受的盐在制备用于治疗精神***症的药物中的用途，其中该治疗包括至少一种典型抗精神病药物。
37.一种治疗有此需求的患者的精神***症的至少一种体征或症状的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种非典型抗精神病药物，其中该体征或症状选自妄想、幻觉、错乱的言语、紧张行为、感情呆板、精神性失语症和无动机。
38.一种治疗有此需求的患者的至少一种精神***症的体征或症状的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的至少一种典型抗精神病药物，其中该体征或症状选自妄想、幻觉、错乱的言语、紧张行为、感情呆板、精神性失语症和无动机。
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