CN109789134A - 与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送*** - Google Patents

与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送*** Download PDF

Info

Publication number
CN109789134A
CN109789134A CN201780059413.9A CN201780059413A CN109789134A CN 109789134 A CN109789134 A CN 109789134A CN 201780059413 A CN201780059413 A CN 201780059413A CN 109789134 A CN109789134 A CN 109789134A
Authority
CN
China
Prior art keywords
delivery system
therapeutic agent
transdermal delivery
drug
reservoir
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780059413.9A
Other languages
English (en)
Inventor
P·辛格
E·S·李
A·K·简恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corium Inc
Original Assignee
Corium International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corium International Inc filed Critical Corium International Inc
Publication of CN109789134A publication Critical patent/CN109789134A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Abstract

本发明描述了一种从透皮递送***向对象递送治疗剂的方法，其中治疗剂(i)在口服递送时具有大于约48小时的血液半衰期并且(ii)用于治疗慢性病症。透皮递送***实现的治疗剂的透皮递送与口服给予治疗剂生物等效，其中生物等效性通过以下方式确定：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间。

Description

与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送***
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年7月27日提交的美国临时申请62/367,502；2016年7月27日提交的美国临时申请62/367,542；2016年11月16日提交的美国临时申请62/423,133；2017年2月10日提交的美国临时申请62/457,794；2017年5月10日提交的美国临时申请62/504,391；和2017年5月10日提交的美国临时申请62/504,408的权益，每个临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述的主题涉及从设计用于提供与类似剂量的治疗剂的口服递送药代动力学生物等效的***透皮递送治疗剂。
背景技术
通过皮肤透皮递送治疗活性剂提供了一种实现药剂的持续的、恒定的血浆水平的方式。它与通过口服给药的常规疗法的不同之处在于，在透皮***位于皮肤上的整个期间血液水平保持恒定，提供药物的血液浓度而没有在口服递送中看到的药物浓度的峰值和谷值。透皮递送用于这样的药物，其具有短半衰期和/或当所述药物比长半衰期药物具有过早地代谢药物的显著的肝脏首过效应时。
对于长半衰期药物，口服给药具有长的消除半衰期的药物可以实现相对恒定的药物血液水平，在稳态下具有治疗范围内的最小峰和谷。长半衰期药物(不少于48小时)的口服给药导致药物在血液中随时间累积，直至其达到治疗范围内的稳态血液水平。
在设计透皮递送***时，希望利用药物的长半衰期，所述***曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(C最大)等药代动力学参数方面与口服剂量途径在治疗上生物等效。生物等效性的实现可以减少广泛的非临床和临床测试成本。
相关技术的前述示例和与其相关的限制旨在是说明性的而非排他性的。在阅读说明书和研究附图后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
发明内容
以下方面以及下文描述和说明的其实施方式是示例性和说明性的，不限制范围。
在一个方面，提供了用于将治疗剂递送至对象的方法。该方法包括提供包含治疗剂和包含治疗剂的储库的透皮递送***，其中所述治疗剂(i)在口服递送时具有大于约48小时的血液半衰期，并且(ii)是用于治疗慢性病症；和将透皮递送***对对象的皮肤给予或指导给予。给予实现了与口服给予治疗剂生物等效的治疗剂的透皮递送，其中生物等效性通过以下方式确定：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间。
在一个实施方案中，治疗剂是水溶性差的药剂。
在一个实施方案中，在健康对象中建立生物等效性。
在一个实施方案中，在禁食条件下建立生物等效性。在一个实施方案中，在进食或非禁食条件下建立生物等效性。在一个实施方案中，当透皮给药和口服给药中的一种或两种处于稳态时评估生物等效性。
在另一个实施方案中，使用口服和透皮给予相同剂量的治疗剂建立生物等效性。在另一个实施方案中，透皮给予的治疗剂的剂量在口服给药剂量的约5％、10％或15％内。
在另一个实施方案中，治疗剂是多奈哌齐碱，多奈哌齐盐，美金刚碱或美金刚盐。在一个具体实施方案中，治疗剂是多奈哌齐碱或多奈哌齐盐。在另一具体实施方案中，治疗剂是美金刚碱或美金刚盐。在另一个实施方案中，治疗剂是芬戈莫德碱或芬戈莫德盐。
在另一个实施方案中，慢性病症是阿尔茨海默氏病。在另一个实施方案中，慢性病症是多发性硬化症，包括复发形式的多发性硬化症。
在另一个实施方案中，给予或指导给予包括每周一次的给予或指导给予。在另一个实施方案中，给予或指导给予包括每周一次，每周两次或每周三次的给予或指导给予。
在一个实施方案中，治疗剂是多奈哌齐碱或多奈哌齐盐，并且其中透皮递送***包含一剂多奈哌齐碱或多奈哌齐盐以提供5-10mg/24小时。在一个实施方案中，治疗剂是多奈哌齐碱或多奈哌齐盐，并且其中透皮递送***包含一剂多奈哌齐碱或多奈哌齐盐以提供1-25mg/24小时。
在另一个实施方案中，透皮递送***包括药物储库和接触粘合剂，其中药物储库包含亲水性溶剂，并且药物储库和/或接触粘合剂包含(i)渗透增强剂，(ii)柠檬酸三乙酯，和(iii)聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
在另一个实施方案中，透皮递送***包括药物储库和接触粘合剂，其中药物储库包含甘油，并且药物储库和/或接触粘合剂包含(i)乳酸月桂酯，(ii)柠檬酸三乙酯，和(iii)辛基十二烷醇中的一种。在一个实施方案中，接触粘合剂不包括药物储库中存在的亲水性溶剂。在一个实施方案中，接触粘合剂不包括甘油。
在另一个实施方案中，透皮递送***包含药物储库，药物储库包含(i)乳酸月桂酯，(ii)柠檬酸三乙酯，和(iii)甘油中的两种。在另一个实施方案中，透皮递送***包含药物储库，药物储库包含(i)乳酸月桂酯，(ii)柠檬酸三乙酯，(iii)甘油，和(iv)脱水山梨糖醇单月桂酸酯中的两种。
在一个实施方案中，药物储库包含多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠。在一个实施方案中，药物储库由包含多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠的制剂制成。在另一个实施方案中，药物储库包含通过多奈哌齐盐酸盐与碳酸氢钠的反应原位产生的多奈哌齐碱。
在一个实施方案中，透皮递送***包含药物(治疗剂)储库，其中药物储库由包含治疗剂的盐形式和碱性盐的制剂制备，并且药物储库包含平衡的治疗剂的盐形式，碱性盐和治疗剂的碱形式。在另一个实施方案中，透皮递送***包含药物(治疗剂)储库，药物(治疗剂)储库包含治疗剂的盐形式，碱性盐和治疗剂的碱形式。在一个实施方案中，治疗剂是多奈哌齐；在另一个实施方案中，治疗剂是美金刚；在另一个实施方案中，治疗剂是芬戈莫德。
在一个实施方案中，透皮递送***包含药物储库，药物储库包含以下组分或者基本上由以下组分组成：(a)通过约5-30重量％或5-25重量％或10-30重量％多奈哌齐盐与约0.5-10重量％碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱，和约25-60重量％，25-65重量％或30-65重量％丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，多奈哌齐盐是多奈哌齐盐酸盐(盐酸多奈哌齐)；碱性盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
在另一个实施方案中，透皮递送***包含药物储库和接触粘合剂，其中药物储库包含(i)丙烯酸酯聚合物，(ii)溶解剂，(iii)载体，(iv)任选的崩解剂，和(v)通过美金刚盐与碱性盐的反应原位产生的美金刚碱。在一些实施方案中，丙烯酸酯聚合物包含乙酸乙烯酯和至少一种选自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯和丙烯酸缩水甘油酯的丙烯酸酯。另外或作为选择，在一些实施方案中，溶解剂是选自月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇的高级醇。另外或作为选择，在一些实施方案中，载体是亲水性溶剂，在一些实施方案中，载体可以选自甘油，丙二醇，液体聚乙二醇，乙腈，1-丙醇，N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。另外或作为选择，在一些实施方案中，崩解剂选自：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)或其交联衍生物。在一个实施方案中，崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)。另外或作为选择，在一些实施方案中，美金刚盐是美金刚的卤化物盐。在一些实施方案中，美金刚盐是美金刚盐酸盐(盐酸美金刚)。另外或作为选择，在一些实施方案中，碱性盐选自：乙酸钠、硼酸钠、偏硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、柠檬酸钾、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、氧化钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠和水杨酸钠。在一个实施方案中、碱性盐是碳酸氢钾或碳酸氢钠。药物贮库可任选地含有选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯的另外的试剂。
在另一个实施方案中，透皮递送***包含药物储库和接触粘合剂，其中接触粘合剂包含(1)溶解剂和(2)生物相容性聚合物，任选地与(3)基质改性剂和另外任选的(4)分散性二氧化硅一起。在一些实施方案中，溶解剂是选自月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇的高级醇。在一个实施方案中，高级醇是辛基十二烷醇。另外或作为选择，生物相容性聚合物选自：聚异丁烯(PIB)、硅氧烷聚合物、丙烯酸酯共聚物、丁基橡胶、聚丁烯、苯乙烯–异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、它们的混合物或它们的共聚物。在一个实施方案中，生物相容性聚合物包括聚异丁烯。另外或作为选择，基质改性剂选自：交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，可溶性PVP，纤维素衍生物，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸和粘土。在一个实施方案中，基质改性剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)。另外或作为选择，在递送***中使用的分散性二氧化硅是药物级无定形无水胶体二氧化硅。在一个实施方案中，接触粘合剂不包含活性成分。在一个实施方案中，接触粘合剂不包含药物储库中存在的亲水性溶剂。在一个实施方案中，接触粘合剂不包含甘油。
在一个实施方案中，所述***包含药物储库，药物储库包含以下组分或基本上由以下组分组成：(a)通过约10-30重量％的美金刚盐与约5-15重量％的碱性盐的反应原位产生的美金刚碱；(b)约5-15重量％的溶解剂；(c)约5-15重量％的载体；(d)约10-30重量％的崩解剂；(e)约20-50重量％的丙烯酸酯聚合物。在一个实施方案中，美金刚盐是美金刚盐酸盐(盐酸美金刚)；碱性盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾；溶解剂是选自月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇的高级醇；载体是甘油；崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)；丙烯酸酯聚合物包括乙酸乙烯酯和至少一种选自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯和丙烯酸缩水甘油酯的丙烯酸酯。
在另一个实施方案中，所述***包含药物储库，药物储库包含以下组分或基本上由以下组分组成：(a)通过约22-27重量％的美金刚盐与约7-12重量％的碱性盐的反应原位产生的美金刚碱；(b)约8-12重量％的溶解剂；(c)约8-12重量％的载体；(d)约13-17重量％的崩解剂；(e)约28-35重量％的丙烯酸酯聚合物。在一些实施方案中，美金刚盐是美金刚盐酸盐(盐酸美金刚)；碱性盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾；溶解剂是选自月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇的高级醇；载体是甘油；崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)；丙烯酸酯聚合物包括乙酸乙烯酯和至少一种选自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯和丙烯酸缩水甘油酯的丙烯酸酯。
在另一个实施方案中，所述***包含药物储库，药物储库包含以下组分或者基本上由以下组分组成：(a)通过芬戈莫德盐与碱性盐的反应原位产生的芬戈莫德碱；(b)溶解剂或渗透增强剂；(c)载体(亲水性溶剂)；(d)可选的崩解剂；(e)丙烯酸酯共聚物。在实施方案中，芬戈莫德盐是芬戈莫德盐酸盐(盐酸芬戈莫德)；碱性盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾；溶解剂是乳酸月桂酯或选自月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇的高级醇；载体是甘油；亲水性溶剂载体是甘油；崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)；丙烯酸酯共聚物包括乙酸乙烯酯和至少一种选自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯和丙烯酸缩水甘油酯的丙烯酸酯。
在另一个实施方案中，***包含(a)一种或多种上述药物储库；(b)速率控制膜或非织造层；(c)接触粘合剂；和(d)任选地包含在药物储库和/或接触粘合剂中的一种或两种中的渗透增强剂。在一些实施方案中，速率控制膜是微孔聚丙烯膜。
在另一个实施方案中，***包含(a)一种或多种上述药物储库；(b)速率控制膜或非织造层；(c)接触粘合剂，其包含高级醇和生物相容性聚合物，任选地与基质改性剂和另外任选的分散性二氧化硅一起。在一些实施方案中，接触粘合剂包含高级醇、生物相容性聚合物和基质改性剂。在其他实施方案中，接触粘合剂包含高级醇、生物相容性聚合物和分散性二氧化硅。
在相关的实施方案中，***包含(a)一种或多种上述药物储库；(b)速率控制膜或非织造层；(c)接触粘合剂，其包含高级醇和生物相容性聚合物，所述高级醇选自：月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇，所述生物相容性聚合物包含：聚异丁烯(PIB)、硅氧烷聚合物、丙烯酸酯共聚物、丁基橡胶、聚丁烯、苯乙烯–异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、它们的混合物或它们的共聚物，任选地与基质改性剂和另外任选的高纯度无定形无水胶体二氧化硅一起，所述基质改性剂选自：交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、可溶性PVP、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸和粘土。
在一个具体实施方案中，***包含(a)一种或多种上述药物储库；(b)速率控制膜或非织造层；(c)接触粘合剂，其包含约5-15重量％的高级醇和约50-95重量％的生物相容性聚合物，任选地与约10-30重量％的基质改性剂和另外任选的约4-12重量％的分散性二氧化硅一起。在一些实施方案中，接触粘合剂包含：高级醇，其为辛基十二烷醇；生物相容性聚合物，其包含聚异丁烯；以及任选的基质改性剂，其包含交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和另外任选的分散性二氧化硅，其包含高纯度无定形无水胶体二氧化硅。
在另一个具体的实施方案中，***包含(a)一种或多种上述药物储库；(b)速率控制膜或非织造层；(c)接触粘合剂，其包含约8-12重量％的高级醇和约65-90重量％的生物相容性聚合物，任选地与约15-25重量％的基质改性剂和另外任选的约5-10重量％的分散性二氧化硅一起。在一些实施方案中，粘合剂基质包含：高级醇，其为辛基十二烷醇；生物相容性聚合物，其包含聚异丁烯；以及任选的基质改性剂，其包含交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和另外任选的分散性二氧化硅，其包含高纯度无定形无水胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，提供了试剂盒，其在一个或多个包装中包括：(a)一种或多种上述药物贮库；(b)速率控制膜或非织造层；(c)接触粘合剂，任选地与将组分(a)-(c)组装到递送***中的说明书一起，并且另外或任选地与将递送***施用于需要的对象的说明书一起。
在另一个实施方案中，治疗剂是美金刚碱或美金刚盐，并且其中透皮递送***包含一剂美金刚碱或美金刚盐以提供7-28mg/24小时。
在另一个实施方案中，透皮递送***包含药物储库，药物储库包含乙酸乙酯和乙酰丙酸中的一种。
在又一个实施方案中，治疗剂是美金刚碱。
还考虑了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向对象的皮肤施用如本文所述的透皮递送***。
还考虑了治疗复发缓解型多发性硬化的方法，包括向对象的皮肤施用如本文所述的透皮递送***，其包含芬戈莫德(碱或盐)。
在另一个实施方案中，治疗剂是芬戈莫德碱或芬戈莫德盐，并且其中透皮递送***包含一剂芬戈莫德碱或芬戈莫德盐以提供0.05-2mg/24小时。
在另一方面，提供了用于评估透皮***的方法，其中所述方法包括：给予或指导给予对象透皮递送***，所述透皮递送***包含治疗剂和包含所述治疗剂的储库，其中所述治疗剂(i)在口服递送时具有大于约48小时的血液半衰期，并且(ii)是用于治疗慢性病症；以及将透皮递送***对对象的皮肤给予或指导给予。给予实现了与口服给予治疗剂生物等效的治疗剂的透皮递送，其中生物等效性通过以下方式确定：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间。
在一个实施方案中，透皮递送***给予对象x mg/天的剂量，并且其中通过口服给予治疗剂的对象接受的剂量在x mg/天的20％内。在一个实施方案中，x为1-50、1-30、0.5-25、1-25、2-30、2-25和1-25。
在另一个实施方案中，透皮递送***给予对象x mg/天的剂量，并且其中通过口服给予治疗剂的对象接受x mg/天。在一个实施方案中，x为1-50、1-30、0.5-25、1-25、2-30、2-25和1-25。
在另一个实施方案中，给予透皮递送***的对象和通过口服给予治疗剂的对象是相同的。
在又一个实施方案中，给予透皮递送***的对象和通过口服给予治疗剂的对象是不同的。
根据以下说明书、附图、实施例和权利要求，本发明方法和组合物等的其他实施方案将是显而易见的。应从前述和后文的说明书中理解，本文所述各特征和两种或多种这类特征的各组合都包括在本发明的范围内，前提是这类组合中包含的特征不会相互矛盾。此外，任何特征或特征组合可以特定地排除在本发明的任何实施方式外。本发明的其他方面和优势列于以下说明书和权利要求中，特别是与所附实施例和附图一起考虑时。
附图简要说明
图1A-1C显示了根据一些实施方案的透皮递送***。
图2A是用多奈哌齐透皮递送***(圆圈)治疗1周或在第1天和第7天口服给予5mg多奈哌齐(三角形)的人对象中多奈哌齐的平均血浆浓度(ng/mL)随时间的变化(以天计)的图。
图2B是口服给予5mg多奈哌齐片剂后(三角形)和移除多奈哌齐透皮递送***后(圆圈)24小时内多奈哌齐的平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图3是在28天(4周)治疗期间使用设计为给予10mg/天持续一周的透皮递送***(实线)(每周给予一次新贴剂)以及在28天内每天给予10mg多奈哌齐口服片剂(虚线)的多奈哌齐的投射平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图4是用多奈哌齐透皮递送***治疗1周并且在移除贴剂后观察到皮肤刺激的对象数量的条形图，其中空心条表示没有皮肤刺激，填充条表示轻微皮肤刺激。
图5A显示用美金刚透皮递送***治疗1周(圆圈)或3天(正方形)或在第1天和第7天口服给予28mg美金刚(三角形)的人对象中美金刚的平均血浆浓度(ng/mL)。
图5B是在第7天口服给予28mg美金刚片剂后(三角形)和在移除佩戴1周的美金刚透皮递送***后(圆圈)24小时内美金刚的平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图6A是显示用(1)设计为给予28mg/天持续3天的透皮递送***，第1-24天每隔三天给予一个新贴剂(实线)，(2)每天给予28mg美金刚口服片剂(虚线)处理后第24-28天美金刚的投射平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图6B是显示用(1)设计为给予28mg/天持续7天，每7天给予一个新贴剂持续4周的透皮递送***(实线)，(2)每天给予28mg美金刚口服片剂(虚线)处理后第21-28天美金刚的投射平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图7A显示临床人体研究的第四周(周5)中每天的多奈哌齐的平均血浆浓度(ng/mL)，其中对象用具有第一表面积(实线)和具有第二个较大表面积(虚线)的透皮贴剂透皮给予多奈哌齐治疗以及口服给予多奈哌齐，其中口服治疗的患者的多奈哌齐血浆浓度在第6-7天用粗线表示，虚线表示口服治疗的每日投射血浆浓度。
图7B是显示临床研究中对象报告的胃肠相关不良事件(恶心、呕吐和腹泻)的数量的条形图，其中对象如图7A所述进行治疗；具有虚线填充的条对应于每周用较小尺寸的透皮贴剂治疗的对象，具有垂直线填充的条对应于每周用较大尺寸的透皮贴剂治疗的对象，具有水平线填充的条对应于口服多奈哌齐治疗的对象。
具体实施方式
I.定义
现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，这类方面可以按多种不同的形式实施，不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式使揭示的内容能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地展示其范围。
当提供一个数值范围时，应理解在本发明的范围内包括该范围上下限之间的每一个中间值，以及在该提到的范围内的任何其它所提到的或中间的数值。例如如果说明1μm至8μm的范围，其旨在表明也公开了2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。
除非上下文明确有其它的说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。因此，例如，“聚合物”包括单种聚合物以及两种或多种相同或不同的聚合物，“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或多种相同或不同的赋形剂，等。
紧接在数值之前的“约”一词表示该值的正负10％的范围，例如，“约50”表示45至55，“约25,000”表示22,500至27,500等，除非上下文本公开内容另有说明，或与此类解释不一致。例如，在诸如“约49，约50，约55”的数值列表中，“约50”表示延伸至小于前一值和后续值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应理解短语“小于约”值或“大于约”值。
术语“活性剂”或“治疗活性剂”在本文中可互换使用。
“半衰期”是指通过生物过程(例如，新陈代谢，***等)消除一半给药药物的时间。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指在需要这种治疗的大量对象中给予该药物提供特定药理学响应的药物剂量。需要强调的是，在特定情况下给予特定对象的治疗有效量的药物在治疗本文所述的病症/疾病方面并不总是有效的，即使这些剂量被本领域技术人员认为是治疗有效的量。
本文所用的术语“治疗”、“疗法”、“治疗性”等包括针对病理状况的任何医学干预过程，并且不仅包括疾病的永久性治愈，还包括预防疾病，控制或甚至采取措施减轻疾病或疾病的症状。
本公开的组合物可包含所公开的组分，基本上由所公开的组分构成或者由所公开的组分构成。
除非另有说明，否则所有百分比、份数和比例均基于局部组合物的总重量，并且所有测量均在约25℃下进行。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人体组织和/或其他哺乳动物接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、盐、组合物、剂型等，与合理的利益/风险比相称。在一些方面，“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于哺乳动物(例如动物)，更具体地，用于人类。
术语“治疗”在本文中关于治疗诸如阿尔茨海默氏病的病症的方法，通常包括相对于未接受化合物或组合物的对象，在对象中给予化合物或组合物可降低医学病症(例如阿尔茨海默氏症)症状的频率或延迟其发作。这可以包括以改善或稳定对象状况(例如，精神问题的消退)的方式逆转，减少或阻止病症的症状、临床体征和潜在病理学。
通过保留对任何此类群组的任何个体成员进行限制或排除的权利，包括群组内的任何子范围或子范围的组合，可以根据范围或以任何类似方式声明，小于本发明的完整量度可以出于任何原因要求保护。此外，通过保留对任何个体取代基，类似物，化合物，配体，结构或其群组或要求保护的群组的任何成员进行限制或排除的权利，小于本发明的完整量度可以出于任何原因要求保护。
贯穿本公开内容，引用了各种专利，专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用结合到本公开中，以便更全面地描述本公开日期的本领域技术人员已知的现有技术。本公开将在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下进行管理。
方便起见，将说明书、实施例和权利要求中使用的特定术语汇集在此。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。
II.治疗方法
提供了一种将治疗剂经皮递送至对象的方法。在一些实施方案中，该方法包括使用本文所述的递送***治疗一种或多种中枢神经***(CNS)病症。CNS病症的实例包括但不限于：痴呆(例如，阿尔茨海默病，帕金森病，皮克病，额颞痴呆，血管性痴呆，正常压力脑积水，亨廷顿氏病(HD)和轻度认知障碍(MCI))，神经相关病症，痴呆相关病症，例如癫痫，癫痫症，急性疼痛，慢性疼痛，慢性神经性疼痛，它们可以使用本文所述的***和方法进行治疗。癫痫病症包括复杂的部分，简单的部分，部分伴有继发性泛发，全身性-包括缺乏，大发作(强直阵挛)，强直，失张力，肌阵挛，新生儿和婴儿痉挛。其他特异性癫痫综合征是青少年肌阵挛性癫痫，Lennox-Gastaut综合症，颞叶内侧癫痫，夜间额叶癫痫，伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫。本文所述的***和方法还可用于治疗和预防由病症引起的疼痛，所述病症包括脑血管疾病，运动神经元疾病(如肌萎缩侧索硬化症(ALS)，脊柱运动性萎缩症，泰伊-萨克斯二氏病，散道夫病(Sandoff disease)，家族性痉挛性截瘫)，神经退行性疾病(如家族性阿尔茨海默氏症，朊病毒相关疾病，小脑性共济失调，弗里德里希共济失调，SCA，威尔逊氏病，色素性视网膜炎(RP)，ALS，肾上腺脑白质营养不良，门克丝疾病(Menke's Sx)，伴有皮层下梗死的脑常染色体显性遗传性动脉病(CADASIL)；脊髓性肌萎缩，家族性肌萎缩侧索硬化，肌营养不良症，恰克-马利-杜斯氏病，神经纤维瘤病，VHL病(von-Hippel Lindau)，脆弱X，痉挛性瘫痪，精神疾病(例如，恐慌综合症，一般焦虑症，所有类型的恐怖综合症，躁狂症，躁狂抑郁症，轻躁狂，单相抑郁症，抑郁症，应激障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，躯体形式障碍，人格障碍，精神病和精神***症)和药物依赖(如酒精，精神***(如***(crack)，***，速度，迈斯(meth))，阿片类药物和尼古丁)，结节性硬化症和沃登堡综合征)，中风(如血栓形成，栓塞，血栓栓塞，血瘀，静脉曲张和静脉)，运动障碍(如，帕金森病(PD)，肌张力障碍，良性特发性震颤，迟发性肌张力障碍，迟发性运动障碍和妥瑞氏综合征)，共济失调综合征，交感神经***疾病(如直立性低血压(Shy Drager)，橄榄体脑桥小脑变性(Olivopontoicerebellar degeneration)，纹状体黑质变性，帕金森病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，格林-巴利病(Gullian Barre)，灼性神经痛，I型和II型复杂区域性疼痛综合征，糖尿病神经病变和酒精性神经病变)，颅神经疾病(例如，三叉神经病，三叉神经痛，梅尼尔综合征，舌下神经痛，吞咽困难，发音困难和颅神经麻痹)，脊髓损伤，创伤性脑和脊髓损伤，放射性脑损伤，多发性硬化，胰腺炎后综合征，朊病毒病，髓炎，脊神经根炎，神经病变(例如，格林-巴利病(Guillian-Barre)，与蛋白血紊乱(dysproteinemias)相关的糖尿病，转甲状腺素蛋白诱导的神经病变，与HIV相关的神经病变，与莱姆病相关的神经病变，与带状疱疹相关的神经病变，腕管综合征，t骨隧道综合征，淀粉样蛋白诱导的神经病变，麻风神经病，贝尔麻痹，压迫性神经病，结节病引起的神经病，颅神经炎，重金属诱发的神经病，过渡金属诱发的神经病，药物诱发的神经病变)，轴索性脑损伤，脑病和慢性疲劳综合症。本文所述的***和方法还可用于治疗多发性硬化，特别是复发缓解型多发性硬化，以及预防多发性硬化和/或复发缓解型多发性硬化中的复发。可以用本文描述的***和方法治疗所有上述病症。
本文所用的术语“治疗”、“疗法”、“治疗性”等包括针对病理状况的任何医学干预过程，并且不仅包括疾病的永久性治愈，还包括预防疾病，控制或甚至采取措施减轻疾病或疾病的症状。例如，关于治疗诸如阿尔茨海默氏病的病症的方法，该实施方案通常包括相对于未接受活性剂的对象，在对象中给予活性剂以降低医学病症的症状的频率或延迟其发作。这可以包括以改善或稳定对象状况(例如，精神问题的消退)的方式逆转，减少或阻止病症的症状、临床体征和潜在病理学。
在一个实施方案中，治疗实施方案通过使对象的组织(例如皮肤组织)与本文所述的透皮递送***接触来实施。
在另一个实施方案中，治疗实施方案通过将活性剂经皮给予对象，例如患有中枢神经***疾病如阿尔茨海默病和/或痴呆的患者来实施。术语“给予”是指用作补救剂，例如通过以例如透皮接受活性剂的方式放置活性剂，并有效地实现其预期目的。
给予治疗剂作为疾病或病症的有效治疗方案的“对象”或“患者”优选是人，但可以是任何动物，包括在试验或筛选或活性实验的背景下的实验动物。因此，如本领域普通技术人员容易理解的，本文所述的方法和***特别适合给予任何动物，特别是哺乳动物，并且包括但不限于人，家畜，例如猫科动物或犬科动物，农场动物，例如但不限于牛，马，山羊，绵羊和猪科目，野生动物(无论是在野外还是在动物园中)，研究动物，如小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊，猪，狗，猫等，禽类，如鸡，火鸡，鸣禽等，例如用于兽医医学用途。
可以使用本领域已知的方法监测***对对象的治疗。参见，例如，Forchetti等，“治疗患有中度至重度阿尔茨海默病的患者：近期药理学研究的意义(Treating Patientswith Moderate to Severe Alzheimer’s Disease:Implications of RecentPharmacologic Studies)”，Prim Care Companion J Clin Psychiatry,7(4):155–161,2005(PMID:16163398)。使用该***治疗的功效优选通过以定量方式检查对象的症状来评估，例如通过注意不良症状、行为或发作的频率降低，或症状持续恶化的时间增加。在成功治疗中，对象的状态将得到改善(即，复发的频率将降低，或持续进展的时间将增加)。
基于本文所述的示例性组合物和透皮递送***(也称为透皮装置)，提供了用活性剂治疗合适病症的方法。在一些实施方案中，本文提供了包含活性剂的装置，用于治疗，延迟进展，延迟发作，减缓进展，预防，提供缓解，以及改善认知障碍或疾病以及多发性硬化的症状。在一些实施方案中，提供包含活性剂的装置用于维持心理功能，包括但不限于维持思维，记忆，说话技巧以及管理或调节认知障碍或疾病的一种或多种行为症状中的至少一种。在一些实施方案中，认知障碍是阿尔茨海默氏病。在具体的实施方案中，认知障碍是阿尔茨海默氏型痴呆。在一些实施方案中，提供包含美金刚的装置用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默病等。在其他实施方案中，提供包含芬戈莫德的装置用于治疗多发性硬化，预防和/或减少多发性硬化复发的频率，特别是复发缓解型多发性硬化症。
在一个实施方案中，所述方法涉及通过使对象的组织与一种或多种透皮递送***接触来治疗有需要的对象的CNS病症或自身免疫病症。术语“透皮”和“局部”在本文中以最广泛的含义使用，是指将活性剂(例如美金刚或多奈哌齐或芬戈莫德)施用于动物(包括人)的皮肤表面或粘膜，使得药物通过体表，例如皮肤，进入个体的血流。术语“透皮”旨在包括经粘膜给药，即将药物施用于个体的粘膜(例如、舌下、颊、***、直肠)表面，使得药剂穿过粘膜组织进入个体的血流。
术语“局部递送***”、“透皮递送***”和“TDS”可互换使用，是指通过皮肤组织递送药物的途径。
本文使用的术语“皮肤”组织定义为包括由角质层或透明层(stratum lucidum)和/或其他粘膜覆盖的组织。该术语还包括粘膜组织，包括具有粘膜内衬的体腔的内表面，例如颊、鼻、直肠、***等。术语“皮肤”应解释为包括“粘膜组织”，反之亦然。
如本文所用，术语“***”定义为含有活性剂或其组合物的制品、设备或装置，用于施用于皮肤、皮肤下的局部组织、循环***或其他部位或通过皮肤渗透部位靶向人体。
在一些情况下，透皮装置被配置为包含活性剂的单层组合物。“单层”是指透皮递送装置仅包括单层含活性剂的基质，并且不包括用于压敏粘合剂、透皮活性剂层等的单独的不同层。可以理解的是单层装置可以包括一个或多个不包括活性剂的附加层。在一些实施方案中，透皮递送装置包括至少背衬和含活性剂的层。该组合物可进一步包括剥离衬垫。
在一个实施方案中，递送***是多层的。如本文所用，术语“多层”是指透皮递送装置包括至少两个或更多个包含活性剂的层。作为代表性实例，多层装置可包含两个或更多个含药粘合剂的层。这些层可以通过膜与其他层分开。以这种方式，一个活性剂层可以提供活性物质的立即释放，而另一个层可以提供从储库中控制释放活性物质。在实施方案中，多层装置可任选地包含剥离衬垫层和背衬。来自各层的药物释放速率取决于膜渗透性和药物分子的扩散。图1A中提供了多层贴剂的一个非限制性示例。
在一些实施方案中，透皮递送***包含一个或多个药物储库。术语“药物储库”是指用于保留和释放用于透皮递送的药物的组合物，该组合物通过组合药物和基质材料产生。药物储库可以是药物储库组合物，固体药物储库层，固体药物储库粘合剂层或液体药物储库层。在一些实施方案中，药物储库可以是多层膜透皮药物递送医疗装置中的药物储库固体层。当与粘合剂组合时，药物储库也可以是固体药物储库粘合剂层，其可以用于例如整体透皮药物递送医疗装置中。除非另有说明，药物储库还可包含渗透增强剂，增塑剂和任何其它合适的添加剂。
在一个实施方案中，药物储库包含(a)美金刚化合物，(b)碱性盐，(c)一种或多种聚合物，(d)载体，(e)溶解剂，任选地与渗透增强剂和其他试剂如胶凝剂，润肤剂，表面活性剂，保湿剂，粘度增强剂，乳化剂等一起，如下所列。药物储库还可含有一种或多种(f)崩解剂。在实施方案中，一种或多种聚合物中的至少一种是丙烯酸酯共聚物。
在一些实施方案中，药物储库包含美金刚化合物或其衍生物作为活性成分。美金刚(NAMENDA)是属于金刚烷类活性剂的化合物。在一些实施方案中，该化合物包括式I中所示的结构。在另一个实施方案中，美金刚化合物也称为3,5-二甲基金刚烷-1-胺；1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；1,3-二甲基-5-金刚烷胺；3,5-二甲基-1-金刚烷胺；3,5-二甲基-1-氨基金刚烷；和3,5-二甲基三环(3.3.1.1(3,7))癸-1-胺。
本文所用的术语“化合物”是指本文公开的通式所涵盖的化合物，那些通式的任何亚类，以及通式和子通式中的任何特定化合物。具体说，本文所用的“美金刚”是指3,5-二甲基金刚烷-1-胺的盐酸盐。
在一个实施方案中，根据本发明的透皮递送***包含游离碱形式的美金刚，例如其作为游离碱的经验通式C12H21N(pKa为约10.7)的化合物。术语“游离碱”是指胺的共轭碱(去质子化)形式，与其共轭酸(质子化)形式相反。胺可以是伯胺(例如，RNH2，其中R是烷基)，仲胺(例如，R1R2NH，其中R1和R2各自独立地是相同或不同的烷基)或叔胺(例如，R1R2R3N，其中R1，R2和R3各自独立地是相同或不同的烷基)。
在某些实施方案中，胺盐通过分解反应原位转化为碱形式。如本文所用，术语“原位”是指在***或装置的环境(包括周围环境，例如与装置接触的生物材料)中存在或发生的过程，事件，对象或组分。作为实例，原位反应可以指装置中存在的各种组分的反应(例如，美金刚盐和碳酸氢盐)，包括由人类皮肤组织提供的组分(例如水，这允许组分通过溶解美金刚盐和碳酸氢盐以含水形式反应)。该术语与非原生境形成对比，非原生境指环境之外。
在一个实施方案中，分解反应包括美金刚盐与碱性盐的反应。如本文所用的“碱性盐”是指当其溶解在水中时产生pH大于7.0的溶液的盐。在一些实施方案中，碱性盐是弱酸的无机盐，例如选自乙酸钠、硼酸钠、偏硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、柠檬酸钾、乙酸钾和磷酸钾。在特定的实施方案中，碱性盐是来自弱酸的共轭碱水解形成碱性溶液的盐。例如，对于碳酸钠(Na2CO3)，来自碳酸(弱酸)的碳酸盐(共轭碱)在水或其他极性介质中水解形成碱性溶液。这种碱性盐的代表性实例包括：Li+、Na+、K+、Rb+、Mg2+、Ca2 +、Sr2+或Ba2+的盐，优选Na+、K+、Mg2+、Ca2+的盐，其中共轭碱是例如硫酸根(SO4 -)、硝酸根(NO3 -)、磷酸二氢根(H2PO4 -)、乙酸根(CH3COO-)、草酸根、柠檬酸根、酒石酸根、碳酸氢根(HCO3 -)、碳酸根(CO3 2-)、磷酸根(PO4 3-)、磷酸氢根(HPO4 2-)和硫化氢根(HS-)。
具体说，盐选自：Na+、K+、Mg2+或Ca2+的乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐，碳酸氢盐或硫化氢盐，例如Na+HCO3 -、K+HCO3 -、Mg2+(HCO3 -)2或Na+CH3COO-等。
纯粹作为代表性实例，其中盐是碳酸氢盐，它以下列方式与美金刚HCl盐原位反应，释放水、CO2和游离胺：
Mex(HCO3)x+x*(R-NH3 +Cl-)→MexClx+xH2O+xCO2+xR-NH2，其中Me是金属(例如Li+、Na+、K+、Rb+、Mg2+、Ca2+、Sr2+或Ba2+)，x是金属的化合价(例如，1至3)，R是美金刚的金刚烷环，-NH2是美金刚的胺基。
在一个实施方案中，反应在极性介质中进行。在另一个实施方案中，反应在两亲性介质中进行。
在另一个实施方案中，可以使用其他本领域已知技术产生游离碱。例如，在一个实施方案中，使用离子交换剂从盐产生游离碱。优选的阴离子交换树脂是含有碱性(阳离子)基团，如季铵基、叔锍基、季鏻基或烷基吡啶鎓基的市售树脂。特别优选的阴离子交换树脂是含有季胺的那些，例如REXYNTM 201(费舍尔科学公司(Fisher Scientific Co.)),AMBERLITETM IR A-400,(MCW公司(Mallinckrodt Chemical Works)),IONACTM A-540(Matheson,Coleman和Bell),DOWEXTM I和21K(陶氏化学品公司(Dow Chemical Co.))以及DUOLITETM A-101D和ES-109(DS化学品公司(Diamond Shamrock Chemical Co.))。
在另一个实施方案中，本文描述的装置包含活性剂的衍生物。本文所用的术语“衍生物”包括活性剂的盐，酰胺，酯，烯醇醚，烯醇酯，缩醛，缩酮，原酸酯，半缩醛，半缩酮，酸，碱，溶剂化物，水合物或前药。本领域技术人员可以使用用于这种衍生化的已知方法容易地制备这些衍生物。在某些实施方案中，衍生物可以施用于动物或人，而没有实质的毒性作用，并且是药学活性的或是前药。代表性的美金刚衍生物类型描述于美国专利3,391,142；4,122,193；4,273,774；和5,061,703；美国专利公开2004-0087658；2005-0113458；2006-0205822；2009-0081259；2009-0124659；和2010-0227852；欧洲专利公开EP2260839A2；EP1682109B1；和国际专利公开WO2005079779。例如，在Cacciatore等人,Cent Nerv SystAgents Med Chem.,2016(PMID:27356627)中描述了含有N-乙酰基-Cys-OH和N-乙酰基-Cys(烯丙基)-OH的抗氧化美金刚衍生物。
在另一个实施方案中，所述装置包含活性剂的盐。术语“盐”包括衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐，并且包括，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊烷丙酸盐，乙醇酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，L-苹果酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，1,2-乙二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐，葡庚糖酸盐，4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，十二烷基硫酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，粘康酸盐，丁酸盐，苯乙酸盐，苯基丁酸盐或丙戊酸盐。在一些实施方案中，化合物的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，化合物的盐通过使化合物与无机酸反应形成，其中无机酸例如是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸或偏磷酸。在一些实施方案中，化合物的盐通过使化合物与有机酸反应而形成。在一些实施方案中，化合物的盐通过使化合物与有机酸反应形成，其中有机酸例如是乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，L-苹果酸，马来酸，草酸，富马酸，三氟乙酸，酒石酸，L-酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯乙酸乙酸，苯基丁酸或丙戊酸。
在一些实施方案中，本文描述的是具有式(I)结构的化合物的盐酸盐。在一个具体实施方案中，美金刚盐包括美金刚盐酸盐。
在另一个实施方案中，装置包含活性剂的溶剂加成形式，例如溶剂化物和醇化物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可以在结晶过程中用可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂是水时形成水合物；当溶剂是醇时形成醇化物。可以使用常规技术方便地制备或形成本文所述化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，溶剂化物包含美金刚化合物与一种或多种溶剂(例如水或醇)分子的复合物，或每分子美金刚化合物1至约100，或1至约10，或1至约2,3或4个溶剂分子。在其他实施方案中，本文提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。
在另一个实施方案中，所述装置包含活性剂的酰胺或酯。术语“酰胺”是指--N(R1)--C(═O)--或--C(═O)--N(R1)--，其中R1在本文中定义为包括氢以及其他基团。术语“取代的酰胺”是指R1不是氢的情况，而术语“未取代的酰胺”是指R1是氢的情况。在一个实施方案中，酰胺基团是未取代的或通过氮原子被烷基(C1-C8)基团、芳基(C1-C8)基团、苯基、碳环(C3-C8)基团、杂环(C3-C8)基团、酰基、烷基(C1-C8)卤化物或烯基(C1-C8)基团取代。术语“酯”是指衍生自酸(有机或无机)的化合物，其中至少一个羟基被烷氧基取代。代表性类型的“酯”包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。
在另一个实施方案中，所述装置包含活性剂的异构体。术语“异构体”包括具有相同通式但在分子中具有不同原子排列的化合物。在一些实施方案中，美金刚化合物的异构体是式I化合物的“互变异构体”或“立体异构体”。立体异构体包括对映体和非对映体。术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环-NH-部分和环═N–部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑，咪唑，苯并咪唑，***和四唑。优选地，式I化合物的互变异构体和立体异构体具有与母体美金刚化合物相似或相同的生物学性质，例如关于NMDA受体拮抗。
在一些实施方案中，所述装置包含活性剂的前药。术语“前药”是指在给予对象时能够直接或间接提供实施方案的化合物或其活性代谢物或残余物的实施方案化合物的任何衍生物。特别有利的衍生物和前药是当将这些化合物给予对象时(例如，通过使透皮施用的化合物更容易被吸收到皮肤组织中)增强其递送的实施方案的化合物的生物利用度或提高相对于母体物质的母体化合物到生物隔室(例如，脑)的递送的那些衍生物和前药。前药包括本发明化合物的酰胺和酯形式。酯形式的前药的实例包括甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯衍生物。前药的一般概述参见Higuchi等人,《作为新型递送***的前药》(Pro drugs as Novel Delivery Systems),美国化学学会研讨会系列第14卷和Edward B.Roche编撰,《药物设计中的生物可逆性载体》(Bioreversible Carriers inDrug Design),美国药学协会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press),1987,两者都通过引用并入本文。
在一些实施方案中，所述装置包含活性剂的混合物。术语“混合物”是指两种或更多种物质混合在一起而不会发生它们将失去其各自性质的反应。在一些实施方案中，混合物可含有约2,3,4,5或更多种上述美金刚化合物。
在一个实施方案中，活性成分是微粉化形式。术语“微粉化”是指直径为几微米的极细颗粒。用于微粉化化合物的方法是本领域已知的，例如WO2011/070361中公开的喷射研磨粉碎技术。在一个实施方案中，活性成分是美金刚盐酸盐，微粉化的美金刚盐酸盐的平均粒度小于约20μm，尤其小于约5μm，特别小于约1μm，例如约0.5μm或甚至约0.1μm。
在一些实施方案中，活性成分是碳酸氢盐。代表性的碳酸氢盐包括例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铵或其混合物。优选地，碳酸氢盐是碳酸氢钠。
在一个实施方案中，活性成分是铵离子形式。尽管离子形式更易溶于水(和血液)，但其通过膜的速度稍慢。游离碱形式的美金刚、多奈哌齐和芬戈莫德(游离胺)是亲脂性的并且比盐形式的药物(亲水性)更容易通过皮肤细胞被吸收和更快地穿透真皮屏障。在本文所述的装置和***中，通过将组分例如碳酸氢盐和美金刚HCl一起或彼此非常接近地提供，将盐形式的药物转化成游离碱形式。任选地，可包括亲脂性溶剂以溶解药物更疏水的游离碱形式。原位合成方法的其它组分，例如用于进行含水反应的极性或两亲性介质，可以包含在组合物中或在外部提供。
在某些实施方案中，活性化合物和碳酸氢盐，任选地与任何其他成分或辅助试剂一起，可以一起共微粉化成制剂。共微粉化成分的方法是本领域已知的。参见，例如，美国专利5,424,077，其公开了通过空气喷射研磨法使山梨糖醇、甘油和碳酸氢钾共微粉化(0.05-0.5μm粒度范围)的方法。
在前述的实施方案中，药物储库可以另外包含载体。如本文所用，术语“载体”包括乳液，悬浮液，凝胶，溶胶，胶体和固体，设计用于递送上述药物。
在一些实施方案中，载体和/或赋形剂包括但不限于醇，特别是多羟基醇，例如丙二醇，聚乙二醇，甘油，以及植物油和矿物油。载体和/或赋形剂可以各种浓度和组合加入，以形成溶液，悬浮液，水包油乳液或油包水乳液。在某些实施方案中，载体和/或赋形剂是选自C3-C4二醇，C3-C6三醇及其混合物的极性溶剂材料，和/或选自脂肪醇酯，脂肪酸酯的极性脂质材料。也可以使用极性溶剂材料和脂质材料的混合物，例如，溶剂材料与脂质材料的重量比为约60:40至约99:1。其他合适的载体参见美国专利号5,026,556。
在一个实施方案中，载体是包含两种或更多种醇的组合物。在该实施方案中，载体可包含例如辛基十二烷醇和甘油的混合物，其中辛基十二烷醇与甘油的重量比为约2:1至1:2，约3:2至2:3，约10:7至7:10，例如约1:1。整篇说明书中，除非上下文需要另外说明，术语“包括”、“包含”和“含有”应理解为指示包括所述步骤或元素或者步骤或元素组而不排除任何其他步骤或元素或者步骤或元素组。因此，当载体包含辛基十二烷醇和甘油时，该组合物可包括其他元素，例如缓冲剂，表面活性剂，润肤剂等。在一个实施方案中，载体是亲水性溶剂。在一个实施方案中，亲水性溶剂是甘油。在一个实施方案中，亲水性溶剂在药物储库中以1-30重量％，2-30重量％，2-20重量％，5-25重量％，5-20重量％，5-15重量％，7-15重量％，7-12重量％和8-12重量％的量存在。
在另一个实施方案中，载体基本上由两种或更多种醇组成。在另一个实施方案中，载体由两种醇组成。“由……组成”指包括但限于词组“由……组成”中所列举的内容。因此，短语“由......组成”表示所列元素是必需的或强制的。“基本由……组成”指包括在该词组中所列举的任何元素，但其他元素限于不干扰或有助于本文就所列举元素所述活性或作用的那些元素。因此，词组“基本由……组成”指所列举元素是必需的或强制的，但是其他元素是可选的，并且可以出现或可以不出现，取决于它们是否影响所列举元素的活性或作用。
在某些实施方式中，载体可以是缓冲的。在一个实施方案中，载体用碱性缓冲液缓冲，例如铵缓冲液。在另一个实施方案中，载体用酸性缓冲液缓冲，例如乙醇酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，乙酸盐等。在另一个实施方案中，缓冲的载体含有两性离子缓冲液，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸、TRIS、MES、ADA、ACES、PIPES、MOPSO、氯化胆碱、MOPS、BES、TES、HEPES、DIPSO、MOBS、TAPSO、乙酰胺基甘氨酸、TEA、POPSO、HEPPSO、EPS、HEPPS、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、TRIZMA、甘氨酰胺、甘氨酰甘氨酸、HEPBS、N,N-二(2-羟基乙基)甘氨酸(Bicine)、TAPS、AMPB、CHES、AMP、AMPSO、CAPSO、CAPS和CABS。配制缓冲组合物的方法，例如，通过使用适当校准的pH探针，是本领域已知的。
在某些实施方案中，药物储库和/或接触粘合剂可任选地还含有一种或多种表面活性剂。合适的另外的表面活性剂的实例包括，例如，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂，两性离子表面活性剂，非离子表面活性剂，以及它们的组合。合适的表面活性剂的具体实例是本领域已知的，包括适合掺入递送装置中的那些。药物储库和/或接触粘合剂可合适地包含用量为该层或装置的约0.01重量％至约2重量％的一种或多种表面活性剂。当使用一种或多种表面活性剂时，存在的量将根据所选的特定表面活性剂、特定的给药方式(例如皮肤或粘膜)和所需的效果而变化。
药物储库和/或接触粘合剂还可以进一步含有一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括但不限于天然脂肪酸，酯和醇及其衍生物，以及它们的组合。合适的乳化剂的其他实例包括非离子表面活性剂如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，阴离子表面活性剂如DEA磷酸盐，阳离子表面活性剂如山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐等。一种或多种乳化剂可以以约0.01重量％至约2重量％的量包含在层或装置中。
药物储库和/或接触粘合剂可包括一种或多种增加粘度的试剂，其用量优选不刺激皮肤并增加保留时间。合适的试剂包括但不限于甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，角叉菜胶，卡波姆和/或其组合。在一些实施方案中，该试剂以约0.1％至约10％重量的量包括在层或装置中。
装置或***还可包含其他成分，例如可接受的表面活性剂，共溶剂，粘合剂，调节pH和渗透压的试剂。
装置或***可以以其本领域确定的方式和它们本领域确定的水平另外包括药物组合物中常规使用的辅助组分。例如，组合物可以含有用于联合治疗的其他相容的药物活性物质，例如多奈哌齐美金刚，卡巴拉汀加兰他敏艾考哌齐，吡啶斯的明，依酚氯铵(edrophonium)，新斯的明，毒扁豆碱(physostigmine)，石杉碱甲，毒扁豆酚碱(phenserine)，他克林，包括选自以下的L型钙通道阻滞剂：氨氯地平，非洛地平，伊拉地平，拉西地平，乐卡地平，尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，或(+)异丙基2-甲氧基乙基4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯，或它们的组合。参见美国专利公开2009/0156639。
在一些实施方案中，至少药物储库和/或接触粘合剂的一种或多种成分是药用级的，例如配制成具有临床测试和/或医学用途所预期的纯度和稠度。
在一个具体实施方案中，一种治疗CNS病症的方法，包括给予有需要的对象透皮递送***，所述透皮递送***包含粘合剂基质，所述粘合剂基质包含：(i)通过多奈哌齐盐或美金刚盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱或美金刚碱；(ii)载体，和(iii)丙烯酸酯聚合物。在一个具体实施方案中，载体是甘油。在一些实施方案中，盐是卤化物盐(例如盐酸盐，溴化物，碘化物)，尤其是活性剂的盐酸盐。在一些实施方案中，碱性盐是碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，尤其是Na+或K+。在一些实施方案中，载体是二醇，例如选自甘油、丙二醇和液体聚乙二醇的二醇。在一些实施方案中，溶解剂是高级醇，例如C10-30醇，如单价饱和或不饱和脂族醇，其中烃基部分是直链或支链的。在一些实施方案中，高级醇具有至少40℃的熔点。本文使用的C10-30高级醇包括例如月桂醇，肉豆蔻醇，棕榈醇，硬脂醇，山嵛醇，十六烷醇，油醇，异硬脂醇，己基二十二烷醇，辛基十二烷醇，十六十八醇，2-癸基十四烷醇，胆固醇，谷甾醇，植物甾醇，羊毛甾醇，羊毛脂醇，氢化羊毛脂醇等。在一些实施方案中，高级醇选自月桂醇，异硬脂醇，辛基十二烷醇和油醇。崩解剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)，包括其交联衍生物，例如聚乙烯基聚吡咯烷酮。丙烯酸酯聚合物可以是选自含羟基的聚丙烯酸酯的丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物。在一个实施方案中，丙烯酸酯共聚物由乙酸乙烯酯，丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸羟乙酯和丙烯酸缩水甘油酯的单体组合物制成(2287)。还可以包括其他组分，例如增塑剂，渗透增强剂，表面活性剂等，并且在一些实施方案中，这些组分包括柠檬酸三乙酯，甘油，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，α-羟基酸增强剂(例如，乳酸或乙醇酸的酯，即乳酸月桂酯)。
在一些实施方案中，药物储库包含相对于整个储库的重量至少约0.1％，包括至少0.5％，至少1％，至少2％，至少5％，至少10％，至少15％，至少至少16％，至少17％，至少18％，至少19％，至少20％，至少21％，至少22％，至少23％，至少24％，至少25％，至少25％至少26％，至少27％，至少28％，至少29％，至少30％，至少31％，至少32％，至少33％，至少34％，至少35％，至少35％，至少36％，至少37％，至少38％，至少39％，至少40％或更多重量百分比的活性剂，其中所有值均相对于整个药物储库的重量计。在一些实施方案中，药物储库中活性剂的重量百分比为整个储库重量的约10-50重量％，10-30重量％，15-30重量％或15-25重量％。
在一些实施方案中，药物储库包含碱性盐，例如碳酸氢盐，相对于整个储库的重量，用量为至少约0.1重量％，包括至少0.5％，至少1％，至少2％，至少3％，至少4％，至少5％，至少6％，至少7％，至少8％，至少9％，至少10％，至少11％，至少12％，至少13％，至少14％，至少15％，至少16％，至少17％，至少18％，至少19％，至少20％，至少25％或者更高的重量百分比，其中所有值均相对于整个储库的重量计。在一些实施方案中，药物储库中碱金属盐的重量百分比为约0.1-20重量％，0.1-15重量％，0.1-12重量％，0.5-15重量％，0.5-12重量％，0.5-5，重量％，1-5重量％或6％-12重量％，基于整个储库的重量计。
在一些实施方案中，药物储库包含载体，例如二醇，例如甘油，相对于整个储库的重量，用量为至少约0.1重量％，包括至少0.5％，至少1％，至少2％，至少3％，至少4％，至少5％，至少6％，至少7％，至少8％，至少9％，至少10％，至少10％至少11％，至少12％，至少13％，至少14％，至少15％，至少16％，至少17％，至少18％，至少19％，至少20％，至少25％或更高的重量百分比，其中所有值均相对于整个储库的重量计。在一些实施方案中，药物储库中载体的重量百分比为整个储库重量的约5％-15％。
在实施方案中，药物储库包含溶解剂，例如高级醇，例如辛基十二烷醇，相对于整个储库的重量，用量为至少约0.1重量％，包括至少0.5％，至少1％，至少2％，至少3％，至少4％，至少5％，至少6％，至少7％，至少8％，至少9％，至少10％，至少10％至少11％，至少12％，至少13％，至少14％，至少15％，至少16％，至少17％，至少18％，至少19％，至少20％，至少25％或更高的重量百分比，其中所有值均相对于整个储库的重量计。在一些实施方案中，药物储库包含溶解剂，用量为整个储库重量的约5％-15％，特别是约8％-12％。在另一个实施方案中，药物储库中溶解剂的重量百分比为整个储库重量的约2％-10％，特别是约7％-8％。
在一些实施方案中，药物储库中崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)，包括其交联衍生物)的量相对于整个储库的重量为至少约1重量％，包括至少约4％，例如，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，约17％，约18％，约19％，约20％，约25％，约26％，约27％，约28％，约29％，约30％或更多重量百分比，其中所有值均相对于整个储库的重量计。在一些实施方案中，药物储库中崩解剂的重量百分比为整个储库重量的约10％-20％，特别是约12％-18％。
在一些实施方案中，药物储库包含丙烯酸酯聚合物，例如选自含羟基的聚丙烯酸酯的丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物，包括其交联衍生物，相对于整个储库的重量，用量至少约5％重量，包括至少约8％，约10％，约12％，约14％，约16％，约18％，约20％，约21％，约22％，约23％，约24％约25％，约26％，约27％，约28％，约29％，约30％，约31％，约32％，约33％，约34％，约35％，约36％，约37％，约38％，约39％，约40％，约45％，约50％或更高百分比，其中所有值均相对于整个储库的重量计。在一些实施方案中，药物储库中丙烯酸酯聚合物的重量百分比为整个储库重量的约20％-45％，特别是约30％-40％。
每种任选成分(例如渗透增强剂，胶凝剂，润肤剂，表面活性剂，保湿剂，粘度增强剂，乳化剂)的用量可以各自占整个储库重量的约0.1％至约10％，包括约0.2％，约0.4％，约0.6％，约0.8％，约1.0％，约1.5％，约2.0％，约2.5％，约3.0％，约3.5％，约4.0％，约4.5％，约5.0％，约6.0％，约6.5％，约7.0％，约7.5％，约8.0％，约9.0％，约10％或更高百分比，其中所有值均相对于整个储库的重量计。
包含本文和上文所述的组合物的药物储库预期用于透皮递送***，其中该***另外包含皮肤接触粘合剂。皮肤接触粘合剂层可以由本文列出的任何粘合剂材料制成。在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂包含高级醇和生物相容性聚合物。
在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含C10-30高级醇。在一些实施方案中，高级醇选自：月桂醇，异硬脂醇，辛基十二烷醇和油醇。在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂不包含药物储库中存在的亲水性溶剂。
在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层中高级醇(例如辛基十二烷醇)的量相对于粘合剂层的重量为至少约1重量％，包括至少约4％，例如约5％。％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，约17％，约18％，约19％，约20％或更高重量百分比，其中所有值均相对于粘合剂层的重量计。在一些实施方案中，粘合剂层中高级醇的重量百分比为整个粘合剂层的约5％-15％，特别是约8％-12％。
在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含生物相容性聚合物，即聚异丁烯(PIB)，硅氧烷聚合物，丙烯酸酯共聚物，丁基橡胶，聚丁烯，苯乙烯–异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，它们的混合物或它们的共聚物。具体说，生物相容性聚合物是聚异丁烯。
在一个实施方案中，生物相容性聚合物是基于PIB的基质，包括PIB Oppanol B100(BASF,分子量(MW)＝1,100,000),PIB Oppanol B 12(BASF,MW＝51,000,MW/MN＝3.2)和聚丁烯(PB)Indopol H1900(INEOS低聚物,MW＝4500,MW/MN＝1.8)。PIB基质组分之间的重量比如下：PIB Oppanol B100:PIB Oppanol B 12:Indopol H1900＝10:50:40(参见Brantseva等人,European Polymer Journal,76,228–244,2016)。
在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含约40％，约41％，约42％，约43％，约44％，约45％，约46％，约47％，约48％，约49％，约50％，约51％，约52％，约53％，约54％，约55％，约56％，约57％，约58％，约59％，约60％，约61％，约62％，约63％，约64％，约65％，约66％，约67％，约68％，约69％，约70％，约71％，约72％，约73％，约74％，约75％，约76％，约77％，约78％，约79％，约80％，约81％，约82％，约83％，约84％，约85％，约86％，约87％，约88％，约89％，约90％，约91％，约92％，约93％，约94％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约99.9重量％或更高重量百分比的一种或多种生物相容性聚合物，其中所有值均相对于粘合剂层的重量计。特别地，粘合剂层中聚合物的重量百分比为整个粘合剂层的约50％-90％，特别是约60％-80％。
在一些实施方案中，皮肤接触粘合剂层任选地包含高度分散的二氧化硅，例如疏水性胶体二氧化硅，其可以有效地吸附疏水性药物和其他疏水性成分。通过使用一定百分比的疏水性胶体二氧化硅作为赋形剂(在制剂中约3％至约20％，优选约5％至约10％)，可以在储存期间控制活性成分通过基质的扩散。组合物中使用的分散性二氧化硅的实例包括但不限于用于以名称销售的药物产品的高纯度无定形无水胶体二氧化硅，例如90、130、150、200、300、380、OX50、TT600、MOX80、COK84、R202、R805、R812、812S、R972、和/或R974或任何其他高度分散的二氧化硅，特别是200和/或R972可用作本发明的高度分散的二氧化硅。
在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含相对于整个粘合剂层的重量至少约40重量％的高度分散的二氧化硅，包括相对于粘合剂层的重量至少约1重量％，包括至少约3％，例如约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％或更高重量百分比，其中所有值均相对于整个粘合剂层的重量计。
在一些实施方案中，皮肤接触粘合剂层任选地包含基质改性剂。不希望受理论束缚，据信基质改性剂有助于粘合剂基质的均匀化。亲水部分的吸附是该过程的可能机制。因此，可以使用在某种程度上是水吸附剂的已知基质改性剂。例如，可能的基质改性剂包括胶体二氧化硅，热解二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，可溶性PVP，纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素(HPC)，羟乙基纤维素(HEC))，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，聚丙烯酸盐，或粘土，如高岭土或膨润土。示例性的商业热解二氧化硅产品是Cab-O-Sil(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(Cabot Corporation,Boston,Mass))。也可以使用美国公开专利申请2003/0170308中描述的亲水性混合物，例如PVP和PEG或PVP、PEG的混合物，以及水溶胀性聚合物，例如以商品名EUDRAGIT出售的聚甲基丙烯酸酯基共聚物，特别是L100-55。
在一些实施方案中，基质改性剂单独地包含在接触粘合剂层中，相对于于粘合剂基质的重量，用量为约1-40％，约10-30％，约15-25％，约5-7％，约7-20％或约7-25％(包括子范围)，包括至少约3％，例如约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，约17％，约18％，约19％，约20％或更高重量百分比，其中所有值均相对于整个粘合剂层的重量计。在一些实施方案中，基质改性剂不包括乙基纤维素。
在一些实施方案中，可以使用本领域已知技术将疏水性药物(例如美金刚)和其他疏水性成分吸附到二氧化硅颗粒的疏水表面上。在这样的实施方案中，疏水性胶体二氧化硅具有大的药物沉积比表面积，并且对疏水性药物表现出强吸附性。
在一个实施方案中，制造的皮肤接触粘合剂层不包括用于全身递送的药物活性剂。然而，当制成透皮递送***并且储存一段时间和/或在使用期间，皮肤接触粘合剂层可含有药物活性剂，因为活性剂可从药物储库粘合剂基质扩散到皮肤接触粘合剂层中。
皮肤接触粘合剂层和药物储库粘合剂基质中的任一个或两者中的渗透增强剂可选自本领域已知的各种这样的化合物。在一些实施方案中，用于粘合剂基质的渗透增强剂包括但不限于：月桂酸甲酯，丙二醇单月桂酸酯，甘油单月桂酸酯，甘油单油酸酯，乳酸月桂酯，肉豆蔻基乳酸酯和十二烷基乙酸酯。另外的渗透增强剂描述于美国专利8,874,879中，其通过引用并入本文。应理解，本文的组合物可包含一种或多种或至少一种渗透增强剂。在一些实施方案中，渗透增强剂的含量相对于粘合剂基质的重量为约1-10％，约2-5％，约2-10％。
皮肤接触粘合剂层和药物储库粘合剂基质中的任一个或两者可以进一步包括其他常规添加剂，例如粘合剂，抗氧化剂，交联剂或固化剂，pH调节剂，颜料，染料，折射颗粒，导电物质，抗微生物剂，遮光剂，胶凝剂，粘度调节剂或增稠剂，稳定剂以及本领域已知的其他添加剂。在需要减少或消除粘附的那些实施方案中，也可以使用常规的防粘剂。还可以加入其它试剂，例如抗微生物剂，以防止贮存时的腐败，即抑制微生物如酵母和霉菌的生长。合适的抗微生物剂通常选自：对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯(即对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)，苯甲酸钠，山梨酸，咪唑脲及其组合。选择这些添加剂及其量，使得它们不会显著干扰粘合剂和/或活性剂的所需化学和物理性质。
皮肤接触粘合剂层和药物储库粘合剂基质中的任一个或两者还可以含有减轻刺激的添加剂，以最小化或消除由药物、增强剂或组合物的其它组分引起的皮肤刺激和/或皮肤损伤的可能性。合适的减轻刺激的添加剂包括例如：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别是苯基醇，如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸和水杨酸盐/酯；抗坏血酸和抗坏血酸盐/酯；离子载体，例如莫能菌素；两亲胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺式尿酸；辣椒素；氯喹；和皮质类固醇。
在该方法中，提供了透皮递送***，其包含治疗剂和包含治疗剂的储库。治疗剂(i)在口服递送大于约48小时时在血液中具有半衰期，并且(ii)用于治疗慢性病症。在将透皮递送***施用于对象的皮肤后，发生治疗剂的透皮递送，以提供在稳态下与口服给予治疗剂生物等效的药剂(或代谢物)的全身血液浓度。如下所述，通过以下方法建立生物等效性：(a)自透皮递送***和通过口服递送给予的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70和1.43之间或在0.80和1.25之间，或(b)自透皮递送***和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70和1.43之间或在0.80和1.25之间。
在一些实施方案中，通过以下方法建立生物等效性：(a)自透皮递送***和通过口服递送给予的治疗剂的C最大和AUC的90％置信区间在约0.60和1.30之间，在约0.7和1.43之间或在0.8和1.25之间，或(b)自透皮递送***和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.60和1.30之间，在约0.7和1.43之间或在0.8和1.25之间。在一些实施方案中，建立生物等效性的90％置信率为约0.60至1.25，约0.6至1.0，约0.70至1.30，约0.70至1.25，约0.70至1.0，约0.80至1.30之间，约0.80至1.25，约0.80至1.0，约0.90至1.30，约0.90至1.25，约0.90至1.0，约1.0至1.30，约1.0至1.25。
半衰期大于约48小时的治疗剂容易由来自各种参考书和出版物的技术人员鉴定(参见，例如，Schulz等，Critical Care，16：R1362012)。实例包括卡马西平，阿尼芬净，两性霉素，氯硝西泮，氯氮平，地高辛，乙琥胺，马普替林，甲苯比妥(mephobarbital)，去甲替林，奥氮平，***，西罗莫司，唑尼沙胺，美金刚，多奈哌齐，芬戈莫德等。
在一个实施方案中，治疗剂是水溶性差的药剂或微水溶性药剂。术语“微水溶性”应理解为包括药典中描述的药物水溶性的术语，例如“低溶解度”，“微溶”，“极微溶”至“几乎不溶”。举例来说，美金刚的游离碱具有0.9mg/mL的水溶解度。多奈哌齐的游离碱的水溶解度为2.9mg/L。两者都被认为是水溶性差的。两者都被认为是水溶性差的。
该方法基于以下发现：可以设计具有长血液消除半衰期的药物透皮递送***，以提供与大约相同剂量的相同药物的口服给药生物等效的药代动力学(PK)曲线。常规用于评估体内(即给予动物或人对象时)剂型行为的标准药代动力学(PK)参数包括C最大(血浆中药物的峰值浓度)，T最大(达到峰值药物浓度的时间)和AUC(血浆浓度对时间曲线下的面积)。用于确定和评估这些参数的方法是本领域熟知的。本文所述的透皮递送***的理想药代动力学特征包括但不限于：(1)以相同剂量给药，给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时，透皮递送形式的药物的C最大与口服递送或静脉内递送形式的药物的C最大生物等效；和/或(2)以相同剂量给药，给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时，透皮递送形式的药物的AUC与口服递送或静脉内递送形式的药物的AUC优选生物等效；和/或(3)以相同剂量给药，给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时，透皮递送形式的药物的T最大在口服递送或静脉内递送形式的药物的T最大的约80-125％内。优选地，透皮递送***表现出具有上述特征(1)、(2)和/或(3)中的两个或更多个的组合的PK曲线。或者，透皮递送***显示具有特征(1)和/或(2)中的一个或两个的PK曲线。
在药物开发领域中，本领域技术人员将容易了解和理解术语“生物等效性”。各种监管机构都有严格的标准和测试，用于评估两种药品是否具有生物等效性。这些标准和测试通常用于整个制药行业，生物等效性评估被认为是药物开发计划中的标准活动形式，其中一种产品的特性和性能与另一种产品的特性和性能进行比较。实际上，在寻求批准销售某些类型的产品(例如根据FDA的“简化新药申请”程序评估的那些产品)时，要求后续产品与参考产品生物等效。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括向禁食状态的对象提供和/或施用包含具有长血液循环半衰期的治疗剂的透皮递送***与口服或静脉内给予同样在禁食状态的对象所述药剂生物等效，特别是由美国食品药品管理局和相应的欧洲监管机构(EMEA)给出的C最大和AUC指南所定义的那样。根据美国FDA和欧洲的EMEA指南，如果AUC和C最大的90％置信区间(CI)在0.80至1.25之间(T最大测量与监管目的的生物等效性无关)，则两种产品或方法是生物等效的。欧洲的EMEA之前使用了不同的标准，要求AUC的90％CI在0.80到1.25之间，C最大的90％CI在0.70到1.43之间。确定C最大和AUC的方法是本领域熟知的。
预期的透皮递送***可具有多种配置，并且图1A-1C中描绘了若干非限制性实例。图1A示出了透皮递送***10，其包括药物储库12和接触粘合剂14，它们被速率控制膜或非速率控制材料，例如由非织造聚酯或聚丙烯构成的联接层16分隔开。还存在背衬层18和剥离衬垫20。图1B示出了透皮递送***22的第二实施方案，其包括第一药物储库24和第二药物储库26，第一和第二药物储库由非速率控制材料，例如由非织造聚酯或聚丙烯构成的联接层28分隔开。接触粘合剂层30用于将***附着到使用者的皮肤上，其中速率控制膜32控制治疗剂从第二药物储库释放到接触粘合剂中并最终到达皮肤上。还存在剥离衬垫34和背衬层36。图1C示出了另一个实施方案的透皮递送***40，其包括药物储库42和接触粘合剂层44，所述接触粘合剂层44提供***附着到使用者的皮肤。还存在背衬层46和剥离衬垫48。
在为支持要求保护的发明而进行的研究中，制备并测试了包含多奈哌齐的透皮递送***。如实施例1中所述，透皮递送***包括药物储库和接触粘合剂，其中速率控制膜位于药物储库和接触粘合剂之间，如图1A所示。使用丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂与包含亲水性溶剂(甘油)和渗透增强剂的溶剂混合物制备固体整体式粘合剂储库形式的药物储库。在一个实施方案中，溶剂混合物包含甘油和乳酸月桂酯，并且任选地还包括柠檬酸三乙酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。药物储库含有约5重量％的多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠，以原位产生多奈哌齐碱。制备包含相同的丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂，以及柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯的接触粘合剂层。控制多奈哌齐碱从药物储库扩散释放的速率控制膜将药物储库和接触粘合剂分开。
在一个实施方案中，微孔膜包括多个孔。微孔膜中的多个孔含有溶剂或溶剂组合物。在一个实施方案中，微孔膜孔中的溶剂组合物包含存在于药物储库和接触粘合剂之一或两者中的一种或多种溶剂。例如，包含在微孔膜的孔中的示例性溶剂组合物是柠檬酸三乙酯、表面活性剂和渗透增强剂中的一种或多种。另一个示例性实施方案的溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或多种。在一个实施方案中，溶剂组合物包含40-80重量％的柠檬酸三乙酯，5-40重量％的乳酸月桂酯和5-25重量％的脱水山梨糖醇月桂酸酯。在另一个实施方案中，溶剂组合物包含50-75重量％或55-70重量％的柠檬酸三乙酯，10-35重量％或15-30重量％的乳酸月桂酯和8-20重量％或10-15重量％的脱水山梨糖醇月桂酸酯。在另一个实施方案中，微孔膜的孔中的溶剂是辛基十二烷醇。在一个实施方案中，包含在微孔膜的孔中的溶剂组合物或溶剂不包括药物储库中存在的亲水性溶剂。在一个实施方案中，包含在微孔膜的孔中的溶剂组合物不包括甘油。
可以用溶剂或溶剂组合物预处理微孔膜，使得其孔隙被溶剂或溶剂组合物饱和、填充或部分填充。在一个实施方案中，微孔膜是聚丙烯微孔膜，并且可以具有约0.001μm至约100μm，约1μm至约10μm，约0.010μm至约0.100μm，或0.040μm至约0.050μm的平均孔径。例如，平均孔径可以是约0.035μm，0.036μm，0.037μm，0.038μm，0.039μm，0.040μm，0.041μm，0.042μm，0.043μm，0.044μm，0.045μm，0.046μm，0.047μm，0.048μm，0.049μm或0.050μm。在一些实施方案中，微孔膜的平均孔径为约0.043μm。在一个实施方案中，微孔膜是聚丙烯微孔膜，孔隙率为约30％至约50％，约35％至约45％，或约40％至约42％。例如，微孔膜的孔隙率可为约30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％或50％。
因此，在一个实施方案中，提供了用于全身递送多奈哌齐的透皮递送***，其中透皮递送***包含在药物储库中的盐形式的多奈哌齐和弱碱，以原位产生通过皮肤递送以实现全身摄取的碱形式的多奈哌齐。在另一个实施方案中，透皮递送***还包含在药物储库中的柠檬酸三乙酯，月桂酸乳酸酯，甘油和脱水山梨糖醇月桂酸酯中的一种或多种，以及在接触粘合剂中的柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和脱水山梨糖醇月桂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，药物储库和接触粘合剂各自包含柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和脱水山梨糖醇月桂酸酯中的一种或多种。柠檬酸三乙酯可以以约1-20重量％，2-25重量％，5-15重量％，5-12重量％，7-15重量％，7-12重量％，8-12重量％，9-12重量％，1-8重量％，1-6重量％，1-5重量％，1.5-5重量％，2-5重量％，2.5-5重量％，2.5-4.5重量％的量存在于药物储库和接触粘合剂中的一者或两者中。乙酸乙酯可以以约25-60重量％的量存在于药物储库和接触粘合剂中的一者或两者中，其中在一个实施方案中，药物储库中存在比接触粘合剂中更大量的乙酸乙酯，其中药物储库包含比接触粘合剂层多1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或1.8倍的乙酸乙酯。脱水山梨糖醇月桂酸酯可以以约0.01-5重量％或0.1-5重量％的量存在于药物储库和接触粘合剂中的一者或两者中，其中在一个实施方案中，药物储库中和接触粘合剂中存在相同用量的脱水山梨糖醇月桂酸酯(单独地基于每层中总量的w/w，例如，药物储库层中的重量百分比的量与接触粘合剂层中的重量百分比的量相同)。在另一个实施方案中，药物储库和接触粘合剂中的一者或两者包含的乳酸月桂酯的用量为约0.1-10重量％，0.5-8重量％或0.5-7重量％，1-10重量％，1-7重量％，1-5重量％，1.5-5重量％，2-5重量％，2.5-5重量％，0.25-5重量％，0.5-5重量％，0.5-4.5重量％或0.5-4重量％。在一个实施方案中，药物储库包含一定量的乳酸月桂酯，该用量等于或小于接触粘合剂层中存在的乳酸月桂酯的用量的约0.5重量％，1重量％，5重量％，10重量％，15重量％或20重量％。
如实施例2中所述，在体内测试根据实施例1制备的透皮递送***用于多奈哌齐的全身递送。在该体内研究中，六名人对象接受了施用于其皮肤并佩戴一周的透皮递送***的治疗，然后移除。另一组六名人对象在研究的第1天和第7天以5mg的剂量口服给予多奈哌齐(ARICPET)治疗。从对象取血样并测定多奈哌齐的血浆浓度。结果显示在图2A-2B中。
图2A显示用多奈哌齐透皮递送***治疗1周(圆圈)或在第1天和第7天口服给予5mg多奈哌齐(三角形)的人对象中多奈哌齐的平均血浆浓度(ng/mL)。多奈哌齐透皮递送***提供的血浆浓度与口服递送相似剂量的多奈哌齐所提供的血浆浓度生物等效。因此，在一个实施方案中，通过给予透皮递送***提供透皮给予多奈哌齐的方法，所述透皮递送***提供与通过口服给予多奈哌齐获得的药代动力学特征生物等效的药代动力学特征。
图2B是口服给予5mg多奈哌齐片剂后(三角形)和移除多奈哌齐透皮递送***后(圆圈)24小时内多奈哌齐的平均血浆浓度(ng/mL)的来自图2A的数据点的特写图。透皮递送***在移除后24小时提供持续的、恒定的多奈哌齐血浆浓度，类似于口服给药后24小时观察到的浓度。
图3是在28天(4周)治疗期间使用设计为给予10mg/天持续一周的透皮递送***(实线)以及在28天内每天给予10mg多奈哌齐口服片剂(虚线)的多奈哌齐的投射平均血浆浓度(ng/mL)的图。口服给药引起的血浆波动通过透皮***消除，其中每周施用新的贴剂并且在治疗期间保持恒定的血浆浓度。透皮递送***提供持续一段时间(例如，3天，5天，7天，14天)多奈哌齐的恒定血浆浓度，其中血浆浓度与每日口服相似日剂量的多奈哌齐达到血浆浓度基本上相同或在每日口服相似日剂量的多奈哌齐达到血浆浓度的约10％、15％、20％或30％内。
再次参考实施例2中的研究，在从皮肤上移除递送***后，监测用多奈哌齐透皮递送***治疗一周的六名对象几天，以观察皮肤刺激的迹象。图4是条形图，显示组中6名对象中的对象数量和移除递送***后观察到的皮肤刺激，其中空心条表示没有皮肤刺激，填充条表示轻微皮肤刺激。递送***在移除后的数小时内没有或有轻微的皮肤刺激，并且任何轻微的刺激在一两天内消退。
在另一项研究中，用透皮递送***治疗人对象，所述透皮递送***被设计成与每日一次口服给予10mg剂量的多奈哌齐生物等效的全身递送一定量的多奈哌齐。表1中比较了两种递送途径的投射药代动力学参数C最大，AUC和C最小。
表1：投射的药代动力学参数
因此，在一个实施方案中，提供了用于将治疗剂递送至对象的方法。该方法包括提供包含治疗剂和包含治疗剂的储库的透皮递送***，其中所述治疗剂(i)在口服递送时具有大于约48小时的血液半衰期，并且(ii)是用于治疗慢性病症；和将透皮递送***给予或指导给予对象的皮肤。该方法实现了与口服给予治疗剂生物等效的治疗剂的透皮递送，其中生物等效性通过以下方式确定：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70至1.43或0.80至1.25之间。在一个实施方案中，治疗剂是多奈哌齐。
在另一项研究中，制备了用于全身递送美金刚的透皮递送***。如实施例3中所述，制备包含美金刚碱的透皮递送***。该递送***包括粘合剂药物储库，其包含4％美金刚碱，65％渗透增强剂和51％粘合剂基质。渗透增强剂是乙酸乙酯，异丙醇，丙二醇和乙酰丙酸。在一个实施方案中，考虑了包含选自乙酸乙酯、辛基十二烷醇和乙酰丙酸的渗透增强剂的美金刚透皮递送***。在一个实施方案中，美金刚透皮递送***包含约25-50重量％的乙酸乙酯，优选约25-40重量％。在另一个实施方案中，美金刚透皮递送***包含约15-40重量％的乙酰丙酸，优选约20-30重量％。在另一个实施方案中，美金刚透皮递送***包含约3-15重量％的辛基十二烷醇，优选约3-10重量％。
如实施例4中所述，在体内测试根据实施例3制备的透皮递送***用于美金刚的全身递送。在该体内研究中，人对象接受了施用于其皮肤的透皮递送***的治疗并且佩戴三天或一周，然后移除。另一组人对象在研究的第1天和第7天以28mg的剂量口服施用美金刚(NAMENDA)治疗。从对象取血样并测定美金刚的血浆浓度。结果显示在图5A-5B中。
图5A显示用美金刚透皮递送***治疗1周(圆圈)或3天(正方形)或在第1天和第7天口服给予28mg美金刚(三角形)的人对象中美金刚的平均血浆浓度(ng/mL)。因此，在一个实施方案中，通过给予透皮递送***提供透皮给予美金刚的方法，所述透皮递送***提供与通过口服给予美金刚获得的药代动力学特征生物等效的药代动力学特征。
图5B显示在口服给予28mg美金刚片剂后(三角形)和移除佩戴1周的美金刚透皮递送***后(圆圈)24小时内来自图5A的数据点的图。透皮递送***在移除后24小时提供持续的、恒定的美金刚血浆浓度，类似于口服给药后24小时观察到的浓度。
图6A显示用(1)设计为给予28mg/天持续3天的透皮递送***(实线)，第1-24天每隔三天给予一个新贴剂，(2)每天给予28mg美金刚口服片剂(虚线)处理后第24-28天美金刚的投射平均血浆浓度(ng/mL)。透皮递送***提供持续一段时间(例如，3天，5天，7天，14天)美金刚的恒定血浆浓度，其中血浆浓度与每日口服相似日剂量的美金刚达到的血浆浓度基本上相同或在每日口服相似日剂量的美金刚达到的血浆浓度的约10％、15％、20％或30％内。
图6B是显示用(1)设计为给予28mg/天持续7天，每7天给予一个新贴剂持续4周的透皮递送***(实线)，(2)每天给予28mg美金刚口服片剂(虚线)处理后第21-28天美金刚的投射平均血浆浓度(ng/mL)的图。透皮递送***提供持续一段时间(例如，3天，5天，7天，14天)美金刚的恒定血浆浓度，其中持续一段时间内的血浆浓度与每日口服相似日剂量的美金刚达到的血浆浓度基本上相同或在每日口服相似日剂量的美金刚达到的血浆浓度的约5％、10％、15％、20％或30％内。
实施例7描述了在另一项研究中制备以支持本文要求保护的方法的包含美金刚的透皮递送***。用含有美金刚盐酸盐和碳酸氢钠的药物储库制备透皮***，其中辛基十二烷醇作为溶解剂。加入甘油作为载体，将组分混合到丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯和交联聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂基质中。透皮递送***的每层中各组分的重量百分比总结在下面实施例7的表7.1和7.2中。
下面的实施例8和9描述了对人对象进行的研究，其中研究了包含多奈哌齐的透皮贴剂并与口服给予的多奈哌齐进行比较。在这项研究中，患者参加了一项为期六个月的三期的随机交叉研究，比较了每日口服多奈哌齐与多奈哌齐透皮贴剂制剂的稳态药代动力学特征。透皮贴剂以A和B两种尺寸提供，但除表面积外，透皮贴剂在所有方面都相同。在研究期间，60名登记的参与者接受一周5mg/天的多奈哌齐，然后从每周一次的透皮贴剂递送4周10mg/天的多奈哌齐。当血浆浓度达到稳态水平时，在10mg/天治疗的第四周期间评估药代动力学测量。在整个第四周每天获取接受透皮治疗的对象的血液样品以确定药代动力学。接受口服多奈哌齐的对象在第四周的最后一天抽血以确定药代动力学。多奈哌齐的平均血浆浓度(ng/mL)显示在图7A中，对于研究的第四周(周5)中的每一天，其中实线对应于具有较小表面积的透皮贴剂而虚线对应于具有较大表面积的透皮贴剂。在第6-7天的粗实线显示接受口服多奈哌齐的对象的平均血浆浓度，虚线显示口服治疗的投射每日血浆浓度。用透皮贴剂治疗的对象中多奈哌齐的平均血浆浓度与多奈哌齐口服治疗的对象中多奈哌齐的血浆浓度生物等效。较大和较小的透皮贴剂显示剂量比例关系。表2显示了研究中使用的较小表面积透皮贴剂的生物等效性评估中的主要药代动力学参数。
表2
在图7B中示出了上文关于图7A提到的临床研究中的对象报告的胃肠相关的恶心、呕吐和腹泻的不良事件。使用较小尺寸的透皮贴剂(具有虚线填充的条)和较大尺寸的透皮贴剂(具有垂直线填充的条)处理的对象具有比用口服多奈哌齐治疗的对象(具有水平线填充的条)更低的恶心、呕吐和腹泻的发生率。当10mg/天多奈哌齐透皮给药而不是口服给药时，经历恶心的对象数量减少了四倍。当透皮给药10mg/天多奈哌齐而不是口服给药时，经历腹泻的对象数量减少了两倍。因此，在一个实施方案中，提供了向对象递送多奈哌齐的方法，其中所述方法包括提供包含多奈哌齐的透皮递送***，并将透皮递送***给予或指导给予对象的皮肤。透皮给予多奈哌齐实现的多奈哌齐的血浆浓度与口服多奈哌齐生物等效，并且其中胃肠相关不良事件的数量比用相同剂量的口服多奈哌齐治疗的对象低两倍，三倍，四倍或五倍。在一个实施方案中，胃肠相关不良事件的数量低2-5倍，2-4倍或2-3倍，并且在另一个实施方案中，胃肠相关不良事件的数量比用相同剂量的多奈哌齐口服治疗的对象低至少约2倍，至少约3倍，至少约4倍或至少约5倍。
III.实施例
以下实施例本质上是说明性的且绝非限制性的。
实施例1
多奈哌齐透皮递送***
包含多奈哌齐的透皮递送***如下制备。
制备药物储库：将1.20克脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)溶于6.00克柠檬酸三乙酯中，并与1.80克乳酸月桂酯和89.69克乙酸乙酯混合。加入6.00克甘油并混合。加入9.00克多奈哌齐盐酸盐和1.82克碳酸氢钠并分散在混合物中。然后加入12.00克交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)，并将混合物均质化。向均质化的药物分散体中加入43.93克丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂布在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(Werner Mathis)干燥，得到12mg/cm2的干涂层重量。
制备接触粘合剂：将0.60克脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)溶于3.0克柠檬酸三乙酯中，并与0.9克乳酸月桂酯、25.45克乙酸乙酯和1.34克异丙醇混合。加入6.00克交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)并将混合物均质化。向均质化的混合物中加入38.61克丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到5mg/cm2的干涂层重量。
层压和模切：通过用脱水山梨糖醇单月桂酸酯、柠檬酸三乙酯和乳酸月桂酯的溶剂混合物涂覆聚丙烯微孔膜(2400)，用溶剂混合物使膜饱和进行预处理。将预处理的膜层压在药物储库的粘合剂侧。然后将接触粘合剂层压在与药物储库层压的速率控制膜的顶部。更换药物储库侧的剥离衬垫并与背衬膜层压。将最后的五层层压材料模切成透皮贴剂。
透皮递送***中各组分的重量百分比列于下表1.1中。
表1.1
实施例2
来自多奈哌齐透皮给药***的多奈哌齐的体内给药
如实施例1中所述制备包含多奈哌齐的透皮递送***。将12名人对象随机分成两组，用透皮递送***(n＝6)或口服给予多奈哌齐治疗，在研究的第1天和第7天服用5mg。将透皮递送***施用于皮肤并佩戴一周，然后移除。每天从用透皮递送***治疗的对象中采集血样。在用口服递送的多奈哌齐治疗的组中，在第1天和第7天以频繁的小时间隔采集血液样品，并且在第8,10,12和14天再次采集血液样品。治疗组中多奈哌齐的平均血浆浓度示于图2A-2B。
实施例3
美金刚透皮递送***
包含美金刚的透皮递送***如下制备。将10克(g)美金刚碱溶于82.42克乙酸乙酯、4.34克异丙醇、12克丙二醇和6.48克乙酰丙酸的混合物中，形成澄清溶液。加入7.0g热解法二氧化硅(200P)并将混合物均质化。加入127.8g丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-387-2287，固含量50.5％)并混合直至混合物变得均匀。
将粘合剂配方混合物涂覆在硅化的聚对苯二甲酸乙二醇酯衬垫上，并在WernerMathis涂布机中在60℃下干燥8分钟，得到涂层重量为90克/平方米的干燥粘合剂层。使用两个干燥粘合剂层制造透皮递送***，所述干燥粘合剂层之间用非织造聚酯织物夹在一起。然后，用背衬膜代替涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯衬垫。然后从层压材料模切透皮递送***。***的每个粘合剂层中各组分的重量百分比总结在表3.1中。
表3.1
实施例4
来自美金刚透皮给药***的体内给予美金刚
如实施例3中所述制备包含美金刚的透皮递送***。将十九(19)名人对象随机分成四组，用以下之一进行处理：(1)美金刚透皮递送***佩戴一周(n＝5)；(2)美金刚透皮给药***佩戴三天(n＝7)；(3)在研究的第1天和第7天口服28mg美金刚将透皮递送***施用于皮肤并佩戴一周(组1)或佩戴3天(组2)，然后移除。每天从用透皮递送***治疗的对象中采集血样。在用口服递送的多奈哌齐治疗的组中，在第1天和第7天以频繁的小时间隔采集血液样品，并且在第8,10,12和14天再次采集血液样品。治疗组中美金刚的平均血浆浓度示于图5A-5B。
实施例5
多奈哌齐透皮递送***
包含多奈哌齐的透皮递送***如下制备。
制备药物储库：将脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。加入甘油并混合。加入多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠并分散在混合物中。然后加入交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)并将混合物均质化。向均质化的药物分散体中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-固体含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(Werner Mathis)干燥。
制备接触粘合剂：将脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。然后加入交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)并将混合物均质化。向均质化的混合物中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-固体含量50.5％)并充分混合。湿粘合剂配方涂在剥离衬垫上并干燥。
层压和模切：通过用脱水山梨糖醇单月桂酸酯、柠檬酸三乙酯和乳酸月桂酯的溶剂混合物涂覆聚丙烯微孔膜(2400)，用溶剂混合物使膜饱和进行预处理。将预处理的膜层压在药物储库的粘合剂侧。然后将接触粘合剂层压在与药物储库层压的速率控制膜的顶部。更换药物储库侧的剥离衬垫并与背衬膜层压。将最后的五层层压材料模切成透皮贴剂。
透皮递送***中各组分的重量百分比列于下表5.1中。
表5.1
实施例6
多奈哌齐透皮递送***
包含多奈哌齐的透皮递送***如下制备。
制备药物储库：将脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。加入甘油并混合。加入多奈哌齐盐酸盐并分散在混合物中。然后加入热解法二氧化硅(200Pharma)并将混合物均质化。向均质化的药物分散体中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-固体含量50.5％)和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物(EPO)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(Werner Mathis)干燥。
制备接触粘合剂：将脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。然后加入交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)并将混合物均质化。向均质化的混合物中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(DURO-固体含量50.5％)并充分混合。湿粘合剂配方涂在剥离衬垫上并干燥。
层压和模切：通过用脱水山梨糖醇单月桂酸酯、柠檬酸三乙酯和乳酸月桂酯的溶剂混合物涂覆聚丙烯微孔膜(2400)，用溶剂混合物使膜饱和进行预处理。将预处理的膜层压在药物储库的粘合剂侧。然后将接触粘合剂层压在与药物储库层压的速率控制膜的顶部。更换药物储库侧的剥离衬垫并与背衬膜层压。将最后的五层层压材料模切成透皮贴剂。
透皮递送***中各组分的重量百分比列于下表6.1中。
表6.1
实施例7
美金刚透皮递送***
制备药物储库：将2.0g甘油和2.0g辛基十二烷醇与29.35g乙酸乙酯和1.86g异丙醇的混合物混合。在该溶液中，通过搅拌分散5.0g美金刚盐酸盐和1.95g碳酸氢钠。向分散体中加入3.0g交联聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)并均质化。向均质化的分散体中加入11.99g丙烯酸酯共聚物(DURO-387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到15mg/cm2的干涂层重量。
制备接触粘合剂：将2.0g辛基十二烷醇与20.67g正庚烷混合。向溶液中加入4.00g交联聚乙烯吡咯烷酮(CL-M)后，将混合物均质化。向均质化的混合物中加入23.33g聚异丁烯/聚丁烯(60/40)粘合剂溶液(固体含量60％)并充分混合。聚异丁烯粘合剂溶液是10％聚异丁烯(称为B-100)，50％聚异丁烯(称为B-12)和40％聚丁烯(称为H1900)的混合物。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到5mg/cm2的干涂层重量。
通过用辛基十二烷醇涂覆聚丙烯微孔膜(2400)以用溶剂饱和膜来预处理聚丙烯微孔膜(2400)。将预处理的膜层压在药物储库层和接触粘合剂层之间。更换药物储库层上的剥离衬垫并用背衬(3M1012)层压。将最后的五层层压材料模切成透皮贴剂。
使用具有0.64cm2的有效扩散面积的Franz型扩散池进行体外皮肤通量研究。人表皮安装在扩散池的供体和受体隔室之间。将透皮递送***置于皮肤上，并将两个隔室紧紧地夹在一起。在接收隔室中装入0.01M磷酸盐缓冲液，pH＝6.5，含有0.01％庆大霉素。接收隔室中使用磁力搅拌棒连续搅拌接收隔室中的溶液。温度保持在32±0.5℃。以定期间隔从接收溶液中取出样品，并用新鲜的磷酸盐缓冲溶液替换接收溶液。使用美金刚的LCMS分析样品中的药物含量。通量曲线(未示出)在7天内保持相对恒定。
透皮递送***的每层中各组分的重量百分比总结在下面表7.1和7.2中。
表7.1：透皮递送***(具有两个接触粘合剂制剂)
表7.2：透皮递送***II
实施例8
评估透皮***的方法
根据实施例6制备透皮递送***。
招募约60名患者并随机分成两个治疗组，每组30名患者，进行为期四周的治疗研究。第一组患者用透皮***治疗，其中透皮***用于每天递送5mg多奈哌齐，佩戴持续7天。在最初的7天后，采用每天递送10mg多奈哌齐的透皮***每周更换原***，持续3周。第二组患者每日口服5mg多奈哌齐(ARICEPT)持续7天，然后每日一次10mg剂量的多奈哌齐(ARICEPT)持续28天。
对于第一组对象，在以下时间点采集血液样品以确定多奈哌齐血液浓度和药代动力学：给药前；给药后第1天的0小时，2小时，6小时和12小时；第2-15天和第22天的0小时；第20天的0，3，6和12小时；第30-35天的1和12小时；第36天的0，2，6和12小时；第37-38天，第41天，第44天，第47天，第50天，第54天的0小时。
对于第二组对象，在以下时间点采集血液样品以确定多奈哌齐血药浓度和药代动力学：第1天的0，1，2，3，4，6，8和12小时；第2天，第8天，第15天，第22天和第29天的0小时；第35天的0，1，2，3，4，6，8和12小时；第36天，第37天，第40天，第43天，第46天，第49天和第53天的0小时。
在36天的限制期内每天评估具有治疗相关不良事件的对象的数量，并在21天的洗脱期内评估7次。对于第一组对象的局部皮肤刺激的评估也将在36天的限制期内每天评估，并在21天的洗脱期内评估7次。使用8点分类标尺评估皮肤刺激：无刺激；最小的红斑，几乎感觉不到；容易看见的明确的红斑；最小的水肿或最小的丘疹反应；红斑和丘疹；明确的水肿；红斑，水肿和丘疹；水泡喷发；强烈的反应，蔓延到应用部位之外。根据粘附标尺百分比在36天的限制期内每天两次评估第一组中对象的局部粘附：≥90％粘附(基本上不能从皮肤剥离)；粘附≥75％至<90％(仅部分边缘剥离皮肤)；粘附≥50％至<75％(不到一半的透皮***剥离皮肤)；粘附<50％但未脱落(未脱落，但超过一半的透皮***剥离皮肤而不脱落)；贴剂完全脱落(透皮***脱落，完全脱落皮肤)。
实施例9
评估透皮***的方法
根据实施例5和6的教导制备透皮递送***。
招募约60名患者并随机分成三个治疗组，每组20名患者，进行为期四周的治疗研究。第一组患者用制剂A的透皮***治疗持续7天，所述透皮***供每天递送5mg多奈哌齐。在最初的7天后，采用每天递送10mg多奈哌齐的制剂A的透皮***每周更换原***，持续3周。第一组患者用制剂B的透皮***治疗持续7天，所述透皮***供每天递送5mg多奈哌齐。在最初的7天后，采用每天递送10mg多奈哌齐的制剂B的透皮***每周更换原***，持续3周。第三组每日口服5mg多奈哌齐(ARICEPT)持续7天，然后每日一次10mg剂量的多奈哌齐(ARICEPT)持续28天。
对于第一组和第二组的对象，在以下时间点采集血液样品以确定多奈哌齐血液浓度和药代动力学：给药前；给药后第1天的0小时，2小时，6小时和12小时；第2-15天和第22天的0小时；第20天的0，3，6和12小时；第30-35天的1和12小时；第36天的0，2，6和12小时；第37-38天，第41天，第44天，第47天，第50天，第54天的0小时。
对于第三组对象，在以下时间点采集血液样品以确定多奈哌齐血药浓度和药代动力学：第1天的0，1，2，3，4，6，8和12小时；第2天，第8天，第15天，第22天和第29天的0小时；第35天的0，1，2，3，4，6，8和12小时；第36天，第37天，第40天，第43天，第46天，第49天和第53天的0小时。
在36天的限制期内每天评估具有治疗相关不良事件的对象的数量，并在21天的洗脱期内评估7次。对于第1组对象的局部皮肤刺激的评估也将在36天的限制期内每天评估，并在21天的洗脱期内评估7次。使用8点分类标尺评估皮肤刺激：无刺激；最小的红斑，几乎感觉不到；容易看见的明确的红斑；最小的水肿或最小的丘疹反应；红斑和丘疹；明确的水肿；红斑，水肿和丘疹；水泡喷发；强烈的反应，蔓延到应用部位之外。根据粘附标尺百分比在36天的限制期内每天两次评估第1组中对象的局部粘附：≥90％粘附(基本上不能从皮肤剥离)；粘附≥75％至<90％(仅部分边缘剥离皮肤)；粘附≥50％至<75％(不到一半的透皮***剥离皮肤)；粘附<50％但未脱落(未脱落，但超过一半的透皮***剥离皮肤而不脱落)；贴剂完全脱落(透皮***脱落，完全脱落皮肤)。
虽然上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、替换、添加和子组合。因此，以下所附权利要求和之后导入的权利要求旨在被理解为包括所有这类修改、排列、添加及其子项组合，如在其真正精神和范围内那样。

Claims (29)

1.一种将治疗剂递送至对象的方法，包括：
提供包含治疗剂和包含治疗剂的储库的透皮递送***，其中治疗剂(i)在口服递送时具有大于约48小时的血液半衰期并且(ii)用于治疗慢性病症，和
将透皮递送***对对象的皮肤给予或指导给予，
从而，所述给予实现稳态时与口服给予治疗剂生物等效的治疗剂的透皮递送，其中生物等效性通过以下方式确定：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70至1.43，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70至1.43之间。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述治疗剂是水溶性差的药剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在健康对象中建立生物等效性。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在禁食条件下建立生物等效性。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过以下方法建立生物等效性：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送给予的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.80和1.25之间，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.80和1.25之间。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗剂是多奈哌齐碱、多奈哌齐盐、美金刚碱、美金刚盐、芬戈莫德碱或芬戈莫德盐。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述慢性病症是阿尔茨海默氏病，或者所述慢性病症是多发性硬化症。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述给予或指导给予包括每周一次给予或指导给予。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗剂是多奈哌齐碱或多奈哌齐盐，并且其中所述透皮递送***包含一剂多奈哌齐碱或多奈哌齐盐以提供1-25mg/24小时。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述透皮递送***包含药物储库和接触粘合剂，其中所述药物储库和/或接触粘合剂包含(i)甘油、(ii)柠檬酸三乙酯、(iii)聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述透皮递送***包含药物储库和接触粘合剂，其中所述药物储库和/或接触粘合剂包含(i)乳酸月桂酯、(ii)柠檬酸三乙酯和(iii)甘油中的一种。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述透皮递送***包含药物储库，所述药物储库包含(i)乳酸月桂酯、(ii)柠檬酸三乙酯和(iii)甘油中的两种。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述药物储库包含多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述药物储库另外包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或两种。
15.如权利要求1-5，7-8或10-12中任一项所述的方法，其中，所述治疗剂是美金刚碱或美金刚盐，并且其中所述透皮递送***包含一剂美金刚碱或美金刚盐以提供7-28mg/24小时。
16.如权利要求1-5，7-8或10-12中任一项所述的方法，其中，所述透皮递送***包含药物储库和接触粘合剂，其中所述药物储库包含美金刚盐和碱性盐。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中，所述透皮递送***包含药物储库，所述药物储库包含辛基十二烷醇和甘油中的一种。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述美金刚盐是美金刚盐酸盐，所述碱性盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述接触粘合剂包含高级醇和生物相容性聚合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述高级醇选自：月桂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇和油醇。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中，所述生物相容性聚合物选自：聚异丁烯(PIB)、硅氧烷聚合物、丙烯酸酯共聚物、丁基橡胶、聚丁烯、苯乙烯–异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、它们的混合物或它们的共聚物。
22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中，所述药物储库基本上由以下组分组成：(a)通过约10-30重量％的美金刚盐酸盐与约5-15重量％的碳酸氢钠的反应原位产生的美金刚碱；(b)约5-15重量％的辛基十二烷醇；(c)约5-15重量％的甘油；(d)约10-30重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮；(e)约20-50重量％的丙烯酸酯聚合物。
23.如权利要求1-5，7-8或10-12中任一项所述的方法，其中，所述治疗剂是芬戈莫德碱或芬戈莫德盐，并且其中所述透皮递送***包含一剂芬戈莫德碱或芬戈莫德盐以提供0.05-2mg/24小时。
24.一种评估透皮***的方法，包括：
将透皮递送***给予或指导给予对象，所述透皮递送***包含治疗剂和包含治疗剂的储库，其中所述治疗剂(i)在口服递送时具有大于约48小时的血液半衰期并且(ii)是用于治疗慢性病症；和
通过口服将治疗剂给予或指导给予对象，
从而，所述给予实现了稳态时与口服给予治疗剂生物等效的治疗剂的透皮递送，其中生物等效性通过以下方式确定：(a)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的相对平均C最大和AUC的90％置信区间在0.70至1.43，或(b)自透皮递送***给予和通过口服递送的治疗剂的AUC和C最大的几何平均比率的90％置信区间在0.70至1.43之间。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述透皮递送***给予对象x mg/天的剂量，并且通过口服给药给予治疗剂的对象接受的剂量在x mg/天的20％内，其中x为0.05-25。
26.如权利要求24所述的方法，其中，所述透皮递送***给予对象x mg/天的剂量，并且通过口服给药给予治疗剂的对象接受x mg/天，其中x为0.05-25。
27.如权利要求24所述的方法，其中，给予透皮递送***的对象和通过口服给予治疗剂的对象是相同的对象。
28.如权利要求24所述的方法，其中，给予透皮递送***的对象和通过口服给予治疗剂的对象是不同的对象。
29.如权利要求24-28中任一项所述的方法，其中，从给予透皮递送***的对象和从通过口服给药给予治疗剂的对象获取血液样品来建立生物等效性。
CN201780059413.9A 2016-07-27 2017-07-26 与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送*** Pending CN109789134A (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662367502P 2016-07-27 2016-07-27
US201662367542P 2016-07-27 2016-07-27
US62/367,502 2016-07-27
US62/367,542 2016-07-27
US201662423133P 2016-11-16 2016-11-16
US62/423,133 2016-11-16
US201762457794P 2017-02-10 2017-02-10
US62/457,794 2017-02-10
US201762504391P 2017-05-10 2017-05-10
US201762504408P 2017-05-10 2017-05-10
US62/504,391 2017-05-10
US62/504,408 2017-05-10
PCT/US2017/044047 WO2018022814A1 (en) 2016-07-27 2017-07-26 Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109789134A true CN109789134A (zh) 2019-05-21

Family

ID=59593165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780059413.9A Pending CN109789134A (zh) 2016-07-27 2017-07-26 与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送***

Country Status (8)

Country Link
US (3) US10016372B2 (zh)
EP (1) EP3490559A1 (zh)
JP (3) JP7469879B2 (zh)
KR (1) KR102424270B1 (zh)
CN (1) CN109789134A (zh)
AU (2) AU2017302305A1 (zh)
CA (1) CA3031944A1 (zh)
WO (1) WO2018022814A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021098791A1 (zh) * 2019-11-20 2021-05-27 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有美金刚的透皮贴剂
CN114599349A (zh) * 2019-10-24 2022-06-07 罗曼治疗***股份公司 用于透皮施用芬戈莫德的透皮治疗***

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150209436A1 (en) * 2012-07-17 2015-07-30 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic liquid diluent and a cellulose ether of very low viscosity
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
KR20230109782A (ko) 2016-07-27 2023-07-20 코리움, 엘엘씨 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된경피성 전달
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
CN110087641B (zh) 2016-12-20 2024-03-12 罗曼治疗***股份公司 含有阿塞那平和聚硅氧烷或聚异丁烯的透皮治疗***
MX2019007391A (es) 2016-12-20 2019-08-16 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
CN110799180A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 罗曼治疗***股份公司 含阿塞那平和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗***
US11173132B2 (en) 2017-12-20 2021-11-16 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
WO2019243452A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
KR102372630B1 (ko) * 2019-05-15 2022-03-14 주식회사 대웅제약 고함량의 도네페질 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제
US20210000754A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Clifford T. Rowley Transdermal patch providing improved permeability and composition
WO2023177607A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Arx, Llc Transdermal delivery systems for certain factor xa inhibitors and related methods for their preparation and use

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080131491A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Akinori Hanatani Percutaneously absorbable preparation
EP2016941A1 (en) * 2006-05-09 2009-01-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable donepezil preparation
WO2010051349A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor agonists for the treatement of cerebral malaria
US20110059141A1 (en) * 2006-05-08 2011-03-10 Takeshi Ito Percutaneous absorption preparations of antidementia drugs
US20110313372A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Eifler Rene Transdermal administration of memantine
US20120245537A1 (en) * 2008-03-11 2012-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system having stabilized membrane
EP2514415A1 (en) * 2009-12-16 2012-10-24 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Transdermally absorbed preparation of anti-dementia drug
WO2015053878A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical sphingosine-1-phosphate receptor agonist formulations and methods of using the same

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391142A (en) 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
NL134681C (zh) 1966-04-26
US3546141A (en) 1966-08-08 1970-12-08 Mc Donnell Douglas Corp Phosphorus-nitrogen polymers and process
CH603545A5 (zh) 1972-04-20 1978-08-31 Merz & Co
DE2856393C2 (de) 1978-12-27 1983-04-28 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson
ATE45735T1 (de) 1984-12-22 1989-09-15 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel.
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4837027A (en) 1987-11-09 1989-06-06 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5026556A (en) 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
ATE94384T1 (de) 1989-04-14 1993-10-15 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie.
US5252588A (en) 1990-04-27 1993-10-12 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation
DE69104045T2 (de) 1990-07-23 1995-02-02 Alza Corp Oral anzuwendende osmotische vorrichtung zur abgabe von nicotin.
US5614560A (en) 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
US5123900A (en) 1991-08-16 1992-06-23 Bertek, Inc. Moisture permeable double disk
US5424077A (en) 1993-07-13 1995-06-13 Church & Dwight Co., Inc. Co-micronized bicarbonate salt compositions
JP4102901B2 (ja) 1994-09-14 2008-06-18 スリーエム カンパニー 経皮薬剤導入用マトリックス
AU6032696A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Cygnus Therapeutic Systems Pressure sensitive acrylate adhesive composition cross-linke d with aluminum acetylacetonate and containing a drug having a reactive aromatic hydroxyl group
DE19531342B4 (de) 1995-08-25 2007-11-29 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5958919A (en) 1996-09-20 1999-09-28 Washington University Treatment of presymptomatic alzheimer's disease to prevent neuronal degeneration
DK0934078T3 (da) 1996-10-24 2003-04-14 Alza Corp Permeabilitetsfremmere til transdermal administrering af aktivstoffer, anordninger og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5866585A (en) 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
US6193993B1 (en) 1998-03-03 2001-02-27 Eisai Co., Ltd. Suppository containing an antidementia medicament
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US20020192243A1 (en) * 1999-12-16 2002-12-19 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer's disease using basic enhancers
US6455066B1 (en) 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8728445B2 (en) 2001-05-01 2014-05-20 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Sciences Hydrogel Compositions
EP1427404A4 (en) 2001-08-20 2005-10-26 Maiken Nedergaard TREATMENT OF GLIAL TUMORS WITH GLUTAMATE ANTAGONISTS
WO2003020248A1 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole
US7273619B2 (en) 2002-01-17 2007-09-25 Samyang Corporation Transdermal composition of an antivomiting agent
MXPA04006900A (es) 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
PT1670433E (pt) 2003-10-10 2012-02-08 Ferring Bv Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele
AR046601A1 (es) 2003-10-22 2005-12-14 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Uso de derivados 1- aminociclohexano para modificar la deposicion de peptidos ab fibrosos en amiloidopatias
CA2546366A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Memory Pharmaceuticals Corporation Using of (+)-isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dymethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate in the treatment of memory disorders
US7176185B2 (en) 2003-11-25 2007-02-13 Tsrl, Inc. Short peptide carrier system for cellular delivery of agent
KR20140104986A (ko) 2004-02-17 2014-08-29 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
US7670838B2 (en) 2004-05-24 2010-03-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Coupling of excitation and neurogenesis in neural stem/progenitor cells
WO2005115355A1 (ja) 2004-05-28 2005-12-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付製剤
TW200616608A (en) 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
ES2596809T3 (es) 2004-10-08 2017-01-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060205822A1 (en) 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
PT1836157E (pt) 2005-01-11 2009-11-24 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Polimorfos de cloridrato de memantina
JP5666087B2 (ja) 2005-04-06 2015-02-12 アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物
US7888422B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
IL175338A0 (en) 2006-05-01 2006-09-05 Biota Ltd Orally administrable films and preparation thereof
US9248104B2 (en) * 2006-08-17 2016-02-02 Core Tech Solutions, Inc. Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease
US20080107719A1 (en) 2006-11-08 2008-05-08 Sukhon Likitlersuang Transdermal drug delivery system
EP2098233A4 (en) 2006-12-01 2012-03-21 Nitto Denko Corp PREPARATION OF SKIN ADHESIVE COMPRISING DERESEPZIL STABILIZED
KR101408454B1 (ko) 2006-12-01 2014-06-17 닛토덴코 가부시키가이샤 도네페질 함유 접착 제제의 착색을 억제하는 방법 및 도네페질의 친척 물질의 생성량을 감소시키는 방법
EP2167002B1 (en) 2007-07-10 2016-04-20 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery device with in situ seal
US20100178037A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Te-Wei Chen Display apparatus, video generation apparatus, and method thereof
AU2010204986B2 (en) 2009-01-14 2016-06-02 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
KR101725832B1 (ko) 2009-05-01 2017-04-11 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피 흡수형 제제
BR112012011334A2 (pt) 2009-10-21 2020-08-25 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. formulação transdermicamente absorvível contendo donepezil
CN102048678A (zh) 2009-10-30 2011-05-11 北京隆旗生物科技有限公司 一种奥昔布宁的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用
GB0921481D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
HUE025446T2 (en) 2009-12-30 2016-04-28 Novartis Ag Melt extruded nicotine thin strips
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
US20130053358A1 (en) * 2010-04-28 2013-02-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable donepezil-containing preparation
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
US20140370076A1 (en) 2010-06-30 2014-12-18 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Transdermal drug delivery system containing donepezil
JP5699554B2 (ja) 2010-11-11 2015-04-15 富士通株式会社 ベクトル処理回路、命令発行制御方法、及びプロセッサシステム
TWI433904B (zh) 2011-01-12 2014-04-11 Taiwan Biotech Co Ltd 多奈哌齊經皮貼片
US8673338B2 (en) 2011-07-29 2014-03-18 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods of delivering pharmaceutical agents
KR101239150B1 (ko) 2012-02-28 2013-03-06 에스케이케미칼주식회사 도네페질-함유 경피흡수제제 및 그의 제조방법
TWI704933B (zh) 2013-10-07 2020-09-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
KR101485822B1 (ko) 2014-01-22 2015-01-23 주식회사 대웅제약 도네페질 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
PT3235494T (pt) 2014-12-18 2020-03-05 Icure Pharm Inc Preparação transdérmica contendo donepezilo como ingrediente ativo
CN115252586A (zh) 2015-06-22 2022-11-01 考里安公司 包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
US20180207108A1 (en) 2015-07-27 2018-07-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for Manufacturing Asenapine-Containing Patch
US10966936B2 (en) * 2015-12-30 2021-04-06 Corium, Inc. Systems comprising a composite backing and methods for long term transdermal administration
CN105693556A (zh) 2016-03-01 2016-06-22 巴斯特医药科技（常州）有限公司 卡巴拉汀酒石酸盐的转化方法及其产物制成的贴片

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110059141A1 (en) * 2006-05-08 2011-03-10 Takeshi Ito Percutaneous absorption preparations of antidementia drugs
EP2016941A1 (en) * 2006-05-09 2009-01-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable donepezil preparation
US20080131491A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Akinori Hanatani Percutaneously absorbable preparation
US20120245537A1 (en) * 2008-03-11 2012-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system having stabilized membrane
WO2010051349A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor agonists for the treatement of cerebral malaria
EP2514415A1 (en) * 2009-12-16 2012-10-24 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Transdermally absorbed preparation of anti-dementia drug
US20110313372A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Eifler Rene Transdermal administration of memantine
WO2015053878A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical sphingosine-1-phosphate receptor agonist formulations and methods of using the same

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114599349A (zh) * 2019-10-24 2022-06-07 罗曼治疗***股份公司 用于透皮施用芬戈莫德的透皮治疗***
CN114599349B (zh) * 2019-10-24 2024-04-09 罗曼治疗***股份公司 用于透皮施用芬戈莫德的透皮治疗***
WO2021098791A1 (zh) * 2019-11-20 2021-05-27 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有美金刚的透皮贴剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR102424270B1 (ko) 2022-07-25
US20230086303A1 (en) 2023-03-23
JP2024019737A (ja) 2024-02-09
JP2019522024A (ja) 2019-08-08
AU2017302305A1 (en) 2019-02-14
WO2018022814A1 (en) 2018-02-01
US10016372B2 (en) 2018-07-10
KR20190032461A (ko) 2019-03-27
JP2022060428A (ja) 2022-04-14
AU2023203613A1 (en) 2023-07-06
EP3490559A1 (en) 2019-06-05
US20180028467A1 (en) 2018-02-01
JP7469879B2 (ja) 2024-04-17
CA3031944A1 (en) 2018-02-01
US20180028461A1 (en) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109789134A (zh) 与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送***
DE69822199T2 (de) Arzneimittel und verfahren zur behandlung von aufmerksamkeitsstörungen und aufmerksamkeits-/hyperaktivitätsstörungen mit methylphenidat
CN109789113A (zh) 美金刚透皮递送***
CN105025890B (zh) 包含多奈哌齐或其盐的经皮给药***
EP1347749A2 (de) Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff oxybutynin
JP5795264B2 (ja) 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
CN108738309A (zh) 形成局部膜的喷雾剂
EP2559427B1 (de) Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
NZ301197A (en) Transdermal formulation of xanomeline for treating alzeheimers disease
EP1335689B1 (en) Loratadine transdermal administration system and use thereof
CN113825499B (zh) 含有高剂量的多奈哌齐或其盐的经皮吸收制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Delaware

Applicant after: Corian Co.

Address before: California, USA

Applicant before: CORIUM INTERNATIONAL, Inc.

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Massachusetts

Applicant after: Corian Co.,Ltd.

Address before: Delaware

Applicant before: Corian Co.