ITMI20061581A1 - Ligandi del recettore beta-3 adrenergico e loro uso in terapia - Google Patents

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ITMI20061581A1
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Description

Descrizione del l’invenzione che ha per titolo:
“Ligandi del recettore beta-3 adrenergico e loro uso in terapia”
La presente invenzione riguarda nuovi composti, ligandi del recettore beta-3 adrenergico, la loro preparazione e il loro uso, in terapia o come strumento di studio di detto recettore.
I recettori beta adrenergici sono stati classificati come beta-1 e beta-2 dal 1967. AlPinizio degli anni ’80 fu scoperto un nuovo recettore adrenergico (Proc. Nutr. Soc. 1989, 48:215-223), chiamato successivamente recettore beta-3 adrenergico, presente in numerose specie, compreso l’uomo.
II recettore beta-3 adrenergico è espresso in vari tessuti tra cui il tessuto adiposo, il cuore, l’utero, la vescica e l’intestino, dove modula diverse funzioni.
Sono stati sintetizzati composti agonisti e composti antagonisti del recettore beta-3 adrenergico ed è stato osservato che l’attivazione del recettore ad opera dei composti agonisti induce la termogenesi e aumenta la sensibilità all'insulina; tali effetti determinano in vari modelli animali, la riduzione del peso corporeo e migliorano i sintomi del diabete.
È stato notato che un incremento della funzione del recettore beta-3 adrenergico nei depositi di grasso viscerale può favorire l’aumento della lipolisi ed il conseguente flusso portale di acidi grassi non esterificati determinando effetti dannosi sul metabolismo epatico. Gli acidi grassi non esterificati, infatti, stimolano la secrezione di VLDL (“very low density lipoproteins”) e la gl uco neo genesi ed interferiscono con la clearance epatica dell’insulina provocando dislipoproteinemia, intolleranza al glucosio e iperinsulinemia, con effetti anche sulla pressione arteriosa.
Come detto, sono stati riportati composti agonisti e antagonisti ma a tutt’oggi non sono stati descritti agonisti inversi del recettore beta-3 adrenergico.
Scopo della presente invenzione è fornire nuovi ligandi del recettore beta-3 adrenergico.
Un altro scopo della presente invenzione è fornire nuovi composti attivi come agonisti sul recettore beta-3 adrenergico.
Un altro scopo della presente invenzione è fornire nuovi composti attivi come agonisti inversi sul recettore beta-3 adrenergico.
Un altro scopo della presente invenzione è fornire nuovi composti attivi come antagonisti sul recettore beta-3 adrenergico.
Così secondo un primo aspetto, rinvenzione ha per oggetto un composto di formula (I)
m cui:
R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile, un gruppo alcossile, un gruppo alchile, un gruppo carbaldossima o un atomo di alogeno;
Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metile;
R2rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile, un gruppo alcossile, un gruppo alchile o un atomo di alogeno;
R3e R4rappresentano ciascuno indipendentemente un gruppo alchile oppure R3rappresenta un atomo di idrogeno e R4è un gruppo alchile;
R5rappresenta un atomo di idrogeno 0 un gruppo alchile;
come pure i suoi sali e solvati.
Secondo la presente invenzione, il termine “alcossile” designa un gruppo alcossile inferiore, lineare o ramificato, avente da 1 a 6 atomi di carbonio. L 'alcossile preferito è il gruppo metossile.
Secondo la presente invenzione, il termine “alchile” designa un gruppo alchilico inferiore, lineare o ramificato, avente da 1 a 6 atomi di carbonio. L’alchile preferito è il gruppo metile.
Per “atomo di alogeno” si intende, secondo la presente invenzione, uno dei quattro alogeni bromo, cloro, fluoro e iodio, il cloro ed il bromo essendo preferiti.
Per “solvati” si intende secondo la presente invenzione un complesso comprendente uno dei composti dell’invenzione con un solvente, ad esempio con una 0 più molecole del solvente usato per isolare il composto dell’invenzione. I solvati dell’ invenzione includono gli idrati.
Secondo un aspetto preferito della presente invenzione, il radicale R è nella posizione para del fenile.
Secondo un altro aspetto preferito della presente invenzione, il radicale R è un atomo di idrogeno 0 un gruppo idrossile.
Secondo un altro aspetto preferito della presente invenzione, il radicale Ri è un atomo di idrogeno.
Secondo un altro aspetto preferito della presente invenzione, il radicale R3è un atomo di idrogeno e il radicale R4è un gruppo metile.
Secondo un altro aspeto preferito della presente invenzione, i radicali R3e R4rappresentano ciascuno un gruppo metile.
Secondo un altro aspetto preferito della presente invenzione, il radicale R5è un atomo di idrogeno o un gruppo metile o etile.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un composto di formula (II)
in cui
Y è CH ο Ν;
Z è un legame direto o un gruppo -0-CH2- in cui l’atomo di ossigeno è legato all’anello;
n è 0, 1 o 2, a condizione che quando n è 1 o 2 allora X è N e quando n è 0 allora X è NH, 0 o S;
R6è un gruppo alchile, un gruppo arile eventualmente sostituito, un gruppo eteroarile eventualmente sostituito, un atomo di alogeno, -OH, -NH2, -O-alchile, -O-arile eventualmente sostituito, -O-eteroarile eventualmente sostituito, -NH-CO-R8, -NH-CO-arile eventualmente sostituito, -NH-CO-eteroarile eventualmente sostituito, -NH-S02-arile eventualmente sostituito, -NH-S02eteroarile eventualmente sostituito, -NH-S02-R$;
R7è RSS02-, RSCO-, -CO-arile eventualmente sostituito, -CO-eteroarile eventualmente sostituito, -S02-arile eventualmente sostituito, -S02-eteroarile eventualmente sostituito;
R8è un gruppo alchile;
come pure i suoi sali e solvati.
Quando n è 0, la struttura comprendente l’atomo di azoto e X è aperta.
Dei composti di formula (II) preferiti includono quelli in cui n è 2.
Dei composti di formula (Π) preferiti includono quelli in cui n è 2 e X è N. Dei gruppi arile preferiti includono: fenile; 1-, 2- naftile; 2-, 3- o 4-metossifenile; 2-, 3- o 4-alogeno fenile; 2-, 3- o 4-nitro fenile; 2-, 3- o 4-amminofenile; 2-, 3- o 4-alchilfenile; 2-, 3- o 4-carbossi fenile.
Dei gruppi eteroarile preferiti includono: piridin-2-ile; piridin-3-ile; piridin-4-ile; indoI-2-ile; indol-3-ile; indol-4-ile; indol-5-ile; indol-6-ile; indol-7-ìle; 2-tienile; 3-tienile; 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7-benzofuranile; 2-furile; 3-furile; 2-, 4-, 5-, 6-, 7-benzotiazolile; 2-, 4-, 5-, 6-, 7-benzoimidazolile; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-chinolinile; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- isochinolinile; 1-, 2-, 3-, 4-carbazolile.
I sali dei composti di formula (I) e (li) devono essere farmaceuticamente accettabili nel caso in cui debbano essere somministrati all’uomo o aH’animale. Alternativamente, quando detti sali vengano preparati per purificare meglio il composto di formula (I) o (II) o siano intermedi di reazione o ancora per Γ impiego del composto di formula (I) o (Π) come strumento di ricerca sul recettore beta-3 adrenergico, non è necessario che detti sali siano farmaceuticamente accettabili. Esempi di sali utili secondo l’invenzione sono ad esempio i sali con metalli alcalini o alcalino terrosi, come i sali di sodio, potassio, magnesio, calcio, ecc., o ancora i sali con animine come i sali con trometamina e simili, cloridrati, bromidrati, solfati, ossalatì e simili.
Gli atomi di carbonio indicati con gli asterischi sono, o possono essere, atomi di carbonio chirale.
In particolare, l’atomo di carbonio portante il gruppo idrossile (qui di seguito anche “posizione a”) è sempre chirale e i composti di formula (I) e (II) possono quindi presentarsi in forma (R) o (S) o in forma di miscela (R)/(S).
L’atomo di carbonio portante i radicali R3e R4(qui di seguito anche “posizione β”) dei composti di formula (I) invece è chirale solo quando i due radicali rappresentano sostituenti diversi tra loro, cioè ad esempio quando R3è un atomo di idrogeno e R4è un gruppo alchile 0 quando rappresentano due gruppi alchilici diversi tra loro. In questo caso, anche questo atomo di carbonio può presentarsi in forma (R) 0 (S) 0 in forma di miscela (R)/(S).
I racemi, i diastereoisomeri, gli enantiomeri e le miscele di questi in una qualsiasi proporzione relativa sono tutti oggetto della presente invenzione.
Dei composti preferiti di formula (I) secondo l’invenzione sono i seguenti: acido (±) 2-[4-[2-(2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]-2-metilpropanoico (la);
acido 2-[4-[2-((2R)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]-2-metilpropanoico (lb);
acido 2-[4-[2-((2S)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]-2-metilpropanoico (le);
acido (±)-2-[4-[2-(2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]propanoico (ld);
acido (2S)-2-[4-[2-((2S)-2-fenil-2-idrossietilammino) etil fenossi] propano i co (le);
acido (2S)-2-[4-[2-((2R)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi] propanoico (lf);
acido (2R.)-2-[4-[2-(2(S)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi] propanoico (lg);
acido (2R)-2-[4-[2-((2R)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi] propanoico (Ih);
e i loro sali, i loro solvati e i loro esteri con gruppi alchilìci.
Altri composti preferiti di formula (II) secondo l’invenzione sono i seguenti:
(£)-1 -(4-benzilossifenossi)-2-idrossi-3-[4-(4-metossibenzenesulfoml) piperazin-1 -iljpropano;
( S )- 1 -(carbazol-4-ilossi)-2-idrossi-3-[4-(4-metossibenzenesulfonil) piperazin-1 -il]propano;
(S)-l-(4-idrossifenossi)-2-idrossi-3-[4-(4-metossibenzenesulfonil) piperazin- 1 -iljpropano
e i loro sali, i loro solvati.
I composti di formula (1) e (II) possiedono interessanti attività sul recettore beta-3 adrenergico.
L’uso dei composti di formula (I) e (II) come legandi del recettore beta-3 adrenergico costituisce un altro oggetto dell’invenzione.
Più specificatamente, i composti di formula (1) in cui l’atomo di carbonio durale che porta il gruppo ossidrile è in forma (R) presentano generalmente attività agonista o agonista parziale sul recettore beta-3 adrenergico.
II composto di formula (I) che è l’acido (2S)-2-[4-[2-((2R)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]propanoico (lf) è ad esempio un composto particolarmente attivo come agonista del recettore beta-3 adrenergico.
Si è ora però sorprendentemente trovato che l’acido (+) 2-[4-[2-(2-fenil~2-idrossietilammino)etil]fenossi]-2-metilpropanoico (la) si comporta da agonista del recettore beta-3 adrenergico indipendentemente dalla configurazione dell’atomo chirale.
Così, secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione concerne l’uso di un composto scelto tra l’acido (±)-2-[4-[2-(2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossiJ-2-metilpropanoico (la), l’acido 2-[4-[2-((2R)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]-2-metilpropanoìco (lb), l’acido 2-[4-[2-((2S)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi]-2-metilpropanoico (le) e dei loro derivati salificati, solvati o dei loro esteri alchilici, come agonista del recettore beta-3 adrenergico e per il trattamento dell’obesità, del diabete, della vescica iperattiva, dei disordini ulceroinfiammatori dell’intestino e dello scompenso cardiaco.
Si è inoltre trovato che alcuni composti di formula (I) presentano attività di agonista inverso del recettore beta-3 adrenergico e rappresentano un aspetto preferito della presente invenzione.
In particolare, i composti di formula (I) in cui l’atomo di carbonio chirale che porta il gruppo ossidrile è in forma (S), come:
acido (2S)-2-[4-[2-((2S)-2-fenil-2-ìdrossietilammino)etiì]fenossi] propanoico (le);
acido (2R)-2-[4-(2-((2S)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil] fenossi] propanoico (lg);
e i loro sali, solvati e esteri con gruppi alchilici, presentano attività di agonista inverso del recettore beta-3 adrenergico e sono utili per la preparazione di medicamenti per il trattamento della sindrome metabolica, dello scompenso cardiaco e per le cachessie di diverse origini (ad esempio neoplastica e no).
Alternativamente, i composti dell’ invenzione aventi attività di agonista inverso del recettore beta-3 adrenergico possono essere utilizzati come strumento di studio (detti altresì ‘^ool” di laboratorio) del recettore stesso.
L’uso degli agonisti inversi del recettore beta-3 adrenergico per la preparazione di un medicamento per il trattamento della sindrome metabolica, dello scompenso cardiaco e della cachessia costituisce un ulteriore oggetto dell 'invenzione.
Nella sezione sperimentale della presente descrizione sono riportati anche i risultati dei test farmacologici.
I composti di formula (I) possono essere preparati mediante un procedimento che comprende
V-alchilare un composto di formula (III)
dove R e R]sono come definiti in precedenza, con un composto di formula (IV)
dove R2, R3e R4sono come definiti in precedenza, Rs è un gruppo alchilico e Hai rappresenta un atomo di alogeno, vantaggiosamente un atomo di bromo o di cloro e, eventualmente, idrolizzare per ottenere il composto di formula (I) dove R3⁄4è un atomo di idrogeno.
1 composti di formula (II) in cui Z è un gruppo -CH2-0- possono essere preparati mediante un procedimento che comprende far reagire un composto di formula (V)
in cui Rée Y sono come sopra definiti, con un composto di formula (VI)
in cui R7e X e n sono come sopra definiti, per riscaldamento in un solvente opportuno.
I composti di formula (II) in cui Z è un legame diretto possono essere preparati mediante un procedimento che comprende far reagire un composto di formula (VII)
in cui R$e Y sono come sopra definiti e Hai è un atomo di alogeno, con un composto di formula (VI)
in cui R7e X e n sono come sopra definiti, per riscaldamento in un solvente opportuno.
1 composti di formula (III), (IV), (V), (VI) e (VII) possono essere preparati secondo i metodi noti alla tecnica. Degli esempi di preparazione sono fomiti nella Sezione Sperimentale della presente invenzione, a titolo illustrativo.
Per il loro uso come medicamenti, i composti di formula (I) e (II) possono essere formulati in composizioni farmaceutiche.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione si estende anche alle composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto di formula (I) e (II) o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili o solvati, eventualmente in associazione con uno o più eccipienti inerti e appropriati.
Le composizioni farmaceutiche dell' invenzione sono preferibilmente somministrate in forma di unità di dosaggio. In ciascuna unità di dosaggio, il principio attivo di formula (I) e (II) è presente nelle quantità adatte alle dosi giornaliere previste. Ciascuna unità di dosaggio è convenientemente preparata secondo il dosaggio e il tipo di somministrazione previsto.
La posologia può variare ampiamente in funzione dell’età del peso e dello stato di salute del paziente, della natura e della gravità dell’affezione, come pure della via di somministrazione e può essere determinata dal medico che prescrive il medicamento.
Forme unitarie di somministrazione appropriate comprendono le forme per via orale quali le compresse le capsule, le polveri, i granuli e le soluzioni o sospensioni orali, le forme di somministrazione sublinguale e buccale, le forme di somministrazione sottocutanee, intramuscolare o endovenose, intranasale o intraoculare e le forme di somministrazione rettale e possono essere preparate con gli eventuali eccipienti farmaceutici necessari.
Tipi di eccipienti farmaceutici usati per la preparatone di composizioni farmaceutiche, rapporti di contenuti degli eccipienti rispetto al principio attivo e metodi per preparare la composizione farmaceutica possono essere appropriatamente scelte dall’esperto del ramo. Sostanze organiche o inorganiche, o sostanze solide o liquide possono essere usate come eccipienti farmaceutici. Generalmente, gli eccipienti farmaceutici possono essere incorporati in una quantità che varia dall’1% in peso al 99% in peso sulla base del peso del principio attivo.
Esempi di eccipienti usati per la preparazione di composizioni farmaceutiche solide includono per esempio lattosio, saccarosio, amido, talco, cellulosa, destrine, caolino, carbonato di calcio e simili. Per la preparazione di composizioni liquide per la somministrazione orale, un diluente inerte convenzionale come acqua o un olio vegetale può essere usato. La composizione liquida può contenere oltre al diluente inerte, ausiliari come agenti umettanti, agenti di sospensione, dolcificanti, aromatizzanti, coloranti e conservanti. La composizione liquida può essere inclusa in capsule di un materiale assorbibile come la gelatina. Esempi di solventi o mezzi di sospensione per la preparazione di composizioni per la somministrazione parenterale ad esempio iniezioni, supposte, includono l’acqua, il glicole propilenico, il glicole poli etileni co, il benzilacol, l’oleato di etile la lecitina e simili. Esempi di materiali base usati per le supposte includono ad esempio il burro di cacao.
Gli Esempi che seguono fomiti a titolo non limitativo, illustrano l'invenzione.
SEZIONE SPERIMENTALE
COMPOSTI DI FORMULA (I)
ESEMPIO 1
PREPARAZIONE DI INTERMEDI PER I COMPOSTI DI FORMULA (I) ESEMPIO 21
i composti di formula (IV) sono stati ottenuti per riduzione con Et3SiH dei loro precursori, preparati per acilazione secondo lo Schema 1 seguente,
Schema 1. Reagenti: (i) alogenoacetil alogenuro, AICI3, CH^CVri flusso; (ii) EtSiH, TFA, 70°C
PREPARAZIONE DI INTERMEDI PER I COMPOSTI DI FORMULA (TI) ESEMPIO 22
Sintesi della l-(4-metossibenzenesulfonil)piperazina.
Una soluzione di 4-metossibenzenesulfonil cloruro (6.2g, 30 mmoli) in CH2C12(180 mL) viene aggiunta ad una soluzione di piperazina (12.9 g, 150 mmoli) in CH2C12(570 mL) e piridina (2.7 mL). La soluzione viene mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 15 h. Il solvente viene quindi rimosso sotto vuoto. Il residuo viene disciolto in HC1 3N e lavato con etere etilico. La fase organica viene rimossa e la fase acquosa viene alcalinizzata ed estratta con acetato di etile. La fase
organica viene amdrificata su Na2S04anidro ed il solvente viene rimosso sotto
ESEMPIO 23
Sintesi di (S)-(etero)arilossimetilossirani: procedura generale.
Ad una sospensione di NaH (185 mg, 7.7 mmoli) in ACV-dimetilformammide anidra (40 mL), mantenuta a temperatura ambiente, in agitazione e in atmosfera di azoto, si aggiunge un fenolo appropriato (7.7 mmoli). Quando la miscela diviene limpida si sgocciola una soluzione di (S)-glicidil /n-nitrobenzenesol fonato (2g, 7.7 mmoli) in A^-dimetilformammide anidra (40 mL). Si lascia in agitazione, a temperatura ambiente, fino a completezza della reazione. Quindi si diluisce con acqua e si estrae con acetato di etile per quattro volte. Le fasi organiche, riunite, vengono lavate tre volte con una soluzione satura di Na2C03,quindi con acqua, anidrificate su Na2S04anidro ed il solvente viene rimosso sotto vuoto.
ESEMPIO 24
(S)-(4-Benzilossifenossi)metìlossirano.
ATTIVITÀ FARMACOLOGICA ESEMPIO 26
Determinazione dell'attività sul recettore beta-3 adrenergico
La determinazione dell'attività p3-adrenergica dei composti di formula generale (I) è stata eseguita misurando ì livelli di cAMP in linee cellulari di CHO-K1 che esprimono il recettore p3-adr energico umano clonato. L'accumulo di cAMP è, infatti, direttamente correlato all'attività p3-adrenergica del composto ed è una misura predittiva dell'efficacia del ligando. L'accumulo di cAMP prodotto dai composti la-h è stato determinato utilizzando il Dissociation Enhanced Lanthanide Fluorescence ImmunoAssay (DELFI A<®>, Gabriel, D.; Vernier, M.; Pfeifer, M. J.; Dasen, B.; Tenaìllon, L.; Bouhelal, R. Assay and Dnig Development Technologies 2003, 7, 291-303), dotato di elevata sensibilità e grande accuratezza rispetto ai metodi che impiegano radioisotopi [a-<32>P] (Hoffinann, C.; Leitz, M.R.; Obendorf-Maass, S.; Lohse, M.J.; Klotz, K.-N. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2004, 369, 151-159) e [<3>H] (Tate, K. M.; Briend-Sutren, M. M.; Emorine, L. J.; Delavier-KJutchko, C.; Marullo, S.; Strosberg, A.D. Eur. J. Biochem. 1991, 196, 357-361) per determinare il livelli di cAMP in linee cellulari.
valore di EC50rappresenta la concentrazione di ligando che produce il 50% dell'accumulo massimo di cAMP;
SEM, errore standard ottenuto da almeno tre esperimenti (0 > 3);
la concentrazione massima di cAMP indotta da isoproterenolo (10<-4>M) e la concentrazione di cAMP ottenuta in assenza di agonisti sono state definite rispettivamente pari al 100% e 0%, e la risposta massima di ciascun composto è espressa come attività intrinseca (AI).
La Figura 1 mostra i risultati del test DELFIA per la-h (le curve rispettano l’ordine verticale dei composti indicati a destra).
Tabella 2. Affinità di la-h per i sottotipi recettoriali umani β;- e β2- adrenergici.
a KJ(nM) è stata ottenuta secondo i’equazione di Cheng-Prusoff (Cheng, Y. C.; Prusoff, W.
H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).
METODI BIOLOGICI
Coltura cellulare e preparazione di membrane
Le linee cellulari di “Chinese hamster ovary” (CHO) che singolarmente esprimono i tre sottotipi del recettore umano βι, β2o β3^Γεηε^οο sono state cresciute a 37 °C in un'atmosfera composta dal 5% di C02ed il 95% di aria nel mezzo di coltura Dulbecco's Modified Eagle's Medium con una miscela nutriente di F12 (DMEM/F12) supplementata con il 10% di Siero fetale bovino, 2mM di L-glutammina, 100 unità/mL di penicillina G e 100 pg/mL di streptomicina.
Le cellule a preconfluenza sono state lavate con PBS freddo, rimosse dalla superficie della piastra, raccolte in tampone di lisi (10 x 10<6>/mL; 5mM Tris/HCl, 2mM EDTA, pH 7,4 a 4°C) freddo e omogenate con un politron Brinkman (5 per 3 x 10 sec). Le membrane cellulari ottenute sono state poi omogenate per 10 min a 4°C a lOOOg. Il sovranatante è stato centrifugato a 10000g per 30 min a 4°C. Il risultante pellet di membrana è stato risospeso in tampone di incubazione freddo (50mM Tris/HCl, lOmM MgCl2, pH 7.4 per gli esperimenti di binding sui recettori βιadrenergici; 50mM Tris/HCl, pH 7.4 per gli esperimenti di binding sui recettori β2-adrenergici) ed il suo contenuto proteico è stato poi determinato. La sospensione di membrana ottenuta è stata immediatamente usata oppure conservata a -80°C fino al suo utilizzo negli esperimenti di binding.
Esperimenti di binding di la-h per i recettori
Gli esperimenti di saturazione sono stati condotti incubando le membrane cellulari (50pg di proteina) in 500pL di tampone di incubazione, contenente concentrazioni crescenti di [<3>H]-diidroalprenololo (0. lnM, 0.5nM, lnM, 3nM, 5nM, ΙΟηΜ). Il recettore βι-adrenergico è stato incubato a 30°C per 30 min mentre l'incubazione è durata 90 min nel caso del recettore β2^Γ€ηε3⁄4ία). Il legame non specifico è stato determinato attraverso incubazioni in parallelo con Alprenololo 10μΜ. Le reazioni sono state bloccate per rapida filtrazione su filtri in fibra di vetro Whatman GF/C ambientati per 60 minuti in polietilenammina allo 0.5% per il
pozzetti sono stati quindi aggiunti 50pL di ΓΒΜΧ (3-isobutil-l-metilxantina) 1 mM, un inibitore delle fosfodiesterasi. In alcuni pozzetti sono stati aggiunti 50pL di forscolina (composto utilizzato per la validazione del DELFIA) a diverse concentrazioni (ΙΟΟηΜ, 500nM, ΙμΜ, ΙΟμΜ, 50μΜ) e negli altri pozzetti 50pL dei composti da testare alle stesse concentrazioni della forscolina; la piastra è stata quindi nuovamente incubata per 30 min a 37°C. Le cellule, a questo punto, sono state Usate ed incubate per 5 minuti a temperatura ambiente. La piastra è stata usata immediatamente per misurare i livelli di cAMP oppure conservata a 4°C fino all’esecuzione della misura. La determinazione della fluorescenza è stata eseguita attraverso una tecnica di fluorimetria a tempo risolto usando il Victor<3>1420 Multilabel, PerkinElmer. Le lunghezze d'onda di eccitazione ed emissione sono state rispettivamente 340 nm e 615 nm.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI Composto di formula (I)
    in cui: R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile, un gruppo alcossile, un gruppo alchile, un gruppo carbaldossima o un atomo di alogeno; Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo metile; R2rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile, un gruppo alcossile, un gruppo alchile o un atomo di alogeno; R3e R4rappresentano ciascuno indipendentemente un gruppo alchile oppure R3rappresenta un atomo di idrogeno e R4è un gruppo alchile; Rs rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile; come pure i suoi sali e solvati. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui il radicale R è nella posizione para del fenile. 3. Composto secondo le rivendicazioni l 0 2, in cui il radicale R è un atomo di idrogeno o un gruppo idrossile. 4. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui il radicale Rjè un atomo di idrogeno. 5. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui il radicale R3è un atomo di idrogeno e il radicale R4è un gruppo metile. 6. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui i radicali R3e R4rappresentano ciascuno un gruppo metile. 7. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 6, in cui il radicale R5è scelto tra un atomo di idrogeno, un gruppo metile e un gruppo etile. 8. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 7, in forma di racemo, diastereoisomero, enantiomero 0 di una miscela di dette forme. 9. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 8, scelto tra
    propanoico (Ih); i suoi sali, i suoi solvati e i suoi esteri alchilici. 10. Composto secondo le rivendicazioni da 1 a 8, scelto tra acido (2S)-2'[4-[2-((2S)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi] propanoico (le); acido (2R)-2-[4-[2-((2S)-2-fenil-2-idrossietilammino)etil]fenossi] propanoico (lg); i suoi sali, i suoi solvati ei suoi esteri alchilici. 11. Composto di formula (II) in cui
    Y è CH o N; Z è un legame diretto o un gruppo -0-CH2- in cui l’atomo di ossigeno è legato aH’anello; n è 0, 1 o 2, a condizione che quando n è 1 o 2 allora X è N e quando n è 0 allora X è NH, O o S; Rs è un gruppo alchile, un gruppo arile eventualmente sostituito, un gruppo eteroarile eventualmente sostituito, un atomo di alogeno, -OH, -NH2, -O-alchile, -O-arile eventualmente sostituito, -O-eteroarile eventualmente sostituito, -NH-CO-Rs, -NH- CO-ari le eventualmente sostituito, -NH-CO-eteroarile eventualmente sostituito, -NH-S02-arile eventualmente sostituito, -NH-S02
    23. Uso secondo le rivendicazioni 20 e 21, per il trattamento dell’obesità, del diabete, della vescica iperattiva, dei disordini ulcero-infia i del intestino e dello scompenso cardiaco. 24. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo, almeno un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14. 25. Procedimento per la preparazione del composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10 che comprende N-alchilare un composto di formula (III)
    dove R e Ri sono come definiti, con un composto di formula (IV)
    dove R2, R3e R4sono come definiti, R5è un gruppo alchilico e Hal rappresenta un atomo di alogeno e, eventualmente, idrolizzare per ottenere il composto di formula (I) dove R5è un atomo di idrogeno. 26. Procedimento per la preparazione del composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 14, in cui Z è un gruppo -0-CH2-, che comprende far reagire un composto di formula (V)
    in cui R^ e Y sono come definiti, con un composto di formula (VI)
    in cui R7e X e n sono come definiti, per riscaldamento in un solvente opportuno. 27. Procedimento per la preparazione del composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 13, in cui Z è un legame diretto, che comprende far reagire un composto di formula (VII)
    OH in cui R* e Y sono come definiti e Hai è un atomo di alogeno un di formula (Vf) ce ts in cui R7e X e n sono come definiti, per riscaldamento in un solvente opportuno.
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